JP2012072106A - Composition of loxoprofen-containing medicine - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含む医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising loxoprofen or a salt thereof.
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAID)の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている(非特許文献1)。 Loxoprofen is a type of non-steroidal anti-inflammatory analgesic (NSAID), including rheumatoid arthritis, osteoarthritis, low back pain, shoulder periarthritis, cervical-shoulder arm syndrome, toothache, acute upper respiratory inflammation, post-surgical / post-traumatic It is known as effective for anti-inflammatory, analgesic and antipyretic after tooth extraction (Non-patent Document 1).
ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されている。当該組み合わせにより得られる作用としては、例えば、エテンザミドやアセトアミノフェンと組み合せることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用(特許文献1)、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、メキタジンやエピナスチン塩酸塩と組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用(特許文献2)、アゼラスチン塩酸塩やメキタジンと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用(特許文献3)などが挙げられる。
また、ロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩やアンブロキソール塩酸塩と組み合わせることによる、咳嗽症状に対する効果の増強作用(特許文献4)及び杯細胞過形成抑制作用(特許文献5)並びにロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩と組み合わせることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用(特許文献6)等が知られている。
Loxoprofen has been studied for combining with various drugs because of its excellent pharmacological action. Examples of the action obtained by the combination include, for example, an anti-inflammatory / analgesic / antipyretic effect-enhancing action (Patent Document 1), carbinoxamine maleate, chlorpheniramine maleate, Examples include nasal congestion ameliorating action by combining with ketotifen fumarate, mequitazine and epinastine hydrochloride (Patent Document 2), goblet cell hyperplasia suppressing action by combining with azelastine hydrochloride and mequitazine (Patent Document 3), etc. .
Further, combining loxoprofen with bromhexine hydrochloride or ambroxol hydrochloride enhances the effect on cough symptoms (Patent Document 4) and suppresses goblet cell hyperplasia (Patent Document 5), and combines loxoprofen with bromhexine hydrochloride. There are known anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects (Patent Document 6).
また、特許文献6には、ロキソプロフェンが、クロルフェニラミンマレイン酸塩やクレマスチンフマル酸塩の抗ヒスタミン作用を増強することが開示されている。当該特許文献においては、ロキソプロフェンと様々な薬物との組み合せが検討されており、またロキソプロフェンと様々な薬物を組み合せた製剤例が記載されている。 Patent Document 6 discloses that loxoprofen enhances the antihistamine action of chlorpheniramine maleate and clemastine fumarate. In the said patent document, the combination of a loxoprofen and various drugs is examined, and the formulation example which combined the loxoprofen and various drugs is described.
一方、エフェドリン類は、交感神経興奮作用に基づく気管支拡張作用により、鎮咳効果をもたらすことが知られている。このため、OTC薬としては、鎮咳成分として、かぜ薬、鎮咳去痰薬に用いられ、また血管収縮作用による鼻づまりの緩和を目的として鼻炎用内服薬等に用いられる薬物である(非特許文献2及び3)。 On the other hand, ephedrines are known to have an antitussive effect by bronchodilating action based on sympathomimetic action. For this reason, as an OTC drug, it is a drug used as an antitussive component for cold medicine and antitussive expectorant, and used for internal use for rhinitis for the purpose of alleviating nasal congestion due to vasoconstriction action (Non-patent Documents 2 and 3). ).
また、キサンチン誘導体としては、カフェイン、テオフィリン、パラキサンチン、テオブロミン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等が知られ、カフェインは中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を示し、解熱鎮痛剤、総合感冒薬や鎮咳去痰薬等に用いられる薬物である(非特許文献4)。また、テオフィリンは平滑筋弛緩作用、中枢興奮作用、強心・利尿作用等を示し、鎮咳去痰薬や鎮暈薬等に用いられる薬物である。アミノフィリンはテオフィリンとエチレンジアミンの複塩であり、テオフィリンと同様の作用を示し、ジプロフィリンも、テオフィリンと同様の作用を示す(非特許文献5)。プロキシフィリンもテオフィリンと同様の作用を示し(非特許文献6)、パラキサンチンやテオブロミンも同様の作用を示す。
また、特許文献7、8及び9には、カフェイン又はアミノフィリンとロキソプロフェンを含有する錠剤が記載されている。また、特許文献2及び4には、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類、及びキサンチン誘導体を含有する液剤が記載されている。
Also, as xanthine derivatives, caffeine, theophylline, paraxanthine, theobromine, aminophylline, diprofylline, proxyphylline, etc. are known. It is a drug used for antipyretic analgesics, general cold medicines, antitussive expectorants and the like (Non-patent Document 4). Theophylline exhibits smooth muscle relaxing action, central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, and the like, and is a drug used for antitussive expectorant and antipruritic drug. Aminophylline is a double salt of theophylline and ethylenediamine, and exhibits the same action as theophylline, and diprofylline also exhibits the same action as theophylline (Non-patent Document 5). Proxyphyrin also shows the same action as theophylline (Non-patent Document 6), and paraxanthine and theobromine show the same action.
Patent Documents 7, 8 and 9 describe tablets containing caffeine or aminophylline and loxoprofen. Patent Documents 2 and 4 describe liquid agents containing loxoprofen or a salt thereof, ephedrines, and a xanthine derivative.
しかしながら、製剤中において、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類とが相互作用するか否かは知られておらず、このような相互作用をキサンチン誘導体が抑制することも当然に知られていない。また、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類、及びキサンチン誘導体を含有する固形製剤は知られていない。 However, it is not known whether or not loxoprofen or a salt thereof and ephedrines interact in the preparation, and it is naturally not known that the xanthine derivative inhibits such an interaction. Moreover, the solid formulation containing loxoprofen or its salt, ephedrines, and a xanthine derivative is not known.
本発明者らは、まず、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類とを含有する固形製剤を開発するため、それらの保存安定性について検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類とを混合して保存すると、意外にも、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により混合物が固化、変色等を生じ、安定性に問題が生じることを見出した。
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類を含有する安定な医薬組成物の提供である。
The present inventors first developed a solid preparation containing loxoprofen or a salt thereof and ephedrines, and examined their storage stability. When loxoprofen or a salt thereof and ephedrines were mixed and stored, Surprisingly, it has been found that an interaction occurs between these compounds, and this interaction causes the mixture to solidify, discolor, and the like, resulting in a problem in stability.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a stable pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and ephedrine.
ところで、本発明者らは、別途、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを含有する固形製剤の保存安定性について検討した。その結果、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合して保存すると、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により混合物が固化し、安定性に問題が生じた。
しかしながら、本発明者らは、前記の課題を解決すべくさらに検討したところ、前記のようなロキソプロフェン又はその塩と相互作用を生じるキサンチン誘導体を、ロキソプロフェン又はその塩及びエフェドリン類に共存せしめると、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類との相互作用が抑制され、安定性に優れた医薬組成物が得られることを見出した。
By the way, the present inventors separately examined the storage stability of a solid preparation containing loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative. As a result, when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative were mixed and stored, an interaction occurred between these compounds, and the mixture solidified by this interaction, resulting in a problem in stability.
However, the present inventors have further studied to solve the above-mentioned problems, and are surprised when the xanthine derivative that interacts with loxoprofen or a salt thereof as described above coexists in loxoprofen or a salt thereof and ephedrines. It was found that the interaction between loxoprofen or a salt thereof and ephedrines was suppressed, and a pharmaceutical composition excellent in stability was obtained.
すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を提供するものである。 That is, the present invention provides a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, ephedrines and a xanthine derivative.
また、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を含有する解熱剤を提供するものである。 Moreover, this invention provides the antipyretic containing a loxoprofen or its salt, ephedrines, and a xanthine derivative.
また、本発明は、前記医薬組成物と乾燥剤とを容器中に含む医薬製剤を提供するものである。 Moreover, this invention provides the pharmaceutical formulation which contains the said pharmaceutical composition and desiccant in a container.
キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類との相互作用を抑制できる。従って、本発明によれば、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩及びエフェドリン類を含有する医薬組成物を提供することができる。 The xanthine derivative can suppress the interaction between loxoprofen or a salt thereof and ephedrines. Therefore, according to the present invention, a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and ephedrine having excellent storage stability can be provided.
<医薬組成物>
まず、本発明の医薬組成物について説明する。
本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を含む。
本発明の医薬組成物に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物(化学名:Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate)が好ましい。
<Pharmaceutical composition>
First, the pharmaceutical composition of the present invention will be described.
The pharmaceutical composition of the present invention comprises loxoprofen or a salt thereof, ephedrines and a xanthine derivative.
Loxoprofen or a salt thereof used in the pharmaceutical composition of the present invention includes not only loxoprofen but also a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen, and further a solvate with water, alcohol or the like. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used. In the present invention, loxoprofen or a salt thereof is preferably loxoprofen sodium hydrate (chemical name: Monosodium 2- [4-[(2-oxocyclopentyl) methyl] phenyl] propanoate dihydrate).
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で10〜300mg服用できる量が好ましく、30〜240mg服用できる量がより好ましく、60〜180mg服用できる量がさらに好ましい。 The content of loxoprofen or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user, but 10 per day in terms of loxoprofen sodium anhydride. The amount that can be taken -300 mg is preferred, the amount that can be taken 30-240 mg is more preferred, and the amount that can be taken 60-180 mg is more preferred.
本発明の医薬組成物に用いられるエフェドリン類とは、エフェドリン及びエフェドリンの誘導体並びにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上を意味する。ここで、エフェドリンの誘導体としては、ノルエフェドリン(フェニルプロパノールアミン)、メチルエフェドリン等が挙げられる。また、塩としては、薬学上許容される無機酸や有機酸の塩が挙げられ、好ましい具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩が挙げられる。また、エフェドリンには2つの不斉炭素が存するため、種々の光学異性体が存するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。本発明においては、l−体、dl−体が好ましい。 The ephedrines used in the pharmaceutical composition of the present invention means one or more selected from the group consisting of ephedrine, ephedrine derivatives, and salts thereof. Here, examples of derivatives of ephedrine include norephedrine (phenylpropanolamine) and methylephedrine. Examples of the salt include pharmaceutically acceptable inorganic acid and organic acid salts, and preferred specific examples include hydrochloride, sulfate, and saccharin salt. In addition, since ephedrine has two asymmetric carbons, there are various optical isomers. In the present invention, any optical isomer may be included, and a single optical isomer may be used. A mixture of In the present invention, l-form and dl-form are preferable.
本発明において、エフェドリン類としては、例えば、l−メチルエフェドリン塩酸塩、dl−メチルエフェドリン塩酸塩、l−メチルエフェドリンサッカリン塩、dl−メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩等が挙げられ、これらを単独で、又は2種以上を組合わせて用いることができる。なお、エフェドリンとプソイドエフェドリンは互いにエナンチオマーの関係にあるものである。これらのうち、本発明においては、dl−メチルエフェドリン塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 In the present invention, examples of ephedrines include 1-methylephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, 1-methylephedrine saccharin salt, dl-methylephedrine saccharin salt, pseudoephedrine hydrochloride, pseudoephedrine sulfate and the like. These can be used alone or in combination of two or more. Ephedrine and pseudoephedrine are in an enantiomeric relationship with each other. Of these, dl-methylephedrine hydrochloride is preferred in the present invention. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
また、本発明において、エフェドリン類としては、これらを成分として含有するマオウ(麻黄)も用いることができる。
マオウは、第十五改正日本薬局方に掲載されているとおり、Ephedra sinica Stapf、Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Meyer又はEphedra equisetina Bunge (Ephedraceae) の地上茎を意味する。マオウは必要に応じてその形態を調節することができ、小片、小塊に切断若しくは破砕、又は粉末に粉砕することができる。例えば、マオウの粉末は「マオウ末」という。
In the present invention, as the ephedrines, Maou (mao) containing these as components can also be used.
Maou means the ground stem of Ephedra sinica Stapf, Ephedra intermedia Schrenk et CA Meyer or Ephedra equisetina Bunge (Ephedraceae), as published in the 15th Amendment Japanese Pharmacopoeia. Maow can be adjusted in shape as needed, and can be cut or crushed into small pieces, lumps, or ground into powder. For example, Maow powder is called “Maow powder”.
また、マオウは、第十五改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に基づき、適当な大きさとした後に、適当な浸出剤を加えて浸出した液や浸出液を濃縮した液、すなわち、エキスやチンキ等としてもよい。浸出剤としては、メタノール、エタノール及びn−ブタノール等の低級一価アルコール;エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール及びグリセリン等の低級多価アルコール;ジエチルエーテル等のエーテル類;アセトン及びエチルメチルケトン等のケトン類;酢酸エチルエステル等のエステル類;ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲノアルカン類;ベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素;及び水等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、2種以上を混合して用いてもよい。さらにエキスは乾燥することもできる。 In addition, Maou is a liquid obtained by adding an appropriate leaching agent and concentrating the leaching liquid after being appropriately sized based on a known method described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations, etc. It may be an extract or tincture. Examples of leaching agents include lower monohydric alcohols such as methanol, ethanol and n-butanol; lower polyhydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol and glycerine; ethers such as diethyl ether; acetone and ethyl Ketones such as methyl ketone; esters such as ethyl acetate; halogenoalkanes such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and water. These may be used alone or in combination of two or more. Furthermore, the extract can be dried.
本発明において、エフェドリン類としてマオウを用いる場合、マオウ末、マオウ流エキス、マオウ軟エキス、マオウ乾燥エキス、マオウエキス等が好ましく、これらを単独で、又は2種以上を組み合わせて用いることができる。さらに、マオウを用いる場合は、マオウを含む漢方処方である、カッコントウ(葛根湯)、ショウセイリュウトウ(小青竜湯)、マオウトウ(麻黄湯)等を用いることもできる。これらは、公知の方法により製造してもよいし、市販品を用いてもよい。 In the present invention, when maou is used as the ephedrines, maou powder, mao stream extract, mao soft extract, mao dry extract, mao extract and the like are preferable, and these can be used alone or in combination of two or more. Furthermore, when using maou, Chinese herbal prescriptions including maou, kakonto (Kakkonto), shosei ryoutou (Sho Seiryuto), maoutou (maoyuto), etc. can also be used. These may be produced by known methods, or commercially available products may be used.
本発明の医薬組成物におけるエフェドリン類の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、5〜500mg服用できる量が好ましく、10〜360mg服用できる量がより好ましく、10〜300mg服用できる量がさらに好ましく、20〜240mg服用できる量が特に好ましい。
なお、エフェドリン類の一部又は全ては、上述のマオウに代替することができる。エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、例えば、1日あたり、マオウを0.1〜25g(原生薬換算量)、より好適には0.25〜10g(原生薬換算量)、さらに好適には0.4〜4g(原生薬換算量)服用できる量を含有せしめることができる。
The content of ephedrine in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user, but is preferably an amount that can be taken from 5 to 500 mg per day, The amount that can be taken 10 to 360 mg is more preferred, the amount that can be taken 10 to 300 mg is more preferred, and the amount that can be taken 20 to 240 mg is particularly preferred.
In addition, a part or all of ephedrines can be substituted for the above-mentioned maou. When using maou as ephedrines, for example, 0.1 to 25 g (powder equivalent) of maou per day, more preferably 0.25 to 10 g (powder equivalent), and more preferably 0 .4 to 4 g (concentration in bulk drug substance) can be included.
本発明の医薬組成物に用いられるキサンチン誘導体としては、下記一般式(I)で表される化合物が好ましい。 As a xanthine derivative used for the pharmaceutical composition of the present invention, a compound represented by the following general formula (I) is preferable.
[式中、R1及びR2は各々独立して水素原子又はメチル基を示し、R3は水素原子、メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を示す。] [Wherein, R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and R 3 represents a hydrogen atom, a methyl group, a monohydroxypropyl group or a dihydroxypropyl group. ]
上記R3において、モノヒドロキシプロピル基としては、2−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、2,3−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。 In R 3 described above, the monohydroxypropyl group is preferably a 2-hydroxypropyl group. The dihydroxypropyl group is preferably a 2,3-dihydroxypropyl group.
なお、上記一般式(I)において、
(1)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
(2)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
(3)R1が水素原子であり、R2がメチル基であり、R3がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
(4)R1がメチル基であり、R2が水素原子であり、R3がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
(5)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3が2−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
(6)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3が2,3−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
一般式(I)の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。なお、前記カフェインやテオフィリンとしては、複塩を形成したもの(安息香酸ナトリウムカフェイン(安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩)、アミノフィリン(テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩))等を用いることもできる。
In the general formula (I),
(1) R 1 is a methyl group, R 2 is a methyl group, and R 3 is a methyl group means caffeine.
(2) R 1 is a methyl group, R 2 is a methyl group, and R 3 is a hydrogen atom means theophylline.
(3) R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, and R 3 is a methyl group means theobromine.
(4) R 1 is a methyl group, R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is a methyl group means paraxanthine.
(5) A compound in which R 1 is a methyl group, R 2 is a methyl group, and R 3 is a 2-hydroxypropyl group means proxyphylline.
(6) The case where R 1 is a methyl group, R 2 is a methyl group, and R 3 is a 2,3-dihydroxypropyl group means diprofylline.
The compounds of the general formula (I), especially the above-mentioned compounds are known, and in the present invention, commercially available products can be used in addition to those produced by known methods. In addition, as the caffeine or theophylline, one formed with a double salt (sodium benzoate caffeine (double salt of sodium benzoate and caffeine), aminophylline (double salt of theophylline and ethylenediamine)) or the like may be used. it can.
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体としては、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点や相互作用抑制等の点から、カフェインが好ましい。当該カフェインとしては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられる。この中でも、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが特に好ましい。 As the xanthine derivative in the pharmaceutical composition of the present invention, caffeine is preferable from the viewpoint of the use of the pharmaceutical composition of the present invention as an antipyretic analgesic, a general cold medicine, etc., and interaction suppression. Specific examples of the caffeine include caffeine hydrate, anhydrous caffeine, sodium benzoate caffeine and caffeine citrate. Among these, caffeine hydrate, anhydrous caffeine, and sodium benzoate caffeine are particularly preferable.
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体の含有量は、ロキソプロフェンとエフェドリン類の相互作用抑制効果や服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、10〜1000mg服用できる量が好ましく、20〜800mg服用できる量がより好ましく、40〜600mg服用できる量がさらに好ましい。 The content of the xanthine derivative in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the interaction inhibitory effect of loxoprofen and ephedrine, the sex, age, symptoms, etc. of the user. The amount that can be taken is preferably 10 to 1000 mg, more preferably 20 to 800 mg, and still more preferably 40 to 600 mg.
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した1日あたりの服用量に応じて適宜決定すればよいが、医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で0.4〜80質量%含有するのが好ましく、0.4〜50質量%含有するのがより好ましい。 The content of loxoprofen or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined according to the above-mentioned daily dose, but loxoprofen sodium anhydrous with respect to the total mass of the pharmaceutical composition It is preferable to contain 0.4-80 mass% in conversion of a thing, and it is more preferable to contain 0.4-50 mass%.
本発明の医薬組成物におけるエフェドリン類の含有量は特に限定されず、医薬組成物全質量に対して、0.1〜40質量%含有するのが好ましく、0.5〜20質量%含有するのがより好ましく、1〜10質量%含有するのがさらに好ましく、2〜10質量%含有するのが特に好ましい。また、エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、マオウを医薬組成物全質量に対して1〜98質量%含有するのが好ましく、2〜50質量%含有するのがより好ましく、4〜20質量%含有するのが特に好ましい。 The content of ephedrine in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and is preferably 0.1 to 40% by mass, and preferably 0.5 to 20% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. Is more preferable, 1 to 10% by mass is more preferable, and 2 to 10% by mass is particularly preferable. Moreover, when using maou as ephedrine, it is preferable to contain 1 to 98 mass% of maou with respect to the total mass of the pharmaceutical composition, more preferably 2 to 50 mass%, and more preferably 4 to 20 mass%. It is particularly preferable to do this.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類の含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、エフェドリン類を0.001〜50質量部含有するものが好ましく、0.005〜50質量部含有するものがより好ましく、0.015〜50質量部含有するものがさらに好ましい。このうち、0.05〜12質量部含有するものがより好ましく、0.1〜4質量部含有するものが特に好ましい。
また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体の含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、キサンチン誘導体を0.03〜100質量部含有するものが好ましく、0.08〜27質量部含有するものがより好ましく、0.2〜10質量部含有するものがさらに好ましい。
The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and ephedrines contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately determined and determined according to the daily dose of each component described above. It is preferable that the salt contains 0.001 to 50 parts by mass of ephedrines, more preferably 0.005 to 50 parts by mass, more preferably 0.015 to 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride. What contains 50 mass parts is further more preferable. Among these, what contains 0.05-12 mass parts is more preferable, and what contains 0.1-4 mass parts is especially preferable.
Further, the content ratio of loxoprofen or a salt thereof and xanthine derivative contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the daily dose of each component described above, It is preferable that loxoprofen or a salt thereof contains 0.03 to 100 parts by mass of a xanthine derivative with respect to 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride, more preferably 0.08 to 27 parts by mass. What contains 2-10 mass parts is further more preferable.
本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口、及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、経口投与製剤が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、1日につき1〜4回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。 Examples of the route of taking the pharmaceutical composition of the present invention include oral administration and parenteral administration such as transrectal and vaginal administration, and an oral administration preparation is preferred. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be taken about 1 to 4 times per day before meals, between meals, after meals, before going to bed.
本発明の医薬組成物は、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に基づき製造、製剤化することができる。医薬組成物の剤形は、特に限定されないが、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤等の固形製剤等が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を含む固形製剤であるのが好ましい。
当該固形製剤は、ロキソプロフェン又はその塩及びエフェドリン類の相互作用抑制の点でキサンチン誘導体を含有するものであるが、固形製剤中のロキソプロフェン又はその塩及びエフェドリン類を実質的に互いに接触しないように含有せしめ、製造、製剤化したものでもよい。当該実質的に互いに接触しないように含有せしめて製した製剤とは、一般の製剤技術研究者であれば、容易に理解されるものであり、公知の方法に基づき、適宜製剤添加物を用いて製造、製剤化できる。具体的には、固形製剤の形態としては、以下の(イ)−(ヘ)を例示することができ、これらは公知の方法により製造、製剤化できる。
The pharmaceutical composition of the present invention can be produced and formulated based on a known method described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. The dosage form of the pharmaceutical composition is not particularly limited, and examples thereof include solid preparations such as tablets, powders, granules, fine granules, pills and capsules.
The pharmaceutical composition of the present invention is preferably a solid preparation containing loxoprofen or a salt thereof, an ephedrine, and a xanthine derivative from the viewpoints of ease of administration and management of drug dosage.
The solid preparation contains a xanthine derivative from the viewpoint of suppressing the interaction between loxoprofen or a salt thereof and ephedrine, but contains the loxoprofen or a salt thereof and ephedrine in the solid preparation so that they do not substantially contact each other. It may be caulked, manufactured and formulated. The preparations prepared so as to be substantially in contact with each other are easily understood by general pharmaceutical technology researchers, using appropriate formulation additives based on known methods. Can be manufactured and formulated. Specifically, as the form of the solid preparation, the following (a) to (f) can be exemplified, and these can be produced and formulated by a known method.
(イ)ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類のいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方を造粒せずに含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体は、当該粒状物中に含有させてもよいし、粒状物とは別に含有させてもよい。
(ロ)ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類をそれぞれ適当な方法で造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体は、いずれか一方の粒状物中に含有させてもよいし、両方の粒状物中に含有させてもよいし、また、これら粒状物とは別に含有させてもよい。
(ハ)上記(イ)又は(ロ)で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
(ニ)上記(イ)又は(ロ)で製した粒状物等を製錠して得た錠剤。
(ホ)ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類が互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類を、互いに異なる層に位置させたものでもよく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層とエフェドリン類を含む層が互いに接しないように位置させたものでもよい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。多層錠において、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩を含む層か、エフェドリン類を含む層のいずれかに位置させてもよいし、分けて、両方の層に位置させてもよい。さらに、いずれかの層の中間層に位置させてもよい。
(ヘ)ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類のいずれか一方を核錠に配置した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。有核錠においては、キサンチン誘導体は核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させても良いし、分けて、核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。
(I) One of loxoprofen or a salt thereof and ephedrine is granulated by an appropriate method to form a granular material, and the other is not granulated. A preparation in which the granular material is further coated by an appropriate method. In addition, the xanthine derivative used by this invention may be contained in the said granular material, and may be contained separately from a granular material.
(B) Loxoprofen or a salt thereof, and ephedrines are granulated by an appropriate method to form granules, and powders and granules produced by containing them, and the granules are further coated by an appropriate method. Formulation. In addition, the xanthine derivative used in the present invention may be contained in any one of the granular materials, may be contained in both granular materials, or may be contained separately from these granular materials. Also good.
(C) A capsule filled with the powder or granule prepared in (i) or (b) above.
(D) Tablets obtained by tableting the granular material produced in (b) or (b) above.
(E) A multilayer tablet prepared so that loxoprofen or a salt thereof and ephedrine are not in contact with each other, and a preparation in which the multilayer tablet is further coated by an appropriate method. The multi-layered tablet may be one in which loxoprofen or a salt thereof and ephedrines are located in different layers, and as a multi-layered tablet having three or more layers, a layer containing loxoprofen or a salt thereof and a layer containing ephedrines are mutually connected. It may be positioned so as not to touch. In addition, as the loxoprofen or a salt thereof and the ephedrines, the granular material produced in the above (i) or (b) can be used. In the multilayer tablet, the xanthine derivative may be located in either the layer containing loxoprofen or a salt thereof or the layer containing ephedrines, or may be located separately in both layers. Furthermore, you may locate in the intermediate | middle layer of either layer.
(F) A dry-coated tablet in which any one of loxoprofen or a salt thereof and ephedrine is arranged in a nuclear tablet, and a preparation in which the dry-coated tablet is further coated by an appropriate method. In addition, as the loxoprofen or a salt thereof and the ephedrines, the granular material produced in the above (i) or (b) can be used. In the dry-coated tablet, the xanthine derivative may be positioned in the core tablet, may be positioned in the outer shell, or may be separately positioned in either the core tablet or the outer shell.
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類とキサンチン誘導体以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類及びキサンチン系成分等からなる群より選ばれる1種又は2種以上を含んでいてもよい。これら成分は、上記固形製剤中に含有するのが好ましい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, as a pharmaceutical ingredient, a drug other than loxoprofen or a salt thereof, an ephedrine, and a xanthine derivative, such as an antipyretic analgesic, an antihistamine, an antitussive, a noscapine, a bronchodilator, an expectorant, a hypnotic sedative , Vitamins, anti-inflammatory agents, gastric mucosal protective agents, anticholinergic agents, herbal medicines, Chinese herbal formulas, caffeine, xanthine-based components and the like may be included. These components are preferably contained in the solid preparation.
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。 Examples of antipyretic analgesics include aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, isopropylantipyrine, ibuprofen, ethenzamide, sazapyrine, salicylamide, sodium salicylate, thiaramide hydrochloride, lactylphenetidine, and the like.
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。 Antihistamines include, for example, azelastine hydrochloride, alimemazine tartrate, istipendil hydrochloride, iproheptin hydrochloride, epinastine hydrochloride, emedastine fumarate, carbinoxamine diphenyl disulfonate, carbinoxamine maleate, clemastine fumarate. Acid salt, dl-chlorpheniramine maleate, d-chlorpheniramine maleate, ketotifen fumarate, dipheterol hydrochloride, dipheterol phosphate, diphenylpyraline hydrochloride, diphenylpyraline theocrate, diphenhydramine Hydrochloride, diphenhydramine salicylate, diphenhydramine tannate, triprolidine hydrochloride, tripelenamine hydrochloride, tondilamine hydrochloride, phenetazine hydrochloride, promethazine hydrochloride, promethad Methylene two salicylates, mequitazine, methdilazine hydrochloride, main blanking hydro Linna Paji sill acid salts.
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。 Antitussives include, for example, aloclamide hydrochloride, eprazinone hydrochloride, carbetapentane enoate, cloperastine hydrochloride, cloperastine phendizoate, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, dibutarate sodium, dimemorphan Examples thereof include phosphate, dextromethorphan hydrobromide, dextromethorphan / phenol phthaline salt, tipepidine citrate, and tipepidine hibenzate.
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
Examples of noscapine include noscapine hydrochloride and noscapine.
Examples of bronchodilators include trimethquinol hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, and the like.
去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、l−メントール等が挙げられる。 As an expectorant, for example, ambroxol hydrochloride, ammonia fennel, ethylcysteine hydrochloride, ammonium chloride, carbocysteine, guaifenesin, potassium guaiacolsulfonate, potassium cresolsulfonate, bromhexine hydrochloride, methylcysteine hydrochloride, and l-menthol.
催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB5、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等(例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等)が挙げられる。
Examples of the hypnotic sedative include allyl isopropyl acetyl urea, bromvalerylurea and the like.
Examples of vitamins include vitamin B 1 , vitamin B 2 , vitamin B 5 , vitamin B 6 , vitamin B 12 , vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof (for example, thiamine, thiamine chloride hydrochloride, Thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, sethiamine hydrochloride, fursultiamine, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine, thiamine disulfide, bisibutamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfotiamine, riboflavin, riboflavinline Acid ester, riboflavin butyrate, sodium riboflavin phosphate, panthenol, pantethine, calcium pantothenate, sodium pantothenate, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, cyanocobalamin, mecoba Lamin, ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, hesperidin, etc.).
抗炎症剤としては、例えば、リゾチーム塩酸塩、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類(例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等)、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。 Examples of the anti-inflammatory agent include lysozyme hydrochloride, glycyrrhizic acid and derivatives thereof, and salts thereof (for example, dipotassium glycyrrhizinate and monoammonium glycyrrhizinate), seaprose, semi-alkaline proteinase, serrapeptase, tranexamic acid, proctase, pronase , Bromelain and the like.
胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩(アルミニウムグリシネート)、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。 Examples of the gastric mucosa protective agent include aminoacetic acid, aldioxa, magnesium silicate, gefarnate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum aminoacetate (aluminum glycinate), aluminum hydroxide gel, Aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitation product, aluminum hydroxide / calcium carbonate / magnesium carbonate coprecipitation product, magnesium hydroxide / potassium aluminum sulfate coprecipitation product , Sucralfate, cetraxate hydrochloride, sofalcone, magnesium carbonate, teprenone, copper chlorophyllin potassium, copper chlorophyllin sodium, magnesium metasilicate aluminate, methylmethionine sulfate Niumukurorido, and the like.
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−l−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。 Anticholinergic agents include, for example, oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclomine hydrochloride, methixene hydrochloride, scopolamine hydrobromide, datsura extract, tipidium bromide, methyl atropine bromide, methyl anisotropin bromide, methyl scopolamine bromide, methyl- 1-hyostiamine bromide, methylbenactidium bromide, pirenzepine hydrochloride, butyl scopolamine bromide, belladonna alkaloid, belladonna extract, belladonna total alkaloid, iodopropamide iodide, diphenylpiperidinomethyldioxolane, funnel extract, funnel root, funnel Examples include root total alkaloid citrate.
生薬類としては、例えば、アカメガシワ(赤芽柏)、アセンヤク(阿仙薬)、インヨウカク(淫羊霍)、ウイキョウ(茴香)、ウコン(鬱金)、エンゴサク(延胡索)、エンメイソウ(延命草)、オウゴン(黄岑)、オウセイ(黄精)、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ(我朮)、カノコソウ(鹿子草)、カミツレ、カロニン(か楼仁)、カンゾウ(甘草)、キキョウ(桔梗)、キョウニン(杏仁)、クコシ(枸杞子)、クコヨウ(枸杞葉)、ケイガイ(荊芥)、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ(決明子)、ゲンチアナ、ゲンノショウコ(現証拠)、コウブシ(香附子)、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ(五味子)、サイシン(細辛)、サンショウ(山椒)、シオン(紫苑)、ジコッピ(地骨皮)、シャクヤク(芍薬)、ジャコウ(麝香)、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ(地竜)、シンイ(辛夷)、セキサン(石蒜)、セネガ、センキュウ(川きゅう)、ゼンコ(前胡)、センブリ(千振)、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ(桑白皮)、ソヨウ(蘇葉)、タイサン(大蒜)、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ(当帰)、トコン(吐根)、ナンテンジツ(南天実)、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ(麦門冬)、ハッカ(薄荷)、ハンゲ(半夏)、バンコウカ(番紅花)、ハンピ(反鼻)、ビャクシ(白し)、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ(茯苓)、ボタンピ(牡丹皮)、ボレイ(牡蠣)、ロクジョウ(鹿茸)等の生薬及びこれらの抽出物(エキス、チンキ、乾燥エキス等)等が挙げられる。 Herbal medicines include, for example, akamegashiwa (red buds), asenyaku (asenyaku), inyoukaku (horny lamb), fennel (yuka), turmeric (depressed gold), engosaku (yenkogyo), enmaiso (extended herb), ogon (yellow jade) ), Ousei (yellow spirit), Owaku (yellow twilight), Spruce (cherry bark), Auren (yellow ream), Onji (distant), Gajutsu (weather), valerian (deer grass), chamomile, caronin (karojin), Licorice, licorice, bellflowers, kokushi (coconut), cucumber (cucumber leaves), keigai (cocoon), keihi (cinnamon), ketsumeishi (actual child), gentian, gennoshouko (current evidence), Koubushi (Kosuke), Gooh (Gyuhuang), Goshi (Gomiko), Saishin (Spicy), Salamander (Sambu), Zion (Purple), Zykopi (Peel), Peonies (Glue), Ji Jakkou, Shajin, Shazenshi (car forerunner), Shazenso (car forerunner), Beast gall (including yutan (gum gal)), Shakyo (ginger), Giryu (land dragon), Xinyi ), Sexan (Ishizuchi), Senega, Senkyu (Ryukyu), Zenko (Mae-Hu), Senburi (Senshu), Sojutsu (蒼朮), Sohakuhi (Mulberry white skin), Soyo (Soba), Taisan (Oiso), Chixetsu carrot (bamboo ginseng), clove (clove), chimpi (chonse), touki (to home), tokong (napping root), Nantenjitsu (southern), carrot (carrot), baimo (shellfish), bacmond (wheat) Gate winter), mint (light load), Hange (semi-summer), bankouka (banka), hampi (anti-nose), juniper (white bean), juniper (white moth), bukkuri (茯苓), button pi (peony skin), volley (Oysters), Rokujo (deer) etc. These extracts (extract, tincture, dry extract, etc.) and the like.
漢方処方としては、例えば、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯等が挙げられる。 Examples of Kampo prescriptions include Keishi-yu, Kosou-san, Saiko-Kei-do, Sho-saiko-yu, Bakumon-fu-to, Hanka-koboku-yu, and the like.
本発明の医薬組成物としては、以下の(i)〜(iii)以外のものが好ましい。
(i)ロキソプロフェンナトリウム水和物 90g、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩 6g、プソイドエフェドリン塩酸塩 200g、テオフィリン 450g、グアイフェネシン 200g、乳糖 400g、微結晶セルロース 375g、ステアリン酸マグネシウム 20g、硬化ヒマシ油 19gを混合した後、打錠して得られた1錠230mgの錠剤。
As the pharmaceutical composition of the present invention, those other than the following (i) to (iii) are preferable.
(I) Loxoprofen sodium hydrate 90 g, d-chlorpheniramine maleate 6 g, pseudoephedrine hydrochloride 200 g, theophylline 450 g, guaifenesin 200 g, lactose 400 g, microcrystalline cellulose 375 g, magnesium stearate 20 g, hydrogenated castor oil 19 g 1 tablet 230 mg obtained by tableting.
(ii)pH調整剤(リン酸緩衝液pH4.5)を溶解した水溶液に防腐剤 適量、甘味剤 適量及び香料 適量を加え完全に溶解し、その溶液にショ糖脂肪酸エステル 15gを均一に分散した後、ロキソプロフェンナトリウム水和物 100g、ジヒドロコデインリン酸塩 24g、エピナスチン塩酸塩 20g、dl−メチルエフェドリン塩酸塩 60g、アンブロキソール塩酸塩 45g、無水カフェイン 75g、ビタミンB1硝酸塩 8g、ビタミンB2硝酸塩 4gを加え溶解させた後、精製水を加えて全量を1000mlにして製した液剤。 (Ii) An appropriate amount of preservative, sweetener and fragrance were added to an aqueous solution in which a pH adjuster (phosphate buffer solution pH 4.5) was dissolved, and dissolved completely, and 15 g of sucrose fatty acid ester was uniformly dispersed in the solution. Later, loxoprofen sodium hydrate 100 g, dihydrocodeine phosphate 24 g, epinastine hydrochloride 20 g, dl-methylephedrine hydrochloride 60 g, ambroxol hydrochloride 45 g, anhydrous caffeine 75 g, vitamin B 1 nitrate 8 g, vitamin B 2 nitrate A solution prepared by adding 4 g and dissolving, and then adding purified water to a total volume of 1000 ml.
(iii)pH調整剤(リン酸緩衝液)を溶解した水溶液(pH=4.5)に、アミノ安息香酸エチル 5g、ステビア 10g及びオレンジフレーバー 0.8gを加え完全に溶解し、その溶液にショ糖脂肪酸エステル 15gを均一に分散した後、ロキソプロフェンナトリウム水和物 120g、ジヒドロコデインリン酸塩 24g、エピナスチン塩酸塩 20g、dl−メチルエフェドリン塩酸塩 60g、アンブロキソール塩酸塩 45g、無水カフェイン 75g、ビタミンB1硝酸塩 8g、ビタミンB2硝酸塩 4gを加え溶解させた後、精製水を加えて全量を1000mlにして製した液剤。 (Iii) 5 g of ethyl aminobenzoate, 10 g of stevia and 0.8 g of orange flavor are completely dissolved in an aqueous solution (pH = 4.5) in which a pH adjuster (phosphate buffer) is dissolved. After uniformly dispersing 15 g sugar fatty acid ester, 120 g loxoprofen sodium hydrate, 24 g dihydrocodeine phosphate, 20 g epinastine hydrochloride, 60 g dl-methylephedrine hydrochloride, 45 g ambroxol hydrochloride, 75 g anhydrous caffeine, vitamins A solution prepared by adding 8 g of B 1 nitrate and 4 g of vitamin B 2 nitrate and dissolving it, and then adding purified water to a total volume of 1000 ml.
本発明において、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類、及びキサンチン誘導体を含む医薬組成物は、相互作用抑制の点から、さらに乾燥剤存在下で保存してもよい。 以下、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものを、本発明の「医薬製剤」ということもある。 In this invention, you may preserve | save the pharmaceutical composition containing a loxoprofen or its salt, ephedrines, and a xanthine derivative in the presence of a desiccant from the point of interaction suppression. Hereinafter, what contains the pharmaceutical composition and desiccant of this invention in a container may be called "pharmaceutical formulation" of this invention.
<医薬製剤>
次に、上記本発明の医薬製剤について説明する。
本発明において、乾燥剤は、本発明の医薬組成物とともに保存した際に、相互作用をより抑制ないし改善できるものであれば、特に限定されるものではない。また、その形状も限定されず、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状(錠剤型)に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。
<Pharmaceutical formulation>
Next, the pharmaceutical preparation of the present invention will be described.
In the present invention, the desiccant is not particularly limited as long as it can further suppress or improve the interaction when stored together with the pharmaceutical composition of the present invention. Also, the shape is not limited, and examples thereof include a plate-shaped or bag-shaped sheet mold, a cylinder (tablet mold), etc., and a cylinder with paper wrapping or film coating. But you can.
乾燥剤としては、例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル(アロフェン)、天然ゼオライト、合成ゼオライト(モレキュラーシーブ)、塩化カルシウム、生石灰(酸化カルシウム)、ベントナイトクレイ(モンモリロナイト)、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムから選択される1種又は2種以上を挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル(アロフェン)、合成ゼオライト(モレキュラーシーブ)及び塩化カルシウムから選択される1種又は2種以上がより好ましく、相互作用抑制の点で、合成ゼオライトが特に好ましい。 Examples of the desiccant include silica gel, silica alumina gel (allophane), natural zeolite, synthetic zeolite (molecular sieve), calcium chloride, quicklime (calcium oxide), bentonite clay (montmorillonite), magnesium chloride and magnesium oxide. 1 type or 2 types or more can be mentioned, and these and activated carbon may be mixed. Among these, one or more selected from silica gel, silica alumina gel (allophane), synthetic zeolite (molecular sieve) and calcium chloride are more preferable, and synthetic zeolite is particularly preferable from the viewpoint of interaction suppression.
乾燥剤は種々市販されており、例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、MS−タブレット、MS−セラムW、トーカイゲル、デシカイト25、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン(登録商標)分包品、ドライヤーン(登録商標)タブレット、ドライヤーン(登録商標)シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社OZO化学技研製のOZO、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。 Various desiccants are commercially available. For example, Shiblet, MS-Tablet, MS-Serum W, Tokai Gel, Decite Kite 25, Alp sheet, Toray Chemical Co., Ltd. ) Packaged items, Dryan (registered trademark) tablets, Dryan (registered trademark) sheets, Sekawa, Allosheet, Zeosheet, Shinzo Kasei Co., Ltd., OZO Co., Ltd. OZO, IDi Co., Ltd. IDi-packing desiccant and the like.
乾燥剤の含有量は、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩1質量部に対して、0.05〜35質量部が好ましく、0.15〜17質量部がより好ましい。
また、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を含有する本発明の医薬組成物1質量部に対しては、乾燥剤の含有量は、0.001〜1.5質量部が好ましく、0.001〜1質量部がより好ましく、0.004〜0.4質量部がさらに好ましい。
The content of the desiccant may be determined as appropriate, but is preferably 0.05 to 35 parts by mass, more preferably 0.15 to 17 parts by mass with respect to 1 part by mass of loxoprofen or a salt thereof.
The content of the desiccant is preferably 0.001 to 1.5 parts by mass with respect to 1 part by mass of the pharmaceutical composition of the present invention containing loxoprofen or a salt thereof, ephedrines and xanthine derivatives. 001 to 1 part by mass is more preferable, and 0.004 to 0.4 part by mass is more preferable.
本発明の医薬製剤に用いられる容器は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されず、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができ、密閉可能なものが好ましい。当該定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋(ピロー包装、スティック包装、PTP包装、SP包装等)等が挙げられる。これら容器のうち、具体的には瓶、袋が好ましい。 The container used for the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a container for foods, supplements, pharmaceuticals, health foods, etc., and any of a fixed container and an amorphous container can be used and sealed. What is possible is preferred. Examples of the fixed container include bottles, cans, and boxes. Examples of the amorphous container include bags (pillow packaging, stick packaging, PTP packaging, SP packaging, etc.) and the like. Of these containers, specifically, bottles and bags are preferable.
容器の形成部材は、特に限定されるものではなく、例えば、紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。
The forming member of the container is not particularly limited, and examples thereof include paper, glass, a resin or a resin film, or a member such as a metal or a metal film, and a composite structure or a multilayer structure in which these members are appropriately combined. It may be a thing. Moreover, it is preferable that moisture permeation prevention processing is performed about the member which has moisture permeability, such as paper.
The container may be transparent, translucent, or opaque.
本発明に用いられる、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を含む医薬組成物と乾燥剤を容器中へ収納する方法は、特に限定されるものではなく、いずれをも容器内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。 The method of storing a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, an ephedrine and a xanthine derivative, and a desiccant used in the present invention in a container is not particularly limited. This can be achieved by arranging by appropriate means.
容器内への収納は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤(好ましくは、円柱状(錠剤型))を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側(内キャップ)に格納するとともに、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を瓶内に格納する等により達成できる。瓶内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。 For example, when the container is a bottle, a desiccant (preferably a cylindrical shape (tablet shape)) is placed in the bottle or stored in the back side (inner cap) of the bottle lid, and loxoprofen or It can be achieved by storing a pharmaceutical composition containing the salt, ephedrines and xanthine derivative in a bottle. When storing in a bottle, the pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, ephedrines and xanthine derivatives is preferably a solid preparation containing these.
また、容器が袋の場合は、乾燥剤(好ましくは、板状や袋状のシート型)とロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を袋内に格納する等により達成できる。袋内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。 In the case where the container is a bag, it can be achieved by storing a desiccant (preferably, a plate-type or bag-shaped sheet type) and loxoprofen or a salt thereof, ephedrines and xanthine derivatives in the bag. When storing in a bag, the pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, ephedrines and xanthine derivatives is preferably a solid preparation containing these.
さらに、本発明の医薬組成物をSP包装、PTP包装や袋等により一旦包装し、次いで包装された医薬組成物と乾燥剤を容器中に同封した形態とすることもできる。例えば、スティック包装、PTP包装又はSP包装された、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物と、ピロー包装又はスティック包装された乾燥剤とを含む形態が挙げられる。より具体的には、SP包装又はPTP包装した医薬組成物と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。 Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention may be once packaged by SP packaging, PTP packaging, a bag, or the like, and then the packaged pharmaceutical composition and desiccant may be enclosed in a container. For example, the form containing the pharmaceutical composition containing loxoprofen or its salt, ephedrines, and a xanthine derivative, and the desiccant packaged in pillow packaging or stick packaging, which is packaged in stick packaging, PTP packaging or SP packaging. More specifically, the form which carries out pillow packaging, combining the pharmaceutical composition which carried out SP packaging or PTP packaging, and a plate-shaped or bag-shaped sheet type desiccant etc. is mentioned. Further, the pillow packaging form may be stored in a box or the like.
そして、本発明の医薬組成物は、NSAIDの一種であるロキソプロフェン又はその塩、鎮咳作用、血管収縮作用等を有するエフェドリン類、及び中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を有するキサンチン誘導体を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛(生理痛)・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状(のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み)、せき、たん等に効能又は効果を有し、かぜ薬、解熱鎮痛剤として有用である。
また、下記実施例の通り、本発明の医薬組成物に係るエフェドリン類は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害(胃粘膜刺激、小腸での潰瘍形成等)を軽減又は抑制作用を有する。従って、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を含有する本発明の医薬組成物は、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができ、有用なものである。
更に、ロキソプロフェン又はその塩に、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を併用すると解熱作用を増強されるので、本発明の医薬組成物は解熱剤として有用なものである。すなわち、本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を含有する解熱剤を提供できる。
The pharmaceutical composition of the present invention includes loxoprofen, which is a kind of NSAID, or a salt thereof, ephedrines having antitussive action, vasoconstriction action, etc., and central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, gastric acid secretion enhancing action, smooth muscle relaxation Because it contains xanthine derivatives that have action, etc., headache, toothache, pain after tooth extraction, sore throat, ear pain, joint pain, neuralgia, low back pain, muscle pain, shoulder pain, bruise pain, fracture pain, sprain pain, menstruation Pain (menstrual pain) / traumatic pain relief, fever during chills / fever, cold symptoms (sore throat, cough, sputum, chills, fever, headache, joint pain, muscle pain), cough, sputum It is useful as a cold medicine and antipyretic analgesic.
In addition, as described in the following examples, the ephedrines according to the pharmaceutical composition of the present invention have an action of reducing or suppressing gastrointestinal disorders (gastric mucosal irritation, ulcer formation in the small intestine, etc.) caused by loxoprofen. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention containing loxoprofen or a salt thereof, an ephedrine, and a xanthine derivative can be used in patients with peptic ulcer or a patient with a history of gastrointestinal tract without any risk of gastrointestinal disorders caused by loxoprofen. The salt can be taken and is useful.
Furthermore, when an ephedrine and a xanthine derivative are used in combination with loxoprofen or a salt thereof, the antipyretic action is enhanced, so that the pharmaceutical composition of the present invention is useful as an antipyretic. That is, according to the present invention, an antipyretic agent containing loxoprofen or a salt thereof, ephedrines and a xanthine derivative can be provided.
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
[試験例1]相互作用の検討(1)
例1:ロキソプロフェンナトリウム水和物0.5g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及び無水カフェイン0.61g(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)を混合し、混合物を得た。
例2:ロキソプロフェンナトリウム水和物0.5g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及び安息香酸ナトリウムカフェイン0.74g(静岡カフェイン工業所製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)を混合し、混合物を得た。
上記例1及び2の混合物を各々ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、40℃75%RHで保存した。保存開始直後、1週間後、1ヶ月後及び2ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表1に示した。
EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[Test Example 1] Examination of interaction (1)
Example 1: Loxoprofen sodium hydrate 0.5 g (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) and 0.61 g of anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: anhydrous caffeine) Mix to obtain a mixture.
Example 2: Loxoprofen sodium hydrate 0.5 g (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) and sodium benzoate caffeine 0.74 g (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: sodium benzoate) Caffeine) was mixed to obtain a mixture.
The mixtures of Examples 1 and 2 were each placed in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 40 ° C. and 75% RH. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 week, 1 month, and 2 months, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 1.
表1から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と、無水カフェイン又は安息香酸ナトリウムカフェインとを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1週間後に固化状態に変化した。 As is apparent from Table 1, when loxoprofen sodium hydrate was mixed with anhydrous caffeine or sodium caffeine benzoate, an interaction occurred and the mixture changed to a solidified state after one week. .
[試験例2]相互作用の検討(2)
ロキソプロフェンナトリウム水和物202.6mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及び安息香酸ナトリウムカフェイン297.4mg(静岡カフェイン工業所製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。保存開始直後、1日後、2日後及び1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表2に示した。
[Test Example 2] Examination of interaction (2)
Loxoprofen sodium hydrate 202.6 mg (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) and sodium benzoate caffeine 297.4 mg (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry Co., Ltd .: trade name sodium benzoate caffeine) Were put in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 2 days and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 2.
表2から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1日後には固化状態に変化し、前記例2と同様の結果となった。 As is apparent from Table 2, when loxoprofen sodium hydrate and sodium caffeine benzoate were mixed and stored, an interaction occurred, resulting in the mixture changing to a solidified state after 1 day. Similar results were obtained.
前記試験例1及び2の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じることが明らかとなった。 From the results of Test Examples 1 and 2, it was revealed that when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative were mixed, an interaction occurred between these compounds.
[試験例3]相互作用の検討(3)
ロキソプロフェンナトリウム水和物0.9g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びdl−メチルエフェドリン塩酸塩0.1g(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。保存開始直後、1日後、3日後及び1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表3に示した。
[Test Example 3] Examination of interaction (3)
Loxoprofen sodium hydrate 0.9 g (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) and dl-methylephedrine hydrochloride 0.1 g (manufactured by Alps Pharmaceutical Industries: trade name: Japanese Pharmacopoeia dl-methyl hydrochloride Ephedrine powder) was mixed, put into a glass bottle (3K standard bottle), and stored at 60 ° C. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 3 days and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 3.
表3から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とdl−メチルエフェドリン塩酸塩を混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1日後には固化し、1週間後に変色した。 As is apparent from Table 3, when loxoprofen sodium hydrate and dl-methylephedrine hydrochloride were mixed and stored, an interaction occurred, resulting in the mixture solidifying after 1 day and discoloring after 1 week.
前記試験例3の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じることが明らかとなった。 From the results of Test Example 3, it was revealed that when loxoprofen or a salt thereof and ephedrines were mixed, an interaction occurred between these compounds.
[試験例4]相互作用の検討(4)
比較例1:ロキソプロフェンナトリウム水和物0.9g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びdl−メチルエフェドリン塩酸塩0.1g(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)を混合し、混合物を得た。
実施例1:ロキソプロフェンナトリウム水和物0.9g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)、dl−メチルエフェドリン塩酸塩0.1g(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)及び無水カフェイン1.0g(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)を混合し、混合物を得た。
実施例2:無水カフェインの含有量を1.0gから2.0gに換えたこと以外は実施例1と同様にして混合物を得た。
実施例3:無水カフェインの含有量を1.0gから4.0gに換えたこと以外は実施例1と同様にして混合物を得た。
上記比較例1及び実施例1〜3の混合物を各々ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、50℃で保存した。保存開始直後、1日後、4日後及び1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表4に示した。
[Test Example 4] Examination of interaction (4)
Comparative Example 1: Loxoprofen sodium hydrate 0.9 g (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) and dl-methylephedrine hydrochloride 0.1 g (manufactured by Alps Pharmaceutical Industries: trade name: Japanese Pharmacopoeia) dl-methylephedrine hydrochloride powder) was mixed to obtain a mixture.
Example 1: Loxoprofen sodium hydrate 0.9 g (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd., trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate), dl-methylephedrine hydrochloride 0.1 g (manufactured by Alps Pharmaceutical Industries: trade name: Japanese Pharmacopoeia) dl-methylephedrine hydrochloride powder) and 1.0 g of anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industries, Ltd .: trade name, anhydrous caffeine) were mixed to obtain a mixture.
Example 2: A mixture was obtained in the same manner as in Example 1 except that the content of anhydrous caffeine was changed from 1.0 g to 2.0 g.
Example 3 A mixture was obtained in the same manner as in Example 1 except that the content of anhydrous caffeine was changed from 1.0 g to 4.0 g.
The mixtures of Comparative Example 1 and Examples 1 to 3 were each placed in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 50 ° C. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 4 days and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 4.
表4から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とdl−メチルエフェドリン塩酸塩を混合した比較例1の混合物は、相互作用が生じた結果、保存開始1日後には固化した(比較例1)。これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物とdl−メチルエフェドリン塩酸塩に加えて、無水カフェインを配合した実施例1〜3の混合物は、1週間経過しても白色粉体であった。 As is clear from Table 4, the mixture of Comparative Example 1 in which loxoprofen sodium hydrate and dl-methylephedrine hydrochloride were mixed solidified after 1 day from the start of storage as a result of the interaction (Comparative Example 1). . On the other hand, the mixture of Examples 1 to 3 blended with anhydrous caffeine in addition to loxoprofen sodium hydrate and dl-methylephedrine hydrochloride was a white powder even after one week.
試験例1〜4の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体、又はロキソプロフェン若しくはその塩とエフェドリン類をそれぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず(試験例1〜3)、驚くべきことに、ロキソプロフェンとエフェドリン類との相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した(試験例4)。 From the results of Test Examples 1 to 4, when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative, or loxoprofen or a salt thereof and an ephedrine are mixed, despite the interaction between these compounds (Test Examples 1 to 3) Surprisingly, it was found that the xanthine derivative suppresses the interaction between loxoprofen and ephedrines (Test Example 4).
[試験例5]解熱試験
Wistar系ラット(Std:Wistar/ST、雄、8週齢、体重202.0〜251.0g)を用い、1群4〜7匹として試験を実施した。
まず、微小精密温度計(BAT−12、Physitemp)を直腸に4.5cm挿入し、ラットの直腸温を測定して、これを平常時体温とした。次いで、粉砕したビール酵母(エビオス錠、アサヒフードアンドヘルスケア)を生理食塩液に懸濁し20%濃度としたものを、ラット背部皮下に10mL/kg投与した。
ラットを酵母投与後絶食(水は自由摂取とした。)し、投与後約16時間経過後、直腸温を測定し、これを発熱時体温とした。発熱量(発熱時温度−平常時温度)が1℃以上の個体を、平均発熱量がほぼ等しくなるように群(1)〜(3)(被験薬物投与群)及び対照群に群分けした。次いで、各群のラットに、以下の手順に従い経口投与を行った。
Test Example 5 Antipyretic Test Wistar rats (Std: Wistar / ST, male, 8 weeks old, body weight 202.0 to 251.0 g) were used, and the test was performed as 4 to 7 animals per group.
First, a micro precision thermometer (BAT-12, Physitemp) was inserted into the rectum 4.5 cm, the rectal temperature of the rat was measured, and this was taken as normal body temperature. Next, crushed beer yeast (Ebios tablets, Asahi Food and Health Care) suspended in physiological saline to a concentration of 20% was administered subcutaneously at the back of the rat at 10 mL / kg.
Rats were fasted after administration of yeast (water was ad libitum), and about 16 hours after administration, rectal temperature was measured, and this was defined as body temperature during fever. Individuals with a calorific value (temperature during fever-normal temperature) of 1 ° C. or higher were divided into groups (1) to (3) (test drug administration group) and a control group so that the average calorific value was approximately equal. Subsequently, each group of rats was orally administered according to the following procedure.
群(1)のラットには、被験薬物として、ロキソプロフェンナトリウム水和物(LX)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁し、所定量(1mg/kg)経口投与した。
また、群(2)のラットには、被験薬物として、無水カフェイン(Caf)とdl−メチルエフェドリン塩酸塩(ME)を0.5%MC溶液に懸濁し、所定量(Caf:0.15mg/kg、ME:60mg/kg)経口投与した。
また、群(3)のラットには、被験薬物として、LX、Caf及びCMを0.5%MC溶液に懸濁し、所定量(LX:1mg/kg、Caf:0.15mg/kg、ME:60mg/kg)経口投与した。
また、対照群のラットには、溶媒(0.5%MC)のみを経口投与した。
To the rats of group (1), loxoprofen sodium hydrate (LX) as a test drug was suspended in 0.5% methylcellulose (MC) solution and orally administered in a predetermined amount (1 mg / kg).
Further, in the rats of group (2), anhydrous caffeine (Caf) and dl-methylephedrine hydrochloride (ME) were suspended in 0.5% MC solution as test drugs, and a predetermined amount (Caf: 0.15 mg). / Kg, ME: 60 mg / kg).
Further, in the rats of group (3), LX, Caf and CM as test drugs were suspended in a 0.5% MC solution, and predetermined amounts (LX: 1 mg / kg, Caf: 0.15 mg / kg, ME: 60 mg / kg) was orally administered.
In addition, only the solvent (0.5% MC) was orally administered to the rats of the control group.
なお、いずれの群も、投与容量は5ml/kgとした。
そして、被験薬物投与1時間後に、直腸温を測定し、被験薬物投与群の発熱量及び対照群の発熱量を算出して、以下の数式に基づき、発熱抑制率(%)及び相対指数を算出した。結果を表5に示した。
In any group, the administration volume was 5 ml / kg.
Then, 1 hour after administration of the test drug, the rectal temperature is measured, the calorific value of the test drug administration group and the calorific value of the control group are calculated, and the fever suppression rate (%) and relative index are calculated based on the following formulas did. The results are shown in Table 5.
発熱抑制率(%)=(1−発熱量[被験薬物投与群]/発熱量[対照群])×100
相対指数=発熱量[被験薬物投与群]/発熱量[対照群]
Fever suppression rate (%) = (1−fever amount [test drug administration group] / fever amount [control group]) × 100
Relative index = calorific value [test drug administration group] / fever amount [control group]
表5から明らかなように、ロキソプロフェンは発熱抑制、すなわち解熱作用を示した(群(1))。一方、カフェインとメチルエフェドリンの併用投与した場合は、群(1)よりも低い解熱作用となった(群(2))。
これらの結果に対し、ロキソプロフェンとカフェインとメチルエフェドリンとを組み合わせて併用した場合、驚くべきことに、ロキソプロフェンの有する解熱作用が増強されることが判明し、上記3成分を組み合わせることによる優れた解熱作用が確認された(群(3))。
この優れた解熱作用が格別顕著であることは、バルジの方法による相乗効果の判定により裏付けられる。すなわち、群(3)の対照群に対する発熱量の相対指数(0.26)は、群(1)と群(2)の相対指数の積(0.34=0.5×0.67)よりも小さいため、群(3)の効果は、3成分を組み合わせたことによって奏される相乗効果であると判断できる。
As is apparent from Table 5, loxoprofen exhibited an exothermic suppression, that is, an antipyretic action (group (1)). On the other hand, when caffeine and methylephedrine were administered in combination, the antipyretic action was lower than that in group (1) (group (2)).
In contrast to these results, it was found that when loxoprofen, caffeine and methylephedrine were used in combination, the antipyretic action of loxoprofen was enhanced, and excellent antipyretic effect by combining the above three components. The effect was confirmed (group (3)).
The fact that this excellent antipyretic action is particularly remarkable is supported by the determination of the synergistic effect by the bulge method. That is, the relative index (0.26) of the calorific value of the group (3) with respect to the control group is the product of the relative indices of the group (1) and the group (2) (0.34 = 0.5 × 0.67). Therefore, it can be determined that the effect of the group (3) is a synergistic effect produced by combining the three components.
[試験例6]ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用
Wistar系ラット(Std:Wistar/ST、雄、8週齢、体重200.6〜239.4g)を用い、1群6匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日(16時間以上)より絶食とした。水の摂取は試験開始前1時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(ME)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁し、所定量(20、60、180mg/5mL/kg)経口投与した。また、対照群には溶媒(0.5%MC)のみをそれぞれ同容量(5mL/kg)経口投与した。
被験薬物投与1時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物120mg/2mL生理食塩水/kgを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与5時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に1%ホルマリン溶液10mLを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約20分間浸漬して軽度に固定した。
[Test Example 6] Loxoprofen-induced gastrointestinal tract disorder inhibitory effect Wistar rats (Std: Wistar / ST, male, 8 weeks old, body weight 200.6 to 239.4 g) were used, and the test was carried out as 6 animals per group. Rats were fasted from the day before the test (16 hours or longer). Water intake was free up to 1 hour before the start of the test, and then water was stopped.
As a test drug, dl-methylephedrine hydrochloride (ME) was suspended in a 0.5% methylcellulose (MC) solution and orally administered in predetermined amounts (20, 60, 180 mg / 5 mL / kg). In the control group, only the solvent (0.5% MC) was orally administered in the same volume (5 mL / kg).
One hour after administration of the test drug, loxoprofen sodium hydrate 120 mg / 2 mL saline / kg was orally administered to each group of rats to induce gastric mucosal damage. Five hours after administration of loxoprofen sodium hydrate, the rats were euthanized by cervical dislocation, the cardia was ligated, and the stomach was removed. After injecting 10 mL of 1% formalin solution into the stomach from the pyloric region and ligating the pyloric region, the entire stomach was immersed in the formalin solution for about 20 minutes and fixed lightly.
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷(びらん)の長さ(mm)を測定することにより行い、ラット1匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数として算出した。次式に従い、被験薬物における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表6に示した。
潰瘍抑制率(%)={1−(被験薬物の潰瘍指数/対照群の潰瘍指数)}×100
Evaluation of the degree of gastric mucosal damage is performed by measuring the length (mm) of individual damage (erosion) occurring in the glandular stomach portion under a stereomicroscope after incising the stomach along the large curvature. The total damage per rat was calculated as the ulcer index. According to the following formula, the ulcer suppression rate (%) in the test drug was calculated, and the results are shown in Table 6.
Ulcer inhibition rate (%) = {1− (ulcer index of test drug / ulcer index of control group)} × 100
表6から明らかなように、メチルエフェドリンはロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。 As is apparent from Table 6, methylephedrine alleviated gastric mucosal damage caused by loxoprofen.
[実施例4]錠剤(1)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6g、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)120g、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)150g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3501gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水1972.6gを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
[Example 4] Tablet (1)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, dl-methylephedrine hydrochloride (manufactured by Alps Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia dl-methylephedrine hydrochloride powder) 120 g, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industries: trade name anhydrous caffeine) 150 g, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 g, carmellose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical: trade name ECG505) 486 g, 3501 g of crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd .: trade name: Theolas PH-101) was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: model VG-25) and mixed, and then 1972.6 g of purified water was added and kneaded. Combined to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and tablets with a mass of 270 mg were obtained.
[実施例5]錠剤(2)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6g、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)120g、無水カフェイン(静岡カフェイン製:商品名 無水カフェイン)150g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486g、及び乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)3501gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水232gを添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
[Example 5] Tablet (2)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, dl-methylephedrine hydrochloride (manufactured by Alps Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia dl-methylephedrine hydrochloride powder) 120 g, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine: trade name anhydrous caffeine) 150 g, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 g, carmellose calcium (product name: ECG505) 486 g , And 3501 g of lactose hydrate (manufactured by DMV: trade name: lactose 200M) are put into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: VG-25 type) and mixed, and then 232 g of purified water is added and kneaded. Grains were obtained. This was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo Co., Ltd .: FLO-5 type), dried, and then sized using a granulator (Okada Seiko Co., Ltd .: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and tablets with a mass of 270 mg were obtained.
[実施例6]錠剤(3)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6g、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)120g、無水カフェイン(静岡カフェイン製:商品名 無水カフェイン)150g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1751g、及び結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1750gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水696.2gを添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
[Example 6] Tablet (3)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, dl-methylephedrine hydrochloride (manufactured by Alps Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia dl-methylephedrine hydrochloride powder) 120 g, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine: trade name anhydrous caffeine) 150 g, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 g, carmellose calcium (product name: ECG505) 486 g , 1751 g of lactose hydrate (manufactured by DMV: trade name: lactose 200M) and 1750 g of crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals: trade name: Theolas PH-101) were charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: model VG-25). After mixing, add 696.2 g of purified water and knead. To obtain a granulated product. This was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo Co., Ltd .: FLO-5 type), dried, and then sized using a granulator (Okada Seiko Co., Ltd .: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and tablets with a mass of 270 mg were obtained.
[実施例7]錠剤(4)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6g、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)120g、無水カフェイン(静岡カフェイン製:商品名 無水カフェイン)150g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1167g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1167g、及びトウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプン ST−C)1167gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水928.2gを添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
[Example 7] Tablet (4)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, dl-methylephedrine hydrochloride (manufactured by Alps Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia dl-methylephedrine hydrochloride powder) 120 g, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine: trade name anhydrous caffeine) 150 g, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 g, carmellose calcium (product name: ECG505) 486 g 1167 g of lactose hydrate (manufactured by DMV: trade name: lactose 200M), 1167 g of crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals: trade name: Theolas PH-101), and 1167 g of corn starch (manufactured by Nippon Star Chemical Co., Ltd .: trade name: corn starch ST-C) The high speed stirring granulation After mixing was poured into: (manufactured by Powrex VG-25 type), kneaded with the addition of purified water 928.2G, to obtain a granulated product. This was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo Co., Ltd .: FLO-5 type), dried, and then sized using a granulator (Okada Seiko Co., Ltd .: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and tablets with a mass of 270 mg were obtained.
[製造例1]
実施例4で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
[Production Example 1]
Thirty tablets obtained in Example 4 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[製造例2]
実施例5で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
[Production Example 2]
Thirty tablets obtained in Example 5 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[製造例3]
実施例6で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
[Production Example 3]
Thirty tablets obtained in Example 6 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[製造例4]
実施例7で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
[Production Example 4]
Thirty tablets obtained in Example 7 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
本発明によれば、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類との相互作用を抑制する。また、エフェドリン類はロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制する。
従って、本発明によれば、保存安定性が優れ、またロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減又は抑制された、ロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類を含む、優れた医薬組成物を提供することができる。
更に、ロキソプロフェン又はその塩に、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を併用すると解熱作用が増強されるので、本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩、エフェドリン類及びキサンチン誘導体を含有する解熱剤を提供できる。
According to the present invention, the xanthine derivative suppresses the interaction between loxoprofen or a salt thereof and ephedrine. Ephedrines also reduce or suppress gastrointestinal disorders caused by loxoprofen.
Therefore, according to the present invention, there is provided an excellent pharmaceutical composition comprising loxoprofen or a salt thereof and ephedrines having excellent storage stability and reduced or suppressed gastrointestinal disorders caused by loxoprofen. it can.
Furthermore, when an ephedrine and a xanthine derivative are used in combination with loxoprofen or a salt thereof, the antipyretic action is enhanced. Therefore, according to the present invention, an antipyretic agent containing loxoprofen or a salt thereof, an ephedrine and a xanthine derivative can be provided.
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