JP2012510815A - サーチュイン1(sirt1)に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるサーチュイン1関連疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2008年12月4日出願米国仮出願第61/119,965号および2009年3月4日出願米国仮出願第61/157,255号および2009年11月6日出願米国仮出願第61/259,072号の利益を主張する。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、それぞれの刊行物、特許または特許出願が明確にかつ個々に参照により組み込まれると示されたのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のためだけであり、本発明の限定となることを意図しない。本明細書において使用される単数形「a」、「an」および「the」は、文脈がそうでないと明確に示さなければ複数形を同様に含んで意味する。さらに用語「含んでいる(including)」、「含む(include)」、「有している(having)」、「有する(has)」、「有する(with)」またはそれらの変形は、詳細な記載および/または特許請求の範囲のいずれにおいても使用され、そのような用語は用語「含む(comprising)」と同様の様式で包括的であることを意図する。
「SIRT1タンパク質」は、サーチュインデアセチラーゼのsir2ファミリーのメンバーを指す。ある実施態様において、SIRT1タンパク質は、酵母Sir2(GenBank 受託番号P53685)、線虫Sir-2.1 (GenBank受託番号 NP.sub.--501912)、ヒトSIRT1 (GenBank受託番号NM.sub.--012238およびNP.sub.--036370 (or AF083106))を含む。
重鎖形成領域)は、ワトソン-クリック様に塩基対形成する相補的RNA鎖である。
他の好ましい実施形態において本発明のオリゴマー化合物は、化合物中の1つまたは複数のヌクレオチド位置に異なる塩基が存在する変種も含む。例えば、最初のヌクレオチドがアデノシンである場合、この位置にチミジン、グアノシンまたはシチジンを含有する変種が産生されうる。これは、アンチセンスまたはdsRNA化合物の任意の位置においてなされうる。次いでこれらの化合物は、標的核酸の発現を抑制するそれらの能力を測定するために本明細書に記載の方法を使用して検査される。
飾は、De Mesmaekerら、(1995) Acc. Chem. Res.、28:366〜374に見出すことができる。
外来性核酸の宿主細胞または生体への輸送は、細胞中または生体中の核酸を直接検出するステップによって評価されうる。そのような検出は、当技術分野において周知のいくつかの方法によって達成されうる。例えば、外来性核酸の存在は、サザンブロットまたは核酸に関連するヌクレオチド配列を特異的に増幅するプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術によって検出されうる。外来性核酸の発現も遺伝子発現分析を含む従来法を使用して測定されうる。例えば外来性核酸から産生されるmRNAはノーザンブロットおよび逆転写PCR(RT-PCR)を使用して検出および定量されうる。
本発明の化合物は、診断、治療および予防のためにならびに研究用試薬およびキットの構成要素として利用されうる。さらに、精緻な特異性を有して遺伝子発現を抑制できるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、当業者によって特定の遺伝子の機能を解明するため、または生物学的経路の種々のメンバー間の機能を区別するためにしばしば使用される。
本発明のオリゴヌクレオチドの他の修飾は、オリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞への取り込みを増強する1つまたは複数の成分または複合体のオリゴヌクレオチドへの化学的連結を含む。これらの成分または複合体は、1級または2級ヒドロキシル基などの官能基に共有結合した複合基を含みうる。本発明の複合基は、干渉物質、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、オリゴマーの薬力学特性を増強する基、およびオリゴマーの薬物動態特性を増強する基を含む。典型的な複合基は、コレステロール、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素を含む。本発明の文脈において薬力学特性を増強する基は、取り込みを改善し、分解への耐性を増強し、および/または標的核酸との配列特異的ハイブリダイゼーションを強化する基を含む。本発明の文脈において薬物動態特性を増強する基は、本発明の化合物の取り込み、分布、代謝または排出を改善する基を含む。代表的複合基は、参照により本明細書に組み込まれる1992年10月23日出願の国際特許出願PCT/US92/09196および米国特許第6,287,860号において開示されている。複合体成分は、これだけに限らないがコレステロール成分、コール酸、チオエーテル、例えばヘキシル-S-トリチルチオール、チオコレステロール、脂肪族鎖、例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基、リン脂質、例えばジ-ヘキサデシル-rac-グリセロールまたはトリエチルアンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-H-ホスホネート、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖、あるいはアダマンタン酢酸、パルミチル成分、またはオクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ-カルボニル-オキシコレステロール成分などの脂質成分を含む。本発明のオリゴヌクレオチドは、活性原薬、例えばアスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、(S)-(+)-プラノプロフェン、カプロフェン、ダンシルサルコシン、2,3,5-トリヨード安息香酸、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアセピン、インドメチシン、バルビツール酸、
セファロスポリン、サルファ剤、抗糖尿病薬、抗菌剤または抗生物質とも複合体化されうる。
本発明の化合物は、取り込み、分布および/または吸収の補助ために、例えばリポソーム、受容体-標的分子、経口、直腸、局所または他の製剤として、他の分子、分子構造または化合物と、混合物と混合、封入、複合体化または他の方法で付随されうる。そのような取り込み、分布および/または吸収を補助する製剤の調製を説明する代表的米国特許は、これだけに限らないが、それぞれが本明細書に参照として組み込まれる米国特許5,108,921;5,354,844;5,416,016;5,459,127;5,521,291;5,543,165;5,547,932;5,583,020;5,591,721;4,426,330;4,534,899;5,013,556;5,108,921;5,213,804;5,227,170;5,264,221;5,356,633;5,395,619;5,416,016;5,417,978;5,462,854;5,469,854;5,512,295;5,527,528;5,534,259;5,543,152;5,556,948;5,580,575;および5,595,756を含む。
は、一緒にまたは連続的に使用されうる。
治療用組成物の処方およびそれらの続く投与(投薬)は、当業者の技能の範囲内であると考えられる。投薬は、数日間から数カ月間続くまたは治療が効果的になるもしくは病態の減退が達成されるまでの治療過程において、治療される病態の重症度および応答性に依存する。最適な投薬計画は、患者身体での薬剤蓄積の測定から算出されうる。当業者は、最適投与量、投薬方法および繰り返し率(repetition rate)を容易に決定できる。最適な投与量は、個々のオリゴヌクレオチドの相対的効力に応じて変動する場合があり、一般にin vitroおよびin vivo動物モデルにおいて効果的であると見出されたEC50に基づいて概算されうる。一般に投与量は、体重1kgあたり0.01μg〜100gであり、1日に、1週間に、1カ月にもしくは1年に1回もしくは複数回またはさらに2〜20年ごとに1回である場合がある。当業者は、測定された滞留時間および体液または組織における薬剤の濃度に基づいて投薬についての繰り返し率を容易に概算できる。治療の成功に続いて、病態の再発を予防するために患者に維持療法を受けさせることが望ましい場合があり、ここでオリゴヌクレオチドは維持投与において体重1kgあたり0.01μg〜100g、1日1回または複数回から20年ごとに1回の範囲で投与される。
以下の非限定的実施例は、本発明の選択された実施形態を例示するために利用できる。示される構成要素の割合における変動および構成要素における代替は当業者に明らかであり、本発明の実施形態の範囲内であることは理解される。
サーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドのアンチセンス鎖および/またはセンス鎖核酸分子に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの設計
上に示すとおり用語「に特異的なオリゴヌクレオチド」または「オリゴヌクレオチド標的」は、(i)標的遺伝子の一部分と安定な複合体を形成できる配列、または(ii)標的遺伝子のmRNA転写物の一部分と安定な2重鎖を形成できる配列を有するオリゴヌクレオチドを意味する。
サーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドの調節
材料と方法
アンチセンスオリゴヌクレオチドでのHepG2細胞の処置
ATCC (cat# HB-8065)由来のHepG2細胞を増殖培地(MEM/EBSS (Hyclone cat #SH30024またはMediatech cat # MT-10-010-CV) +10% FBS (Mediatech cat# MT35-011-CV)+ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech cat# MT30-002-CI))中、37℃、5% CO2で増殖させた。実験前日に、細胞を1mlあたり0.5×105個の密度で6ウエルプレートに再播種し、37℃、5% CO2でインキュベートした。実験当日に6ウエルプレートの培地を1.5 ml/ウエルの新鮮増殖培地に交換した。全てのアンチセンスオリゴヌクレオチドを濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOpti-MEM培地(Gibco cat#31985-070) 400μlおよびLipofectamine 2000 (Invitrogen cat# 11668019) 4μlと室温で20分間インキュベートし、HepG2細胞を含む6ウエルプレートの各ウエルに添加した。オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を偽形質移入対照用に使用した。37℃、5% CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の72時間後、上述のとおり細胞を再投与した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、RNAを細胞からPromegaからのSV Total RNA Isolation System (cat # Z3105)またはQiagenからのRNeasy Total RNA Isolation kit (cat# 74181)を製造者の手順書に従って使用して抽出した。RNA 600ngをThermo ScientificからのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)を製造者の手順書に記載のとおり使用して実施した逆転写反応に加えた。この逆転写反応からのcDNAをABI Taqman gene Expression Mix (cat#4369510)およびABIによって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニターするために使用した。以下のPCRサイクルを使用した: 50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine (Applied Biosystems Biosystems Taqman Gene Expression Assay: Hs00202021_m1 by Applied Biosystems Inc., Foster City CA)を使用。アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置後の遺伝子発現における倍数変化を処置試料と偽形質移入試料との間での18S-標準化dCt値の差に基づいて算出した。
リアルタイムPCR結果は、HepG2細胞中のSIRT1 mRNAのレベルが、SIRT1アンチセンスCV396200に対するいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置の48時間後に有意に増大したことを示す(図2、3A)。
ATCC (cat# CRL-1587)由来のVero76細胞を増殖培地(MEM/EBSS (Hyclone cat #SH30024またはMediatech cat # MT-10-010-CV) +10% FBS (Mediatech cat# MT35-011-CV)+ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech cat# MT30-002-CI))中、37℃、5% CO2で増殖させた。実験前日に、細胞を1mlあたり1.5×105個の密度で6ウエルプレートに再播種し、37℃、5% CO2でインキュベートした。実験当日に6ウエルプレートの培地を新鮮増殖培地に交換した。全てのアンチセンスオリゴヌクレオチドを水で濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOpti-MEM培地(Gibco cat#31985-070) 400μlおよびLipofectamine 2000 (Invitrogen cat# 11668019) 4μlと室温で20分間インキュベートし、Vero76細胞を含む6ウエルプレートの各ウエルに添加した。オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を偽形質移入対照用に使用した。37℃、5% CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、RNAを細胞からPromegaからのSV Total RNA Isolation System (cat # Z3105)またはQiagenからのRNeasy Total RNA Isolation kit (cat# 74181)を製造者の手順書に従って使用して抽出した。RNA 600ngをThermo ScientificからのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)を製造者の手順書に記載のとおり使用して実施した逆転写反応に加えた。この逆転写反応からのcDNAをABI Taqman Gene Expression Mix (cat#4369510)およびABI (Applied Biosystems Taqman Gene Expression Assay: Hs00202021_m1、Applied Biosystems Inc.、Foster City CA)によって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニターするために使用した。以下のPCRサイクルを使用した:50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine (Applied Biosystems)を使用。以下のPCRサイクルを使用した: 50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、Mx4000 thermal cycler (Stratagene)を使用。アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置後の遺伝子発現における倍数変化を処置試料と偽形質移入試料との間での18S-標準化dCt値の差に基づいて算出した。
リアルタイムPCR結果は、Vero細胞中のSIRT1 mRNAのレベルが、SIRT1アンチセンスCV396200へのアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置の48時間後に有意に増加していることを示す(図3B)。
SIRT1遺伝子発現の調節
材料および方法
ネイキッドアンチセンスオリゴヌクレオチドでのHepG2細胞の処置
ATCCからのHepG2細胞(cat#HB-8065)を増殖培地(MEM/EBSS(Hyclone cat#SH30024またはMediatech cat#MT-10-010-CV)+10%FBS(Mediatech cat#MT35-011-CV)+ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech cat#MT30-002-CI))中、37℃、5%CO2で増殖させた。実験前日に、細胞を1mlあたり0.5×105個の密度で6ウエルプレートに再播種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。実験当日に6ウエルプレートの培地を1.5ml/ウエルの新鮮増殖培地に交換した。全てのアンチセンスオリゴヌクレオチドを濃度20μMまで水で希釈した。この溶液2μlをOpti-MEM培地(Gibco cat#31985-070) 400μlおよびLipofectamine 2000(Invitrogen cat#11668019) 4μlと室温で20分間インキュベートし、HepG2細胞を含む6ウエルプレートの各ウエルに添加した。オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を偽形質移入対照用に使用した。37℃、5%CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮増殖培地に変更した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の72時間後に、上記のとおり細胞に再度投薬した。2回目のアンチセンスオリゴヌクレオチドの投薬の48時間後に培地を除去し、RNAを細胞からPromegaからのSV Total RNA Isolation System(cat#Z3105)またはQiagenからのRNeasy Total RNA Isolation kit(cat#74181)を製造者の手順書に従って使用して抽出した。RNA 600ngをThermo ScientificからのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)を製造者の手順書に記載のとおり使用して実施した逆転写反応に加えた。この逆転写反応からのcDNAをABI Taqman Gene Expression Mix (cat#4369510)およびABI (Applied Biosystems Taqman Gene Expression Assay: Hs00202021_m1、Applied Biosystems Inc.、Foster City CAによる)によって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニターするために使用した。以下のPCRサイクルを使用した: 50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine (Applied Biosystems)を使用。アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置後の遺伝子発現における倍数変化を処置試料と偽形質移入試料との間での18S-標準化dCt値の差に基づいて算出した。
順方向プライマー配列CCATCAGACGACATCCCTTAACAAA(配列番号49)
逆方向プライマー配列ACATTATATCATAGCTCCTAAAGGAGATGCA(配列番号50)
レポーター配列CAGAGTTTCAATTCCC(配列番号51)
結果:
結果は、HepG2細胞中のSIRT1 mRNAのレベルが、sirtasに対して設計されたsiRNAの1つ(sirtas_5、P=0.01)での処置の48時間後に有意に増大することを示す。同じ試料におけるsirtas RNAのレベルは、sirtas_5での処置後に有意に減少したが、SIRT1 mRNAのレベルに対しても効果を有さなかった(図1B)sirtas_6およびsirtas_7での処置後には変化しなかった。sirtas_5、sirtas_6およびsirtas_7はそれぞれ配列番号29、30および31に対応する。
初代サル肝細胞をRxGen Inc.による培養物に導入し、6ウエルプレートに播種した。それらを以下のとおりオリゴヌクレオチドで処置した。6ウエルプレート中の培地を5% FBS、50 U/mlペニシリンおよび50 ug/mlストレプトマイシン、4 ug/mlインスリン、1 uMデキサメタゾン、10 ug/mlフンジン(InVivogen、San Diego CA)を補充したWilliam's Medium E (Sigma cat#W4128)からなる新鮮増殖培地に交換した。全てのアンチセンスオリゴヌクレオチドを濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOpti-MEM培地(Gibco cat#31985-070) 400μlおよびLipofectamine 2000 (Invitrogen cat# 11668019) 4μlと室温で20分間インキュベートし、細胞を含む6ウエルプレートの各ウエルに添加した。オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を偽形質移入対照用に使用した。37℃、5% CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、RNAを細胞からPromegaからのSV Total RNA Isolation System (cat # Z3105)またはQiagenからのRNeasy Total RNA Isolation kit(cat# 74181)を製造者の手順書に従って使用して抽出した。RNA 600ngをThermo ScientificからのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)を製造者の手順書に記載のとおり使用して実施した逆転写反応に加えた。この逆転写反応からのcDNAをABI Taqman Gene Expression Mix (cat#4369510)およびABI (Applied Biosystems Taqman Gene Expression Assay: Hs00978340_m1、Applied Biosystems Inc.、Foster City CA)によって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニターするために使用した。以下のPCRサイクルを使用した: 50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、Mx4000 thermal cycler (Stratagene)を使用。アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置後の遺伝子発現における倍数変化を処置試料と偽形質移入試料との間での18S-標準化dCt値の差に基づいて算出した。
結果を図5に示す。リアルタイムPCR結果は、SIRT1アンチセンスに対するオリゴヌクレオチドでの処置後のSIRT1 mRNAのレベルの増大を示す。
アフリカミドリザルにおけるCUR 963の作用の効果および持続時間の研究
本研究の目的は、SIRT1遺伝子を制御する不調和性非コードアンチセンス配列のアンチセンスノックダウンの効果を非ヒト霊長類モデルでの静脈投与に続いて評価および比較することであった。SIRT1制御配列を抑制するために設計したアンチセンスオリゴヌクレオチド被験物質をCUR 963と記す。
CUR 963: +G*+T*C*T*G*A*T*G*G*+A*+G*+A (配列番号25)
CUR-962 (対照): +G*+C*T*A*G*T*C*T*G*+T*+T*+G (配列番号52)
この研究は、承認された毒物学的原理に従い、調和国際会議(International Conference of Harmonization)(ICH)の3者間で調和されたガイドライン(Harmonized Tripartite Guidelines)(医薬品の臨床試験のための非臨床試験の実施時期についてICH M3(m)、2000年9月)および治療薬の検査に関して一般に認められた手順に従って設計した。
被験物質同一性および調製
被験物質CUR-963は、化学的に安定化されたアンチセンスオリゴヌクレオチドである。静脈内送達のためのビヒクルはリン酸緩衝食塩水(PBS)である。
PBSビヒクル、組成物、バッチ番号、有効期限および保存条件(温度および明/暗)については供給者から得た。
被験物質およびビヒクルはスポンサーおよび製造者によって提供された標準とされる保存条件に従って保存した。
被験物質製剤の試料は濃度、安定性および検査物質製剤の均一性の分析のために凍結保存する。
霊長類は、規制当局に潜在的危険性の指標として許容され、詳細な背景データが入手可能である適切な非げっし類種である。具体的にはアフリカミドリザルは、ヒトの多数の生理学的状態および病態に関して高く臨床的に関連するモデルである。
種
ミドリザル(Chlorocebus sabaeus)、非ヒト霊長類
品種
アフリカミドリザルSt. Kitts原産
RxGen、Lower Bourryeau、St. Kitts、West Indies
実験動物は成体であった。
サル体重およそ3〜4kg。実際の範囲は、変動する場合があるがデータに記載される。
実験動物は成体メスであった。
動物10匹を研究への登録に適する動物8匹の同定を保証するために選別した。
メス:8匹
この研究は、アフリカミドリザルにおける被験物質の治療効果を評価する主な目的とこの種でのこの種類のオリゴヌクレオチドの全身投与の先行研究とが両立する、可能な限り少ない数の動物を使用して設計した。
体重範囲3〜4kgのアフリカミドリザル成体10匹を研究に使用した。サルは、島に生息する野生集団から人道的に捕獲した薬剤未投与の成体動物である。捕獲されたサルは、可能性があるいなかる腸内寄生虫負担をも排除するために駆虫薬で処置し、研究登録のための選別に先行する最短4週間、検疫で観察した。捕獲したサルの年齢は大きさおよび歯状形によって、研究から高齢の動物を排除して推定した。研究登録に先行して、自発運動および敏捷さの評価を含む臨床検査を各サルに実施した。血液試料を採取し、Antech Diagnostics (Memphis、TN)に包括的臨床化学ならびに全血球計算および脂質プロファイルのために送った(詳細は9.2節および319567928を参照されたい)。St. Kittsコロニーのサルについて確立された正常値と比較して異常な検査値であると決定されたサルは、研究から排除した。この判定基準を満たす8匹のサルを同定するために、必要に応じて追加的動物の選別を伴って10匹のサルを選別した。研究開始前に、選択されたサルを1週間個別収容に慣らすために個別のケージに移す。実験に適するとみなされた動物だけを研究に登録する。研究開始時の実際の(または推定の)年齢および体重範囲は、生データおよび最終報告に詳述する。
最高水準の動物福祉に従い、the St. Kitts Department of Agricultureおよび米国保健社会福祉省によって定められたガイドラインを遵守した。全ての研究は、これらの要件および実験動物の管理および収容に関して適用される全ての行動基準に従って実施される。動物の管理および使用についてのNIHガイドラインに含まれるとおりの獣医医療、手術および検査に関する全ての適用される基準。St. Kitts施設は、指針に定められたとおり手順書を検査し、施設を監査する動物実験委員会を有している。財団は、指針#A4384-01 (Axion Research Foundation/St. Kitts Biomedical Foundation)に定められたとおり実験動物福祉部門に申請された保証を承認している。特別な非ヒト霊長類獣医学的な管理問題およびこの研究に特化される調査によって生じるバイオハザード問題はない。
治療に関連するいかなる臨床症状の検出も可能にするために、動物は手術の前および手術後に屠殺されるまで個々に収容した。個々のケージが位置している霊長類ビルは、間接照明で全体が照らされており、北緯17°で、U.S. D.H.H.Sガイドラインにおいて推奨されるとおりおよそ12時間:12時間の明-暗周期であった。RxGen霊長類ビルを外部と十分に換気した。1年を通じてSt. Kittsで典型的である一定の標的温度23〜35℃に維持するために追加的な気流を天井扇によって確実にした。温度および相対湿度(これも管理されない)の24時間での両極値を毎日測定した。研究中、ケージを定期的に清掃した。
各動物に1日当たりおよそ90グラムの標準的サル用固形飼料餌(TekLad, Madison, WI)を与えた。餌の詳細な栄養組成を記録した。水は、微生物学的な純度について定期的に分析した。保存餌および給水の中の混入物の許容されるレベルについての基準は、それぞれ餌製造者および定期的な施設水評価によって確立された分析仕様内であった。水は、ヒト用の消費に許容されるとする証明のために必要な全ての基準に合致した。
動物識別および無作為化
割り付けを体重および血漿コレステロールプロファイルに基づく層別無作為化の手段によって行った。群への割り付けの前後に、各動物を腹部への刺青によって識別した。刺青は、日常的健康診査の過程でコロニーの全動物に識別の手段として行われる。ケージ図を収容された個体を識別するために作成し、個々のサルをそれらそれぞれのケージに付けた標識タグによってさらに識別した。
各群サル4匹からなる2処置群に動物を割り当てた。特定の動物識別番号を施設番号付けシステムに従って各サルに付けた。このシステムは、文字に続く3桁の数字、例えばY032によって各サルを一意的に識別する。
動物に、1、3および5日目に1日1回、約10分間かけて手動輸液によって静脈内に送達して投薬した。点滴速度は、24mL/kg/時間である。動物は、投薬手順前および投薬手順中にケタミンおよびキシラジンによって鎮静させた。静脈カテーテル(Terumo mini vein infusion set、20ゲージ針、または同様の適切な輸液セット)を伏在血管に挿入した。各サルにおける投薬は、午前8時から10時の間、動物が起きた直後で摂食の前に実施した。血漿コレステロールおよび下の血液化学節に記載の他の脂質レベルを評価するための血液試料を各輸液の直前に採取した。コレステロール測定値への摂食の影響を最小化するために血液採取は両方の試料採取間隔で摂食に先行した。
処置への応答の全ての明らかな兆候を各投薬日に記録した。追加的に動物を少なくとも1週間に1回、外見および一般的状態などの身体的特性について検査した。
体重を治療中および治療後期に1週間ごとに記録した。
個々の摂餌量は定量しなかった。しかし摂食様式をモニターし、大きな変化は記録した。
死亡率と罹患率を記録する。早期屠殺に関するいかなる決定も可能であれば試験責任者とスポンサーのモニタリング科学者との協議の後に行われる。早期に死んでいるまたは殺されることがわかった動物は、病理組織診断のための肝臓、腎臓、心臓および脾臓肺組織の採取を伴う検死の対象になる。早期屠殺事象においては、血液試料を(可能であれば)採取し、パラメーターを測定する。通常の勤務時間後に死んでいることがわかった動物は、一晩冷凍され、次の勤務時間の開始時に検死を行う。動物の状態が早期屠殺を必要とする場合は、ペントバルビタールナトリウムの静脈内過剰投与によって安楽死させる。全ての調査は、動物の使用に関する原則によって管理される。RxGenは、穏やかと特定されたこの研究での手順が遵守しなければならない過酷さのレベルを指示する、霊長類施設に関する米国社会保健福祉省基準に従うことが法律によって定められている。
脂肪生検
皮下脂肪生検を、研究日26日目にY775を除く全ての研究用サルについて、臍の下方の1cm正中切開による組織抽出物によって実施した。生検をRNAlater(Qiagen)2mlを含有する表示付きクライオチューブに直ちに浸漬し、4℃で、一晩インキュベートし、その後RNAlaterを吸引し、試料チューブを液体窒素中で急速凍結した。液体窒素中に移した後、総RNAを標的遺伝子のリアルタイムPCRのために単離した。
リアルタイムPCR結果は、in vitroでSIRT1の発現に効果を有さなかったオリゴヌクレオチド(ApoA1アンチセンスDA327409に対して設計された、データは示さず)であるCUR-962(配列番号52)を投薬されたサルと比較した、SIRT1アンチセンスCV396200.1に対して設計されたオリゴヌクレオチドであるCUR-963を投薬されたサルからの脂肪生検におけるSIRT1 mRNAのレベルの増大を示す。mRNAのレベルはリアルタイムPCRによって決定した(図4)。
Claims (34)
- in vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織におけるサーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、
配列番号2のヌクレオチド1〜1028または配列番号3のヌクレオチド1〜429、または配列番号4のヌクレオチド1〜156または配列番号5のヌクレオチド1〜593(図11)中の連続した5〜30ヌクレオチドを含むポリヌクレオチドの逆相補物に少なくとも50%の配列同一性を有する長さ5〜30ヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドに、前記細胞または組織を接触させ;それによりin vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織におけるサーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節するステップ
を含む方法。 - in vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織におけるサーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、
サーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドのアンチセンスの逆相補物に少なくとも50%の配列同一性を有する長さ5〜30ヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドに、前記細胞または組織を接触させ;それによりin vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織におけるサーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節するステップ
を含む方法。 - in vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織におけるサーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、
サーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドに少なくとも50%の配列同一性を有する長さ5〜30ヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドに、前記細胞または組織を接触させ;それによりin vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織におけるサーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節するステップ
を含む方法。 - in vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織におけるサーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、
サーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドの天然アンチセンスの領域を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドに、前記細胞または組織を接触させ;それによりin vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織におけるサーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節するステップ
を含む方法。 - サーチュイン1(SIRT1)の発現および/または機能が対照と比較してin vivoまたはin vitroで増大する、請求項4に記載の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドがサーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドの天然アンチセンス配列を標的にする、請求項4に記載の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドがサーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドのコードおよび/または非コード核酸配列を含む核酸配列を標的にする、請求項4に記載の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドがサーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドのオーバーラップおよび/または非オーバーラップ配列を標的にする、請求項4に記載の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分、修飾されたヌクレオシド間結合、修飾されたヌクレオチドおよび/またはそれらの組合せを含む1つまたは複数の修飾を含む、請求項4に記載の方法。
- 修飾された糖部分が2'-O-メトキシエチル修飾糖部分、2'-メトキシ修飾糖部分、2'-O-アルキル修飾糖部分または二環性糖部分を含む、請求項9に記載の方法。
- 修飾されたヌクレオシド間結合がホスホロチオエート、2'-O-メトキシエチル(MOE)、2'フルオロ、アルキルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホラミデート、カルバミン酸、炭酸、リン酸トリエステル、アセトアミデート、カルボキシメチルエステルおよび/またはそれらの組合せを含む、請求項9に記載の方法。
- オリゴヌクレオチドが、ペプチド核酸、ロックド核酸(LNA)分子、アラビノ-核酸(FANA)、ペプチド核酸(PNA)、それらの類似体または誘導体を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオチドを場合により有する、請求項9に記載の方法。
- オリゴヌクレオチドが配列番号6〜47に記載の少なくとも1つのオリゴヌクレオチド配列を含む請求項1に記載の方法。
- in vivoまたはin vitroで哺乳動物の細胞または組織におけるサーチュイン1(SIRT1)遺伝子の発現および/または機能を調節する方法であって、
サーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび/またはセンス核酸分子の少なくとも約5個の連続する核酸の相補配列に少なくとも50%の配列同一性を有する、サーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドのアンチセンスポリヌクレオチドに特異的な長さ5〜30ヌクレオチドの低分子干渉RNA(siRNA)オリゴヌクレオチドに、前記細胞または組織を接触させるステップ;ならびにin vivoまたはin vitroで哺乳動物の細胞または組織におけるサーチュイン1(SIRT1)遺伝子の発現および/または機能を調節するステップ
を含む方法。 - 前記オリゴヌクレオチドが、サーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび/またはセンス核酸分子の少なくとも約5個の連続する核酸の相補配列に少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項14に記載の方法。
- in vivoまたはin vitroで哺乳動物の細胞または組織におけるサーチュイン1(SIRT1)遺伝子の発現および/または機能を調節する方法であって、
配列番号1〜5に記載の少なくとも1つの核酸配列に少なくとも50%の配列同一性を有する、サーチュイン1(SIRT1)分子をコードするポリヌクレオチドのセンスおよび/または天然アンチセンス鎖の非コードおよび/またはコード配列に特異的な長さ5〜30ヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドに、前記細胞または組織を接触させるステップ;およびin vivoまたはin vitroで哺乳動物の細胞または組織におけるサーチュイン1(SIRT1)遺伝子の発現および/または機能を調節するステップ
を含む方法。 - 少なくとも1つの修飾を含む合成修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾がアルキルホスホネート、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホラミデート、カルバミン酸、炭酸、リン酸トリエステル、アセトアミデート、カルボキシメチルエステルまたはそれらの組合せのうちの少なくとも1つのヌクレオチド間結合を含み、サーチュイン1(SIRT1)分子にハイブリダイズし、かつ正常対照と比較してin vivoまたはin vitroでサーチュイン1(SIRT1)分子の発現および/または機能を調節するアンチセンス化合物であるオリゴヌクレオチド。
- 修飾が、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合と、アルキルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホラミデート、カルバミン酸、炭酸、リン酸トリエステル、アセトアミデート、カルボキシメチルエステルおよび/またはそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのヌクレオチド間結合との組合せを含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- ホスホロチオエートヌクレオチド間結合の骨格を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- ペプチド核酸、ロックド核酸(LNA)分子、類似体、誘導体および/またはそれらの組合せを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオチドを場合により含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- 2'-O-メトキシエチル修飾糖部分、2'-メトキシ修飾糖部分、2'-O-アルキル修飾糖部分または二環性糖部分を含む修飾された糖部分を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- 長さ少なくとも5〜30ヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、サーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドのアンチセンス鎖および/またはセンス鎖にハイブリダイズし、サーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび/またはセンスのコードおよび/または非コード核酸配列の少なくとも約5個の連続する核酸の相補配列に少なくとも約20%の配列同一性を有する、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- サーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび/またはセンスのコードおよび/または非コード核酸配列の少なくとも約5個の連続する核酸の相補配列に少なくとも約80%配列同一である、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1つのサーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドにハイブリダイズし、かつ正常対照と比較してin vivoまたはin vitroで少なくとも1つのサーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドの発現および/または機能を調節する、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- 配列番号6〜47に記載の配列を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- アンチセンス配列、相補配列、対立遺伝子、相同体、アイソフォーム、変種、誘導体、変異体またはそれらの断片を含むサーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドに特異的な1つまたは複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物。
- オリゴヌクレオチドが配列番号6〜47に記載のヌクレオチド配列のいずれか1つと比較して少なくとも約40%のヌクレオチド配列同一性を含む、請求項27に記載の組成物。
- オリゴヌクレオチドが配列番号1〜47に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項27に記載の組成物。
- 配列番号6〜47に記載のオリゴヌクレオチドが1つまたは複数の修飾されたまたは置換されたヌクレオチドを含む、請求項27に記載の組成物。
- 修飾されたヌクレオチドがホスホロチオエート、メチルホスホネート、ペプチド核酸、ロックド核酸(LNA)分子を含む修飾された塩基を含む、請求項27に記載の組成物。
- サーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドおよび/またはそれにコードされる産物に関連する疾患を予防または治療する方法であって、
サーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドの天然アンチセンス配列に結合し、かつ前記サーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドの発現を調節する少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドの治療有効量を患者に投与し;それによりサーチュイン1(SIRT1)ポリヌクレオチドおよび/またはそれにコードされる産物に関連する疾患を予防するまたは治療するステップ
を含む方法。 - Sirtuin 1(SIRT1)ポリヌクレオチドに関連する疾患が、癌(例えば、乳癌、結腸直腸癌、CCL、CML、前立腺癌)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー、ハンチントン、パーキンソン、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症およびポリグルタミン凝集によって引き起こされる障害);骨格筋疾患(例えば、デュシェンヌ筋ジストロフィー、骨格筋萎縮、ベッカー型筋ジストロフィーまたは筋緊張性ジストロフィー);代謝疾患(例えば、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満、耐糖能障害、高血中コレステロール、高血糖、脂質異常症および高脂血症);成人発症型糖尿病、糖尿病性腎症、神経障害(例えば、感覚性ニューロパチー、自律神経ニューロパチー、運動神経障害、網膜症);骨疾患(例えば、骨粗鬆症)、血液疾患(例えば、白血病);肝疾患(例えば、アルコール乱用または肝炎による);肥満;骨吸収、加齢黄斑変性症、エイズ関連認知症、ALS、ベル麻痺、アテローム性動脈硬化症、心疾患(例えば、不整脈、慢性うっ血性心不全、虚血性脳卒中、冠動脈疾患および心筋症)、慢性変性疾患(例えば、心筋疾患)、慢性腎不全、2型糖尿病、潰瘍、白内障、老視、糸球体腎炎、ギラン・バレー症候群、出血性卒中、関節リウマチ、炎症性腸疾患、SLE、クローン病、変形性関節症、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺炎、皮膚老化および尿失禁を含み、他の例が、神経細胞死に関連する疾患および障害、老化または好ましくない細胞消失を特徴とする他の状態を含む、請求項32に記載の方法。
- in vivo投与のためにオリゴヌクレオチドを同定および選択する方法であって、病態に関連する標的ポリヌクレオチドを選択するステップ;同定されたポリヌクレオチドに相補的であるまたはアンチセンス方向である少なくとも5個の連続するヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを同定するステップ;ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でアンチセンスオリゴヌクレオチドと標的ポリヌクレオチドとの間の結合の熱的融点を測定するステップ;ならびにin vivo投与のためのオリゴヌクレオチドを同定および選択するステップを含む方法。
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