JP2012522734A - オートタキシン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
オートタキシン(autotaxin)(ATX)は、リゾファチジルコリン(LPC)をリゾホスファチジン酸(LPA)に変える(Tokumuraら、J.Biol.Chem.2002、277:39436;Umezu−Gozoら、J.Biol.Chem.2002、158:227)ため、卵巣癌患者の腹水および血漿中のLPAレベルの増加に明らかに関与する酵素である(Xuら、Clinical Cancer Research 1995、1:1223;Xuら、Biochem.J.1995、309:933)。
本発明は、新規なオートタキシン阻害剤を提供する目的を有する。
W1、W2は一緒になって独立に、−N=N−、−C(O)−O−、−C(O)−S−、−C(O)−N(R5)−、−C(O)−C(R6)(R7)−、−N=C[N(R8)(R9)]−を形成し、
Y1は、−C(O)−、−C(S)−、−N(R10)−C(O)−、−C(O)−N(R11)−、−C(R12)(R13)−、単結合からなる群から独立に選択され、
Y2は、−C(R14)(R15)−、−O−、−N(R16)−、−C(O)−NH−、単結合からなる群から独立に選択され、
Z1は、O、S、N(R17)からなる群から独立に選択され、
Lは、
Bは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、独立に、(i)水素、アルキル、(C9〜C30)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CF3、−N3、−NH2、−NHX1、−NX2X3、−NO2、−OH、−OCF3、−SCF3、−SH、−O−SO3H、−OP(O)(OH)2、−CHO、−COOH、−C(O)NH2、−SO3H、−P(O)(OH)2、−C(O)−X4、−C(O)O−X5、−C(O)NH−X6、−C(O)NX7X8、−O−X9、−O(−X10−O)a−H(a=1、2、3、4、5)、−O(−X11−O)b−X12(b=1、2、3、4、5)、−OC(O)−X13、−OC(O)−O−X14、−OC(O)−NHX15、−O−C(O)−NX16X17、−OP(O)(OX18)(OX19)、−OSi(X20)(X21)(X22)、−OS(O2)−X23、−NHC(O)−NH2、−NHC(O)−X24、−NX25C(O)−X26、−NH−C(O)−O−X27、−NH−C(O)−NH−X28、−NH−C(O)−NX29X30、−NX31−C(O)−O−X32、−NX33−C(O)−NH−X34、−NX35−C(O)−NX36X37、−NHS(O2)−X38、−NX39S(O2)−X40、−S−X41、−S(O)−X42、−S(O2)−X43、−S(O2)NH−X44、−S(O2)NX45X46、−S(O2)O−X47、−P(O)(OX48)(OX49)、−Si(X50)(X51)(X52)、−C(NH)−NH2、−C(NX53)−NH2、−C(NH)−NHX54、−C(NH)−NX55X56、−C(NX57)−NHX58、−C(NX59)−NX60X61、−NH−C(O)−NH−O−X62、−NH−C(O)−NX63−O−X64、−NX65−C(O)−NX66−O−X67、−N(−C(O)−NH−O−X68)2、−N(−C(O)−NX69−O−X70)2、−N(−C(O)−NH−O−X71)(−C(O)−NX72−O−X73)、−C(S)−X74、−C(S)−O−X75、−C(S)−NH−X76、−C(S)−NX77X78、−C(O)−NH−O−X79、−C(O)−NX80−O−X81、−C(S)−NH−O−X82、−C(S)−NX83−O−X84、−C(O)−NH−NH−X85、−C(O)−NH−NX86X87、−C(O)−NX88−NX89X90、−C(S)−NH−NH−X91、−C(S)−NH−NX92X93、−C(S)−NX94−NX95X96、−C(O)−C(O)−O−X97、−C(O)−C(O)−NH2、−C(O)−C(O)−NHX98、−C(O)−C(O)−NX99X100、−C(S)−C(O)−O−X101、−C(O)−C(S)−O−X102、−C(S)−C(S)−O−X103、−C(S)−C(O)−NH2、−C(S)−C(O)−NHX104、−C(S)−C(O)−NX105X106、−C(S)−C(S)−NH2、−C(S)−C(S)−NHX107、−C(S)−C(S)−NX108X109、−C(O)−C(S)−NH2、−C(O)−C(S)−NHX110、−C(O)−C(S)−NX111X112からなる群から選択される1個または複数の同一または異なる置換基で置換されることができ、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、X40、X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49、X50、X51、X52、X53、X54、X55、X56、X57、X58、X59、X60、X61、X62、X63、X64、X65、X66、X67、X68、X69、X70、X71、X72、X73、X74、X75、X76、X77、X78、X79、X80、X81、X82、X83、X84、X85、X86、X87、X88、X89、X90、X91、X92、X93、X94、X95、X96、X97、X98、X99、X100、X101、X102、X103、X104、X105、X106、X107、X108、X109、X110、X111、X112は、互いに独立に、アルキル、(C9〜C30)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
あるいは、X7、X8および/またはX16、X17および/またはX29、X30および/またはX36、X37および/またはX45、X46および/またはX55、X56および/またはX60、X61および/またはX77、X78および/またはX86、X87および/またはX89、X90および/またはX92、X93および/またはX95、X96および/またはX99、X100および/またはX105、X106および/またはX108、X109および/またはX111、X112はそれぞれ一緒になってまた「ヘテロシクリル」を形成することができ、
任意選択で置換基の群(i)の上記の置換基は、互いに独立に、1個または複数の同一または異なる置換基Vで置換されていることができ、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17は、互いに独立にVからなる群から選択され、
Vは、(i)水素、アルキル、(C9〜C30)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CF3、−N3、−NH2、−NHA1、−NA2A3、−NO2、−OH、−OCF3、−SCF3、−SH、−O−SO3H、−OP(O)(OH)2、−CHO、−COOH、−C(O)NH2、−SO3H、−P(O)(OH)2、−C(O)−A4、−C(O)O−A5、−C(O)NH−A6、−C(O)NA7A8、−O−A9、−O(−A10−O)a−H(a=1、2、3、4、5)、−O(−A11−O)b−A12(b=1、2、3、4、5)、−OC(O)−A13、−OC(O)−O−A14、−OC(O)−NHA15、−O−C(O)−NA16A17、−OP(O)(OA18)(OA19)、−OSi(A20)(A21)(A22)、−OS(O2)−A23、−NHC(O)−NH2、−NHC(O)−A24、−NA25C(O)−A26、−NH−C(O)−O−A27、−NH−C(O)−NH−A28、−NH−C(O)−NA29A30、−NA31−C(O)−O−A32、−NA33−C(O)−NH−A34、−NA35−C(O)−NA36A37、−NHS(O2)−A38、−NA39S(O2)−A40、−S−A41、−S(O)−A42、−S(O2)−A43、−S(O2)NH−A44、−S(O2)NA45A46、−S(O2)O−A47、−P(O)(OA48)(OA49)、−Si(A50)(A51)(A52)、−C(NH)−NH2、−C(NA53)−NH2、−C(NH)−NHA54、−C(NH)−NA55A56、−C(NA57)−NHA58、−C(NA59)−NA60A61、−NH−C(O)−NH−O−A62、−NH−C(O)−NA63−O−A64、−NA65−C(O)−NA66−O−A67、−N(−C(O)−NH−O−A68)2、−N(−C(O)−NA69−O−A70)2、−N(−C(O)−NH−O−A71)(−C(O)−NA72−O−A73)、−C(S)−A74、−C(S)−O−A75、−C(S)−NH−A76、−C(S)−NA77A78、−C(O)−NH−O−A79、−C(O)−NA80−O−A81、−C(S)−NH−O−A82、−C(S)−NA83−O−A84、−C(O)−NH−NH−A85、−C(O)−NH−NA86A87、−C(O)−NA88−NA89A90、−C(S)−NH−NH−A91、−C(S)−NH−NA92A93、−C(S)−NA94−NA95A96、−C(O)−C(O)−O−A97、−C(O)−C(O)−NH2、−C(O)−C(O)−NHA98、−C(O)−C(O)−NA99A100、−C(S)−C(O)−O−A101、−C(O)−C(S)−O−A102、−C(S)−C(S)−O−A103、−C(S)−C(O)−NH2、−C(S)−C(O)−NHA104、−C(S)−C(O)−NA105A106、−C(S)−C(S)−NH2、−C(S)−C(S)−NHA107、−C(S)−C(S)−NA108A109、−C(O)−C(S)−NH2、−C(O)−C(S)−NHA110、−C(O)−C(S)−NA111A112からなる群から独立に選択され、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A53、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、A61、A62、A63、A64、A65、A66、A67、A68、A69、A70、A71、A72、A73、A74、A75、A76、A77、A78、A79、A80、A81、A82、A83、A84、A85、A86、A87、A88、A89、A90、A91、A92、A93、A94、A95、A96、A97、A98、A99、A100、A101、A102、A103、A104、A105、A106、A107、A108、A109、A110、A111、A112は、互いに独立に、アルキル、(C9〜C30)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
あるいは、A7、A8および/またはA16、A17および/またはA29、A30および/またはA36、A37および/またはA45、A46および/またはA55、A56および/またはA60、A61および/またはA77、A78および/またはA86、A87および/またはA89、A90および/またはA92、A93および/またはA95、A96および/またはA99、A100および/またはA105、A106および/またはA108、A109および/またはA111、A112はそれぞれ一緒になってまたヘテロシクリルを形成することができ、
任意選択で置換基の群(i)の上記の置換基は、互いに独立に、1個または複数の同一または異なる置換基Vで置換されていることができ、
nは、独立に、0、1、2、3または4である。
W1、W2が一緒になって独立に、−N=N−、−C(O)−O−を形成し、
Y1が、−C(O)−、−N(R10)−C(O)−、−C(O)−N(R11)−、−OC(O)−、単結合からなる群から独立に選択され、
Z1が、独立にOであり、
Bが、4−クロロ−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、4−イソプロピルフェニル、4−tert.ブチル−フェニル、3,5−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−ニトロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、5−クロロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル、6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルからなる群から独立に選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15が、互いに独立に、水素、アルキル、メチル、イソプロピル、tertブチル、ハロゲン、−F、−Br、−Cl、−CN、−CF3、−SF3、−OF3、−O−アルキル、−O−メチル、−NO2、−S(O)2−メチルからなる群から選択され、
Vが、水素、アルキル、メチル、イソプロピル、tertブチル、ハロゲン、−F、−Br、−Cl、−CN、−CF3、−SF3、−OH、−O−アルキル、−O−メチル、−NO2、−S(O)2−メチルからなる群から独立に選択され、
nが、独立に、0、1または2である、式(I)による化合物ならびに上記の実施形態、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体を提供する。
(i)Wermuth CGら、第31章:671〜696、The Practice of Medicinal Chemistry、Academic Press 1996;
(ii)Bundgaard H、Design of Prodrugs、Elsevier 1985;および
(iii)Bundgaard H、第5章:131〜191、A Textbook of Drug Design and Development、Harwood Academic Publishers 1991
に例えば記載されている。
(a)式(II)の化合物
あるいは
(b)式(II)の化合物
あるいは
(c)式(Va)または(Vb)の化合物
あるいは
(d)式(VI)の化合物
HO(O)C−L (VI)
(式中、Lは、
式(VII)の化合物
あるいは
(e)式(IX)の化合物
あるいは
(f)式(X)の化合物
錠剤:活性成分(複数可)および助剤の混合、前記混合物の錠剤への圧縮(直接圧縮法)、圧縮前に、任意選択で混合物の一部の顆粒化。
カプセル剤:活性成分(複数可)および助剤を混合して、流動性粉末を得る。任意選択で粉末の顆粒化、粉末/粒質物の開放カプセル中への充填、カプセルのキャッピング。
半固形剤(軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤):活性成分(複数可)を水性または脂肪性担体に溶解/分散;続いて水相/脂肪相を相補的脂肪相/水相と混合、均質化(クリーム剤のみ)。
坐剤(直腸用および膣用):熱によって液化する担体材料に活性成分(複数可)を溶解/分散(直腸用:担体材料は通常ワックス;膣用:担体は通常ゲル化剤の加熱した溶液)、前記混合物の坐剤型へのキャスティング、徐冷、型からの坐剤の取出。
エアゾール:活性剤(複数可)を噴射剤に分散/溶解、前記混合物をアトマイザー中に詰める。
略語および頭字語の一覧:
AcOH:酢酸、anh:無水、atm:気圧、BOC:tert−ブトキシカルボニル、CDI:1,1'−カルボニルジイミダゾール、conc:濃縮された、d:日、dec:分解、DMAC:NN−ジメチルアセトアミド、DMPU:1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(IH)−ピリミジノン、DMF:NN−ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、DPPA:ジフェニルホスホリルアジド、EDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、EtOAc:酢酸エチル、EtOH:エタノール(100%)、Et2O:ジエチルエーテル、Et3N:トリエチルアミン、h:時間、MeOH:メタノール、pet.ether:石油エーテル(沸点範囲30〜60℃)、temp.:温度、THF:テトラヒドロフラン、TFA:トリフルオロAcOH、Tf:トリフルオロメタンスルホニル。
下記の化合物を合成し、特性決定した。しかし、これらの化合物を異なる方法で調製および特性決定することは、当業者の知識内にある。
6−(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド6の合成
出発物質1(25g、125mmol)を250mlのボウルフラスコ中で125mlの無水エタノールに懸濁させ、出発物質2(10.5g、125mmol)および硫黄(4.023g、125mmol)と混合した。12.9ml(125mmol)のジエルチアミンを黄色の懸濁液に滴下添加し、それによって懸濁液はオレンジ色となった。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。翌日、赤みを帯びた溶液を真空中で濃縮し、粗生成物をメタノール中で再結晶させた。所望の生成物3を赤茶色の固体(40.7g、116mmol、93%)として単離した。
化合物3(1.5g、4.3mmol)およびp−クロルフェニルイソシアネート(724mg、4.7mmol)をピリジン(12ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。さらなる1当量のイソシアネート(724mg、4.7mmol)を加え、混合物を週末にかけて撹拌した。溶媒を真空下で減少させ、粗生成物(2.3g、4mmol;薄茶色の固体)を次の反応でそれ以上精製することなく使用した(含有量:UVによって79%の化合物4)。
出発物質4(2.3g、4.1mmol)を20mlのDCMに懸濁させ、トリフルオロ酢酸(TFA、7.9ml、102mmol)と混合した。このように得られた茶色の溶液を室温で50分間撹拌した。溶媒を真空中で減少させ、粗生成物を分取HPLCによって精製した(方法1)。
出発物質5(847mg、2.4mmol)をDMF(8ml)に懸濁させ、1H−1,2,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(473mg、2.9mmol)、乾燥HOBt(427mg、2.9mmol)およびEDCI(606mg、2.9mmol)を加えた。茶色の懸濁液を周囲温度にて週末にかけて撹拌した。反応がまだ完了しなかったため、反応物を80°で4時間さらに撹拌した。それによって茶色の溶液が形成された。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を分取HPLCによってさらに精製した(方法1)。生成物画分を組み合わせ、溶媒を蒸発させ、生成物を凍結乾燥した。それによって310mgの所望の生成物6(0.635mmol、28%)を薄茶色の固体として単離したが、さらなる58mgの同じ生成物(76%含量)をさらに精製することができた。
出発物質7(4g、22mmol)、2(1.8g、22mmol)および硫黄(700mg、22mmol)をボウルフラスコに秤量し、16mlのエタノールを加えた。ジエルチアミン(2.2ml、22mmol)を、黄色の懸濁液に滴下で添加した。反応物を一晩撹拌した。オレンジ色の沈殿物を濾過し、生成物8(4g、11.8mmol、83%含量、54%収率)として同定したが、それ以上精製することなく使用することができた。
出発物質8(1g、3.6mmol)を12mlのピリジンに溶解し、p−クロルフェニルイソシアネート(546mg、3.6mmol)を加えた。赤色の溶液を週末にかけて撹拌した。溶媒を真空遠心機中で減少させた。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した(緑褐色の固体、1.13g、65%含量9、46%収率)。
出発物質9(750mg、1.7mmol)を窒素雰囲気下にて2つ口フラスコ中で10mlのDCMに溶解し、モルホリン(3ml、34.5mmol)のDCM(34.5ml)溶液を加えた。溶液を5分間撹拌し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(199mg、0.2mmol)のDCM(17.2ml)溶液を加えた。約8分後、茶色の懸濁液が形成された。反応物を周囲温度でさらに40分間撹拌した。次いで、溶媒を減少させ、それによって生成物5を2つの画分に単離した。白色の結晶として非常に純粋なもの(246mg、0.7mmol、41%)および56%含量の茶色の固体(250mg、56%含量5、0.4mmol)(副生成物も同様に含有したが、分取HPLCによって精製することができた(方法2))。純粋な生成物画分を組み合わせ、溶媒を減少させ、生成物を凍結乾燥した。
1−[6−(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−3−ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(14)の合成
滴下漏斗を有する100mlのボウルフラスコ中で、ピリドン−(4)(出発物質10、1g、10.1mmol)を50mlの無水エタノールに溶解した。次いで、出発物質11(1.4g、10.1mmol)および硫黄(0.3g、10.1mmol)を加えた。2mlのジエルチアミン(20.2mmol)を黄色の懸濁液に滴下で添加し(20分に亘り)、茶色の溶液を得た。反応物を室温で一晩撹拌した。さらに1mlのジエルチアミン(10.1mmol)を加え、反応物をさらに7時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。それによって所望の生成物12を、粘性の茶色の物質(3.2g、75%含量の12、95%収率)として単離したが、それ以上精製することなく使用することができた。
出発物質12(1.6g、6.4mmol)を20mlのDMFに溶解した。次いで、EDCI(1.46g、7.6mmol)およびHOBt(1.3g、9.5mmol)を加えた。ここで、1.04g(6.4mmol)の1H−1,2,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸の半分を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、1H−1,2,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸の残りの半分を加え、反応混合物を周囲温度で一晩再び撹拌した。反応混合物をここで真空中にて濃縮し、7gの粗生成物を得た。それらを酢酸エチルおよび水に溶解し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。所望の生成物13を茶色の油(1.2g、20%含量、10%収率)として単離した。
出発物質13(1.2g、20%含量、0.6mmol)を5mlのピリジンに溶解し、112mg(0.7mmol)のp−クロルフェニルイソシアネートの半分を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、p−クロルフェニルイソシアネートの残りの半分を加え、反応物を一晩周囲温度で再び撹拌した。反応物をここで真空中にて濃縮し、それによって単離した粗生成物を7mlのDMSOに溶解し、分取HPLCによって精製した(方法3)。純粋な画分を合わせ、溶媒を減少させ、生成物を最終的に凍結乾燥した。それによって、所望の生成物14を黄色の固体(16.2mg、4%;およびさらに17mg、84%含量14、4%収率)として単離することができた。
ピペリドン−(4)、塩酸塩(15、154g、1.1mol)、メチル−シアンアセタト(16、84g、0.8mol)および硫黄(32g、1mol)を、500mlのメタノールに懸濁させた。次いでジエルチアミン(150ml、1.4mol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。このように得られた結晶を濾過し、イソ−プロパノールおよびメタノールの混合物で洗浄し、乾燥させた。母液を50%容量に真空中で減少させ、一晩静置した。このように得られた結晶を再び濾過し、イソ−プロパノールで洗浄し、乾燥させた。全体で133gの所望の生成物17(0.54mol、47%)を単離し、NMRによって特性決定し、12と同様に反応においてさらに使用した。
6−(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸アミドの合成
出発物質3(1g、2.9mmol)を11mlのDMFに懸濁させ、出発物質18(593mg、3.1mmol)、乾燥HOBt(505mg、3.1mmol)およびEDCI(657mg、3.4mmol)を加えた。茶色の懸濁液を周囲温度で週末にかけて撹拌し、次いで反応物を80℃に一晩加熱した。溶媒を真空遠心機中で減少させ、粗生成物(茶色の油)をそれ以上精製することなく使用した(3.2g、22%含量19、53%収率)。
出発物質19(3.2g、22%含量、1.5mmol)を25mlの乾燥DCMに溶解し、トリフルオロ酢酸(TFA、8.0ml、104mmol)を加えた。反応物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を真空中で減少させ、粗生成物をFlashmasterで精製した(方法1)。単離した生成物は十分に純粋ではなく、したがって分取HPLCで再び精製した(方法4)。純粋な画分を合わせ、溶媒を減少させた。それによって、所望の生成物20を茶色の固体(236mg、42%)として単離した。
出発物質20(118mg、0.3mmol)を2mlの乾燥DMFに懸濁させ、1H−1,2,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(63mg、0.4mmol、1.2当量)、乾燥HOBt(52mg、0.4mmol)およびEDCI(74mg、0.4mmol)を加えた。茶色の懸濁液を80℃で一晩撹拌した。次いで、さらなる0.5当量の1H−1,2,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸を加え、反応物を80℃でさらに6時間撹拌した。溶媒を真空中で減少させ、残りの粗生成物を分取HPLCによってさらに精製した(方法3)。純粋な画分を合わせ、溶媒を減少させた。残りの生成物を凍結乾燥し、所望の生成物21を薄茶色の固体(20mg、0.04mmol、12%)として得た。
2−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−6−ピリジン−4−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド(23)の合成
アミン20(168mg、0.5mmol)およびアルデヒド22(0.1ml、0.5mmol)を、1,2−ジクロロエタン(5ml)および乾燥THF(5ml)に溶解した。51μlの氷酢酸(0.9mmol)を加え、懸濁液を周囲温度で3時間撹拌した。ここで305mgのNaB(OAc)3(1.4mmol)およびさらなる51μlの氷酢酸(0.9mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。このように得られた固体を濾過した。母液は生成物を含有し、したがって濃縮し、400mgの粗生成物を得て、分取HPLCによってさらに精製した(方法4)。26mgの所望の生成物23を茶色のアモルファス固体(12%)として単離した。
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−1H−インドール−3,6−ジカルボン酸3−アミド6−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アミド](32)の合成
出発物質24(10g、54mmol)を60mlのメタノール中に入れ、0.5mlの硫酸を滴下で添加した。ここで反応物を80℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物25をアモルファス固体(10.8g、54mmol)として定量的に得た。
出発物質25(10g、50mmol)およびシアンアセトアミド(26、8.4g、100mmol)を乾燥THFに溶解し、NaH(60%ig、4g、100mmol)を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。ここでそれを0℃に冷却し、4NのHCl/ジオキサンを加えた。反応混合物を真空中で濃縮し、固体残留物を400mlのイソプロピルエチルエーテルと共に結晶化し、このように得られた結晶を濾過し、乾燥させた。次いで、結晶を水で洗浄し、再び濾過し、乾燥させた。それによって8.9gの所望の生成物27(67%、34mmol)を単離した。
出発物質27(7g、26.6mmol)を700mlのメタノールに溶解した。溶液を、H−cube(Thales Nanotechnology)において2バッチで水素化した。
パラメータ:
流量:3.0ml/分
モード 完全H2
触媒 ラネーニッケルTHS01122
T/℃ R.T.
p/バール 周囲圧力
水素化溶液を合わせ、真空中で減少させた。それによって単離した生成物(28、5.5g、23.5mmol、89%)を、さらなる精製をせずにさらに使用した。
出発物質28(5.5g、23.5mmol)を200mlの無水THFに溶解し、2NのNaOH(45ml、90mmol)を室温で加えた。撹拌すると、溶液は色が濃くなり、固体沈殿物が形成された。懸濁液を約100mlに減少させ、各々400mlの酢酸エチルで3度抽出した。水相を真空中で減少させ、酢酸エチルで2度処理し、それによって所望の生成物29が結晶化した(1.1g、5.5mmol、21%)。
出発物質29(500mg、2.3mmol)を2mlの乾燥DMFに溶解した。次いで、EDCI(575mg、3mmol)およびHOBt(322mg、2.4mmol)を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。ここで反応混合物を水に注ぎ、このように得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。この中間体は出発物質29のHOBTエステル(645mg、1.9mmol、84%)であると同定され、それ以上精製することなく使用することができた。
出発物質31(100mg、0.3mmol)を1mlの乾燥ピリジンに溶解した。次いで、4−クロルフェニルイソシアネート(46mg、0.3mmol)を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。次いで、さらなる40mg(0.29mmol)の4−クロルフェニルイソシアネートを加え、反応物を50℃で撹拌した。数時間後、反応物を真空中で減少させ、分取HPLCによって精製した。純粋な画分を濃縮した後、10mg(0.02mmol、7%)の所望の生成物32を単離した。
5g(26.9mmol)の6−ニトロベノキサゾール−2(3H)−オンを100mlのTHFに溶解し、1gのPd−C−5%(50.5%水を含有)を加えた。反応物をH2で16時間に亘り水素化した。次いで、反応混合物をセライト上で濾過し、真空中で減少させた。それによって所望の生成物30を赤茶色の固体(2.6g、17.4mmol、65%)として単離した。
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アミド(36)の合成
出発物質33(400mg、1.8mmol)を乾燥ピリジン(1ml)に溶解した。4−クロルフェニルイソシアネート(307mg、2mmol)を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を1NのHClに加え、このように得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。所望の生成物36をこのようにして単離した(710mg、1.58mmol、88%)。
505mg(4.5mmol)のカリウム−tert−ブチレートをボウルフラスコ中に入れ、90mlの水を加え、微細分散したKOHを得た。出発物質34(710mg、1.6mmol)をこの懸濁液に加え、混合物を周囲温度で撹拌した。3時間後、反応物を60℃に一晩加熱した。次いで、4.5mlのHCl(1N)を懸濁液に加え、混合物を真空中で濃縮し、固体を得た。それによって所望の生成物35をNaCl(800mg、45%含量、1.035mmol、65%収率)との混合物として単離したが、それ以上精製することなく使用することができた。
出発物質35(300mg、45%含量、0.4mmol)および6−アミノ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(30、58mg、0.4mmol)を、2mlの乾燥DMFに溶解した。次いで、EDCI(96mg、0.5mmol)およびHOBt(76mg、0.5mmol)を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。次いでそれを水に注ぎ、このように得られた沈殿物を濾過した。次いで、単離した沈殿物を100mlの温かいメタノール中で撹拌し、不溶性結晶を濾過し、メタノールで洗浄した。それによって所望の生成物36(130mg、0.271mmol、70%)を単離することができた。
2−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル)−アミド(38)の合成
出発物質18(100mg、0.5mmol)を2mlのDMFに溶解した。ここでEDCI(125mg、0.7mmol)およびHOBt(99mg、0.7mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、出発物質33(103mg、0.5mmol)を加え、反応物を室温で48時間撹拌した。溶液を1NのHClに注ぎ、このように得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、所望の生成物37(60mg、0.2mmol、70%含量、31%収率)を得た。
出発物質37(60mg、0.2mmol、70%含量)および6−アミノ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(30、25mg、0.2mmol)を、2mlのDMFに溶解した。次いで、EDCI(38mg、0.2mmol)およびHOBt(31mg、0.2mmol)を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、分取HPLCによって精製した(方法1)。純粋な画分を濃縮することによって、所望の生成物38(23mg、0.04mmol、24%)を単離することができた。
6−(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド(43)の合成
出発物質39(1.7g、6.4mmol)、4−メチルモルホリン(700μl、6.4mmol)および1H−1,2,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(1g、6.4mmol)を15mlのDMFに溶解した。次いで、EDCI(1.2g、6.4mmol)およびHOBt(0.9g、6.4mmol)を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、水を反応混合物に加え、撹拌を続けた。沈殿物が形成されなかったため、酢酸エチルを加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで2度洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
所望の生成物40を定量的に単離し(2.6g、6.4mmol)、精製せずにさらに使用した。
出発物質40(2.6g、6.4mmol)を2NのNaOH(15ml)およびエタノール(15ml)と混合し、周囲温度で撹拌した。さらなる15mlのNaOH(2N)を加えた。反応が完了した後、混合物を乾燥するまで減少させ、固体を水に溶解し、2NのHClでpH2に調節し、このように得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。このように、所望の生成物41(1.4g、4.4mmol、57%)を固体として単離することができた。
出発物質41(171.3mg、0.5mmol)、4−メチルモルホリン(60.3μL、0.5mmol)および出発物質42(85mg、0.5mmol)を5mlのDMFに溶解した。次いで、EDCI(105mg、0.5mmol)およびHOBt(74mg、0.5mmol)を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。
純粋な画分を濃縮し、メチルtert−ブチルエーテル中で撹拌し、濾過した。所望の生成物43はそれによって単離することができた(45.6mg、0.1mmol、18%)。
[2−(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−カルバミン酸3,5−ジクロロ−ベンジルエステル(48)の合成
出発物質45(250mg、1.4mmol)および1,1'−カルボニルジイミダゾール(275mg、1.7mmol)を2mlのDCMに溶解し、室温で3時間撹拌した。次いで、出発物質44(350mg、1.4mmol)を加え、このように得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で3度洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残りの固体を分取HPLC上で精製し(方法1)、純粋な画分を合わせ、真空中で濃縮し、所望の生成物46を茶色の固体(170mg、0.377mmol、27%)として得た。
出発物質46(170mg、0.4mmol)を5mlのプロパノールに溶解した。次いで、2−プロパノール(5〜6N)中の1mlのHClを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルと共に撹拌し、繰り返しデカントした。最終的に、固体残渣を濾過し、真空中で45℃にて乾燥させた。このように、所望の生成物47を茶色がかった結晶(46mg、0.1mmol、35%)として単離した。
出発物質47(46mg、0.1mmol)、1H−1,2,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(22mg、0.1mmol)および4−メチルモルホリン(40μL、0.4mmol)を2mlのDMFに溶解した。次いで、EDCI(38mg、0.2mmol)およびHOBt(26mg、0.2mmol)を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水と混合し、このように得られた沈殿物を濾過し、真空中で45℃にて乾燥させた。所望の生成物48が、それによって薄茶色の固体(34mg、0.07mmol、52%)として単離することができた。
2−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−6−(2−ピリジン−3−イル−アセチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド(50)の合成
類似して、p−クロロフェニルイソシアネートを、下記のイソシアネートによって置き換えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]=13.15(s,1H)、8.75(s,1H)、8.03(s,1H)、7.99(d,J=8.4,1H)、7.50(d,J=8.4,1H)、7.47(s,1H)、7.34(s,2H)、4.79(s,2H)、4.40(s,2H)、4.12〜3.65(m,2H)、2.95〜2.60(m,3H)
化合物37、C22H19Cl2N7O2
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]=16.08(s,1H)、13.22〜12.55(m,1H)、8.18〜7.92(m,3H)、7.60〜7.52(m,3H)、7.22(d,J=8.0,1H)、4.90〜4.45(m,2H)、3.85(s,1H)、3.60〜3.40(m,3H)、2.84(t,J=12.3,2H)、2.76(s,2H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]=9.76(s,1H)、8.05〜7.87(m,2H)、7.58(s,1H)、7.49(s,3H)、7.35〜7.12(m,3H)、5.15(s,2H)、4.82〜4.40(m,2H)、4.02〜3.50(m,2H)、2.84(s,2H)、2.35〜2.20(m,1H)
化合物19、C21H18ClN5O3S
1H NMR(500MHz,DMSO)δ[ppm]=10.86(s,1H)、10.20(s,1H)、8.71(d,J=4.5,2H)、7.91(s,1H)、7.52(m,3H)、7.35(d,J=8.1,2H)、7.6〜7.2(br.s,1H)、6.98(br.s,1H)、4.74(s,0.67x2H)および4.56(s,0.33x2H)、3.90(s,0.33x2H)および3.55(s,0.67x2H)、2.91(s,2H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ[ppm]=11.86(s,1H)、10.76(s,1H)、9.95(s,1H)、7.41(s,1H)、7.39(d,J=8.3,2H)、7.29(d,J=7.9,1H)、7.17(m,3H)、7.6〜7.1(br.s,1H)、7.00(br.s,1H)、4.65(s,2H)、3.54(m,2H)、3.06〜2.69(m,3H)、1.19(d,J=6.9,6H)
化合物29、C23H14ClFN4O4S
1H NMR(400MHz,DMSO)δ[ppm]=12.83(s,1H)、11.54(s,1H)、10.33(s,1H)、8.59(d,J=1.7,1H)、8.03(dd,J=8.5,1.7,1H)、7.86(t,J=8.5,1H)、7.83(d,J=1.7,1H)、7.54〜7.41(m,3H)、7.30(dd,J=8.2,1.9,1H)、7.08(d,J=8.4,1H)、3.97(s,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ[ppm]=11.58(s,1H)、10.33(s,1H)、9.36(s,1H)、8.53(s,1H)、8.03〜7.94(m,1H)、7.84(d,J=1.9,1H)、7.80〜7.66(m,2H)、7.59(m,2H)、7.51(dd,J=8.5,1.9,1H)、7.44〜7.36(m,2H)、7.09(d,J=8.4,1H)。
2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(17)、C9H12N2O2S*HCl
1H NMR(400MHz、DMSO)δ[ppm]=7.35(s,2H)、4.59(s,2H)、3.77(s,2H)、3.68(s,3H)、3.04(t,J=5.9,2H)、2.73〜2.66(m,2H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ=15.53(s,1H)、13.22(s,1H)、10.25(s,1H)、8.47(s,1H)、7.89(s,1H)、7.83〜7.68(m,3H)、7.63(d,J=8.0,2H)、5.25(s,2H)、4.72〜4.58(m,2H)、3.72(s,2H)、2.85(s,2H)
化合物51
1H NMR(500MHz,DMSO)δ=15.87(s,1H)、13.10(s,1H)、8.69(s,1H)、8.07〜7.90(m,2H)、7.61(s,1H)、7.49(d,J=8.5,1H)、7.40〜7.24(m,2H)、4.77(s,2H)、4.38(s,2H)、3.81(s,1H)、3.53(s,1H)、2.79(s,2H)。
1H NMR(500MHz,DMSO,d−TFA交換,C21H14D3Cl2N7O3)δ=8.48(d,J=1.6,1H)、7.82(d,J=9.0,1H)、7.68(dd,J=9.0,1.6,1H)、7.35〜7.27(m,3H)、5.06(s,2H)、4.65〜4.53(m,2H)、3.64(s,2H)、2.82(t,J=5.3,2H)
化合物53
1H NMR(500MHz,DMSO)δ=15.54(s,1H)、13.22(s,1H)、10.24(s,1H)、8.46(s,1H)、8.13〜8.07(m,3H)、7.89(d,J=7.9,1H)、7.75(s,1H)、5.32(s,2H)、4.72〜4.57(m,2H)、3.71(s,2H)、2.84(s,2H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ=15.50(s,0H,1H)、13.22(s,1H)、10.24(s,1H)、8.46(s,1H)、7.89(d,J=8.2,2H)、7.79〜7.70(m,2H)、7.58(d,J=8.2,1H)、5.24(s,2H)、4.75〜4.60(m,2H)、3.79〜3.63(m,2H)、2.86(s,2H)
化合物55
1H NMR(500MHz,DMSO)δ=15.50(s,1H)、13.20(s,1H)、10.22(s,1H)、8.45(s,1H)、7.88(d,J=7.9,1H)、7.78〜7.66(m,4H)、7.63(t,J=7.7,1H)、5.23(s,2H)、4.62(s,2H)、3.69(s,2H)、2.83(t,J=5.4,2H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ=15.54(s,1H)、13.22(s,1H)、10.25(s,1H)、8.47(s,1H)、7.89(s,1H)、7.80〜7.73(m,2H)、7.60(d,J=8.7,1H)、7.52(dd,J=8.5,1.9,1H)、5.18(s,2H)、4.70〜4−58(m,2H)、3.70(s,2H)、2.85(s,2H)
化合物60
1H NMR(500MHz,DMSO)δ=15.75(s,1H)、13.09(s,1H)、8.65(s,1H)、8.07〜7.92(m,2H)、7.49(d,J=8.5,1H)、7.42(d,J=8.4,2H)、7.30(d,J=8.2,2H)、4.88〜4.55(m,2H)、4.42(d,J=5.2,2H)、3.99〜3.45(m,2H)、2.80(s,2H)。
ESI:エレクトロスプレーイオン化質量分析法(M+H)+。
A HPLC−方法:1_100_2Speed(機械:LaChrom)
カラム:Chromolith Performance RP18e 100−3mm
流速:2ml/分(ポンプ:L−7100)
溶媒A:水+0.01%TFA
溶媒B:アセトニトリル+0.01%TFA
波長(WL):220nm(検出器:L−7455)
0〜0.2 100%A、0.2〜3.7 100%Bまで、3.7〜4.4 100%B、4.5〜5.0 100%A。
カラム:Chromolith Speed Rod RP18e−50−4.6
流速:2.4ml/分
溶媒A:水+0.1%TFA
溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA
WL:220nm
勾配:0〜2.6分:4%Bから100%B、2.6〜3.3分:100%B。
カラム:Chromolith Speed Rod RP18e−50−4.6
流速:2.4ml/分
溶媒A:水+0.05%HCOOH
溶媒B:アセトニトリル+0.04%HCOOH
WL:220nm
勾配:0〜2.8分:4%Bから100%B、2.8〜3.3分:100%B。
カラム:Chromolith Performance RP18e 100−3mm
流速:2ml/分(ポンプ:L−7100)
溶媒A:水+0.01%HCOOH
溶媒B:アセトニトリル+0.01%HCOOH
WL:220nm(検出器:L−7455)
0〜0.2 100%A、0.2〜3.7 100%Bまで、3.7〜4.4 100%B、4.5〜5.0 100%A。
溶媒A:水+0.05%HCOOH
溶媒B:アセトニトリル+0.04%HCOOH
流速:2.4ml/分、WL:220nm
勾配:0.0分 4%B
2.8分 100%B
3.3分 100%B
3.4分 4%B
カラム:Chromolith(登録商標)Speed ROD RP−18e 50−4.6mm。
溶媒A:水+0.1%TFA
溶媒B:アセトニトリル+0.08%TFA
流速:1.5ml/分
勾配:0.0分 20%B
5.0分 100%B
5.5分 100%B
6.0分 20%B
6.5分 20%B
カラム:Chromolith Performance RP18e100−3。
機械:Waters Acquity UPLC(登録商標)、PDAおよびELSDを有する;Waters SQD(ESI+/−およびAPCI+/−)
溶媒A:アセトニトリル+0.1%HCOOH
溶媒B:水+0.1%HCOOH
流速:1ml/分、WL:254nm
勾配:0.0分 1%A
1.7分 99%A
2.0分 99%A
カラム:Acquity UPLC(登録商標)BEH C18(2.1×50mm)
カラム温度:60℃。
分取−HPLC−方法1:
機械:Agilent1100シリーズ
カラム:Chromolith Prep Rod RP18e
流速:50ml/分
溶媒A:アセトニトリル+0.1%TFA
溶媒B:水+0.1%TFA
WL:220nm
勾配:1〜20%ACN、2分、20〜40%ACN、8分、収集、2分〜11分。
機械:Agilent1100シリーズ
カラム:Chromolith Prep Rod RP18e
流速:50ml/分
溶媒A:アセトニトリル+0.1%TFA
溶媒B:水+0.1%TFA
WL:220nm
勾配:1〜30%ACN、10分、収集、2分〜11分。
機械:Agilent1100シリーズ
カラム:Chromolith Prep Rod RP18e
流速:50ml/分
溶媒A:アセトニトリル+0.1%TFA
溶媒B:水+0.1%TFA
WL:220nm
勾配:1〜25%ACN、2分、25〜50%ACN、8分、収集、2分〜11分。
機械:Agilent1100シリーズ
カラム:Chromolith Prep Rod RP18e
流速:50ml/分
溶媒A:アセトニトリル+0.1%TFA
溶媒B:水+0.1%TFA
WL:220nm
勾配:1〜15%ACN、2分、15〜35%ACN、8分、収集、2分〜11分。
機械:Flashmaster
カラム材料:Chromolith NH2
溶媒:酢酸エチル(EE)/MeOH
勾配:100%EE5分、15分で3%MeOHに、16分で4%MeOHに、15分で10%MeOHに、15分MeOHフラッシュ。
アッセイの記載
オートタキシン活性を、Amplex Red試薬によって間接的に測定する。この過程において、Amplex Redを、生成したH2O2について蛍光発生インジケーターとして測定する。オートタキシンは、基質リゾホスファチジルコリン(LPC)をホスホコリンおよびリゾホスファチジン酸(lysophosphatidylic acid)(LPA)に変換する。変換後に、ホスホコリンをアルカリホスファターゼと反応させ、無機ホスフェートおよびコリンを得る。次のステップの間に、コリンをコリンオキシダーゼで酸化させ、ベタインを得て、それによってH2O2が生成される。H2O2は、1:1の化学量論(stochiometry)のペルオキシダーゼ(西洋ワサビペルオキシダーゼ)の存在下でAmplex Red試薬と反応し、高度に蛍光性のレゾルフィンを生じさせる。反応の一部ではない可能性のある他の蛍光性化合物の蛍光シグナルを全ての測定される蛍光から差し引くことが可能となるように、生成した蛍光を反応依存性動力学的モードで測定する。
1.5μlの標準液または本発明の化合物を、最大7.7%のDMSOと共に20mMのHEPES(pH7.2)に個々の濃度で溶解する。このように得られた溶液を、ブラック384穴マイクロタイタープレート中で、10μl(16ng)の高純度の組換えオートタキシンと一緒に22℃で30分間プレインキュベートする。
Y=ボトム+(100−ボトム)/(1+10^((LogIC50−X)*HillSlope))
式中、Xは、濃度の対数である。Yは、反応であり、Yはボトムで開始し、S字状でトップへと行く。
マイクロタイタープレート:PS−マイクロプレート、384穴、少容量、ブラックCorning、カタログ番号3677
タンパク質:組換えオートタキシン(バキュロウイルスHi5発現)
基質:L−a−リゾホスファチジルコリン(ニワトリの卵);Avanti Polar Lipids#830071P
標準物質:C14LPA、Avanti Polar Lipids、カタログ番号857120P
検出試薬:Amplex Red試薬;Invitrogen #A12222;(1.923mlのDMSOペルオキシダーゼタイプVI−A(セイヨウワサビ)に溶解)、Sigma#P6782;(7,45mlの試験緩衝液であるコリンオキシダーゼに溶解);Sigma #C5896;(2,47mlの試験緩衝液に溶解)
検出試薬ミックス:試験緩衝液中のAmplex Red試薬の1:100希釈
試験緩衝液:200mMのTris−HCl、Merck、カタログ番号1.08219、pH7.9;0.1%BSA、脂質非含有、Roche、カタログ番号775835
Claims (14)
- 式(I)による化合物
[式中、
W1、W2は一緒になって独立に、−N=N−、−C(O)−O−、−C(O)−S−、−C(O)−N(R5)−、−C(O)−C(R6)(R7)−、−N=C[N(R8)(R9)]−を形成し、
Y1は、−C(O)−、−C(S)−、−N(R10)−C(O)−、−C(O)−N(R11)−、−C(R12)(R13)−、単結合、からなる群から独立に選択され、
Y2は、−C(R14)(R15)−、−O−、−N(R16)−、−C(O)−NH−、単結合、からなる群から独立に選択され、
Z1は、O、S、N(R17)からなる群から独立に選択され、
Lは、
からなる群から独立に選択され、
Bは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、独立に、(i)水素、アルキル、(C9〜C30)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CF3、−N3、−NH2、−NHX1、−NX2X3、−NO2、−OH、−OCF3、−SCF3、−SH、−O−SO3H、−OP(O)(OH)2、−CHO、−COOH、−C(O)NH2、−SO3H、−P(O)(OH)2、−C(O)−X4、−C(O)O−X5、−C(O)NH−X6、−C(O)NX7X8、−O−X9、−O(−X10−O)a−H(a=1、2、3、4、5)、−O(−X11−O)b−X12(b=1、2、3、4、5)、−OC(O)−X13、−OC(O)−O−X14、−OC(O)−NHX15、−O−C(O)−NX16X17、−OP(O)(OX18)(OX19)、−OSi(X20)(X21)(X22)、−OS(O2)−X23、−NHC(O)−NH2、−NHC(O)−X24、−NX25C(O)−X26、−NH−C(O)−O−X27、−NH−C(O)−NH−X28、−NH−C(O)−NX29X30、−NX31−C(O)−O−X32、−NX33−C(O)−NH−X34、−NX35−C(O)−NX36X37、−NHS(O2)−X38、−NX39S(O2)−X40、−S−X41、−S(O)−X42、−S(O2)−X43、−S(O2)NH−X44、−S(O2)NX45X46、−S(O2)O−X47、−P(O)(OX48)(OX49)、−Si(X50)(X51)(X52)、−C(NH)−NH2、−C(NX53)−NH2、−C(NH)−NHX54、−C(NH)−NX55X56、−C(NX57)−NHX58、−C(NX59)−NX60X61、−NH−C(O)−NH−O−X62、−NH−C(O)−NX63−O−X64、−NX65−C(O)−NX66−O−X67、−N(−C(O)−NH−O−X68)2、−N(−C(O)−NX69−O−X70)2、−N(−C(O)−NH−O−X71)(−C(O)−NX72−O−X73)、−C(S)−X74、−C(S)−O−X75、−C(S)−NH−X76、−C(S)−NX77X78、−C(O)−NH−O−X79、−C(O)−NX80−O−X81、−C(S)−NH−O−X82、−C(S)−NX83−O−X84、−C(O)−NH−NH−X85、−C(O)−NH−NX86X87、−C(O)−NX88−NX89X90、−C(S)−NH−NH−X91、−C(S)−NH−NX92X93、−C(S)−NX94−NX95X96、−C(O)−C(O)−O−X97、−C(O)−C(O)−NH2、−C(O)−C(O)−NHX98、−C(O)−C(O)−NX99X100、−C(S)−C(O)−O−X101、−C(O)−C(S)−O−X102、−C(S)−C(S)−O−X103、−C(S)−C(O)−NH2、−C(S)−C(O)−NHX104、−C(S)−C(O)−NX105X106、−C(S)−C(S)−NH2、−C(S)−C(S)−NHX107、−C(S)−C(S)−NX108X109、−C(O)−C(S)−NH2、−C(O)−C(S)−NHX110、−C(O)−C(S)−NX111X112からなる群から選択される1個または複数の同一または異なる置換基で置換されていることができ、
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、X40、X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49、X50、X51、X52、X53、X54、X55、X56、X57、X58、X59、X60、X61、X62、X63、X64、X65、X66、X67、X68、X69、X70、X71、X72、X73、X74、X75、X76、X77、X78、X79、X80、X81、X82、X83、X84、X85、X86、X87、X88、X89、X90、X91、X92、X93、X94、X95、X96、X97、X98、X99、X100、X101、X102、X103、X104、X105、X106、X107、X108、X109、X110、X111、X112は、互いに独立に、アルキル、(C9〜C30)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
代わりに、X7、X8および/またはX16、X17および/またはX29、X30および/またはX36、X37および/またはX45、X46および/またはX55、X56および/またはX60、X61および/またはX77、X78および/またはX86、X87および/またはX89、X90および/またはX92、X93および/またはX95、X96および/またはX99、X100および/またはX105、X106および/またはX108、X109および/またはX111、X112はそれぞれ一緒になってまたヘテロシクリルを形成することができ、
任意選択で置換基の群(i)の上記の置換基は、互いに独立に、1個または複数の同一または異なる置換基Vで置換されていることができ、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17は、互いに独立に、Vからなる群から選択され、
Vは、(i)水素、アルキル、(C9〜C30)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CF3、−N3、−NH2、−NHA1、−NA2A3、−NO2、−OH、−OCF3、−SCF3、−SH、−O−SO3H、−OP(O)(OH)2、−CHO、−COOH、−C(O)NH2、−SO3H、−P(O)(OH)2、−C(O)−A4、−C(O)O−A5、−C(O)NH−A6、−C(O)NA7A8、−O−A9、−O(−A10−O)a−H(a=1、2、3、4、5)、−O(−A11−O)b−A12(b=1、2、3、4、5)、−OC(O)−A13、−OC(O)−O−A14、−OC(O)−NHA15、−O−C(O)−NA16A17、−OP(O)(OA18)(OA19)、−OSi(A20)(A21)(A22)、−OS(O2)−A23、−NHC(O)−NH2、−NHC(O)−A24、−NA25C(O)−A26、−NH−C(O)−O−A27、−NH−C(O)−NH−A28、−NH−C(O)−NA29A30、−NA31−C(O)−O−A32、−NA33−C(O)−NH−A34、−NA35−C(O)−NA36A37、−NHS(O2)−A38、−NA39S(O2)−A40、−S−A41、−S(O)−A42、−S(O2)−A43、−S(O2)NH−A44、−S(O2)NA45A46、−S(O2)O−A47、−P(O)(OA48)(OA49)、−Si(A50)(A51)(A52)、−C(NH)−NH2、−C(NA53)−NH2、−C(NH)−NHA54、−C(NH)−NA55A56、−C(NA57)−NHA58、−C(NA59)−NA60A61、−NH−C(O)−NH−O−A62、−NH−C(O)−NA63−O−A64、NA65−C(O)−NA66−O−A67、−N(−C(O)−NH−O−A68)2、−N(−C(O)−NA69−O−A70)2、−N(−C(O)−NH−O−A71)(−C(O)−NA72−O−A73)、−C(S)−A74、−C(S)−O−A75、−C(S)−NH−A76、−C(S)−NA77A78、−C(O)−NH−O−A79、−C(O)−NA80−O−A81、−C(S)−NH−O−A82、−C(S)−NA83−O−A84、−C(O)−NH−NH−A85、−C(O)−NH−NA86A87、−C(O)−NA88−NA89A90、−C(S)−NH−NH−A91、−C(S)−NH−NA92A93、−C(S)−NA94−NA95A96、−C(O)−C(O)−O−A97、−C(O)−C(O)−NH2、−C(O)−C(O)−NHA98、−C(O)−C(O)−NA99A100、−C(S)−C(O)−O−A101、−C(O)−C(S)−O−A102、−C(S)−C(S)−O−A103、−C(S)−C(O)−NH2、−C(S)−C(O)−NHA104、−C(S)−C(O)−NA105A106、−C(S)−C(S)−NH2、−C(S)−C(S)−NHA107、−C(S)−C(S)−NA108A109、−C(O)−C(S)−NH2、−C(O)−C(S)−NHA110、−C(O)−C(S)−NA111A112からなる群から独立に選択され、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A53、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、A61、A62、A63、A64、A65、A66、A67、A68、A69、A70、A71、A72、A73、A74、A75、A76、A77、A78、A79、A80、A81、A82、A83、A84、A85、A86、A87、A88、A89、A90、A91、A92、A93、A94、A95、A96、A97、A98、A99、A100、A101、A102、A103、A104、A105、A106、A107、A108、A109、A110、A111、A112は、互いに独立に、アルキル、(C9〜C30)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
代わりに、A7、A8および/またはA16、A17および/またはA29、A30および/またはA36、A37および/またはA45、A46および/またはA55、A56および/またはA60、A61および/またはA77、A78および/またはA86、A87および/またはA89、A90および/またはA92、A93および/またはA95、A96および/またはA99、A100および/またはA105、A106および/またはA108、A109および/またはA111、A112はそれぞれ一緒になってまたヘテロシクリルを形成することができ、
任意選択で置換基の群(i)の上記の置換基は、互いに独立に、1個または複数の同一または異なる置換基Vで置換されていることができ、
nは、独立に、0、1、2、3または4である]、
ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。 - W1、W2が一緒になって独立に、−N=N−、−C(O)−O−を形成し、
Y1が、−C(O)−、−N(R10)−C(O)−、−C(O)−N(R11)−、−OC(O)−、単結合、からなる群から独立に選択され、
Z1が、独立にOであり、
Bが、4−クロロ−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、4−イソプロピルフェニル、4−tert.ブチル−フェニル、3,5−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−ニトロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、5−クロロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル、6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルからなる群から独立に選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15が、互いに独立に、水素、アルキル、メチル、イソプロピル、tertブチル、ハロゲン、−F、−Br、−Cl、−CN、−CF3、−SF3、−OF3、−O−アルキル、−O−メチル、−NO2、−S(O)2−メチルからなる群から選択され、
Vが、水素、アルキル、メチル、イソプロピル、tertブチル、ハロゲン、−F、−Br、−Cl、−CN、−CF3、−SF3、−OH、−O−アルキル、−O−メチル、−NO2、−S(O)2−メチルからなる群から独立に選択され、
nが、独立に、0、1または2である、請求項1から2のいずれか一項に記載の式(I)による化合物、ならびに全ての割合のこれらの混合物を含めた、その生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体。 - オートタキシン阻害剤としての、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- (a)式(II)の化合物
(式中、W1、W2、R1、R2は、請求項1に示した意味を有する)と、式(III)の化合物
(式中、Lは、
からなる群から選択され、Z1、Y2、R3、R4、B、nは、請求項1に示した意味を有する)とを反応させて、請求項1に示される式(I)による化合物(Y1は−C(O)−を意味する)を得るステップ、
あるいは
(b)式(II)の化合物
(式中、W1、W2、R1、R2は、請求項1に示した意味を有する)と、
からなる群から選択される化合物Lとを反応させ、式(IIa)の化合物
(式中、W1、W2、R1、R2は、請求項1に示した意味を有する)を得、式(IIa)の化合物と、式(IV)の化合物
(式中、R3、R4、B、nは、請求項1に示した意味を有する)とをさらに反応させて、請求項1に示される式(I)による化合物(Z1はOを意味し、Y2は−N(R16)−を意味し、R16はHを意味する)を得るステップ、
あるいは
(c)式(Va)または(Vb)の化合物
(式中、mおよびnは、独立に、0、1または2である)と、式(III)の化合物
(式中、Lは、
からなる群から選択され、Z1、Y2、R3、R4、B、nは、請求項1に示した意味を有する)とを反応させて、請求項1および2に示される式(I)による化合物(Y1は−C(R12)(R13)−を意味し、R12、R13の両方は「H」を意味する、またはY1は−C(O)−を意味する)を得るステップ、
あるいは
(d)式(VI)の化合物
HO(O)C−L (VI)
(式中、Lは、
からなる群から選択される)と、
式(VII)の化合物
(式中、W1、W2、R1、R2は、請求項1に示した意味を有する)とを反応させて、式(VIII)の化合物
(式中、W1、W2、R1、R2は、請求項1に示した意味を有する)を得、式(VIII)の化合物と、式(IV)の化合物
(式中、R3、R4、B、nは、請求項1に示した意味を有する)とをさらに反応させて、請求項1に示される式(I)による化合物(Y1は−N(R10)−C(O)−を意味し、R10はHを意味し、Z1はOを意味し、Y2は−N(R16)−を意味し、R16はHを意味する)を得るステップ、
あるいは
(e)式(IX)の化合物
(式中、Lは、
からなる群から選択され、Z1、Y2、R3、R4、B、nは、請求項1に示した意味を有する)と、式(VII)の化合物
(式中、W1、W2、R1、R2は、請求項1に示した意味を有する)とを反応させて、請求項1に示される式(I)による化合物(Y1は−N(R10)−C(O)−を意味し、R10はHを意味する)を得るステップ、
あるいは
(f)式(X)の化合物
(式中、W1、W2、R1、R2、Y1は、請求項1に示した意味を有し、Lは、
(式中、R3、R4、B、nは、請求項1に示した意味を有する)とを反応させて、請求項1に示される式(I)による化合物(Z1はOを意味し、Y2は−N(R16)−を意味し、R16はHを意味する)を得るステップを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)による化合物の調製方法。 - 少なくとも1種の請求項1から4のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
- リゾホスファチジン酸レベルの増加および/またはオートタキシンの活性化によって引き起こされ、媒介され、かつ/または増幅される生理学的および/または病態生理学的状態の治療および/または予防において使用するための、少なくとも1種の請求項1から4のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
- 「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、高増殖性障害、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および/または神経系および/または髄膜に由来する腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、前立腺の癌腫、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、喉頭癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳癌、***の癌腫、腸癌、結腸直腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍/卵巣の腫瘍、子宮癌、子宮頸癌、子宮頸部の癌腫、子宮体癌、子宮体部の癌腫、子宮内膜癌、膀胱癌、尿生殖路癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞腫、棘細胞癌、黒色腫、眼球内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、血管形成、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒、ならびに/あるいは移植片拒絶」からなる群から選択される生理学的および/または病態生理学的状態の治療および/または予防に使用するための、少なくとも1種の請求項1から4のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
- 少なくとも1種のさらなる薬理学的活性物質を含む、請求項7から9のいずれかに記載の医薬。
- 少なくとも1種のさらなる薬理学的活性物質による治療の前および/または間および/または後に適用される、請求項7から9のいずれかに記載の医薬。
- 治療有効量の少なくとも1種の請求項1から4のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 生理学的に許容される添加剤、助剤、アジュバント、賦形剤、担体、ならびに/または請求項1から4のいずれかに記載の化合物以外のさらなる医薬活性物質からなる群から選択される、少なくとも1種のさらなる化合物をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の少なくとも1種の請求項1から4のいずれかに記載の化合物および/または少なくとも1種の請求項12から13のいずれかに記載の医薬組成物と、治療有効量の少なくとも1種の請求項1から4のいずれかに記載の化合物以外のさらなる薬理学的活性物質とを含むキット。
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