JP2012502652A - ヘマグルチニンに対する抗体、保存インフルエンザ抗原および免疫賦活性担体結合ドメインとを含む多機能性リンカータンパク質 - Google Patents
ヘマグルチニンに対する抗体、保存インフルエンザ抗原および免疫賦活性担体結合ドメインとを含む多機能性リンカータンパク質 Download PDFInfo
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Abstract
Description
a.アジュバントの組み込み
b.さらなるインフルエンザ抗原成分の組み込み
c.体内のウイルス侵入部位での局所的な免疫応答を惹起して、ワクチンによる追加の防衛線を提供するストラテジー
を含む。
i.マウスの免疫化による抗体の選択、HAサブタイプへの広い範囲の結合を示すモノクローナルの選択、可変ドメインアミノ酸配列の決定;
ii.複数のHAサブタイプへの結合を示すscFvまたはナノボディを選択するための抗体ファージディスプレイライブラリーの使用;
iii.既知の結合範囲と可変ドメインの既知のアミノ酸配列とを有する、文献に記載された抗体。
この実施例は、i)HBD、保存インフルエンザペプチド、およびIBD(Protan)を含むリンカーポリペプチドのGEM粒子への付着、およびii)その後に続く、付着したリンカーポリペプチドを有するGEM上へのHAの装填について記載する。
[CHO細胞でのタンパク質発現]
CHO-S懸濁細胞(Invitrogen)を、6mMのL-グルタミン(Gibco Cat. 25030)を補ったFreeStyle CHO培地(Gibco Cat. 12651)中で培養した。細胞を37℃および5% CO2にて1Lの四角形の瓶で、CO2振とうインキュベーター(INFORS)中、110rpmにて維持した。細胞を1〜2×105細胞mL-1の播種密度にて3〜4日ごとに継代培養した。細胞に、2×106細胞mL-1の細胞密度にて、25kDa PEI(Polysciences Cat. 23966)とプラスミドDNAとの混合物を一過的に形質移入した。培養物を、次いで、振とう条件下で6日間インキュベートし、この時点で上清を、1500rpmにて15分間の遠心分離により回収した。
[コンストラクトの作製]
リンカータンパク質のDNA配列を、標準的なプロトコルに従ってpcDNA3.1(+)発現ベクター(Invitrogen)中にクローニングした。コンストラクトは、コザック配列GCCACCをATG開始コドンの前に含んでいた。このコンストラクトは、発現されるタンパク質の分泌を可能にする。プラスミド調製物は、2.5LのE. コリ振とうフラスコ培養物から、7〜12mg DNAの平均収率であった。DNAは形質移入グレードであり、内毒素を含まなかった。DNAを水に1mg/mlにて溶解し、-70℃にて用時まで貯蔵した。
GEMは、van Roosmalenら(Mucosal vaccine delivery of antigens tightly bound to an adjuvant particle made from food-grade bacteria. (2006) Methods 38(2):144〜149頁)に以前に記載されたようにして、L. ラクチス細胞の熱酸前処理により生成した。GEMの乾燥重量は、1mlの試料を水で洗浄してPBSを除き、ペレットを真空乾燥後に秤量することにより3重で決定した。
リンカーをGEMに結合させる結合実験において、168μlのリン酸緩衝食塩水(PBS)中の2.8mgのGEMを、scHC45-M2e-Protan産生細胞からの15mlの無細胞上清と混合した。10分間のインキュベーションの後に、試料を18000×gでの遠心分離に付し、ペレットを500μlのPBSで2回洗浄し、168μlの合計容量のPBSに再懸濁した。Bio-Rad Experion Pro260チップを、ペレット中のタンパク質の分析のために用いた(図5を参照されたい)。リンカーの結合と可能性のある凝集とを区別するために、GEMを168μlのPBSで置き換えた対照を用いた(レーン1)。さらに、GFP(緑色蛍光タンパク質)産生CHO株化細胞からの15mlの無細胞上清をGEMと混合して、(宿主由来)タンパク質の非特異的結合が生じることを排除した対照実験を行った(レーン2)。レーン3は、GEMへのscHC45-M2e-Protan(Experionソフトウェアによると約155kDa)の結合を示す。このタンパク質は、GEMをGFPとインキュベートしたとき(レーン2)も、元の無細胞上清中(レーン1)にも見ることができず、このことは、scHC45-M2e-ProtanポリペプチドがGEMに特異的に結合し、結合が濃縮ステップであることを示す。Protan融合体をCHO細胞で生成した。組換え生成タンパク質のグリコシル化は、一般的な現象である。Protanドメインは6つの推定グリコシル化部位を含むので(図4)、グリコシル化が予測される。驚くべきことに、Protan部分のグリコシル化は、GEM粒子に結合するその能力に干渉しない。
GEM粒子に付着したscHC45-M2e-Protanポリペプチドのヘマグルチニン結合活性を、以下のようにして調べた。付着したscHC45-M2eポリペプチドを有するGEMを、以下の株からの50μgのHAとインキュベートした:
-A/Beijing/262/95(H1N1)株
-B/Shangdong/7/97株
-A/Brisbane/59/2007(H1N1)株
A/Brisbane/10/2007(H3N2)株
B/Florida/4/2006株
を含む市販ワクチンであるVaxigrip(Sanofi Pasteur)2008/2009。
Claims (30)
- (i)HAの複数の抗原サブタイプに非共有結合できる少なくとも1つのヘマグルチニン(HA)結合ドメイン(HBD)、(ii)保存インフルエンザタンパク質またはその抗原性フラグメント、および(iii)免疫賦活性担体結合ドメイン(IBD)を含むタンパク質様物質。
- 前記HBDが、インフルエンザウイルスA型および/またはB型を起源とする複数のHAサブタイプに結合できる、請求項1に記載のタンパク質様物質。
- 前記HBDが、抗体またはその機能的フラグメントである、請求項1または2に記載のタンパク質様物質。
- 前記HBDが、ラクダ化VH鎖(cVH)を含む、請求項3に記載のタンパク質様物質。
- 前記HBDが、マウスモノクローナル抗体(mAb)、好ましくはmAb HC45またはBH151のVHおよびVL鎖を含む、請求項3に記載のタンパク質様物質。
- 前記VHおよびVL鎖が、タンパク質分解耐性の可動性リンカーにより結合されており、好ましくは、前記リンカーが、Gly-Ser-Thr-Ser-Gly-Ser-Gly-Lys-Pro-Gly-Ser-Gly-Glu-Gly-Ser-Thr-Lys-Glyのアミノ酸配列を含む、請求項5に記載のタンパク質様物質。
- 保存インフルエンザタンパク質が、保存核タンパク質、保存マトリックスタンパク質または保存膜タンパク質である、請求項1から6のいずれか一項に記載のタンパク質様物質。
- 保存インフルエンザタンパク質が、インフルエンザ膜タンパク質、好ましくはインフルエンザウイルスA型のM2の保存細胞外部分である、請求項7に記載のタンパク質様物質。
- 前記保存インフルエンザタンパク質またはその抗原性フラグメントの少なくとも2つ、好ましくは少なくとも3つの反復を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のタンパク質様物質。
- 前記IBDが、LysMドメイン、ラクトコッカス・ラクチス細胞壁ヒドロラーゼAcmAのC末端中のLysMドメイン(前記ドメインは、本明細書においてAcmA LysMドメインとも称されている)とのアミノ酸配列データベースにおける相同性探索により得られるアミノ酸配列、およびAcmA LysMドメインと少なくとも70%の配列同一性を示す配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドグリカン結合ドメインである、請求項1から9のいずれか一項に記載のタンパク質様物質。
- 前記IBDが、ラクトコッカス・ラクチス細胞壁ヒドロラーゼAcmAのC末端ペプチドグリカン結合ドメインを含む、請求項10に記載のタンパク質様物質。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載のタンパク質様物質をコードする核酸配列。
- 請求項12に記載の核酸配列を含むベクター。
- 請求項12に記載の核酸配列または請求項13に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載のタンパク質様物質を提供する方法であって、請求項14に記載の宿主細胞を適切な培地中で培養して物質の発現を可能にするステップと、物質を単離するステップとを含む方法。
- 前記宿主細胞が、真核宿主細胞、好ましくは哺乳類宿主細胞である、請求項15に記載の方法。
- 請求項16に記載の方法により得ることができる、少なくとも1つのN-またはO-結合グリカンを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載のタンパク質様物質。
- グリコシル化された免疫賦活性担体結合ドメイン(IBD)に融合された対象のポリペプチドを含むタンパク質様物質であって、物質をコードする核酸コンストラクトを真核宿主細胞、好ましくは哺乳類宿主細胞中で発現させることにより得ることができるタンパク質様物質。
- グリコシル化されたIBDが、LysMドメイン、ラクトコッカス・ラクチス細胞壁ヒドロラーゼAcmAのC末端中のLysMドメイン(前記ドメインは、本明細書においてAcmA LysMドメインとも称されている)とのアミノ酸配列データベースにおける相同性探索により得られるアミノ酸配列、およびAcmA LysMドメインと少なくとも70%の配列同一性を示す配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むグリコシル化されたペプチドグリカン結合ドメインである、請求項18に記載のタンパク質様物質。
- ラクトコッカス・ラクチス細胞壁ヒドロラーゼAcmAのグリコシル化されたC末端ペプチドグリカン結合ドメインを含む、請求項19に記載のタンパク質様物質。
- 前記少なくとも1つのHBDが、HAの抗原サブタイプに結合している、請求項1から11または17のいずれか一項に記載のタンパク質様物質。
- 請求項1から11または17から20のいずれか一項に記載のタンパク質様物質を備える免疫賦活性担体。
- グラム陽性細菌から得られる生存不能球状ペプチドグリカン粒子(GEM粒子)である、請求項22に記載のタンパク質様物質を備える免疫賦活性担体。
- 前記細菌が、非病原性細菌、好ましくは食品グレードの細菌であり、より好ましくは、前記細菌が、ラクトコッカス、ラクトバチルス、バチルスおよびマイコバクテリウムの亜種からなる群から選択される、請求項23に記載のタンパク質様物質を備える免疫賦活性担体。
- HAの少なくとも1つの抗原サブタイプが、タンパク質様物質のHBDに結合している請求項22から24のいずれかに記載の免疫賦活性担体を含む抗原装填免疫賦活性担体。
- HBDに結合しているHAの少なくとも2つ、好ましくは少なくとも3つの異なる抗原サブタイプを含む請求項25に記載の抗原装填免疫賦活性担体。
- 2つの異なるインフルエンザA型株のHA、および1つのインフルエンザB型株のHAを含む請求項25または26に記載の抗原装填免疫賦活性担体。
- 請求項25から27のいずれか一項に記載の抗原装填免疫賦活性担体、および医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 粘膜投与用、より好ましくは鼻腔内投与用に処方されたワクチン組成物である、請求項28に記載の医薬組成物。
- ヒトで使用する3価インフルエンザワクチンである、請求項28または29に記載の医薬組成物。
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