CN110072523A

CN110072523A - 通过脑神经的药理皮肤激活来治疗与神经退行性病症相关的症状

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Publication number: CN110072523A
Application number: CN201780068767.XA
Authority: CN
Inventors: 张葳葳; 肯内斯·I·索耶
Original assignee: Glia LLC
Current assignee: Glia LLC
Priority date: 2016-09-07
Filing date: 2017-09-05
Publication date: 2019-07-30
Also published as: EP3509585A1; KR102630701B1; JP7378781B2; AU2017324262A1; IL265225A; JP2019529397A; EP3509585A4; NZ751690A; KR20190084028A; IL265225B; US10098895B2; AU2017324262B2; EP3509585B1; WO2018048789A1; CA3042213A1; TW201811333A; US20180064728A1; TWI816643B

Abstract

一种用于治疗神经退行性病况的症状的方法。该方法包括将含有性类固醇或***素或两者的混合物的组合物局部地施用至前额，或施用至受试者的外耳的区域(不包括耳道)，或施用至这些解剖位置两者。通过该方法可治疗的症状是运动症状或非运动症状。

Description

通过脑神经的药理皮肤激活来治疗与神经退行性病症相关的症状

背景技术

技术领域

本发明涉及通过一个或多个脑神经的药理皮肤激活来治疗与神经退行性病症相关的运动和非运动症状。特别地，三叉(trigeminal)神经、面(facial)神经、舌咽(glossopharyngeal)神经、迷走(vagus)神经和舌下(hypoglossal)神经以及前庭蜗(vestibulocochlear)神经通过非侵入性神经信号传递而被药理地激活以通向对表现神经退行性病况的运动和非运动症状必不可少的脑和脑干的区域。

背景信息

神经退行性病症的描述

神经退行性疾病具有运动和非运动组分这两者。震颤(tremor)是典型的运动症状。“震颤是非有意的节律性肌肉运动，涉及身体的一个或多个部分的来回运动(振动)。它是所有不自主运动中最常见的，并且可以影响手、手指、臂、头、脸、声音、躯干和腿。大多数震颤发生在手。”(National Institute of Neurological Disorders and Stroke(国家神经疾病和中风研究所)2012)。具有震颤作为组分的神经退行性病症包括帕金森病(Parkinson’s disease)、特发性震颤(essential tremor)、路易体痴呆症(Lewy bodydementia)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、额颞叶痴呆症(frontotemporaldementia)、中风和创伤性脑损伤(traumatic brain injury)。震颤可以通过频率、幅度和它何时展现(即静止性(resting)、姿势性(postural)或动作性(action)(运动性(kinetic)和/或等长性(isometric)))而被区分。震颤区分是疾病诊断的重要部分。

震颤是由支配肌肉的脑区域的异常变化引起的。可能存在多种原因致使这些变化，诸如疾病、创伤、药物或遗传。在这里，我们关心症状和体征随着时间进展的神经退行性病症。其他功能(包括运动、非运动和认知)可以由于脑变化和损伤而被影响。

帕金森病是一种进行性和慢性神经退行性脑病症，其在美国影响超过1百万人(FDA 2016)。至少2个下列运动症状的存在提供推定的诊断：静止性震颤、运动迟缓(bradykinesia)(缓慢的运动)、僵直(张力障碍(dystonia))和姿势不稳定。其他运动和生理症状包括运动性震颤(kinetic tremor)、不受控制的运动(运动障碍(dyskinesia))、不宁腿(restless leg)、冻结(freezing)、受损的平衡和协调、便秘、尿失禁(urinaryincontinence)和尿急(urgency)、吞咽困难、嗅觉障碍(olfactory dysfunction)、重量减轻、高血压、呼吸短促、疼痛、出汗过多、痉挛和肌肉痛。非运动症状可以包括认知损害(cognitive impairment)、情绪障碍(mood disorders)、睡眠障碍、语言困难、手写问题、视觉障碍、短期或长期记忆丧失、受损的理解、冷漠、冲动性、抑郁、焦虑和疲劳。被称为黑质(substantia nigra)的脑的区域已被发现在神经元的进行性丧失(又与多巴胺缺乏(dopamine deficiency)相关)方面与帕金森病相关(Jellinger,2002)。由α-突触核蛋白(alpha-synuclein)组成的路易体((Lewy body)被发现积聚在这些神经元中。

路易体痴呆症是神经退行性病症的另一个实例，最初呈现出记忆损伤、认知障碍、视觉幻觉(visual hallucinations)、睡眠疾病、抑郁、自主神经功能障碍(autonomicdysfunction)、重复跌倒、幻觉和妄想。与帕金森病的主要区别在于：在LBD中运动症状比认知缺陷更晚出现，而在帕金森病中，运动症状首先出现并且认知症状较晚出现，并且可以是不显著的直到12个月后。它在美国影响大约140万人(路易体痴呆症协会(Lewy BodyDementia Association))，在痴呆症中仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer’s)。一项研究显示出比帕金森病痴呆症更明显的皮质萎缩(Seppi等人，2007)。MRI显示出比阿尔茨海默病更多的内侧颞叶(medial temporal lobes)和海马结构的保留(Farlow等人，2016)。路易体被发现在黑质的内部和外部两者，在遍及脑的深皮质层(deep cortical layers)中，特别是在前额叶(anterior frontal)和颞叶(temporal lobes)、扣带回(cingulate gyrus)和脑岛(insula)中。如在帕金森病中，DLB中的路易体也可以见于黑质和蓝斑(locus ceruleus)以及中缝核(raphe nuclei)、迈内特基底核(nucleus basalis of Meynert)和其他脑干核(brainstem nuclei)中。在DLB中的神经元丧失被发现于前额叶、迈内特基底核、黑质和蓝斑中。在剩余的神经元中也可能降低了突触密度(Imamura等人，1999)。

特发性震颤是在美国影响约1000万人的最常见的震颤病症。震颤是ET中的主要症状，影响手、头和声音，以及可能地腿、躯干和甚至内部地。特发性震颤可以影响所有年龄。它据信是遗传性病症(国际特发性震颤基金会(International Essential TremorFoundation)2012)。震颤通常是姿势性或动作性(运动性和等长性两者)。非运动症状可以包括轻微的认知损害、冷漠、抑郁、焦虑、睡眠障碍。小脑和/或其通路(pathway)的潜在异常是假设条件(Benito-Leon等人，2016)。

多发性硬化症(multiple sclerosis)的常见症状包括在四肢或脸的一侧的感觉症状、视觉丧失、急性或亚急性运动无力、复视(diplopia)、步态障碍(gait disturbance)和平衡问题、莱尔米体征(Lhermitte sign)(在颈部弯曲时跑下背部和/或四肢的像电击的感觉)、眩晕(vertigo)、膀胱问题、四肢共济失调(limb ataxia)、急性横贯性脊髓炎(acutetransverse myelitis)以及疼痛(Richards RG等人2002)。非运动症状可以由抑郁、疲劳和记忆损伤构成。发病机制涉及炎症、脱髓鞘(demyelination)和轴索变性(axonaldegeneration)(Dendrou等人，2015)。病灶位于视神经、脊髓、脑干、小脑(cerebellum)以及近皮质的和室周的白质(juxtacortical and periventricular white matter)(Popescu等人，2012)。此外，脱髓鞘病灶也可以在胼胝体(corpus callosum)(Barnard等人，1974)和皮层灰质(cortical gray matter)中发现(Calabrese等人，2010；Lucchinetti等人，2011)。

张力障碍包含有可以与帕金森病区别的各种形式。震颤是在张力障碍的重要临床特征(Pandev等人，2016)。张力障碍的震颤也可以与特发性震颤区别，因为它们与其他张力障碍症状一起发生。

肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)是一种快速进展的神经退行性疾病，它可以呈现出四肢的无力或者发音困难(dysarthria)或吞咽困难(dysphagia)的延髓发现。涉及上运动神经元和下运动神经元两者。在约3年内的死亡通常来自呼吸困难。

其他相关的运动障碍包括共济失调(ataxia)、亨廷顿病(Huntington’sdisease)、多***萎缩症(multiple system atrophy)、肌阵挛(myoclonus)、进行性核上性麻痹症(progressive supranuclear palsy)、雷特综合征(Rhett syndrome)、痉挛(spasticity)以及妥瑞症(Tourette syndrome)。

所有神经退行性病症共同的主要运动功能病症是眼腺分泌功能障碍或眼表疾病。症状包括干燥、砂砾感(grittiness)、眼睛疼痛、充血、畏光、模糊和多泪。

慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host-disease)是通常发生在同种异体的造血细胞移植(allogeneic hematopoietic cell transplant)中。主要的神经退行性结果是影响皮肤、口、肝、肺、眼睛和胃肠道的黏膜皮肤病症(mucocutaneous disorder)。眼症状的表现类似于其他神经退行性病症的眼功能障碍的那些。

眼疱疹(Herpes ophthalmicus)或带状疱疹(shingles)(由水痘带状疱疹(varicella-zoster)病毒或单纯疱疹病毒(herpes simplex virus)的再活化引起)经由脑神经V三叉神经将皮疹分布至眼睛和眼附属器。除了疼痛性水疱疹外，眼症状和体征包括疼痛、角膜上皮缺损(corneal epithelia defects)、降低的角膜知觉(decreased cornealsensation)、眼部炎症、眼睑闭合问题和高眼内压。面瘫(facial paralysis)也可以伴随其他体征。

耳眼疱疹(Herpes oticus ophthalmicus)是内耳、中耳和外耳的表现。可能存在严重的面瘫。涉及脑神经VII面神经和VIII前庭蜗神经。体征和症状包括在耳、脸、口和/或舌中和周围的疼痛性水泡、眩晕、恶心、呕吐、听力损失、耳鸣、眼痛、味觉上的改变、不能闭合眼睑。

运动和非运动相关症状的现今治疗

用于运动动作症状的治疗的现今范围从***药理学(systemicpharmacological)至电刺激(electrical stimulation)、针灸(acupuncture)或手术或超声丘脑切开术(ultrasound thalamotomy)。现今没有治疗完全地解决震颤或其他运动和非运动症状或者预防该病症或进展。所有现今治疗是***性或侵入性的，并且是相对高剂量的。现今药理治疗引起许多副作用，并且许多次存在对剂量的耐受性增加，因为大多数被施用的治疗不是特别地针对神经靶标。

卡比多巴(Carbidopa)-左旋多巴(levodopa)(Sinemet，Duopa，Rytary)仍然是用于帕金森病的体征和症状的治疗支柱。其他治疗包括药物，诸如多巴胺激动剂(dopamineagonists)(Requip-罗匹尼罗(ropinirole)、Mirapex-普拉克索(pramipexole)、Apokyn-阿朴***(apomorphine)、Neupro-罗替戈汀(rotigotine))、COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase))抑制剂、抗胆碱剂(anticholinergics)以及MAO-B(B型单胺氧化酶(monoamine oxidase type B))抑制剂(Azilect-雷沙吉兰(rasagiline)、Deprenyl-司来吉兰(selegiline))。深脑刺激(deep brain stimulation)也是用于患有晚期帕金森病和特发性震颤的患者的潜在治疗选择。非药理管理方法包括锻炼、瑜伽、冥想、饮食和生活方式改变。使用卡比多巴-左旋多巴的副作用可以包括严重的运动障碍和类似于待治疗的疾病的其他症状。已经历了随着时间降低的功效。多巴胺激动剂可能涉及睡眠发作(sleep attack)、冲动行为、脚肿胀，

当药物失败时，手术和非侵入性丘脑切开术已是用于减少运动症状的备选方案。它现在不是通常使用的操作程序。它可以用于治疗在身体(最常在臂或腿)的一侧的严重震颤，但是无法有助于缓慢的运动(运动迟缓)、言语问题或行走困难。

涉及靶向丘脑底核(subthalamic nucleus，STN)和内侧苍白球(globus pallidusinterna，GPi)的电刺激器的植入的深脑刺激(DBS)可以提供在一些运动障碍的显著改善，但是可能导致其他问题，诸如因为装置的不适、丧失嗅觉和认知问题。DBS也带有与电磁干扰和衰弱(例如不能说话)相关的风险。

电刺激由于许多变量(例如剂量幅度、脉冲率和位置的部位)而具有有限的功效，并且无法应对神经突触相互作用的复杂性。据信，深脑刺激无法恢复正常的基底神经节(basal ganglia)功能，但是取代已变成异常的那些。(Wichmann等人，2016)

特发性震颤症状可以使用β阻断剂(beta blockers)(特别是心得安(propranolol))或抗惊厥药(anticonvulsant drugs)(特别是扑米酮(primidone))治疗。也使用其他β阻断剂和抗惊厥药，以及苯并二氮(benzodiazepines)、尼莫地平(nimodipine)和肉毒杆菌毒素(botulinum toxin)。功效随着时间下降。若药物无法控制症状，则该病况也可以使用手术(丘脑切开术)或深脑刺激或丘脑(thalamus)的超声消融(ultrasound ablation)治疗。

用于张力障碍的治疗类似于用于以上的震颤相关病症的那些。

由于LBD中的较大的认知障碍组分，现今路易体痴呆症(LBD)治疗类似于用于阿尔茨海默病的那些。胆碱脂酶抑制剂(cholinesterase inhibitors)(卡巴拉汀(ravastigmine)和多奈派齐(donepezil))已具有不同的成功。美金刚(memantine)和精神安定剂(neuroleptics)已具有有限的成功。

用于多发性硬化症的现今治疗是免疫调节剂(immune modulating agents)(震颤存在时无法解决震颤)。当涉及严重的震颤时，使用非医疗选择。

不存在用于肌萎缩性侧索硬化症的有效治疗。利鲁唑(Riluzole)仅可以将存活延长短的时间段。

抗微生物剂(antimicrobial agents)(例如，抗细菌剂和抗病毒剂)、皮质类固醇(corticosteroids)、眼内压力降低剂(intraocular pressure lowering agents)和绷带眼镜(bandage lenses)帮助减轻眼疱疹和耳疱疹的体征和症状，但是不可以解决慢性眼和耳损伤以及运动症状(诸如面瘫)。

不存在用于慢性眼移植物抗宿主病的现有治疗。缓和措施无法提供令人满意的缓解。

总之，用于神经退行性病症的运动和非运动体征和症状的现今治疗是缺乏的或涉及未被最佳地靶向至病症的高剂量药物，并且由于缺乏对神经靶标的特异性而具有不希望的副作用，并且甚至可能是有风险的，如在电的深脑刺激、超声或手术性丘脑切开术的情况下。

存在不具有上述缺点的用于神经退行性病症的症状的改善的、非侵入性的药理治疗的需求。

发明内容

为了满足该需求，提供了一种用于治疗神经退行性病况的症状的方法。该方法通过将含有性类固醇(sex steroid)、***素(cannabinoid)或它们的混合物的组合物局部地施用至前额、或施用至受试者的外耳的区域(不包括耳道)、或施用至这些解剖位置两者而进行。通过该方法可治疗的症状是运动症状或非运动症状。

在下列的描述、附图和实施例中阐明了一个或多个实施方案的细节。其他特征、主题和优点根据若干实施方案的详细描述以及根据权利要求将是显而易见的。

重要地，本文中引用的所有公开本和专利文件通过引用以其整体结合于此。

附图简要说明

下面的本发明描述参照所附附图，其中：

图1是用于局部施用用于治疗神经退行性病症的症状的组合物的耳的解剖部位的图；以及

图2是用于局部施用用于治疗神经退行性病症的症状的组合物的前额的解剖部位的图。

发明详述

将药理药剂配制成多种局部制剂(诸如凝胶、乳膏、液体、喷雾、贴剂)，并且通过提供通向皮肤的特定区域的途径的任何方法(包括局部、皮内、皮下、肌内或经由局部植入物)来递送。在这些皮肤区域或部位中，表皮的角质细胞提供通向脑神经(特别地但不排除其他地，三叉神经(CN V)、面神经(CN VII)、舌咽神经(CN IX)、迷走神经(CN X)和舌下神经(CNXII))的途径。在人类中存在12对脑神经。各个具有感觉(传入)、运动(传出)或混合的(感觉和运动)功能。在脑神经之间和之中存在相互通信。这里列举的5个脑神经对于将某些外周皮肤部位暴露于药理药剂可以治疗神经退行性病症的运动和非运动症状的惊人发现是关键的。不受理论约束，一种可能的机制是：药理药剂穿透角质层(stratum corneum)至表皮，结合至那里的特异性受体以激活向脑区域的信号传递，由此恢复稳态(homeostasis)，但是该药剂本身无法迁移至那些区域。

脑神经III至XII全部穿过脑干。三叉神经(CN V)的眼分支、上颌分支和下颌分支将感觉传入信号经由脑干传递至脑区域以经由面神经(CN VII)激活传出运动功能和副交感神经支配至眼、鼻和口的分泌腺。面神经透过舌、腭和外耳道的感觉神经传递感觉信号，并且激活传出运动功能和副交感神经分泌腺。舌咽神经(CN IX)传递来自舌的味觉感觉，和来自口咽、舌、咽黏膜的一般感觉，和来自颈动脉体和窦的特别感觉，连同运动传出至咽和舌用于言语和吞咽，以及腮腺唾液生成和流涎(salivation)。迷走神经是最大的神经并且与身体的所有主要器官功能有关(包括呼吸、心脏、胃肠和泌尿(urinary))。存在来自所有器官的感觉传入输入，迷走神经刺激又影响相同器官的功能。舌下神经经由舌的肌肉控制言语和吞咽。在脑神经之间存在交叉通信，它大部分在神经穿过的脑干：三叉神经(CN V)在脊髓三叉神经核(spinal trigeminal nucleus)内；面神经(CN VII)在面神经核(facialnucleus)、上泌涎核(superior salivatory nucleus)、孤束核(solitary nucleus)和脊髓三叉神经核内；舌咽神经(CN IX)在脊髓三叉神经核和孤束核内；迷走神经(CN X)在运动背核(dorsal motor nucleus)、疑核(nucleus ambiguus)、脊髓三叉神经核和孤束核内；以及舌下神经(CN XII)在舌下神经核(hypoglossal nucleus)内。在脑干内的这些核内，各种神经可以彼此直接地通信。本发明的技术利用在这些神经之间的交叉通信以达到观察的效果。

公开了在头和颈上存在皮肤的若干外周区域(排除脸的眼睑区域和耳道)，其中可以通过药理药剂有效地和效率地通向神经。特别地，可以经由前额和面区域(排除眼睑)、经由外耳(耳甲(conchae)、外耳道、耳后)和经由颈后通向神经。这些部位也彼此互补，确认不同神经的交叉通信和重叠。已知的是，表皮的角质细胞含有许多化合物的受体(ZouboulisCC 2004)。一种可能的情况是：当化合物结合至它们的特异性受体时，神经的信号传递导致建立电位。化学药剂的前额施用使三叉神经传递信号，它又经由在翼腭神经节(pterygopalatine ganglion)形成突触的面神经分支岩大神经(greater petrosalnerve)支配副交感神经的泪膜分泌(tear film secretions)。耳施用通向迷走神经的耳支(auricular branch)，它携带刺激至颈静脉神经节(jugular ganglion)，接着迷走神经至延髓(medulla oblongata)(脑干的一部分)内，到孤束核(nucleus of the solitarytract)、脊髓三叉神经核、疑核和运动背核。来自这个区域的传出控制多种迷走神经功能(包括呼吸、心脏、胃肠和泌尿生殖(urogenital))。

另外的发现是，相比于***性递送所需要的，每天一次或两次地需要非常小的剂量，但是药理药剂必须以这样的方式施用，并且来自特定制剂，使得它们穿透至表皮。不需要比表皮更深或被吸收至血液循环内。因此，不存在血脑屏障问题。还发现，一旦该药剂已被施用，则激活产生令人惊讶的快速和持续的功效两者。激活似乎是遥远的，并且通过该药剂本身没有近似神经支配。进一步的发现是，在使用数月和数年之后，并未已建立耐受性。

本发明的另外的令人惊讶的发现是：多种药理药剂可以有效治疗震颤和其他运动和相关的非运动症状。具有存在于角质细胞中的受体的内生地可得的药剂的合成版本已被发现是活性的。实例是神经类固醇(neurosteroids)(诸如***(progesterone))，以及***素(诸如四氢***酚(tetrahydrocannabinol))。

另一个发现是，通过这种方法的药理药剂可以减少或消除震颤和由伴随地施用***性药物产生的其他运动和非运动副作用。实际上，这改变现存的***性药剂的治疗特性。

如上面所提到的，本发明的方法包括将含有性类固醇、***素或两者的混合物的组合物局部地施用至受试者的外耳。例如，组合物可以施用至耳甲艇(concha cymba)、耳甲腔(concha cavum)、对耳轮(antihelix)、耳轮脚(crus helix)、对耳轮脚(crura ofantihelix)、耳屏间切迹(intertragal notch)和耳廓(auricle)的背侧面。参见图1。

在特别的实例中，将组合物施用至受试者的双耳的耳甲艇。

本发明的方法也包括将组合物局部地施用至受试者的前额的区域，与上述施用至外耳相组合。前额包括通过发际线(hairline)、眶上嵴(supraorbital ridge)和颞嵴(temporal ridges)所界定的区域。参见图2。

此外，可以将组合物局部地施用至三个部位，即，前额、右耳和左耳。

在该方法的一个实例中，将组合物每天施用一次。在另一个实例中，将组合物每天施用多于一次，例如，每天2次、每天3次以及每天4次。在优选的方法中，将组合物每天施用一次或两次。

组合物的施用有效治疗神经退行性病症的一个或多个症状达8至24小时的时间段，例如，8、10、12、16、20和24小时。

如上面所提到的，用于施用至外耳或施用至前额的组合物可以含有性类固醇。性类固醇可以是，但不限于，***(estrogen)、雄性素(androgen)、孕烯醇酮(pregnenolone)、别孕烯醇酮(allopregnanolone)、睾酮(testosterone)和***。在示例性组合物中，包括这些化合物的混合物。在另一个示例性组合物中，性类固醇是***。在又一个实例中，性类固醇是睾酮。组合物也可以含有***和睾酮两者。

该方法包括施用组合物以提供剂量为每天0.001mg至30mg的性类固醇的剂量，即，用于治疗神经退行性病症的症状的有效量。例如，在局部地施用的组合物中性类固醇的剂量可以是每天0.001mg、0.005mg、0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg和30mg。

组合物可以含有浓度为约0.001重量％至约80重量％的性类固醇。例如，性类固醇的浓度可以是0.001％、0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.25％、0.5％、1％、2.5％、5％、10％、20％、25％、50％、75％和80％。

任意的上述性类固醇中可以使用本领域已知的适当赋形剂配制。含有性类固醇的组合物可以是，例如，液体或半固体、溶液、悬浮液、乳剂、凝胶、乳膏、洗剂、软膏或透皮贴剂。组合物可以包括含有少量皮肤穿透增强剂的(例如，醇、酰胺、醚、乙二醇和烃油)的一种或多种药学赋形剂。递送可以是简单的或由电流或其他电物理装置积极辅助的。例如，含有性类固醇的组合物可以通过将其涂覆至外耳和/或前额而施用。备选地，组合物可以通过离子电渗法(iontophoresis)或通过皮下或皮内注射而施用。

如上面所提出的，用于施用至外耳或前额的组合物可以含有***素。***素可以是，但不限于屈***酚(dronabinol)、***酚(cannabinol)、***二酚(cannabidiol)、Δ⁹-四氢***酚、Δ⁸-四氢***酚、11-羟基-四氢***酚、11-羟基-Δ⁹-四氢***酚、左南曲朵(levonantradol)、Δ¹¹-四氢***酚、四氢次***酚(tetrahydrocannabivarin)、花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、维若胺(virodhamine)、诺拉丁酯(noladin ester)、2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoylglycerol)和***隆(nabilone)。

在优选的实施方案中，***素是Δ⁹-四氢***酚。在特别优选的实施方案中，***素是屈***酚。

如本文中所用的，屈***酚意是指Δ⁹-四氢***酚的纯异构体，即，(–)-反式-Δ⁹-四氢***酚，也称为(6aR,10aR)-6a,7,8,10a-四氢-6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]-吡喃-1-醇。

该方法包括施用组合物以提供剂量为每天0.001-10mg的***素，即，有效治疗神经退行性疾病的症状的量。例如，局部地施用的***素的剂量可以是每天0.001mg、0.005mg、0.075mg、0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.075mg、0.1mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、5mg、7.5mg和10mg。

组合物可以含有浓度为约0.001重量％至约80重量％的***素。例如，***素的浓度可以是0.001％、0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.25％、0.5％、1％、2.5％、5％、10％、20％、25％、50％、75％和80％。

如上所述，如同性类固醇，任意的***素可以使用本领域已知的适当赋形剂配制。含有***素的组合物可以是，例如，液体或半固体、溶液、悬浮液、乳剂、凝胶、乳膏、洗剂、软膏或透皮贴剂。组合物可以包括含有少量皮肤穿透增强剂(例如，醇、酰胺、醚、乙二醇和烃油)的一种或多种药学赋形剂。递送可以是简单的或由电流或其他电物理装置积极辅助的。例如，含有***素的组合物可以通过将其涂覆至前额而施用。在备选的实施方案中，组合物可以通过离子电渗法或通过皮下或皮内注射施用至前额。

在一个实例中，该方法包括施用含有性类固醇和***素两者的组合物。在另一个实例中，该方法包括施用一种含有性类固醇的组合物和另一种含有***素的组合物。在又一个实例中，一种组合物含有两种性类固醇(例如，睾酮和***)，并且另一种组合物含有***素(例如，屈***酚)。

如上述所提到的，本发明的方法包括将组合物局部地施用至右外耳、左外耳、前额以及这三个部位的任何组合。如果使用多于一个部位，则将组合物平均地分配在那些部位之间。例如，如果将含有0.75mg的性类固醇的组合物量施用至受试者的两个外耳，则将组合物以两个分开部分施用，每个含有0.375mg的性类固醇。如果将相同的组合物施用至所有三个部位，则将其分成三个相等部分，每个含有0.25mg的性类固醇。

在特别的实施方案中，将上述组合物与提供电刺激同时地或顺序地施用至外耳。含有性类固醇、***素或两者的组合物增强电刺激的功效。例如，施用上述组合物可以恢复正常的突触活性。相较于单独的电刺激(其并未恢复正常的突触活性)，低水平电刺激的随后或同时的施用可以因此具有增强的功效。

本发明的方法对于治疗神经退行性病况的一个或多个症状是有效的。症状可以是运动症状或非运动症状。

运动症状的非限制性实例包括手、手指、臂、头、颈、腿、脚、眼睛或眼睑的震颤、面具脸(face mask)、僵硬、失去均衡和平衡、足拖曳(foot shuffling)、缓慢的运动、不受控制的运动、丧失面部肌肉控制、流涎(drooling)、面具脸(face masking)、面瘫(facialpalsy)、降低的呼吸、体能失能(volume incapacity)、胃轻瘫(gastroparesis)、便秘、尿频、尿急、失禁、减少的泪膜分泌、起因于非眨眼的蒸发性干眼症(evaporative dry eye)以及睑痉挛(blepharospasm)，

转向非运动症状，它可以是，但不限于，认知障碍(cognitive dysfunction)、记忆损伤(memory impairment)、定向力障碍(disorientation)、不能言语或理解、心智下降(mental decline)、衰退或紊乱的言语、执行功能损伤(executive functionimpairment)、易怒(irritability)、人格改变(personality change)、不安(restlessness)、焦虑(anxiety)、情绪波动(mood swings)、抑郁(depression)、冷漠(apathy)、冲动性(impulsivity)、妄想症(paranoia)和幻觉(hallucinations)。

本发明的方法可以治疗类似于由神经退行性病症引起的上述那些症状的医源性运动和非运动症状。医源性运动症状包括，但不限于，异常步态、运动过度(hyperkinesia)、张力过强(hypertonia)和震颤的恶化。

在特别的实例中，该方法用于治疗由卡比多巴-左旋多巴引起的医源性症状。示例性医源性症状包括在眼睛、舌、颌或颈中的不宁肌肉运动；震颤的恶化；高烧；僵硬的肌肉；出汗；快速或不规则的心跳；呼吸急促；感觉衰弱；发作(seizure)(抽搐)；排尿疼痛或困难；严重的恶心、呕吐或腹泻；混乱、幻觉、焦虑、激动、抑郁情绪、***想法；胸痛或沉重感以及疼痛蔓延至臂或肩膀。

在另一个特别实例中，该方法用于治疗由雷沙吉兰引起的医源性症状。在这些症状中是幻觉、运动障碍、意外伤害、体重减轻、姿势性低血压、呕吐、厌食、关节痛、腹痛、恶心，便秘、口干、皮疹、异常作梦、跌倒、衰弱、束枝阻滞(bundle branch block)、胃肠道出血、异常步态、焦虑、运动过度、张力过强、神经病变、震颤、增加的咳嗽、血尿以及尿失禁。

本发明的方法可以用于治疗神经退行性病况的一个或多个症状。示例性神经退行性病况是帕金森病、路易体痴呆症、特发性震颤、多发性硬化症、运动障碍、张力障碍、共济失调、亨廷顿病、多***萎缩症、肌阵挛、进行性核上性麻痹症、雷特综合征、痉挛、妥瑞症、肌萎缩性侧索硬化症、贝尔氏麻痹(Bell’s palsy)、眼疱疹、耳疱疹、由慢性移植物抗宿主病引起的神经退化，以及由病毒性和医源性原因引起的神经退化。

在特别的实例中，上面的方法用于治疗已经经历用于神经退行性病况的药理、手术、电刺激、针灸或超声治疗的受试者。

在又一个实例中，除了治疗其症状外，局部地施用组合物还延迟神经退行性病况的进展。

在没有进一步详细阐述的情况下，据信本领域技术人员可以根据本文中的公开内容，利用本发明公开内容至它的最大程度。因此，下列特定的实施例仅被解释为描述性的，并且无论以任何方式均未限制本公开内容的其他部分。

实施例

实施例1：男性帕金森病患者

一位78岁男性在2014年12月被诊断有帕金森病的早期阶段。他的症状包括手的震颤、受损的短期记忆、在行走和进食时缓慢和不受控制的僵硬运动，以及衰退的眨眼功能。该患者也患有具有过度流泪、烧灼和搔痒的干眼症。头的CT扫描在这个阶段是不显著的。

该患者被医嘱口服的雷沙吉兰用于他的帕金森病，他立即开始服用。

在2015年3月开始，该患者也初始地每天一次地在前额上使用1％***治疗。这缓解他的烧灼和搔痒的眼部症状。***按需要施用约一年。

他的帕金森病症状是稳定的达近一年，之后该疾病快速地进展，具有显著恶化的下列症状：(i)认知功能的下降，(ii)不良的短期记忆，(iii)两手的持续震颤，(iv)虚弱，(v)抑郁，(vi)缺乏积极性(包括不注意日常的个人卫生)，(vii)易怒，(viii)中断的言语和困难找字，(ix)社交退缩，(x)张力障碍，(xi)运动迟缓。

在这个时候，患者依赖他人用以实现大部分需求。

他在2016年6月9日由医嘱的神经科医生察看，神经科医生通过身体检查证实症状的进展。在这个时候，该患者也已中断使用***用于眼睛。

该神经科医生嘱咐停止雷沙吉兰治疗，并且反而嘱咐卡比多巴-左旋多巴25/100mg(每天3次)和10mg依他普仑(escitalopram)用于抑郁。

代替所医嘱的方案，该患者开始将屈***酚1.25mg每日2次地皮肤施用至3个部位：(i)前额，(ii)左耳的耳甲，以及(iii)右耳的耳甲。1.25mg的各个剂量被平均地分配在3个施用部位之间。这种治疗方案开始于2016年6月10日星期五，同时中断雷沙吉兰。

在屈***酚治疗的3天内，同时该患者仍然取消雷沙吉兰时，注意到下列变化：更流畅的言语、更少搜寻字、更少的想法差距、与妻子和继子的社交互动、起始互动、对手势反应、在此刻更集中和存在，以及更多社交参与。

他的干眼症得以解决，不需要他每天已施用多次的人工泪液。因此，揉眼行为停止。他经历较少的脑雾(brain fog)并且更有动力在床上翻身、起身和离开他的椅子、行走以及上下车。

在缺乏其他药物下开始使用屈***酚治疗两周后，下列症状改善趋势持续，并且相较于前三天被注意到：持续性后鼻滴涕(persistent postnasal drip)解决、胸咳(chestcough)和气喘喘鸣(asthmatic wheezing)解决、积极性改善、没有帮助时能够和愿意执行个人卫生、会自己吃点心、会自己上下床以使用洗手间、会从椅子上起来行走。他停止依靠其他人来为他做事情。他具有显著地较少的身体僵硬，如由改善的行走、使用他的手和臂、能够进出椅子、床和车子而被证明。他展现出明显地降低的手震颤。他的运动技能和协调改善，包括在正常的步调下将食物从盘子移动到口。注意到面具脸的减少，具有更多自主的面部表情。在缺乏抗抑郁剂的情况下，他的抑郁得以解决。他是较少易怒的；具有更改善的记忆功能；以及他的声音一贯地更强大和响亮。

在2016年7月11日，该患者返回至他的神经科医生进行检查。在这时候，神经科医生被告知屈***酚治疗并且在过去30天没有服用其他药物(例如，雷沙吉兰和卡比多巴-左旋多巴)。

医生进行身体检查(一般而言包括僵硬、协调和运动)。他也观察该患者的认知、积极性、言语模式和缺乏抑郁。

一般而言，如上面所注意到的所有改善症状通过医生的检查而被确认。医生嘱咐他继续屈***酚治疗。该医生搁置卡比多巴-左旋多巴治疗和所有抗抑郁剂。

在2016年7月27日，该患者的妻子报告他的帕金森病症状(包括运动、认知和情绪症状)的90％改善。她观察到更少的僵硬、增加的爱说话和社交参与，以及没有看到抑郁。震颤在双手都具有许多改善以及他的灵巧度已改善。实际上，该患者在没有帮助下有能力在只能手机与平板设备上安装应用程序和导航。

在屈***酚施用至外耳的耳甲和前额作为唯一的帕金森病药物是稳定的3个月的期间，该患者已稳定于上面所描述的改善水平。他的神经科医生已继续该治疗方案。

自2016年7月至2017年8月，该患者使用***1％至前额，每周施用一次以完全地管理与他的帕金森病相关的干眼症症状。不需要人工泪液。

在2017年2月，患有令人衰弱的中度脊柱狭窄(moderate spinal stenosis)的患者开始服用Azilect(雷沙吉兰)和卡比多巴-左旋多巴以改善他的行走和灵活性。先前，他的帕金森病基于局部屈***酚施用至前额和耳甲上而保持稳定，显示改善的认知、情绪易变性、社交和个人卫生技能、时间和地点的定向、积极性和言语。该患者决定：连同被医嘱的药物，他会从屈***酚转换成局部睾酮凝胶施用至前额和耳甲，从而看看这是否会影响他长期的低睾酮水平。

在该转换之前，在逐渐停止屈***酚期间，认知功能和其他非运动症状快速地恶化，即使该患者已经开始服用被医嘱的Azilect和卡比多巴-左旋多巴。该被医嘱的药物提供一些运动功能改善，特别是交替坐立模式、在床上翻身以及在没有拖曳的情况下的一些行走改善。此外，当采用被医嘱的药物时他的震颤要比当他单独施用屈***酚时不具有更多的改善。

在2017年3月，局部睾酮凝胶施用被设定为针对被医嘱的Azilect和卡比多巴-左旋多巴的佐剂。到第三天，该患者的妻子报告认知和非运动症状的改善，特别是字回忆、记忆、言语的流畅性、日常卫生的自我积极性、食欲以及能量和情绪上的提升。

该患者在2017年6月自愿地停止局部睾酮达3周。在3天内，注意到认知和情绪功能的显著下降。在3周结束时，局部睾酮被再设定为针对被医嘱的药物的佐剂。

在整个使用低剂量的屈***酚、***和/或睾酮的神经颅治疗的过程中，未注意到不良事件。

该患者的妻子报告他在一年期间的进展直到2017年8月。她观察到：睾酮至前额和耳的施用对他的心理稳定性具有非常积极的影响。他显示出改善的认知功能、增加的警觉和积极性、改善的言语技巧、与他人的互动、情绪、个人卫生和一般在功能上的整体改善。当睾酮施用被停止时，她看到他的整体功能上的明确下降。在三周的停顿后，一旦睾酮施用重新开始，他的整体功能就立刻回复到改善的水平。震颤没有任何更糟，并且移动性是可接受的。

实施例2：女性帕金森病受试者

一位79岁女性在2015年8月被诊断为帕金森病。显著的症状包括左手和手指、前臂以及较小程度上右手和左腿的静止性和动作性震颤这两者。手写和计算机键盘工作是困难的。她具有与该疾病相关的眼症状，包括具有中度至严重烧灼和砂砾感、快速的眨眼速率和部分眨眼的干眼症。她时常地使用人工泪液企图缓解眼症状。她并未已接受任何帕金森病药物。她的帕金森病震颤遵循与她的压力水平有关的“开-关”循环(“on-off”cycle)，“开”循环是具有低压力和很少症状的时间，并且通过压力诱发的“关”循环显示症状增加。

在2016年10月，该受试者开始施用***1％至她的前额，并且在第一周内她的干眼症得以解决，不需要人工泪液。这并未影响震颤。施用至耳甲的局部***的添加也在震颤症状上具有最小的影响。

在2017年2月底，该受试者开始将单次日剂量的0.125％睾酮施用至前额和耳甲。到治疗的第三天，该受试者没有震颤达4-6小时的时间段，并且循环的“开”部分是更频繁的。即使当震颤是明显的，幅度也较小，并且震颤更快地得以解决。在3月中旬，该受试者报告她已经两个全天没有震颤，并且也报告增加的强度和能量。在4月初，睾酮的剂量被增加至0.2％，每天一次。

到2017年4月，她持续报告改善的压力管理、上升的情绪与在***和***润滑上的增加。她自我报告的在体力和能量上的改善通过私人教练和物理治疗按摩师而被确认。她的步态是有精神的，并且她可以跳跃而没有问题。通过2位不同的神经科医生的定期神经学检查显示：她的疾病是非进行性的。

在2017年7月，睾酮施用在逐渐减少之后被停止以评估它的效果。她的血液显示对于具有她的年龄的女性的温和地上升的总和游离的睾酮。她或她的内科医生未报告负面的副作用。在睾酮中断的第3天，她的震颤更频繁，有更多的“关”循环。在接下来的6周，该受试者在症状中展现出下降的趋势至治疗前水平，包括增加的震颤幅度和频率、情绪低落、较低的能量(包括***)、对她的疾病更大的焦虑和悲观，以及较低的处理每天压力的能力。她的干眼症继续通过局部***而被良好地管理。在2017年8月17日，她报告极度焦虑。

同天下午，该受试者将0.2％睾酮施用至她的前额和耳甲，并且第二天报告了较少焦虑和更多的“开”循环。到2017年8月20日，她报告已稳定在每天一次施用上，具有60％或更大的“开”时间段上的增加。在8月28日，她报告9小时没有震颤和腿痉挛。在2017年8月30日，该受试者能够行走8英里，并且在之间运动。她描述她自己为感觉100％。

实施例3：帕金森病震颤和共发病的眼移植物抗宿主病

一位55岁男性在三年前被诊断为帕金森病，约2年前被诊断为白血病，以及起因于用于白血病的同种异体干细胞治疗的眼移植物抗宿主病。该患者已口服卡比多巴-左旋多巴达至少2年。

他在2016年6月由眼科医生检查表面眼部疾病，并且发现具有不可辨识的泪膜、细丝和较差的染色连同睑痉挛和睑炎(blepharitis)，以及烧灼和畏光的伴随症状。该患者开始治疗，以***1％凝胶每天两次地施用至前额以促进泪膜的眼分泌，并且解决表面眼睛疾病的其他症状和体征。在初始治疗之后，该患者报告立即缓解畏光和烧灼，并且泪膜分泌得以改善。在5周后的后续就诊中，他报告了持续缓解烧灼和畏光。

当该患者在2016年6月首次被察看时，他在双手和多根手指具有明显显著的震颤。这些与他被诊断的帕金森病相关，并且包括与他的卡比多巴-左旋多巴口服治疗相关的肌肉收缩(即，运动障碍)。在使用施用至前额的***来治疗的5周期间，未看到手和手指震颤的变化。

在5周的眼科医生后续就诊期间，***治疗方案以修改形式在办公室执行。更具体地，***的每日剂量被分开，以1mg施用至各个耳的耳甲，不包括6小时前已施用***的前额。该患者报告在施用后大概2分钟在两眼中改善的水分和舒适。令人惊讶地，在施用后2分钟，手和手指的震颤在频率和幅度上也降低约90％。

该患者在那天早上6点已服用卡比多巴-左旋多巴缓释药物，在早上8点服用附加的立即释放剂量。到眼科医生处就诊是在下午2点。在那时，存在手的不受控制的运动(运动障碍)连同手指振动。该患者报告：他的卡比多巴-左旋多巴方案的效力的通常持续时间是4小时。通常，他会在下午2点服用另一个卡比多巴-左旋多巴剂量。代替地，如上面所描述的，***被施用至双耳的耳甲。

关于1.5小时办公室就诊的剩余时间，震颤解决是稳定的。该患者和他的妻子注意到：他也达到自主控制他的手和手指。

在就诊后，该患者和他的妻子报告：他维持没有震颤直到5天后的后续就诊，同时该患者在局部***治疗上使用耳甲和前额施用两者，同时以较低给药频率继续接受卡比多巴-左旋多巴。

在下次办公室就诊期间，他的震颤继续显示改善，如由对他的运动的更大控制与更少僵硬和更大流畅性所证明的。

该患者的眼睛继续产生泪膜并且感觉舒适。他的脸显示较少僵硬和更多表情；面部表情和手势变得协调和具有互动性。

实施例4：慢性眼移植物抗宿主病(GVHD)

具有慢性眼GVHD的64岁患者在检查后具有许多眼表面病况以及损伤的睑板腺(Meibomian glands)和在眼睛后的眼疾病。存在显著的眼表面疾病，包括通过Tearscope所观察到的没有可见的泪膜生成、眼睛中过多的渗出物、眼睑黏着，以及复发丝状角膜炎(filamentary keratitis)。

在使用***1％至前额进行治疗4周后，使用Tearscope观察到泪膜生成，并且在在双眼中观察到渗出物的明显减少。报告了眼睑黏着和摩擦的改善，正如整体舒适一样。

实施例5：第二例慢性眼GVHD

具有慢性眼GVHD的55岁男性患者抱怨眼睛不适、烧灼以及黏着眼睑。在检查后，他被发现具有右眼表面眼睛疾病，如通过在由Keratograph5的检查中贫乏的泪膜分泌和快速的泪膜崩裂时间所证明的。

他的首次测量的泪膜崩裂时间是7.4秒，平均崩裂时间为11.39秒。

该患者使用单次剂量的***1％至他的前额进行治疗，继而在30分钟后重新试验泪膜崩裂时间。在那时，首次测量的泪膜崩裂时间是21.03秒，平均崩裂时间为21.35秒。在***的单次施用之后，双眼的泪河高度(tear meniscus height)增加超过0.6mm。

该患者报告：以各个剂量将***一天两次地施用至他的前额增加他的眼舒适性达至少5小时。

实施例6：第三例慢性眼GVHD

具有慢性眼GVHD的55岁男性患者被检查并且发现在双眼具有眼表面疾病(包括丝状角膜炎)。在通过Tearscope检查之后，存在在双眼中明显的泪膜生成的缺乏连同在左眼中的明显细丝。

他使用***1％至他的前额进行治疗，并且在50分钟后通过Tearscope重新检查。该检查显示在双眼中在分泌中的泪膜生成并且随后冲洗在左眼中的细丝。该患者报告使用单次剂量的***的施用改善了舒适性。

实施例7：特发性震颤

一位62岁女性发展已在过去6年持续的运动性(非静止性)类型的持续右手震颤。左手具有非常温和的、几乎不明显的轻微震颤。该病况没有随着时间恶化。不存在暗示帕金森病、张力障碍或路易体疾病的其他症状或体征。最初，她的医生认为这些症状是压力相关的，并且她已服用2.5mg的依他普仑达超过6年。此外，并未解决震颤。该受试者未接受激素替代治疗或任何其他药物。

伴随地，该受试者蒙受不舒适的眼睛，在隐形眼镜配戴约5-6小时后具有黏着烧灼感觉和视力模糊的发展。在过去3年，该受试者通过每晚一次皮肤施用至前额而被施用1％***凝胶(每天1mg)。该***凝胶延长舒适的隐形眼镜配戴时间，持续的视觉敏锐度从5-6小时至大于15小时。该治疗也改善隐形眼镜的***和移除的容易性。在2年的治疗后，***皮肤施用的益处在未治疗的情况下持续至少3天。***对她的震颤症状没有影响。

在容许***清除的3天后，她开始在晚上每天一次地前额施用0.5-0.75mg屈***酚。最初，关于隐形眼镜配戴，屈***酚具有与***相似的效果。屈***酚治疗持续2周而没有影响她的手震颤的症状。

屈***酚施用方案通过将0.5-0.75mg屈***酚的每日一次剂量平均地分配在左耳的耳甲、右耳的耳甲和前额之间而被改变。出乎意料地，到该治疗方案的第4天，该受试者意识到手震颤已明显地降低，伴随在功能和感觉两者上的提高。在屈***酚施用之后，舒适的隐形眼镜配戴与容易***和移除以及视觉敏锐度延长15小时或更多。

该受试者停止施用屈***酚达3天并且发现：在右手恢复震颤，尽管震颤幅度是治疗前水平的约50％。

她开始施用***0.5％至双耳的耳甲，并且她的手震颤已消退至如使用屈***酚治疗至耳和前额的相同程度。隐形眼镜舒适配戴持续时间是大于15小时。

在直到2017年8月的过去12个月，该受试者建立低剂量***1％至前额的方案仅用于日常有效治疗隐形眼镜不适，它提供15小时的舒适配戴加上容易***和移除。

在3年的过程中，该受试者已显示不具有使用低剂量***的神经递送的不良事件。常规的***摄影以及她的血清激素水平是正常的。

在屈***酚治疗期间，该受试者看到自治疗前基线的特发性震颤上的80％降低。由于不想要的食欲增加，该受试者中断低剂量局部屈***酚治疗，并且满意自治疗前水平降低约50％的特发性震颤的稳定新基线。

在2017年4月，虽然该受试者使用施用至前额的1％***进行治疗，但是建立施用至前额和耳甲的每日一次低剂量局部睾酮以确定如此做是否会对在进一步震颤降低以及特别是由咖啡因消耗所触发的特发性震颤产生有益的影响。在整个使用局部睾酮的4周治疗中，她注意到震颤在幅度和频率上的进一步降低，多达原始基线的90％降低，并且令人惊讶地，接近完全解除咖啡因触发。她停止该治疗以评估震颤是否会恢复到睾酮治疗前水平。到2017年8月，该受试者没有明显的震颤。自从完成4周睾酮治疗，在整个所有治疗中已确认关于震颤发作的咖啡因触发并未再出现。该受试者继续每日施用至前额的低剂量***1％作为唯一治疗。

实施例8：眼疱疹和疱疹性角膜炎(herpes keratitis)

一位70岁男性患者在2003年9月经历眼疱疹和疱疹性角膜炎的发作，导致左角膜的变薄熔化、视力丧失、发炎、神经痛和水泡的皮疹至左前额、上鼻部和太阳穴与随后的完全的左脸麻痹下垂，这需要多个美容手术操作以提供对脸的一些对称性和对左眼的眼睑的部分关闭。

由于全角膜的重复变薄和脉管***的炎症，不能够尝试向左眼的角膜移植。该患者使用眼用***龙(prednisolone)、局部和***的抗病毒剂、局部抗生素、绷带眼镜、泪管塞和非处方人工泪液和凝胶进行治疗。该治疗方案被继续直到2011年1月，那时角膜变薄可能熔穿，需要角膜修补手术(corneal patch surgery)。就在手术之前，该患者的视力或手指视力被测量为20/2000。

就在计划于2011年1月的角膜修补手术之前，该患者开始每天两次地施用1％***至他的前额。***的剂量为每次施用大约1mg。手术被避免，因为角膜变薄稳定，但是由于血管侵入和不透明度，没有功能性视力。***治疗持续超过2年而没有角膜熔穿。

在2014年9月，他的角膜组织在周边已充分地上皮化以尝试角膜移植，它被成功地完成。在手术后，将***1％每天施用至前额。在9个月内，视力恢复至最佳矫正视力针孔(pinhole)20/50。当使用***1％时，泪膜崩裂是正常的，以及睑板腺功能良好。

在2015年2月，由于在移植物的下部部分的细胞排斥，该患者的视觉敏锐度降低。中度中央染色继续持续在眼睑不可闭合的带(band)。在左眼的眼内压(IOP)上升至22mmHg。该患者被安置在这样的治疗方案中，它包括每天Prednisolone Forte 6x加上Restasis 2x用于排斥并且口服伐昔洛韦(valacycovir)，连同在晚上机械地使眼睑贴合。

在2016年5月，该患者开始每天2次屈***酚治疗(每个剂量0.5mg)至双耳的过程。到7月，实现稳定，并且所有其他药物被中断。染色似乎略有改善，但仍是中度的；被排斥的细胞的数目变得较少，并且似乎正在逆转，并且IOP自22mmHg开始波动，在后续的检查中达到16mmHg。视觉敏锐度改善至20/40。

在8月初，通过检查得到下列令人惊讶的体征和症状的发现：(i)最佳矫正视力针孔是20/25；(ii)IOP在双眼中是18；(iii)没有排斥细胞的体征；(iv)角膜移植物如囊一样完全清晰；以及(v)染色改善至表面。细丝的生成已停止并且眼睛舒适以及泪膜的生成正常化。Multiple Keratograph 5M非侵入性泪膜破裂时间(NIKBUT)显示0的水平(最佳)，眨眼间隔大约24秒(最大值)。

没有存在眼疱疹或疱疹性角膜炎的其他发作。

在2016年初，伐昔洛韦(Valacyclovir)和环孢菌素(cyclosporine)治疗被中断，以及在2016年8月屈***酚治疗被中断。该患者已不经常地施用***龙。截至2017年8月，疱疹感染没有复发并且没有排斥的体征。

实施例9：在疱疹面瘫的功能性面部运动控制的再建立

一位70岁男性具有由2003年眼疱疹和疱疹性角膜炎造成的单侧面部单侧麻痹。左眼眼睑不能闭合以覆盖中央角膜而没有强劲的眨眼；眼睑不能打开，上眼睑下垂并且没有弹性或肌肉控制。这种静态病况是自2003年底至2016年5月或将近13年的基线。

脸的左侧下垂，左口角流涎，并且在静止时存在明显的不对称。上唇仅可轻微地显露在右侧的上齿的最低部分。存在面部表情(包括上唇)的最小功能性运动控制。他的左侧眉、眼睑、颊至口和下巴缺乏弹性和功能性运动控制，使得他的脸固定、无表情和不对称。

到2016年春天，在脸的弹性、不对称、运动控制或表情上未观察到改变，并且单侧***间歇性发作持续。面部皮肤如眼睑般下垂。被影响的左眼眼睑在静止状态下部分地闭合，无法完全地闭合，并且仅可通过提起前额皮肤而被打开。他的上唇在左侧部分地冻结，并且持续流涎。唇和口的表情(如在微笑)被严重地限制。

在2016年5月中旬开始，该患者每天两次地使用在油中的屈***酚2.5mg开始治疗，它的三分之一被平均地施用至左耳的耳甲、右耳的耳甲和前额。

在2016年8月初，在开始屈***酚治疗至耳的3个月后，通过检查得到下列令人惊讶的体征和症状的发现：该患者在两个眼睑具有更多的运动控制，使得它们可被自然地打开和闭合。泪膜崩裂时间显著地改善，如由Keratograph 5M所测量的规律地达到水平0(最佳)。视觉敏锐度持续改善至以针孔的最佳矫正视力20/25。该患者从前额至口和唇恢复对面部表情肌肉的控制，并且脸趋向对称。早期移植排斥在2016年5月被诊断为逆转，持续的中央角膜染色以显著的程度得以解决，并且结膜发红显著地改善。

被影响的眼睑获得肌肉控制和累积效果开始，由此眼睑在休息时可闭合并且上眼睑达到如眼睑一样的完全肌肉控制的累积效果。上唇可被抬起并且自然地保持以暴露整个上齿和牙龈。脸的左侧获得弹性和运动肌肉自主控制。面部下垂和流涎在休息时戏剧性地改善。

在2016年8月屈***酚治疗被中断。至今不存在面瘫的复发。

实施例10：局部***在神经基因表达上的效果

使用如在前述实施例中受试者已使用的相同***制剂和相同施用途径，在大鼠模型中进行研究。

在该研究中，7只大鼠在前额使用***1％进行治疗，估计每剂量小于0.2mg，并且6只大鼠接受安慰剂。2小时后，将动物灌注并且移除脑干。脑干组织使用抗c-Fos抗体进行处理用于免疫组织化学以鉴定在细胞核中的c-Fos蛋白质，它可以被计数以评估c-Fos阳性神经元的活性。检查了脊髓三叉神经核的两个区域：(i)吻部脊髓三叉神经核(rostralspinal trigeminal nucleus)(Vsp)极间亚核(subnucleus interpolaris)/尾亚核(subnucleus caudalis)(Vi/Vc)区域和(ii)尾部Vsp尾亚核/颈部1(Vc/C1)区域。研究结果显示：当与接受安慰剂的大鼠相比时，接受活性产品的大鼠在Vi/Vc区域而不是Vc/C1区域具有显著地更大数量的活化神经元。

已被确认的是：主要泪膜组分的分泌：通过泪腺(lacrimal gland)的水，通过睑板腺的睑脂(meibum)以及通过杯状细胞(goblet cells)的黏蛋白(mucin)全部被神经地调节。(LeDoux MS等人2001；Dartt,DA等人2005；Dartt,DA 2009；Meng ID和Kurose M 2013)。然而，该动物研究实施例表明令人惊讶的发现在于：低剂量神经类固醇施用至前额可以刺激类似于感觉输入的泪膜生成。特别地，在大鼠的前额施用使在脊髓三叉神经核的Vi/Vc接合的神经元传递信号以经由面神经和副交感神经途径激活泪膜分泌。

大鼠模型确认前额施用***使负责激活泪膜生成的神经元传递信号。各种著作和实验已确认在脊髓三叉神经核(Vsp)(用于三叉神经感觉纤维的主要终止区域)内的脑干的吻部极间亚核(rostral subnucleus interpolaris)(Vi/Vc)和尾部(Vc/C1)区域的神经元支配眼睛的作用。当在这些神经元中的cFos基因被激活时，产生cFos蛋白质，其可以被染色以计数被激活的神经元的数目。(Meng等人，1996；Meng等人，2013)。

实施例的总结和讨论

神经退行性病症、帕金森病、特发性震颤、眼疱疹和慢性眼移植物抗宿主病的所有人类实施例具有通过低剂量***USP(每剂量0.5至1mg)以水性制剂施用至前额所治疗的眼不适以及体征和症状。在施用之后几分钟内达到眼舒适，那时还观察到泪膜分泌，并且每剂量持续至少12小时。在特发性震颤实施例中，当***被以油制剂至前额的低剂量屈***酚USP 0.5mg至0.75mg代替时，获得对眼不适的相同益处。通向的传入神经是CN V三叉神经但是传出副交感神经的信号传递是经由CN VII面神经以及在翼腭神经节突触的分支岩大神经以支配泪膜分泌。这些人类实施例以及动物实施例确认在两个脑神经(即三叉神经CN V和面神经CN VII)之间的“串话(cross-talk)”，这能够使得传入三叉神经传递信号以激活传出的面神经CN VII和副交感神经的眼***。

在第一个帕金森病实施例(实施例1)中，当施用至前额和外耳的耳甲时，油制剂中的低剂量屈***酚USP治疗运动症状(包括震颤)和非运动症状。治疗频率已是每天两次。前额信号传递遵循如上面所描述的相同途径。迷走神经从耳的耳甲，经由迷走神经的耳支(auricular branch)、颈静脉神经节、接着是迷走神经通向至延髓(脑干的一部分)内，到达孤束核、脊髓三叉神经核、疑核和运动背核。从这个区域传出控制多种迷走神经功能(包括呼吸、心脏、胃肠和泌尿生殖)。令人惊讶的发现是在几天内几乎所有运动症状的降低和认知能力的恢复。

尽管建立医嘱的药物Azilect(雷沙吉兰)和卡比多巴-左旋多巴，低剂量屈***酚USP至前额和耳的耳甲的中断导致认知和其他非运动症状的恶化。开始睾酮治疗恢复了改善的认知和其他非运动症状。

第二个帕金森病实施例(实施例2)显示：在被诊断有帕金森病而没有服用任何医嘱的帕金森病药物的女性中，睾酮施用能够显著地管理该疾病的运动和非运动症状两者，并且如由她的神经科医生所评估的并未显示疾病进展。他们报告了增加的强度、能量和敏捷性。

在第三个帕金森病实施例(实施例3)中，当被施用至外耳的附加耳甲区域通向迷走神经时，低剂量***USP治疗运动症状(包括震颤)和非运动症状。令人惊讶的发现是在几分钟内快速停止震颤，以及持续的效果。

在特发性震颤实施例(实施例7)中，在3天后首先注意到屈***酚施用至耳甲以停止运动性震颤的效果，虽然由于未预期该结果而解决可能是更早的。通过咖啡饮用立即但短暂的益处的降低也突出了屈***酚耳甲施用的效果。

局部地施用低剂量睾酮凝胶代替屈***酚诱发震颤幅度和频率上的进一步降低。使用睾酮连同局部***1％的4周治疗解决了关于震颤发作的咖啡因触发。

随后，维持剂量的施用至前额的***1％已足以使该受试者维持无震颤，并且对震颤发作的咖啡因触发不敏感。

眼疱疹/角膜炎实施例(实施例8)描述了前额施用的***产生健康的泪膜以保护角膜和结膜的表面，以在病毒感染的眼睛中容许上皮愈合和促进眼舒适，避免修补手术和熔穿。甚至更重要地，上皮再形成(reepithelization)容许在几年后进行角膜移植以取代瘢痕性角膜(scarred cornea)。

在实施例9中，显示了：在屈***酚施用至耳甲的3个月期间，首先是12小时剂量对剂量反应，接着累积成稳定的新基线。这对于眼睛、角膜染色、敏锐度、泪膜生成和眼睑肌肉控制反应正常化同时是真实的。在脸部，下垂和流涎显著地得以解决；弹性和面部自主运动控制改善是显著的，反映在微笑、唇动作和整体更对称。因此，在13年后，令人惊讶的发现是：已达到持续的功能性面部运动控制以改善单侧面瘫的症状。一个假设是：产生传入信号传递，并且通过随后激活的传出信号传递，神经控制的稳态被重新启动并且利用脑的可塑性得以恢复。

这类似于在帕金森病实施例中看到的结果，其中屈***酚和***分别地施用至耳甲区域，得到降低的面具脸和更多的自主面部表情。

另一个令人惊讶的观察是：功效的持续时间是至少12小时，具有容易监测的参数(诸如眼舒适、泪膜生成或震颤降低)。这种长的持续时间显著地超过在高剂量下药剂的***性循环半衰期(<4小时)。

使用熟知的大鼠模型的动物研究(实施例10)确认了在激活泪膜生成的脑干的脊髓三叉神经核的Vi/Vc区域中的神经元激活。该模型在传统上将刺激施加至眼睛本身(诸如角膜)以激活泪膜分泌。在特定的研究中，将用于临床的相同制剂中的低剂量***施用至大鼠的头部作为代替。如相比于接受安慰剂的那些，在前额接受***大鼠中发现激活的神经元的显著增加。

在所有被引述的实施例中，该发现是穿过血脑屏障的化学神经颅刺激。

在本专利所描述的化学神经刺激和电刺激之间可能存在一些相似性，诸如经由它唯一的外周分支(迷走神经的耳支)通向迷走神经，以及化学神经刺激可能产生类似于直接电刺激的电神经信号。然而，由于由局部化学或药学神经刺激所产生的神经信号传递以它内生的频率和幅度接合身体自己的电化学***，相似性在这里终止。相反地，在现今使用的直接电刺激会推翻身体自己的电化学***，诸如可以引起不希望的副作用的深脑刺激。

下列参考文献可以用于更好地了解本发明的背景：

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上述参考文献中每一者的内容通过引用以其整体结合于此。

其他实施方案

在本说明书中公开的所有特征可以以任何组合来组合。在本说明书中公开的各个特征可以被适用相同、等效或相似目的的备选特征代替。因此，除非另有明确地说明，公开的各个特征仅是一系列的等效或相似特征的实例。

从上面的描述中，本领域技术人员可以容易地确定本公开的必要特征，并且在没有背离本发明的精神和范围下，可以做出本公开的各种变化和修改以使它适应各种使用和情况。因此，其他实施方案也在权利要求的范围内。

Claims

1.一种用于治疗神经退行性病况的症状的方法，所述方法包括：

鉴定具有神经退行性病况的症状的受试者，以及

将含有性类固醇、***素或其组合的组合物局部地施用至所述受试者的前额和/或不包括耳道的外耳的区域，

其中所述症状是运动症状或非运动症状。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述前额包括通过发际线、眶上嵴之上和颞嵴所界定的头的区域。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述外耳的区域是耳甲艇、耳甲腔、对耳轮、耳轮脚、对耳轮脚、耳屏间切迹和耳廓的背侧面。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述神经退行性病况选自由以下组成的组：帕金森病(Parkinson’s disease)、路易体痴呆症(Lewy body dementia)、特发性震颤(essentialtremor)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、运动障碍(dyskinesia)、张力障碍(dystonia)、共济失调(ataxia)、亨廷顿病(Huntington’s disease)、多***萎缩症(multiple system atrophy)、肌阵挛(myoclonus)、进行性核上性麻痹症(progressivesupranuclear palsy)、雷特综合征(Rhett syndrome)、痉挛(spasticity)、妥瑞症(Tourette syndrome)、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、贝尔氏麻痹(Bell’s palsy)、眼疱疹(herpes ophthalmicus)、耳疱疹(herpes oticus)、由慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host-disease)引起的神经退化(neurodegeneration)和由病毒性和医源性原因引起的神经退化。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述症状是选自由以下组成的组的运动症状：手、手指、臂、头、颈、腿、脚、眼睛或眼睑的震颤、面具脸(face mask)、僵硬、失去均衡和平衡、足拖曳(foot shuffling)、缓慢的运动、不受控制的运动、丧失面部肌肉控制、流涎(drooling)、面具脸(face masking)、面瘫(facial palsy)、不能打开或闭合眼睑、降低的呼吸、体能失能(volume incapacity)、胃轻瘫(gastroparesis)、便秘、尿频、尿急、失禁(incontinence)、减少的泪膜分泌、起因于非眨眼的蒸发性干眼症(evaporative dryeye)、睑痉挛(blepharospasm)及其组合。

6.如权利要求4所述的方法，其中所述症状是选自由以下组成的组的非运动症状：认知障碍(cognitive dysfunction)、记忆损伤(memory impairment)、定向力障碍(disorientation)、不能言语或理解、心智下降(mental decline)、衰退或紊乱的言语、执行功能损伤(executive function impairment)、易怒(irritability)、人格改变(personality change)、不安(restlessness)、焦虑(anxiety)、情绪波动(mood swings)、抑郁(depression)、冷漠(apathy)、冲动性(impulsivity)、妄想症(paranoia)、幻觉(hallucinations)及其组合。

7.如权利要求1所述的方法，其中施用所述组合物提供剂量为每天0.001mg至30mg的所述性类固醇。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述性类固醇选自由以下组成的组：***、雄性素、孕烯醇酮、别孕烯醇酮、睾酮、***及其混合物。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述性类固醇是***、睾酮或其混合物。

10.如权利要求1所述的方法，其中施用所述组合物提供剂量为每天0.001mg至10mg的所述***素。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述***素选自由以下组成的组：屈***酚(dronabinol)、***酚(cannabinol)、***二酚(cannabidiol)、Δ9-四氢***酚(Δ9-tetrahydrocannabinol)、Δ8-四氢***酚、11-羟基-四氢***酚、11-羟基-Δ9-四氢***酚、左南曲朵(levonantradol)、Δ11-四氢***酚、四氢次***酚(tetrahydrocannabivarin)、花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、维若胺(virodhamine)、诺拉丁酯(noladin ester)、2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoylglycerol)和***隆(nabilone)。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述***素是屈***酚或Δ9-四氢***酚。

13.如权利要求1所述的方法，其中施用所述组合物提供剂量为每天0.001mg至30mg的所述性类固醇和每天0.001mg至10mg的所述***素。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述性类固醇是***、睾酮或其组合，并且所述***素是屈***酚或Δ9-四氢***酚。

15.如权利要求1所述的方法，其中所述性类固醇是***、睾酮或其组合，并且所述***素是屈***酚或Δ9-四氢***酚。

16.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者已经经历用于所述神经退行性病况的药理、手术、电刺激、针灸或超声治疗。

17.如权利要求1所述的方法，其中局部地施用所述组合物延迟所述神经退行性病况的进展。

18.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物是凝胶、悬浮液、乳膏、液体、软膏或透皮贴剂形式的药学制剂。

19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在单次施用后，所述组合物有效治疗所述症状达至少8小时。

20.如权利要求1所述的方法，其还包括提供电刺激至所述外耳的区域，其中所述组合物增强所述电刺激的功效。