JP2012526729A - SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 - Google Patents
SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012526729A JP2012526729A JP2012510083A JP2012510083A JP2012526729A JP 2012526729 A JP2012526729 A JP 2012526729A JP 2012510083 A JP2012510083 A JP 2012510083A JP 2012510083 A JP2012510083 A JP 2012510083A JP 2012526729 A JP2012526729 A JP 2012526729A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polypeptide
- seq
- amino acid
- human
- residues
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 230000003993 interaction Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 144
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 142
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 142
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 87
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 74
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 43
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 105
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 claims description 93
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 76
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 claims description 62
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 42
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 40
- 102000044459 human CD47 Human genes 0.000 claims description 31
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 30
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 30
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 27
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 24
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 22
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 20
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 19
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 19
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 10
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 7
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 7
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022435 Light chain deposition disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 claims description 2
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 abstract description 26
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 abstract description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 44
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 41
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 41
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 33
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 31
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 27
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 25
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 20
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 13
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 11
- SDZRWUKZFQQKKV-JHADDHBZSA-N cytochalasin D Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@H]\3[C@]2([C@@H](/C=C/[C@@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)C/C=C/3)OC(C)=O)C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 SDZRWUKZFQQKKV-JHADDHBZSA-N 0.000 description 10
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 7
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 7
- 101150036449 SIRPA gene Proteins 0.000 description 7
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical group OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 6
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 6
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 6
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 5
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 5
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 4
- 238000001273 protein sequence alignment Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 102000048851 human CD44 Human genes 0.000 description 3
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150000157 ARHGEF1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 2
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 2
- 208000036676 acute undifferentiated leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000000506 liquid--solid chromatography Methods 0.000 description 2
- 101150055452 lsc gene Proteins 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101100477531 Homo sapiens SIRPA gene Proteins 0.000 description 1
- 101000835928 Homo sapiens Signal-regulatory protein gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015927 Integrin beta-3 subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050004177 Integrin beta-3 subunit Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108091036333 Rapid DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100025795 Signal-regulatory protein gamma Human genes 0.000 description 1
- 206010060872 Transplant failure Diseases 0.000 description 1
- 208000024675 Unclassified acute myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000026784 acute myeloblastic leukemia with maturation Diseases 0.000 description 1
- 208000037402 acute myeloid leukemia by FAB classification Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000012893 effector ligand Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001216 nucleic acid method Methods 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 208000016595 therapy related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、米国仮出願第61/178,553号に優先権を請求する。
発明の分野
本発明は、血液癌、特にヒト急性骨髄性白血病(AML)を治療するために、SIRPα−CD47相互作用をターゲットとすること、およびそのための化合物に関する。
さらなる側面にしたがって、ヒトにおいて、血液癌に対する生存に影響を及ぼす遺伝子多型を決定する方法であって:
a)血液癌を有する複数のヒト由来のSirpα遺伝子を配列決定し;
b)複数のヒト内のSirpα遺伝子のヌクレオチド相違を決定し;そして
c)生存とヌクレオチド相違を相関させて、関連多型を決定する
工程を含む、前記方法を提供する。
a)レシピエント由来のSirpα遺伝子を配列決定し;そして
b)本明細書に記載する関連多型が存在するかどうかを決定する
工程を含む、前記方法を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号1のアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチドであって、該断片が、配列番号1の残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126の少なくとも1つを含む、前記ポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体であって、配列番号1の残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126の少なくとも1つを含む、前記変異体
からなる群より選択される。
a)配列番号2のアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号2のアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体;
ここで:
i.ポリペプチドにおいて、配列番号2の31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126位の残基の少なくとも1つが、配列番号1の対応する残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126で置換されているか;または
ii.ポリペプチドにおいて配列番号2の残基129および130の少なくとも1つが欠失している
からなる群より選択される。
a)配列番号4〜7からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号4〜7からなる群より選択されるアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体
からなる群より選択される。
本出願者らは、CD47−SIRPα相互作用が異種移植モデルにおけるヒトAML−LSCのホーミングおよび移植を調節することを示す。CD47またはSIRPαのいずれかのターゲティングを通じたCD47−SIRPαシグナル伝達の中断は、患者において、AML−LSCなどの癌幹細胞を含む、CD47+血液癌細胞および腫瘍の根絶のための潜在的な療法アプローチである。
(i)GluおよびAsp、Lys、ArgおよびHisからなる荷電群、
(ii)Lys、ArgおよびHisからなる正荷電群、
(iii)GluおよびAspからなる負荷電群、
(iv)Phe、TyrおよびTrpからなる芳香族群、
(v)HisおよびTrpからなる窒素環群、
(vi)Val、LeuおよびIleからなる巨大脂肪族非極性群、
(vii)MetおよびCysからなるわずかに極性の群、
(viii)Ser、Thr、Asp、Asn、Gly、Ala、Glu、GlnおよびProからなる小残基群、
(ix)Val、Leu、Ile、MetおよびCysからなる脂肪族群、ならびに
(x)SerおよびThrからなる小ヒドロキシル群
が含まれる。
いくつかの態様において、ポリペプチドは第二のタンパク質、好ましくはIgGのFc部分に融合している。好ましくは、生じる融合タンパク質は配列番号13である。
いくつかの態様において、血液癌は白血病であり、好ましくは、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および骨髄異形成症候群より選択され、好ましくはヒト急性骨髄性白血病である。
a)血液癌を有する複数のヒト由来のSirpα遺伝子を配列決定し;
b)複数のヒト内のSirpα遺伝子のヌクレオチド相違を決定し;そして
c)生存とヌクレオチド相違を相関させて、関連多型を決定する
工程を含む、前記方法を提供する。
a)レシピエント由来のSirpα遺伝子を配列決定し;そして
b)本明細書に記載する関連多型が存在するかどうかを決定する
工程を含む、前記方法を提供する。
a)配列番号2の31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126位の残基の少なくとも1つの、配列番号1の対応する残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126での置換;または
b)配列番号2の残基129および130の少なくとも1つの欠失
の少なくとも1つのアミノ酸相違を生じる。
a)配列番号1のアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号1のアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチドであって、該断片が、配列番号1の残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126の少なくとも1つを含む、前記ポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体であって、配列番号1の残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126の少なくとも1つを含む、前記変異体
からなる群より選択される。
a)配列番号2のアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号2のアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体;
ここで:
i.ポリペプチドにおいて、配列番号2の31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126位の残基の少なくとも1つが、配列番号1の対応する残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126で置換されているか;または
ii.ポリペプチドにおいて配列番号2の残基129および130の少なくとも1つが欠失している
からなる群より選択される。
a)配列番号4〜7からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号4〜7からなる群より選択されるアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体
からなる群より選択される。
いくつかの態様において、ポリペプチドはCD47結合性断片であり、そして長さ6〜30アミノ酸の間であり、そしてさらに好ましくは、長さ8〜28アミノ酸の間、長さ10〜26アミノ酸の間、長さ12〜24アミノ酸の間、長さ14〜22アミノ酸の間である。
Ontario Cancer Institute(カナダ・トロント)で、NOD/LtSz−Prdkcsc/sc(NOD.SCID)(Shultz, L.D.ら Multiple defects in innate and adaptive immunologic function in NOD/LtSz−scid mice. J Immunol 154, 180−191(1995))を無菌条件下で飼育し、そして維持した。Hospital for Sick Children(オンタリオ州トロント)で、NOD.NOR−Idd13マウスを特定病原体未感染またはバリア条件下で維持した。NOD.NOR−Idd13マウスをNOD.SCIDマウスに交雑させることによって、NOD.NOR−Idd13.SCIDマウスを生成し、その後、Idd13およびSCID遺伝子座の両方で、ホモ接合性が達成されるまで、マーカー補助遺伝子型決定によって兄弟姉妹交配をスクリーニングした(Takenakaら、上記)。
インフォームドコンセントを得た後、ヒト実験委員会によって認可された手法にしたがって、原発性または続発性AML患者から、末梢血細胞を得た。Ficoll−Hypaque(Pharmacia、ニュージャージー州ピスカタウェイ)上で分離した後、低密度細胞(1.077g/ml)を収集し、そして次いで、10%ジメチルスルホキシドを含有するFCS中で凍結保存した。
フローサイトメトリーには、LSR II(BD)を用いた。マウスにおけるヒト細胞移植の分析のため、マウス骨髄から収集した細胞を、フィコエリトリン−Cy7コンジュゲート化抗ヒトCD45(HI.30; BD Pharmingen)で染色した。
SIRPα変異体1および2の完全IgVドメインを得るために、XhoI含有順方向プライマー、BglII含有逆方向プライマー、およびPhusionホットスタートII高忠実度ポリメラーゼを用いて、5xHF緩衝液中、pUC57プラスミド中のヒトSIRPα変異体1および2 cDNAをPCR増幅した。
トランスフェクション
プラスミドDNAおよびフェクチンを適切な体積のOptiMeM中で希釈し、そして混合した。空気中8%CO2の加湿大気を含む37℃インキュベーターで、FreeStyleTM 293−F細胞をトランスフェクションした。細胞または培地をトランスフェクション4〜6日後に採取した。
タンパク質採取
Fcタンパク質を293F培養から採取した。培養を回転させ、そして上清を収集し、そしてPES 0.45μmフィルター、次いでPES 0.22μmフィルターを通じてろ過した。〜3500xgで10〜20分間、Centricon−70mL遠心分離フィルターを用いて上清を濃縮し、そしてGカラム中、4℃で溶出させた。1M Tris HCl pH8.0中でタンパク質を収集した。遠心分離によって試料をさらに脱塩し、そしてPBS中に再懸濁した。
初代ヒトAMLにおけるCD47−SIRPα相互作用の関連性を調べるため、本発明者らは、3人のAML患者由来の初代細胞を、NOD.SCIDおよびNOD.NOR−Idd13.SCID(Idd)マウス内に静脈内(i.v.)移植した。AML試料はいずれもIddマウスに移植不能であり、一方、NOD.SCIDマウスにおける頑強な移植が観察され(図1)、正常ヒトHSCで以前得られたデータが裏付けられた。同じ試料を大腿内(i.f.)移植すると、6匹のIddマウスのうち2匹が、注射大腿における移植を示したが、他の骨または脾臓には移植は見られなかった(図1)。
本発明者らは、次に、ネズミCD122に対して向けられる抗体で前処置して、宿主ナチュラルキラー(NK)細胞およびある程度のマクロファージを枯渇させたマウスに、i.f.移植を行った。NOD.SCIDマウス(43匹/43匹、100%)で試験した10すべてのAML試料に関して、注射大腿における移植が観察され、そして興味深いことに、42匹のIddマウスのうち31匹(74%)(試験したAML試料の8/10)で移植が観察された(図2B)が、移植レベルは、NOD.SCIDマウスに比較して、Iddマウスでより低かった。抗CD122前処置を伴わずに得られた結果とは対照的に、非注射骨における移植は、8匹/42匹のIddマウス(19%、試験したAML試料の2/10)において検出可能であり、一方、予期されるように、大部分の移植されたNOD.SCIDマウスは遊走を支持した(38匹/43匹、83%、試験したAML試料の10/10)。しかし、非注射骨における移植レベルは、NOD.SCIDマウスに比較して、Iddにおいて有意により低かった。さらに、AML−LSCは、Iddマウスの脾臓で再増殖不能であった。この研究で最適に移植されるAML試料を用いて行ったホーミングアッセイによって、NOD.SCIDマウスに比較して、Iddには重度のホーミング欠陥があることが明らかになった(図2A)。
本発明者らは、マウス異種移植におけるヒト急性骨髄性白血病(AML)の移植に対するマウス自然免疫の影響を研究した。図3Aは、NOD.SCIDまたはNOD.NOR−Idd13.SCIDにおけるナチュラルキラー(NK)細胞およびマクロファージ(Mφ)集団の調節を示す。マウスNK細胞およびマクロファージの表面表現型を示す。マクロファージはSirpαを発現するが、NK細胞はこれを発現しない(左のパネル)。CD122(主にNK細胞上で発現される)に対する抗体またはクロドロン酸の腹腔内(i.p.)注射でマウスを処置した。NOD.SCIDマウスにおいてヒト造血細胞の移植を改善することが示されてきているCD122抗体処置は、迅速なNK細胞枯渇を導くが、マウス・マクロファージを減少させない(上部右パネル)。ビスホスホネートであるクロドロン酸での処置はアポトーシスおよびマクロファージの効率的な枯渇を導く(図3Aの下部右パネル)。
ヒトAML細胞に関するin vitro食作用アッセイを行った。CFSE標識ヒトAML細胞をNOD.SCIDまたはNOD.NOR−Idd13.SCIDマウス・マクロファージと同時インキュベーションした。2時間後、マクロファージを採取し、そしてフローサイトメトリーによって、CFSEに関して陽性であるF4/80+マウス・マクロファージの割合を決定した。マウス・マクロファージがCFSE陽性であることによって、ヒトCFSE+ AML細胞の貪食が示唆される(図4A)。NOD.NOR−Idd13.SCID−AML共培養は、NOD.SCID−AML共培養に比較して、より高い割合のCFSE+/F4/80+を、一貫して示した。これによって、AML細胞上のCD47およびマウス・マクロファージ上のSirpα間の相互作用の欠如が、AML細胞の食作用増加を生じることが示唆される。
実施例5は、ヒトSIRPα(V2)融合タンパク質のin vitroプレインキュベーションが、NOD.SCIDマウス骨髄(BM)および脾臓への初代AML細胞のホーミングを遮断することを立証する。AML Pt9601から採取された初代細胞を、IMDM+15%BIT中、50μg/mlの濃度のヒトSIRPα−Fc融合タンパク質を含みまたは含まずに、37℃で2時間インキュベーションした。融合タンパク質を含み(hSIRPα−Fc)または含まずに(未処理)インキュベーションした細胞を採取し、そして致死量以下で照射したNOD.SCIDマウスに静脈内移植した。移植16時間後、マウスを屠殺し、そしてBMおよび脾臓から細胞を採取した。
実施例6は、ヒトSirpα融合タンパク質(hSirpα−Fc)でのin vitro処理が、NOD.SCIDマウスにおいて初代AML細胞が再増殖する能力を減少させることを示す。Pt90181(未分類AML)由来の初代AML細胞を、IMDM+15%BIT中、50μg/mlの濃度のhSirpα−Fcを含みまたは含まずに、37℃で2時間インキュベーションした。インキュベーション後、細胞を採取し、そして致死量以下で照射したNOD.SCIDマウス内に、マウスあたり2.7x106細胞を大腿内移植した。移植4週間後、マウスを屠殺し、そして抗ヒト抗体で染色するため、注射大腿(RF)および非注射大腿(BM)から細胞を採取した。フローサイトメトリーによって染色細胞を分析して、hCD45+細胞の割合に基づいて、各個々のマウスにおける移植レベルを決定した(図6)。バーは、hCD45+細胞の平均割合を示す。hSirpα−FcでのAML細胞のプレインキュベーションによって、未処理対照に比較して、RF(P=0.0016)およびBM(P=0.01)両方のAML移植レベルが有意に減少した。
実施例7は、in vivoヒトSirpα融合タンパク質(hSIrpα−Fc)処置によってNOD.SCIDマウスにおける初代AML細胞の移植が減少することを立証する。致死量以下で照射したNOD.SCIDマウスに、患者0285由来の初代AML細胞(FAB M2)を大腿内注射した。移植10日後に開始して、マウスあたり200μg(8mg/kg)の用量で、3回/週、7用量のhSirpα−Fcを腹腔内投与した。次いで、マウスを屠殺し、そして抗ヒト抗体で染色するため、注射大腿(RF)、非注射大腿(BM)および脾臓から細胞を採取した。染色細胞をフローサイトメトリーによって分析して、hCD45+細胞の割合に基づいて、各マウスにおける移植レベルを決定した(図7)。バーは、各群におけるhCD45+ヒト細胞の平均割合を示す。示すP値は、PBS処置に比較したhSirpα−Fc処置に関するものである。hSirpα−Fcで処置すると、分析したすべての組織において、AML移植レベルが劇的に減少した。BMおよび脾臓におけるAML細胞がほとんど検出不能なレベルに顕著に減少することから、hSirpα−Fcが、注射大腿から他の造血部位へのAML幹細胞遊走を完全に阻害することが示唆される。
考察
本明細書において、本発明者らは、ヒトAML−LSCが、NOD.NOR−Idd13.SCIDマウスにおいて、有意に減少した移植能を有することを示しており、これは、正常造血細胞で得られたデータと一致する。本発明者らの結果は、AMLを移植したマウスの抗CD47処置で得られたもの(Majetiら、上記)と一致し、そしてCD47−SIRPα相互作用の減弱(Iddマウスにおけるようなもの)がAML−LSC機能を損なうという仮説を支持する。この影響は、抗CD122処置を通じたNK細胞およびマクロファージの枯渇によって幾分回復し、注射大腿における移植、およびいくつかの場合には他の骨への遊走を可能にする。これは、in vivoでの抗白血病活性の少なくともある程度が、自然免疫系の細胞、特にSIRPαを発現しているマクロファージによって仲介可能であることを示唆する。本発明者らの発見によって、AML細胞がマクロファージによる自然免疫攻撃を逃れるには、SIRPα−CD47相互作用が非常に重要であることがさらに示唆される。CD47またはSIRPαのいずれかのターゲティングを通じたCD47−SIRPαシグナル伝達の中断は、白血病幹細胞、好ましくはAML−LSCなどの血液癌細胞の根絶のための療法的アプローチである。本発明者らは、ヒトSIRPα(V2)融合タンパク質が、NOD.SCIDマウス骨髄(BM)および脾臓への初代AML細胞のホーミングを遮断し、そしてNOD.SCIDマウスにおいて初代AML細胞の再増殖能を減少させることを立証する。特に、本発明者らは、in vivoヒトSirpα融合タンパク質(hSirpα−Fc)処置が、NOD.SCIDマウスにおける初代AML細胞の移植を減少させることを立証する。
Claims (53)
- ヒトSirpαおよびヒトCD47の間の相互作用を調節する工程を含む、血液癌を治療するための方法。
- ヒトSirpαおよびヒトCD47の間の相互作用が、ヒトCD47の細胞外ドメインへの結合が可能なポリペプチドの療法的有効量を投与することによって調節される、請求項1の方法。
- ポリペプチドが可溶性ヒトSirpα、またはそのCD47結合性断片を含む、請求項2の方法。
- ポリペプチドがヒトSirpαの細胞外ドメインである、請求項3の方法。
- ポリペプチドが第二のタンパク質に融合している、請求項3および4のいずれか一項の方法。
- 第二のタンパク質がIgGのFc部分である、請求項5の方法。
- 生じる融合タンパク質が配列番号13である、請求項6の方法。
- 調節がマクロファージの脱抑制を生じる、請求項1〜7のいずれか一項の方法。
- 血液癌が白血病である、請求項1〜8のいずれか一項の方法。
- 白血病が、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性障害/新生物および骨髄異形成症候群より選択される、請求項9の方法。
- 白血病がヒト急性骨髄性白血病である、請求項10の方法。
- 血液癌が、ホジキンリンパ腫、無痛性および侵襲性両方の非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫(小細胞および大細胞)、多発性骨髄腫(MM)、巨細胞骨髄腫、重鎖骨髄腫、および軽鎖またはベンス−ジョーンズ骨髄腫より選択されるリンパ腫または骨髄腫である、請求項1〜8のいずれか一項の方法。
- 血液癌を治療するための化合物の使用であって、該化合物が、ヒトCD47の細胞外ドメインに結合することによって、ヒトSirpαおよびヒトCD47の間の相互作用を調節可能なポリペプチドを含む、前記使用。
- 血液癌を治療するための薬剤調製における化合物の使用であって、該化合物が、ヒトCD47の細胞外ドメインに結合することによって、ヒトSirpαおよびヒトCD47の間の相互作用を調節可能なポリペプチドを含む、前記使用。
- ヒトCD47の細胞外ドメインに結合可能なポリペプチドが、可溶性ヒトSirpα、またはそのCD47結合性断片を含む、請求項13および14のいずれか一項の使用。
- ポリペプチドがヒトSirpαの細胞外ドメインである、請求項15の使用。
- ポリペプチドが第二のタンパク質に融合している、請求項13〜16のいずれか一項の使用。
- 第二のタンパク質がIgGのFc部分である、請求項17の使用。
- 生じる融合タンパク質が配列番号13である、請求項18の使用。
- さらにマクロファージを脱抑制するための、請求項13〜19のいずれか一項の使用。
- 血液癌が白血病である、請求項13〜19のいずれか一項の使用。
- 白血病が、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性障害/新生物、および骨髄異形成症候群より選択される、請求項21の使用。
- 白血病がヒト急性骨髄性白血病である、請求項22の使用。
- 血液癌が、ホジキンリンパ腫、無痛性および侵襲性両方の非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫(小細胞および大細胞)、多発性骨髄腫(MM)、巨細胞骨髄腫、重鎖骨髄腫、および軽鎖またはベンス−ジョーンズ骨髄腫より選択されるリンパ腫または骨髄腫である、請求項13〜19のいずれか一項の使用。
- ヒトにおいて、血液癌に対する生存に影響を及ぼす遺伝子多型を決定する方法であって:
a)血液癌を有する複数のヒト由来のSirpα遺伝子を配列決定し;
b)複数のヒト内のSirpα遺伝子のヌクレオチド相違を決定し;そして
c)生存とヌクレオチド相違を相関させて、関連多型を決定する
工程を含む、前記方法。 - ヌクレオチド相違がアミノ酸相違を生じる、請求項25の方法。
- 血液癌に対する生存の可能性を予後決定する方法であって:
a)レシピエント由来のSirpα遺伝子を配列決定し;そして
b)請求項23の関連多型が存在するかどうかを決定する
工程を含む、前記方法。 - ヌクレオチド相違がアミノ酸相違を生じる、請求項27の方法。
- アミノ酸相違が:
a)配列番号2の31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126位の残基の少なくとも1つの、配列番号1の対応する残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126での置換;または
b)配列番号2の残基129および130の少なくとも1つの欠失
の少なくとも1つである、請求項28の方法。 - ポリペプチドが:
a)配列番号1のアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号1のアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチドであって、該断片が、配列番号1の残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126の少なくとも1つを含む、前記ポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体であって、配列番号1の残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126の少なくとも1つを含む、前記変異体
からなる群より選択される、請求項2の方法。 - ポリペプチドが:
a)配列番号2のアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号2のアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体;
ここで:
i.ポリペプチドにおいて、配列番号2の31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126位の残基の少なくとも1つが、配列番号1の対応する残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126で置換されているか;または
ii.ポリペプチドにおいて配列番号2の残基129および130の少なくとも1つが欠失している
からなる群より選択される、請求項2の方法。 - ポリペプチドが:
a)配列番号4〜7からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号4〜7からなる群より選択されるアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体
からなる群より選択される、請求項2の方法。 - ポリペプチドがCD47結合性断片であり、そして配列番号1の以下それぞれの両端の数字を含めて、残基50〜57、63〜71、74〜80、88〜92、95〜100、103〜109、114〜125または128〜141の間の領域の少なくとも1つにおける少なくとも3つの連続アミノ酸を含む、請求項30の方法。
- ポリペプチドがCD47結合性断片であり、そして配列番号2の以下それぞれの両端の数字を含めて、残基50〜57、63〜71、74〜80、88〜92、95〜100、103〜109、114〜125または128〜143の間の領域の少なくとも1つにおける少なくとも3つの連続アミノ酸を含む、請求項31の方法。
- ポリペプチドがCD47結合性断片であり、そして配列番号4、6および7のいずれか1つの以下それぞれの両端の数字を含めて、残基24〜31、37〜45、48〜54、62〜66、69〜74、77〜83、88〜99または102〜116の間;あるいは配列番号5の以下それぞれの両端の数字を含めて、残基24〜31、37〜45、48〜54、62〜66、69〜74、77〜83、88〜99または102〜115の間の領域の少なくとも1つにおける少なくとも3つの連続アミノ酸を含む、請求項32の方法。
- アミノ酸挿入、欠失または置換が保存的アミノ酸置換である、請求項30〜35のいずれか一項の方法。
- アミノ酸挿入、欠失または置換を有する、請求項30〜35のいずれか一項の方法。
- ポリペプチドがヒトCD47に結合する、請求項30〜35のいずれか一項の方法。
- ポリペプチドがCD47結合性断片であり、そして長さ6〜30アミノ酸の間である、請求項30〜35のいずれか一項の方法。
- 断片が長さ8〜28アミノ酸の間である、請求項39の方法。
- 断片が長さ10〜26アミノ酸の間である、請求項40の方法。
- 断片が長さ12〜24アミノ酸の間である、請求項41の方法。
- 断片が長さ14〜22アミノ酸の間である、請求項42の方法。
- ポリペプチドが第二のポリペプチドに融合している、請求項30〜43のいずれか一項の方法。
- 第二のタンパク質がIgGのFc部分である、請求項44の方法。
- 血液癌が白血病、好ましくはヒト急性骨髄性白血病である、請求項30〜45のいずれか一項の方法。
- ポリペプチドが:
a)配列番号1のアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号1のアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチドであって、該断片が、配列番号1の残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126の少なくとも1つを含む、前記ポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体であって、配列番号1の残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126の少なくとも1つを含む、前記変異体
からなる群より選択される、請求項13および14のいずれか一項の使用。 - ポリペプチドが:
a)配列番号2のアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号2のアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体;
ここで:
i.ポリペプチドにおいて、配列番号2の31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126位の残基の少なくとも1つが、配列番号1の対応する残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126で置換されているか;または
ii.ポリペプチドにおいて配列番号2の残基129および130の少なくとも1つが欠失している
からなる群より選択される、請求項13および14のいずれか一項の使用。 - ポリペプチドが:
a)配列番号4〜7からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号4〜7からなる群より選択されるアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体
からなる群より選択される、請求項13および14のいずれか一項の使用。 - 血液癌が白血病、好ましくはヒト急性骨髄性白血病である、請求項47〜49のいずれか一項の使用。
- 血液癌、好ましくはヒト急性骨髄性白血病(AML)を治療するための薬学的組成物であって、有効量のポリペプチドおよび薬学的に許容されうるキャリアーを含み、ポリペプチドが:
a)配列番号1のアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号1のアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチドであって、該断片が、配列番号1の残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126の少なくとも1つを含む、前記ポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体であって、配列番号1の残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126の少なくとも1つを含む、前記変異体
からなる群より選択される、前記薬学的組成物。 - 血液癌、好ましくはヒト急性骨髄性白血病(AML)を治療するための薬学的組成物であって、有効量のポリペプチドおよび薬学的に許容されうるキャリアーを含み、ポリペプチドが:
a)配列番号2のアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号2のアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体;
ここで:
i.ポリペプチドにおいて、配列番号2の31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126位の残基の少なくとも1つが、配列番号1の対応する残基31、32、34、37、74、77、83、84、86、87、90、91、96、100、102、114、118、126で置換されているか;または
ii.ポリペプチドにおいて配列番号2の残基129および130の少なくとも1つが欠失している
からなる群より選択される、前記薬学的組成物。 - 血液癌、好ましくはヒト急性骨髄性白血病(AML)を治療するための薬学的組成物であって、有効量のポリペプチドおよび薬学的に許容されうるキャリアーを含み、ポリペプチドが:
a)配列番号4〜7からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
b)配列番号4〜7からなる群より選択されるアミノ酸配列のCD47結合性断片からなるポリペプチド;および
c)ポリペプチドの長さ7アミノ酸ごとに、最大1つのアミノ酸挿入、欠失または置換を含む、a)およびb)のポリペプチドの1つのCD47結合性変異体
からなる群より選択される、前記薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17855309P | 2009-05-15 | 2009-05-15 | |
US61/178,553 | 2009-05-15 | ||
PCT/CA2010/000743 WO2010130053A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-05-14 | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING HEMATOLOGIC CANCERS TARGETING THE SIRPα - CD47 INTERACTION |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015160462A Division JP6254124B2 (ja) | 2009-05-15 | 2015-08-17 | SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012526729A true JP2012526729A (ja) | 2012-11-01 |
JP2012526729A5 JP2012526729A5 (ja) | 2013-06-27 |
JP6091891B2 JP6091891B2 (ja) | 2017-03-08 |
Family
ID=43084582
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012510083A Active JP6091891B2 (ja) | 2009-05-15 | 2010-05-14 | SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 |
JP2015160462A Active JP6254124B2 (ja) | 2009-05-15 | 2015-08-17 | SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 |
JP2017218996A Active JP6410911B2 (ja) | 2009-05-15 | 2017-11-14 | SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 |
JP2018178322A Pending JP2019011347A (ja) | 2009-05-15 | 2018-09-25 | SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 |
JP2020095230A Pending JP2020143146A (ja) | 2009-05-15 | 2020-06-01 | SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 |
JP2022148798A Pending JP2022180495A (ja) | 2009-05-15 | 2022-09-20 | SIRPα-CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 |
Family Applications After (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015160462A Active JP6254124B2 (ja) | 2009-05-15 | 2015-08-17 | SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 |
JP2017218996A Active JP6410911B2 (ja) | 2009-05-15 | 2017-11-14 | SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 |
JP2018178322A Pending JP2019011347A (ja) | 2009-05-15 | 2018-09-25 | SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 |
JP2020095230A Pending JP2020143146A (ja) | 2009-05-15 | 2020-06-01 | SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 |
JP2022148798A Pending JP2022180495A (ja) | 2009-05-15 | 2022-09-20 | SIRPα-CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10907209B2 (ja) |
EP (3) | EP2429574B1 (ja) |
JP (6) | JP6091891B2 (ja) |
CN (2) | CN107252476A (ja) |
AU (1) | AU2010246872B2 (ja) |
CA (2) | CA2983972C (ja) |
DK (2) | DK2995315T3 (ja) |
ES (1) | ES2539141T3 (ja) |
FI (1) | FI2995315T3 (ja) |
HR (1) | HRP20150553T1 (ja) |
PL (2) | PL2429574T3 (ja) |
PT (2) | PT2995315T (ja) |
SI (1) | SI2429574T1 (ja) |
WO (1) | WO2010130053A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016501896A (ja) * | 2012-12-17 | 2016-01-21 | トリリアム・セラピューティクス・インコーポレイテッドTrillium Therapeutics Inc. | SIRPアルファ−Fc融合体でのCD47+疾患細胞の治療 |
JP2016029043A (ja) * | 2009-05-15 | 2016-03-03 | ユニバーシティ・ヘルス・ネットワーク | SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 |
JP2017510249A (ja) * | 2014-03-24 | 2017-04-13 | イミューンオンコ バイオファーマシューティカルズ (シャンハイ) カンパニー リミテッド | 新規組換え二機能性融合タンパク質、それらの調製および使用 |
JP2019511552A (ja) * | 2016-04-15 | 2019-04-25 | トリリウム セラピューティクス インコーポレイテッド | Cd47遮断療法におけるマクロファージの刺激 |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2740823T3 (es) | 2008-01-15 | 2020-02-06 | Univ Leland Stanford Junior | Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47 |
HUE050875T2 (hu) * | 2012-01-17 | 2021-01-28 | Univ Leland Stanford Junior | Nagy affinitású SIRP-alfa reagensek |
AU2013211871B2 (en) | 2012-01-25 | 2017-12-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Biomarkers and combination therapies using oncolytic virus and immunomodulation |
CN102643347A (zh) * | 2012-03-29 | 2012-08-22 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种白血病干细胞靶向可溶性蛋白TrxHis-hSIRPα |
CN103804495A (zh) * | 2012-11-07 | 2014-05-21 | 深圳大学 | 抗肿瘤基因工程二价类抗体及其制备方法及抗肿瘤基因工程药物 |
WO2014121093A1 (en) * | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Thomas Jefferson University | Fusion proteins that facilitate cancer cell destruction |
EP3311824B1 (en) | 2013-02-05 | 2020-03-25 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Cd47 targeted therapies for the treatment of infectious disease |
CN103665165B (zh) * | 2013-08-28 | 2016-02-24 | 江苏匡亚生物医药科技有限公司 | 一种靶向人CD47-SIRPα信号通路的双特异性抗体及其制备方法和用途 |
CN106535914B (zh) * | 2014-08-08 | 2021-08-27 | Alx 肿瘤生物技术公司 | SIRP-α变体构建体及其用途 |
CN107108748A (zh) * | 2014-08-15 | 2017-08-29 | 默克专利有限公司 | SIRPα免疫球蛋白融合蛋白 |
EP3012271A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Effimune | Method and compositions for inducing differentiation of myeloid derived suppressor cell to treat cancer and infectious diseases |
CN106146670B (zh) * | 2015-04-24 | 2019-01-15 | 宜明昂科生物医药技术(上海)有限公司 | 一种新的重组双功能融合蛋白及其制备和应用 |
RU2740672C2 (ru) | 2015-08-07 | 2021-01-19 | ЭйЭлЭкс Онколоджи Инк. | Конструкции, имеющие sirp-альфа домен или его вариант |
JP2018535692A (ja) | 2015-09-21 | 2018-12-06 | エラスムス ユニバーシティ メディカル センターErasmus University Medical Center | 抗cd47抗体及び使用方法 |
EP4186927A1 (en) | 2015-10-21 | 2023-05-31 | Ose Immunotherapeutics | Methods and compositions for modifying macrophage polarization into pro-inflammatory cells to treat cancer |
CN107149682B (zh) * | 2016-03-04 | 2022-01-04 | 复旦大学 | 一种靶向cd47的免疫检查点抑制剂药物组合物及其制备方法 |
MX2018012434A (es) | 2016-04-14 | 2019-06-06 | Ose Immunotherapeutics | Nuevos anticuerpos anti-sirpa y sus aplicaciones terapeuticas. |
EP3458094A4 (en) * | 2016-05-19 | 2020-01-08 | Adaerata, Limited Partnership | METHOD FOR PREVENTING OR TREATING SLAMF7-POSITIVE AND SLAMF7-NEGATIVE CANCER |
US11618784B2 (en) | 2016-07-19 | 2023-04-04 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. | Anti-CD47 combination therapy |
EP3534964A4 (en) | 2016-11-03 | 2020-07-15 | Trillium Therapeutics Inc. | IMPROVEMENT OF CD47 BLOCKING THERAPY BY PROTEASOME INHIBITORS |
EP3534965A4 (en) * | 2016-11-03 | 2020-06-24 | Trillium Therapeutics Inc. | IMPROVEMENTS IN CD47 BLOCKADERAPY THROUGH HDAC INHIBITORS |
CA3044684A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Alector Llc | Anti-sirp-alpha antibodies and methods of use thereof |
US11566060B2 (en) | 2017-01-05 | 2023-01-31 | Kahr Medical Ltd. | PD1-CD70 fusion protein and methods of use thereof |
EP3565579B9 (en) | 2017-01-05 | 2023-10-04 | KAHR Medical Ltd. | A pd1-41bbl fusion protein and methods of use thereof |
WO2018127918A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Kahr Medical Ltd. | A sirp alpha-cd70 fusion protein and methods of use thereof |
JP7194324B2 (ja) | 2017-01-05 | 2022-12-22 | カール メディカル リミテッド | SIRPα-41BBL融合タンパク質およびその使用方法 |
SG11202000658PA (en) | 2017-07-26 | 2020-02-27 | Forty Seven Inc | Anti-sirp-alpha antibodies and related methods |
AU2018312222A1 (en) | 2017-08-02 | 2020-02-27 | Phanes Therapeutics, Inc. | Anti-CD47 antibodies and uses thereof |
US11713356B2 (en) | 2017-10-13 | 2023-08-01 | Ose Immunotherapeutics | Modified bifunctional anti-human signal regulatory protein alpha (SIRPa) antibody and method of use thereof for treating cancer |
CA3080640C (en) | 2017-11-06 | 2024-04-09 | Trillium Therapeutics Inc. | Cd47 blockade with radiation therapy |
CN108484774B (zh) * | 2018-03-09 | 2021-11-05 | 上海高菲生物科技有限公司 | 一种SIRPα融合蛋白及其制备方法和用途 |
JP2021517130A (ja) * | 2018-03-13 | 2021-07-15 | オーセ イミュノセラピューティクスOse Immunotherapeutics | 抗ヒトSIRPav1抗体の使用および抗v1抗体を製造する方法 |
CN110386984B (zh) * | 2018-04-17 | 2022-04-22 | 杭州尚健生物技术有限公司 | 结合cd47蛋白的融合蛋白及其应用 |
MA52753A (fr) | 2018-05-25 | 2021-04-21 | Alector Llc | Anticorps anti-sirpa et leurs procédés d'utilisation |
CN108872569A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-11-23 | 浠思(上海)生物技术有限公司 | 利用HTRF一步法筛选CD47/SIRP alpha阻断剂的方法 |
JP2021534769A (ja) * | 2018-08-31 | 2021-12-16 | エーエルエックス オンコロジー インコーポレイテッド | デコイポリペプチド |
WO2020243338A1 (en) | 2019-05-31 | 2020-12-03 | ALX Oncology Inc. | Methods of treating cancer with sirp alpha fc fusion in combination with an immune checkpoint inhibitor |
EP4197559A4 (en) * | 2020-08-14 | 2024-04-24 | Korea Inst Sci & Tech | ARNSI/IMMUNOMODULATING PROTEIN COMPLEX WITH ANTI-CANCER ACTIVITY |
KR102398032B1 (ko) * | 2020-09-22 | 2022-05-19 | 비피진 주식회사 | 암 치료를 위한 5''-뉴클레오티다아제 변이체 |
KR102557016B1 (ko) * | 2020-09-22 | 2023-07-20 | 비피진 주식회사 | 암 치료를 위한 cd47 바인더 및 리포좀 복합체 |
EP4262828A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-10-25 | Instil Bio (Uk) Limited | Tumor infiltrating lymphocytes and anti-cd47 therapeutics |
JP2024515211A (ja) | 2021-04-27 | 2024-04-05 | ファイザー・インク | Dhfr阻害剤を用いたcd47遮断療法の増強 |
WO2022254379A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-sirp-alpha antibodies |
CN117915938A (zh) * | 2021-06-30 | 2024-04-19 | 俄亥俄州国家创新基金会 | 用于与抗cd47-sirpα治疗剂组合抑制二氢乳清酸脱氢酶的方法和组合物 |
CA3227617A1 (en) * | 2021-08-05 | 2023-02-09 | Osiris MARROQUIN BELAUNZARAN | Combination medicaments comprising hla fusion proteins |
WO2023073580A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Pfizer Inc. | Enhancement of cd47 blockade with taxanes for cd47+ cancer therapy |
WO2023079438A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Pfizer Inc. | Enhancement of cd47 blockade therapy with anti-vegf agents |
WO2023228044A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Pfizer Inc. | Dosing regimens of sirp alpha fusion proteins for treatment of cancer |
WO2024040151A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Pfizer Inc. | Sirp alpha fusion protein and anti-cd38 antibody combination therapies |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006512894A (ja) * | 2002-06-07 | 2006-04-20 | トリゲン ゲーエムベーハー | 糖タンパク質viドメインを含むイムノアドヘシン |
WO2007092932A2 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | Targeted Molecular Diagnostics, Llc | Bivalent erbb ligand binding molecules and methods for their preparation and use |
JP2008222711A (ja) * | 2005-07-22 | 2008-09-25 | Five Prime Therapeutics Inc | Fgfr融合タンパク質によって疾患を治療するための組成物および方法 |
WO2009046541A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | University Health Network | MODULATION OF SIRPα - CD47 INTERACTION FOR INCREASING HUMAN HEMATOPOIETIC STEM CELL ENGRAFTMENT AND COMPOUNDS THEREFOR |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US5116964A (en) | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
US5580756A (en) | 1990-03-26 | 1996-12-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | B7Ig fusion protein |
US5844095A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | CTLA4 Ig fusion proteins |
EP0714409A1 (en) | 1993-06-16 | 1996-06-05 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
AU3457497A (en) | 1996-06-17 | 1998-01-07 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Novel PTP20, PCP-2, BDP1, CLK and SIRP proteins and related products and method |
US6541615B1 (en) | 1996-11-15 | 2003-04-01 | Max-Planck-Gellschaft Zur Foderung Der Wissenschaften E.V. | SIRP proteins and uses thereof |
CA2226962A1 (en) * | 1998-02-16 | 1999-08-16 | Marie Sarfati | Use of binding agents to cd47 and its ligands in the treatment or the prophylaxis of various inflammatory, autoimmune and allergic diseases and in the treatment of graft rejection |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
WO2001040307A1 (de) | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Antikörper gegen signal-regulator-proteine |
GB9930706D0 (en) | 1999-12-24 | 2000-02-16 | Medical Res Council | Composition for inhibiting macrophage activity |
US7282556B2 (en) | 2001-05-15 | 2007-10-16 | Emory University | Polynucleotides and polypeptides relating to the modulation of SIRPα-CD47 |
US20040213792A1 (en) | 2003-04-24 | 2004-10-28 | Clemmons David R. | Method for inhibiting cellular activation by insulin-like growth factor-1 |
JP3936673B2 (ja) | 2003-06-02 | 2007-06-27 | 国立大学法人群馬大学 | Cd47部分ペプチドと抗shps−1モノクロナール抗体 |
KR20060121150A (ko) * | 2003-11-11 | 2006-11-28 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 인간화 항-cd47 항체 |
JP2007008895A (ja) * | 2005-07-04 | 2007-01-18 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 抗cd47抗体とインテグリンリガンドとの併用 |
US7514229B2 (en) | 2005-09-29 | 2009-04-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for diagnosing and evaluating treatment of blood disorders |
US8377448B2 (en) * | 2006-05-15 | 2013-02-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University | CD47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders |
DE102007056623B3 (de) | 2007-11-23 | 2009-05-20 | Mtu Friedrichshafen Gmbh | Verfahren zur Regelung eines stationären Gasmotors |
ES2740823T3 (es) | 2008-01-15 | 2020-02-06 | Univ Leland Stanford Junior | Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47 |
JP2011518313A (ja) * | 2008-01-15 | 2011-06-23 | ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | 急性骨髄性白血病幹細胞のマーカー |
EP2111869A1 (en) | 2008-04-23 | 2009-10-28 | Stichting Sanquin Bloedvoorziening | Compositions and methods to enhance the immune system |
AU2009327058A1 (en) | 2008-12-19 | 2011-06-30 | Novartis Ag | Soluble polypeptides for use in treating autoimmune and inflammatory disorders |
EP2429574B1 (en) * | 2009-05-15 | 2015-05-06 | University Health Network | Compositions and methods for treating hematologic cancers targeting the sirp - cd47 interaction |
DK3789038T3 (da) | 2010-05-14 | 2022-10-17 | Univ Leland Stanford Junior | Humaniserede og kimære monoklonale antistoffer mod cd47 |
EA034778B1 (ru) | 2012-02-06 | 2020-03-19 | Инхибркс, Инк. | Антитела к cd47 и способы их применения |
WO2014094122A1 (en) | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Trillium Therapeutics Inc. | Treatment of cd47+ disease cells with sirp alpha-fc fusions |
-
2010
- 2010-05-14 EP EP10774475.7A patent/EP2429574B1/en active Active
- 2010-05-14 ES ES10774475.7T patent/ES2539141T3/es active Active
- 2010-05-14 FI FIEP15160169.7T patent/FI2995315T3/fi active
- 2010-05-14 PT PT151601697T patent/PT2995315T/pt unknown
- 2010-05-14 CA CA2983972A patent/CA2983972C/en active Active
- 2010-05-14 PL PL10774475T patent/PL2429574T3/pl unknown
- 2010-05-14 AU AU2010246872A patent/AU2010246872B2/en active Active
- 2010-05-14 SI SI201030950T patent/SI2429574T1/sl unknown
- 2010-05-14 WO PCT/CA2010/000743 patent/WO2010130053A1/en active Application Filing
- 2010-05-14 DK DK15160169.7T patent/DK2995315T3/da active
- 2010-05-14 JP JP2012510083A patent/JP6091891B2/ja active Active
- 2010-05-14 PL PL15160169.7T patent/PL2995315T3/pl unknown
- 2010-05-14 CN CN201710476053.4A patent/CN107252476A/zh active Pending
- 2010-05-14 CA CA2761438A patent/CA2761438C/en active Active
- 2010-05-14 PT PT107744757T patent/PT2429574E/pt unknown
- 2010-05-14 DK DK10774475.7T patent/DK2429574T3/da active
- 2010-05-14 EP EP23214532.6A patent/EP4311863A3/en active Pending
- 2010-05-14 CN CN2010800213987A patent/CN102596233A/zh active Pending
- 2010-05-14 EP EP15160169.7A patent/EP2995315B1/en active Active
- 2010-05-14 US US13/320,629 patent/US10907209B2/en active Active
-
2015
- 2015-05-25 HR HRP20150553TT patent/HRP20150553T1/hr unknown
- 2015-08-17 JP JP2015160462A patent/JP6254124B2/ja active Active
-
2017
- 2017-11-14 JP JP2017218996A patent/JP6410911B2/ja active Active
-
2018
- 2018-08-30 US US16/118,038 patent/US20190093174A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-25 JP JP2018178322A patent/JP2019011347A/ja active Pending
-
2020
- 2020-06-01 JP JP2020095230A patent/JP2020143146A/ja active Pending
-
2022
- 2022-09-20 JP JP2022148798A patent/JP2022180495A/ja active Pending
-
2023
- 2023-11-22 US US18/518,353 patent/US20240084399A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006512894A (ja) * | 2002-06-07 | 2006-04-20 | トリゲン ゲーエムベーハー | 糖タンパク質viドメインを含むイムノアドヘシン |
JP2008222711A (ja) * | 2005-07-22 | 2008-09-25 | Five Prime Therapeutics Inc | Fgfr融合タンパク質によって疾患を治療するための組成物および方法 |
WO2007092932A2 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | Targeted Molecular Diagnostics, Llc | Bivalent erbb ligand binding molecules and methods for their preparation and use |
WO2009046541A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | University Health Network | MODULATION OF SIRPα - CD47 INTERACTION FOR INCREASING HUMAN HEMATOPOIETIC STEM CELL ENGRAFTMENT AND COMPOUNDS THEREFOR |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6014026136; Majeti,R. et al: 'CD47 Is An Independent Prognostic Factor and Therapeutic Antibody Target on Human Acute Myeloid Leuk' Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) Vol. 112, 2008 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016029043A (ja) * | 2009-05-15 | 2016-03-03 | ユニバーシティ・ヘルス・ネットワーク | SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 |
JP2018065822A (ja) * | 2009-05-15 | 2018-04-26 | ユニバーシティ・ヘルス・ネットワーク | SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 |
JP2016501896A (ja) * | 2012-12-17 | 2016-01-21 | トリリアム・セラピューティクス・インコーポレイテッドTrillium Therapeutics Inc. | SIRPアルファ−Fc融合体でのCD47+疾患細胞の治療 |
JP2018148897A (ja) * | 2012-12-17 | 2018-09-27 | トリリアム・セラピューティクス・インコーポレイテッドTrillium Therapeutics Inc. | SIRPアルファ−Fc融合体でのCD47+疾患細胞の治療 |
JP2020089387A (ja) * | 2012-12-17 | 2020-06-11 | トリリアム・セラピューティクス・インコーポレイテッドTrillium Therapeutics Inc. | SIRPアルファ−Fc融合体でのCD47+疾患細胞の治療 |
JP7149450B2 (ja) | 2012-12-17 | 2022-10-07 | ピーエフ アージェンタム アイピー ホールディングズ エルエルシー | SIRPアルファ-Fc融合体でのCD47+疾患細胞の治療 |
JP2017510249A (ja) * | 2014-03-24 | 2017-04-13 | イミューンオンコ バイオファーマシューティカルズ (シャンハイ) カンパニー リミテッド | 新規組換え二機能性融合タンパク質、それらの調製および使用 |
JP2019511552A (ja) * | 2016-04-15 | 2019-04-25 | トリリウム セラピューティクス インコーポレイテッド | Cd47遮断療法におけるマクロファージの刺激 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6410911B2 (ja) | SIRPα−CD47相互作用をターゲットとする、血液癌を治療するための組成物および方法 | |
CN107835820B (zh) | 识别癌症特异性IL13Rα2的CAR T细胞 | |
US7090843B1 (en) | Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof | |
Winiarska et al. | Molecular mechanisms of the antitumor effects of anti-CD20 antibodies | |
EP2388270A2 (en) | Modulation of SIRPa - CD47 interaction for increasing human hematopoietic stem cell engraftment and compounds therefor | |
JP2018531014A (ja) | 抗cd30キメラ抗原受容体 | |
HU229148B1 (en) | Human cytokine as ligand of the zalpha receptor and uses thereof | |
KR20170044691A (ko) | 염증을 치료 및 예방하기 위한 조성물 및 방법 | |
US20230084309A1 (en) | Methods for treating graft versus host disease | |
KR20190109440A (ko) | 줄기 세포 이식을 위한 비-유전독성 컨디셔닝 레지멘 | |
KR20210094609A (ko) | 절제 레짐에 대해 저항성인 유전적으로 변형된 hspc | |
WO2021224849A1 (en) | Masked chimeric antigen receptor specific to tyrosine-protein kinase like 7 (ptk7) and immune cells expressing such | |
AU2022256193A1 (en) | Compositions and methods for treating hematologic cancers targeting the SIRPa-CD47 interaction | |
RU2798988C2 (ru) | Биспецифические трехвалентные антитела, связывающиеся с клаудином 6 или клаудином 18.2, и cd3, для лечения онкологических заболеваний с экспрессией клаудина | |
CN117529505A (zh) | 设计为减少逆转录病毒重组的双顺反子嵌合抗原受体及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130513 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130513 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140624 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140922 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140930 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141023 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141030 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20141121 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150416 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161206 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170208 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6091891 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |