CN102186818B - 作为p38 map 激酶抑制剂用于治疗呼吸***疾病的7-(哌嗪-1-基甲基)-1h-吲哚-2-甲酸(苯基)-酰胺衍生物及其类似化合物 - Google Patents

作为p38 map 激酶抑制剂用于治疗呼吸***疾病的7-(哌嗪-1-基甲基)-1h-吲哚-2-甲酸(苯基)-酰胺衍生物及其类似化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其用于治疗呼吸***疾病，尤其哮喘及COPD。

Description

作为P38 MAP 激酶抑制剂用于治疗呼吸***疾病的7-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(苯基)-酰胺衍生物及其类似化合物
本发明涉及新的以下通式的取代的杂芳基甲酰胺衍生物 
Figure BDA0000055291470000011
其中基团Ar、L、M、T、m、n、p、R1及R2如下文定义，包括其互变异构体、立体异构体、混合物及盐。本发明还涉及含有本发明的式I化合物的药物以及本发明化合物用于制备治疗呼吸***疾病的药物中的用途。本发明还涉及制备药物的方法。 
在文献中，提出了对酶p38有丝***原活化蛋白(MAP)激酶(还为p38MAP激酶或p38激酶)具有抑制作用的化合物，尤其用于治疗呼吸***疾病，特别是COPD及哮喘(参见P.J.Barnes，Journal of Allergy and Clinical Immunology 2007，119(5)，1055-1062及M.F.Fitzgerald，J.C.Fox，Drug Discovery Today 2007，12(11/12)，479-486及其中引用的文献)。 
自公开的国际申请WO 2003/087085、WO 2005/016918、WO2005/108387及WO 2006/026235已知取代的杂芳基甲酰胺及其制备及其作为p38MAP激酶抑制剂的可能活性。 
本发明的目的 
本发明的目的在于公开新的取代的杂芳基甲酰胺、尤其对酶p38MAP激酶具有作用的那些化合物。本发明的另一目的在于指示在体外和/或体内对酶p38MAP激酶具有抑制作用，且具有合适药理学和/或药代动力学和/或物理化学性质，以能够用作药物的取代的杂芳基甲酰胺。 
本发明的另一目的在于提供适于预防和/或治疗呼吸***疾病、尤其COPD及哮喘的新的药物组合物。 
本发明的其它目的将为本领域技术人员直接自上下文陈述中显而易见。 
本发明的主题 
在第一方面中，本发明涉及通式I的杂芳基甲酰胺 
其中 
Ar表示式(II)、(III)或(IV)的取代基 
Figure BDA0000055291470000022
其中R3表示C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-4-烷氧基、C1-2-全氟烷基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、C1-2-全氟烷氧基、吗啉基， 
其中该环烷基可任选被C1-3-烷基取代， 
其中R4表示H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基， 
其中R5表示H、C1-5-烷基-磺酰基-氨基、C3-6-环烷基-磺酰基-氨基、(C1-5-烷基-磺酰基)-(甲基)-氨基、(C3-6-环烷基-磺酰基)-(甲基)-氨基、C1-5-烷基-羰基-氨基、C3-6-环烷基-羰基-氨基、(C1-5-烷基-羰基)-(甲基)-氨基、(C3-6-环烷基-羰基)-(甲基)-氨基、氨基羰基、C1-5-烷基-氨基-羰基、C3-6-环烷基-氨基-羰基、二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-2-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-吡咯烷-1-基-C1-2-烷基、4-C1-5-烷基-哌嗪-1-基-C1-2-烷基、4-二-(C1-3-烷基)-氨基-哌啶-1-基-C1-2-烷基、3-二-(C1-3-烷基)-氨基-哌啶-1-基-C1-2-烷基、C1-5-烷基-亚磺酰基、C3-6-环烷基-亚磺酰基、C1-5-烷基-磺酰基、C3-6-环烷基-磺酰基、羟基-C1-2-烷基、C1-5-烷基-亚磺酰基-甲基、C1-5-烷基-磺酰基-甲基， 
其中R6表示C1-3-烷基或苯基， 
其中该C1-3-烷基可任选被羟基或二-(C1-3-烷基)-氨基取代，且 
该苯基可任选被氟或C1-3-烷基取代， 
其中D或E表示氮， 
其中G及E′彼此独立地表示氮或氧， 
其中若E′表示氮，则R6仅与E′结合， 
R1表示含有1至2个氮原子且可任选被R71-至2-取代的C4-6-环烷基***， 
其中R7可为C1-3-烷基、羟基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基-氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基， 
R2表示氢、卤素或C1-4-烷基， 
L表示-C(H)＜或-N＜， 
M表示-C(H)＜或-N＜， 
T表示化学键或C1-4-亚烷基， 
其中该C1-4-亚烷基可被C1-2-烷基取代， 
m表示0、1、2或3， 
n表示1、2或3， 
p表示0、1、2或3， 
然而，除非另有说明，否则以上提及的烷基可为直链或支链烷基，其互变异构体、立体异构体、混合物及盐，尤其生理学上可接受的盐。 
在优选实施方式中，本发明涉及通式(I)化合物， 
其中 
Ar为通式(II′)的取代基 
Figure BDA0000055291470000031
其中R3表示-C1-C6-烷基、-C3-C6-环烷基、-CF3、-CF2CF3或 
Figure BDA0000055291470000032
其中该-C3-C6-环烷基可被-C1-C3-烷基取代， 
其中R4表示-H、-C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基， 
其中R5选自 
-NH-S(O)2-C1-C4-烷基、 
-NH-S(O)2-C3-C5-环烷基、 
-N(CH3)-S(O)2-C1-C4-烷基、 
-N(CH3)-S(O)2-C3-C5-环烷基、 
-NH-C(O)-C1-C4-烷基、 
-NH-C(O)-C3-C5-环烷基、 
-N(CH3)-C(O)-C1-C4-烷基、 
-N(CH3)-C(O)-C3-C5-环烷基、 
-C(O)-NH2、 
-C(O)-NH-C1-C4-烷基、 
-C(O)-N(二-C1-C4-烷基)、 
-C(O)-NH-C3-C5-环烷基、 
-C(O)-N(C1-C4-烷基)(C3-C5-环烷基)、 
-S(O)-C1-C4-烷基、 
-S(O)-C3-C5-环烷基、 
-S(O)2-C1-C4-烷基、 
-S(O)2-C3-C5-环烷基、 
-C1-C4-烷基-OH、 
-CH2-S(O)-C1-C4-烷基、 
-CH2-S(O)-C3-C5-环烷基、 
-CH2-S(O)2-C1-C4-烷基、 
-CH2-S(O)2-C3-C5-环烷基、 
-C1-C4-亚烷基-N(R8，R8’)； 
其中R1表示环中含有1至2个氮原子的-C4-C6-环烷基， 
其中R1任选被选自-C1-C4-烷基、-OH、-O-C1-C4-烷基及-N(R9，R9′)的基团取代， 
其中R2选自-H、-卤素及C1-C4-烷基， 
其中在各种情况下R8、R8’、R9及R9′彼此独立地选自-H及-C1-C5-烷基，其中该两个基团R8与R8’连同其所结合的氮一起可形成可被-OH或-N(R10，R10’)取代的4至6员环系， 
其中在各种情况下R10及R10’彼此独立地选自-H及-C1-C5-烷基， 
其中L及M彼此独立地选自-CH＜及-N＜， 
其中T选自键及-C1-C3-亚烷基， 
其中该C1-3-亚烷基可被甲基取代， 
其中m可为0-3， 
其中n可为1-3， 
其中p可为0-3， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
Ar为通式(II″)的取代基 
Figure BDA0000055291470000051
其中R3选自-CH3、-C2H5、-n-C3H7、-i-C3H7、-C(CH3)3、-n-C4H9、-CH2-i-C3H7、-CH(CH3)(C2H5)、-n-C5H11、-CH2-CH2-i-C3H7、-CH2-C(CH3)3、-CF3、-CF2CF3或 
Figure BDA0000055291470000052
其中R4选自H、-O-CH3、-O-C2H5， 
其中R5选自H、-NH-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-C2H5、-NH-S(O)2-n-C3H7、-NH-S(O)2-i-C3H7、NH-S(O)2-c-C3H5、-NH-S(O)2-n-C4H9、-NH-S(O)2-CH2-i-C3H7、-NH-S(O)2-C(CH3)3、-NH-S(O)2-c-C4H7、-NH-S(O)2-n-C5H11、-NH-S(O)2-(CH2)2-i-C3H7、-NH-S(O)2-CH2-C(CH3)3、-NH-S(O)2-c-C5H9、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)-C2H5、-NH-C(O)-n-C3H7、-NH-C(O)-i-C3H7、-NH-C(O)-c-C3H5、-NH-C(O)-n-C4H9、-NH-C(O)-CH2-i-C3H7、-NH-C(O)-C(CH3)3、-NH-C(O)-c-C4H7、-NH-C(O)-n-C5H11、-NH-C(O)-(CH2)2-i-C3H7、-NH-C(O)-CH2-C(CH3)3、-NH-C(O)-c-C5H9、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-NH-C2H5、-C(O)-N(C2H5)2、-C(O)-NH-n-C3H7、-C(O)-N(C3H7)2、-C(O)-NH-i-C3H7、-C(O)-N(i-C3H7)2、-C(O)-NH-c-C3H5、-C(O)-NH-n-C4H9、-C(O)-N(n-C4H9)2、-C(O)-NH-CH2-i-C3H7、-C(O)-N(CH2-i-C3H7)2、-C(O)-NH-c-C4H7、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-N(n-C3H7)2、-CH2-N(i-C3H7)2、-CH2-N(n-C4H9)2、 
-CH2-N(CH2-i-C3H7)2、 
Figure BDA0000055291470000061
Figure BDA0000055291470000062
Figure BDA0000055291470000063
-S(O)-CH3、-S(O)2-CH3、-S(O)-C2H5、-S(O)2-C2H5、-CH2-OH、-CH2-S(O)-CH3、-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-S(O)-C2H5或-CH2-S(O)2-C2H5， 
其中R1选自 
Figure BDA0000055291470000064
Figure BDA0000055291470000065
其中R2表示H， 
其中L选自-CH＜或-N＜， 
其中M表示-N＜或-CH＜， 
其中T选自键或-CH2-， 
其中该-CH2-基团可被甲基取代， 
其中m可为1或2， 
其中n可为1或2， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
Ar为通式(II″′)的取代基 
Figure BDA0000055291470000071
其中R3表示-C(CH3)3、-CH(CH3)(C2H5)、-i-C3H7、-CH2-i-C3H7、-CF3或-CF2CF3， 
其中R4表示-O-CH3或-O-C2H5， 
其中R5选自-NH-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-n-C3H7、-NH-S(O)2-c-C3H5、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)-C2H5、-NH-C(O)-n-C3H7、-NH-C(O)-i-C3H7、-NH-C(O)-c-C3H5、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-NH-C2H5、-C(O)-NH-i-C3H7、-C(O)-NH-c-C3H5、-C(O)-N(CH3)2、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-N(i-C3H7)2、 
Figure BDA0000055291470000073
Figure BDA0000055291470000074
-S(O)-CH3、-S(O)2-CH3、-CH2-OH、-CH2-S(O)-CH3或-CH2-S(O)2-CH3， 
其中R1选自 
Figure BDA0000055291470000075
Figure BDA0000055291470000081
其中R2表示-H， 
其中L选自-CH＜及-N＜， 
其中M表示-N＜， 
其中T表示化学键， 
其中m表示1， 
其中n表示1， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
Ar为通式(IIa)、(IIIa)或(IVa)中之一的取代基， 
Figure BDA0000055291470000082
其中R3表示C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-4-烷氧基、C1-2-全氟烷基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、C1-2-全氟烷氧基、吗啉基， 
其中该环烷基可任选被C1-3-烷基取代， 
其中R4表示H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基， 
其中R5表示H、C1-5-烷基-磺酰基-氨基、C3-6-环烷基-磺酰基-氨基、(C1-5-烷基-磺酰基)-(甲基)-氨基、(C3-6-环烷基-磺酰基)-(甲基)-氨基、C1-5-烷基-羰基-氨基、C3-6-环烷基-羰基-氨基、(C1-5-烷基-羰基)-(甲基)-氨基、(C3-6-环烷基-羰基)-(甲基)-氨基、氨基羰基、C1-5-烷基-氨基-羰基、C3-6-环烷基-氨基-羰基、二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-2-烷基、 二-(C1-3-烷基)-氨基-吡咯烷-1-基-C1-2-烷基、4-C1-5-烷基-哌嗪-1-基-C1-2-烷基、4-二-(C1-3-烷基)-氨基-哌啶-1-基-C1-2-烷基、3-二-(C1-3-烷基)-氨基-哌啶-1-基-C1-2-烷基、C1-5-烷基-亚磺酰基、C3-6-环烷基-亚磺酰基、C1-5-烷基-磺酰基、C3-6-环烷基-磺酰基、羟基-C1-2-烷基、C1-5-烷基-亚磺酰基-甲基、C1-5-烷基-磺酰基-甲基， 
其中R6表示C1-3-烷基或苯基， 
其中该C1-3-烷基可任选被羟基或二-(C1-3-烷基)-氨基取代，且该苯基可任选被氟或C1-3-烷基取代， 
其中D或E表示氮， 
其中G及E′彼此独立地表示氮或氧， 
其中若E′表示氮，则R6仅与E′结合， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
Ar表示式(IIa)或(IIIa)的取代基， 
Figure BDA0000055291470000091
其中R3表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-甲基-环丙基、甲氧基、三氟甲基、五氟乙基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、三氟甲氧基、吗啉-4-基，其中R4表示H、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基， 
其中R5表示H、甲基-磺酰基-氨基、乙基-磺酰基-氨基、正丙基-磺酰基-氨基、异丙基-磺酰基-氨基、正丁基-磺酰基-氨基、异丁基-磺酰基-氨基、仲丁基-磺酰基-氨基、叔丁基-磺酰基-氨基、正戊基-磺酰基-氨基、异戊基-磺酰基-氨基、新戊基-磺酰基-氨基、环丙基-磺酰基-氨基、环丁基-磺酰基-氨基、环戊基-磺酰基-氨基、乙酰基-氨基、乙基-羰基-氨基、正丙基-羰基-氨基、异丙基-羰基-氨基、环丙基-羰基-氨基、正丁基-羰 基-氨基、异丁基-羰基-氨基、仲丁基-羰基-氨基、叔丁基-羰基-氨基、环丁基-羰基-氨基、正戊基-羰基-氨基、异戊基-羰基-氨基、新戊基-羰基-氨基、环戊基-羰基-氨基、氨基-羰基、甲基氨基-羰基、乙基氨基-羰基、正丙基氨基-羰基、异丙基氨基-羰基、正丁基氨基-羰基、异丁基氨基-羰基、仲丁基氨基-羰基、叔丁基氨基-羰基、正戊基氨基-羰基、异戊基氨基-羰基、新戊基氨基-羰基、环丙基氨基-羰基、环丁基氨基-羰基、环戊基氨基-羰基、二甲基氨基-羰基、二乙基氨基-羰基、二正丙基氨基-羰基、二异丙基氨基-羰基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、二正丙基氨基-甲基、二异丙基氨基-甲基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、3-二正丙基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、3-二异丙基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、4-甲基-哌嗪-1-基-甲基、4-乙基-哌嗪-1-基-甲基、4-正丙基-哌嗪-1-基-甲基、4-异丙基-哌嗪-1-基-甲基、4-正丁基-哌嗪-1-基-甲基、4-仲丁基-哌嗪-1-基-甲基、4-异丁基-哌嗪-1-基-甲基、4-叔丁基-哌嗪-1-基-甲基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基-甲基、4-二乙基氨基-哌啶-1-基-甲基、4-二正丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、4-二异丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二甲基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二乙基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二正丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二异丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、甲基-亚磺酰基、乙基-亚磺酰基、正丙基-亚磺酰基、异丙基-亚磺酰基、环丙基-亚磺酰基、甲基-磺酰基、乙基-磺酰基、正丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、环丙基-磺酰基、羟基-甲基、甲基-亚磺酰基-甲基、甲基-磺酰基-甲基， 
其中D或E表示氮， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
Ar表示式(IIa)的取代基， 
Figure BDA0000055291470000101
其中R3表示异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基-环丙基、甲氧基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基， 
其中R4表示甲氧基、乙氧基， 
其中R5表示甲基-磺酰基-氨基、乙基-磺酰基-氨基、正丙基-磺酰基-氨基、异丙基-磺酰基-氨基、环丙基-磺酰基-氨基、乙酰基-氨基、乙基-羰基-氨基、正丙基-羰基-氨基、异丙基-羰基-氨基、环丙基-羰基-氨基、氨基-羰基、甲基氨基-羰基、乙基氨基-羰基、异丙基氨基-羰基、环丙基氨基-羰基、二甲基氨基-羰基、二乙基氨基-羰基、二正丙基氨基-羰基、二异丙基氨基-羰基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、二正丙基氨基-甲基、二异丙基氨基-甲基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、3-二正丙基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、3-二异丙基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、4-甲基-哌嗪-1-基-甲基、4-乙基-哌嗪-1-基-甲基、4-正丙基-哌嗪-1-基-甲基、4-异丙基-哌嗪-1-基-甲基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基-甲基、4-二乙基氨基-哌啶-1-基-甲基、4-二正丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、4-二异丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二甲基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二乙基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二正丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二异丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、甲基-亚磺酰基、乙基-亚磺酰基、正丙基-亚磺酰基、异丙基-亚磺酰基、环丙基-亚磺酰基、甲基-磺酰基、乙基-磺酰基、正丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、环丙基-磺酰基、羟基-甲基、甲基-亚磺酰基-甲基、甲基-磺酰基-甲基， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
Ar表示式(IIa)的取代基， 
Figure BDA0000055291470000111
其中R3表示叔丁基、仲丁基、异丙基、异丁基、三氟甲基、五氟乙基， 
其中R4表示甲氧基、乙氧基， 
其中R5表示甲基-磺酰基-氨基、正丙基-磺酰基-氨基、环丙基-磺酰基-氨基、乙酰基-氨基、乙基-羰基-氨基、正丙基-羰基-氨基、异丙基-羰基-氨基、环丙基-羰基-氨基、氨基-羰基、甲基氨基-羰基、乙基氨基-羰基、异丙基氨基-羰基、环丙基氨基-羰基、二甲基氨基-羰基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、二异丙基氨基-甲基、(R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、(S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、4-甲基-哌嗪-1-基-甲基、4-异丙基-哌嗪-1-基-甲基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基-甲基、4-二乙基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二甲基氨基-哌啶-1-基-甲基、甲基-亚磺酰基、甲基-磺酰基、羟基-甲基、甲基-亚磺酰基-甲基、甲基-磺酰基-甲基， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
Ar为通式(II′)的取代基 
Figure BDA0000055291470000121
其中R3表示-C1-C6-烷基、-C3-C6-环烷基、-CF3、-CF2CF3或 
Figure BDA0000055291470000122
其中该-C3-C6-环烷基可被-C1-C3-烷基取代， 
其中R4表示-H、-C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基， 
其中R5选自 
-NH-S(O)2-C1-C4-烷基、 
-NH-S(O)2-C3-C5-环烷基、 
-N(CH3)-S(O)2-C1-C4-烷基、 
-N(CH3)-S(O)2-C3-C5-环烷基、 
-NH-C(O)-C1-C4-烷基、 
-NH-C(O)-C3-C5-环烷基、 
-N(CH3)-C(O)-C1-C4-烷基、 
-N(CH3)-C(O)-C3-C5-环烷基、 
-C(O)-NH2、 
-C(O)-NH-C1-C4-烷基、 
-C(O)-N(二-C1-C4-烷基)、 
-C(O)-NH-C3-C5-环烷基、 
-C(O)-N(C1-C4-烷基)(C3-C5-环烷基)、 
-S(O)-C1-C4-烷基、 
-S(O)-C3-C5-环烷基、 
-S(O)2-C1-C4-烷基、 
-S(O)2-C3-C5-环烷基、 
-C1-C4-烷基-OH、 
-CH2-S(O)-C1-C4-烷基、 
-CH2-S(O)-C3-C5-环烷基、 
-CH2-S(O)2-C1-C4-烷基、 
-CH2-S(O)2-C3-C5-环烷基、 
-C1-C4-亚烷基-N(R8，R8’)； 
其中R8及R8’各自彼此独立地选自-H及-C1-C5-烷基，其中该两个基团R8与R8’基团连同其所结合的氮一起可形成可被-OH或-N(R10，R10’)取代的4至6员环系， 
其中R10及R10’各自彼此独立地选自-H及-C1-C5-烷基， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
Ar为通式(II″)的取代基 
其中R3选自-CH3、-C2H5、-n-C3H7、-i-C3H7、-C(CH3)3、-n-C4H9、-CH2-i-C3H7、-CH(CH3)(C2H5)、-n-C5H11、-CH2-CH2-i-C3H7、-CH2-C(CH3)3、 -CF3、-CF2CF3或 
Figure BDA0000055291470000141
其中R4选自H、-O-CH3或-O-C2H5， 
其中R5选自H、-NH-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-C2H5、-NH-S(O)2-n-C3H7、-NH-S(O)2-i-C3H7、NH-S(O)2-c-C3H5、-NH-S(O)2-n-C4H9、-NH-S(O)2-CH2-i-C3H7、-NH-S(O)2-C(CH3)3、-NH-S(O)2-c-C4H7、-NH-S(O)2-n-C5H11、-NH-S(O)2-(CH2)2-i-C3H7、-NH-S(O)2-CH2-C(CH3)3、-NH-S(O)2-c-C5H9、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)-C2H5、-NH-C(O)-n-C3H7、-NH-C(O)-i-C3H7、-NH-C(O)-c-C3H5、-NH-C(O)-n-C4H9、-NH-C(O)-CH2-i-C3H7、-NH-C(O)-C(CH3)3、-NH-C(O)-c-C4H7、-NH-C(O)-n-C5H11、-NH-C(O)-(CH2)2-i-C3H7、-NH-C(O)-CH2-C(CH3)3、-NH-C(O)-c-C5H9、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-NH-C2H5、-C(O)-N(C2H5)2、-C(O)-NH-n-C3H7、-C(O)-N(C3H7)2、-C(O)-NH-i-C3H7、-C(O)-N(i-C3H7)2、-C(O)-NH-c-C3H5、-C(O)-NH-n-C4H9、-C(O)-N(n-C4H9)2、-C(O)-NH-CH2-i-C3H7、-C(O)-N(CH2-i-C3H7)2、-C(O)-NH-c-C4H7、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-N(n-C3H7)2、-CH2-N(i-C3H7)2、-CH2-N(n-C4H9)2、-CH2-N(CH2-i-C3H7)2、 
Figure BDA0000055291470000142
Figure BDA0000055291470000143
Figure BDA0000055291470000144
-S(O)-CH3、-S(O)2-CH3、-S(O)-C2H5、-S(O)2-C2H5、 -CH2-OH、-CH2-S(O)-CH3、-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-S(O)-C2H5或-CH2-S(O)2-C2H5， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
Ar为通式(II″′)的取代基 
Figure BDA0000055291470000151
其中R3表示-C(CH3)3、-CH(CH3)(C2H5)、-i-C3H7、-CH2-i-C3H7、-CF3或-CF2CF3， 
其中R4表示-O-CH3或-O-C2H5， 
其中R5选自-NH-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-n-C3H7、-NH-S(O)2-c-C3H5、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)-C2H5、-NH-C(O)-n-C3H7、-NH-C(O)-i-C3H7、-NH-C(O)-c-C3H5、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-NH-C2H5、-C(O)-NH-i-C3H7、-C(O)-NH-c-C3H5、-C(O)-N(CH3)2、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-N(i-C3H7)2、 
Figure BDA0000055291470000154
-S(O)-CH3、-S(O)2-CH3、-CH2-OH、-CH2-S(O)-CH3或-CH2-S(O)2-CH3， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
R1表示含有1至2个氮原子且可任选被R71-至2-取代的C4-6-环烷基***，其中R7可为C1-3-烷基、羟基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基-氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、1-甲基-氮杂环丁烷-2-基、1-甲基-氮杂环丁烷-3-基、1-乙基-氮杂环丁烷-2-基、1-乙基-氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基、3-甲基氨基-吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、3-乙基氨基-吡咯烷-1-基、3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、1-乙基-吡咯烷-2-基、1-乙基-吡咯烷-3-基、1-甲基-4-羟基-吡咯烷-2-基、1-甲基-4-甲氧基-吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、4-氨基-哌啶-1-基、4-甲基氨基-哌啶-1-基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基、4-乙基氨基-哌啶-1-基、4-二乙基氨基-哌啶-1-基、1-甲基-哌啶-2-基、1-甲基-哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙基-哌啶-2-基、1-乙基-哌啶-3-基、1-乙基-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示1-甲基-氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、(2RS)-1-甲基-氮杂环丁烷-2-基、(2S)-1-甲基-吡咯烷-2-基、(2R)-1-甲基-吡咯烷-2-基、(2S)-吡咯烷-2-基、(2S，4S)-1-甲基-4-羟基-吡咯烷-2-基、(2R，4S)-1-甲基-4-羟基-吡咯烷-2-基、(2S，4R)-1-甲基-4-羟基-吡咯烷-2-基、(2R，4R)-1-甲基-4-羟基-吡咯烷-2-基、(2R，4R)-1-甲基-4-甲氧基-吡咯烷-2-基、(3S)-1-甲基-吡咯烷-3-基、(3R)-1-甲基-吡咯烷-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-4-基、(3S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基、(3S)-3-羟基-吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任 选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
R1选自环中含有1至2个氮原子的-C4-C6-环烷基，同时R1任选被选自-C1-C4-烷基、-OH、-O-C1-C4-烷基及-N(R9，R9′)的基团取代， 
其中R9、R9′具有以上给出的含义， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
R1选自 
Figure BDA0000055291470000171
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
R1选自 
Figure BDA0000055291470000173
Figure BDA0000055291470000174
Figure BDA0000055291470000181
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
R2选自-H、-F、-Cl及-CH3， 
且其中 
p选自0、1、2或3， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
R2为H， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
L及M彼此独立地选自-CH＜及-N＜， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
L选自-CH＜或-N＜， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
M表示-N＜， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
T选自键及-C1-C3-亚烷基， 
其中该-C1-C3-亚烷基可被甲基取代， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
T选自键及-CH2-， 
其中该-CH2-基团可被甲基取代， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
在另一优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物， 
其中 
T表示化学键， 
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。 
另一优选实施方式涉及用于治疗选自哮喘或COPD的疾病的上述通式(I)化合物。 
另一优选实施方式涉及上述通式(I)化合物在制备用于治疗选自哮喘或COPD的疾病的药物中的用途。 
本发明的通式I化合物及其生理学上可接受的盐具有有价值的药理学性质、尤其对酶p38MAP激酶的抑制作用。 
本发明还涉及本发明化合物与无机酸或有机酸形成的生理学上可接受的盐。本发明涉及呈药理学上可接受的盐形式的各个式I化合物。式I化合物的这些药理学上可接受的盐还可以其各自水合物(例如单水合物、脱水物(dehydrate)等)的形式以及以其各自溶剂合物的形式存在。 
在本发明的范畴内，式I化合物的水合物是指含有结晶水的式I化合物 的结晶盐。在本发明的范畴内，式I化合物的溶剂合物是指晶格中含有溶剂分子(例如乙醇、甲醇等)的式I化合物的结晶盐。本领域技术人员熟知获得水合物及溶剂合物的标准方法(例如自相应溶剂或水重结晶)。 
因此，本发明的化合物、包括生理学上可接受的盐作为药物组合物的用途也为本发明的一个目的。 
本发明进一步涉及含有至少一种本发明化合物或本发明的生理学上可接受的盐以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂的药物。 
本发明还涉及至少一种本发明化合物或该种化合物的生理学上可接受的盐在制备用于适于治疗或预防可受抑制酶p38MAP激酶影响的疾病或病症的药物中的用途。 
本发明进一步涉及至少一种本发明化合物在制备用于抑制酶p38MAP激酶的药物组合物中的用途。 
本发明还涉及一种制备本发明的药物的方法，其特征在于通过非化学方法将本发明化合物掺入一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。 
以下化合物Va、Vb及Vc明确不为本发明的一部分。 
Figure BDA0000055291470000201
发明详述 
除非另有说明，否则基团、残基及取代基、尤其Ar、R1至R7、L、M、T、m、n及p具有上下文中所说明的含义。 
若残基、取代基或基团在化合物中出现数次，则其可具有相同或不同含义。 
本发明的优选实施方式由以下定义指示： 
a)以递增的优先次序，以优选(a1)开始，至尤其优选(a2)、最尤其优选(a3)，至所有中最优选(a4)，Ar的定义(ai)如下： 
(a1)：优选Ar表示式(IIa)、(IIIa)或(IVa)的取代基， 
Figure BDA0000055291470000211
其中R3表示C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-4-烷氧基、C1-2-全氟烷基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、C1-2-全氟烷氧基、吗啉基， 
其中该环烷基可任选被C1-3-烷基取代， 
其中R4表示H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基， 
其中R5表示H、C1-5-烷基-磺酰基-氨基、C3-6-环烷基-磺酰基-氨基、(C1-5-烷基-磺酰基)-(甲基)-氨基、(C3-6环烷基-磺酰基)-(甲基)-氨基、C1-5-烷基-羰基-氨基、C3-6-环烷基-羰基-氨基、(C1-5-烷基-羰基)-(甲基)-氨基、(C3-6-环烷基-羰基)-(甲基)-氨基、氨基羰基、C1-5-烷基-氨基-羰基、C3-6-环烷基-氨基-羰基、二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-2-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-吡咯烷-1-基-C1-2-烷基、4-C1-5-烷基-哌嗪-1-基-C1-2-烷基、4-二-(C1-3-烷基)-氨基-哌啶-1-基-C1-2-烷基、3-二-(C1-3-烷基)-氨基-哌啶-1-基-C1-2-烷基、C1-5-烷基-亚磺酰基、C3-6-环烷基-亚磺酰基、C1-5-烷基-磺酰基、C3-6-环烷基-磺酰基、羟基-C1-2-烷基、C1-5-烷基-亚磺酰基-甲基、C1-5-烷基-磺酰基-甲基， 
其中R6表示C1-3-烷基或苯基， 
其中该C1-3-烷基可任选被羟基或二-(C1-3-烷基)-氨基取代，且该苯基可任选被氟或C1-3-烷基取代， 
其中D或E表示氮， 
其中G及E′彼此独立地表示氮或氧， 
其中若E′表示氮，则R6仅与E′结合。 
(a2)：尤其优选Ar表示式(IIa)或(IIIa)的取代基 
Figure BDA0000055291470000221
其中R3表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-甲基-环丙基、甲氧基、三氟甲基、五氟乙基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、三氟甲氧基、吗啉-4-基，其中R4表示H、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基， 
其中R5表示H、甲基-磺酰基-氨基、乙基-磺酰基-氨基、正丙基-磺酰基-氨基、异丙基-磺酰基-氨基、正丁基-磺酰基-氨基、异丁基-磺酰基-氨基、仲丁基-磺酰基-氨基、叔丁基-磺酰基-氨基、正戊基-磺酰基-氨基、异戊基-磺酰基-氨基、新戊基-磺酰基-氨基、环丙基-磺酰基-氨基、环丁基-磺酰基-氨基、环戊基-磺酰基-氨基、乙酰基-氨基、乙基-羰基-氨基、正丙基-羰基-氨基、异丙基-羰基-氨基、环丙基-羰基-氨基、正丁基-羰基-氨基、异丁基-羰基-氨基、仲丁基-羰基-氨基、叔丁基-羰基-氨基、环丁基-羰基-氨基、正戊基-羰基-氨基、异戊基-羰基-氨基、新戊基-羰基-氨基、环戊基-羰基-氨基、氨基-羰基、甲基氨基-羰基、乙基氨基-羰基、正丙基氨基-羰基、异丙基氨基-羰基、正丁基氨基-羰基、异丁基氨基-羰基、仲丁基氨基-羰基、叔丁基氨基-羰基、正戊基氨基-羰基、异戊基氨基-羰基、新戊基氨基-羰基、环丙基氨基-羰基、环丁基氨基-羰基、环戊基氨基-羰基、二甲基氨基-羰基、二乙基氨基-羰基、二正丙基氨基-羰基、二异丙基氨基-羰基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、二正丙基氨基-甲基、二异丙基氨基-甲基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、3-二正丙基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、3-二异丙基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、4-甲基-哌嗪-1-基-甲基、4-乙基-哌嗪-1-基-甲基、4-正丙基-哌嗪-1-基-甲基、4-异丙基-哌嗪-1-基-甲基、4-正丁基-哌嗪-1-基-甲基、4-仲丁基-哌嗪-1-基-甲基、4-异丁基- 哌嗪-1-基-甲基、4-叔丁基-哌嗪-1-基-甲基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基-甲基、4-二乙基氨基-哌啶-1-基-甲基、4-二正丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、4-二异丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二甲基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二乙基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二正丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二异丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、甲基-亚磺酰基、乙基-亚磺酰基、正丙基-亚磺酰基、异丙基-亚磺酰基、环丙基-亚磺酰基、甲基-磺酰基、乙基-磺酰基、正丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、环丙基-磺酰基、羟基-甲基、甲基-亚磺酰基-甲基、甲基-磺酰基-甲基， 
其中D或E表示氮。 
(a3)：最尤其优选Ar表示式(IIa)的取代基， 
Figure BDA0000055291470000231
其中R3表示异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基-环丙基、甲氧基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基， 
其中R4表示甲氧基、乙氧基， 
其中R5表示甲基-磺酰基-氨基、乙基-磺酰基-氨基、正丙基-磺酰基-氨基、异丙基-磺酰基-氨基、环丙基-磺酰基-氨基、乙酰基-氨基、乙基-羰基-氨基、正丙基-羰基-氨基、异丙基-羰基-氨基、环丙基-羰基-氨基、氨基-羰基、甲基氨基-羰基、乙基氨基-羰基、异丙基氨基-羰基、环丙基氨基-羰基、二甲基氨基-羰基、二乙基氨基-羰基、二正丙基氨基-羰基、二异丙基氨基-羰基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、二正丙基氨基-甲基、二异丙基氨基-甲基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、3-二正丙基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、3-二异丙基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、4-甲基-哌嗪-1-基-甲基、4-乙基-哌嗪-1-基-甲基、4-正丙基-哌嗪-1-基-甲基、4-异丙基-哌嗪-1-基-甲基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基-甲基、4-二乙基氨基-哌啶-1-基-甲基、4-二正丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、4-二异丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二甲基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二乙基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二正丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二异丙基氨基-哌啶-1-基-甲基、甲基-亚磺酰基、乙基- 亚磺酰基、正丙基-亚磺酰基、异丙基-亚磺酰基、环丙基-亚磺酰基、甲基-磺酰基、乙基-磺酰基、正丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、环丙基-磺酰基、羟基-甲基、甲基-亚磺酰基-甲基、甲基-磺酰基-甲基。 
(a4)：所有中最优选Ar表示式(IIa)的取代基， 
其中R3表示叔丁基、仲丁基、异丙基、异丁基、三氟甲基、五氟乙基， 
其中R4表示甲氧基、乙氧基， 
其中R5表示甲基-磺酰基-氨基、正丙基-磺酰基-氨基、环丙基-磺酰基-氨基、乙酰基-氨基、乙基-羰基-氨基、正丙基-羰基-氨基、异丙基-羰基-氨基、环丙基-羰基-氨基、氨基-羰基、甲基氨基-羰基、乙基氨基-羰基、异丙基氨基-羰基、环丙基氨基-羰基、二甲基氨基-羰基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、二异丙基氨基-甲基、(R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、(S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基-甲基、4-甲基-哌嗪-1-基-甲基、4-异丙基-哌嗪-1-基-甲基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基-甲基、4-二乙基氨基-哌啶-1-基-甲基、3-二甲基氨基-哌啶-1-基-甲基、甲基-亚磺酰基、甲基-磺酰基、羟基-甲基、甲基-亚磺酰基-甲基、甲基-磺酰基-甲基。 
b)以递增的优先次序，以优选(b1)开始，至尤其优选(b2)，至最尤其优选(b3)，R1的定义(bi)如下： 
(b1)：优选R1表示含有1至2个氮原子且可任选被R71-至2-取代的C4-6-环烷基***， 
其中R7可为C1-3-烷基、羟基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基-氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基。 
(b2)：尤其优选R1表示氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、1-甲基-氮杂环丁烷-2-基、1-甲基-氮杂环丁烷-3-基、1-乙基-氮杂环丁烷-2-基、1-乙基-氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基、3-甲基氨基-吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、3-乙基氨基-吡咯烷-1-基、3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基、1-甲基-吡咯烷 -2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、1-乙基-吡咯烷-2-基、1-乙基-吡咯烷-3-基、1-甲基-4-羟基-吡咯烷-2-基、1-甲基-4-甲氧基-吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、4-氨基-哌啶-1-基、4-甲基氨基-哌啶-1-基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基、4-乙基氨基-哌啶-1-基、4-二乙基氨基-哌啶-1-基、1-甲基-哌啶-2-基、1-甲基-哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙基-哌啶-2-基、1-乙基-哌啶-3-基、1-乙基-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基。 
(b3)：最尤其优选R1为1-甲基-氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、(2RS)-1-甲基-氮杂环丁烷-2-基、(2S)-1-甲基-吡咯烷-2-基、(2R)-1-甲基-吡咯烷-2-基、(2S)-吡咯烷-2-基、(2S，4S)-1-甲基-4-羟基-吡咯烷-2-基、(2R，4S)-1-甲基-4-羟基-吡咯烷-2-基、(2S，4R)-1-甲基-4-羟基-吡咯烷-2-基、(2R，4R)-1-甲基-4-羟基-吡咯烷-2-基、(2R，4R)-1-甲基-4-甲氧基-吡咯烷-2-基、(3S)-1-甲基-吡咯烷-3-基、(3R)-1-甲基-吡咯烷-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-4-基、(3S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基、(3S)-3-羟基-吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基。 
c)以递增的优先次序，以优选(c1)开始，至尤其优选(c2)，R2的定义(ci)如下： 
(c1)：优选R2表示氢、氟、氯或甲基。 
(c2)：尤其优选R2表示氢。 
d)以递增的优先次序，以优选(d1)开始，至尤其优选(d2)，M的定义(di)如下： 
(d1)：优选M为-N＜或-CH＜。 
(d2)：优选M为-N＜。 
e)以递增的优先次序，以优选(e1)开始，至尤其优选(e2)，L的定义(ei)如下： 
(e1)：优选L为-N＜或-CH＜。 
(e2)：优选L为-N＜。 
f)以递增的优先次序，以优选(f1)开始，至尤其优选(f2)，至尤其优选(f3)，T的定义(fi)如下： 
(f1)：优选T表示化学键或C1-2亚烷基。 
(f2)：尤其优选T表示化学键或亚甲基。 
(f3)：最尤其优选T表示化学键。 
g)以递增的优先次序，以优选(g1)开始，至尤其优选(g2)，m的定义(gi)如下： 
(g1)：优选m表示0、1或2。 
(g2)：尤其优选m表示1或2。 
(h1)：优选n为1。 
i)以递增的优先次序，以优选(i1)开始，至尤其优选(i2)，至最尤其优选(i3)，p的定义(ii)如下： 
(i1)：优选p为0、1或2。 
(i2)：尤其优选p为0或1。 
(i3)：最尤其优选p为0。 
ai、bi、ci、di、ei、fi、gi、hi、ii各自表示如上所示的个别基团的所定义的个别实施方式。根据上文所示的定义，个别优选实施方式由表达式(aibicidieifigihi)充分表征，而指数i在各种情况下表示个别实施方式且个别指数i可彼此独立地变化。本发明应涵盖由括号中的表达式所包括、同时指数i可变化且根据以上定义依照要求来组合的所有各个实施方式。 
下表1含有例如以第一列至最后一列递增的优先次序的优选实施方式E-1至E-14的清单。因此，表1最后一列中所示的实施方式E-14最优。 
表1 
    Ar   R1   R2   M   L   T   m   n   p
  E-1   a1   b1   c1   d1   e1   f1   g1   h1   i1
  E-2   a2   b1   c1   d1   e1   f2   g1   h1   i2
  E-3   a1   b1   c1   d1   e1   f1   g1   h1   i1
  E-4   a2   b2   c2   d1   e1   f2   g2   h1   i3
  E-5   a2   b2   c2   d1   e1   f2   g2   h1   i3
  E-6   a2   b3   c2   d2   e1   f3   g2   h1   i3
  E-7   a3   b2   c2   d2   e1   f3   g2   h1   i3
  E-9   a2   b3   c2   d1   e1   f2   g2   h1   i3
  E-10   a3   b2   c2   d1   e1   f2   g2   h1   i3
  E-11   a3   b3   c2   d2   e1   f2   g2   h1   i3
[0343] 
  E-12   a3   b3   c2   d2   e2   f3   g2   h1   i3
  E-13   a4   b3   c2   d2   e1   f2   g2   h1   i3
  E-14   a4   b3   c2   d2   e2   f3   g2   h1   i3
包括其互变异构体、立体异构体及混合物。 
本申请中描述及要求保护的式(I)化合物已在两个方面证明为尤其有利的。一方面，其相对容易溶解。另一方面，其在相对有限的程度上抑制细胞色素P4502C9同功酶，根据细胞色素P4502C9同功酶，此通常公认为指示此处描述及要求保护的化合物仅具有有限的药物-药物相互作用倾向(若有倾向)。例如，提及以下化合物作为优选化合物： 
·1-甲基-7-[4-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000271
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000272
·1-甲基-7-[4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000273
·(R)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000274
·(S)-1-甲基-7-[4-(吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000281
·1-甲基-7-[4-(1-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000282
·(R)-1-甲基-7-[1-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌啶-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000283
·(S)-1-甲基-7-[1-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌啶-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000284
·7-[4-((2S，4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
·7-[4-((2R，4R)-4-甲氧基-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000291
·7-[4-((2R，4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000292
·7-[4-((2R，4S)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000293
·7-[4-((2S，4S)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000294
·1-甲基-7-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000295
·7-{4-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000296
·(S)-7-{4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000301
·1-甲基-7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000302
·1-甲基-7-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000303
·1-甲基-7-[1-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-氮杂环庚烷-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000304
·1-甲基-7-[1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-氮杂环庚烷-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
·1-甲基-7-[1-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-氮杂环庚烷-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000311
·1-甲基-7-[4-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000312
·1-甲基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
·(S)-7-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
·(R)-7-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000315
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000321
·(R)-7-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000322
·(S)-7-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000323
·7-[4-(氮杂环丁烷-3-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000324
·1-甲基-7-[4-(1-甲基-哌啶-3-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000325
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000331
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000332
·(R)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
·7-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000334
·(R)-7-{4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000335
·(R)-7-{4-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
·(S)-7-{4-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000342
·1-甲基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000343
·1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000344
·1-甲基-7-[4-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-异丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000351
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-2-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺 
Figure BDA0000055291470000352
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-{5-叔丁基-3-[(二异丙基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-酰胺 
Figure BDA0000055291470000353
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-二乙基氨基甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000354
·1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(3-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺 
Figure BDA0000055291470000355
·1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺 
Figure BDA0000055291470000361
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺 
Figure BDA0000055291470000362
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺 
Figure BDA0000055291470000363
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺 
Figure BDA0000055291470000364
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-环丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000365
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000371
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-乙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000372
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000373
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000374
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-二甲基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000375
·1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-仲丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000381
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-异丙基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000382
·1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000385
·1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000386
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-乙氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000391
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-丙酰基氨基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000392
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-丁酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000393
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-乙酰基氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000394
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-异丁酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000395
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(环丙烷羰基-氨基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺 
Figure BDA0000055291470000401
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-2-甲氧基-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺 
Figure BDA0000055291470000402
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-环丙烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000403
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-5-五氟乙基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000404
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000405
·(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-羟甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000406
包括其互变异构体、立体异构体及混合物。 
下文中更详细地定义在上下文中用于描述本发明化合物的术语。 
如本文所用的术语“取代”表示在(基团/残基的)特定原子上的一个或多个氢原子被选自具体群的原子(基团/残基)置换，其条件为不超过该相应原子的可能价数且取代得到稳定化合物。 
术语卤素表示选自F、Cl、Br及I的原子。 
术语杂原子表示选自N、O、S或P的原子。以同等方式，杂烷基、杂芳基等表示碳原子被杂原子置换的烷基或芳基结构。 
术语C1-n烷基表示具有1至n个C原子的饱和、支链或直链烃基，其中n可具有如上文说明的值。这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。 
术语C1-n烷氧基或C1-n烷基氧基表示C1-n烷基-O基团，其中C1-n烷基如上文定义。这些基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基等。 
术语C1-n烷基羰基或C1-n烷基-羰基表示C1-n烷基-C(＝O)基团，其中C1-n烷基如上文定义。这些基团的实例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、正己基羰基、异己基羰基等。 
术语C3-n环烷基表示具有3至n个C原子的饱和单碳环、双碳环、三碳环或螺碳环基团，其中n可采用如上文说明的值。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二基、双环[3，2，1]辛基、螺[4，5]癸基、降蒎基(norpinyl)、降冰片基(norbornyl)、降蒈基(norcaryl)、金刚烷基等。术语C3-7环烷基优选包括饱和单环基团。类似环状基团由前缀“c-”表示。例如，“c-己基”表示环己基或“c-C3-n烷基”表示具有3-n个环原子的环状烷基。 
术语C3-n环烷基羰基或C3-n环烷基-羰基表示C3-n环烷基-C(＝O)基团，其中C3-n环烷基如上文定义。 
术语C3-n环烷基磺酰基或C3-n环烷基-磺酰基表示C3-n环烷基-S(＝O)2基 团，其中C3-n环烷基如上文定义。 
术语二-(C1-3-烷基)氨基包括具有相同或两种不同烷基的氨基。 
若例如R2、R3、R4、R5、R6或R7的基团中出现的烷基可被取代，例如氟化，则此不仅包括直接表示烷基的基团中的烷基，而且还包括包含烷基的其它定义中的烷基，例如烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷基等。因此，例如，在烷基可部分或完全氟化的烷基氧基或烷氧基的定义中R2、R3、R4、R5、R6或R7还包括二氟甲氧基及三氟甲氧基。 
除非另有说明，否则苯基或杂芳基中取代基的键显示朝向苯环或杂芳环中心的上下文中所用的型式，表示此取代基可结合于带有H原子的苯环或杂芳环的任何空位置。 
如上文所提及，本发明的通式I化合物及其生理学上可接受的盐具有由价值的药理学性质，尤其对酶p38MAP激酶具有抑制作用。 
新化合物的生物性质可如下测试： 
可例如由酶测定来证明对p38MAP激酶介导的信号传递的抑制。在此情况下，定量受激酶磷酸化的底物的量。测试如下进行： 
酶测试： 
在HEPES(20mM，pH 7)、MgCl2(10mM)、DTT(1mM)及TWEEN 20(0.01％)存在下进行激酶反应。首先，将二甲亚砜或溶解于二甲亚砜中的抑制剂(最终浓度：1μM)置于反应容器中。然后添加经活化的p38MAP激酶(最终浓度：1nM)，且在环境温度培养混合物4小时。然后添加底物(经GST标记的ATF2)与ATP的混合物，且所有物质一起再培养1小时(最终浓度ATP：100μM；最终浓度ATF2：10nM)。 
通过化学发光诱发的光发射来定量磷酸化ATF2的浓度。为此，由与ATF2上谷胱甘肽结合的谷胱甘肽供体珠粒(最终浓度：5μg/ml)及与蛋白质A受体珠粒(最终浓度：5μg/ml)结合的磷酸化ATF2抗体(最终浓度：3nM；其通过激酶反应而与添加的磷酸酯基结合)添加至反应混合物中。将这些组份溶解于含有20mM HEPES pH 7.0、200mM NaCl、80mM EDTA以及0.3％BSA的缓冲液中。在黑暗中于环境温度培养此反应混合物1小时。当这些珠粒实体上靠近时，发射可见光，在光度计中在520-620nm下对其进行测量。 
评估： 
计算1μM的固定抑制剂浓度对激酶活性的抑制百分比，以测定本发明化合物的抑制活性。由未受抑制的激酶确定最大活性。使用不含激酶的反应混合物测定最低活性或非特异性背景活性。本发明的通式I化合物显示例如＞50％、优选＞90％的抑制值。 
表2总结了由“最终化合物的制备”一节中详述的本发明化合物介导的对酶p38MAP激酶的抑制程度(如上文所述)。 
测定溶解度： 
在合适孔盘中，通过向含有0.75mg活性物质固体的待测试孔中添加0.75ml McIlvaine缓冲液(pH 7.4)，制备饱和溶液。震荡孔2小时，然后经合适滤膜(通常孔径为0.45μm的聚四氟乙烯)进行过滤。通过弃去开始几滴滤液来防止过滤器吸收。由紫外光谱法测定所溶解活性物质的量。 
测定cyp2C9活性： 
使用人类重组细胞色素P4502C9测量37℃时测试化合物对细胞色素P4502C9同功酶催化的[O-甲基-14C]-萘普生的O-脱甲基化的抑制。 
测试在具有96孔板的机器人***中进行。最终培养体积为200μl的TRIS-缓冲液(0.1M)、氯化镁(5mM)、重组蛋白(40pmol/ml)、经14C标记的萘普生(80μM)及4种浓度(50μM、10μM、2μM及0.4μM)中之一的测试化合物，各情况下进行一式两份。短暂预培养后，通过添加辅因子(NADPH，1mM)开始反应，且15分钟后，通过添加50μl 10％三氯乙酸水溶液结束反应。将培养物的一等分样品转移至96孔固相萃取板上并萃取。反应期间所形成的14C-甲醛不保留在固相萃取板上，且因此通过用水洗涤固相萃取板使其与未代谢的底物分离。将洗脱液的一等分样品转移至适于液体闪烁的孔板中。将这些培养中14C-甲醛的形成速率与不含任何测试化合物的对照相比较。 
由最小二乘法使用下式确定IC50： 
％对照活性＝(100％对照活性/(1+(I/IC50)S))-B 
其中 
I＝抑制剂浓度 
S＝间距 
B＝背景活性 
当甚至在最低浓度的测试化合物下反应抑制＞50％时，认为IC50＜0.4μM。 
表2.在1μM抑制剂浓度下本发明的通式I化合物对酶p38MAP激酶的抑制作用 
表2： 
Figure BDA0000055291470000441
适应症 
就抑制p38MAP激酶活性的能力而言，本发明的通式I化合物及其相应药学上可接受的盐，理论上适用于治疗和/或预防性处理受p38MAP激酶活性抑制影响的所有病症或疾病。本发明的化合物适于例如改善由p38MAP激酶介导的异常细胞因子含量，尤其适于调节细胞因子IL-1、IL-4、IL-8及TNF-α的过度产生。因此，本发明的化合物可用于预防或治疗疾病，尤其呼吸***疾病、胃肠疾病或不适、炎性疾病(尤其气管、关节、皮肤或眼睛的炎性疾病)、自身免疫性疾病、骨破坏性病症、增殖性疾病、血管生成病症、神经退行性疾病、传染性疾病及病毒疾病以及外周或中枢神经***疾病。 
应优先提及预防及治疗伴随有粘液产生增多的气管及肺部疾病、发炎和/或阻塞性气管疾病，例如急性、过敏性或慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、咳嗽、肺气肿、过敏性或非过敏性鼻炎或窦炎、慢性鼻炎或窦炎、哮喘、肺泡炎、农夫病(Farmer′s disease)、气管反应过度、传染性支气管炎或肺炎、儿童哮喘、支气管扩张、肺纤维化、ARDS(急性成人呼吸窘迫综合征)、支气管水肿、肺水肿、由各种原因(例如抽吸、吸入毒性气体)引起的支气管炎、肺炎或间质性肺炎或由心脏衰竭、辐射、化学疗法、囊性纤维化或粘液阻塞症及α1抗胰蛋白酶缺乏症引起的支气管炎、肺炎或间质性肺炎。 
还值得特别提及的是治疗胃肠道的炎性疾病，例如胆囊炎、克罗恩病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、发炎性假息肉、幼年性息肉、深层囊性结肠炎、肠气囊肿症、胆管及胆囊的疾病(例如胆石及结块)、关节的炎性疾病(例如类风湿性关节炎)或皮肤(例如牛皮癣)及眼睛的炎性疾病的急性或慢性发炎性变化。 
还应优先提及预防及治疗外周或中枢神经***疾病，例如阿尔兹海默氏症(Alzheimer′s disease)、帕金森病(Parkinson′s disease)、急性及慢性多发性硬化症、急性及慢性疼痛以及由中风、低氧或颅脑外伤引起的脑损伤。 
本发明的化合物、包括其生理学上可接受的盐最尤其适于预防或治疗呼吸***疾病、尤其COPD及哮喘。 
组合 
本发明的通式I化合物由于其生物性质而可单独使用或与本发明的式I的其它活性物质结合使用。式I化合物任选还可与一种或多种其它药理学活性物质组合使用。为治疗呼吸***疾病，本发明的通式I化合物可单独使用 或与例如以下的其它呼吸治疗剂结合使用：粘液溶解剂(例如氨溴索、N-乙酰基半胱氨酸、EGFR抑制剂)、抗支气管疾病剂(例如噻托铵(tiotropium)或异丙托铵(ipratropium)或非诺特罗、沙美特罗、沙丁胺醇)和/或消炎剂[例如荼碱或糖皮质激素(例如***龙、***、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、倍氯米松、布***、氟替卡松、莫米松、环索奈德、***、倍他米松)、白三烯受体抑制剂或白三烯生物合成抑制剂、抗组胺剂、PDE4抑制剂(例如恩丙荼碱、荼碱、罗氟司特(roflumilast)、ariflo(西洛司特)、妥非司特(tofimilast)、普马芬群、利米司特、阿罗荼碱、阿替唑兰)]。此外，这些化合物还可与非甾体抗炎药(“NSAID”；例如布洛芬、塞来昔布及罗非昔布)、多巴胺激动剂、他汀、抗病毒活性物质(例如阿巴卡韦)、PI3激酶抑制剂、MRP4抑制剂、PAF拮抗剂及抗增殖剂(例如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司、普乐可复))组合。含有一种或多种以上提及的化合物的组合可一起或连续使用，以同时、依序或单独给药。这些化合物可通过静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内、鼻内、吸入、经皮或口服途径单独或与其它活性物质组合给予，而气雾剂制剂尤其适于吸入。 
为治疗胃肠道区域的疾病，本发明的通式I化合物还可单独给予或与对蠕动或分泌具有作用的物质结合给予。这些组合可同时或依序给予。 
此外，本发明的化合物可与其它抗肿瘤治疗剂结合用于肿瘤疗法，例如与拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷)、有丝***抑制剂(例如长春碱)、与核酸相互作用的化合物(例如顺铂、环磷酰胺、阿霉素)、激素拮抗剂(例如他莫昔芬)、代谢过程的抑制剂(例如5-FU等)、细胞因子(例如干扰素)、抗体等组合。这些组合可同时或依序给予。 
制剂 
实现治疗或预防的相应活性所需的剂量通常根据待给予的化合物、患者、疾病或病症的性质及严重性及给药方法及频率而定，且由患者的医师决定。对吸入而言，剂量可为0.01至100mg/kg、优选0.01至10mg/kg，且对口服途径而言，剂量可为0.01至100mg/kg、优选0.01至10mg/kg，在各种情况下一天给予1至4次。出于此目的，任选与其它活性物质结合的根据本发明制备的式(I)化合物可与一种或多种惰性常规载体、防腐剂和/或稀释剂一起配方，例如与葡萄糖、***糖、乳糖、蔗醣(saccharose)、麦芽糖、葡 聚糖、玉米淀粉、乳糖、蔗糖(sucrose)、微晶纤维素、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、氯化钠、碳酸钙、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六醇十八醇、羧甲基纤维素或脂肪物质(例如硬脂或其合适混合物)、西吡氯铵、苯扎氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、界面活性剂(例如大豆卵磷脂、油酸、聚山梨醇酯或聚乙烯吡咯烷酮)一起配方，以制备常规盖伦制剂(galenic preparation)，例如素片或包衣片、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、栓剂、乳液、可吸入散剂或气雾剂。为制备含推进剂的吸入气雾剂，使用推进气体或推进气体混合物，例如正丙烷、正丁烷、异丁烷、卤化烃，例如甲烷、乙烷[例如1，1，1，2-四氟乙烷(TG134a)]、丙烷[例如1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(TG227)]、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。 
以上提及的组合搭配物(combination partner)的剂量为通常推荐最小剂量的1/5至通常推荐剂量的1/1。 
因此，在另一方面中，本发明涉及本发明化合物或该种化合物的生理学上可接受的盐与至少一种描述为组合搭配物的活性物质组合，用于制备适于治疗或预防可受酶p38MAP激酶抑制影响的疾病或病症的药物的用途。此优选是指呼吸道疾病，尤其以上提及的疾病或病症中之一，最尤其COPD或哮喘。 
本发明化合物或其生理学上可接受的盐与另一活性物质组合使用可同时或交错、但尤其时间相近进行。当同时使用时，向患者一起给予两种活性物质；而若其交错给予，则在小于或等于12小时、但尤其小于或等于6小时的时间跨度内向患者连续给予两种活性物质。 
因此，本发明进一步涉及本发明化合物或该种化合物的生理学上可接受的盐以及至少一种在上文描述为组合搭配物的活性物质与任选的一种或多种惰性载体、防腐剂和/或稀释剂的药物。 
本发明化合物或生理学上可接受的盐及待与其组合的另一活性物质可一起存在于一制剂、例如片剂、胶囊、可吸入散剂或气雾剂中，或单独存在于两个相同或不同制剂中，例如呈所谓组份试剂盒的形式。 
制备方法 
本发明的化合物可使用原则上的合成方法获得。化合物优选可使用下文 中更详细说明的本发明的制备方法获得。 
通式I化合物可根据如反应方程式1中所说明的本发明的方法a)，由通式V化合物开始来制备，其中Ar、m、T、R2、p及R1如上文定义，A表示氮，R13表示Br或I且R12表示氢、甲基或乙基。 
反应方程式1(方法a)) 
R13表示Br且R12表示乙基的通式V化合物描述于J.Org.Chem.2007，72，2978-2987中。通式V化合物可通过与例如碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯的甲基化剂反应，转变为通式VI化合物。反应在碱(例如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000482
烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷酮)中，于-30℃与150℃之间、但优选0℃与100℃之间的温度进行。若此反应中使用R12表示氢的通式V化合物，则形成R12表示甲基的通式VI化合物。将R12表示甲基或乙基的通式VI化合物转变为R12表示氢的通式VI化合物。此反应在水性溶剂中、例如在水、甲醇/水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或1，4-二 
Figure BDA0000055291470000483
烷/水中、但优选在甲醇/水中，在例如三氟乙酸、盐酸或硫酸的酸存在下，或在例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾、但优选氢氧化钠的碱金属碱存在下，或以非质子方式例如在三甲基碘硅烷存在下，于0℃与120℃之间的温度、优选10℃与100℃之间的温度水解进行。 
然后使R12表示氢的通式VI化合物转变为通式VII化合物。在卤素-金 属交换中，通过在惰性溶剂(例如***、四氢呋喃或1，4-二 
Figure BDA0000055291470000491
烷)中，于-90℃与0℃之间、但优选-78℃与-20℃之间的温度，任选在-50℃与50℃之间的温度预先添加碱(例如氢化钠或氢化钾)后与正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或异丙基氯化镁/氯化锂络合物(complex)反应，首先产生有机金属物质。然后使该有机金属物质与例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶或N-甲酰基吡咯烷的亲电试剂在-78℃与-20℃之间的温度反应，形成通式VII化合物。 
然后使通式VII的羧酸与苯胺反应，形成通式VIII的苯胺化物。为此，通过添加N，N′-二异丙基碳二亚胺、N，N′-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470000492
四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470000494
六氟磷酸盐(HATU)、(苯并***-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-磷 
Figure BDA0000055291470000495
六氟磷酸盐(BOP)、(苯并***-1-基氧基)-三(N-吡咯烷基)磷 
Figure BDA0000055291470000496
六氟磷酸盐(PyBOP)或正丙基磷酸酐(n-Phosphonic anhydride)，在原位活化该羧酸，且在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜的偶极非质子)中、但优选在碱(N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中在例如三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基-胺)及任选的催化剂(例如4-N，N-二甲基氨基吡啶)存在下，于-20℃与80℃之间、但优选0℃与50℃之间的温度与苯胺反应。 
或者首先将羧酸转变为酰氯化物。为此，使羧酸与亚硫酰氯、三氯氧磷或草酰氯任选在溶剂(例如甲苯、苯或二氯甲烷)中，于0℃与120℃之间的温度反应。使由此获得的酰氯化物与苯胺在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、1-4-二 烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，于-30℃与150℃之间、但优选0℃与80℃之间的温度，以及任选在碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基-胺)的存在下，以及任选在催化剂(例如4-N，N-二甲基氨基吡啶)的存在下反应。 
此外，可使羧酸转变为酰基咪唑化物(acid imidazolide)。为此，使该羧酸与羰基二咪唑在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或1，4-二 
Figure BDA0000055291470000498
烷)中，于20℃与100℃之间的温度反应。使由此获得的酰基咪唑化物与苯胺在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000499
烷或N，N-二甲基甲酰胺、但优选四氢呋喃)中，于-30℃与150℃之间、但优选0℃与80℃之间的温度，以及任选在碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基-胺)的存在下，以及任选在催化剂(例如4-N，N-二甲基氨基吡啶)的存在下反应。 
使通式VIII的醛与N-Boc-哌嗪在例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的还原剂以及例如乙酸或三氟乙酸的酸存在下，在溶(剂例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇或乙醇)中，于0℃与60℃之间的温度反应，形成通式IX化合物。 
通过用例如三氟乙酸或盐酸的酸处理，或通过用三甲基碘硅烷处理，任选使用溶剂(例如二氯甲烷、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000501
烷、甲醇或***)，使通式IX化合物中的叔丁氧羰基裂解。 
然后酰化由此获得的通式X的胺，形成通式I化合物。可通过使通式X化合物与酰化试剂(例如酰氯化物或酸酐)反应来引入酰基。反应可在碱(例如氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或N，N-二异丙基-N-乙基-胺)的存在下，以及在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000502
烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，于-30℃与120℃之间、但优选0℃与80℃之间的温度进行。 
或者，反应可通过用酸进行酰化来进行。为此，通过添加N，N′-二异丙基碳二亚胺、N，N′-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470000503
四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU)、(苯并***-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-磷 
Figure BDA0000055291470000506
六氟磷酸盐(BOP)、(苯并***-1-基氧基)-三(N-吡咯烷基)磷 六氟磷酸盐(PyBOP)或正丙基磷酸酐，在原位活化该酸，且在偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜、但优选在N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)，在碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基-胺)，以及任选的催化剂(例如4-N，N-二甲基氨基吡啶)存在下于-20℃与80℃之间、但优选0℃与50℃之间的温度与通式X化合物反应。 
可通过与异氰酸酯任选在碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或N，N-二异丙基-N-乙基-胺)的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000508
烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，于-30℃与150℃之间、但优选0℃与100℃之间的温度反应，引入氨基羰基。 
或者通过使通式X化合物与光气、双光气或三光气在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或1，4-二 
Figure BDA0000055291470000509
烷)中，在碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙 胺或N，N-二异丙基-N-乙基-胺、但优选N，N-二异丙基-N-乙基-胺)的存在下反应，且随后在-20℃与100℃之间、但优选0℃与50℃之间的温度用胺处理，获得氨基羰基。 
可使用反应方程式2中说明的本发明的方法b)，由1H-吲哚-7-甲醛XI开始来制备R2表示氢的通式VII化合物。 
Figure BDA0000055291470000511
反应方程式2(方法b)) 
此处，将1H-吲哚-7-甲醛XI的吲哚氮甲基化，获得化合物XII。此反应使用甲基化剂(例如碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯)在碱(例如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二 烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷酮)中，于-30℃与150℃之间、但优选0℃与100℃之间的温度进行。 
然后将醛基还原成醇。为此，使化合物XII与还原剂(例如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂或二异丁基氢化铝)在溶剂(例如甲醇、乙醇、***、四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000513
烷或二氯甲烷)中，于-78℃与80℃之间、但优选-40℃与50℃之间的温度反应，获得化合物XIII。 
为引入羧基，用过量强碱(例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基-氯化镁/氯化锂络合物)在惰性溶剂(例如***、四氢呋喃、1，4-二 烷或1，2-二甲氧基乙烷)中于-50℃与80℃之间、但优选-20℃与40℃之间的温度使化合物XIII的2位金属化，，然后与二氧化碳反应，获得羧酸XIV。 
将XIV中的醇基氧化成醛VII。此转变可使用戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin-Periodinane)(J.Chem.Soc.1983，48，4156)、通过斯文氧化(Swern oxidation)(J.Org.Chem.1976，41，957)、通过莱伊氧化(Ley oxidation)(Synthesis 1994，639)或通过TEMPO催化氧化(Tetrahedron Lett.1992，5029) 进行。 
然后可通过反应方程式1中所示方法a)使由此获得的化合物VII反应，形成R2表示氢且A表示氮的最终通式I化合物。 
通式VIII化合物还可通过反应方程式3中所示的本发明的方法c)，由通式XV化合物开始来制备，其中Ar、R2及p如上文定义且R14表示-OS(O)2CF3、Br或I。 
Figure BDA0000055291470000521
反应方程式3(方法c)) 
使通式XV化合物通过在催化量的乙酸钯-II、催化量的配体(例如1，3-双-(二苯基膦)-丙烷或1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁)及碱(例如三乙胺或N，N-二异丙基-N-乙基-胺)存在下与一氧化碳及甲醇反应，转变为甲酯XVI。 
使这些甲酯通过在惰性溶剂(例如***、四氢呋喃或1，4-二 
Figure BDA0000055291470000522
烷)中，于-30℃与80℃之间的温度与例如氢化铝锂、二异丁基氢化铝或硼氢化锂、但优选氢化铝锂的还原剂反应，转变为通式XVII的醇。 
然后可用戴斯-马丁高碘烷(J.Chem.Soc.1983，48，4156)、通过斯文氧化(J.Org.Chem.1976，41，957)、通过莱伊氧化(Synthesis 1994，639)或通过TEMPO催化氧化(Tetrahedron Lett.1992，5029)将通式XVII化合物氧化成通式VIII的醛。 
然后可根据反应方程式1中所示的方法a)使由此制备的通式VIII化合物反应，形成最终通式I化合物。 
可根据反应方程式4中所示的本发明的方法d)，由通式XVIII化合物开始来制备通式XV化合物，其中Ar、R2及p如上文定义，R14表示-OS(O)2CF3且R15表示氢或甲基。 
反应方程式4(方法d)) 
为此，使通式XVIII化合物通过在碱(例如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基-胺、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000532
烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或二甲亚砜)中，于-50℃与120℃之间、但优选-20℃与80℃之间的温度与氯苄或溴苄反应，转变为通式XIX化合物。 
若使用R15表示氢的通式XVIII化合物，则获得R15表示氢的通式XIX化合物。这些化合物可转变为R15表示甲基的通式XIX化合物。出于此目的，使用例如碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯的甲基化剂进行反应。反应在碱(例如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000533
烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷酮)中，于-30℃与150℃之间、但优选0℃与100℃之间的温度进行。 
然后使通式XIX化合物中的苄酯基团裂解。此反应在水性溶剂中、例如在水、甲醇/水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或1，4-二 
Figure BDA0000055291470000534
烷/水中、但优选在甲醇/水中在例如三氟乙酸、盐酸或硫酸的酸存在下，或在碱金属碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾、但优选氢氧化钠)的存在下，或以非质子方式例如在三甲基碘硅烷存在下，于0℃与120℃之间的温度、优选10℃与100℃之间的温度水解进行。 
然后使由此获得的通式XX的羧酸与苯胺反应，形成通式XXI的苯胺。 为此，通过添加N，N′-二异丙基碳二亚胺、N，N′-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470000541
四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470000542
六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470000543
六氟磷酸盐(HATU)、(苯并***-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-磷 
Figure BDA0000055291470000544
六氟磷酸盐(BOP)、(苯并***-1-基氧基)-三(N-吡咯烷基)磷 
Figure BDA0000055291470000545
六氟磷酸盐(PyBOP)或正丙基磷酸酐，在原位活化该羧酸，且在偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜、但优选在N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中，在碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基-胺)及任选的催化剂(例如4-N，N-二甲基氨基吡啶)存在下，于-20℃与80℃之间、但优选0℃与50℃之间的温度与苯胺反应。 
或者首先将羧酸转变为酰氯化物。为此，使羧酸与亚硫酰氯、三氯氧磷或草酰氯，任选在溶剂(例如甲苯、苯或二氯甲烷)中，于0℃与120℃之间的温度反应。使由此获得的酰氯化物与苯胺在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000546
烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，于-30℃与150℃之间、但优选0℃与80℃之间的温度，以及任选在碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基-胺)的存在下且任选在催化剂(例如4-N，N-二甲基氨基吡啶)的存在下反应。 
此外，可使羧酸转变为酰基咪唑化物。为此，使该羧酸与羰基二咪唑在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或1，4-二 
Figure BDA0000055291470000547
烷)中，于20℃与100℃之间的温度反应。使由此获得的酰基咪唑化物与苯胺在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000548
烷或N，N-二甲基甲酰胺、但优选四氢呋喃)中，于-30℃与150℃之间、但优选0℃与80℃之间的温度，以及任选在碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基-胺)的存在下，以及任选在催化剂(例如4-N，N-二甲基氨基吡啶)的存在下反应。 
通式XXI化合物中的苄基宜通过氢解，例如使用氢在催化剂(例如钯/炭或氢氧化钯/炭)存在下，在合适溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000549
烷、乙酸乙酯或冰醋酸)中，任选添加例如盐酸的酸，于0℃与100℃之间的温度、但优选于20℃与60℃之间的温度，以及在1至7巴、但优选1至3巴的氢压力下裂解，获得通式XXII的酚。US 20040186114公开了Ar表示5-叔丁基-3-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基且R2表示氢的式XXII的酚。 
然后使由此获得的通式XXII的酚通过在碱(例如氢化钠、氢化钾、叔丁 醇钾、叔丁醇钠、双-(三甲基硅烷基)-氨基锂(lithium-bis-(trimethylsilyl)-anide)、双-(三甲基硅烷基)-氨基钠(sodium-bis-(trimethylsilyl)-amide)、双-(三甲基硅烷基)-氨基钾(potassium-bis-(trimethylsilyl)-amide)、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基-胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶、碳酸钾或碳酸铯、但优选三乙胺或N，N-二异丙基-N-乙基-胺)的存在下，在溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二 烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或二甲亚砜)中，于-50℃与120℃之间、但优选-20℃与80℃之间的温度与N-苯基-三氟甲磺酰亚胺或三氟甲磺酸酐反应，转变为通式XV的三氟甲磺酸酯。 
然后可根据反应方程式3中说明的方法c)使由此制备的通式XV化合物反应，形成通式VIII化合物，然后可根据反应方程式1中所示的方法a)使该通式VIII化合物转变为最终通式I化合物。 
可根据反应方程式5中所示的本发明的方法e)，由通式XXIII化合物开始来制备通式XV化合物，其中Ar、R2及p如上文定义，R14表示Br或I且R15表示氢或甲基。 
Figure BDA0000055291470000552
反应方程式5(方法e)) 
R15表示氢的通式XXIII化合物可转变为R15表示甲基的通式XXIII化合物。为此，使其与例如碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯的甲基化剂反应。反应在碱(例如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000553
烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷酮)中，于-30℃与150℃之间、但优选0℃与100℃之间的温度进行。然后再次使所得甲酯裂解。此反应在水性溶剂中、例如在水、甲醇/水、异丙 醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或1，4-二 
Figure BDA0000055291470000561
烷/水中、但优选在甲醇/水中，在例如三氟乙酸、盐酸或硫酸的酸存在下，或在碱金属碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾、但优选氢氧化钠)的存在下，或以非质子方式例如在三甲基碘硅烷存在下于0℃与120℃之间的温度、优选10℃与100℃之间的温度水解进行。 
然后使R15表示甲基的通式XXIII的羧酸与苯胺反应，形成通式XV的苯胺。为此，通过添加N，N′-二异丙基碳二亚胺、N，N′-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470000562
四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470000563
六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470000564
六氟磷酸盐(HATU)、(苯并***-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-磷 
Figure BDA0000055291470000565
六氟磷酸盐(BOP)、(苯并***-1-基氧基)-三(N-吡咯烷基)磷 
Figure BDA0000055291470000566
六氟磷酸盐(PyBOP)或正丙基磷酸酐，在原位活化该羧酸，且在偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜、但优选在N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中，在碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基-胺)及任选的催化剂(例如4-N，N-二甲基氨基吡啶)存在下于-20℃与80℃之间、但优选0℃与50℃之间的温度与苯胺反应。 
或者首先将羧酸转变为酰氯化物。为此，使羧酸与亚硫酰氯、三氯氧磷或草酰氯任选在溶剂(例如甲苯、苯或二氯甲烷)中，于0℃与120℃之间的温度反应。使由此获得的酰氯化物与苯胺在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000567
烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，于-30℃与150℃之间、但优选0℃与80℃之间的温度，以及任选在碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基-胺)的存在下，以及任选在催化剂(例如4-N，N-二甲基氨基吡啶)的存在下反应。 
此外，羧酸可转变为酰基咪唑化物。为此，使该羧酸与羰基二咪唑在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或1，4-二 
Figure BDA0000055291470000568
烷)中，于20℃与100℃之间的温度反应。使由此获得的酰基咪唑化物与苯胺在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000569
烷或N，N-二甲基甲酰胺、但优选四氢呋喃)中，于-30℃与150℃之间、但优选0℃与80℃之间的温度，以及任选在碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基-胺)的存在下，以及任选在催化剂(例如4-N，N-二甲基氨基吡啶)的存在下反应。 
然后可根据反应方程式3中所示的方法c)使由此制备的通式XV化合物 反应，形成通式VIII化合物，然后可根据反应方程式1中所示的方法a)使该通式VIII化合物转变为最终通式I化合物。 
可根据反应方程式6中所示的本发明的方法f)，由通式XV化合物开始来制备通式IX化合物，其中Ar、R2及p如上文定义，m表示1或2且R14表示-OS(O)2CF3、Br或I。 
反应方程式6(方法f)) 
为此，使通式XV化合物与((4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-1-基)-甲基)-三氟硼酸钾(关于制备参见：Org.Lett.2007，9，1597-1600)或((4-(叔丁氧羰基)-高哌嗪-1-基)-甲基)-三氟硼酸钾在乙酸钯-II以及配体(例如2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(XPhos)、三环己基膦、三-叔丁基膦、1，3-双-(二苯基膦)-丙烷或1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁，但优选2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(XPhos))以及碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或N，N-二异丙基-N-乙基-胺，但优选碳酸铯)存在下，在溶剂(例如1，4-二 
Figure BDA0000055291470000572
烷、环戊基-甲基-醚、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)中、但优选在四氢呋喃或环戊基-甲基-醚中，任选添加水于50℃与150℃之间、但优选70℃与120℃之间的温度反应，获得通式IX化合物(还参见Org.Lett.2007，9，1597-1600)。 
然后可根据反应方程式1中所示的方法a)使由此制备的通式IX化合物反应，形成最终通式I化合物。 
通式I化合物还可根据反应方程式7中说明的本发明的方法g)，由通式XV化合物开始来制备，其中Ar、T、R2、p、m及R1如上文定义，A表示-C(H)＜，R14表示-OS(O)2CF3、Br或I。 
Figure BDA0000055291470000581
反应方程式7(方法g)) 
为此，使通式XV化合物与4-(9-硼杂双环[3.3.1]壬-9-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(由4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯与9-硼杂-双环[3.3.1]壬烷在四氢呋喃中于回流温度反应获得)或4-(9-硼杂-双环[3.3.1]壬-9-基甲基)-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(由4-亚甲基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯与9-硼杂-双环[3.3.1]壬烷在四氢呋喃中于回流温度反应获得)在催化剂(例如[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯-II-二氯甲烷络合物、双-三-叔丁基膦-钯-(0)、双-三-环己基膦-钯-(0)、二氯化[1，2-双(二苯基膦)乙烷]钯-II或二氯化[1，3-双(二苯基膦)丙烷]钯-II，但优选[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯-II-二氯甲烷络合物)以及碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或N，N-二异丙基-N-乙基-胺，但优选碳酸钾)存在下，在溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000582
烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)中，任选添加水于30℃与150℃之间、但优选50℃与120℃之间的温度反应，获得通式IX化合物。 
通过用例如三氟乙酸或盐酸的酸处理，或通过用三甲基碘硅烷处理，任选使用溶剂(例如二氯甲烷、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000583
烷、甲醇或***)，使通式IX化合物中的叔丁氧羰基裂解。 
然后酰化由此获得的通式X的胺，形成通式I化合物。可通过使通式X化合物与酰化试剂(例如酰氯化物或酸酐)反应来引入酰基。反应可在碱(例如氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或N，N-二异丙基-N-乙基-胺)的存在下，以及在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000584
烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，于-30℃与120℃之间、但优选0℃与80℃之间的温度进 行。 
或者，反应可通过用酸进行酰化来进行。为此，通过添加N，N′-二异丙基碳二亚胺、N，N′-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470000591
四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470000592
六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470000593
六氟磷酸盐(HATU)、(苯并***-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-磷 
Figure BDA0000055291470000594
六氟磷酸盐(BOP)、(苯并***-1-基氧基)-三(N-吡咯烷基)磷 
Figure BDA0000055291470000595
六氟磷酸盐(PyBOP)或正丙基磷酸酐，在原位活化该酸，且在偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜、但优选在N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中，在碱(例如三乙胺或N，N-二异丙基-N-乙基-胺)，以及任选的催化剂(例如4-N，N-二甲基氨基吡啶)存在下，于-20℃与80℃之间、但优选0℃与50℃之间的温度与通式X化合物反应。 
可通过与异氰酸酯任选在碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或N，N-二异丙基-N-乙基-胺)的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4- 
Figure BDA0000055291470000596
烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，于-30℃与150℃之间、但优选0℃与100℃之间的温度反应，引入氨基羰基。 
或者通过使通式X化合物与光气、双光气或三光气在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或1，4-二 
Figure BDA0000055291470000597
烷)中，在碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或N，N-二异丙基-N-乙基-胺、但优选N，N-二异丙基-N-乙基-胺)的存在下反应，且随后在-20℃与100℃之间、但优选0℃与50℃之间的温度用胺处理，获得氨基羰基。 
还可根据反应方程式8中所示的本发明的方法h)，由通式X化合物开始来制备通式I化合物，其中Ar、A、R2、p及m如上文定义，T表示-CH2-且R1表示任选取代的环状胺。 
Figure BDA0000055291470000601
反应方程式8(方法h)) 
为此，使通式X化合物与氯乙酰氯在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或1，4-二 
Figure BDA0000055291470000602
烷)中，在碱(例如三乙胺或N，N-二异丙基-N-乙基-胺)及任选的催化剂(例如4-N，N-二甲基氨基吡啶)存在下，于-20℃与80℃之间、但优选0℃与50℃之间的温度反应，形成通式XXIV化合物。然后使这些化合物与合适环状胺在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000603
烷或N，N-二甲基甲酰胺、但优选N，N-二甲基甲酰胺)中，在碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或N，N-二异丙基-N-乙基-胺、但优选碳酸钾)的存在下，于-30℃与100℃之间、但优选0℃与80℃之间的温度反应，形成通式I化合物。 
在上述反应中，所存在的任何反应性基团(例如羧基、羰基、羟基、氨基或烷氨基)可在反应期间经常规保护基保护，这些保护基在反应后再次裂解。 
例如，羧基保护基可为甲基、乙基、叔丁基或苄基。 
例如，酮或醛的羰基的保护基可为例如衍生自甲醇、二醇或丙-1，3-二醇的缩酮或缩醛。 
例如，脂肪族羟基的保护基可为三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、甲基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、三苄基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-三甲基硅烷基乙氧基甲基或四氢吡喃基。 
除已关于脂肪族羟基所提及的保护基外，酚OH基团的合适保护基为甲基磺酰基、甲苯磺酰基及三氟甲基磺酰基。 
氨基或烷氨基的合适保护基包括例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙 氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基。 
羧甲基或羧乙基单元可例如在水性溶剂中，例如在水、甲醇/水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或1，4-二 
Figure BDA0000055291470000611
烷/水中、但优选在甲醇/水中在酸(例如三氟乙酸、盐酸或硫酸)存在下，或在碱金属碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，但优选氢氧化钠)存在下，或以非质子方式例如在三甲基碘硅烷存在下，于0℃与120℃之间的温度、优选于10℃与100℃之间的温度水解裂解。 
苄基、甲氧基苄基或苄氧羰基宜经氢解裂解，例如使用氢，在催化剂(例如钯/炭、氢氧化钯或氧化铂)存在下，在合适溶剂(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸)中，任选添加酸(例如盐酸)，在0℃与100℃之间，但优选在20℃与60℃之间的温度，且在1至7巴，优选3至5巴的氢压力下裂解。三甲基碘硅烷、三氯化硼或三氟化硼在例如苯甲醚、硫代苯甲醚或五甲基苯的清除试剂(mopping up reagent)存在下，还可用于裂解苄基醚，包括其被取代的衍生物。还可使用例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)或硝酸铈铵(CAN)，优选在醇或水性溶液中，于10℃与120℃之间，氧化性裂解富电子苄基(例如4-甲氧基苄基)。2，4-二甲氧基苄基优选在三氟乙酸中，在清除试剂(例如苯甲醚)存在下裂解。 
叔丁基或叔丁氧羰基优选通过用酸(例如三氟乙酸或盐酸)处理或通过用三甲基碘硅烷处理，任选使用例如二氯甲烷、1，4-二 
Figure BDA0000055291470000612
烷、甲醇或***的溶剂来裂解。 
任何所用缩醛或缩酮保护基优选在水性溶剂，例如水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或1，4-二 
Figure BDA0000055291470000613
烷/水中，在酸(例如乙酸、三氟乙酸、盐酸或硫酸)存在下，于0℃与120℃之间，优选于10℃与100℃之间的温度裂解。 
叔胺上的甲基可通过用氯甲酸1-氯乙酯处理来裂解。HBr或BBr3尤其适于裂解甲基醚。 
此外，如上文所提及，所得通式(I)化合物或来自通式(I)化合物合成法的中间产物可拆分成其对映异构体和/或非对映异构体。因此，例如，顺式/反式混合物可拆分成其顺式及反式异构体，且具有至少一个立体中心的化合物可拆分成其对映异构体。 
因此，例如，所得顺式/反式混合物可通过色谱拆分成其顺式及反式异构体，以外消旋体形式存在的所得通式(I)化合物或来自通式I化合物合成法 的中间产物可通过本身已知的方法(参见N.L.Allinger及E.L.Eliel，“Topics in Stereochemistry”，第6卷，Wiley Interscience，1971)分离成其光学对映体，且具有至少2个不对称碳原子的通式(I)化合物或来自通式(I)化合物合成的中间产物可基于其物理-化学差异使用本身已知的方法，例如通过色谱和/或分步结晶拆分成其非对映异构体，且若这些化合物以外消旋形式获得，则其随后可拆分成如上所提及的对映异构体。 
优选通过手性相色谱，或通过自光学活性溶剂重结晶，或通过与同外消旋化合物形成盐或衍生物(例如酯或酰胺)的光学活性物质反应且例如基于溶解性差异来分离由此获得的盐或衍生物的非对映异构体混合物，来分离对映异构体，同时游离对映体在合适试剂的作用下可自纯非对映异构体盐或衍生物释放。光学活性物质的实例包括光学活性酸及其活化衍生物或光学活性醇。常用光学活性酸为例如酒石酸或二苯甲酰基酒石酸、二-O-对甲苯甲酰基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸(quinic acid)的D-及L-形式。光学活性醇可为例如(+)或(-)-薄荷醇，且酰胺中的光学活性酰基例如可为(+)-或(-)-薄荷基氧羰基。 
此外，所得通式(I)化合物或来自通式I化合物合成的中间产物可用无机酸或有机酸转化为其盐，尤其针对医药用途而言，转化为生理学上可接受的盐。可用于达成此目的的酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。 
此外，所得新的通式(I)化合物或来自通式I化合物合成的中间产物若含有羧基，则必要时可用无机碱或有机碱转化为其盐，尤其针对医药用途而言，转化为生理学上可接受的盐。用于达成此目的的合适碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。 
用作起始物质的通式V、XI、XVIII及XXIII的化合物在某种程度上自文献已知或可通过自文献已知的方法及类似于实例中所述的方法制备，任选另外引入保护基。 
实验部分 
HPLC方法： 
方法1：柱子：Merck Cromolith Speed ROD，RP18e，50×4.6mm；1.5mL/分钟；UV检测：230nm/254nm；洗脱剂A：水(0.1％甲酸)，洗脱剂B：乙 腈(0.1％甲酸) 
梯度： 
Figure BDA0000055291470000631
方法2：柱子：Agilent Zorbax Bonus RP，50×2.1mm，3.5μm；1.2毫升/分钟；UV检测：230nm/254nm；洗脱剂A：水(0.1％甲酸)，洗脱剂B：乙腈(0.1％甲酸) 
梯度： 
Figure BDA0000055291470000632
方法3：制备型HPLC 
柱子：XBridge Prep C18，225g分离材料，300×50mm，5μm；120毫升/分钟；UV检测：230nm/254nm，洗脱剂A：水(0.45％浓氨水)，洗脱剂B：乙腈 
梯度： 
Figure BDA0000055291470000633
方法4：制备型HPLC 
柱子：Waters Symmetrie C18，150×50mm，7μm；120毫升/分钟；质量控制的分级分离(MS：Thermo Finnigan Surveyor MSQ)；洗脱剂A：水(0.14％甲酸)，洗脱剂B：乙腈 
梯度： 
Figure BDA0000055291470000641
方法5：柱子：Waters Xbridge C18，50×4.6mm，3.5μm；1.5mL/分钟；UV检测：DAD 210-500nm；洗脱剂A：水(0.032％氨水)，洗脱剂B：乙腈梯度： 
Figure BDA0000055291470000642
方法6：柱子：Waters Xbridge C18，30×4.6mm，2.5μm；1.2mL/分钟；UV检测：DAD 190-400nm；洗脱剂A：水(0.1％氨水)，洗脱剂B：乙腈梯度： 
Figure BDA0000055291470000643
方法7：制备型HPLC 
柱子：Microsorb 100C18，225g分离材料，250×41.4mm，8μm；120毫升/分钟；UV检测：230nm/254nm，洗脱剂A：水(0.14％三氟乙酸)，洗 脱剂B：乙腈 
梯度：线性梯度(30分钟内10％洗脱剂B至100％洗脱剂B) 
起始化合物的制备： 
实施例I 
1-甲基-1H-吲哚-7-甲醛 
在氩气下，将20g 1H-吲哚-7-甲醛溶解于160ml N，N-二甲基甲酰胺中且与15.5g叔丁醇钾分批混合。添加结束后，在搅拌下放置混合物20分钟，然后逐滴添加8.7ml碘甲烷。然后在搅拌下在环境温度放置混合物12小时，然后在水与乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水相两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相。经硫酸镁干燥后，在真空中除去溶剂。自水中萃取出残余物。抽滤由此获得的固体，在真空中干燥。 
产量：20g(理论值的91％) 
质谱(ESI+)：m/z＝160[M+H]+
实施例II 
(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-甲醇 
Figure BDA0000055291470000652
将10.8g 1-甲基-1H-吲哚-7-甲醛溶解于150ml乙醇中，冷却至0℃且与1.3g硼氢化钠分批混合。添加结束后，移除冷浴且在环境温度再搅拌混合物2小时。然后添加68ml 1M氢氧化钠溶液，搅拌混合物10分钟，然后在真空中除去大部分乙醇。残余物在水与乙酸乙酯之间分配且用乙酸乙酯萃取水相两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥。然后在真空中除去溶剂且在真空中干燥残余物。 
产量：10.5mg(理论值的96％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.67分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝162[M+H]+
实施例III 
7-羟甲基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸 
在氩气下将4g(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-甲醇于80ml***中的溶液逐滴添加至0℃76ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液中，且温度不超过35℃。然后在环境温度再搅拌混合物12小时且将由此获得的溶液倾倒至于100ml***中的30g碎干冰上。搅拌混合物，直至所有干冰溶解，然后通过添加40ml水使反应停止。分离各相，且用20ml水萃取有机相两次。抽滤合并的水相且用浓盐酸调整滤液至pH 2。抽滤沉淀固体，且在真空中干燥。 
产量：1.93mg(理论值的47％) 
质谱(ESI-)：m/z＝204[M-H]-
实施例IV 
7-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸；与N-甲基-吗啉形成盐 
将1.9g 7-羟甲基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸、1.63g N-甲基-吗啉-N-氧化物及400mg分子筛(3 
Figure BDA0000055291470000663
)溶解于10ml二氯甲烷中且与260mg高钌酸四正丙基铵(tetra-n-propyl-ammonium-perrhutenate)混合。在环境温度搅拌混合物12小时，且使用二氯甲烷/甲醇(95∶1至80∶20)以硅胶色谱纯化残余物。 
产量：1.45g(理论值的51％) 
HPLC(方法2)：保留时间＝2.75分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝204[M+H]+
类似于实施例IV获得以下化合物： 
(1)7-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000671
质谱(ESI+)：m/z＝458[M+H]+
实施例V 
7-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000672
将1.45g 7-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(与N-甲基-吗啉形成盐)溶解于8ml N，N-二甲基甲酰胺中且与2.72g O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470000673
六氟磷酸盐(HATU)、2.45ml N，N-二异丙基-乙胺(DIEA)以及324mg 1-羟基-7-氮杂苯并***(HOAT)混合。在环境温度在搅拌下放置混合物15分钟，，然后添加1.47g N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐。加热反应物至50℃，持续12小时，，然后在水与乙酸乙酯之间分配。相继用1N盐酸、水及饱和氯化钠水溶液洗涤有机相且经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂后，使用环己烷/乙酸乙酯(70∶30至20∶80)以硅胶色谱纯化残余物。 
产量：1.43g(理论值的66％) 
HPLC(方法2)：保留时间＝3.37分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝458[M+H]+
实施例VI 
4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000674
将1.1g 7-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺溶解于50ml 1，2-二氯乙烷中，且与2.63ml冰醋酸以及4.48g哌嗪-1-甲酸叔丁酯于20ml 1，2-二氯乙烷中的溶液混合。在环境温度搅拌混合物30分钟，然后分批添加2.04g三乙酰氧基硼氢化钠。然后在搅拌下放置混合物4小时且通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止。添加足够量的乙酸乙酯且分离各相。用乙酸乙酯萃取水相两次且用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相。经硫酸镁干燥后，在真空中除去溶剂且使用环己烷/乙酸乙酯(80∶20至20∶80)以硅胶色谱纯化残余物。 
产量：1.13g(理论值的75％) 
Rf值：0.30(硅胶，环己烷/乙酸乙酯6∶4) 
质谱(ESI+)：m/z＝628[M+H]+
类似于实施例VI获得以下化合物： 
(1)4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000681
Rf值：0.50(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶1) 
质谱(ESI+)：m/z＝642[M+H]+
(2)1-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌啶-4-甲酸叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000682
HPLC(方法1)：保留时间＝3.22分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝627[M+H]+
(3)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸 
使用7-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸及(1-甲基-吡咯烷-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮作为反应搭配物(partner)。反应结束后，在真空中除去溶剂且将残余物溶解于少许80∶20二氯甲烷/甲醇中。将溶液添加至短硅胶层中且通过施加减压吸入真空抽滤瓶中。然后以若干小批量添加1∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/水且再次通过施加减压将溶液吸入真空抽滤瓶中。合并含有产物的级分且在真空中蒸发。 
HPLC(方法6)：保留时间＝1.99分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝385[M+H]+
实施例VII 
1-甲基-7-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000692
将1.13g 4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解于20ml 5M氯化氢于异丙醇的溶液中且在环境温度搅拌12小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液调整混合物至pH 9且用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中除去溶剂。 
产量：955mg(理论值的101％) 
HPLC(方法2)：保留时间＝1.88分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝528[M+H]+
实施例VIII 
3-{4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌嗪-1-羰基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000701
将153mg 1-(叔丁氧羰基)-氮杂环丁烷-3-甲酸溶解于3ml N，N-二甲基甲酰胺中且与244mg O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470000702
四氟硼酸盐(TBTU)以及245μl N，N-二异丙基-乙胺(DIEA)混合。在搅拌下放置混合物20分钟，然后添加150mg 1-甲基-7-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺且搅拌混合物12小时。然后使其在水与乙酸乙酯之间分配且用乙酸乙酯萃取水相两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，且经硫酸镁干燥。然后在真空中除去溶剂，且使用70∶30至0∶100环己烷/乙酸乙酯以硅胶色谱纯化残余物。 
产量：243mg(理论值的90％) 
Rf值：0.80(硅胶，乙酸乙酯) 
质谱(ESI+)：m/z＝711[M+H]+
类似于实施例VIII获得以下化合物： 
(1)(S)-3-{4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌嗪-1-羰基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000703
HPLC(方法1)：保留时间＝3.40分钟 
(2)(S)-3-{4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 
Rf值：0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(氨的甲醇溶液(饱和))95∶5∶0.1) 
(3)(R)-3-{4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000712
Rf值：0.73(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(氨的甲醇溶液(饱和))95∶5∶0.1) 
实施例IX 
1-甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸 
Figure BDA0000055291470000713
将200mg氮杂环丁烷-3-甲酸溶解于10ml甲醇中，与165μl 37％甲醛水溶液以及20mg 10％钯/炭混合，且在4巴下氢化，直至氢吸收结束。然后通过抽滤除去催化剂，在真空中除去溶剂，将残余物溶解于甲醇及甲苯中，且再次在真空中除去溶剂。 
产量：214mg(理论值的94％) 
质谱(ESI+)：m/z＝116[M+H]+
类似于实施例IX获得以下化合物： 
(1)(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸 
Figure BDA0000055291470000721
质谱(ESI+)：m/z＝130[M+H]+
(2)1-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸 
质谱(ESI+)：m/z＝116[M+H]+
(3)(2S，4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸 
Figure BDA0000055291470000723
质谱(ESI+)：m/z＝146[M+H]+
(4)(2R，4R)-4-甲氧基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸盐酸盐 
Figure BDA0000055291470000724
质谱(ESI+)：m/z＝160[M+H]+
(5)(2R，4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸 
Figure BDA0000055291470000725
质谱(ESI+)：m/z＝146[M+H]+
(6)(2R，4S)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸 
Figure BDA0000055291470000731
质谱(ESI+)：m/z＝146[M+H]+
(7)(2S，4S)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸 
Figure BDA0000055291470000732
质谱(ESI+)：m/z＝146[M+H]+
实施例X 
1-甲基-7-哌啶-4-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基-氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
将1.6g 4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于10ml二氯甲烷中，与1.34ml三氟乙酸混合且在环境温度搅拌12小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶解于甲醇中且用1N氢氧化钠溶液调整至pH 12。搅拌混合物1小时，在真空中除去甲醇且残余物在水与二氯甲烷之间分配。然后用二氯甲烷萃取水相两次。经硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中除去溶剂。 
产量：1.6g(理论值的119％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.83分钟 
实施例XI 
4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000741
将620mg 4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯与6.3ml 0.5M含9-硼杂双环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃溶液的混合物在氩气下加热1小时至80℃。在氩气下将由此制备的溶液添加至1.8g三氟甲磺酸2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基酯、3.5g碳酸钾及253mg[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)于12mlN，N-二甲基甲酰胺及1.2ml水中的混合物中。加热混合物3小时至60℃，在真空中除去溶剂，溶解于乙酸乙酯中且滤出不可溶成份。用水洗涤滤液两次且用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。经硫酸镁干燥后，在真空中除去溶剂且使用80∶20至20∶80环己烷/乙酸乙酯以硅胶色谱纯化残余物。 
产量：1.6g(理论值的82％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝5.15分钟 
质谱(ESI-)：m/z＝625[M-H]-
类似于实施例XI获得以下化合物： 
(1)4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000742
使用7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺替代三氟甲磺酸2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基酯，且使用4-亚甲基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯替代4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。 
Rf值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇98∶2) 
质谱(ESI-)：m/z＝639[M-H]-
(2)4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000751
使用7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺替代三氟甲磺酸2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基酯。 
HPLC(方法1)：保留时间＝5.14分钟 
质谱(ESI-)：m/z＝625[M-H]-
实施例XII 
三氟甲磺酸2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基酯 
Figure BDA0000055291470000752
在氩气下将1.75g 7-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺(关于制备参见US 20040186114)溶解于30ml四氢呋喃中，然后与1.82g N-苯基三氟甲磺酰亚胺及1.4ml三乙胺混合，且加热12小时至70℃。然后再添加700mg N-苯基三氟甲磺酰亚胺及550μl三乙胺且再加热混合物12小时至70℃。然后在真空中除去溶剂，且使用80∶20至40∶60环己烷/乙酸乙酯以硅胶色谱纯化残余物。 
产量：2g(理论值的88％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝4.90分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝578[M+H]+
实施例XIII 
(S)-1-甲基-7-[4-(吡咯烷-3-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000761
将220mg(S)-3-{4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌嗪-1-羰基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶解于5ml二氯甲烷中，与231μl三氟乙酸混合，且在环境温度搅拌12小时。然后在真空中除去溶剂，在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分配，且强力搅拌30分钟。分离各相，用二氯甲烷萃取水相两次且经硫酸镁干燥合并的有机相。然后在真空中除去溶剂且以硅胶色谱纯化粗产物(二氯甲烷/(甲醇-浓氨水9∶1)90∶10至80∶20)。 
产量：104mg(理论值的55％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.36分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝625[M+H]+
类似于实施例XIII获得以下化合物： 
(1)7-氮杂环庚烷-4-基甲基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000762
使用饱和碳酸钠溶液替代饱和碳酸氢钠水溶液。 
Rf值：0.20(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(氨的甲醇溶液(饱和))90∶10∶0.1) 
质谱(ESI+)：m/z＝541[M+H]+
(2)7-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000763
使用饱和碳酸钠溶液替代饱和碳酸氢钠水溶液。 
Rf值：0.10(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(氨的甲醇溶液(饱和))95∶5∶0.1) 
质谱(ESI+)：m/z＝542[M+H]+
(3)(S)-1-甲基-7-[4-(吡咯烷-3-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000771
使用饱和碳酸钠溶液替代饱和碳酸氢钠水溶液。 
Rf值：0.10(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(氨的甲醇溶液(饱和))95∶5∶0.1) 
(4)(R)-1-甲基-7-[4-(吡咯烷-3-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000772
使用饱和碳酸钠溶液替代饱和碳酸氢钠水溶液。 
Rf值：0.10(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(氨的甲醇溶液(饱和))95∶5∶0.1) 
实施例XIV 
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸盐酸盐 
Figure BDA0000055291470000773
将8.72g(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯溶解于60ml四氢呋喃中，逐滴与60ml 6M盐酸水溶液混合且在环境温度搅拌4小时。然后在真空中除去溶剂且两次将残余物溶解于100ml乙腈中且在各种情况下再次在真空中除去后者。 
产量：6.91g(理论值的107％) 
质谱(ESI+)：m/z＝146[M+H]+
实施例XV 
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000781
将13.72g(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯溶解于150mlN，N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃且与7.12g的氢化钠的50％石蜡油分散液分批混合。在环境温度搅拌混合物20分钟，然后向其中添加14.77ml碘甲烷。然后在搅拌下放置混合物18小时，再逐滴添加1.47ml碘甲烷且再搅拌混合物6小时。然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取水相两次且用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相。经硫酸镁干燥后，在真空中除去溶剂。将残余物溶解于600ml甲醇中，与74ml 4M氢氧化钠水溶液混合且在环境温度搅拌3天。在真空中除去甲醇后，用水稀释残余物且用饱和硫酸氢钾水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取3次，然后经硫酸钠干燥合并的有机相，然后在真空中除去溶剂。然后再次将混合物溶解于500ml甲醇中，与74ml 4M氢氧化钠水溶液混合且搅拌12小时。再添加74ml 4M氢氧化钠水溶液且加热混合物5小时至50℃。在真空中除去约200ml甲醇且再搅拌混合物12小时。然后在真空中除去剩余甲醇，用水稀释残余物且用***洗涤一次。用饱和硫酸氢钾水溶液酸化水相且用乙酸乙酯萃取4次。经硫酸钠干燥合并的有机相且在真空中除去溶剂。通过制备型HPLC(方法4；每次注入500mg)纯化残余物。 
产量：7.97g(理论值的55％) 
质谱(ESI-)：m/z＝244[M-H]-
实施例XVI 
4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000791
将8.99g 7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺及5.95g((4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-1-基)-甲基)-三氟硼酸钾(关于制备参见Org.Let.2007，9，1597-1600)溶解于150ml四氢呋喃及15ml水中，与17.3g碳酸铯混合，且用管道输送氩气穿过所得溶液，持续10分钟。然后添加120mg乙酸钯-II及1.23g 2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(XPhos)且加热混合物至80℃，持续12小时。然后在水与乙酸乙酯之间分配且用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。经硫酸镁干燥后，在真空中除去溶剂。粗产物直接进一步反应。 
产量：13.5g(理论值的97％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝3.44分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝628[M+H]+
类似于实施例XVI获得以下化合物： 
(1)4-[2-(5-异丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000792
HPLC(方法1)：保留时间＝3.55分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝628[M+H]+
实施例XVII 
7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000801
在氩气下将6.15g 7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸溶解于60ml四氢呋喃中，与16.8三乙胺以及19ml 50％含正丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液混合且在0℃搅拌45分钟。然后分批添加6.59g N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺。放置混合物达到环境温度且再搅拌2.5小时。然后在真空中除去溶剂且残余物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。使沉淀沉降(settle out)，滤出且干燥(固体1；6.29g)。分离各相且用乙酸乙酯萃取水相。用水及饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，然后经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂且自乙醇萃取出残余物。滤出沉淀，用少许乙醇洗涤且干燥(固体2；2.7g)。 
产量：8.99g(理论值的73％)(固体1+2) 
HPLC(方法1)：保留时间＝4.80分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝508[M+H]+
类似于实施例XVII获得以下化合物： 
(1)(S)-4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-甲酸苄酯 
Figure BDA0000055291470000802
使用哌嗪-1-甲酸苄酯及(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸作为反应物。水性处理后，通过蒸发有机相获得粗产物且直接进一步反应。 
Rf值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(氨的甲醇溶液(饱和))90∶10∶0.1) 
质谱(ESI+)：m/z＝332[M+H]+
(2)7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-异丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000811
HPLC(方法1)：保留时间＝4.96分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝508[M+H]+
实施例XVIII 
7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸 
Figure BDA0000055291470000812
将7.37g 7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯溶解于50ml N，N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃且与1.16g氢化钠(60％，于矿物油中)混合。搅拌混合物20分钟，然后逐滴添加1.78ml碘甲烷。然后使混合物达到环境温度且搅拌12小时。然后添加80ml甲醇及27.5ml 2N氢氧化钠溶液且在环境温度搅拌混合物3小时。在真空中除去甲醇，将残余物与水混合且抽滤沉淀。用乙酸乙酯洗涤滤液两次且将水相与足量2N盐酸混合，使得pH值为2。抽滤沉淀固体，用水洗涤且干燥。 
产量：4.26g(理论值的61％) 
质谱(ESI-)：m/z＝252[M-H]-
实施例XIX 
7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 
Figure BDA0000055291470000813
将11.0g 2-溴苯基肼及550mg对甲苯磺酸单水合物溶解于200ml甲苯中，与6.74ml丙酮酸乙酯混合且使用水分离器回流2小时。使混合物冷却至40℃且与通过将44.75g对甲苯磺酸单水合物溶解于300ml甲苯中且使用水分离器回流两小时而获得的溶液混合。然后使用水分离器将混合物回流12小时。冷却至环境温度后在真空中除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯中， 然后用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，将混合物与活性炭混合，搅拌15分钟且经硅藻土过滤。再重复添加活性炭、搅拌及过滤的操作两次。在真空中除去溶剂且将残余物溶解于7∶3石油醚/二氯甲烷中。添加30g硅胶，搅拌混合物10分钟，然后经硅藻土抽滤。用7∶3石油醚/二氯甲烷洗涤经抽滤的硅胶。在真空中除去溶剂。 
产量：7.37g(理论值的47％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝3.82分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝268[M+H]+
实施例XX 
2-溴苯基肼 
Figure BDA0000055291470000821
将15g 2-溴苯基肼盐酸盐悬浮于400ml甲苯中且与240ml 1N氢氧化钠溶液混合。搅拌混合物1小时且分离各相。经硫酸镁干燥有机相且在真空中除去溶剂。由此获得的粗产物直接进一步反应。 
产量：12.12g(理论值的99％) 
质谱(ESI+)：m/z＝187[M+H]+
实施例XXI 
4-(2-{4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000822
将110mg 4-羧基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解于2ml N，N-二甲基甲酰胺中，与135mg O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470000823
四氟硼酸盐(TBTU)以及270μl N，N-二异丙基-乙胺(DIEA)混合，且搅拌20分钟。然后添加200mg1-甲基-7-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺二盐酸盐，在环境温度搅拌混合物12小时，然后在水与乙酸 乙酯之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂且以硅胶色谱纯化残余物(二氯甲烷/(甲醇/浓氨水9∶1)99∶1至90∶10)。 
产量：160mg(理论值的64％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.79分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝754[M+H]+
实施例XXII 
1-甲基-7-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺二盐酸盐 
Figure BDA0000055291470000831
将2.29g 4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解于25ml 5M氯化氢的异丙醇溶液中且在环境温度搅拌12小时。然后在真空中除去溶剂且两次用20ml甲醇溶解残余物，然后再次在真空中除去溶剂。 
产量：2.03g(理论值的105％) 
质谱(ESI+)：m/z＝528[M+H]+
实施例XXIII 
4-亚甲基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000832
在氩气下将12.56g甲基三苯基溴化 
Figure BDA0000055291470000833
(methyltriphenylphosphonium bromide)盐溶解于100ml四氢呋喃中，冷却至-14℃且在45分钟内逐滴添加17.58ml的2M正丁基锂的己烷溶液。再搅拌混合物1小时，然后逐滴添加5g 4-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯于20ml四氢呋喃中的溶液。然后将混合物加热至环境温度且搅拌12小时。然后使其在水与己烷之间分配且用己 烷萃取水相两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，且经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂且将残余物与石油醚/叔丁基-甲基醚一起搅拌。抽滤固体，且在真空中蒸发母液。以硅胶色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯，100∶0，然后95∶5)。 
产量：4.2g(理论值的85％) 
Rf值：0.35(硅胶，石油醚/乙酸乙酯95∶5) 
质谱(ESI+)：m/z＝212[M+H]+
实施例XXIV 
7-羟甲基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000841
在氩气下将14.7g 2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯溶解于120ml四氢呋喃中，冷却至0℃且逐滴与60ml 1M含氢化铝锂的四氢呋喃溶液混合。搅拌混合物2小时，然后通过逐滴添加30ml 2N氢氧化钠溶液使反应停止。然后搅拌混合物30分钟，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。将滤饼溶解于60ml四氢呋喃中，搅拌10分钟且再次经硅藻土抽滤。经硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中蒸发。自甲醇萃取出残余物。滤出沉淀固体且干燥。 
产量：8.2g(理论值的59％) 
质谱(ESI-)：m/z＝458[M-H]-
实施例XXV 
2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯 
Figure BDA0000055291470000842
用管道输送氩气穿过18.8g 7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺于250ml甲醇及50ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液，持续10分钟。然后添加7.2ml三乙胺及2.3g[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯-II-二氯甲烷络合物且在80℃压缩2巴一氧化碳，持续15小时。然后在真空中除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯中且用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在真空中除去溶剂且自甲醇萃取出残余物。抽滤固体，用少许甲醇洗涤且干燥。 
产量：14.7g(理论值的81％) 
质谱(ESI+)：m/z＝488[M+H]+
实施例XXVI 
N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺 
将50g N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐(J.Med.Chem.2007，50(17)，4016-26)悬浮于200ml水及600ml乙酸乙酯中且在强力搅拌下添加足够4N氢氧化钠溶液，使得pH值为11。然后分离各相，用乙酸乙酯萃取水相，且经硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中蒸发。由此获得的固体直接进一步反应。 
产量：44g(理论值的100％) 
实施例XXVII 
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-酰胺三盐酸盐 
Figure BDA0000055291470000852
将1.59g[5-叔丁基-2-甲氧基-3-({1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯溶解于15ml 二氯甲烷中，与10ml 5M氯化氢的异丙醇溶液混合且在环境温度搅拌3小时。然后在真空中除去溶剂。由此获得的产物直接进一步反应。 
产量：1.80mg(理论值的112％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.38分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝561[M+H]+
类似于实施例XXVII获得以下化合物： 
(1)1-甲基-7-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-异丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000861
使用4-[2-(5-异丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代[5-叔丁基-2-甲氧基-3-({1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。粗产物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用二氯甲烷萃取水相。经硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中除去溶剂。由此获得的产物直接进一步反应。 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.95分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝528[M+H]+
实施例XXVIII 
1-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌啶-4-甲酸 
Figure BDA0000055291470000862
将1.3g 1-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌啶-4-甲酸叔丁酯溶解于20ml二氯甲烷中，与 1.04ml 4M氯化氢的1，4-二 
Figure BDA0000055291470000871
烷溶液混合，且搅拌12小时。再添加2ml 4M氯化氧的1，4-二 烷溶液且再搅拌混合物24小时。在真空中除去溶剂，且将残余物两次溶解于二氯甲烷中，然后在真空中除去溶剂。由此获得的产物直接进一步反应。 
产量：1.36g(理论值的86％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.70分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝571[M+H]+
实施例XXIX 
7-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸 
Figure BDA0000055291470000873
在氩气下将4.14g 7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸溶解于36ml四氢呋喃及5ml 1，4-二 
Figure BDA0000055291470000874
烷中，冷却至-10℃且逐滴与37.6ml 1.3M含异丙基氯化镁-氯化锂络合物的四氢呋喃溶液混合。使混合物缓慢回至环境温度且搅拌12小时。然后使其冷却至-10℃且逐滴与6.62ml N，N-二甲基甲酰胺混合。搅拌30分钟，然后通过添加水结束反应。有机溶剂大部分在真空中除去且通过添加4N盐酸调整残余物pH值至2。抽滤沉淀固体，溶解于四氢呋喃中且经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂且由此获得的固体直接进一步反应。 
产量：1.95g(理论值的59％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.80分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝204[M+H]+
实施例XXX 
(S)-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮 
Figure BDA0000055291470000875
将13.43g(S)-4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-甲酸苄酯溶解于100ml甲醇中，与1.4g 10％钯/炭混合，且在环境温度及3巴氢压力下氢化6小时。然后滤出催化剂且在真空中除去溶剂。由此获得的产物直接进一步反应。 
产量：7.95g(理论值的99％) 
Rf值：0.20(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(氨的甲醇溶液(饱和))90∶10∶0.1) 
质谱(ESI+)：m/z＝198[M+H]+
实施例XXXI 
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000881
将200mg(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-羟甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺溶解于5ml二氯甲烷中，冷却至0℃且与167mg 1，1-二氢-1，1，1-三乙酰氧基-1，2-苯并碘氧杂环戊-3(1H)-酮(戴斯-马丁高碘烷)混合。搅拌混合物12小时，同时加热至环境温度。然后使其在二氯甲烷与10％碳酸钾水溶液之间分配。固体沉淀，滤出。分离液体相且经硫酸镁干燥有机相。然后在真空中除去溶剂。由此获得的产物直接进一步反应。 
产量：220mg(理论值的110％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.80分钟 
实施例XXXII 
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-羟甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000882
将1.73g(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-三甲基硅烷氧基甲基-苯基)-酰胺溶解于15ml二氯甲烷中，与5.34ml 5M氯化氢的异丙醇溶液混合，且在环境温度搅拌30分钟。使混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，用二氯 甲烷萃取水相两次且用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相。经硫酸镁干燥后，在真空中除去溶剂且由此获得的产物直接进一步反应。 
产量：1.67g(理论值的109％) 
质谱(ESI+)：m/z＝576[M+H]+
实施例XXXIII 
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-三甲基硅烷氧基甲基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000891
将2g(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸溶解于20ml乙腈中，与1.2ml草酰氯以及10μl N，N-二甲基甲酰胺混合，且搅拌2小时。然后再添加450μl草酰氯且再搅拌混合物1小时。然后使其在真空中蒸发，溶解于二氯甲烷中且再次在真空中除去溶剂。将残余物溶解于20ml 1，2-二氯乙烷中，与2.85ml三乙胺以及1.17g 5-叔丁基-2-甲氧基-3-三甲基硅烷氧基甲基-苯胺混合，且在环境温度搅拌2小时。然后相继用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥且在真空中除去溶剂。经氧化铝使用二氯甲烷/乙酸乙酯过滤残余物。 
产量：1.73g(理论值的64％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.43分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝648[M+H]+
类似于实施例XXXIII获得以下化合物： 
(1)5-叔丁基-2-甲氧基-3-({1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯 
Figure BDA0000055291470000892
HPLC(方法1)：保留时间＝2.90分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝604[M+H]+
(2)(S)-[5-叔丁基-2-甲氧基-3-({1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000901
HPLC(方法1)：保留时间＝3.20分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝661[M+H]+
(3)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-氨基-2-甲氧基-5-五氟乙基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470000902
以硅胶色谱纯化粗产物(二氯甲烷/(甲醇/氨的甲醇溶液(饱和)9∶1)99∶1至90∶10)且通过制备型HPLC(方法3)纯化由此获得的产物。 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.76分钟。 
(4)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-氨基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺 
以硅胶色谱纯化粗产物(二氯甲烷/(甲醇/氨的甲醇溶液(饱和)9∶1)99∶1至90∶10)且通过制备型HPLC(方法3)纯化由此获得的产物。 
HPLC(方法6)：保留时间＝4.00分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝573[M+H]+
实施例XXXIV 
5-叔丁基-2-甲氧基-3-({1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-苯甲酸 
Figure BDA0000055291470000911
将1.29g 5-叔丁基-2-甲氧基-3-({1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯溶解于25ml四氢呋喃中，与4ml 4N氢氧化钠溶液混合且加热2小时至40℃。然后加热混合物12小时至60℃，然后再添加2ml 4N氢氧化钠溶液且再加热混合物12小时至60℃。然后使其在真空中蒸发，将残余物溶解于水中且通过添加4N盐酸调整pH值至5。用4∶1二氯甲烷/异丙醇萃取5次，且经硫酸镁干燥合并的有机相。在真空中除去溶剂且由此获得的产物直接进一步反应。 
产量：1.3g(理论值的103％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.48分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝590[M+H]+
实施例XXXV 
3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯 
将2.7g 5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯甲酸甲酯溶解于120ml甲醇中，与270mg 10％钯/炭混合，且在环境温度及4巴氢压力下氢化12小时。然后滤出催化剂，在真空中除去溶剂且由此获得的残余物直接进一步反应。 
产量：2.24g(理论值的94％) 
质谱(ESI+)：m/z＝238[M+H]+
类似于实施例XXXV获得以下化合物： 
(1)3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺 
Figure BDA0000055291470000921
Rf值：0.20(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1∶1) 
(2)5-叔丁基-2-甲氧基-1，3-二氨基-苯 
Figure BDA0000055291470000922
质谱(ESI+)：m/z＝195[M+H]+
(3)5-仲丁基-2-甲氧基-1，3-二氨基-苯 
Figure BDA0000055291470000923
HPLC(方法1)：保留时间＝1.81分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝195[M+H]+
(4)5-异丙基-2-甲氧基-1，3-二氨基-苯 
HPLC(方法1)：保留时间＝3.81分钟 
(5)2-甲氧基-5-五氟乙基-1，3-二氨基-苯 
Figure BDA0000055291470000925
使用阮内镍(Raney nickel)替代10％钯/炭作为氢化催化剂。 
质谱(ESI+)：m/z＝257[M+H]+
(6)2-甲氧基-5-三氟甲基-1，3-二氨基-苯 
使用阮内镍替代10％钯/炭作为氢化催化剂。粗产物直接进一步反应。 
(7)5-叔丁基-3-甲磺酰基-2-甲氧基-苯胺 
Figure BDA0000055291470000932
自正戊烷萃取出粗产物。 
Rf值：0.30(硅胶，石油醚/乙酸乙酯4∶1) 
(8)5-叔丁基-3-甲磺酰基甲基-2-甲氧基-苯胺 
Figure BDA0000055291470000933
HPLC(方法1)：保留时间＝2.81分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝272[M+H]+
(9)(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲醇 
Figure BDA0000055291470000934
HPLC(方法1)：保留时间＝2.06分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝210[M+H]+
(10)5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基甲基-2-甲氧基-苯胺 
Figure BDA0000055291470000941
HPLC(方法1)：保留时间＝2.39分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝256[M+H]+
(11)5-叔丁基-2-乙氧基-1，3-二氨基-苯 
Figure BDA0000055291470000942
HPLC(方法1)：保留时间＝1.94分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝209[M+H]+
(12)5-异丁基-2-甲氧基-1，3-二氨基-苯 
Figure BDA0000055291470000943
HPLC(方法1)：保留时间＝1.96分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝195[M+H]+
实施例XXXVI 
5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯甲酸甲酯 
Figure BDA0000055291470000944
将5.4g 5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯甲酸溶解于50ml甲醇中，冷却至0℃且逐滴与2.32ml亚硫酰氯混合。添加结束后，加热混合物12小时至60℃。然后在真空中除去溶剂，使残余物在水与乙酸乙酯之间分配且用乙酸乙酯萃取水相两次。经硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中除去溶剂。以硅胶色谱 由此获得的残余物(环己烷/乙酸乙酯(98∶2至60∶40))。 
产量：2.69g(理论值的47％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝4.30分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝268[M+H]+
实施例XXXVII 
5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯甲酸 
Figure BDA0000055291470000951
将5g 5-叔丁基-2-甲氧基-苯甲酸溶解于15ml硫酸中，冷却至0℃且逐滴与2.3ml硝酸于2.6ml硫酸中的溶液混合。在0℃搅拌混合物1.5小时且在环境温度搅拌1小时。然后添加至冰水中。滤出沉淀，溶解于二氯甲烷中且经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂且由此获得的产物直接进一步反应。 
产量：5.4g(理论值的89％) 
实施例XXXVIII 
5-叔丁基-2-甲氧基-N，N-二甲基-3-硝基-苯甲酰胺 
Figure BDA0000055291470000952
将44g 5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯甲酸溶解于400ml四氢呋喃中，与31g羰基二咪唑混合且在50℃搅拌2小时。使混合物冷却至环境温度，与173ml 2M含二甲胺的四氢呋喃溶液混合，且在50℃再搅拌16小时。然后用乙酸乙酯稀释且相继用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸钠干燥后，在真空中除去溶剂且用氯仿以硅胶色谱纯化残余物。 
产量：40g(理论值的82％) 
Rf值：0.60(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1∶1) 
实施例XXXIX 
(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 
Figure BDA0000055291470000961
将3.2g 5-叔丁基-2-甲氧基-1，3-二氨基-苯溶解于50ml乙腈中，与3.78g二碳酸二叔丁酯及20mg 4-二甲基氨基-吡啶混合且在环境温度搅拌12小时。在真空中除去溶剂，且以硅胶色谱纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯95∶5至50∶50)。 
产量：3.86g(理论值的80％) 
质谱(ESI+)：m/z＝295[M+H]+
实施例XL 
5-叔丁基-2-甲氧基-1，3-二硝基-苯 
Figure BDA0000055291470000962
将3g 4-叔丁基-苯甲醚溶解于100ml乙腈中，冷却至-30℃且分批与6.1g四氟硼酸硝 
Figure BDA0000055291470000963
盐(nitronium-tetrafluoroborate)混合。使混合物在1小时内达到-15℃，然后再次冷却至-30℃，与另外1.0g四氟硼酸硝 
Figure BDA0000055291470000964
盐混合且搅拌30分钟。然后使其在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯萃取水相3次且用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相。经硫酸镁干燥后，在真空中除去溶剂且自异丙醇萃取出残余物。滤出沉淀固体且在真空中干燥。 
产量：3.75g(理论值的81％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝4.36分钟 
类似于实施例XL获得以下化合物： 
(1)5-仲丁基-2-甲氧基-1，3-二硝基-苯 
Figure BDA0000055291470000971
HPLC(方法1)：保留时间＝4.40分钟 
质谱(EI)：m/z＝254[M]+
(2)5-异丙基-2-甲氧基-1，3-二硝基-苯 
Figure BDA0000055291470000972
HPLC(方法1)：保留时间＝4.17分钟 
(3)2-甲氧基-1，3-二硝基-5-五氟乙基-苯 
Figure BDA0000055291470000973
HPLC(方法1)：保留时间＝4.24分钟 
(4)2-甲氧基-1，3-二硝基-5-三氟甲基-苯 
Figure BDA0000055291470000974
HPLC(方法1)：保留时间＝3.70分钟 
(5)5-叔丁基-2-羟基-3-硝基-苯甲醛 
质谱(ESI-)：m/z＝222[M-H]-
(6)4-叔丁基-2，6-二硝基-苯酚 
Figure BDA0000055291470000981
HPLC(方法1)：保留时间＝4.09分钟 
质谱(ESI-)：m/z＝239[M-H]-
(7)5-异丁基-2-甲氧基-1，3-二硝基-苯 
Figure BDA0000055291470000982
粗产物直接进一步反应。 
实施例XLI 
N-(3-氨基-5-仲丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺 
Figure BDA0000055291470000983
将1.46g 5-仲丁基-2-甲氧基-1，3-二氨基-苯溶解于20ml二氯甲烷中，与1.21ml吡啶混合且冷却至0℃。添加600μl甲磺酰氯，使混合物达到环境温度且搅拌2小时。在真空中除去溶剂，且以硅胶色谱纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯80∶20至20∶80)。 
产量：1.23g(理论值的60％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝3.02分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝273[M+H]+
类似于实施例XLI获得以下化合物： 
(1)N-(3-氨基-5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺 
Figure BDA0000055291470000991
HPLC(方法1)：保留时间＝2.63分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝259[M+H]+
(2)N-(3-氨基-5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-甲磺酰胺 
Figure BDA0000055291470000992
HPLC(方法1)：保留时间＝3.16分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝287[M+H]+
(3)N-(3-氨基-5-异丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺 
Figure BDA0000055291470000993
HPLC(方法6)：保留时间＝2.49分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝273[M+H]+
实施例XLII 
4-仲丁基-苯甲醚 
将2g 4-仲丁基-苯酚溶解于15ml N，N-二甲基甲酰胺中，与2.2g碳酸钾混合，搅拌30分钟，然后与830μl碘甲烷混合。搅拌混合物12小时，然后再添加600mg碳酸钾及300μl碘甲烷。搅拌3小时后，使混合物在水与乙酸乙酯之间分配且用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。经硫酸镁干燥且在真空中除去溶剂。由此获得的产物直接进一步反应。 
产量：2.14g(理论值的98％) 
类似于实施例XLII获得以下化合物： 
(1)4-异丙基-苯甲醚 
Figure DEST_PATH_GDA0000055291510000011
质谱(EI)：m/z＝150[M]+ 
(2)5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯甲醛 
Figure DEST_PATH_GDA0000055291510000012
质谱(EI)：m/z＝237[M]+ 
(3)1-叔丁基-4-乙氧基-3，5-二硝基-苯 
Figure DEST_PATH_GDA0000055291510000013
使用碘乙烷替代碘甲烷。 
HPLC(方法1)：保留时间＝4.58分钟 
质谱(EI)：m/z＝268[M]+
实施例XLIII 
4-五氟乙基-苯甲醚 
Figure DEST_PATH_GDA0000055291510000014
在氩气下将1g 4-碘-苯甲醚溶解于7ml N，N-二甲基甲酰胺中，且与1.2g碘化亚铜(I)、300mg氟化钾及1.0g五氟乙基-三甲基-硅烷混合。加热混合物12小时至80℃，然后再添加1.0g五氟乙基-三甲基-硅烷，且再次加热混合物12小时至80℃。用2M氨水溶液稀释，强力搅拌1小时且滤出固体。用乙酸乙酯萃取滤液3次且经硫酸镁干燥合并的有机相。在真空中除去溶剂且将残余物溶解于9∶1石油醚/乙酸乙酯中。经短硅胶层过滤且用9∶1石油醚/乙酸乙酯洗涤。在真空中除去溶剂且由此获得的产物直接进一步反应。 
产量：730mg(理论值的76％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝4.42分钟 
实施例XLIV 
5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基-2-甲氧基-苯胺 
向于300ml乙酸乙酯中的15.5g 5-叔丁基-1-甲烷亚磺酰基-2-甲氧基-3-硝基-苯中添加3.0g 10％氢氧化钯-(II)/炭且在3巴氢压力下氢化混合物16小时。然后经硅藻土滤出氢化催化剂且用100ml乙酸乙酯洗涤。在真空中除去溶剂且自正戊烷萃取出残余物。 
产量：12.9g(理论值的94％) 
Rf值：0.30(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1∶1) 
实施例XLV 
5-叔丁基-1-甲烷亚磺酰基-2-甲氧基-3-硝基-苯 
Figure BDA0000055291470001012
将0.5g 5-叔丁基-2-甲氧基-1-甲基硫基-3-硝基-苯溶解于15ml1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇中，与1.1ml 9M过氧化氢水溶液混合且在环境温度搅拌5小时。然后使混合物冷却至0℃且用10％硫代硫酸钠水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取混合物3次且用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相。经硫酸钠干燥后，在真空中除去溶剂，且以硅胶色谱纯化残 余物(95∶5石油醚/乙酸乙酯)。 
产量：350mg(理论值的66％) 
Rf值：0.20(硅胶，石油醚/乙酸乙酯9∶1) 
类似于实施例XLV获得以下化合物： 
(1)5-叔丁基-1-甲烷亚磺酰基甲基-2-甲氧基-3-硝基-苯 
Figure BDA0000055291470001021
HPLC(方法1)：保留时间＝3.28分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝286[M+H]+
实施例XLVI 
5-叔丁基-2-甲氧基-1-甲基硫基-3-硝基-苯 
Figure BDA0000055291470001022
将2g 5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯胺溶解于20ml乙腈中，相继与3.6ml亚硝酸异戊酯以及2.4ml二甲基二硫醚混合且回流2h。在真空中除去溶剂，且以硅胶色谱纯化残余物(90∶10石油醚/乙酸乙酯)。 
产量：1.5g(理论值的66％) 
Rf值：0.70(硅胶，9∶1石油醚/乙酸乙酯) 
实施例XLVII 
5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯胺 
Figure BDA0000055291470001023
将2g 5-叔丁基-2-甲氧基-1，3-二硝基-苯溶解于20ml乙醇中且与2ml 水及100mg 10％钯/炭混合。使混合物回流，添加1.9ml 4-甲基-1-环己烯且再使混合物回流2小时。然后再逐滴添加1.0ml 4-甲基-1-环己烯且再使混合物回流16小时。然后冷却至环境温度，在真空中除去溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤混合物，且经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂且由此获得的产物直接进一步反应。 
产量：1.7g(理论值的96％) 
Rf值：0.20(硅胶，石油醚/乙酸乙酯9∶1) 
实施例XLVIII 
5-叔丁基-1-甲磺酰基-2-甲氧基-3-硝基-苯 
Figure BDA0000055291470001031
将500mg 5-叔丁基-2-甲氧基-1-甲基硫基-3-硝基-苯溶解于10ml二氯甲烷中，冷却至0℃且与850mg间氯过氧苯甲酸混合。使混合物达到环境温度且搅拌6小时。然后用二氯甲烷稀释且相继用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸钠干燥后，在真空中除去溶剂，且以硅胶色谱纯化残余物(9∶1石油醚/乙酸乙酯)。 
产量：350mg(理论值的62％) 
Rf值：0.30(硅胶，石油醚/乙酸乙酯9∶1) 
类似于实施例XLVIII获得以下化合物： 
(1)5-叔丁基-1-甲磺酰基甲基-2-甲氧基-3-硝基-苯 
Figure BDA0000055291470001032
HPLC(方法1)：保留时间＝3.69分钟 
实施例XLIX 
5-叔丁基-2-甲氧基-1-甲基硫基甲基-3-硝基-苯 
将4.64g甲磺酸5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基-苄酯溶解于50ml 1，4-二 烷中，与950mg硫代甲醇钠混合且在环境温度搅拌12小时。再添加600mg硫代甲醇钠且在40℃搅拌混合物2小时。然后在真空中除去溶剂，且以硅胶色谱纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯98∶2至60∶40)。 
产量：2.91g(理论值的87％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝4.74分钟 
实施例L 
甲磺酸5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基-苄酯 
将3.43g(5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲醇溶解于30ml二氯甲烷中，与2.39ml三乙胺混合且冷却至0℃。逐滴添加1.2g甲磺酰氯且搅拌混合物2小时。然后用二氯甲烷稀释且用水洗涤3次且用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。经硫酸镁干燥后，在真空中除去溶剂且由此获得的产物直接进一步反应。 
产量：4.67g(理论值的87％) 
质谱(ESI+)：m/z＝335[M+NH4]+
实施例LI 
5-叔丁基-2-甲氧基-3-三甲基硅烷氧基甲基-苯胺 
Figure BDA0000055291470001044
将3.03g(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲醇及2.4g咪唑溶解于20 ml四氢呋喃中且向其中逐滴添加2.75ml三甲基氯硅烷。在环境温度搅拌混合物2小时，在真空中除去溶剂且使残余物在10％碳酸钾水溶液与乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水相且用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相。经硫酸镁干燥后，在真空中除去溶剂，且以硅胶色谱纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯95∶5至50∶50)。 
产量：1.96g(理论值的48％) 
质谱(ESI+)：m/z＝282[M+H]+
实施例LII 
(5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲醇 
Figure BDA0000055291470001051
将3.47g 5-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯甲醛溶解于15ml二氯甲烷及15ml甲醇中，冷却至0℃且与600mg硼氢化钠混合。使混合物达到环境温度且搅拌2小时。然后在真空中除去溶剂，将残余物溶解于水中且与6ml乙酸混合。强力搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯萃取两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥且在真空中除去溶剂。由此获得的产物直接进一步反应。 
产量：3.5g(理论值的100％) 
实施例LIII 
1-异丁基-4-甲氧基-苯 
将1.9g 1-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇溶解于30ml中，冷却至0℃且与3.37ml三乙基硅烷混合。搅拌混合物10分钟，然后添加1.62ml三氟乙酸。在1小时内加热混合物至10℃，然后通过添加水使反应停止且分离各相。用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后经硫酸镁 干燥。在真空中除去溶剂，且以硅胶色谱纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯95∶5至80∶20)。 
产量：1.48g(理论值的85％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝4.81分钟 
实施例LIV 
1-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇 
Figure BDA0000055291470001061
在8℃将1.5ml 4-甲氧基-苯甲醛于10ml甲苯中的溶液逐滴添加至7.4ml 2M含异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液中。然后使混合物达到环境温度且搅拌1小时。然后通过添加半饱和氯化铵水溶液使反应停止。分离各相且用甲苯萃取水相。用半饱和氯化铵水溶液洗涤合并的有机相，且经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂且由此获得的产物直接进一步反应。 
产量：2.12g(理论值的95％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝3.22分钟 
最终化合物的制备 
实施例1 
1-甲基-7-[4-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
将61mg 1-甲基-哌啶-4-甲酸溶解于1ml N，N-二甲基甲酰胺中且与137mg O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470001063
四氟硼酸盐(TBTU)及138μlN，N-二异丙基-乙胺(DIEA)混合。搅拌混合物20分钟，然后添加150mg 1-甲基-7-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基- 苯基)-酰胺且搅拌混合物12小时。然后在水与乙酸乙酯之间分配且用乙酸乙酯萃取水相两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，且经硫酸镁干燥。然后在真空中除去溶剂且以硅胶色谱用99∶1至90∶10的二氯甲烷/(甲醇/氨9∶1)纯化残余物。 
产量：118mg(理论值的64％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.38分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝653[M+H]+
类似于实施例1获得以下化合物： 
(1)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001071
HPLC(方法2)：保留时间＝1.54分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝639[M+H]+
(2)1-甲基-7-[4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001072
HPLC(方法1)：保留时间＝2.39分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝625[M+H]+
(3)(R)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001073
HPLC(方法1)：保留时间＝2.45分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝639[M+H]+
(4)(S)-1-甲基-7-[4-(吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001081
质谱(ESI+)：m/z＝625[M+H]+
(5)1-甲基-7-[4-(1-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.41分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝625[M+H]+
(6)(R)-1-甲基-7-[1-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌啶-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001083
HPLC(方法1)：保留时间＝3.06分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝638[M+H]+
(7)(S)-1-甲基-7-[1-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌啶-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001091
HPLC(方法1)：保留时间＝3.09分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝638[M+H]+
(8)7-[4-((2S，4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001092
质谱(ESI+)：m/z＝655[M+H]+
(9)7-[4-((2R，4R)-4-甲氧基-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001093
HPLC(方法1)：保留时间＝2.48分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝669[M+H]+
(10)7-[4-((2R，4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001094
HPLC(方法1)：保留时间＝2.42分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝655[M+H]+
(11)7-[4-((2R，4S)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001101
HPLC(方法1)：保留时间＝2.46分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝655[M+H]+
(12)7-[4-((2S，4S)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001102
HPLC(方法1)：保留时间＝2.43分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝655[M+H]+
(13)1-甲基-7-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001103
HPLC(方法1)：保留时间＝2.52分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝653[M+H]+
(14)7-{4-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.32分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝696[M+H]+
(15)(S)-7-{4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001112
HPLC(方法1)：保留时间＝2.41分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝655[M+H]+
(16)1-甲基-7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.47分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝639[M+H]+
(17)1-甲基-7-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001114
HPLC(方法1)：保留时间＝2.32分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝668[M+H]+
(18)1-甲基-7-[1-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-氮杂环庚烷-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Rf值：0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(胺的甲醇溶液(饱和的))90∶10∶0.1) 
质谱(ESI+)：m/z＝652[M+H]+
(19)1-甲基-7-[1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-氮杂环庚烷-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001122
Rf值：0.53(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(胺的甲醇溶液(饱和的))90∶10∶0.1) 
质谱(ESI+)：m/z＝666[M+H]+
(20)1-甲基-7-[1-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-氮杂环庚烷-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001123
Rf值：0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(胺的甲醇溶液(饱和的))90∶10∶0.1) 
质谱(ESI+)：m/z＝652[M+H]+
(21)1-甲基-7-[4-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001131
Rf值：0.76(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(胺的甲醇溶液(饱和的))90∶10∶0.1) 
质谱(ESI+)：m/z＝653[M+H]+
(22)1-甲基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
使用1-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌啶-4-甲酸与1-甲基哌嗪作为反应物。使用四氢呋喃替代N，N-二甲基甲酰胺。 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.27分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝653[M+H]+
(23)(S)-7-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001133
使用1-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌啶-4-甲酸与(S)-3-二甲基氨基-吡咯烷作为反应物。 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.30分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝667[M+H]+
(24)(R)-7-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
使用1-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌啶-4-甲酸与(R)-3-二甲基氨基-吡咯烷作为反应物。 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.28分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝667[M+H]+
(25)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001142
使用1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸及3-吗啉-4-基-苯胺作为反应物。使用O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470001143
六氟磷酸盐(HATU)替代O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470001144
四氟硼酸盐(TBTU)。 
HPLC(方法5)：保留时间＝2.23分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝545[M+H]+
实施例2 
Figure BDA0000055291470001145
(R)-7-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚 -2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
将120μl 20％光气的甲苯溶液溶解于2ml四氢呋喃中，冷却至0℃，且相继逐滴添加173μl N，N-二异丙基-乙胺(DIEA)及100mg 1-甲基-7-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺于1ml四氢呋喃中的溶液。在0℃搅拌混合物1小时，然后逐滴添加26μl(R)-二甲基-吡咯烷-3-基-胺于1ml四氢呋喃中的溶液。使混合物达到环境温度且搅拌1小时。然后在水与乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水相且用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相。在真空中除去溶剂，且用100∶0至90∶10二氯甲烷/甲醇以硅胶色谱纯化残余物。 
产量：44mg(理论值的35％) 
质谱(ESI+)：m/z＝668[M+H]+
类似于实施例2获得以下化合物： 
(1)(S)-7-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001151
Rf值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1) 
质谱(ESI+)：m/z＝668[M+H]+
实施例3 
Figure BDA0000055291470001152
7-[4-(氮杂环丁烷-3-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
将243mg 3-{4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌嗪-1-羰基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯溶解 于3ml二氯甲烷中，冷却至0℃，且与261μl三氟乙酸混合。使混合物达到环境温度且搅拌12小时。然后再添加1.5ml三氟乙酸且搅拌混合物2小时。然后用二氯甲烷稀释且用1N氢氧化钠溶液调整至pH 9。添加饱和氯化钠溶液及饱和碳酸钾溶液且分离各相。用二氯甲烷萃取水相两次。经硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中除去溶剂。 
产量：83mg(理论值的40％) 
质谱(ESI+)：m/z＝611[M+H]+
实施例4 
1-甲基-7-[4-(1-甲基-哌啶-3-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
将61mg 1-甲基-哌啶-3-甲酸溶解于1ml四氢呋喃中，与69mg羰基二咪唑混合且在50℃搅拌20分钟。使混合物冷却至环境温度，添加150mg 1-甲基-7-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，然后在环境温度搅拌混合物12小时。然后将于2ml四氢呋喃中的另外122mg 1-甲基-哌啶-3-甲酸与138mg羰基二咪唑混合，在50℃搅拌混合物20分钟且将此溶液添加至反应混合物中。在50℃搅拌2小时，然后在水与乙酸乙酯之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥且在真空中除去溶剂。用99∶1至90∶10二氯甲烷/(甲醇/氨9∶1)以硅胶色谱纯化残余物。通过制备型HPLC(HPLC方法3)纯化由此获得的产物。 
产量：102mg(理论值的55％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.40分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝653[M+H]+
实施例5 
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001171
将100mg(S)-1-甲基-7-[4-(吡咯烷-3-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺溶解于10ml甲醇中，与14μl 37％甲醛水溶液及20mg钯/炭(10％)混合，且在4巴下氢化4小时。滤出催化剂，在真空中除去溶剂且以氧化铝色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇95∶5至80∶20)。 
产量：81mg(理论值的79％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.38分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝639[M+H]+
类似于实施例5获得以下化合物： 
(1)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001172
Rf值：0.27(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(氨的甲醇溶液(饱和))95∶5∶0.1) 
质谱(ESI+)：m/z＝653[M+H]+
(2)(R)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001173
Rf值：0.30(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(氨的甲醇溶液(饱和))95∶5∶0.1)质谱(ESI+)：m/z＝653[M+H]+
实施例6 
7-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
将160mg 1-甲基-7-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺溶解于5ml二氯甲烷中，与100μL N，N-二异丙基-乙胺(DIEA)混合且冷却至0℃。然后逐滴添加30μl氯乙酰氯，加热混合物至环境温度且搅拌1小时。在真空中除去溶剂且将残余物溶解于2ml N，N-二甲基甲酰胺中。然后相继添加65mg碳酸钾及55μl 4-二甲基氨基-哌啶。在环境温度搅拌混合物12小时，在水与乙酸乙酯之间分配，且用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。经硫酸镁干燥后，在真空中除去溶剂且以硅胶色谱纯化残余物(二氯甲烷/(甲醇/浓氨水9∶1)99∶1至85∶15)。 
产量：90mg(理论值的43％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.13分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝696[M+H]+
类似于实施例6获得以下化合物： 
(1)(R)-7-{4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001182
HPLC(方法1)：保留时间＝2.34分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝655[M+H]+
(2)(R)-7-{4-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001191
HPLC(方法1)：保留时间＝2.18分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝682[M+H]+
(3)(S)-7-{4-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001192
HPLC(方法1)：保留时间＝2.17分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝682[M+H]+
实施例7 
1-甲基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001193
将160mg 4-(2-{4-[2-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解于5ml二氯甲烷中，与1ml 5M氯化氢的异丙醇溶液混合，且在环境温度搅拌12小时。然后在真空中除去溶剂且使残余物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，且以氧化铝色谱残余物(二氯甲烷/甲醇100∶0至95∶5)。 
产量：80mg(理论值的58％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.26分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝654[M+H]+
实施例8 
1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001201
在氮下，将90mg 7-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺及28mg(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸溶解于2ml四氢呋喃中。相继添加140μl三乙胺及160μl 50％含正丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液，且在环境温度搅拌混合物48小时。然后用乙酸乙酯稀释，且用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在真空中除去溶剂且以硅胶色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇/(氨的甲醇溶液(饱和))97∶3∶0至93∶6∶1)。将由此获得的产物溶解于少许***中，且通过添加正己烷而结晶出来。抽滤固体，且干燥。 
产量：38mg(理论值的35％) 
Rf值：0.76(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(氨的甲醇溶液(饱和))90∶10∶0.1) 
质谱(ESI+)：m/z＝653[M+H]+
类似于实施例8获得以下化合物： 
(1)1-甲基-7-[4-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Rf值：0.60(硅胶，二氯甲烷/甲醇/(氨的甲醇溶液(饱和))90∶10∶0.1) 
质谱(ESI+)：m/z＝667[M+H]+
(2)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-异丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001211
HPLC(方法1)：保留时间＝2.65分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝639[M+H]+
实施例9 
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-2-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺 
Figure BDA0000055291470001212
将160mg(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺溶解于2ml 1，2-二氯乙烷中，相继与40μl乙酸及45μl 1-甲基哌嗪混合且在环境温度搅拌1小时。然后添加70mg三乙酰氧基硼氢化钠且搅拌混合物5小时。然后在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配且用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。经硫酸镁干燥后，在真空中除去溶剂且通过制备型HPLC(方法7)纯化残余物。 
产量：45mg(理论值的31％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.01分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝658[M+H]+
类似于实施例9获得以下化合物： 
(1)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-{5-叔丁基-3-[(二异丙基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-酰胺 
Figure BDA0000055291470001221
HPLC(方法1)：保留时间＝2.18分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝659[M+H]+
(2)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-二乙基氨基甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001222
HPLC(方法1)：保留时间＝2.06分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝631[M+H]+
(3)1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(3-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺 
Figure BDA0000055291470001223
HPLC(方法1)：保留时间＝1.80分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝686[M+H]+
(4)1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺 
Figure BDA0000055291470001224
HPLC(方法1)：保留时间＝1.81分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝700[M+H]+
(5)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺 
Figure BDA0000055291470001231
HPLC(方法1)：保留时间＝1.76分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝686[M+H]+
(6)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺 
HPLC(方法1)：保留时间＝1.79分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝714[M+H]+
(7)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺 
Figure BDA0000055291470001233
HPLC(方法1)：保留时间＝2.06分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝686[M+H]+
实施例10 
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-环丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001241
将150mg 5-叔丁基-2-甲氧基-3-({1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-苯甲酸溶解于2ml N，N-二甲基甲酰胺中，且与105mg O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 
Figure BDA0000055291470001242
四氟硼酸盐(TBTU)及120μl N，N-二异丙基-乙胺(DIEA)混合。搅拌混合物20分钟，然后添加21μl环丙胺且搅拌混合物12小时。再添加21μl环丙胺且搅拌混合物30分钟。然后在真空中除去溶剂且通过制备型HPLC(方法3)纯化残余物。 
产量：97mg(理论值的61％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.52分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝629[M+H]+
类似于实施例10获得以下化合物： 
(1)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001243
HPLC(方法1)：保留时间＝2.66分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝631[M+H]+
(2)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-乙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001244
HPLC(方法6)：保留时间＝4.00分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝617[M+H]+
(3)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001251
HPLC(方法6)：保留时间＝3.81分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝603[M+H]+
(4)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.33分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝589[M+H]+
实施例11 
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-二甲基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
将150mg(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸溶解于2ml乙腈中，与113μl草酰氯及10μl N，N-二甲基甲酰胺混合，且搅拌1小时。然后在真空中蒸发混合物，溶解于二氯甲烷中且在真空中除去后者。将残余物溶解于2ml 1，2-二氯乙烷中，与130μl三乙胺及78mg 3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺混合且在环境温度搅拌2小时。然后在水与二氯甲烷之间分配，用二氯甲烷萃取水相两次且经硫酸 镁干燥合并的有机相。在真空中除去溶剂且以硅胶色谱纯化残余物(二氯甲烷/(甲醇/氨的甲醇溶液(饱和)9∶1)99∶1至90∶10)。 
产量：115mg(理论值的60％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.50分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝617[M+H]+
类似于实施例11获得以下化合物： 
(1)1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-仲丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001261
通过制备型HPLC(方法3)纯化粗产物。 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.74分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝639[M+H]+
(2)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-异丙基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
通过制备型HPLC(方法3)纯化粗产物。 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.44分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝625[M+H]+
(3)1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001271
通过制备型HPLC(方法7)纯化粗产物。合并产物级分，在真空中除去乙腈且用饱和碳酸氢钠水溶液稀释水相。用二氯甲烷萃取混合物3次，经硫酸镁干燥且在真空中除去溶剂。 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.33分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝608[M+H]+
通过如下制备型HPLC分离两种非对映异构体： 
柱子：两次Daicel ASH；250×10mm；10ml/分钟；UV检测：220nm；洗脱剂：CO2/(0.2％二乙胺的异丙醇溶液)60∶40(等梯度) 
非对映异构体1： 
保留时间：14.2分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝608[M+H]+
非对映异构体2： 
保留时间：21.8分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝608[M+H]+
(4)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001272
HPLC(方法1)：保留时间＝2.58分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝624[M+H]+
(5)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001281
HPLC(方法1)：保留时间＝2.51分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝638[M+H]+
(6)1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001282
HPLC(方法1)：保留时间＝2.38分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝622[M+H]+
(7)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-乙氧基-苯基)-酰胺 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.67分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝653[M+H]+
实施例12 
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-丙酰基氨基-苯基)-酰胺 
将150mg 1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚 -2-甲酸-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-酰胺三盐酸盐溶解于2ml二氯甲烷中，且相继与160μl三乙胺以及25μl丙酰氯混合。在环境温度搅拌混合物2小时，在真空中除去溶剂且通过制备型HPLC(方法3)纯化残余物。 
产量：54mg(理论值的39％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.51分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝617[M+H]+
类似于实施例12获得以下化合物： 
(1)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-丁酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
HPLC(方法6)：保留时间＝4.22分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝631[M+H]+
(2)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-乙酰基氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.42分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝603[M+H]+
(3)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-异丁酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001293
HPLC(方法1)：保留时间＝2.69分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝631[M+H]+
(4)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(环丙烷羰基-氨基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.65分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝629[M+H]+
实施例13 
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-2-甲氧基-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺 
Figure BDA0000055291470001302
将200mg 1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-酰胺三盐酸盐溶基于2ml二氯甲烷中且相继与210μl三乙胺、80μl丙基磺酰氯及70μl吡啶混合。在环境温度搅拌混合物2小时，再添加80μl丙基磺酰氯且再搅拌混合物12小时。在真空中除去溶剂且通过制备型HPLC(方法3)纯化残余物。 
产量：110mg(理论值的55％) 
HPLC(方法1)：保留时间＝2.79分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝667[M+H]+
类似于实施例13获得以下化合物： 
(1)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-环丙烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001311
HPLC(方法1)：保留时间＝2.69分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝665[M+H]+
实施例14 
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-5-五氟乙基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001312
将70mg(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-氨基-2-甲氧基-5-五氟乙基-苯基)-酰胺溶解于2ml二氯甲烷中，与36μl三乙胺混合，且逐滴添加20μl甲磺酰氯至此混合物中。搅拌2小时，再添加20μl甲磺酰氯及36μl三乙胺，，然后搅拌1.5小时。然后添加2ml甲醇及600μl 2N氢氧化钠溶液。搅拌混合物2小时，在真空中除去溶剂且以硅胶色谱纯化残余物(二氯甲烷/(甲醇/氨的甲醇溶液(饱和)9∶1)99∶1至85∶15)。 
产量：48mg(理论值的61％) 
HPLC(方法6)：保留时间＝2.75分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝701[M+H]+
类似于实施例14获得以下化合物： 
(1)(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001313
HPLC(方法6)：保留时间＝2.70分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝651[M+H]+
实施例15 
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-羟甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺 
Figure BDA0000055291470001321
将270mg(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-三甲基硅烷氧基甲基-苯基)-酰胺溶解于5ml二氯甲烷中，与833μl 5M氯化氢的异丙醇溶液混合，且在环境温度搅拌30分钟。使混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，用二氯甲烷萃取水相两次且用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相。经硫酸镁干燥后，在真空中除去溶剂且通过制备型HPLC(方法3)纯化由此获得的产物。 
产量：75mg(理论值的31％) 
HPLC(方法6)：保留时间＝4.09分钟 
质谱(ESI+)：m/z＝576[M+H]+
以下为制剂实施例，其中术语“活性物质”表示一种或多种本发明化合物，包括其盐。在具有一种或多种其它活性物质的上文所述组合中之一的情况下，术语“活性物质”还包括这些其它活性物质。 
实施例A 
含有75mg活性物质的包衣片剂 
组成： 
1个片芯含有： 
Figure BDA0000055291470001322
制备： 
将活性物质与磷酸钙、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及一半指定量的硬脂酸镁混合。在压片机(tablet-making machine)中产生直径为13mm的素片(Blank)，然后使用合适机器使这些素片摩擦穿过网目尺寸为1.5mm的筛网，且与剩余硬脂酸镁混合。在压片机中压缩此颗粒以形成所需形状的片剂。 
核心重量：230mg 
模具：9mm，凸状 
用基本上由羟丙基甲基纤维素组成的薄膜包衣由此产生的片芯。用蜂蜡抛光完成的薄膜衣片剂。 
包衣片剂重量：245mg。 
实施例B 
含有100mg活性物质的片剂 
组成 
1个片剂含有： 
Figure BDA0000055291470001332
制备方法： 
将活性物质、乳糖及淀粉混合在一起且用聚乙烯吡咯烷酮水溶液均匀润湿。在筛选(2.0mm网目尺寸)湿组合物且在齿条型干燥器(rack-type drier)中于50℃干燥后，将其再次筛选(1.5mm网目尺寸)且添加润滑剂。压缩完成的混合物以形成片剂。 
片剂重量：220mg 
直径：10mm，双平面，两侧均刻面及在一侧刻凹痕。 
实施例C 
含有150mg活性物质的片剂 
组成 
1个片剂含有： 
Figure BDA0000055291470001341
制备： 
将与乳糖、玉米淀粉及二氧化硅混合的活性物质用20％聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿且使其穿过网目尺寸为1.5mm的筛网。使在45℃干燥的颗粒再次穿过同一筛网且与指定量的硬脂酸镁混合。自混合物压成片剂。 
片剂重量：300mg 
模具：10mm，扁平 
实施例D 
含有150mg活性物质的硬明胶胶囊 
组成 
1个胶囊含有： 
制备： 
将活性物质与赋形剂混合，使其穿过网目尺寸为0.75mm的筛网，且使用合适的装置均匀混合。将完成的混合物填充至1号硬明胶胶囊中。 
胶囊填充：约320mg 
胶囊外壳：1号硬明胶胶囊 
实施例E 
含有150mg活性物质的栓剂 
组成 
1个栓剂含有： 
Figure BDA0000055291470001351
制备： 
在栓剂块熔融之后，使活性物质均匀分布于其中，且将熔融物倾倒至冷却模中。 
实施例F 
含有50mg活性物质的悬浮液 
组成 
100ml悬浮液含有： 
Figure BDA0000055291470001352
制备： 
将蒸馏水加热至70℃。在搅拌下，将对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯以及甘油及羧甲基纤维素钠盐溶解于蒸馏水中。使溶液冷却至环境温度，且添加活性物质且在搅拌下使其均匀分散于其中。在添加糖、山梨糖醇溶液及调味剂且溶解后，在搅拌下将悬浮液排气以除去空气。 
5ml悬浮液含有50mg活性物质。 
实施例G 
含有10mg活性物质的安瓿 
组成 
活性物质     10.0mg 
0.01N盐酸    适量 
重蒸馏水     补足至2.0ml 
制备： 
将活性物质溶解于需要量的0.01N盐酸中，用食盐使其等渗，无菌过滤且转移至2ml安瓿中。 
实施例H 
含有50mg活性物质的安瓿 
组成 
活性物质   50.0mg 
0.01N盐酸  适量 
重蒸馏水   补足至10.0ml 
制备： 
将活性物质溶解于必须量的0.01N盐酸中，用食盐使其等渗，无菌过滤且转移至10ml安瓿中。 
实施例I 
含有5mg活性物质的用于粉剂吸入的胶囊 
1个胶囊含有： 
活性物质 5.0mg 
吸入用乳糖    15.0mg 
              20.0mg 
制备： 
将活性物质与吸入用乳糖混合。在胶囊制造机(capsule-making machine)中将混合物填充至胶囊中(空胶囊重量约50mg)。 
胶囊重量：70.0mg 
胶囊尺寸：3号 
实施例J 
含有2.5mg活性物质的用于手持式喷雾器吸入的溶液 
1个喷雾含有： 
Figure BDA0000055291470001371
制备： 
将活性物质及苯扎氯铵溶解于乙醇/水(50/50)中。用1N盐酸调整溶液的pH值。将所得溶液过滤且转移至合适的适用于手持式喷雾器(筒)的容器中。 
容器内含物：4.5g 。

Claims (13)

1.通式I化合物,
Figure FDA00003223452800011
其中
Ar为通式(II''')的取代基
Figure FDA00003223452800012
其中
R3表示-C(CH3)3、-CH(CH3)(C2H5)、-i-C3H7、-CH2-i-C3H7、-CF3或-CF2CF3，
R4表示-O-CH3或-O-C2H5，
R5选自-NH-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-n-C3H7、-NH-S(O)2-c-C3H5、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)-C2H5、-NH-C(O)-n-C3H7、-NH-C(O)-i-C3H7、-NH-C(O)-c-C3H5、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-NH-C2H5、-C(O)-NH-i-C3H7、-C(O)-NH-c-C3H5、-C(O)-N(CH3)2、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(C2H5)2、-CH2-N(i-C3H7)2、
Figure FDA00003223452800015
-S(O)-CH3、-S(O)2-CH3、-CH2-OH、-CH2-S(O)-CH3或-CH2-S(O)2-CH3，
R1选自
Figure FDA00003223452800016
Figure FDA00003223452800017
R2表示-H，
L表示-C(H)<或-N<，
M表示-C(H)<或-N<，
T表示化学键或C1-4-亚烷基，
其中该C1-4-亚烷基可被C1-2-烷基取代，
m表示1或2，
n表示1，
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。
2.如权利要求1的通式(I)化合物，其中
M表示-N<，
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。
3.如权利要求1或2中任一项的通式(I)化合物，其中
T选自键及-C1-C3-亚烷基，
其中该-C1-C3-亚烷基可被甲基取代，
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。
4.如权利要求3的通式(I)化合物，其中
T选自键及-CH2-，
其中该-CH2-基团可被甲基取代，
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。
5.如权利要求4的通式(I)化合物，其中
T表示化学键，
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。
6.如权利要求1或2中任一项的通式(I)化合物，其中
m表示1，
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。
7.如权利要求3的通式(I)化合物，其中
m表示1，
任选呈其个别光学异构体、这些异构体的混合物、外消旋体的形式，任选呈其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。
8.1-甲基-7-[4-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(R)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[4-(1-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(R)-1-甲基-7-[1-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌啶-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[1-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌啶-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
7-[4-((2S,4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基苯基)-酰胺，
7-[4-((2R,4R)-4-甲氧基-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基苯基)-酰胺，
7-[4-((2R,4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基苯基)-酰胺，
7-[4-((2R,4S)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基苯基)-酰胺，
7-[4-((2S,4S)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
7-{4-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-7-{4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[1-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-氮杂环庚烷-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[1-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-氮杂环庚烷-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[1-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-氮杂环庚烷-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[4-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-7-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(R)-7-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺，
(R)-7-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-7-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
7-[4-(氮杂环丁烷-3-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[4-(1-甲基-哌啶-3-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-羰基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(R)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-羰基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
7-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(R)-7-{4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(R)-7-{4-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-7-{4-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[4-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-异丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-2-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-{5-叔丁基-3-[(二异丙基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-酰胺
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-二乙基氨基甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(3-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，
1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-环丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-乙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-二甲基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-仲丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-异丙基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
1-甲基-7-[4-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-乙氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-丙酰基氨基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-丁酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-乙酰基氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-异丁酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-3-(环丙烷羰基-氨基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-[5-叔丁基-2-甲氧基-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-环丙烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-5-五氟乙基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺，
(S)-1-甲基-7-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸-(5-叔丁基-3-羟甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，
其互变异构体、立体异构体及混合物。
9.如权利要求1至8中任一项的化合物与无机酸或有机酸形成的生理学上可接受的盐。
10.药物，其含有如权利要求1至8中任一项的化合物或如权利要求9的生理学上可接受的盐，以及任选的一种或多种惰性载体、防腐剂和/或稀释剂。
11.如权利要求1至8中任一项的化合物或如权利要求9的生理学上可接受的盐在用于制备适于治疗或预防呼吸***疾病的药物中的用途。
12.如权利要求11的用途，其特征在于该呼吸***疾病为COPD或哮喘。
13.制备如权利要求10的药物的方法，其特征在于通过非化学方法，将如权利要求1至8中任一项的化合物或如权利要求9的生理学上可接受的盐掺入一种或多种惰性载体、防腐剂和/或稀释剂中。
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