JP2012501310A - 呼吸器疾患の処置のためのp38MAPキナーゼ阻害剤としての7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸(フェニル)−アミド誘導体及び関連化合物 - Google Patents
呼吸器疾患の処置のためのp38MAPキナーゼ阻害剤としての7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸(フェニル)−アミド誘導体及び関連化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明の目的は、新たな置換ヘテロアリールカルボキサミド、特に酵素p38 MAPキナーゼに効果を有するそれらを開示することである。本発明の更なる目的は、インビトロ及び/又はインビボにおいて酵素p38 MAPキナーゼに阻害効果を有し、かつ適切な薬理学的及び/又は薬物動態学的及び/又は物理化学的特性を有する置換ヘテロアリールカルボキサミドを、医薬としてそれらを使用することができるように示すことである。
第1の態様において、本発明は、一般式(I):
[式中、
R3は、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C1−4−アルコキシ、C1−2−ペルフルオロアルキル、3−メチル−オキセタン−3−イル、C1−2−ペルフルオロアルコキシ、モルホリニルを意味し、
ここで、該シクロアルキル基は、場合により、C1−3−アルキルで置換されていてもよく、
R4は、H、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシを意味し、
R5は、H、C1−5−アルキル−スルホニル−アミノ、C3−6−シクロアルキル−スルホニル−アミノ、(C1−5−アルキル−スルホニル)−(メチル)−アミノ、(C3−6−シクロアルキル−スルホニル)−(メチル)−アミノ、C1−5−アルキル−カルボニル−アミノ、C3−6−シクロアルキル−カルボニル−アミノ、(C1−5−アルキル−カルボニル)−(メチル)−アミノ、(C3−6−シクロアルキル−カルボニル)−(メチル)−アミノ、アミノカルボニル、C1−5−アルキル−アミノ−カルボニル、C3−6−シクロアルキル−アミノ−カルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−カルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−2−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−ピロリジン−1−イル−C1−2−アルキル、4−C1−5−アルキル−ピペラジン−1−イル−C1−2−アルキル、4−ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−ピペリジン−1−イル−C1−2−アルキル、3−ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−ピペリジン−1−イル−C1−2−アルキル、C1−5−アルキル−スルフィニル、C3−6−シクロアルキル−スルフィニル、C1−5−アルキル−スルホニル、C3−6−シクロアルキル−スルホニル、ヒドロキシ−C1−2−アルキル、C1−5−アルキル−スルフィニル−メチル、C1−5−アルキル−スルホニル−メチルを意味し、
R6は、C1−3−アルキル又はフェニルを意味し、
ここで、該C1−3−アルキル基は、場合により、ヒドロキシ又はジ−(C1−3−アルキル)−アミノで置換されていてもよく、
該フェニル基は、場合により、フッ素又はC1−3−アルキルで置換されていてもよく、
D又はEは、窒素を表し、
G及びE’は、互いに独立に、窒素又は酸素を表し、
ここで、E’が窒素を意味する場合、R6は、E’にのみ結合している]で示される置換基を意味し、
R1は、C4−6−シクロアルキル系(これは、場合により、R7で1置換〜2置換されていてもよい1〜2個の窒素原子を含有する)を意味し、
ここで、R7は、C1−3−アルキル、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、アミノ、C1−3−アルキル−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノであってもよく、
R2は、水素、ハロゲン又はC1−4−アルキルを意味し、
Lは、−C(H)<又は−N<を意味し、
Mは、−C(H)<又は−N<を意味し、
Tは、結合又はC1−4−アルキレンを意味するが、
該C1−4−アルキレン基は、C1−2−アルキルで置換されていてもよく、
mは、0、1、2又は3を意味し、
nは、1、2又は3を意味し、
pは、0、1、2又は3を意味するが、
ここでは、特記のない限り、上記アルキル基は、直鎖状もしくは分岐鎖状であってよい}で示されるヘテロアリールカルボキサミド、その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特にその生理学的に許容しうる塩に関する。
{式中、
Arは、一般式(II’):
を意味するが、
該−C3−C6−シクロアルキル基は、−C1−C3−アルキルで置換されていてもよく、
R4は、−H、−C1−C4−アルキル又は−O−C1−C4−アルキルを意味し、
R5は、
−NH−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−NH−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−N(CH3)−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−N(CH3)−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−NH−C(O)−C1−C4−アルキル;
−NH−C(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−N(CH3)−C(O)−C1−C4−アルキル;
−N(CH3)−C(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−C(O)−NH2;
−C(O)−NH−C1−C4−アルキル;
−C(O)−N(ジ−C1−C4−アルキル);
−C(O)−NH−C3−C5−シクロアルキル;
−C(O)−N(C1−C4−アルキル)(C3−C5−シクロアルキル);
−S(O)−C1−C4−アルキル;
−S(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−C1−C4−アルキル−OH;
−CH2−S(O)−C1−C4−アルキル;
−CH2−S(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−CH2−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−CH2−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−C1−C4−アルキレン−N(R8、R8’)より選択される]で示される置換基であり、
R1は、−C4−C6−シクロアルキル(これは、環中に1〜2個の窒素原子を含有する)を意味し、
ここで、R1は、場合により、−C1−C4−アルキル、−OH、−O−C1−C4−アルキル、及び−N(R9、R9’)より選択される基で置換されていてもよく、
R2は、−H、−ハロゲン及びC1−C4−アルキルより選択され、
ここで、各場合において、R8、R8’、R9及びR9’は、互いに独立に、−H及び−C1−C5−アルキルより選択され、
ここで、2個の基R8とR8’は、それらが結合している窒素と一緒になって、4員〜6員環系(これらは、−OH又は−N(R10、R10’)で置換されていてもよい)を形成してもよく、
ここで、各場合において、R10及びR10’は、互いに独立に、−H及び−C1−C5−アルキルより選択され、
L及びMは、互いに独立に、−CH<及び−N<より選択され、
Tは、結合及び−C1−C3−アルキレンより選択されるが、
該C1−3−アルキレン基は、メチルで置換されていてもよく、
mは、0〜3であってよく、
nは、1〜3であってよく、
pは、0〜3であってよい}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
{式中、
Arは、一般式(II’’):
[式中、
R3は、−CH3、−C2H5、−n−C3H7、−i−C3H7、−C(CH3)3、−n−C4H9、−CH2−i−C3H7、−CH(CH3)(C2H5)、−n−C5H11、−CH2−CH2−i−C3H7、−CH2−C(CH3)3、−CF3、−CF2CF3、又は下記:
より選択され、
R4は、H、−O−CH3、−O−C2H5より選択され、
R5は、H、−NH−S(O)2−CH3、−NH−S(O)2−C2H5、−NH−S(O)2−n−C3H7、−NH−S(O)2−i−C3H7、NH−S(O)2−c−C3H5、−NH−S(O)2−n−C4H9、−NH−S(O)2−CH2−i−C3H7、−NH−S(O)2−C(CH3)3、−NH−S(O)2−c−C4H7、−NH−S(O)2−n−C5H11、−NH−S(O)2−(CH2)2−i−C3H7、−NH−S(O)2−CH2−C(CH3)3、−NH−S(O)2−c−C5H9、−NH−C(O)−CH3、−NH−C(O)−C2H5、−NH−C(O)−n−C3H7、−NH−C(O)−i−C3H7、−NH−C(O)−c−C3H5、−NH−C(O)−n−C4H9、−NH−C(O)−CH2−i−C3H7、−NH−C(O)−C(CH3)3、−NH−C(O)−c−C4H7、−NH−C(O)−n−C5H11、−NH−C(O)−(CH2)2−i−C3H7、−NH−C(O)−CH2−C(CH3)3、−NH−C(O)−c−C5H9、−C(O)−NH2、−C(O)−NH−CH3、−C(O)−N(CH3)2、−C(O)−NH−C2H5、−C(O)−N(C2H5)2、−C(O)−NH−n−C3H7、−C(O)−N(C3H7)2、−C(O)−NH−i−C3H7、−C(O)−N(i−C3H7)2、−C(O)−NH−c−C3H5、−C(O)−NH−n−C4H9、−C(O)−N(n−C4H9)2、−C(O)−NH−CH2−i−C3H7、−C(O)−N(CH2−i−C3H7)2、−C(O)−NH−c−C4H7、−CH2−N(CH3)2、−CH2−N(C2H5)2、−CH2−N(n−C3H7)2、−CH2−N(i−C3H7)2、−CH2−N(n−C4H9)2、−CH2−N(CH2−i−C3H7)2、下記:
−S(O)−CH3、−S(O)2−CH3、−S(O)−C2H5、−S(O)2−C2H5、−CH2−OH、−CH2−S(O)−CH3、−CH2−S(O)2−CH3、−CH2−S(O)−C2H5又は−CH2−S(O)2−C2H5より選択される]で示される置換基であり、
R1は、下記:
より選択され、
R2は、Hを意味し、
Lは、−CH<又は−N<より選択され、
Mは、−N<又は−CH<を意味し、
Tは、結合又は−CH2−より選択されるが、
該−CH2−基は、メチルで置換されていてもよく、
mは、1又は2であってもよく、
nは、1又は2であってもよい}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
{式中、
Arは、一般式(II’’’):
[式中、
R3は、−C(CH3)3、−CH(CH3)(C2H5)、−i−C3H7、−CH2−i−C3H7、−CF3又は−CF2CF3を意味し、
R4は、−O−CH3又は−O−C2H5を意味し、
R5は、−NH−S(O)2−CH3、−NH−S(O)2−n−C3H7、−NH−S(O)2−c−C3H5、−NH−C(O)−CH3、−NH−C(O)−C2H5、−NH−C(O)−n−C3H7、−NH−C(O)−i−C3H7、−NH−C(O)−c−C3H5、−C(O)−NH2、−C(O)−NH−CH3、−C(O)−NH−C2H5、−C(O)−NH−i−C3H7、−C(O)−NH−c−C3H5、−C(O)−N(CH3)2,−CH2−N(CH3)2、−CH2−N(C2H5)2、−CH2−N(i−C3H7)2、下記:
より選択され、
R2は、−Hを意味し、
Lは、−CH<及び−N<より選択され、
Mは、−N<を意味し、
Tは、結合を意味し、
mは、1を意味し、
nは、1を意味する}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
{式中、
Arは、一般式(IIa)、(IIIa)又は(IVa):
[式中、
R3は、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C1−4−アルコキシ、C1−2−ペルフルオロアルキル、3−メチル−オキセタン−3−イル、C1−2−ペルフルオロアルコキシ、モルホリニルを意味し、
ここで、該シクロアルキル基は、場合により、C1−3−アルキルで置換されていてもよく、
R4は、H、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシを意味し、
R5は、H、C1−5−アルキル−スルホニル−アミノ、C3−6−シクロアルキル−スルホニル−アミノ、(C1−5−アルキル−スルホニル)−(メチル)−アミノ、(C3−6−シクロアルキル−スルホニル)−(メチル)−アミノ、C1−5−アルキル−カルボニル−アミノ、C3−6−シクロアルキル−カルボニル−アミノ、(C1−5−アルキル−カルボニル)−(メチル)−アミノ、(C3−6−シクロアルキル−カルボニル)−(メチル)−アミノ、アミノカルボニル、C1−5−アルキル−アミノ−カルボニル、C3−6−シクロアルキル−アミノ−カルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−カルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−2−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−ピロリジン−1−イル−C1−2−アルキル、4−C1−5−アルキル−ピペラジン−1−イル−C1−2−アルキル、4−ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−ピペリジン−1−イル−C1−2−アルキル、3−ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−ピペリジン−1−イル−C1−2−アルキル、C1−5−アルキル−スルフィニル、C3−6−シクロアルキル−スルフィニル、C1−5−アルキル−スルホニル、C3−6−シクロアルキル−スルホニル、ヒドロキシ−C1−2−アルキル、C1−5−アルキル−スルフィニル−メチル、C1−5−アルキル−スルホニル−メチルを意味し、
R6は、C1−3−アルキル又はフェニルを意味するが、
該C1−3−アルキル基は、場合により、ヒドロキシ又はジ−(C1−3−アルキル)−アミノで置換されていてもよく、
該フェニル基は、場合により、フッ素又はC1−3−アルキルで置換されていてもよく、
D又はEは、窒素を表し、
G及びE’は、互いに独立に、窒素又は酸素を表し、
ここで、E’が窒素を意味する場合、R6は、E’にのみ結合している]で示されるうちの一つの式の置換基である}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
{式中、
Arは、式(IIa)又は(IIIa):
[式中、
R3は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、ネオ−ペンチル、1−メチル−シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、3−メチル−オキセタン−3−イル、トリフルオロメトキシ、モルホリン−4−イルを意味し、
R4は、H、メチル、エチル、n−プロピル、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシを意味し、
R5は、H、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル−アミノ、n−プロピル−スルホニル−アミノ、i−プロピル−スルホニル−アミノ、n−ブチル−スルホニル−アミノ、i−ブチル−スルホニル−アミノ、sec−ブチル−スルホニル−アミノ、tert−ブチル−スルホニル−アミノ、n−ペンチル−スルホニル−アミノ、i−ペンチル−スルホニル−アミノ、ネオ−ペンチル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、シクロブチル−スルホニル−アミノ、シクロペンチル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、n−プロピル−カルボニル−アミノ、i−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、n−ブチル−カルボニル−アミノ、i−ブチル−カルボニル−アミノ、sec−ブチル−カルボニル−アミノ、tert−ブチル−カルボニル−アミノ、シクロブチル−カルボニル−アミノ、n−ペンチル−カルボニル−アミノ、i−ペンチル−カルボニル−アミノ、ネオ−ペンチル−カルボニル−アミノ、シクロペンチル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、n−プロピルアミノ−カルボニル、i−プロピルアミノ−カルボニル、n−ブチルアミノ−カルボニル、i−ブチルアミノ−カルボニル、sec−ブチルアミノ−カルボニル、tert−ブチルアミノ−カルボニル、n−ペンチルアミノ−カルボニル、i−ペンチルアミノ−カルボニル、ネオ−ペンチルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、シクロブチルアミノ−カルボニル、シクロペンチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジエチルアミノ−カルボニル、ジ−n−プロピルアミノ−カルボニル、ジ−i−プロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−n−プロピルアミノ−メチル、ジ−i−プロピルアミノ−メチル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジ−n−プロピルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジ−i−プロピルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−エチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−n−プロピル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−i−プロピル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−n−ブチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−i−ブチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジ−n−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジ−i−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジ−n−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジ−i−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、メチル−スルフィニル、エチル−スルフィニル、n−プロピル−スルフィニル、i−プロピル−スルフィニル、シクロプロピル−スルフィニル、メチル−スルホニル、エチル−スルホニル、n−プロピル−スルホニル、i−プロピル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチルを意味し、
D又はEは、窒素を表す]で示される置換基を意味する}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
{式中、
Arは、式(IIa):
[式中、
R3は、i−プロピル、i−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−メチル−シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシを意味し、
R4は、メトキシ、エトキシを意味し、
R5は、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル−アミノ、n−プロピル−スルホニル−アミノ、i−プロピル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、n−プロピル−カルボニル−アミノ、i−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、i−プロピルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジエチルアミノ−カルボニル、ジ−n−プロピルアミノ−カルボニル、ジ−i−プロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−n−プロピルアミノ−メチル、ジ−i−プロピルアミノ−メチル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジ−n−プロピルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジ−i−プロピルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−エチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−n−プロピル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−i−プロピル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジ−n−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジ−i−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジ−n−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジ−i−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、メチル−スルフィニル、エチル−スルフィニル、n−プロピル−スルフィニル、i−プロピル−スルフィニル、シクロプロピル−スルフィニル、メチル−スルホニル、エチル−スルホニル、n−プロピル−スルホニル、i−プロピル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチルを意味する]で示される置換基を意味する}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
{式中、
Arは、式(IIa):
[式中、
R3は、tert−ブチル、sec−ブチル、i−プロピル、i−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルを意味し、
R4は、メトキシ、エトキシを意味し、
R5は、メチル−スルホニル−アミノ、n−プロピル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、n−プロピル−カルボニル−アミノ、i−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、i−プロピルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−i−プロピルアミノ−メチル、(R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、(S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−i−プロピル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、メチル−スルフィニル、メチル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチルを意味する]で示される置換基を意味する}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
{式中、
Arは、一般式(II’):
を意味するが、
該−C3−C6−シクロアルキル基は、−C1−C3−アルキルで置換されていてもよく、
R4は、−H、−C1−C4−アルキル又は−O−C1−C4−アルキルを意味し、
R5は、
−NH−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−NH−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−N(CH3)−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−N(CH3)−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−NH−C(O)−C1−C4−アルキル;
−NH−C(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−N(CH3)−C(O)−C1−C4−アルキル;
−N(CH3)−C(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−C(O)−NH2;
−C(O)−NH−C1−C4−アルキル;
−C(O)−N(ジ−C1−C4−アルキル);
−C(O)−NH−C3−C5−シクロアルキル;
−C(O)−N(C1−C4−アルキル)(C3−C5−シクロアルキル);
−S(O)−C1−C4−アルキル;
−S(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−C1−C4−アルキル−OH
−CH2−S(O)−C1−C4−アルキル;
−CH2−S(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−CH2−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−CH2−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−C1−C4−アルキレン−N(R8,R8’)より選択され、
ここで、R8及びR8’は各々、互いに独立に、−H及び−C1−C5−アルキルより選択され、
ここで、2個の基R8及びR8’は、それらが結合している窒素と一緒になって、4員〜6員環系(これは、−OH又は−N(R10、R10’)で置換されていてもよい)を形成してもよく、
ここで、R10及びR10’は各々、互いに独立に、−H及び−C1−C5−アルキルより選択される]で示される置換基である}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態での化合物に関する。
{式中、
Arは、一般式(II’’):
[式中、
R3は、−CH3、−C2H5、−n−C3H7、−i−C3H7、−C(CH3)3、−n−C4H9、−CH2−i−C3H7、−CH(CH3)(C2H5)、−n−C5H11、−CH2−CH2−i−C3H7、−CH2−C(CH3)3、−CF3、−CF2CF3、又は下記:
より選択され、
R4は、H、−O−CH3又は−O−C2H5より選択され、
R5は、H、−NH−S(O)2−CH3、−NH−S(O)2−C2H5、−NH−S(O)2−n−C3H7、−NH−S(O)2−i−C3H7、NH−S(O)2−c−C3H5、−NH−S(O)2−n−C4H9、−NH−S(O)2−CH2−i−C3H7、−NH−S(O)2−C(CH3)3、−NH−S(O)2−c−C4H7、−NH−S(O)2−n−C5H11、−NH−S(O)2−(CH2)2−i−C3H7、−NH−S(O)2−CH2−C(CH3)3、−NH−S(O)2−c−C5H9、−NH−C(O)−CH3、−NH−C(O)−C2H5、−NH−C(O)−n−C3H7、−NH−C(O)−i−C3H7、−NH−C(O)−c−C3H5、−NH−C(O)−n−C4H9、−NH−C(O)−CH2−i−C3H7、−NH−C(O)−C(CH3)3、−NH−C(O)−c−C4H7、−NH−C(O)−n−C5H11、−NH−C(O)−(CH2)2−i−C3H7、−NH−C(O)−CH2−C(CH3)3、−NH−C(O)−c−C5H9、−C(O)−NH2、−C(O)−NH−CH3、−C(O)−N(CH3)2、−C(O)−NH−C2H5、−C(O)−N(C2H5)2、−C(O)−NH−n−C3H7、−C(O)−N(C3H7)2、−C(O)−NH−i−C3H7、−C(O)−N(i−C3H7)2、−C(O)−NH−c−C3H5、−C(O)−NH−n−C4H9、−C(O)−N(n−C4H9)2、−C(O)−NH−CH2−i−C3H7、−C(O)−N(CH2−i−C3H7)2、−C(O)−NH−c−C4H7、−CH2−N(CH3)2、−CH2−N(C2H5)2、−CH2−N(n−C3H7)2、−CH2−N(i−C3H7)2、−CH2−N(n−C4H9)2、−CH2−N(CH2−i−C3H7)2、下記:
−S(O)−CH3、−S(O)2−CH3、−S(O)−C2H5、−S(O)2−C2H5、−CH2−OH、−CH2−S(O)−CH3、−CH2−S(O)2−CH3、−CH2−S(O)−C2H5又は−CH2−S(O)2−C2H5より選択される]で示される置換基である}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
{式中、
Arは、一般式(II’’’):
[式中、
R3は、−C(CH3)3、−CH(CH3)(C2H5)、−i−C3H7、−CH2−i−C3H7、−CF3又は−CF2CF3を意味し、
R4は、−O−CH3又は−O−C2H5を意味し、
R5は、−NH−S(O)2−CH3、−NH−S(O)2−n−C3H7、−NH−S(O)2−c−C3H5、−NH−C(O)−CH3、−NH−C(O)−C2H5、−NH−C(O)−n−C3H7、−NH−C(O)−i−C3H7、−NH−C(O)−c−C3H5、−C(O)−NH2、−C(O)−NH−CH3、−C(O)−NH−C2H5、−C(O)−NH−i−C3H7、−C(O)−NH−c−C3H5、−C(O)−N(CH3)2,−CH2−N(CH3)2、−CH2−N(C2H5)2、−CH2−N(i−C3H7)2、下記:
−S(O)−CH3、−S(O)2−CH3、−CH2−OH、−CH2−S(O)−CH3又は−CH2−S(O)2−CH3より選択される]で示される置換基である}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
R1が、C4−6−シクロアルキル系(これは、場合により、R7で1置換〜2置換されていてもよい、1〜2個の窒素原子を含有する)を意味し、
ここで、R7は、C1−3−アルキル、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、アミノ、C1−3−アルキル−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノであってもよい、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式(I)の化合物に関する。
R1が、アゼチジン−2−イル、アゼチジン−3−イル、1−メチル−アゼチジン−2−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−エチル−アゼチジン−2−イル、1−エチル−アゼチジン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、3−アミノ−ピロリジン−1−イル、3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、3−エチルアミノ−ピロリジン−1−イル、3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−エチル−ピロリジン−2−イル、1−エチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル、1−メチル−4−メトキシ−ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、4−アミノ−ピペリジン−1−イル、4−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル、4−エチルアミノ−ピペリジン−1−イル、4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル、1−メチル−ピペリジン−2−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−エチル−ピペリジン−2−イル、1−エチル−ピペリジン−3−イル、1−エチル−ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルを意味する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式(I)の化合物に関する。
R1が、1−メチル−アゼチジン−3−イル、アゼチジン−3−イル、(2RS)−1−メチル−アゼチジン−2−イル、(2S)−1−メチル−ピロリジン−2−イル、(2R)−1−メチル−ピロリジン−2−イル、(2S)−ピロリジン−2−イル、(2S,4S)−1−メチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル、(2R,4S)−1−メチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル、(2S,4R)−1−メチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル、(2R,4R)−1−メチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル、(2R,4R)−1−メチル−4−メトキシ−ピロリジン−2−イル、(3S)−1−メチル−ピロリジン−3−イル、(3R)−1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、(3S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、(3R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、(3R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、(3S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イルを意味する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式(I)の化合物に関する。
R1が、−C4−C6−シクロアルキル(これは、環中に1〜2個の窒素原子を含有する)より選択されるが、
R1は、場合により、−C1−C4−アルキル、−OH、−O−C1−C4−アルキル、及び−N(R9,R9’)より選択される基で置換されていてもよく、
ここで、R9、R9’は、先に記載の意味を有する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式(I)の化合物に関する。
R1が、下記:
R1が、下記:
R2が、−H、−F、−Cl及び−CH3より選択され、そして
pが、0、1、2又は3より選択される、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式(I)の化合物に関する。
R2が、Hである、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式(I)の化合物に関する。
L及びMが、互いに独立に、−CH<及び−N<より選択される、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式(I)の化合物に関する。
Lが、−CH<又は−N<より選択される、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式(I)の化合物に関する。
Mが、−N<を意味する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式(I)の化合物に関する。
Tが、結合及び−C1−C3−アルキレンより選択されるが、
該−C1−C3−アルキレン基は、メチルで置換されていてもよい、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式(I)の化合物に関する。
Tが、結合、及び−CH2−より選択されるが、
該−CH2−基は、メチルで置換されていてもよい、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式(I)の化合物に関する。
Tが、結合を意味する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式(I)の化合物に関する。
特記のない限り、基、残基及び置換基、特にAr、R1〜R7、L、M、T、m、n及びpは、本明細書中に前述及び後述の意味を有する。
a)Arの定義(ai)について好ましさが増す順について述べると、(a1)[好ましくは]から始めて、次いで(a2)[特に好ましくは]、(a3)[最も特に好ましくは]、(a4)[全ての中で最も好ましくは]までは、下記のとおりである:
(a1): 好ましくは、Arは、式(IIa)、(IIIa)又は(IVa):
[式中、
R3は、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C1−4−アルコキシ、C1−2−ペルフルオロアルキル、3−メチル−オキセタン−3−イル、C1−2−ペルフルオロアルコキシ、モルホリニルを意味し、
ここで、該シクロアルキル基は、場合により、C1−3−アルキルで置換されていてもよく、
R4は、H、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシを意味し、
R5は、H、C1−5−アルキル−スルホニル−アミノ、C3−6−シクロアルキル−スルホニル−アミノ、(C1−5−アルキル−スルホニル)−(メチル)−アミノ、(C3−6−シクロアルキル−スルホニル)−(メチル)−アミノ、C1−5−アルキル−カルボニル−アミノ、C3−6−シクロアルキル−カルボニル−アミノ、(C1−5−アルキル−カルボニル)−(メチル)−アミノ、(C3−6−シクロアルキル−カルボニル)−(メチル)−アミノ、アミノカルボニル、C1−5−アルキル−アミノ−カルボニル、C3−6−シクロアルキル−アミノ−カルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−カルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−2−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−ピロリジン−1−イル−C1−2−アルキル、4−C1−5−アルキル−ピペラジン−1−イル−C1−2−アルキル、4−ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−ピペリジン−1−イル−C1−2−アルキル、3−ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−ピペリジン−1−イル−C1−2−アルキル、C1−5−アルキル−スルフィニル、C3−6−シクロアルキル−スルフィニル、C1−5−アルキル−スルホニル、C3−6−シクロアルキル−スルホニル、ヒドロキシ−C1−2−アルキル、C1−5−アルキル−スルフィニル−メチル、C1−5−アルキル−スルホニル−メチルを意味し、
R6は、C1−3−アルキル又はフェニルを意味するが、
該C1−3−アルキル基は、場合により、ヒドロキシ又はジ−(C1−3−アルキル)−アミノで置換されていてもよく、
該フェニル基は、場合により、フッ素又はC1−3−アルキルで置換されていてもよく、
D又はEは、窒素を表し、
G及びE’は、互いに独立に、窒素又は酸素を表し、
ここで、E’が窒素を意味する場合、R6は、E’にのみ結合している]で示される置換基を意味する。
(a2): 特に好ましくは、Arは、式(IIa)又は(IIIa):
[式中、
R3は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、ネオ−ペンチル、1−メチル−シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、3−メチル−オキセタン−3−イル、トリフルオロメトキシ、モルホリン−4−イルを意味し、
R4は、H、メチル、エチル、n−プロピル、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ意味し、
R5は、H、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル−アミノ、n−プロピル−スルホニル−アミノ、i−プロピル−スルホニル−アミノ、n−ブチル−スルホニル−アミノ、i−ブチル−スルホニル−アミノ、sec−ブチル−スルホニル−アミノ、tert−ブチル−スルホニル−アミノ、n−ペンチル−スルホニル−アミノ、i−ペンチル−スルホニル−アミノ、ネオ−ペンチル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、シクロブチル−スルホニル−アミノ、シクロペンチル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、n−プロピル−カルボニル−アミノ、i−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、n−ブチル−カルボニル−アミノ、i−ブチル−カルボニル−アミノ、sec−ブチル−カルボニル−アミノ、tert−ブチル−カルボニル−アミノ、シクロブチル−カルボニル−アミノ、n−ペンチル−カルボニル−アミノ、i−ペンチル−カルボニル−アミノ、ネオ−ペンチル−カルボニル−アミノ、シクロペンチル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、n−プロピルアミノ−カルボニル、i−プロピルアミノ−カルボニル、n−ブチルアミノ−カルボニル、i−ブチルアミノ−カルボニル、sec−ブチルアミノ−カルボニル、tert−ブチルアミノ−カルボニル、n−ペンチルアミノ−カルボニル、i−ペンチルアミノ−カルボニル、ネオ−ペンチルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、シクロブチルアミノ−カルボニル、シクロペンチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジエチルアミノ−カルボニル、ジ−n−プロピルアミノ−カルボニル、ジ−i−プロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−n−プロピルアミノ−メチル、ジ−i−プロピルアミノ−メチル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジ−n−プロピルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジ−i−プロピルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−エチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−n−プロピル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−i−プロピル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−n−ブチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−i−ブチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジ−n−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジ−i−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジ−n−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジ−i−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、メチル−スルフィニル、エチル−スルフィニル、n−プロピル−スルフィニル、i−プロピル−スルフィニル、シクロプロピル−スルフィニル、メチル−スルホニル、エチル−スルホニル、n−プロピル−スルホニル、i−プロピル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチルを意味し、
D又はEは、窒素を表す]で示される置換基を意味する。
(a3): 最も特に好ましくは、Arは、式(IIa):
[式中、
R3は、i−プロピル、i−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−メチル−シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシを意味し、
R4は、メトキシ、エトキシを意味し、
R5は、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル−アミノ、n−プロピル−スルホニル−アミノ、i−プロピル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、n−プロピル−カルボニル−アミノ、i−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、i−プロピルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジエチルアミノ−カルボニル、ジ−n−プロピルアミノ−カルボニル、ジ−i−プロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−n−プロピルアミノ−メチル、ジ−i−プロピルアミノ−メチル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジ−n−プロピルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジ−i−プロピルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−エチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−n−プロピル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−i−プロピル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジ−n−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジ−i−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジ−n−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジ−i−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、メチル−スルフィニル、エチル−スルフィニル、n−プロピル−スルフィニル、i−プロピル−スルフィニル、シクロプロピル−スルフィニル、メチル−スルホニル、エチル−スルホニル、n−プロピル−スルホニル、i−プロピル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチル]で示される置換基を意味する。
(a4): 全ての中で最も好ましくは、Arは、式(IIa):
[式中、
R3は、tert−ブチル、sec−ブチル、i−プロピル、i−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルを意味し、
R4は、メトキシ、エトキシを意味し、
R5は、メチル−スルホニル−アミノ、n−プロピル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、n−プロピル−カルボニル−アミノ、i−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、i−プロピルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−i−プロピルアミノ−メチル、(R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、(S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−i−プロピル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、メチル−スルフィニル、メチル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチル]で示される置換基を意味する。
(b1): 好ましくは、
R1は、C4−6−シクロアルキル系(これは、場合により、R7で1置換〜2置換されていてもよい1〜2個の窒素原子を含有する)を意味し、
ここで、R7は、C1−3−アルキル、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、アミノ、C1−3−アルキル−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノであってよい。
(b2): 特に好ましくは、
R1は、アゼチジン−2−イル、アゼチジン−3−イル、1−メチル−アゼチジン−2−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−エチル−アゼチジン−2−イル、1−エチル−アゼチジン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、3−アミノ−ピロリジン−1−イル、3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、3−エチルアミノ−ピロリジン−1−イル、3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−エチル−ピロリジン−2−イル、1−エチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル、1−メチル−4−メトキシ−ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、4−アミノ−ピペリジン−1−イル、4−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル、4−エチルアミノ−ピペリジン−1−イル、4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル、1−メチル−ピペリジン−2−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−エチル−ピペリジン−2−イル、1−エチル−ピペリジン−3−イル、1−エチル−ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルを意味する。
(b3): 最も特に好ましくは、
R1は、1−メチル−アゼチジン−3−イル、アゼチジン−3−イル、(2RS)−1−メチル−アゼチジン−2−イル、(2S)−1−メチル−ピロリジン−2−イル、(2R)−1−メチル−ピロリジン−2−イル、(2S)−ピロリジン−2−イル、(2S,4S)−1−メチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル、(2R,4S)−1−メチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル、(2S,4R)−1−メチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル、(2R,4R)−1−メチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル、(2R,4R)−1−メチル−4−メトキシ−ピロリジン−2−イル、(3S)−1−メチル−ピロリジン−3−イル、(3R)−1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、(3S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、(3R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、(3R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、(3S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イルである。
(c1): 好ましくは、R2は、水素、フッ素、塩素又はメチルを意味する。
(c2): 特に好ましくは、R2は、水素を意味する。
(d1): 好ましくは、Mは、−N<又は−CH<である。
(d2): 好ましくは、Mは、−N<である。
(e1): 好ましくは、Lは、−N<又は−CH<である。
(e2): 好ましくは、Lは、−N<である。
(f1): 好ましくは、Tは、結合又はC1−2−アルキレンを意味する。
(f2): 特に好ましくは、Tは、結合又はメチレンを意味する。
(f3): 最も特に好ましくは、Tは、結合を意味する。
(g1): 好ましくは、mは、0、1又は2を意味する。
(g2): 特に好ましくは、mは、1又は2を意味する。
(i1): 好ましくは、pは、0、1又は2である。
(i2): 特に好ましくは、pは、0又は1である。
(i3): 最も特に好ましくは、pは、0である。
キナーゼ反応を、HEPES(20mM、pH7)、MgCl2(10mM)、DTT(1mM)及びTWEEN 20(0.01%)の存在下で実施する。最初に、ジメチルスルホキシド、又はジメチルスルホキシドに溶解した阻害剤(最終濃度:1μM)を、反応容器に入れる。次に活性化p38 MAPキナーゼ(最終濃度1nM)を加え、混合物を周囲温度で4時間インキュベートする。次に基質(GST−タグ付きATF2)とATPの混合物を加え、全てを更に1時間一緒にインキュベートする(ATP最終濃度:100μM;ATF2最終濃度:10nM)。
本発明の化合物の阻害活性を決定するため、1μMの固定阻害剤濃度でキナーゼ活性が阻害されるパーセンテージを決定するために計算を行う。最大活性は、阻害されていないキナーゼにより決定する。最小活性又は非特異的バックグランド活性は、キナーゼを含まない反応混合物を用いて決定する。本発明の一般式(I)の化合物は、例えば、>50%の、好ましくは>90%の阻害値を示す。
活性物質の固体0.75mgを含有している適切なウェルディッシュ中に、マッキルベイン(Mcllvaine)緩衝液(pH7.4)を加えることにより、飽和溶液を調製する。そのウェルを2時間振盪し、次に適切なフィルター膜(典型的には孔径0.45μmのポリテトラフルオロエチレン)を通して濾過する。濾液の最初の数滴を捨てることによりフィルター吸収を防ぐ。溶解した活性物質の量をUV分光法により決定する。
試験化合物による[O−メチル−14C]−ナプロキセンのチトクロムP450 2C9−イソ酵素触媒O−脱メチル化の阻害を、ヒト組換えチトクロムP450 2C9を用いて37℃で測定する。
%対照活性=(100%対照活性/(1+(I/IC50)S))−B
[式中:
I=阻害濃度
S=ピッチ
B=バックグラウンド活性]
p38 MAPキナーゼ活性を阻害する能力に関して、本発明の一般式(I)の化合物及び対応するその薬学的に許容されうる塩は、p38 MAPキナーゼ活性の阻害により影響される全てのそれらの状態又は病気を治療及び/又は予防的処置するために理論的に適している。本発明の化合物は、例えば、p38 MAP−キナーゼにより仲介される異常なサイトカインレベルを改善するために、特にサイトカインIL−1、IL−4、IL−8及びTNF−αの過剰産生を調節するために適している。したがって、本発明の化合物は、疾患の、特に呼吸器の病気、胃腸疾患又は病気、炎症性疾患(特に気道、関節、皮膚、又は眼)、自己免疫疾患、骨の破壊性障害、増殖障害、血管形成障害、神経変性疾患、感染症及びウイルス性疾患、ならびに末梢又は中枢神経系の疾患の予防又は治療のために使用することができる。
本発明の一般式(I)の化合物は、その生物学的特性により、単独で又は本発明の式(I)の他の活性化合物と一緒に使用することができる。場合により、式(I)の化合物はまた、1つ以上の他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することができる。呼吸器の病気の処置のために、本発明の一般式(I)の化合物は、単独で、或いは、例えば、セクレトリティクス/secretolytics(例えば、アンブロキソール、N−アセチルシステイン、EGFR−阻害剤)、気管支拡張剤(例えば、チオトロピウム又はイプラトロピウム又はフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール)、及び/又は抗炎症薬[例えば、テオフィリン又はグルココルチコイド(例えば、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、ベクロメタゾン ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど)、ロイコトリエン受容体阻害剤又はロイコトリエン生合成阻害剤、抗ヒスタミン剤、PDE4阻害剤(例えば、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラムなど)]などの他の呼吸器治療薬と一緒に使用することができる。更に、これらの化合物はまた、非ステロイド系抗炎症物質(「NSAID」;例えば、イブプロフェン、セレコキシブ及びロフェコキシブなど)、ドパミンアゴニスト、スタチン、抗ウイルス活性物質、例えばアバカビル、PI3−キナーゼ阻害剤、MRP4−阻害剤、PAF−アンタゴニスト及び抗増殖剤(例えば、メトトレキセート/methotrexats、レフルノミド、FK506(タクロリムス、プログラフ))と組み合わせてもよい。1つ以上の上述の化合物を含有する組み合わせは、一緒に又は連続的に、同時投与、遂次投与又は個別投与のために使用することができる。これらの化合物は、単独で又は他の活性物質と組み合わせて、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、吸入、経皮又は経口経路により投与することができ、一方、エアロゾル製剤は、特に吸入に適している。
治療又は予防のために相当する活性を達成するために必要な用量は、通常、投与される化合物、患者、疾病又は症状の性質及び重篤度、ならびに投与の方法及び頻度に依存し、そして患者の担当医師が決定すべきことである。便宜上、用量は、吸入により0.01〜100mg/kg、好ましくは0.01〜10mg/kg、そして経口経路により0.01〜100mg/kg,好ましくは0.01〜10mg/kg、各場合において1日に1〜4回で投与することができる。この目的のために、本発明により調製される式(I)の化合物は、場合により他の活性物質と組み合わせて、1つ以上の不活性な従来の担体、保存剤及び/又は希釈剤と、例えば、グルコース、アラビノース、乳糖、サッカロース、マルトース、デキストラン、トウモロコシデンプン、乳糖、スクロース、微晶質セルロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質(例えば、硬質脂肪又はその適切な混合物)、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、界面活性物質(例えば、大豆レクチン、オレイン酸、ポリソルベート又はポリビニルピロリドン)と一緒に処方して、素錠又はコーティング錠、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、坐剤、乳剤、吸入可能な粉剤又はエアロゾルなどの従来のガレヌス製剤を製造することができる。噴射剤含有の吸入エアロゾルを生産するために、噴射剤ガス、例えば、n−プロパン、n−ブタン、イソブタン、ハロゲン化炭化水素(例えば、メタン、エタン[例えば、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(TG134a)]、プロパン[例えば、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(TG227)]、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンなどのフッ素化誘導体)又は噴射剤ガスの混合物が使用される。
本発明の化合物は、原則として既知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、本化合物は、以下により詳細に説明される本発明の調製方法を使用して得ることができる。
HPLC方法:
方法1: カラム:Merck Cromolith Speed ROD、RP18e、50×4.6mm;1.5ml/分;UV検出:230nm/254nm;溶離剤A:水(0.1%ギ酸)、溶離剤B:アセトニトリル(0.1%ギ酸)
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 10
4.50 90
5.00 90
5.50 10
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 10
4.50 99
5.00 99
5.50 10
カラム:XBridge Prep C18、225g 分離材料、300×50mm、5μm;120ml/分;UV検出:230nm/254nm、溶離剤A:水(0.45%濃アンモニア)、溶離剤B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) %溶離剤B 流速
0.00 10 60ml/分
2.00 10 60ml/分
3.00 10 120ml/分
3.50 10 120ml/分
22.00 100 120ml/分
25.50 100 120ml/分
26.50 10 120ml/分
30.00 10 120ml/分
カラム:Waters Symmetrie C18、150×50mm、7μm;120ml/分;質量制御分画(MS: Thermo Finnigan Surveyor MSQ);溶離剤A:水(0.14%ギ酸)、溶離剤B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) %溶離剤B 流速
0.00 10 120ml/分
2.00 10 120ml/分
9.00 95 120ml/分
11.50 95 120ml/分
12.00 5 120ml/分
14.00 5 120ml/分
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 0
2.00 100
3.00 100
勾配: 時間(分) %溶離剤B
0.00 5
0.15 5
4.00 90
4.20 90
4.30 5
5.00 5
カラム:Microsorb 100 C18、225g 分離材料、250×41.4mm、8μm;120ml/分;UV検出:230nm/254nm、溶離剤A:水(0.14%トリフルオロ酢酸)、溶離剤B:アセトニトリル
勾配:直線勾配(30分間以内、10%溶離剤B〜100%溶離剤B)
実施例I
1−メチル−1H−インドール−7−カルボアルデヒド
収量:20g(理論値の91%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=160[M+H]+
(1−メチル−1H−インドール−7−イル)−メタノール
収量:10.5mg(理論値の96%)
HPLC(方法1):保持時間=2.67分
質量スペクトル(ESI+):m/z=162[M+H]+
7−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸
収量:1.93mg(理論値の47%)
質量スペクトル(ESI−):m/z=204[M−H]−
7−ホルミル−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸;N−メチル−モルホリン塩
収量:1.45g(理論値の51%)
HPLC(方法2):保持時間=2.75分
質量スペクトル(ESI+):m/z=204[M+H]+
(1) 7−ホルミル−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
7−ホルミル−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:1.43g(理論値の66%)
HPLC(方法2):保持時間=3.37分
質量スペクトル(ESI+):m/z=458[M+H]+
4−[2−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−インドール−7−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:1.13g(理論値の75%)
Rf値:0.30(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル 6:4)
質量スペクトル(ESI+):m/z=628[M+H]+
(1) 4−[2−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−インドール−7−イルメチル]−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
HPLC(方法6):保持時間=1.99分
質量スペクトル(ESI+):m/z=385[M+H]+
1−メチル−7−ピペラジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:955mg(理論値の101%)
HPLC(方法2):保持時間=1.88分
質量スペクトル(ESI+):m/z=528[M+H]+
3−{4−[2−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−インドール−7−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボニル}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:243mg(理論値の90%)
Rf値:0.80(シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル(ESI+):m/z=711[M+H]+
(1) (S)−3−{4−[2−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−インドール−7−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボニル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−メチル−アゼチジン−3−カルボン酸
収量:214mg(理論値の94%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=116[M+H]+
(1) (R)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸
1−メチル−7−ピペリジン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:1.6g(理論値の119%)
HPLC(方法1):保持時間=2.83分
4−[2−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−インドール−7−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:1.6g(理論値の82%)
HPLC(方法1):保持時間=5.15分
質量スペクトル(ESI−):m/z=625[M−H]−
(1) 4−[2−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−インドール−7−イルメチル]−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
Rf値:0.40(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 98:2)
質量スペクトル(ESI−):m/z=639[M−H]−
HPLC(方法1):保持時間=5.14分
質量スペクトル(ESI−):m/z=625[M−H]−
2−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル−カルバモイル)−1−メチル−1H−インドール−7−イルトリフルオロ−メタンスルホナート
収量:2g(理論値の88%)
HPLC(方法1):保持時間=4.90分
質量スペクトル(ESI+):m/z=578[M+H]+
(S)−1−メチル−7−[4−(ピロリジン−3−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:104mg(理論値の55%)
HPLC(方法1):保持時間=2.36分
質量スペクトル(ESI+):m/z=625[M+H]+
(1) 7−アゼパン−4−イルメチル−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
Rf値:0.20(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/(メタノール中のアンモニア(飽和))90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=541[M+H]+
Rf値:0.10(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/(メタノール中のアンモニア(飽和))95:5:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=542[M+H]+
Rf値:0.10(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/(メタノール中のアンモニア(飽和))95:5:0.1)
Rf値:0.10(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/(メタノール中のアンモニア(飽和))95:5:0.1)
(2R,4R)−4−メトキシ−ピロリジン−2−カルボン酸塩酸塩
収量:6.91g(理論値の107%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=146[M+H]+
(2R,4R)−4−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル
収量:7.97g(理論値の55%)
質量スペクトル(ESI−):m/z=244[M−H]−
4−[2−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−インドール−7−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:13.5g(理論値の97%)
HPLC(方法1):保持時間=3.44分
質量スペクトル(ESI+):m/z=628[M+H]+
(1) 4−[2−(5−イソブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−インドール−7−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
7−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:8.99g(理論値の73%)(固体1+2)
HPLC(方法1):保持時間=4.80分
質量スペクトル(ESI+):m/z=508[M+H]+
(1) (S)−4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
Rf値:0.50(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/(メタノール中のアンモニア(飽和))90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=332[M+H]+
7−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸
収量:4.26g(理論値の61%)
質量スペクトル(ESI−):m/z=252[M−H]−
7−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル
収量:7.37g(理論値の47%)
HPLC(方法1):保持時間=3.82分
質量スペクトル(ESI+):m/z=268[M+H]+
2−ブロモフェニルヒドラジン
収量:12.12g(理論値の99%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=187[M+H]+
4−(2−{4−[2−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−インドール−7−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:160mg(理論値の64%)
HPLC(方法1):保持時間=2.79分
質量スペクトル(ESI+):m/z=754[M+H]+
1−メチル−7−ピペラジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド二塩酸塩
収量:2.03g(理論値の105%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=528[M+H]+
4−メチレン−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
収量:4.2g(理論値の85%)
Rf値:0.35(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z=212[M+H]+
7−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:8.2g(理論値の59%)
質量スペクトル(ESI−):m/z=458[M−H]−
2−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−インドール−7−カルボン酸メチル
収量:14.7g(理論値の81%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=488[M+H]+
N−(3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
収量:44g(理論値の100%)
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド三塩酸塩
収量:1.80mg(理論値の112%)
HPLC(方法1):保持時間=2.38分
質量スペクトル(ESI+):m/z=561[M+H]+
(1) 1−メチル−7−ピペラジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−イソブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
HPLC(方法1):保持時間=2.95分
質量スペクトル(ESI+):m/z=528[M+H]+
1−[2−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−インドール−7−イルメチル]−ピペリジン−4−カルボン酸
収量:1.36g(理論値の86%)
HPLC(方法1):保持時間=2.70分
質量スペクトル(ESI+):m/z=571[M+H]+
7−ホルミル−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸
収量:1.95g(理論値の59%)
HPLC(方法1):保持時間=2.80分
質量スペクトル(ESI+):m/z=204[M+H]+
(S)−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン
収量:7.95g(理論値の99%)
Rf値:0.20(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/(メタノール中のアンモニア(飽和))90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=198[M+H]+
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−ホルミル−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:220mg(理論値の110%)
HPLC(方法1):保持時間=2.80分
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:1.67g(理論値の109%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=576[M+H]+
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−トリメチルシラニルオキシメチル−フェニル)−アミド
収量:1.73g(理論値の64%)
HPLC(方法1):保持時間=2.43分
質量スペクトル(ESI+):m/z=648[M+H]+
(1) 5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−({1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボニル}−アミノ)−安息香酸メチル
HPLC(方法1):保持時間=2.76分
HPLC(方法6):保持時間=4.00分
質量スペクトル(ESI+):m/z=573[M+H]+
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−({1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボニル}−アミノ)−安息香酸
収量:1.3g(理論値の103%)
HPLC(方法1):保持時間=2.48分
質量スペクトル(ESI+):m/z=590[M+H]+
3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシ−安息香酸メチル
収量:2.24g(理論値の94%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=238[M+H]+
(1) 3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
質量スペクトル(ESI+):m/z=257[M+H]+
Rf値:0.30(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−安息香酸メチル
収量:2.69g(理論値の47%)
HPLC(方法1):保持時間=4.30分
質量スペクトル(ESI+):m/z=268[M+H]+
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−安息香酸
収量:5.4g(理論値の89%)
5−tert−ブチル−2−メトキシ−N,N−ジメチル−3−ニトロ−ベンズアミド
収量:40g(理論値の82%)
Rf値:0.60(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
(3−アミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチル
収量:3.86g(理論値の80%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=295[M+H]+
5−tert−ブチル−2−メトキシ−1,3−ジニトロ−ベンゼン
収量:3.75g(理論値の81%)
HPLC(方法1):保持時間=4.36分
(1) 5−sec−ブチル−2−メトキシ−1,3−ジニトロ−ベンゼン
質量スペクトル(EI):m/z=254[M]+
N−(3−アミノ−5−sec−ブチル−2−メトキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
収量:1.23g(理論値の60%)
HPLC(方法1):保持時間=3.02分
質量スペクトル(ESI+):m/z=273[M+H]+
(1) N−(3−アミノ−5−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
質量スペクトル(ESI+):m/z=259[M+H]+
質量スペクトル(ESI+):m/z=273[M+H]+
4−sec−ブチル−アニソール
収量:2.14g(理論値の98%)
(1) 4−イソプロピル−アニソール
HPLC(方法1):保持時間=4.58分
質量スペクトル(EI):m/z=268[M]+
4−ペンタフルオロエチル−アニソール
収量:730mg(理論値の76%)
HPLC(方法1):保持時間=4.42分
5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニル−2−メトキシ−フェニルアミン
収量:12.9g(理論値の94%)
Rf値:0.30(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
5−tert−ブチル−1−メタンスルフィニル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンゼン
収量:350mg(理論値の66%)
Rf値:0.20(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 9:1)
(1) 5−tert−ブチル−1−メタンスルフィニルメチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンゼン
5−tert−ブチル−2−メトキシ−1−メチルスルファニル−3−ニトロ−ベンゼン
収量:1.5g(理論値の66%)
Rf値:0.70(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 9:1)
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−フェニルアミン
収量:1.7g(理論値の96%)
Rf値:0.20(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 9:1)
5−tert−ブチル−1−メタンスルホニル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンゼン
収量:350mg(理論値の62%)
Rf値:0.30(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 9:1)
(1) 5−tert−ブチル−1−メタンスルホニルメチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンゼン
5−tert−ブチル−2−メトキシ−1−メチルスルファニルメチル−3−ニトロ−ベンゼン
収量:2.91g(理論値の87%)
HPLC(方法1):保持時間=4.74分
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−ベンジルメタンスルホナート
収量:4.67g(理論値の87%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=335[M+NH4]+
5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−トリメチルシラニルオキシメチル−フェニルアミン
収量:1.96g(理論値の48%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=282[M+H]+
(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−メタノール
収量:3.5g(理論値の100%)
1−イソブチル−4−メトキシ−ベンゼン
収量:1.48g(理論値の85%)
HPLC(方法1):保持時間=4.81分
1−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オール
収量:2.12g(理論値の95%)
HPLC(方法1):保持時間=3.22分
実施例1
1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:118mg(理論値の64%)
HPLC(方法1):保持時間=2.38分
質量スペクトル(ESI+):m/z=653[M+H]+
(1) (S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
HPLC(方法1):保持時間=2.27分
質量スペクトル(ESI+):m/z=653[M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=2.30分
質量スペクトル(ESI+):m/z=667[M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=2.28分
質量スペクトル(ESI+):m/z=667[M+H]+
HPLC(方法5):保持時間=2.23分
質量スペクトル(ESI+):m/z=545[M+H]+
トルエン中のホスゲンの20%溶液120μLを、テトラヒドロフラン2mlに溶解し、0℃に冷却し、N,N−ジイソプロピル−エチルアミン(DIEA)173μL及びテトラヒドロフラン1ml中の1−メチル−7−ピペラジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド100mgの溶液を順次滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン1ml中の(R)−ジメチル−ピロリジン−3−イル−アミン26μLの溶液を滴下した。混合物を周囲温度にまで温め、1時間撹拌した。次にそれを水と酢酸エチルで分液した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン/メタノール 100:0〜90:10を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量:44mg(理論値の35%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=668[M+H]+
(1) (S)−7−[4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
質量スペクトル(ESI+):m/z=668[M+H]+
3−{4−[2−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−インドール−7−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボニル}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル243mgを、ジクロロメタン3mlに溶解し、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸261μLと混ぜ合わせた。混合物を周囲温度にまで温め、12時間撹拌した。次に更なるトリフルオロ酢酸1.5mlを加え、混合物を2時間撹拌した。次にそれをジクロロメタンで希釈し、1N 水酸化ナトリウム溶液でpH9に調整した。飽和塩化ナトリウム溶液及び飽和炭酸カリウム溶液を加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。
収量:83mg(理論値の40%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=611[M+H]+
1−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸61mgを、テトラヒドロフラン1mlに溶解し、カルボニルジイミダゾール69mgと混ぜ合わせ、50℃で20分間撹拌した。混合物を放置して周囲温度に冷まし、1−メチル−7−ピペラジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド150mgを加え、次に混合物を周囲温度で12時間撹拌した。次に更なる、テトラヒドロフラン2ml中の1−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸122mgを、カルボニルジイミダゾール138mgと混ぜ合わせ、混合物を50℃で20分間撹拌し、この溶液を反応混合物に加えた。それを50℃で2時間撹拌し、次に水と酢酸エチルで分液し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン/(メタノール/アンモニア 9:1)99:1〜90:10を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。このようにして得られた生成物を、分取HPLC(HPLC方法3)により精製した。
収量:102mg(理論値の55%)
HPLC(方法1):保持時間=2.40分
質量スペクトル(ESI+):m/z=653[M+H]+
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−3−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:81mg(理論値の79%)
HPLC(方法1):保持時間=2.38分
質量スペクトル(ESI+):m/z=639[M+H]+
(1) (S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
7−{4−[2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イルメチル}−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:90mg(理論値の43%)
HPLC(方法1):保持時間=2.13分
質量スペクトル(ESI+):m/z=696[M+H]+
(1) (R)−7−{4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イルメチル}−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
1−メチル−7−[4−(2−ピペラジン−1−イル−アセチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:80mg(理論値の58%)
HPLC(方法1):保持時間=2.26分
質量スペクトル(ESI+):m/z=654[M+H]+
1−メチル−7−[4−((2S)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:38mg(理論値の35%)
Rf値:0.76(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/(メタノール中のアンモニア(飽和))90:10:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=653[M+H]+
(1) 1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミド
収量:45mg(理論値の31%)
HPLC(方法1):保持時間=2.01分
質量スペクトル(ESI+):m/z=658[M+H]+
(1) (S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−{5−tert−ブチル−3−[(ジイソプロピルアミノ)−メチル]−2−メトキシ−フェニル}−アミド
質量スペクトル(ESI+):m/z=714[M+H]+
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−シクロプロピルカルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:97mg(理論値の61%)
HPLC(方法1):保持時間=2.52分
質量スペクトル(ESI+):m/z=629[M+H]+
(1) (S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−イソプロピルカルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−ジメチルカルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:115mg(理論値の60%)
HPLC(方法1):保持時間=2.50分
質量スペクトル(ESI+):m/z=617[M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=2.74分
質量スペクトル(ESI+):m/z=639[M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=2.44分
質量スペクトル(ESI+):m/z=625[M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=2.33分
質量スペクトル(ESI+):m/z=608[M+H]+
カラム: 2回 Daicel ASH;250×10mm;10ml/分;UV検出220nm;溶離剤CO2/(イソプロパノール中の0.2%ジエチルアミン)60:40(均一濃度)
ジアステレオマー1:
保持時間:14.2分
質量スペクトル(ESI+):m/z=608[M+H]+
ジアステレオマー2:
保持時間:21.8分
質量スペクトル(ESI+):m/z=608[M+H]+
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−プロピオニルアミノ−フェニル)−アミド
収量:54mg(理論値の39%)
HPLC(方法1):保持時間=2.51分
質量スペクトル(ESI+):m/z=617[M+H]+
(1) (S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−ブチリルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニル]−アミド
収量:110mg(理論値の55%)
HPLC(方法1):保持時間=2.79分
質量スペクトル(ESI+):m/z=667[M+H]+
(1) (S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−シクロプロパンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−ペンタフルオロエチル−フェニル)−アミド
収量:48mg(理論値の61%)
HPLC(方法6):保持時間=2.75分
質量スペクトル(ESI+):m/z=701[M+H]+
(1) (S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド
収量:75mg(理論値の31%)
HPLC(方法6):保持時間=4.09分
質量スペクトル(ESI+):m/z=576[M+H]+
活性物質75mgを含有するコーティング錠
組成:
1錠剤核は、以下を含む:
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
トウモロコシデンプン 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
活性物質を、リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合した。直径13mmのブランクを錠剤成形機で製造し、次にこれらを適切な機械を使用して1.5mmのメッシュサイズの篩を通して、ステアリン酸マグネシウムの残りと混合する。この顆粒を錠剤成形機で圧縮して、所望の形状の錠剤を形成する。
核重量: 230mg
ダイ: 9mm、凸面
このようにして製造した錠剤核を、実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムでコーティングする。完成したフィルムコーティング錠をミツロウで艶出しする。
コーティング錠重量:245mg。
活性物質100mgを含有する錠剤
組成
1錠剤は、以下を含む:
活性物質 100.0mg
乳糖 80.0mg
トウモロコシデンプン 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿潤する。湿潤組成物を篩(メッシュサイズ2.0mm)にかけ、ラック型乾燥器で50℃にて乾燥させた後、それを再び篩(メッシュサイズ1.5mm)にかけ、潤滑剤を加える。得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤の重量: 220mg
直径: 10mm、二平面、両面に小面を切り出し、片面に刻み目をつける。
活性物質150mgを含有する錠剤
組成
1錠剤は、以下を含む:
活性物質 150.0mg
粉末乳糖 89.0mg
トウモロコシデンプン 40.0mg
コロイド状シリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤し、メッシュサイズ1.5mmの篩を通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じ篩に再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を圧縮加工する。
錠剤の重さ: 300mg
ダイ: 10mm、フラット
活性物質150mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成
1カプセルは、以下を含む:
活性物質 150.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥) およそ180.0mg
乳糖(粉末) およそ87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
およそ420.0mg
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩を通し、適切な装置を使用して均一に混合する。得られた混合物を、サイズ1の硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填物: およそ320mg
カプセルシェル: サイズ1の硬ゼラチンカプセル
活性物質150mgを含有する坐剤
組成
1坐剤は、以下を含む:
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
坐薬用錬剤を溶融後、その中に活性物質を均一に分散させ、溶融物をチルド型に注ぐ。
活性物質50mgを含有する懸濁剤
組成
懸濁剤100mlは、以下を含む:
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロースNa塩 0.10g
p−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05g
p−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70%ソルビトール溶液 20.00g
香味料 0.30g
蒸留水 100mlにする量
蒸留水を70℃まで加熱する。p−ヒドロキシ安息香酸メチル及びp−ヒドロキシ安息香酸プロピルを、グリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に、撹拌しながら溶解する。溶液を周囲温度に冷まし、活性物質を加え、そして撹拌しながら均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香味料を加えそして溶解した後、懸濁液を、撹拌しながら排気して空気を除去する。
懸濁剤5mlは活性物質50mgを含有する。
活性物質10mgを含有するアンプル
組成
活性物質 10.0mg
0.01N 塩酸 適量
2回蒸留した水 2.0mlにする量
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、一般的な塩で等張にし、無菌濾過し、2mLのアンプルに移す。
活性物質50mgを含有するアンプル
組成
活性物質 50.0mg
0.01N 塩酸 適量
2回蒸留した水 10.0mlにする量
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、一般的な塩で等張にし、無菌濾過し、10mLのアンプルに移す。
活性物質5mgを含有する粉末吸入用カプセル
1カプセルは、以下を含む:
活性物質 5.0mg
吸入用乳糖 15.0mg
20.0 mg
活性物質を吸入用乳糖と混合する。混合物をカプセル成形機(空のカプセルおよそ重量50mg)でカプセル中に充填する。
カプセルの重量: 70.0mg
カプセルのサイズ: 3
活性物質2.5mgを含有する携帯型噴霧器用吸入のための溶液
1スプレーは、以下を含む:
活性物質 2.500mg
塩化ベンザルコニウム 0.001mg
1N 塩酸 適量
エタノール/水(50/50) 15.000mgにする量
活性物質及び塩化ベンザルコニウムを、エタノール/水(50/50)に溶解する。溶液のpHを、1N 塩酸で調整する。得られた溶液を濾過し、携帯型噴霧器(カートリッジ)での使用のために適切な容器へ移す。
容器の含有量:4.5g
Claims (36)
- 一般式(I):
{式中、
Arは、式(II)、(III)又は(IV):
[式中、
R3は、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C1−4−アルコキシ、C1−2−ペルフルオロアルキル、3−メチル−オキセタン−3−イル、C1−2−ペルフルオロアルコキシ、モルホリニルを意味し、
ここで、該シクロアルキル基は、場合により、C1−3−アルキルで置換されていてもよく、
R4は、H、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシを意味し、
R5は、H、C1−5−アルキル−スルホニル−アミノ、C3−6−シクロアルキル−スルホニル−アミノ、(C1−5−アルキル−スルホニル)−(メチル)−アミノ、(C3−6−シクロアルキル−スルホニル)−(メチル)−アミノ、C1−5−アルキル−カルボニル−アミノ、C3−6−シクロアルキル−カルボニル−アミノ、(C1−5−アルキル−カルボニル)−(メチル)−アミノ、(C3−6−シクロアルキル−カルボニル)−(メチル)−アミノ、アミノカルボニル、C1−5−アルキル−アミノ−カルボニル、C3−6−シクロアルキル−アミノ−カルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−カルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−2−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−ピロリジン−1−イル−C1−2−アルキル、4−C1−5−アルキル−ピペラジン−1−イル−C1−2−アルキル、4−ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−ピペリジン−1−イル−C1−2−アルキル、3−ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−ピペリジン−1−イル−C1−2−アルキル、C1−5−アルキル−スルフィニル、C3−6−シクロアルキル−スルフィニル、C1−5−アルキル−スルホニル、C3−6−シクロアルキル−スルホニル、ヒドロキシ−C1−2−アルキル、C1−5−アルキル−スルフィニル−メチル、C1−5−アルキル−スルホニル−メチルを意味し、
R6は、C1−3−アルキル又はフェニルを意味し、
ここで、該C1−3−アルキル基は、場合により、ヒドロキシ又はジ−(C1−3−アルキル)−アミノで置換されていてもよく、
該フェニル基は、場合により、フッ素又はC1−3−アルキルで置換されていてもよく、
D又はEは、窒素を表し、
G及びE’は、互いに独立に、窒素又は酸素を表し、
ここで、E’が窒素を意味する場合、R6は、E’にのみ結合している]で示される置換基を意味し、
R1は、C4−6−シクロアルキル系(これは、場合により、R7で1置換〜2置換されていてもよい1〜2個の窒素原子を含有する)を意味し、
ここで、R7は、C1−3−アルキル、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、アミノ、C1−3−アルキル−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノであってもよく、
R2は、水素、ハロゲン又はC1−4−アルキルを意味し、
Lは、−C(H)<又は−N<を意味し、
Mは、−C(H)<又は−N<を意味し、
Tは、結合又はC1−4−アルキレンを意味するが、
該C1−4−アルキレン基は、C1−2−アルキルで置換されていてもよく、
mは、0、1、2又は3を意味し、
nは、1、2又は3を意味し、
pは、0、1、2又は3を意味するが、
ここでは、特記のない限り、上記アルキル基は、直鎖状もしくは分岐鎖状であってよい}で示される化合物、その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特にその生理学的に許容しうる塩。 - 一般式(I):
{式中、
Arは、一般式(II’):
[式中、
R3は、−C1−C6−アルキル、−C3−C6−シクロアルキル、−CF3、−CF2CF3、又は下記:
を意味するが、
該−C3−C6−シクロアルキル基は、−C1−C3−アルキルで置換されていてもよく、
R4は、−H、−C1−C4−アルキル又は−O−C1−C4−アルキルを意味し、
R5は、
−NH−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−NH−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−N(CH3)−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−N(CH3)−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−NH−C(O)−C1−C4−アルキル;
−NH−C(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−N(CH3)−C(O)−C1−C4−アルキル;
−N(CH3)−C(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−C(O)−NH2;
−C(O)−NH−C1−C4−アルキル;
−C(O)−N(ジ−C1−C4−アルキル);
−C(O)−NH−C3−C5−シクロアルキル;
−C(O)−N(C1−C4−アルキル)(C3−C5−シクロアルキル);
−S(O)−C1−C4−アルキル;
−S(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−C1−C4−アルキル−OH;
−CH2−S(O)−C1−C4−アルキル;
−CH2−S(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−CH2−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−CH2−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−C1−C4−アルキレン−N(R8、R8’)より選択される]で示される置換基であり、
R1は、−C4−C6−シクロアルキル(これは、環中に1〜2個の窒素原子を含有する)を意味し、
ここで、R1は、場合により、−C1−C4−アルキル、−OH、−O−C1−C4−アルキル、及び−N(R9、R9’)より選択される基で置換されていてもよく、
R2は、−H、−ハロゲン及びC1−C4−アルキルより選択され、
ここで、各場合において、R8、R8’、R9及びR9’は、互いに独立に、−H及び−C1−C5−アルキルより選択され、
ここで、2個の基R8とR8’は、それらが結合している窒素と一緒になって、4員〜6員環系(これらは、−OH又は−N(R10、R10’)で置換されていてもよい)を形成してもよく、
ここで、各場合において、R10及びR10’は、互いに独立に、−H及び−C1−C5−アルキルより選択され、
L及びMは、互いに独立に、−CH<及び−N<より選択され、
Tは、結合及び−C1−C3−アルキレンより選択されるが、
該C1−3−アルキレン基は、メチルで置換されていてもよく、
mは、0〜3であってよく、
nは、1〜3であってよく、
pは、0〜3であってよい}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1記載の化合物。 - 一般式(I):
{式中、
Arは、一般式(II’’):
[式中、
R3は、−CH3、−C2H5、−n−C3H7、−i−C3H7、−C(CH3)3、−n−C4H9、−CH2−i−C3H7、−CH(CH3)(C2H5)、−n−C5H11、−CH2−CH2−i−C3H7、−CH2−C(CH3)3、−CF3、−CF2CF3、又は下記:
より選択され、
R4は、H、−O−CH3、−O−C2H5より選択され、
R5は、H、−NH−S(O)2−CH3、−NH−S(O)2−C2H5、−NH−S(O)2−n−C3H7、−NH−S(O)2−i−C3H7、NH−S(O)2−c−C3H5、−NH−S(O)2−n−C4H9、−NH−S(O)2−CH2−i−C3H7、−NH−S(O)2−C(CH3)3、−NH−S(O)2−c−C4H7、−NH−S(O)2−n−C5H11、−NH−S(O)2−(CH2)2−i−C3H7、−NH−S(O)2−CH2−C(CH3)3、−NH−S(O)2−c−C5H9、−NH−C(O)−CH3、−NH−C(O)−C2H5、−NH−C(O)−n−C3H7、−NH−C(O)−i−C3H7、−NH−C(O)−c−C3H5、−NH−C(O)−n−C4H9、−NH−C(O)−CH2−i−C3H7、−NH−C(O)−C(CH3)3、−NH−C(O)−c−C4H7、−NH−C(O)−n−C5H11、−NH−C(O)−(CH2)2−i−C3H7、−NH−C(O)−CH2−C(CH3)3、−NH−C(O)−c−C5H9、−C(O)−NH2、−C(O)−NH−CH3、−C(O)−N(CH3)2、−C(O)−NH−C2H5、−C(O)−N(C2H5)2、−C(O)−NH−n−C3H7、−C(O)−N(C3H7)2、−C(O)−NH−i−C3H7、−C(O)−N(i−C3H7)2、−C(O)−NH−c−C3H5、−C(O)−NH−n−C4H9、−C(O)−N(n−C4H9)2、−C(O)−NH−CH2−i−C3H7、−C(O)−N(CH2−i−C3H7)2、−C(O)−NH−c−C4H7、−CH2−N(CH3)2、−CH2−N(C2H5)2、−CH2−N(n−C3H7)2、−CH2−N(i−C3H7)2、−CH2−N(n−C4H9)2、−CH2−N(CH2−i−C3H7)2、下記:
−S(O)−CH3、−S(O)2−CH3、−S(O)−C2H5、−S(O)2−C2H5、−CH2−OH、−CH2−S(O)−CH3、−CH2−S(O)2−CH3、−CH2−S(O)−C2H5又は−CH2−S(O)2−C2H5より選択される]で示される置換基であり、
R1は、下記:
より選択され、
R2は、Hを意味し、
Lは、−CH<又は−N<より選択され、
Mは、−N<又は−CH<を意味し、
Tは、結合又は−CH2−より選択されるが、
該−CH2−基は、メチルで置換されていてもよく、
mは、1又は2であってもよく、
nは、1又は2であってもよい}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。 - 一般式(I):
{式中、
Arは、一般式(II’’’):
[式中、
R3は、−C(CH3)3、−CH(CH3)(C2H5)、−i−C3H7、−CH2−i−C3H7、−CF3又は−CF2CF3を意味し、
R4は、−O−CH3又は−O−C2H5を意味し、
R5は、−NH−S(O)2−CH3、−NH−S(O)2−n−C3H7、−NH−S(O)2−c−C3H5、−NH−C(O)−CH3、−NH−C(O)−C2H5、−NH−C(O)−n−C3H7、−NH−C(O)−i−C3H7、−NH−C(O)−c−C3H5、−C(O)−NH2、−C(O)−NH−CH3、−C(O)−NH−C2H5、−C(O)−NH−i−C3H7、−C(O)−NH−c−C3H5、−C(O)−N(CH3)2,−CH2−N(CH3)2、−CH2−N(C2H5)2、−CH2−N(i−C3H7)2、下記:
−S(O)−CH3、−S(O)2−CH3、−CH2−OH、−CH2−S(O)−CH3又は−CH2−S(O)2−CH3より選択される]で示される置換基であり、
R1は、下記:
より選択され、
R2は、−Hを意味し、
Lは、−CH<及び−N<より選択され、
Mは、−N<を意味し、
Tは、結合を意味し、
mは、1を意味し、
nは、1を意味する}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。 - 一般式(I):
{式中、
Arは、一般式(IIa)、(IIIa)又は(IVa):
[式中、
R3は、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C1−4−アルコキシ、C1−2−ペルフルオロアルキル、3−メチル−オキセタン−3−イル、C1−2−ペルフルオロアルコキシ、モルホリニルを意味し、
ここで、該シクロアルキル基は、場合により、C1−3−アルキルで置換されていてもよく、
R4は、H、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシを意味し、
R5は、H、C1−5−アルキル−スルホニル−アミノ、C3−6−シクロアルキル−スルホニル−アミノ、(C1−5−アルキル−スルホニル)−(メチル)−アミノ、(C3−6−シクロアルキル−スルホニル)−(メチル)−アミノ、C1−5−アルキル−カルボニル−アミノ、C3−6−シクロアルキル−カルボニル−アミノ、(C1−5−アルキル−カルボニル)−(メチル)−アミノ、(C3−6−シクロアルキル−カルボニル)−(メチル)−アミノ、アミノカルボニル、C1−5−アルキル−アミノ−カルボニル、C3−6−シクロアルキル−アミノ−カルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−カルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−2−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−ピロリジン−1−イル−C1−2−アルキル、4−C1−5−アルキル−ピペラジン−1−イル−C1−2−アルキル、4−ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−ピペリジン−1−イル−C1−2−アルキル、3−ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−ピペリジン−1−イル−C1−2−アルキル、C1−5−アルキル−スルフィニル、C3−6−シクロアルキル−スルフィニル、C1−5−アルキル−スルホニル、C3−6−シクロアルキル−スルホニル、ヒドロキシ−C1−2−アルキル、C1−5−アルキル−スルフィニル−メチル、C1−5−アルキル−スルホニル−メチルを意味し、
R6は、C1−3−アルキル又はフェニルを意味するが、
該C1−3−アルキル基は、場合により、ヒドロキシ又はジ−(C1−3−アルキル)−アミノで置換されていてもよく、
該フェニル基は、場合により、フッ素又はC1−3−アルキルで置換されていてもよく、
D又はEは、窒素を表し、
G及びE’は、互いに独立に、窒素又は酸素を表し、
ここで、E’が窒素を意味する場合、R6は、E’にのみ結合している]で示されるうちの一つの式の置換基である}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。 - 一般式(I):
{式中、
Arは、式(IIa)又は(IIIa):
[式中、
R3は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、ネオ−ペンチル、1−メチル−シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、3−メチル−オキセタン−3−イル、トリフルオロメトキシ、モルホリン−4−イルを意味し、
R4は、H、メチル、エチル、n−プロピル、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシを意味し、
R5は、H、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル−アミノ、n−プロピル−スルホニル−アミノ、i−プロピル−スルホニル−アミノ、n−ブチル−スルホニル−アミノ、i−ブチル−スルホニル−アミノ、sec−ブチル−スルホニル−アミノ、tert−ブチル−スルホニル−アミノ、n−ペンチル−スルホニル−アミノ、i−ペンチル−スルホニル−アミノ、ネオ−ペンチル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、シクロブチル−スルホニル−アミノ、シクロペンチル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、n−プロピル−カルボニル−アミノ、i−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、n−ブチル−カルボニル−アミノ、i−ブチル−カルボニル−アミノ、sec−ブチル−カルボニル−アミノ、tert−ブチル−カルボニル−アミノ、シクロブチル−カルボニル−アミノ、n−ペンチル−カルボニル−アミノ、i−ペンチル−カルボニル−アミノ、ネオ−ペンチル−カルボニル−アミノ、シクロペンチル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、n−プロピルアミノ−カルボニル、i−プロピルアミノ−カルボニル、n−ブチルアミノ−カルボニル、i−ブチルアミノ−カルボニル、sec−ブチルアミノ−カルボニル、tert−ブチルアミノ−カルボニル、n−ペンチルアミノ−カルボニル、i−ペンチルアミノ−カルボニル、ネオ−ペンチルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、シクロブチルアミノ−カルボニル、シクロペンチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジエチルアミノ−カルボニル、ジ−n−プロピルアミノ−カルボニル、ジ−i−プロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−n−プロピルアミノ−メチル、ジ−i−プロピルアミノ−メチル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジ−n−プロピルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジ−i−プロピルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−エチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−n−プロピル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−i−プロピル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−n−ブチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−i−ブチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジ−n−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジ−i−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジ−n−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジ−i−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、メチル−スルフィニル、エチル−スルフィニル、n−プロピル−スルフィニル、i−プロピル−スルフィニル、シクロプロピル−スルフィニル、メチル−スルホニル、エチル−スルホニル、n−プロピル−スルホニル、i−プロピル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチルを意味し、
D又はEは、窒素を表す]で示される置換基を意味する}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。 - 一般式(I):
{式中、
Arは、式(IIa):
[式中、
R3は、i−プロピル、i−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−メチル−シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシを意味し、
R4は、メトキシ、エトキシを意味し、
R5は、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル−アミノ、n−プロピル−スルホニル−アミノ、i−プロピル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、n−プロピル−カルボニル−アミノ、i−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、i−プロピルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジエチルアミノ−カルボニル、ジ−n−プロピルアミノ−カルボニル、ジ−i−プロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−n−プロピルアミノ−メチル、ジ−i−プロピルアミノ−メチル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジ−n−プロピルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジ−i−プロピルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−エチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−n−プロピル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−i−プロピル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジ−n−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジ−i−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジ−n−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジ−i−プロピルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、メチル−スルフィニル、エチル−スルフィニル、n−プロピル−スルフィニル、i−プロピル−スルフィニル、シクロプロピル−スルフィニル、メチル−スルホニル、エチル−スルホニル、n−プロピル−スルホニル、i−プロピル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチルを意味する]で示される置換基を意味する}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。 - 一般式(I):
{式中、
Arは、式(IIa):
[式中、
R3は、tert−ブチル、sec−ブチル、i−プロピル、i−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルを意味し、
R4は、メトキシ、エトキシを意味し、
R5は、メチル−スルホニル−アミノ、n−プロピル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、n−プロピル−カルボニル−アミノ、i−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、i−プロピルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−i−プロピルアミノ−メチル、(R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、(S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル−メチル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−i−プロピル−ピペラジン−1−イル−メチル、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、3−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル、メチル−スルフィニル、メチル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチルを意味する]で示される置換基を意味する}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。 - 一般式(I):
{式中、
Arは、一般式(II’):
[式中、
R3は、−C1−C6−アルキル、−C3−C6−シクロアルキル、−CF3、−CF2CF3、又は下記:
を意味するが、
該−C3−C6−シクロアルキル基は、−C1−C3−アルキルで置換されていてもよく、
R4は、−H、−C1−C4−アルキル又は−O−C1−C4−アルキルを意味し、
R5は、
−NH−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−NH−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−N(CH3)−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−N(CH3)−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−NH−C(O)−C1−C4−アルキル;
−NH−C(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−N(CH3)−C(O)−C1−C4−アルキル;
−N(CH3)−C(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−C(O)−NH2;
−C(O)−NH−C1−C4−アルキル;
−C(O)−N(ジ−C1−C4−アルキル);
−C(O)−NH−C3−C5−シクロアルキル;
−C(O)−N(C1−C4−アルキル)(C3−C5−シクロアルキル);
−S(O)−C1−C4−アルキル;
−S(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−C1−C4−アルキル−OH
−CH2−S(O)−C1−C4−アルキル;
−CH2−S(O)−C3−C5−シクロアルキル;
−CH2−S(O)2−C1−C4−アルキル;
−CH2−S(O)2−C3−C5−シクロアルキル;
−C1−C4−アルキレン−N(R8,R8’)より選択され、
ここで、R8及びR8’は各々、互いに独立に、−H及び−C1−C5−アルキルより選択され、
ここで、2個の基R8及びR8’は、それらが結合している窒素と一緒になって、4員〜6員環系(これは、−OH又は−N(R10、R10’)で置換されていてもよい)を形成してもよく、
ここで、R10及びR10’は各々、互いに独立に、−H及び−C1−C5−アルキルより選択される]で示される置換基である}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。 - 一般式(I):
{式中、
Arは、一般式(II’’):
[式中、
R3は、−CH3、−C2H5、−n−C3H7、−i−C3H7、−C(CH3)3、−n−C4H9、−CH2−i−C3H7、−CH(CH3)(C2H5)、−n−C5H11、−CH2−CH2−i−C3H7、−CH2−C(CH3)3、−CF3、−CF2CF3、又は下記:
より選択され、
R4は、H、−O−CH3又は−O−C2H5より選択され、
R5は、H、−NH−S(O)2−CH3、−NH−S(O)2−C2H5、−NH−S(O)2−n−C3H7、−NH−S(O)2−i−C3H7、NH−S(O)2−c−C3H5、−NH−S(O)2−n−C4H9、−NH−S(O)2−CH2−i−C3H7、−NH−S(O)2−C(CH3)3、−NH−S(O)2−c−C4H7、−NH−S(O)2−n−C5H11、−NH−S(O)2−(CH2)2−i−C3H7、−NH−S(O)2−CH2−C(CH3)3、−NH−S(O)2−c−C5H9、−NH−C(O)−CH3、−NH−C(O)−C2H5、−NH−C(O)−n−C3H7、−NH−C(O)−i−C3H7、−NH−C(O)−c−C3H5、−NH−C(O)−n−C4H9、−NH−C(O)−CH2−i−C3H7、−NH−C(O)−C(CH3)3、−NH−C(O)−c−C4H7、−NH−C(O)−n−C5H11、−NH−C(O)−(CH2)2−i−C3H7、−NH−C(O)−CH2−C(CH3)3、−NH−C(O)−c−C5H9、−C(O)−NH2、−C(O)−NH−CH3、−C(O)−N(CH3)2、−C(O)−NH−C2H5、−C(O)−N(C2H5)2、−C(O)−NH−n−C3H7、−C(O)−N(C3H7)2、−C(O)−NH−i−C3H7、−C(O)−N(i−C3H7)2、−C(O)−NH−c−C3H5、−C(O)−NH−n−C4H9、−C(O)−N(n−C4H9)2、−C(O)−NH−CH2−i−C3H7、−C(O)−N(CH2−i−C3H7)2、−C(O)−NH−c−C4H7、−CH2−N(CH3)2、−CH2−N(C2H5)2、−CH2−N(n−C3H7)2、−CH2−N(i−C3H7)2、−CH2−N(n−C4H9)2、−CH2−N(CH2−i−C3H7)2、下記:
−S(O)−CH3、−S(O)2−CH3、−S(O)−C2H5、−S(O)2−C2H5、−CH2−OH、−CH2−S(O)−CH3、−CH2−S(O)2−CH3、−CH2−S(O)−C2H5又は−CH2−S(O)2−C2H5より選択される]で示される置換基である}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。 - 一般式(I):
{式中、
Arは、一般式(II’’’):
[式中、
R3は、−C(CH3)3、−CH(CH3)(C2H5)、−i−C3H7、−CH2−i−C3H7、−CF3又は−CF2CF3を意味し、
R4は、−O−CH3又は−O−C2H5を意味し、
R5は、−NH−S(O)2−CH3、−NH−S(O)2−n−C3H7、−NH−S(O)2−c−C3H5、−NH−C(O)−CH3、−NH−C(O)−C2H5、−NH−C(O)−n−C3H7、−NH−C(O)−i−C3H7、−NH−C(O)−c−C3H5、−C(O)−NH2、−C(O)−NH−CH3、−C(O)−NH−C2H5、−C(O)−NH−i−C3H7、−C(O)−NH−c−C3H5、−C(O)−N(CH3)2,−CH2−N(CH3)2、−CH2−N(C2H5)2、−CH2−N(i−C3H7)2、下記:
−S(O)−CH3、−S(O)2−CH3、−CH2−OH、−CH2−S(O)−CH3又は−CH2−S(O)2−CH3より選択される]で示される置換基である}で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。 - R1が、C4−6−シクロアルキル系(これは、場合により、R7で1置換〜2置換されていてもよい、1〜2個の窒素原子を含有する)を意味し、
ここで、R7は、C1−3−アルキル、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、アミノ、C1−3−アルキル−アミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノであってもよい、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜11のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。 - R1が、アゼチジン−2−イル、アゼチジン−3−イル、1−メチル−アゼチジン−2−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−エチル−アゼチジン−2−イル、1−エチル−アゼチジン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、3−アミノ−ピロリジン−1−イル、3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、3−エチルアミノ−ピロリジン−1−イル、3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−エチル−ピロリジン−2−イル、1−エチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル、1−メチル−4−メトキシ−ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、4−アミノ−ピペリジン−1−イル、4−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル、4−エチルアミノ−ピペリジン−1−イル、4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル、1−メチル−ピペリジン−2−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−エチル−ピペリジン−2−イル、1−エチル−ピペリジン−3−イル、1−エチル−ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルを意味する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜12のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。 - R1が、1−メチル−アゼチジン−3−イル、アゼチジン−3−イル、(2RS)−1−メチル−アゼチジン−2−イル、(2S)−1−メチル−ピロリジン−2−イル、(2R)−1−メチル−ピロリジン−2−イル、(2S)−ピロリジン−2−イル、(2S,4S)−1−メチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル、(2R,4S)−1−メチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル、(2S,4R)−1−メチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル、(2R,4R)−1−メチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル、(2R,4R)−1−メチル−4−メトキシ−ピロリジン−2−イル、(3S)−1−メチル−ピロリジン−3−イル、(3R)−1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、(3S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、(3R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、(3R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、(3S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル、4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イルを意味する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜13のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。 - R1が、−C4−C6−シクロアルキル(これは環中に1〜2個の窒素原子を含有する)より選択され、
ここで、R1は、場合により、−C1−C4−アルキル、−OH、−O−C1−C4−アルキル、及び−N(R9,R9’)より選択される基で置換されていてもよく、
ここで、R9、R9’は、先に記載の意味を有する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜11のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。 - R2が、−H、−F、−Cl及び−CH3より選択され、そして
pが、0、1、2又は3より選択される、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜17のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。 - R2が、Hである、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜18のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。 - L及びMが、互いに独立に、−CH<及び−N<より選択される、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜19のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。 - Lが、−CH<又は−N<より選択される、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜20のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。 - Mが、−N<を意味する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜21のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。 - Tが、結合及び−C1−C3−アルキレンより選択されるが、
該−C1−C3−アルキレン基は、メチルで置換されていてもよい、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜22のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。 - Tが、結合、及び−CH2−より選択されるが、
該−CH2−基は、メチルで置換されていてもよい、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜23のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。 - Tが、結合を意味する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項1〜24のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。 - 喘息又はCOPDより選択される疾患の処置のための、請求項1〜25のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。
- 喘息又はCOPDより選択される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜26のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 実施態様E−1、E−2、E−3、E−4、E−5、E−6、E−7、E−8、E−9、E−10、E−11、E−12、E−13及びE−14(表1)により定義される、請求項1〜27のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。
- 実施態様E−7(表1)により定義される、請求項1〜28のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。
- 1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[4−(1−メチル−アゼチジン−3−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(R)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[4−(1−メチル−アゼチジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(R)−1−メチル−7−[1−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[1−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
7−[4−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシフェニル)−アミド、
7−[4−((2R,4R)−4−メトキシ−1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシフェニル)−アミド、
7−[4−((2R,4R)−4−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシフェニル)−アミド、
7−[4−((2R,4S)−4−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシフェニル)−アミド、
7−[4−((2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシフェニル)−アミド、
1−メチル−7−[4−(2−ピロリジン−1−イル−プロピオニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
7−{4−[2−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イルメチル}−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−7−{4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イルメチル}−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[4−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イルメチル}−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[1−((2S)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−アゼパン−4−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−アゼパン−4−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[1−((2R)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−アゼパン−4−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[4−((2R)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−7−[4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(R)−7−[4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド、
(R)−7−[4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−7−[4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
7−[4−(アゼチジン−3−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピペリジン−3−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−3−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(R)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
7−{4−[2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イルメチル}−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(R)−7−{4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イルメチル}−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(R)−7−{4−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イルメチル}−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−7−{4−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イルメチル}−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[4−(2−ピペラジン−1−イル−アセチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[4−((2S)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−イソブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−{5−tert−ブチル−3−[(ジイソプロピルアミノ)−メチル]−2−メトキシ−フェニル}−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−ジエチルアミノメチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[4−((2S)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−[5−tert−ブチル−3−(3−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イルメチル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
1−メチル−7−[4−((2S)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−[5−tert−ブチル−3−(3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−[5−tert−ブチル−3−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イルメチル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−[5−tert−ブチル−3−(4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イルメチル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−[5−tert−ブチル−3−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−シクロプロピルカルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−イソプロピルカルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−エチルカルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−メチルカルバモイル−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−ジメチルカルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[4−((2S)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−sec−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−イソプロピル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[4−((2S)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルメチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
1−メチル−7−[4−((2S)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルフィニルメチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−エトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−プロピオニルアミノ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−ブチリルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(3−アセチルアミノ−5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−イソブチリルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−[5−tert−ブチル−3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−2−メトキシ−フェニル]−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−[5−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニル]−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−シクロプロパンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−ペンタフルオロエチル−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
(S)−1−メチル−7−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸−(5−tert−ブチル−3−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド、
その互変異性体、立体異性体、及び混合物。 - 請求項1〜30の一項もしくは複数項記載の化合物の無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩。
- 医薬としての、請求項1〜30の一項もしくは複数項記載の化合物、又は請求項31記載の生理学的に許容しうる塩の使用。
- 請求項1〜30の一項もしくは複数項記載の化合物、又は請求項31記載の生理学的に許容しうる塩を、場合により、1つもしくは複数の不活性担体、保存剤及び/もしくは希釈剤と一緒に含有する、医薬。
- 呼吸器の病気の治療又は予防のために適切な医薬の製造のための、請求項1〜30の一項もしくは複数項記載の少なくとも1つの化合物、又は請求項31記載の生理学的に許容しうる塩の使用。
- 呼吸器の病気がCOPD又は喘息であることを特徴とする、請求項34記載の使用。
- 請求項33記載の医薬の製造方法であって、請求項1〜30の少なくとも一項記載の化合物、又は請求項31記載の生理学的に許容しうる塩が、非化学的方法により1つもしくは複数の不活性担体、保存剤及び/もしくは希釈剤中に組み入れられることを特徴とする、方法。
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