JP2018535692A - 抗cd47抗体及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)(i)配列番号16に由来する軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3であって、例えばチョシア(Chothia )又はカバット(Kabat )による軽鎖CDR、
(a)(ii)配列番号10の軽鎖CDR1、配列番号11の軽鎖CDR2、及び配列番号12の軽鎖CDR3、
(a)(iii)軽鎖CDRのCDR1、CDR2及びCDR3であって、総体として(a)(i)及び(a)(ii)の軽鎖CDRとの相違が1、2、3、4、5、又は6アミノ酸残基以下であるもの;
(a)(iv)配列番号6の軽鎖可変領域;
(a)(v)配列番号6の抗原結合性フラグメント;
(a)(vi)アミノ酸配列であって(a)(iv)又はa)(v)の配列との相違が1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10残基以下であるもの;
(a)(vii)アミノ酸配列であって(a)(iv)又は(a)(v)の配列とほぼ同一である(例えば少なくとも85%、90%、92%、95%、97%、98%、又は99%同一である)もの;並びに
(b)(i)配列番号15に由来する重鎖CDR1、CDR2及びCDR3であって、例えばチョシア又はカバットによる重鎖CDR、
(b)(ii)配列番号7の重鎖CDR1、配列番号8の重鎖CDR2、及び配列番号9の重鎖CDR3、
(b)(iii)重鎖CDRのCDR1、CDR2及びCDR3であって、総体として(b)(i)及び(b)(ii)の重鎖CDRとの相違が1、2、3、4、5、又は6アミノ酸残基以下であるもの;
(b)(iv)配列番号4の重鎖可変領域;
(b)(v)配列番号4の抗原結合性フラグメント;
(b)(vi)アミノ酸配列であって(b)(iv)又は(b)(v)の配列との相違が1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10残基以下であるもの;並びに
(b)(vii)アミノ酸配列であって(b)(iv)又は(b)(v)の配列とほぼ同一である(例えば少なくとも85%、90%、92%、95%、97%、98%、又は99%同一である)もの、である。
実施形態において、抗体分子は(a)(ii)及び(b)(ii)を含んでなる。
実施形態において、抗体分子は(a)(iii)及び(b)(iii)を含んでなる。
実施形態において、抗体分子は(a)(v)及び(b)(v)を含んでなる。
実施形態において、抗体分子は(a)(vi)及び(b)(vi)を含んでなる。
実施形態において、抗CD47抗体分子は二重特異性抗体分子である。例えば、二重特異性抗体分子は、CD47に対する第1の結合特異性(例えば本明細書中に記載されるようなCD47に結合する抗体)と、第2の結合特異性とを具備することが可能である。第2の結合特異性は、オプソニン化抗体、例えばCD19、CD20、CD38、又はHER2/neu受容体に結合する抗体から得られた結合ドメインによって付与されることが可能である。
別の態様では、本発明はさらに、本明細書中に記載された抗CD47抗体分子と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含んでなる組成物を提供する。例えば、組成物は、単離された抗CD47抗体分子であって:配列番号7に記載のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域1(HC CDR1)、配列番号8に記載のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域2(HC CDR2)、配列番号9に記載のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域3(HC CDR3)、並びに配列番号10に記載のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域1(LC CDR1)、配列番号11に記載のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域2(LC CDR2)、及び配列番号12に記載のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域3(LC CDR3)を含んでなる抗体分子と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含んでなる。
本発明は、ヒトCD47を含むCD47に特異的に結合し、かつ、細胞の顕著な凝集、例えば赤血球の血球凝集を引き起こすことなく、CD47とシグナル調節タンパク質α(SIRPα)との間の相互作用を変調する、例えば阻止、阻害、低減、拮抗、中和又は他の方法で干渉する、抗体分子に関する。多くの他のCD47抗体、例えばB6H12、MABL、BRIC126、CC2C6は、ヒト赤血球の血球凝集を引き起こすことが報告されてきた(例えば米国特許第9,045,541号明細書、ウノ(Uno)S、キノシタ(Kinoshita)Y、アズマ(Azuma)Yら、オンコロジー・リポーツ(ONCOL. REP.)、2007年、第17巻、p.1189−94;キクチ(Kikuchi)Y、ウノ(Uno)S、ヨシムラ(Yoshimura)Yら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(BlOCHEM. BlOPHYS. RES. COMMUN.)、2004年、第315巻、p.912−8)。細胞の凝集は、多くの治療用抗CD47抗体の重大な限界を表している。2.3D11抗体分子を含む本開示の抗CD47抗体分子は、凝集(例えば血球凝集)の望ましからぬ影響を回避することにより治療的にCD47を標的とすることの効力を高める一方、CD47とSIRPαとの相互作用を阻止する能力は維持することにより、CD47を発現する細胞の貪食を促進する。さらに発見されたのは、2.3D11抗体が予想外なことに、B6H12とは異なり2.3D11は血球凝集又は赤血球貪食を引き起こさないにもかかわらず、CD47への結合について抗CD47抗体B6H12と交差競合するということである。
インテグリン関連タンパク質(IAP)、卵巣がん抗原OA3、Rh関連抗原及びMER6としても知られるCD47は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する複数回膜貫通型受容体である。CD47の発現及び活性のうち少なくともいずれか一方は多くの疾患及び障害、例えばがんに関与してきた。CD47はマクロファージ上のSIRPα(シグナル調節タンパク質α)と相互作用し、かつそれにより貪食作用を阻害する。
本明細書中で使用されるように、用語「抗体分子」は、抗原に特異的に結合するために、十分な免疫グロブリン重鎖可変領域からの配列及び十分な免疫グロブリン軽鎖可変領域からの配列のうち少なくともいずれか一方を含んでなる、ポリペプチド又はポリペプチドの組み合わせを指す。該用語は、完全長の抗体に加えてそのフラグメント、例えばFab、F(ab’)、F(ab’)2フラグメントを含んでなる。典型的には、抗体分子は、重鎖CDR1、CDR2及びCDR3並びに軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含んでなる。抗体分子には、ヒト抗体、ヒト化抗体、CDR移植抗体及びそれらの抗原結合性フラグメントが含まれる。ある実施形態では、抗体分子は、少なくとも1つの免疫グロブリン可変領域セグメント、例えば免疫グロブリン可変ドメインを提供するアミノ酸配列又は免疫グロブリン可変ドメイン配列、を含んでなるタンパク質を含んでなる。
抗体分子は、重(H)鎖可変領域(本明細書中ではVHと略記される)及び軽(L)鎖可変領域(本明細書中ではVLと略記される)を含んでなることが可能である。別例において、抗体は2つの重(H)鎖可変領域及び2つの軽(L)鎖可変領域又はこれらの抗体結合フラグメントを含んでなる。免疫グロブリンの軽鎖はカッパ又はラムダの種類のものであってよい。1つの実施形態では、抗体分子はグリコシル化されている。抗体分子は、抗体依存性細胞障害作用及び補体媒介性細胞障害作用のうち少なくともいずれかについて機能的であってもよいし、又はこれらの活性のうち一方又は両方について非機能的であってもよい。抗体分子は完全な抗体であってもよいし完全な抗体の抗原結合性フラグメントであってもよい。
ある実施形態では、抗体分子は多重特異性抗体分子であって、例えば、抗体分子は複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含んでなり、その複数のうち第1の免疫グロブリン可変ドメイン配列は第1のエピトープに対する結合特異性を有し、かつ複数のうち第2の免疫グロブリン可変ドメイン配列は第2の異なるエピトープに対する結合特異性を有する。実施形態において、第1及び第2のエピトープは、同一の抗原上に、例えば同一のタンパク質(又は多量体タンパク質のサブユニット)上に存在する。別の実施形態では、第1及び第2のエピトープは重なり合っている。実施形態において、第1及び第2のエピトープは重なり合っていない。実施形態において、第1及び第2のエピトープは異なる抗原上に、例えば異なるタンパク質(又は多量体タンパク質の異なるサブユニット)上にある。別の実施形態では、多重特異性抗体分子は第3、第4、又は第5の免疫グロブリン可変ドメインを含んでなる。実施形態において、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、又は四重特異性抗体分子である。
本発明は、単離された、組換え及び合成のうち少なくともいずれかの、ヒト、霊長類、げっ歯類、哺乳類、キメラ、ヒト化及びCDR移植型のうち少なくともいずれかの抗CD47抗体、並びに、1つの抗CD47抗体分子の少なくとも一部分をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを含んでなる、組成物及びコード化核酸分子を提供する。本発明はさらに、限定するものではないが、診断用及び治療用の組成物、方法及びデバイスを含む、そのような核酸及び抗体を作製及び使用する方法を含む。
実施例において示されるように、抗体2.3D11は、赤血球の顕著な血球凝集を引き起こすことなくCD47とSIRPαとの間の相互作用を遮断する能力を有する、新規な抗体であることが発見された。2.3D11抗体の個々の重鎖及び軽鎖の可変領域の配列、並びにそのような可変領域配列を含有する抗体分子について以下に述べる。
MKHLWFFLLLVAAPRWVLSQVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGVSIRSINWWNWVRQPPGKGLEWIGEIYHSGSTNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKLNSVTAADTAVYYCARDGGIAVTDYYYYGLDVWGQGTTVTVSS(配列番号3)。
QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGVSIRSINWWNWVRQPPGKGLEWIGEIYHSGSTNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKLNSVTAADTAVYYCARDGGIAVTDYYYYGLDVWGQGTTVTVSS(配列番号4)。
MEAPAQLLFLLLLWLPDTTGEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASESVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGAFNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSDWFTFGGGTKVEIK(配列番号5)。
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASESVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGAFNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSDWFTFGGGTKVEIK(配列番号6)。
SINWWN(配列番号7)。
VH相補性決定領域2(VH CDR2):
EIYHSGSTNYNPSLKS(配列番号8)。
DGGIAVTDYYYYGLDV(配列番号9)。
VL相補性決定領域1(VL CDR1):
RASESVSSNLA(配列番号10)。
GAFNRAT(配列番号11)。
VL相補性決定領域3(VL CDR3):
QQRSDWFT(配列番号12)。
GSASAPTLFPLVSCENSPSDTSSVAVGCLAQDFLPDSITLSWKYKNNSDISSTRGFPSVLRGGKYAATSQVLLPSKDVMQGTDEHVVCKVQHPNGNKEKNVPLPVIAELPPKVSVFVPPRDGFFGNPRKSKLICQATGFSPRQIQVSWLREGKQVGSGVTTDQVQAEAKESGPTTYKVTSTLTIKESDWLGQSMFTCRVDHRGLTFQQNASSMCVPDQDTAIRVFAIPPSFASIFLTKSTKLTCLVTDLTTYDSVTISWTRQNGEAVKTHTNISESHPNATFSAVGEASICEDDWNSGERFTCTVTHTDLPSPLKQTISRPKGVALHRPDVYLLPPAREQLNLRESATITCLVTGFSPADVFVQWMQRGQPLSPEKYVTSAPMPEPQAPGRYFAHSILTVSEEEWNTGETYTCVAHEALPNRVTERTVDKSTGKPTLYNVSLVMSDTAGTCY(配列番号33)
を有するヒトIgMアイソタイプのものである。
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号22)
を有するヒトのカッパ定常領域である。
GQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTEC(配列番号34)
を有するヒトのラムダ定常領域である。
(a)(i)軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3、例えばチョシア(Chothia )又はカバット(Kabat )の軽鎖CDRであって配列番号16に由来するもの、
(a)(ii)配列番号10の軽鎖CDR1、配列番号11の軽鎖CDR2、及び配列番号12の軽鎖CDR3、
(a)(iii)軽鎖CDRのCDR1、CDR2及びCDR3であって、総体として(a)(i)及び(a)(ii)の軽鎖CDRと多くとも1、2、3、4、5、又は6アミノ酸残基しか異なっていないもの;
(a)(iv)配列番号6の軽鎖可変領域;
(a)(v)配列番号6の抗原結合性フラグメント;
(a)(vi)アミノ酸配列であって(a)(iv)又は(a)(v)の配列から多くとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10残基しか異なっていないもの;
(a)(vii)アミノ酸配列であって(a)(iv)又は(a)(v)の配列とほぼ同一(例えば少なくとも85%、90%、92%、95%、97%、98%、又は99%同一)であるもの;
並びに
(b)(i)重鎖CDR1、CDR2及びCDR3、例えばチョシア(Chothia )又はカバット(Kabat )の重鎖CDRであって配列番号15に由来するもの、
(b)(ii)配列番号7の重鎖CDR1、配列番号8の重鎖CDR2、及び配列番号9の重鎖CDR3、
(b)(iii)重鎖CDRのCDR1、CDR2及びCDR3であって、総体として(b)(i)及び(b)(ii)の重鎖CDRと多くとも1、2、3、4、5、又は6アミノ酸残基しか異なっていないもの;
(b)(iv)配列番号4の重鎖可変領域;
(b)(v)配列番号4の抗原結合性フラグメント;
(b)(vi)アミノ酸配列であって(b)(iv)又は(b)(v)の配列から多くとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10残基しか異なっていないもの;
並びに
(b)(vii)アミノ酸配列であって(b)(iv)又は(b)(v)の配列とほぼ同一(例えば少なくとも85%、90%、92%、95%、97%、98%、又は99%同一)であるもの
である。
本発明の核酸は、本発明の抗体分子をコードしている内因性DNAを含有する宿主細胞において発現されることが可能である。そのような方法は、例えば米国特許第5,580,734号、同第5,641,670号、同第5,733,746号、及び同第5,733,761号明細書に記載されているように、当分野において良く知られている。同様に、例えば上述のサムブルックら、及び上述のオースベルらも参照されたい。当業者は、本発明のタンパク質をコードする核酸の発現に利用可能な多数の発現系について知識が豊富である。抗体分子、該抗体分子の特定部分又はバリアントの生産に有用な細胞培養物の例証となるのは、哺乳動物細胞である。哺乳動物細胞系は多くの場合、単層の形態の細胞となるが、哺乳動物の細胞懸濁液又はバイオリアクタも使用可能である。完全型のグリコシル化タンパク質を発現することが可能な多くの適切な宿主細胞株が当分野において開発されており、該細胞株にはCOS‐1(例えばATCC CRL 1650)、COS‐7(例えばATCC CRL‐1651)、HEK293、BHK21(例えばATCC CRL‐10)、CHO(例えばATCC CRL 1610)及びBSC‐1(例えばATCC CRL‐26)細胞株、hep G2細胞、P3X63Ag8.653、SP2/0‐Ag14、HeLa細胞などであって、例えば米国バージニア州マナッサスのアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)から容易に入手可能なものが挙げられる。酵母及び細菌の宿主細胞も使用可能であり、当業者には良く知られている。本発明の核酸又はタンパク質の生産に有用な他の細胞は、例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション・カタログ・オブ・セルライン・アンド・ハイブリドーマ(American Type Culture Collection Catalogue of Cell Lines and hybridomas )又はその他の既知若しくは商用の供給元から、周知及び/又は入手可能である。
本明細書中に記載された抗体分子は、良く知られた方法、例えば、限定するものではないが、プロテインA精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈澱、酸抽出、陰イオン又は陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー及びレクチンクロマトグラフィーによって、組換え細胞培養物から回収及び精製されることが可能である。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)も精製のために使用可能である。例えば、コリガン(Colligan)、「カレント・プロトコールズ・イン・イムノロジー(Current Protocols in Immunology )」、又は「カレント・プロトコールズ・イン・プロテイン・サイエンス(Current Protocols in Protein Science)」、米国ニューヨーク州ニューヨークのジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley and Sons )、1997−2001年を参照されたい。
本発明の核酸分子は、RNAの形態、例えばmRNA、hnRNA、tRNA若しくは任意の他の形態、又はDNAの形態、例えば、限定するものではないが、クローニングにより得られたか若しくは合成生産されたcDNA及びゲノムDNA、又はこれらの任意の組み合わせであることが可能である。DNAは、三本鎖、二本鎖若しくは一本鎖、又はこれらの任意の組み合わせであることが可能である。該DNA又はRNAの少なくとも1本の鎖の任意の部分は、センス鎖としても知られるコード鎖であることも可能であるし、アンチセンス鎖とも呼ばれる非コード鎖であることも可能である。
本発明の単離核酸は、当分野においてよく知られた、(a)組換え法、(b)合成技法、(c)精製技法、又はこれらの組み合わせを使用して作製可能である。該核酸は、好都合には、本発明のポリヌクレオチドに加えて配列を含んでなることが可能である。例えば、1以上のエンドヌクレアーゼ制限部位を含んでなるマルチクローニング部位が、ポリヌクレオチドの単離を助けるために該核酸に挿入されることが可能である。さらに、翻訳可能な配列が、本発明の翻訳されたポリヌクレオチドの単離を助けるために挿入されることが可能である。例えば、ヘキサヒスチジンマーカー配列は、本発明のタンパク質を精製するための便利な手段を提供する。本発明の(コード配列以外の)核酸は、任意選択で、本発明のポリヌクレオチドのクローニング及び発現のうち少なくともいずれかのためのベクター、アダプター、又はリンカーである。さらなる配列がそのようなクローニング及び発現のうち少なくともいずれか一方の配列に付加されて、クローニング及び発現のうち少なくともいずれかにおける該配列の機能を最適化するか、ポリヌクレオチドの単離を助けるか、又は細胞内へのポリヌクレオチドの導入を向上させることが可能である。クローニングベクター、発現ベクター、アダプター、及びリンカーの使用は、当分野において良く知られている。(例えば、オースベル(Ausubel )、上述;又はサムブルック(Sambrook)、上述を参照されたい)。
治療的用途については、抗体は薬学的に許容可能な担体と組み合わされることが好ましい。本明細書中で使用されるように、「薬学的に許容可能な担体」とは、合理的なベネフィット・リスク比相応の、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症を伴わない、人間及び動物の組織と接触しての使用に適した、バッファー、担体、及び賦形剤を意味する。担体は、調合物の他の成分と混合可能であり、かつ被投与者に対して有害でないという意味において「許容可能」であるべきである。薬学的に許容可能な担体には、バッファー、溶媒、分散媒、コーティング剤、等張化剤及び吸収遅延剤などであって、薬務行政に適合するものが挙げられる。薬学的に活性な物質についてのそのような媒体及び作用薬の使用は、当分野において既知である。
本発明は、包装材料と、所定のバッファー及び保存剤のうち少なくともいずれか一方を伴った少なくとも1つの抗CD47抗体分子の、任意選択で水性希釈剤中の溶液を含んでなる少なくとも1つのバイアルと、を含んでなる製造品を提供する。水性希釈剤は任意選択で、薬学的に許容可能な保存剤をさらに含んでなる。保存剤には、フェノール、m‐クレゾール、p‐クレゾール、o‐クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール、又はこれらの混合物で構成される群から選択されたものが挙げられる。調合物中で使用される保存剤の濃度は、抗微生物効果を生じるのに十分な濃度である。そのような濃度は選択された保存剤に依存し、当業者により容易に決定される。
加えて、本発明は、ある種類の細胞における、例えばその細胞がCD47発現レベルの上昇を示すある種のがんにおける、CD47発現レベルの上昇に関連した障害を治療する方法を提供する。その結果、本発明は、治療を必要としている対象者、例えばがんの対象者を治療する方法を提供する。該方法は、治療を必要としている対象者に、有効な量の、抗CD47抗体又は抗CD47抗体を含んでなる組成物を投与することを含んでなる。
例えば本明細書中に記載された抗体分子を含む、抗CD47抗体は、炎症性、自己免疫性、線維性、線維増殖性、アトピー性、又は血管形成性の障害を治療するために使用されることも可能である。炎症性障害の例には、限定するものではないが、慢性閉塞性肺疾患、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む)、多発性硬化症、乾癬、虚血再潅流傷害、敗血症性ショック、加齢黄斑変性症(例えば滲出型加齢黄斑変性症)、アテローム硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、心血管疾患、脈管炎、1型及び2型糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病性網膜症、再狭窄症が挙げられる。自己免疫性疾患の例には、限定するものではないが、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、1型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、ギラン‐バレー症候群、自己免疫性肝炎、及び重症筋無力症が挙げられる。線維性疾患の例には、限定するものではないが、強皮症、肝線維症、膵線維症、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病性腎症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、肝硬変、嚢胞性線維症、神経線維腫症、子宮内膜症、術後類線維腫、及び再狭窄症が挙げられる。アトピー性疾患の例には、限定するものではないが、アトピー性皮膚炎、アトピー性喘息、及びアレルギー性鼻炎が挙げられる。
本発明の実行については先述の例から一層十分に理解されることになるが、それらの例は単に例証を目的として本明細書中に提示されており、かつどのようにも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
本実施例は、マウスにおける抗CD47抗体の生産について説明する。
ヒト免疫グロブリンの免疫レパートリーをネズミ科動物のレパートリーの代わりに担持している遺伝子操作マウス(ハーバー・アンタイボディーズ非公開株式会社(Harbour Antibodies BV ))が、可溶性CD47‐Fc融合タンパク質を用いて免疫化された。抗CD47モノクローナル抗体分子を発現する28個のハイブリドーマが、脾細胞の骨髄腫細胞株との融合、スクリーニング及びクローニングの後に単離された。単離されたハイブリドーマには、2.3D11、4.2B4、4.2C11、4.1H12、4.12E2、2.15A5、2.7B6、2.12F6、2.15E4、2.3A9、2.5E6、2.6D3、4.2C4、2.3D3、2.9F9、及び2.1D2と呼ばれる抗体分子を発現するハイブリドーマが含まれていた。単離されたハイブリドーマは、完全にヒトの可変ドメインとラットの定常ドメインとを備えた、重鎖及び軽鎖の両方を有する抗体分子を発現した。
実施例1で生成された2.3D11抗体は、その生物学的特性及び活性を確認するために、一連のin vitroアッセイで試験された。2.3D11抗体は、CD47とSIRPαとの間の相互作用を強力に阻害して腫瘍細胞の貪食を増強することが見出された。驚いたことに、かつ予想外なことに、2.3D11は、B6H12とは異なり2.3D11が血球凝集又は赤血球貪食作用を誘発しないにもかかわらず、CD47への結合について基準の抗体B6H12と交差競合することが見出された。
SIRPαはCD47の天然のリガンドである。2.3D11がCD47‐SIRPα相互作用を阻止する能力はフローサイトメトリーに基づいたアッセイを使用して計測され、該アッセイにおいてCD47を発現するジャーカット細胞は、抗CD47抗体又は対照のモノクローナル抗体とともにインキュベートされ(抗体の用量設定は3倍希釈系列で10μg/ml〜0.17ng/ml)、洗浄され、次いでSIRPα‐Fc‐bio(7.5μg/ml;事前の力価測定から〜EC70として測定)とともにインキュベートされた。細胞に結合したSIRPαはストレプトアビジン‐アロフィコシアニン(SA‐APC)を使用して検出された。図1に示されるように、2.3D11抗体はCD47‐SIRPα相互作用を強力に阻止した。
図2A〜図2Cに示されたように、抗CD47抗体であるB6H12及び2.3D11は、CD47に対する結合について相互に交差競合(阻止)し、この2つの抗体の結合エピトープの間に重なり合いがあることが示唆されている。
第1に、DU‐145(CD47を発現するヒト前立腺がん細胞株)細胞は、様々な濃度の精製された抗CD47抗体又は対照抗体とともにプレインキュベートされ、洗浄され、次いで自己阻止及び交差阻止について評価するために該抗体のビオチン化体で染色された(図2A〜図2B)。抗体のビオチン化体は、ストレプトアビジン・フルオレセインイソチオシアネート(SA‐FITC)で検出された。第2に、Panc‐1(CD47を発現する膵癌細胞株)細胞はB6H12及び濃度を漸増させた非標識2.3D11とともに共インキュベートされた(図2C)。いずれの場合にも、2.3D11はCD47への結合についてB6H12と競合したが、このことは2つの抗体が重なり合っているエピトープに結合することを示している。
2.3D11がカニクイザル(cyno)のCD47に結合する能力について評価された。簡潔に述べると、ヒト及びcynoの赤血球(RBC)が単離されて各抗体の希釈系列と反応せしめられ、フローサイトメトリーによって分析された。図3A〜図3Dに示されるように、2.3D11はヒト及びcyno両方のRBCに結合する。
CD47は腫瘍細胞上でアップレギュレートされる細胞表面受容体であり、かつその天然のリガンドSIRPαとの相互作用により免疫回避に寄与するとも考えられている。CD47によるマクロファージ上のSIRPαの連結反応は貪食活性の減少をもたらす。標的細胞の貪食作用に対する2.3D11抗体の効果が評価された。
2.3D11の血球凝集させる能力について判断するために、ヒトRBCは、用量範囲の抗CD47抗体、例えば2.3D11、4.2B4、4.2C11、4.1H12、4.12E2、2D3、B6H12、及びAB6.12‐IgG4PE、又は対照と共に、96ウェルプレート中でインキュベートされた。血球凝集の証跡は、凝集せしめられていないRBCの点状のドットに対して混濁として現われている、沈殿しないRBCの存在によって実証された。
RBCへの2.3D11の結合が、マクロファージによる貪食作用での取り込みの増大をもたらすかどうかを判断するために、上記のセクションIVに記載されたものに類似の貪食作用アッセイが、標的としてヒト又はcynoのRBCを使用してエフェクター:標的の比率1:10で実施された。図9に示されるように、2.3D11は、貪食作用を増強したB6H12とは対照的に、ヒト及びcynoのRBC貪食作用に対してごくわずかな影響しか及ぼさなかった。
実施例3 − 腫瘍モデルにおける抗CD47抗体のin vivoでの効能
実施例1に記載されたようにして野生型ヒトIgG4(「2.3D11 IgG4」)又はS228P/L235E二重突然変異型ヒトIgG4(「2.3D11 IgG4mt」)のいずれかとして生産された2.3D11の抗腫瘍活性は、バーキットリンパ腫ラージの異種移植モデルにおいて判断された。
実施例4 − 抗CD47抗体のFC型バリアント
3つの異なるFc型で生産された2.3D11の活性について、多様なアッセイで判断された。2.3D11は、野生型ヒトIgG4(「2.3D11 IgG4」)若しくはS228P/L235E二重突然変異型ヒトIgG4(「2.3D11 IgG4mt」)又は野生型IgG1(「2.3D11 IgG1」)を用いて生産された。
ヒト赤血球(RBC)は健康な供血者から単離され、CFSEで標識された。標識されたRBCは、7日目のヒトマクロファージとともに、2.3D11抗体、アイソタイプ対照、又は抗CD47抗体B6H12の存在下で、標的とエフェクターとの比率を10:1として2時間培養された。培養後、細胞はトリプシン処理され、抗CD14‐APCで染色され、フローサイトメトリーによって分析された。
初代ヒト単球は、100ng/mLの組換えヒトマクロファージコロニー刺激因子(M‐CSF)の存在下で6日間分化せしめられた。6日目に、マクロファージは、(A)M‐CSF単独、極性化されていないマクロファージを生じるもの、(B)M‐CSF+インターロイキン10(IL‐10)、形質転換増殖因子β(TGFβ)及びインターロイキン4(IL‐4)、マクロファージをM2表現型へと極性化するもの、(C)M‐CSF+インターフェロンγ及びリポ多糖(LPS)、マクロファージをM1表現型へと極性化するもの、又は(D)M‐CSF+デキサメサゾン(Dex)、マクロファージを強力なM2表現型へと極性化するもの、のいずれかの存在下に一晩、再播種された。
初代ヒト単球は、100ng/mLの組換えヒトマクロファージコロニー刺激因子(M‐CSF)の存在下で7日間分化せしめられた。AML患者又は健康な供与者由来の凍結骨髄試料は融解され、CFSEで標識され、分化せしめられたマクロファージとともに2時間、標的とエフェクターとの比率を1:1として、10又は5μg/mLのうちいずれかの、表示の抗体の存在下で培養された。貪食作用は上述のようにして定量された。結果は図13に概括されており、同図は、2.3D11 IgG1及び2.3D11 IgG4抗CD47抗体がいずれもAML患者由来の骨髄細胞の貪食作用を刺激することを実証している。
SCID‐Beigeマウスに、50%Matrigel中の1×107個のラージB腫瘍細胞が皮下注射され、腫瘍が100mm3に達した時に治療が開始された。アイソタイプ対照(ポリクローナルのヒトIgG)、2.3D11 IgG4、2.3D11 IgG4mt及び2.3D11 IgG1抗体が、200μgの抗体を用いて1週間に3回、3週間にわたって腹腔内に(i.p.)注射された。体重及び腫瘍容積は1週間に2回計測された。
本実施例は、2.3D11に由来する抗体が抗CD38オプソニン化抗体とともに相乗的に作用することを示す。
本実施例は、2.3D11由来の抗体が多発性骨髄腫のネズミ科動物モデルにおいて抗CD38オプソニン化抗体と組み合わされたときに観察可能な相乗的な特質について説明する。
本実施例は、2.3D11由来の抗体によって媒介される慢性リンパ球性白血病(CLL)細胞の貪食作用の増強について説明する。
本明細書中で引用された特許文献及び科学論文各々の全開示内容は、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。
本発明は、本発明の思想又は本質的特徴から逸脱することなく他の特定の形態で具体化されうる。したがって先述の実施形態は、あらゆる点において、本明細書中に記載の発明を限定するのではなく例証するものとみなされるべきである。よって本発明の範囲は、先述の説明によってではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の等価の意味及び範囲の範囲内に入る全ての変更は、特許請求の範囲に包含されるように意図されている。
Claims (35)
- 単離された抗CD47抗体分子であって、配列番号7に記載のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域1(HC CDR1)、配列番号8に記載のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域2(HC CDR2)、配列番号9に記載のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域3(HC CDR3)、配列番号10に記載のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域1(LC CDR1)、配列番号11に記載のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域2(LC CDR2)、及び配列番号12に記載のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域3(LC CDR3)を含んでなる抗体分子。
- 配列番号7に記載のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域1(HC CDR1)、配列番号8に記載のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域2(HC CDR2)、配列番号9に記載のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域3(HC CDR3)、配列番号10に記載のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域1(LC CDR1)、配列番号11に記載のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域2(LC CDR2)、及び配列番号12に記載のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域3(LC CDR3)を含んでなる単離された抗CD47抗体分子と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含んでなる組成物。
- 単離された抗CD47抗体分子であって、配列番号4に記載のアミノ酸配列の重鎖可変領域(VH)及び配列番号6に記載のアミノ酸配列の軽鎖可変領域(VL)を含んでなる抗体分子。
- 野生型又は突然変異型のIgG1重鎖定常領域をさらに含んでなる請求項1又は請求項3に記載の単離された抗CD47抗体分子。
- 野生型又は突然変異型のIgG4重鎖定常領域をさらに含んでなる請求項1又は請求項3に記載の単離された抗CD47抗体分子。
- IgG4重鎖定常領域は、S228P置換及びL235E置換のうち一方又は両方を含んでなる、請求項5に記載の単離された抗CD47抗体分子。
- 配列番号4に記載のアミノ酸配列の重鎖可変領域(VH)及び配列番号6に記載のアミノ酸配列の軽鎖可変領域(VL)を有している単離された抗CD47抗体分子と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含んでなる組成物。
- 抗CD47抗体分子は野生型又は突然変異型のIgG1重鎖定常領域をさらに含んでなる請求項2又は請求項7に記載の組成物。
- 抗CD47抗体分子は野生型又は突然変異型のIgG4重鎖定常領域をさらに含んでなる請求項2又は請求項7に記載の組成物。
- IgG4重鎖定常領域は、S228P置換及びL235E置換のうち一方又は両方を含んでなる、請求項9に記載の組成物。
- 配列番号15、配列番号23、配列番号24又は配列番号25に記載のアミノ酸配列の重鎖と、配列番号16又は配列番号26に記載のアミノ酸配列の軽鎖とを含んでなる単離された抗CD47抗体分子。
- 配列番号15、配列番号23、配列番号24又は配列番号25に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号16又は配列番号26に記載のアミノ酸配列の軽鎖を含んでなる単離された抗CD47抗体分子と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含んでなる組成物。
- 治療(又は予防)を必要とする対象者のがんを治療する(又は予防する)方法であって、単離された抗CD47抗体分子を含んでなる組成物を対象者に投与することを含んでなる方法。
- 治療(又は予防)を必要とする対象者のがんを治療する(又は予防する)方法であって、請求項2、7又は12のいずれか1項に記載の組成物を対象者に投与することを含んでなる方法。
- 前記組成物は、腸管外、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、結腸内、頚管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、脊髄内、滑液内、直腸、口腔、舌下、鼻腔内、又は経皮的な送達によって投与される、請求項13又は14に記載の方法。
- 組成物は皮下に投与される、請求項15に記載の方法。
- 組成物は静脈内に投与される、請求項15に記載の方法。
- 組成物は化学療法剤又は治療用抗体分子と組み合わせて投与される、請求項13〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物はオプソニン化抗体分子と組み合わせて投与される、請求項13〜17のいずれか1項に記載の方法。
- オプソニン化抗体分子は、抗CD19抗体分子、抗CD20抗体分子、又は抗CD38抗体分子である、請求項19に記載の方法。
- オプソニン化抗体分子は抗CD20抗体分子である、請求項20に記載の方法。
- 抗体分子はリツキシマブである、請求項21に記載の方法。
- がんは血液がんである、請求項13〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 血液がんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、T‐ALL、B‐ALL、急性骨髄性白血病(AML)、非ホジキンリンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、例えば形質転換型CLL、マントル細胞リンパ腫、Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫、末梢性T細胞性リンパ腫及びバーキットリンパ腫)、Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫;B細胞慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、SLL、辺縁帯リンパ腫、CNSリンパ腫、リヒター症候群、多発性骨髄腫、骨髄線維症、真性赤血球増加、皮膚T細胞リンパ腫、MGUS、骨髄異形成症候群(MDS)、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、及び未分化大細胞リンパ腫で構成される群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 血液がんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、非ホジキンリンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、例えば形質転換型CLL、マントル細胞リンパ腫、Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫、及びバーキットリンパ腫)、Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫;B細胞慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、リヒター症候群、及び多発性骨髄腫で構成される群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 血液がんは急性骨髄性白血病(AML)又はバーキットリンパ腫である、請求項25に記載の方法。
- がんは固形腫瘍である、請求項13〜22のいずれか1項に記載の方法。
- がんは、肺(例えば非小細胞肺がん、小細胞肺がん)、膵臓、***、肝臓、卵巣、精巣、腎臓、膀胱、脊椎、脳、頚部、子宮内膜、結腸/直腸、肛門、食道、胆嚢、胃腸管、皮膚、前立腺、脳下垂体、胃、子宮、膣、及び甲状腺で構成される群から選択された組織のがんである、請求項27に記載の方法。
- がんは腹水を伴い、かつ任意選択で、卵巣の腺癌、子宮の腺癌、***の腺癌、結腸の腺癌、胃の腺癌、及び膵臓の腺癌で構成される群から選択される、請求項28に記載の方法。
- がんは、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、結腸がん、前立腺がん、及び子宮がんで構成される群から選択される、請求項13〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 抗CD47抗体分子をコードしている単離核酸分子であって、配列番号7に記載のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域1(HC CDR1)、配列番号8に記載のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域2(HC CDR2)、配列番号9に記載のアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域3(HC CDR3)、配列番号10に記載のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域1(LC CDR1)、配列番号11に記載のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域2(LC CDR2)、及び配列番号12に記載のアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域3(LC CDR3)をコードする核酸配列を含んでなる単離核酸分子。
- 核酸は、配列番号4に記載のアミノ酸配列の重鎖可変領域(VH)及び配列番号6に記載のアミノ酸配列の軽鎖可変領域(VL)を含んでなる抗CD47抗体分子をコードする、請求項31に記載の単離核酸分子。
- 核酸は、配列番号15に記載のアミノ酸配列の重鎖及び配列番号16に記載のアミノ酸配列の軽鎖を含んでなる抗CD47抗体分子をコードする、請求項31又は32に記載の単離核酸分子。
- 請求項31〜33のいずれか1項に記載の核酸分子を含んでなるベクター。
- 請求項34に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
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- 2020-01-16 US US16/744,733 patent/US20200291114A1/en not_active Abandoned
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