JP6104824B2 - ピリド[2,3−b]ピラジン誘導体およびそれらの治療的使用 - Google Patents
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Description
WO 99/42463は、インターロイキン−8−受容体アンタゴニストとしての置換キノキサリン誘導体を開示する。該国際出願はピリド[2,3−b]ピラジン誘導体を開示もせず、ATP消費タンパク質、例えばTGF−ベータ受容体キナーゼなどによるシグナル伝達の阻害、調整および/または調節を記載もしない。
WO 00/12497は、医薬としてのキナゾリン誘導体を記載する。該国際出願はピリド[2,3−b]ピラジン誘導体を開示しない。
WO 03/097615は、TGF−β阻害剤を用いる線維増殖性障害の処置に関する。該国際出願は、ピリド[2,3−b]ピラジン誘導体を開示しない。
WO 2005/007652は、置換キノリン−4−イルアミン類似体を開示する。該国際出願は数あるなかで、ピリド[2,3−b]ピラジン誘導体を開示する。しかし、これらは、本発明のピリド[2,3−b]ピラジン誘導体と比較して、異なる置換パターンを示す。該国際出願は、ATP消費タンパク質、例えばTGF−β受容体キナーゼなどによるシグナル伝達の阻害、調整および/または調節を記載しない。
WO 2005/042498は、カプサイシン受容体アゴニストに関する。該国際出願はピリド[2,3−b]ピラジン誘導体を記載もせず、それはATP消費タンパク質、例えばTGF−ベータ受容体キナーゼによるシグナル伝達の阻害、調整および/または調節を記載をもしない。
WO 2005/065691は、TGF−β阻害剤による悪性神経膠腫の処置を対象とする。該国際出願は、ピリド[2,3−b]ピラジン誘導体を開示しない。
WO 2006/076646は、ヘテロアリール置換キノリン−4イルアミン類似体を開示する。該国際出願は、数あるなかで、ピリド[2,3−b]ピラジン誘導体を開示する。しかし、これらは、本発明のピリド[2,3−b]ピラジン誘導体と比較して異なる置換パターンを示す。該国際出願は、ATP消費タンパク質、例えばTGF−ベータ受容体キナーゼなどのシグナル伝達の阻害、調整および/または調節を記載しない。
Xは、存在しないこと、NR4またはCR5R6を示し:
R2は、H、A、−OY、−NH2または−NAAを示し;
R3は、H、A、−OYまたは−NYYを示し、
R7は、Hal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYY、(CYY)n−Het2、(CYY)n−O−Het2、SY、NO2、CN、COOY、−CO−NYY、−NY−COA、−NY−SO2A、−SO2−NYY、S(O)mA、−CO−Het2、−O(CYY)n−NYY、−O(CYY)n−Het2、−NH−COOA、−NH−CO−NYY、−NH−COO−(CYY)n−NYY、−NH−COO−(CYY)n−Het2、−NH−CO−NH−(CYY)n−NYY、−NH−CO−NH(CYY)n−Het2、−OCO−NH−(CYY)n−NYY、−OCO−NH−(CYY)n−Het2、CHO、COA、=S、=NY、=Oを示し;
Aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する非分枝また分枝のアルキルを示し、ここで1、2、3、4、5、6または7個のH原子は互いに独立してHalにより置換されていることができ、および/またはここで1個または2個のCH2基は互いに独立してO、S、SO、SO2、−CY=CY−基および/または−C≡C−基により置換されていることができ、あるいは3、4、5、6または7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
mは、0、1、または2を示し;
nは、0、1,2、3または4を示す;
で表される化合物、およびその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物を提供することにより解決される。
A’は、存在しないこと、あるいはXおよびW5およびW6とともに3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する単環式または二環式のアリールを示し、このそれぞれは互いに独立して上に定義される少なくとも1個の置換基R7により置換されていることができ、あるいはXおよびW5およびW6とともに上に定義されるHetを示し;
R8は、存在しないこと、H、A、−OY、−NYY、−NY−COYまたはHet2を示し、YおよびHet2は上に定義されるとおりであり、ここでHet2がHet3に言及する場合、Het3はまた上に定義されるとおりである;
で表される化合物、ならびにその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
Xが、上に定義されるR4、R5、R6を有するNR4またはCR5R6を示し、好ましくはNR4を示し、およびここで式(II)の場合においてA’が存在しない;
である該化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
式(I)の場合においてXが存在しない、または式(II)の場合においてXおよびA’がともに存在しないおよびW5がピリド[2,3−b]ピラジン部分へと直接的に接続する、あるいは式(II)の場合においてXがA’およびW5およびW6とともに3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する単環式または二環式のアリールを示し、このそれぞれは互いに独立して上に定義される少なくとも1個の置換基R7により置換されていることができ、あるいは式(II)の場合においてXはA’およびW5およびW6とともに上に定義されるHetを示す;
である該化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
式(I)の場合においてHetが、ならびに式(II)の場合においてXがA’およびW5およびW6とともに、ならびにW1〜W6からなる複素環が、互いに独立して:ピリジニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ナフチリジニル、[2,7]ナフチリジン−1−イル、[3,7]ナフチリジン−1−イル、[2,6]ナフチリジン−1−イル、イソキノリニル、イソキノリンー1−イル、ピロロピリジニル、ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル、フロピリジニル、フロ[3,2−b]ピリジン−7−イルからなる群から選択される;
である該化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
R2およびR3が、Hを示す;
である該化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
W1、W2、W3、W4、W5、W6が、W1、W2またはW3の1つがNでありおよび他のWがCR8であり、R8は上に定義されるとおりである;
である該化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
R4が、Hを示す;
である該化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
R1が、Y、Hal、CN、CF3、OYからなる群から選択される少なくとも1個の置換基により置換されていることができる、5または6個のC原子を有する単環式のアリールを示し、Y、Halは上に定義されるとおりである;
である該化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
R7が、A、−(CYY)n−NYY、−(CYY)n−Het2を示し、Y、n、Het2は上に定義されるとおりである;
である該化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
R8が、存在しないこと、H、A、−NYYまたはHet2を示し、但しY、Het2は上に定義されるとおりである;
である該化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
Yが、HまたはAを示す;
である該化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
Aが、1、2、3、4、5、6、7または8個のC原子を有する非分枝または分枝のアルキルを示す;
である該化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
Halが、FまたはClを示す;
である該化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
nが、0、1または2である;
である該化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
Xが、式(I)または式(II)の場合、存在しないかまたはNR4を示し、ここで、式(II)の場合においてXが存在しない場合、A’もまた存在せずおよびW5はピリド[2,3−b]ピラジン部分へと直接的に接続されており;あるいは
X、A’、W5、W6は、式(II)の場合において、一緒に5または6個のC原子を有する単環式のアリールを示し、このそれぞれは互いに独立して少なくとも1個の置換基R7により置換されていることができ、またはともにHetを示し;ならびに
Het2が、3、4、5、6、7、8または9個のC原子および1または2個のN原子を有する飽和または不飽和の、単環式または二環式複素環を示し、これは互いに独立してHal、A、−(CYY)n−OYまたは−(CYY)n−Het3の群から選択される少なくとも1個の置換基により置換されていることができ;ならびに
Het3が、3、4、5、6、7、8または9個のC原子および1または2個のN原子を有する飽和または不飽和の、単環式または二環式の複素環を示し、これは互いに独立してHalまたはAの群から選択される少なくとも1個の置換基により置換されていることができ;ならびに
R2、R3、R4が、互いに独立してHまたはAを示し;ならびに
R7が、A、−(CYY)n−NYY、−(CYY)n−Het2を示し;ならびに
R8が、存在しないこと、H、A、−NYYまたはHet2を示し;ならびに
Aが、1、2、3、4、5、6、7または8個のC原子を有する非分枝または分枝のアルキルを示し;ならびに
Halが、FまたはClを示し;ならびに
nが、0、1または2である;
である該化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物が提供される。
すべての上記の一般的にまたは明示的に開示した化合物ならびに本明細書中に開示する式(I)および式(II)および化合物1〜14の好ましい部分集合/態様を、以下で(本)発明の化合物と称する。
本発明の上記の化合物の説明のために示した用語は、常に、明細書または特許請求の範囲において他に示さない限り以下の意味を有する:
「置換された」の用語は、対応するラジカル、基または部分が1つまたは2つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択を特定する場合には、置換基は、互いに独立して選択され、同一である必要はない。
「アルキルカルボニル」の用語は、本発明の目的のために「アルキル−C(O)−」基を指し、式中アルキルは、本明細書中で定義した通りである。
「アルコキシアルキル」の用語は、本発明の目的に対し「アルキル−O−アルキル−」基を指し、式中アルキルは、本明細書中で定義した通りである。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」の用語は、OH基を意味する。
可能な場合には、本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態であり得る。
(i) Wermuth CG et al., 第31章:671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996;
(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985;および
(iii) Bundgaard H, 第5章:131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991。
前記参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
本発明の化合物のいずれからも代謝によってin vivoで変換されたいかなる生物学的に活性な化合物も、本発明の範囲および精神内の代謝物質である。
「溶媒和物」の用語によって、水和物、アルコラートまたは結晶の他の溶媒和物を意味する。
(a) 式(III)
Zは、HalまたはB(OH)2を示し、および
R1、R2、R3およびHalは、上に定義される意味を有する
で表される化合物を、
Z’、Z’’は互いに独立して、Hal、ホウ酸またはホウ酸のエステルを示し、および
X、Het、A’、W1、W2、W3、W4、W5、W6およびHalは、上に定義される意味を有する
で表される化合物と反応させ、
R1、R2、R3、X、Het、A’、W1、W2、W3、W4、W5およびW6は、上に定義される意味を有する
で表される化合物を生じせしめる、
あるいは
R1、R2、R3、X、A’、W1、W3、W4、W5およびW6は、上に定義される意味を有する
で表される化合物を、
アルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリド、例えばメタンスルホニルクロリドまたはp−トルエンスルホニルクロリドなど、ピリジンまたはアルキル−ピリジンおよび1級アルキルアミン、例えばエタノールアミンまたはプロピルアミンなどと反応させ、
R1、R2、R3、X、A’、W1、W3、W4、W5およびW6は、上に定義される意味を有する、
で表される化合物を生じせしめる、
および任意に
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩をまた、酸または塩基との記載した反応によって得られた本発明の化合物を単離および/または処理することにより得ることができる。
反応時間は、一般的にそれぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存して数分〜数日の範囲内にある。好適な反応時間は、当該分野において知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定可能である。上記で示した反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般的に10分〜48時間の範囲内にある。
好ましい態様において、当該少なくとも1種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
好ましい態様において、当該少なくとも1種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または本発明の化合物以外の追加の医薬活性物質からなる群から選択された少なくとも1種の追加の化合物を含む。
カプセル:活性成分(単数)/(複数)および補助剤を混合して、流動可能な粉末を得、任意に粉末を顆粒化し、粉末を充填し/開放したカプセル中に顆粒化し、カプセルの最上部を覆う。
半固体(軟膏、ゲル、クリーム):活性成分(単数)/(複数)を水性または脂肪性担体に溶解/分散させ;その後水性/脂肪性相を補足的な脂肪性/水性相と混合し、均質化する(クリームのみ)。
エアゾール:活性成分(単数)/(複数)を推進剤に分散/溶解させ、前記混合物を噴霧器中に詰める。
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e、50×4.6mm2
勾配:A:B=96:4〜0:100
流量:2.4ml/分
溶離剤A:水+0.05%のギ酸
溶離剤B:アセトニトリル+0.04%のギ酸
波長:220nm
質量分析:陽性モード
カラム:Chromolith PerformanceROD RP-18e、100×3mm2
勾配:A:B=99:1〜0:100
流量:2.0ml/分
溶離剤A:水+0.05%のギ酸
溶離剤B:アセトニトリル+0.04%のギ酸
波長:220nm
質量分析:陽性モード
質量分析法(MS):ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
AcOH 酢酸、anh 無水、atm 気圧(単数または複数)、BOC tert−ブトキシカルボニル、CDI 1’−カルボニルジイミダゾール、conc 濃、d 日(単数または複数)、dec 分解、DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル、DMAC NN−ジメチルアセトアミド、DMPU 1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(IH)−ピリミジノン、DMF NN−ジメチルホルムアミド、DMSO ジメチルスルホキシド、DPPA ジフェニルホスホリルアジド1、EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、EtOAc 酢酸エチル、EtOH エタノール(100%)、Et2O ジエチルエーテル、Et3N トリエチルアミン、h 時間(単数または複数)、MeOH メタノール、pet.エーテル 石油エーテル(沸点範囲30〜60℃)、PPh3 トリフェニルホスフィン、temp. 温度、THF テトラヒドロフラン、TFA トリフルオロAcOH、Tf トリフルオロメタンスルホニル。
I.本発明の選択された化合物の合成
以下の化合物を合成し、特徴づけした。しかしながら、これらの化合物を様々に製造し、特徴づけすることは、当業者の知識内にある。
例9:TGF−ベータ媒介効果の阻害の阻害剤の効能の決定のためのin-vitro(酵素)アッセイ。
キナーゼアッセイを、384ウェルフラッシュプレート(flashplate)アッセイとして行った。31.2nMのGST−ALK5、439nMのGST−SMAD2および3mMのATP(0.3μCiの33P−ATP/ウェルを有する)を、35μlの全容積(20mMのHEPES、10mMのMgCl2、5mMのMnCl2、1mMのDTT、0.1%のBSA、pH7.4)において、試験物質なしで、または試験物質(5〜10濃度)と共に、30℃で45分間インキュベートした。反応を、25μlの200mM EDTA溶液を使用して停止し、30分後に室温で吸引により濾過し、ウェルを、100μlの0.9%のNaCl溶液で3回洗浄した。放射能を、TopCountにおいて測定した。IC50値を、RS1を使用して計算した。結果を表2に示す。
このアッセイを使用して、Smad2(Ser465/467)およびSmad3(Ser423/425)のTGF−ベータ誘発リン酸化に対する化合物の阻害効力を決定した。Mv1−Lu細胞(ミンクアメリカミンクからの肺上皮細胞株;ATCC番号:CCL−64)を、10%ウシ胎仔血清(Pan Biotech)を補足したDMEM(Invitrogen)中に、定義された細胞密度で24ウェルまたは96ウェルプレート中に播種した(24ウェルプレート:ウェルあたり1.5×105個の細胞;96ウェルプレート:ウェルあたり4×104個の細胞)。細胞培養物を、37℃および10%CO2でDMEM中でインキュベートした。翌日、培地を交換し、細胞を16〜20時間血清欠乏とした。翌日、連続希釈の化合物をウェルに加え、1.5時間プレインキュベートし、その後組換えTGF−ベータ1リガンド(最終濃度5ng/ml;R&D systems)を加えた。
Claims (18)
- 式(I)
Xは、存在しないこと、NR4またはCR5R6を示し:
R1は、3、5、6または7個のC原子を有する単環式のアリールあるいは1、2、3、4、5、6、7または8個のC原子および1、2、3、4または5個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式のヘテロアリールを示し、これらのそれぞれは互いに独立して、Y、Hal、CN、CF3、OYからなる群から選択される少なくとも1個の置換基により置換されていることができ;
R2は、H、A、−OY、−NH2または−NAAを示し;
R3は、H、A、−OYまたは−NYYを示し、
R4、R5、R6は、互いに独立して、存在しないこと、H、Aを示し;
R7は、Hal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYY、(CYY)n−Het2、(CYY)n−O−Het2、SY、NO2、CN、COOY、−CO−NYY、−NY−COA、−NY−SO2A、−SO2−NYY、S(O)mA、−CO−Het2、−O(CYY)n−NYY、−O(CYY)n−Het2、−NH−COOA、−NH−CO−NYY、−NH−COO−(CYY)n−NYY、−NH−COO−(CYY)n−Het2、−NH−CO−NH−(CYY)n−NYY、−NH−CO−NH(CYY)n−Het2、−OCO−NH−(CYY)n−NYY、−OCO−NH−(CYY)n−Het2、CHO、COA、=S、=NY、=Oを示し;
Yは、HまたはAを示し、
Aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する非分枝また分枝のアルキルを示し、ここで1、2、3、4、5、6または7個のH原子は互いに独立してHalにより置換されていることができ、および/またはここで1個または2個のCH2基は互いに独立してO、S、SO、SO2、−CY=CY−基および/または−C≡C−基により置換されていることができ、あるいは3、4、5、6または7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Hetは、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20個のC原子ならびに1、2、3、4または5個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和または不飽和の、単環式、二環式または三環式の複素環を示し、これは互いに独立して少なくとも1個の置換基R7により置換されていることができ;
Het2は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20個のC原子ならびに1、2、3、4または5個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和または不飽和の、単環式、二環式または三環式の複素環を示し、これは互いに独立してHal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYY、(CYY)n−Het3、(CYY)n−O−Het3、SY、NO2、CN、COOY、−CO−NYY、−NY−COA、−NY−SO2A、−SO2−NYY、S(O)mA、−CO−Het3、−O(CYY)n−NYY、−O(CYY)n−Het3、−NH−COOA、−NH−CO−NYY、−NH−COO−(CYY)n−NYY、−NH−COO−(CYY)n−Het3、−NH−CO−NH−(CYY)n−NYY、−NH−CO−NH(CYY)n−Het3,−OCO−NH−(CYY)n−NYY、−OCO−NH−(CYY)n−Het3、CHO、COA、=S、=NY、=Oの群から選択される少なくとも1個の置換基により置換されていることができ、
Het3は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20個のC原子ならびに1、2、3、4または5個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和または不飽和の、単環式、二環式または三環式複素環を示し、これは互いに独立してHal、A、−(CYY)n−OY、−(CYY)n−NYY、SY、NO2、CN、COOY、−CO−NYY、−NY−COA、−NY−SO2A、−SO2−NYY、S(O)mA、−NH−COOA、−NH−CO−NYY、CHO、COA、=S、=NY、=Oの群から選択される少なくとも1個の置換基により置換されていることができ;
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し;
mは、0、1、または2を示し;
nは、0、1,2、3または4を示す;
で表される化合物、あるいはその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。 - 式(II)
A’は、存在しないこと、あるいはXおよびW5およびW6とともに3、5、6、7、9または10個のC原子を有する単環式アリールまたは6、7、8、9または10個のC原子を有する二環式のアリールを示し、このそれぞれは互いに独立して請求項1に定義される少なくとも1個の置換基R7により置換されていることができ、あるいはXおよびW5およびW6とともに請求項1に定義されるHetを示し;
Xは、存在しないこと、請求項1に定義されるR4、R5、R6を有するNR4またはCR5R6を示し、あるいはA’およびW5およびW6とともに3、5、6、7、9または10個のC原子を有する単環式アリールまたは6、7、8、9または10個のC原子を有する二環式のアリールを示し、このそれぞれは互いに独立して請求項1に定義される少なくとも1個の置換基R7により置換されていることができ、あるいはA’およびW5およびW6とともに請求項1に記載のHetを示し;第1の条件でXが存在しない場合はA’もまた存在せずかつW5はピリド[2,3−b]ピラジン部分へと直接的に接続し、および第2の条件でXがNR4である場合はW5はCR8であり;
W1、W2、W3、W4、W5、W6は、互いに独立してNまたはCR8を示し、但しW1、W2、W3、W4、W5、W6の少なくとも1個はNであり;
R8は、存在しないこと、H、A、−OY、−NYY、−NY−COYまたはHet2を示し、YおよびHet2は請求項1に定義されるとおりであり、ここでHet2がHet3に言及する場合、Het3はまた請求項1に定義されるとおりである;
で表される請求項1に記載の化合物、あるいはその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1または2に記載の化合物であって、式中
Xが、請求項1に定義されるR4、R5、R6を有するNR4またはCR5R6を示し、およびここで式(II)の場合においてA’が存在しない;
前記化合物、あるいはその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。 - Xが、請求項1に定義されるNR4を示す、請求項3に記載の化合物、あるいはその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、式中
式(I)の場合においてXが存在しない、または式(II)の場合においてXおよびA’がともに存在しないおよびW5がピリド[2,3−b]ピラジン部分へと直接的に接続する、あるいは式(II)の場合においてXがA’およびW5およびW6とともに3、5、6、7、9または10個のC原子を有する単環式アリールまたは6、7、8、9または10個のC原子を有する二環式のアリールを示し、このそれぞれは互いに独立して請求項1に定義される少なくとも1個の置換基R7により置換されていることができ、あるいは式(II)の場合においてXはA’およびW5およびW6とともに上に定義されるHetを示す;
である前記化合物、あるいはその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物であって、式中
式(I)の場合においてHetが、ならびに式(II)の場合においてXがA’およびW5およびW6とともに、ならびにW1〜W6からなる複素環が、互いに独立して:ピリジニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ナフチリジニル、[2,7]ナフチリジン−1−イル、[3,7]ナフチリジン−1−イル、[2,6]ナフチリジン−1−イル、イソキノリニル、イソキノリンー1−イル、ピロロピリジニル、ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル、フロピリジニル、フロ[3,2−b]ピリジン−7−イルからなる群から選択される;
前記化合物、あるいはその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物であって、式中
Xが、式(I)または式(II)の場合、存在しないかまたはNR4を示し、ここで、式(II)の場合においてXが存在しない場合、A’もまた存在せずおよびW5はピリド[2,3−b]ピラジン部分へと直接的に接続されており;あるいは
X、A’、W5、W6が、式(II)の場合において、一緒に5または6個のC原子を有する単環式のアリールを示し、このそれぞれは互いに独立して少なくとも1個の置換基R7により置換されていることができ、または一緒にHetを示し;ならびに
Hetが、3、4、5、6、7、8または9個のC原子および1または2個のN原子を有する飽和または不飽和の、単環式のまたは二環式の複素環を示し、これは互いに独立して少なくとも1個の置換基R7により置換されていることができ;ならびに
Het2が、3、4、5、6、7、8または9個のC原子および1または2個のN原子を有する飽和または不飽和の、単環式または二環式複素環を示し、これは互いに独立してHal、A、−(CYY)n−OYまたは−(CYY)n−Het3の群から選択される少なくとも1個の置換基により置換されていることができ;ならびに
Het3が、3、4、5、6、7、8または9個のC原子および1または2個のN原子を有する飽和または不飽和の、単環式または二環式の複素環を示し、これは互いに独立してHalまたはAの群から選択される少なくとも1個の置換基により置換されていることができ;ならびに
W1、W2、W3、W4、W5、W6が、式(II)の場合において互いに独立してNまたはCR8を示し、但しW1、W2、W3、W4、W5、W6の少なくとも1個がNであり;ならびに
R1が、Y、Hal、CN、CF3、OYからなる群から選択される少なくとも1個の置換基により置換されていることができる、5または6個のC原子を有する単環式のアリールを示し;ならびに
R2、R3、R4が、互いに独立してHまたはAを示し;ならびに
R7が、A、−(CYY)n−NYY、−(CYY)n−Het2を示し;ならびに
R8が、存在しないこと、H、A、−NYYまたはHet2を示し;ならびに
Yが、HまたはAを示し;ならびに
Aが、1、2、3、4、5、6、7または8個のC原子を有する非分枝または分枝のアルキルを示し;ならびに
Halが、FまたはClを示し;ならびに
nが、0、1または2である;
前記化合物、あるいはその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。 - W1、W2またはW3の少なくとも1個がNでありおよび他のWはCR8である、請求項7に記載の化合物、あるいはその生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
- 以下からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物:
- 以下のステップを含む、式(I)または式(II)で表される化合物の製造方法:
(a) 式(III)
Zは、HalまたはB(OH)2を示し、および
R1、R2、R3およびHalは、請求項1に定義される意味を有する
で表される化合物を、
式(IVa)、式(IVb)または式(V)
Z’、Z’’は互いに独立して、Hal、ホウ酸またはホウ酸のエステルを示し、および
X、Het、A’、W1、W2、W3、W4、W5、W6およびHalは、請求項1または2に定義される意味を有する
で表される化合物と反応させ、
式(I)または式(II)
R1、R2、R3、X、Het、A’、W1、W2、W3、W4、W5およびW6は、請求項1または2に定義される意味を有する
で表される化合物を生じせしめる、
あるいは
(b) 式(VI)
R1、R2、R3、X、A’、W1、W3、W4、W5およびW6は、請求項1または2に定義される意味を有する
で表される化合物を、
アルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリド、ピリジンまたはアルキル−ピリジンおよび1級アルキルアミンと反応させ、
式(II’)および/または式(II’’)
R1、R2、R3、X、A’、W1、W3、W4、W5およびW6は、請求項1または2に定義される意味を有する、
で表される化合物を生じせしめる、
および任意に
(c) 式(I)、式(II)、式(II’)または式(II’’)で表される化合物の塩基または酸をその塩へと変換する。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む、ATP消費タンパク質阻害剤。
- ATP消費タンパク質が、TGF−ベータ受容体キナーゼ、RON、TAK1、PKD1、MINK1、SAPK2−アルファ、SAPK2−ベータおよび/またはCHK2である、請求項11に記載の剤。
- 少なくとも1種の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬。
- 「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、過剰増殖障害、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および/または神経系および/または髄膜から発生する腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、腎臓癌、腎細胞癌腫、前立腺癌、前立腺癌腫、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、喉頭癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、精巣癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳癌、***癌、腸癌、直腸結腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科の腫瘍、卵巣の腫瘍/卵巣腫瘍、子宮癌、子宮頸部癌、子宮頸癌、子宮体部癌、コーパス癌、子宮内膜癌、膀胱癌、尿生殖路癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮性腫瘍、扁平上皮癌腫、基底細胞腫、棘細胞癌、黒色腫、眼球内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、眼疾患、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、移植片拒絶、転移成長、線維症、再狭窄、HIV感染症、アテローム性動脈硬化症、炎症および創傷治癒の障害、血管新生、心血管系、骨、CNSおよび/またはPNS」からなる群から選択された生理学的および/または病態生理学的状態の処置および/または予防において使用するための、少なくとも1種の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬。
- 少なくとも1種の追加の薬理学的に活性な物質を含む、請求項13または14に記載の医薬。
- 医薬を、少なくとも1種の追加の薬理学的に活性な物質での処置前および/または処置中および/または処置後に適用する、請求項13または14に記載の医薬。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療的に有効な量の少なくとも1種の化合物を含み、任意に生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物以外の追加の薬学的に活性な物質からなる群から選択された少なくとも1種の追加の化合物をさらに含む、医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療的に有効な量の少なくとも1種の化合物ならびに/または請求項17に記載の少なくとも1種の医薬組成物および請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物以外の治療的に有効な量の少なくとも1種のさらなる薬理学的に活性な物質を含む、キット。
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