JP5758100B2 - Loxoprofen-containing pharmaceutical composition - Google Patents

Description

本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含む医薬組成物に関する。   The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising loxoprofen or a salt thereof.

ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。   Loxoprofen is a type of non-steroidal anti-inflammatory analgesic (NSAID), including rheumatoid arthritis, osteoarthritis, low back pain, shoulder periarthritis, cervical-shoulder arm syndrome, toothache, acute upper respiratory inflammation, post-surgical / post-traumatic It is known as effective for anti-inflammatory, analgesic and antipyretic after tooth extraction (Non-patent Document 1).

ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されている。当該組み合わせにより得られる作用としては、例えば、カフェイン、エテンザミドやアセトアミノフェンと組み合せることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献１）、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、メキタジンやエピナスチン塩酸塩と組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用（特許文献２）、アゼラスチン塩酸塩やメキタジンと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用（特許文献３）などが挙げられる。
また、ロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩やアンブロキソール塩酸塩と組み合わせることによる、咳嗽症状に対する効果の増強作用（特許文献４）及び杯細胞過形成抑制作用（特許文献５）並びにロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩と組み合わせることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献６）等が知られている。 Loxoprofen has been studied for combining with various drugs because of its excellent pharmacological action. Examples of the action obtained by the combination include enhancement of anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects by combining with caffeine, ethenamide and acetaminophen (Patent Document 1), carbinoxamine maleate, chlorpheniramine malee Of nasal congestion by combining with acid salt, ketotifen fumarate, mequitazine and epinastine hydrochloride (Patent Document 2), inhibitory effect on goblet cell hyperplasia by combining with azelastine hydrochloride and mequitazine (Patent Document 3), etc. Is mentioned.
Further, combining loxoprofen with bromhexine hydrochloride or ambroxol hydrochloride enhances the effect on cough symptoms (Patent Document 4) and suppresses goblet cell hyperplasia (Patent Document 5), and combines loxoprofen with bromhexine hydrochloride. There are known anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects (Patent Document 6).

また、ロキソプロフェンが、クロルフェニラミンマレイン酸塩やクレマスチンフマル酸塩の抗ヒスタミン作用を増強すること（特許文献６）も知られ、当該特許文献においては、ロキソプロフェンと様々な薬物との組み合せが検討されており、またロキソプロフェンと様々な薬物を組み合せた製剤例が記載されている。さらに、制酸剤及びキサンチン誘導体と組み合わせることによる、ロキソプロフェン起因の胃粘膜障害抑制作用（特許文献７）が知られている。当該文献においては、ロキソプロフェンと、キサンチン誘導体としてカフェイン又はテオフィリンを組み合わせた製剤例が記載されている。   It is also known that loxoprofen enhances the antihistamine action of chlorpheniramine maleate and clemastine fumarate (Patent Document 6). In this patent document, combinations of loxoprofen with various drugs are studied. In addition, formulation examples in which loxoprofen and various drugs are combined are described. Furthermore, a gastric mucosal disorder inhibiting action caused by loxoprofen by combining with an antacid and a xanthine derivative is known (Patent Document 7). In this document, formulation examples in which loxoprofen is combined with caffeine or theophylline as a xanthine derivative are described.

一方、カルビノキサミン又はその塩は、抗ヒスタミン作用を有し、抗ヒスタミン成分として、総合感冒薬、鼻炎用内服薬、アレルギー用剤等に用いられている薬物である（非特許文献２）。そして、上述したように、カルビノキサミン酸塩とロキソプロフェンを組み合わせることにより得られる作用として、鼻閉症状の改善作用（特許文献２）や抗ヒスタミン作用の増強作用（特許文献６）が知られている。   On the other hand, carbinoxamine or a salt thereof has an antihistamine action and is a drug used as a general cold medicine, a rhinitis medicine, an allergy medicine, etc. as an antihistamine component (Non-patent Document 2). And as above-mentioned, as an effect | action obtained by combining a carbinoxamate and a loxoprofen, the improvement effect of a nasal obstruction symptom (patent document 2) and the enhancement effect | action of an antihistamine action (patent document 6) are known.

また、キサンチン誘導体としては、カフェイン、テオフィリン、パラキサンチン、テオブロミン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等が知られ、カフェインは中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を示し、解熱鎮痛剤、総合感冒薬や鎮咳去痰薬等に用いられる薬物である（非特許文献３）。また、テオフィリンは平滑筋弛緩作用、中枢興奮作用、強心・利尿作用等を示し、鎮咳去痰薬や鎮暈薬等に用いられる薬物である。アミノフィリンはテオフィリンとエチレンジアミンの複塩であり、テオフィリンと同様の作用を示し、ジプロフィリンも、テオフィリンと同様の作用を示す（非特許文献４）。プロキシフィリンもテオフィリンと同様の作用を示し（非特許文献５）、パラキサンチンやテオブロミンも同様の作用を示す。   Further, as xanthine derivatives, caffeine, theophylline, paraxanthine, theobromine, aminophylline, diprofylline, proxyphylline, etc. are known, and caffeine has central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, gastric acid secretion enhancing action, smooth muscle relaxing action, etc. It is a drug used for antipyretic analgesics, general cold medicine, antitussive expectorant and the like (Non-patent Document 3). Theophylline exhibits smooth muscle relaxing action, central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, and the like, and is a drug used for antitussive expectorant and antipruritic drug. Aminophylline is a double salt of theophylline and ethylenediamine, and exhibits the same action as theophylline, and diprofylline also exhibits the same action as theophylline (Non-patent Document 4). Proxyphyrin also exhibits the same action as theophylline (Non-patent Document 5), and paraxanthine and theobromine also exhibit the same action.

また、カフェイン又はアミノフィリンとロキソプロフェンとを含有する錠剤は知られている（特許文献７、８、９）。
しかしながら、製剤中において、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩との間に、これら化合物の保存安定性に影響を与えるような相互作用が生じるか否かについては知られておらず、さらには、ロキソプロフェン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物については全く知られていない。 Further, tablets containing caffeine or aminophylline and loxoprofen are known (Patent Documents 7, 8, and 9).
However, it is not known whether or not an interaction that affects the storage stability of these compounds occurs between loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof in the preparation. There is no known pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, carbinoxamine or a salt thereof, and a xanthine derivative.

特開平１１−１３９９７１号公報Japanese Patent Laid-Open No. 11-139971 特開２００１−１９９８８２号公報JP 2001-199882 A 特開２００８−１６９１９３号公報JP 2008-169193 A 特開２００１−１７２１７５号公報JP 2001-172175 A 特開２００８−１３５４２号公報JP 2008-13542 A 特開２０００−１４３５０５号公報JP 2000-143505 A 特開２００６−５２２１０号公報JP 2006-52210 A 国際公開第２００４／０５０１１０号International Publication No. 2004/050110 特開２００７−３１４５１７号公報JP 2007-314517 A

第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−４７９０−４７９５頁Fifteenth revised Japanese Pharmacopoeia explanation book Yodogawa Shoten Co., Ltd. C-4790-4759 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２３２頁OTC Handbook 2008-09 Academic Information Distribution Center, Inc., page 232 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第１９８−１９９頁OTC Handbook 2008-09 Academic Information Distribution Center, Inc. pp. 198-199 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２９２−２９４頁OTC Handbook 2008-09 Academic Information Distribution Center, Inc. Pages 292-294 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第６８８頁OTC Handbook 2008-09 Academic Information Distribution Center, Inc. Page 688

本発明者らは、まず、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩とを含有する固形製剤を開発するため、それらの保存安定性について検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩とを混合して保存すると、意外にも、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により、固化、変色等を生じ、安定性に問題が生じることを見出した。
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩とを含有する安定な医薬組成物の提供である。 The present inventors first studied the storage stability of a solid preparation containing loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof, and as a result, mixed loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof. As a result, it was unexpectedly found that an interaction occurs between these compounds, and this interaction causes solidification, discoloration and the like, resulting in a problem in stability.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a stable pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof.

ところで、本発明者らは、別途、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを含有する固形製剤の保存安定性について検討すべく、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合して保存したところ、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により混合物が固化し、混合物の保存安定性に問題が生じた。
しかしながら、本発明者らは、前記の課題を解決すべくさらに検討したところ、キサンチン誘導体が上記のような相互作用を引き起こすにも拘わらず、驚くべきことに、キサンチン誘導体を、ロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩に共存せしめると、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩との相互作用が抑制され、安定性に優れた医薬組成物が得られることを見出した。 By the way, the inventors separately stored loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative in order to examine the storage stability of a solid preparation containing loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative. An interaction occurred between the compounds, and this interaction solidified the mixture, causing a problem in the storage stability of the mixture.
However, the present inventors have further studied to solve the above-mentioned problems. Surprisingly, despite the fact that the xanthine derivative causes the interaction as described above, surprisingly, the xanthine derivative is converted into loxoprofen or a salt thereof, And carbinoxamine or a salt thereof, it was found that the interaction between loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof is suppressed, and a pharmaceutical composition excellent in stability can be obtained.

すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記医薬組成物と乾燥剤とを容器中に含む医薬製剤を提供するものである。 That is, the present invention provides a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, carbinoxamine or a salt thereof and a xanthine derivative.
Moreover, this invention provides the pharmaceutical formulation which contains the said pharmaceutical composition and desiccant in a container.

キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩との相互作用を抑制できる。従って、本発明の医薬組成物によれば、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩を含む固形製剤を提供することができる。   The xanthine derivative can suppress the interaction between loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof. Therefore, according to the pharmaceutical composition of the present invention, a solid preparation containing loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof having excellent storage stability can be provided.

本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩及びキサンチン誘導体を含む。
本発明の医薬組成物に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention comprises loxoprofen or a salt thereof, carbinoxamine or a salt thereof and a xanthine derivative.
Loxoprofen or a salt thereof used in the pharmaceutical composition of the present invention includes not only loxoprofen but also a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen, and further a solvate with water, alcohol or the like. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used. In the present invention, loxoprofen or a salt thereof is preferably loxoprofen sodium hydrate (chemical name: Monosodium 2- [4-[(2-oxocyclopentyl) methyl] phenyl] propanoate dihydrate).

本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましく、６０〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。   The content of loxoprofen or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user, but 10 per day in terms of loxoprofen sodium anhydride. The amount that can be taken -300 mg is preferred, the amount that can be taken 30-240 mg is more preferred, and the amount that can be taken 60-180 mg is even more preferred.

本発明の医薬組成物に用いられるカルビノキサミン又はその塩には、カルビノキサミンそのもののほか、カルビノキサミンの薬学上許容される塩が含まれる。当該カルビノキサミン又はその塩の好適な具体例としては、カルビノキサミン、カルビノキサミンマレイン酸塩、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン等が挙げられ、カルビノキサミンマレイン酸塩がより好ましい。
これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 The carbinoxamine or a salt thereof used in the pharmaceutical composition of the present invention includes carbinoxamine itself and a pharmaceutically acceptable salt of carbinoxamine. Specific examples of the carbinoxamine or a salt thereof include carbinoxamine, carbinoxamine maleate, carbinoxamine diphenyldisulfonate, and carbinoxamine maleate is more preferable.
These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.

本発明の医薬組成物におけるカルビノキサミン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、０．１〜６０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜３０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜１６ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。   The content of carbinoxamine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately determined and determined according to the sex, age, symptoms, etc. of the user, but can be taken 0.1 to 60 mg per day. The amount is preferable, more preferably 0.5 to 30 mg, more preferably 1 to 16 mg.

本発明の医薬組成物に用いられるキサンチン誘導体としては、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が好ましい。   As a xanthine derivative used for the pharmaceutical composition of the present invention, a compound represented by the following general formula (I) is preferable.

［式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して水素原子又はメチル基を意味する。Ｒ³は水素原子、メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を意味する。］ [Wherein, R ¹ and R ² each independently represents a hydrogen atom or a methyl group. R ³ means a hydrogen atom, a methyl group, a monohydroxypropyl group or a dihydroxypropyl group. ]

上記Ｒ³において、モノヒドロキシプロピル基としては、２−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、２，３−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。 In R ³ described above, the monohydroxypropyl group is preferably a 2-hydroxypropyl group. The dihydroxypropyl group is preferably a 2,3-dihydroxypropyl group.

なお、上記一般式（Ｉ）において、
（１）Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²がメチル基であり、Ｒ³がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
（２）Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²がメチル基であり、Ｒ³が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
（３）Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチル基であり、Ｒ³がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
（４）Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
（５）Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²がメチル基であり、Ｒ³が２−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
（６）Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²がメチル基であり、Ｒ³が２，３−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
一般式（Ｉ）の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。 In the general formula (I),
(1) R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, and R ³ is a methyl group means caffeine.
(2) R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, and R ³ is a hydrogen atom means theophylline.
(3) R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, and R ³ is a methyl group means theobromine.
(4) R ¹ is a methyl group, R ² is a hydrogen atom, and R ³ is a methyl group means paraxanthine.
(5) A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, and R ³ is a 2-hydroxypropyl group means proxyphylline.
(6) The case where R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, and R ³ is a 2,3-dihydroxypropyl group means diprofylline.
The compounds of the general formula (I), especially the above-mentioned compounds are known, and in the present invention, commercially available products can be used in addition to those produced by known methods.

前記カフェインやテオフィリンとしては、複塩を形成したもの（安息香酸ナトリウムカフェイン（安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩）、アミノフィリン（テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩））等を用いることもできる。   As the caffeine and theophylline, those in which a double salt is formed (sodium benzoate caffeine (double salt of sodium benzoate and caffeine), aminophylline (double salt of theophylline and ethylenediamine)) and the like can also be used.

本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体としては、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点や相互作用抑制等の点から、カフェインが好ましい。当該カフェインとしては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられ、このうちカフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが特に好ましい。   As the xanthine derivative in the pharmaceutical composition of the present invention, caffeine is preferable from the viewpoint of the use of the pharmaceutical composition of the present invention as an antipyretic analgesic, a general cold medicine, etc., and interaction suppression. Specific examples of the caffeine include caffeine hydrate, anhydrous caffeine, sodium benzoate caffeine, and caffeine citrate. Among these, caffeine, anhydrous caffeine, and sodium benzoate caffeine are preferable. Particularly preferred.

本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体の含有量は、ロキソプロフェンとカルビノキサミンの相互作用抑制効果や服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、１０〜１０００ｍｇ服用できる量が好ましく、２０〜８００ｍｇ服用できる量がより好ましく、４０〜６００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。   The content of the xanthine derivative in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriately examining according to the interaction inhibitory effect of loxoprofen and carbinoxamine, the sex of the user, age, symptoms, etc. The amount that can be taken 10 to 1000 mg is preferred, the amount that can be taken 20 to 800 mg is more preferred, and the amount that can be taken 40 to 600 mg is more preferred.

本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で０．４〜８０質量％含有するのが好ましく、０．４〜５０質量％含有するのがより好ましく、１．２〜４０質量％含有するのがより好ましい。   The content of loxoprofen or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined according to the above-mentioned daily dose, but with respect to the total mass of the pharmaceutical composition, Loxoprofen or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.4 to 80% by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride, more preferably 0.4 to 50% by mass, and 1.2 to 40% by mass. More preferred.

本発明の医薬組成物におけるカルビノキサミン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、医薬組成物全質量に対して、カルビノキサミン又はその塩を０．００４〜４質量％含有するのが好ましく、０．０２〜３質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜２質量％含有するのが特に好ましい。   The content of carbinoxamine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined according to the above-mentioned daily dose, but with respect to the total mass of the pharmaceutical composition, The content of carbinoxamine or a salt thereof is preferably 0.004 to 4% by mass, more preferably 0.02 to 3% by mass, and particularly preferably 0.04 to 2% by mass.

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩の含有比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、カルビノキサミン又はその塩を０．０００３〜６質量部含有するものが好ましく、０．００２〜１質量部含有するものがより好ましく、０．００５〜０．３質量部含有するものがさらに好ましい。   The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately determined and determined according to the daily dose of each component described above. Or the salt thereof is preferably one containing 0.0003 to 6 parts by mass, more preferably 0.002 to 1 part by mass of carbinoxamine or a salt thereof relative to 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride. What contains 0.005-0.3 mass part is still more preferable.

また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体の含有比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、キサンチン誘導体を、０．０３〜１００質量部含有するものが好ましく、０．０８〜２７質量部含有するものがより好ましく、０．２〜１０質量部含有するものがさらに好ましい。   In addition, the content ratio of loxoprofen or a salt thereof and xanthine derivative contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the daily dose of each component described above. Or it is preferable that the salt contains 0.03 to 100 parts by mass, more preferably 0.08 to 27 parts by mass of xanthine derivative with respect to 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride. What contains 2-10 mass parts is further more preferable.

本発明の医薬組成物は、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に基づき製造、製剤化することができる。医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤等の固形製剤が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩とキサンチン誘導体の３成分を含む固形製剤であるのが好ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention can be produced and formulated based on a known method described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include solid preparations such as tablets, powders, granules, fine granules, pills, capsules and the like.
The pharmaceutical composition of the present invention is preferably a solid preparation containing three components of loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof and a xanthine derivative from the viewpoint of convenience of administration and management of a drug dose.

当該固形製剤は、ロキソプロフェン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩及びキサンチン誘導体を含有するものであるが、固形製剤中のロキソプロフェン又はその塩及びカルビノキサミン又はその塩を実質的に互いに接触しないように含有せしめ、製造、製剤化したものでもよい。当該実質的に互いに接触しないように含有せしめて製した製剤とは、一般の製剤技術研究者であれば、容易に理解されうるものであり、公知の方法に基づき、適宜製剤添加物を用いて製造、製剤化できる。具体的には、固形製剤の形態としては、以下の（イ）−（ヘ）を例示することができ、これらは公知の方法により製造、製剤化できる。   The solid preparation contains loxoprofen or a salt thereof, carbinoxamine or a salt thereof and a xanthine derivative, but contains loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof in the solid preparation so as not to substantially contact each other. It may be manufactured and formulated. The preparations prepared so as to be substantially in contact with each other can be easily understood by general pharmaceutical technology researchers, using appropriate formulation additives based on known methods. Can be manufactured and formulated. Specifically, as the form of the solid preparation, the following (a) to (f) can be exemplified, and these can be produced and formulated by a known method.

（イ）ロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩のいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方を造粒せずに含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体は当該粒状物中に含有させてもよいし、粒状物とは別に含有させてもよい。
（ロ）ロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体はいずれか一方の粒状物中に含有させてもよいし、両方の粒状物中に含有させてもよいし、また、これら粒状物とは別に含有させてもよい。
（ハ）上記（イ）又は（ロ）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
（ニ）上記（イ）又は（ロ）で製した粒状物等を製錠して得た錠剤。 (I) A powder or granule produced by granulating any one of loxoprofen or a salt thereof, and carbinoxamine or a salt thereof by an appropriate method, and containing the other without granulation, In addition, a preparation in which the granular material is further coated by an appropriate method. In addition, the xanthine derivative used by this invention may be contained in the said granular material, and may be contained separately from a granular material.
(B) Loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof are separately granulated by an appropriate method to form a granular material, and a powder or a granule prepared by containing them, and the granular material are further suitable. Formulation coated by the method. In addition, the xanthine derivative used in the present invention may be contained in any one of the granular materials, may be contained in both granular materials, or may be contained separately from these granular materials. Good.
(C) A capsule filled with the powder or granule prepared in (i) or (b) above.
(D) Tablets obtained by tableting the granular material produced in (b) or (b) above.

（ホ）ロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩が互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層とカルビノキサミン又はその塩を含む層が互いに接しないように位置させたもののように、ロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩を、互いに異なる層に位置させたもの等が挙げられる。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。これら粒状物を用いる場合においては、二層以上の多層錠とすることができる。多層錠において、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩を含む層か、カルビノキサミン又はその塩を含む層のいずれかに位置させてもよいし、分けて、両方の層に位置させてもよい。さらに、いずれかの層の中間層に位置させてもよい。
（ヘ）ロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩のいずれか一方を核錠に配置した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。有核錠において、キサンチン誘導体は核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させても良いし、分けて、核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。 (E) A multilayer tablet prepared so that loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof do not contact each other, and a preparation in which the multilayer tablet is further coated by an appropriate method. As the multilayer tablet, as a multilayer tablet having three or more layers, a loxoprofen or a salt thereof and a carbinoxamine or a salt thereof, and a carbinoxamine or a salt thereof, and a layer containing a loxoprofen or a salt thereof and a layer containing a carbinoxamine or a salt thereof are positioned so as not to contact each other. Examples thereof include those in which the salts are located in different layers. In addition, as the loxoprofen or a salt thereof, and carbinoxamine or a salt thereof, the granular material produced in the above (i) or (b) can be used. In the case of using these granular materials, a multilayer tablet having two or more layers can be obtained. In the multilayer tablet, the xanthine derivative may be located in either the layer containing loxoprofen or a salt thereof, or the layer containing carbinoxamine or a salt thereof, or may be located separately in both layers. Furthermore, you may locate in the intermediate | middle layer of either layer.
(F) A dry-coated tablet in which any one of loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof is arranged in a nuclear tablet, and a preparation in which the dry-coated tablet is further coated by an appropriate method. In addition, as the loxoprofen or a salt thereof, and carbinoxamine or a salt thereof, the granular material produced in the above (i) or (b) can be used. In the dry-coated tablet, the xanthine derivative may be positioned in the core tablet, may be positioned in the outer shell, or may be separately positioned in either the core tablet or the outer shell.

本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、本発明の医薬組成物としては、固形製剤が好ましく、経口投与製剤がより好ましい。また、本発明の医薬組成物を経口投与する場合、１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
本発明において、ロキソプロフェン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含む医薬組成物は、相互作用抑制の点から、さらに乾燥剤存在下で保存してもよい。以下、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものを、本発明の「医薬製剤」ということもある。 Examples of the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention include oral and parenteral such as rectal and vaginal, and the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a solid preparation and more preferably an oral administration preparation. In addition, when the pharmaceutical composition of the present invention is orally administered, it can be divided into about 1 to 4 times per day and taken before meals, between meals, after meals, before going to bed.
In the present invention, a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, carbinoxamine or a salt thereof, and a xanthine derivative may be further stored in the presence of a desiccant from the viewpoint of interaction inhibition. Hereinafter, what contains the pharmaceutical composition and desiccant of this invention in a container may be called "pharmaceutical formulation" of this invention.

本発明において、乾燥剤は、本発明の医薬組成物とともに保存した際に、相互作用をより抑制（改善）できるものであれば、特に限定されるものではない。また、その形状も限定されず、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状（錠剤型）に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。   In the present invention, the desiccant is not particularly limited as long as it can further suppress (improve) the interaction when stored together with the pharmaceutical composition of the present invention. Also, the shape is not limited, and examples thereof include a plate-shaped or bag-shaped sheet mold, a cylinder (tablet mold), etc., and a cylinder with paper wrapping or film coating. But you can.

乾燥剤としては、例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（モンモリロナイト）、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムから選択される１種又は２種以上を挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）及び塩化カルシウムから選択される１種又は２種以上がより好ましく、相互作用抑制の点で、合成ゼオライトが特に好ましい。   Examples of the desiccant include silica gel, silica alumina gel (allophane), natural zeolite, synthetic zeolite (molecular sieve), calcium chloride, quicklime (calcium oxide), bentonite clay (montmorillonite), magnesium chloride and magnesium oxide. 1 type or 2 types or more can be mentioned, and these and activated carbon may be mixed. Among these, one or more selected from silica gel, silica alumina gel (allophane), synthetic zeolite (molecular sieve) and calcium chloride are more preferable, and synthetic zeolite is particularly preferable from the viewpoint of interaction suppression.

乾燥剤は種々市販されており、例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、ＭＳ−タブレット、ＭＳ−セラムＷ、トーカイゲル、デシカイト２５、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン（登録商標）分包品、ドライヤーン（登録商標）タブレット、ドライヤーン（登録商標）シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社ＯＺＯ化学技研製のＯＺＯ、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。   Various desiccants are commercially available. For example, Shiblet, MS-Tablet, MS-Serum W, Tokai Gel, Decite Kite 25, Alp sheet, Toray Chemical Co., Ltd. ) Packaged items, Dryan (registered trademark) tablets, Dryan (registered trademark) sheets, Sekawa, Allosheet, Zeosheet, Shinzo Kasei Co., Ltd., OZO Co., Ltd. OZO, IDi Co., Ltd. IDi-packing desiccant and the like.

本発明の医薬製剤における乾燥剤の含有量は、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩１質量部に対して、０．０５〜３５質量部が好ましく、０．１５〜１７質量部がより好ましい。
また、乾燥剤の含有量は、ロキソプロフェン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する本発明の固形製剤１質量部に対しては、０．００１〜１．５質量部が好ましく、０．００１〜１質量部がより好ましく、０．００４〜０．４質量部がさらに好ましい。 The content of the desiccant in the pharmaceutical preparation of the present invention may be determined by appropriate examination, but is preferably 0.05 to 35 parts by weight, and 0.15 to 17 parts by weight with respect to 1 part by weight of loxoprofen or a salt thereof. Part is more preferred.
The content of the desiccant is preferably 0.001 to 1.5 parts by mass with respect to 1 part by mass of the solid preparation of the present invention containing loxoprofen or a salt thereof, carbinoxamine or a salt thereof, and a xanthine derivative. 0.001-1 mass part is more preferable, and 0.004-0.4 mass part is still more preferable.

本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩とキサンチン誘導体以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。これら成分は、上記固形製剤中に配合するのが好ましい。   The pharmaceutical composition of the present invention contains, as a pharmaceutical ingredient, a drug other than loxoprofen or a salt thereof, carbinoxamine or a salt thereof and a xanthine derivative, such as an antipyretic analgesic, an antihistamine, an antitussive, a noscapine, a bronchodilator, an expectorant, hypnosis It may contain one or more selected from the group consisting of sedatives, vitamins, anti-inflammatory agents, gastric mucosa protective agents, anticholinergic agents, herbal medicines, Kampo prescriptions and the like. These components are preferably blended in the solid preparation.

解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。   Examples of antipyretic analgesics include aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, isopropylantipyrine, ibuprofen, ethenzamide, sazapyrine, salicylamide, sodium salicylate, thiaramide hydrochloride, lactylphenetidine, and the like.

抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。   Antihistamines include, for example, azelastine hydrochloride, alimemazine tartrate, istipendil hydrochloride, iproheptin hydrochloride, epinastine hydrochloride, emedastine fumarate, clemastine fumarate, d-chlorpheniramine maleate, dl-chlor. Phenylamine maleate, ketotifen fumarate, dipheterol hydrochloride, dipheterol phosphate, diphenylpyraline hydrochloride, diphenylpyraline theocrate, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, diphenhydramine tannate, triprolidine hydrochloride Salt, tripelenamine hydrochloride, tondylamine hydrochloride, phenetazine hydrochloride, promethazine hydrochloride, promethazine methylene disalicylate, mequitazine, methodirazine hydrochloride, mebhydrolin Pajishiru acid salts.

鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。   Antitussives include, for example, aloclamide hydrochloride, eprazinone hydrochloride, carbetapentane enoate, cloperastine hydrochloride, cloperastine phendizoate, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, dibutarate sodium, dimemorphan Examples thereof include phosphate, dextromethorphan hydrobromide, dextromethorphan / phenol phthaline salt, tipepidine citrate, and tipepidine hibenzate.

ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。 Examples of noscapine include noscapine hydrochloride and noscapine.
Examples of bronchodilators include trimethquinol hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, pseudoephedrine hydrochloride, pseudoephedrine sulfate, methylephedrine, dl-methylephedrine hydrochloride, l-methylephedrine hydrochloride, dl. -Methylephedrine saccharin salt, methoxyphenamine hydrochloride, etc. are mentioned.

去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。   As an expectorant, for example, ambroxol hydrochloride, ammonia fennel, ethylcysteine hydrochloride, ammonium chloride, carbocysteine, guaifenesin, potassium guaiacolsulfonate, potassium cresolsulfonate, bromhexine hydrochloride, methylcysteine hydrochloride, Examples thereof include l-menthol and lysozyme hydrochloride.

催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₅、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。 Examples of the hypnotic sedative include allyl isopropyl acetyl urea and bromovalerylurea.
Examples of vitamins include vitamin B ₁ , vitamin B ₂ , vitamin B ₅ , vitamin B ₆ , vitamin B ₁₂ , vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof (for example, thiamine, thiamine chloride hydrochloride, Thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, sethiamine hydrochloride, fursultiamine, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine, thiamine disulfide, bisibutamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfotiamine, riboflavin, riboflavinline Acid ester, riboflavin butyrate, sodium riboflavin phosphate, panthenol, pantethine, calcium pantothenate, sodium pantothenate, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, cyanocobalamin, mecoba Lamin, ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, hesperidin, etc.).

抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。   Examples of the anti-inflammatory agent include glycyrrhizic acid and its derivatives and salts thereof (for example, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate), seaprose, semi-alkaline proteinase, serrapeptase, tranexamic acid, proctase, pronase, bromelain and the like. Can be mentioned.

胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。   Examples of the gastric mucosa protective agent include aminoacetic acid, aldioxa, magnesium silicate, gefarnate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum aminoacetate (aluminum glycinate), aluminum hydroxide gel, Aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitation product, aluminum hydroxide / calcium carbonate / magnesium carbonate coprecipitation product, magnesium hydroxide / potassium aluminum sulfate coprecipitation product , Sucralfate, cetraxate hydrochloride, sofalcone, magnesium carbonate, teprenone, copper chlorophyllin potassium, copper chlorophyllin sodium, magnesium metasilicate aluminate, methylmethionine sulfate Niumukurorido, and the like.

抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。   Anticholinergic agents include, for example, oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclomine hydrochloride, methixene hydrochloride, scopolamine hydrobromide, datsura extract, tipidium bromide, methyl atropine bromide, methyl anisotropin bromide, methyl scopolamine bromide, methyl- 1-hyostiamine bromide, methylbenactidium bromide, pirenzepine hydrochloride, butyl scopolamine bromide, belladonna alkaloid, belladonna extract, belladonna total alkaloid, iodopropamide iodide, diphenylpiperidinomethyldioxolane, funnel extract, funnel root, funnel Examples include root total alkaloid citrate.

生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。   Herbal medicines include, for example, akamegashiwa (red buds), asenyaku (asenyaku), inyoukaku (horny lamb), fennel (yuka), turmeric (depressed gold), engosaku (yenkogyo), enmaiso (extended herb), ogon (yellow jade) ), Ousei (yellow spirit), Owaku (yellow twilight), Spruce (cherry bark), Auren (yellow ream), Onji (distant), Gajutsu (weather), valerian (deer grass), chamomile, caronin (karojin), Licorice, licorice, bellflowers, kokushi (coconut), cucumber (cucumber leaves), keigai (cocoon), keihi (cinnamon), ketsumeishi (actual child), gentian, gennoshouko (current evidence), Koubushi (Kosuke), Gooh (Gyuhuang), Goshi (Gomiko), Saishin (Spicy), Salamander (Sambu), Zion (Purple), Zykopi (Peel), Peonies (Glue), Ji Jakkou, Shajin, Shazenshi (car forerunner), Shazenso (car forerunner), Beast gall (including yutan (gum gal)), Shakyo (ginger), Giryu (land dragon), Xinyi ), Sexan (Sekiyu), Senega, Senkyu (Ryukyu), Zenko (Mae-Hu), Senburi (Senshu), Sojutsu (蒼朮), Sohakuhi (Mulberry white skin), Soyo (Soba), Taisan (Otsuchi) Chiku Ginseng (bamboo ginseng), clove (clove), chimpi (Chen), Toki (to home), Tokon (root), Nantenjitsu (southern), carrot (carrot), baimo (shellfish mother), Bakumondou (baramon) Winter), mint (thin load), Hange (half-summer), bankouka (banka), hampi (anti-nose), juniper (white bean), juniper (white moth), bukkuri (茯苓), button pi (peony skin), volley ( Oyster), Maou (mao), Rokjo (deer moth) And herbal medicines such as these and extracts thereof (extracts, tinctures, dry extracts, etc.).

漢方処方としては、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。   The Kampo prescription includes, for example, Kakkon-to, Katsue-yu, Koso-san, Saiko-Kei-to, Sho-saiko-to, Shosei-ryu, Mumon-tou-yu, Hanka-kopaku-to, Mao-to, and the like.

本発明の医薬製剤に用いられる容器は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されないが、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができ、密閉可能なものが好ましい。当該定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋（ピロー包装、スティック包装、ＰＴＰ包装、ＳＰ包装等）等が挙げられる。これら容器のうち、具体的には瓶、袋が好ましい。   The container used for the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a container for foods, supplements, pharmaceuticals, health foods, and the like, but any of a fixed container and an amorphous container can be used and sealed. What is possible is preferred. Examples of the fixed container include bottles, cans, and boxes. Examples of the amorphous container include bags (pillow packaging, stick packaging, PTP packaging, SP packaging, etc.) and the like. Of these containers, specifically, bottles and bags are preferable.

容器の形成部材は、特に限定されるものではなく、例えば、紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。 The forming member of the container is not particularly limited, and examples thereof include paper, glass, a resin or a resin film, or a member such as a metal or metal film. It may be a thing. Moreover, it is preferable that moisture permeation prevention processing is performed about the member which has moisture permeability, such as paper.
The container may be transparent, translucent, or opaque.

本発明に用いられる、ロキソプロフェン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物、並びに乾燥剤を容器中へ収納する方法は、特に限定されるものではなく、いずれをも容器内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。   The method for storing a loxoprofen or a salt thereof, a carbinoxamine or a salt thereof and a xanthine derivative, and a desiccant in the container is not particularly limited, and any of them is contained in the container. This can be achieved by arranging it by an appropriate means such as charging to the head.

容器内への収納は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤（好ましくは、円柱状（錠剤型））を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側（内キャップ）に格納するとともに、ロキソプロフェン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を瓶内に格納する等により達成できる。瓶内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。   For example, when the container is a bottle, a desiccant (preferably a cylindrical shape (tablet shape)) is placed in the bottle or stored in the back side (inner cap) of the bottle lid, and loxoprofen or The pharmaceutical composition containing the salt, carbinoxamine or a salt thereof, and a xanthine derivative may be stored in a bottle. When stored in a bottle, the pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, carbinoxamine or a salt thereof, and a xanthine derivative is preferably a solid preparation containing these.

また、容器が袋の場合は、乾燥剤（好ましくは、板状や袋状のシート型）と、ロキソプロフェン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を袋内に格納する等により達成できる。袋内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。   In the case where the container is a bag, a pharmaceutical composition containing a desiccant (preferably a plate or bag-shaped sheet type), loxoprofen or a salt thereof, carbinoxamine or a salt thereof, and a xanthine derivative is stored in the bag. This can be achieved. When storing in a bag, the pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, carbinoxamine or a salt thereof, and a xanthine derivative is preferably a solid preparation containing these.

さらに、本発明の医薬組成物をＳＰ包装、ＰＴＰ包装や袋等により一旦包装し、次いで包装された医薬組成物と乾燥剤を袋に同封した形態とすることもできる。より具体的には、ＳＰ包装又はＰＴＰ包装した固形製剤と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。   Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention can be once packaged by SP packaging, PTP packaging, a bag or the like, and then the packaged pharmaceutical composition and desiccant can be enclosed in a bag. More specifically, the form etc. which carry out pillow packaging of the solid formulation which carried out SP packaging or PTP packaging, and a plate-shaped or bag-shaped sheet type desiccant etc. are mentioned. Further, the pillow packaging form may be stored in a box or the like.

本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン作用を有するカルビノキサミン又はその塩、及び中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を有するキサンチン誘導体を含有し、また、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩との組み合わせは、増強された鎮痛・抗炎症・解熱作用を有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎による諸症状（くしゃみ、鼻水（鼻汁過多）、鼻づまり、なみだ目、のどの痛み、頭重）等に効能又は効果を有し、かぜ薬、解熱鎮痛剤、鼻炎用内服薬等として有用である。
また、本発明の医薬組成物は、カルビノキサミン又はその塩を含有する。後記試験例から明らかなように、本発明の医薬組成物に含まれるカルビノキサミン又はその塩は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減ないし抑制する。従って、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができ、本発明の医薬組成物は優れたものである。 The pharmaceutical composition of the present invention has loxoprofen which is a kind of NSAID or a salt thereof, carbinoxamine having an antihistamine action or a salt thereof, and a central excitatory action, a cardiotonic / diuretic action, a gastric acid secretion enhancing action, a smooth muscle relaxing action, etc. It contains xanthine derivatives, and the combination of loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof has an enhanced analgesic / anti-inflammatory / antipyretic action, so that it causes headache / toothache / post-extraction pain / throatache / ear Pain, joint pain, neuralgia, low back pain, muscle pain, stiff shoulder pain, bruise pain, fracture pain, sprain pain, menstrual pain, menstrual pain, pain relief, chills, fever during fever, cold symptoms Nasal congestion, sneezing, sore throat, chills, fever, headache, joint pain, muscle pain), acute rhinitis, allergic rhinitis or sinusitis (sneezing) , Runny nose (nasal discharge excess), nasal congestion, watery eyes, sore throat, Zuomo) etc. have the potency or effect, cold remedies, antipyretic analgesics, it is useful as rhinitis for oral medicine or the like.
The pharmaceutical composition of the present invention contains carbinoxamine or a salt thereof. As will be apparent from the following test examples, carbinoxamine or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention reduces or inhibits gastrointestinal disorders caused by loxoprofen. Therefore, patients suffering from peptic ulcer and patients with a history of history can take loxoprofen or a salt thereof without fear of gastrointestinal tract disorders caused by loxoprofen, and the pharmaceutical composition of the present invention is excellent. .

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
［試験例１］相互作用の検討（１）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）０．６１ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃７５％ＲＨで保存した。保存開始直後、１週間後、１ヶ月後、及び２ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１に示した。 EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[Test Example 1] Examination of interaction (1)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen Sodium Hydrate) 0.5g and anhydrous caffeine (Shizuoka Caffeine Industry: trade name: anhydrous caffeine) 0.61g are mixed, It put into the glass bottle (3K specification bottle), and preserve | saved at 40 degreeC75% RH. Immediately after the start of storage, after 1 week, after 1 month, and after 2 months, the state of the mixture, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 1.

表１から明らかなように、ロキソプロフェンと無水カフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１週間後には固化状態に変化した。   As is clear from Table 1, when loxoprofen and anhydrous caffeine were mixed and stored, the interaction occurred, and as a result, the mixture changed to a solidified state after one week.

［試験例２］相互作用の検討（２）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及び安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン）０．７４ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃７５％ＲＨで保存した。保存開始直後、１週間後、１ヶ月後、及び２ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表２に示した。 [Test Example 2] Examination of interaction (2)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 0.5 g and sodium benzoate caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: sodium benzoate caffeine) 0.74 g Were put in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 40 ° C. and 75% RH. Immediately after the start of storage, after 1 week, 1 month, and 2 months, the state of the mixture, that is, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 2.

表２から明らかなように、ロキソプロフェンと安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１ヶ月後には固化状態に変化した。   As is apparent from Table 2, when loxoprofen and sodium benzoate caffeine were mixed and stored, an interaction occurred, resulting in the mixture changing to a solid state after one month.

［試験例３］相互作用の検討（３）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０２．６ｍｇ及び安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン）２９７．４ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、２日後及び１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表３に示した。 [Test Example 3] Examination of interaction (3)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 202.6 mg and sodium benzoate caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: sodium benzoate caffeine) 297.4 mg Were put in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 2 days and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated. The results are shown in Table 3.

表３から明らかなように、ロキソプロフェンと安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には固化状態に変化し、試験例２と同様の結果となった。
また、前記試験例１〜３の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じることが明らかとなった（表１〜３）。 As is apparent from Table 3, when loxoprofen and sodium caffeine benzoate were mixed and stored, an interaction occurred, and as a result, the mixture changed to a solidified state after 1 day. became.
Moreover, it became clear from the result of the said Test Examples 1-3 that when loxoprofen or its salt, and a xanthine derivative are mixed, interaction will arise between these compounds (Tables 1-3).

［試験例４］相互作用の検討（４）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４８３ｍｇ及びカルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 マレイン酸カルビノキサミン）１７ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した（比較例１）。
別途、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４８３ｍｇ、カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 マレイン酸カルビノキサミン）１７ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）５９０ｍｇを混合し、比較例１と同様に６０℃で保存した（実施例１）。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４８３ｍｇ、カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 マレイン酸カルビノキサミン）１７ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）５９０ｍｇを混合し、さらに、瓶内に乾燥剤として合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）を入れ、同様に６０℃で保存した（実施例２）。
比較例１、実施例１及び２各々につき、保存開始直後、１日後、及び３日後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表４に示した。 [Test Example 4] Examination of interaction (4)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 483mg and carbinoxamine maleate (Kongo Chemicals: trade name: carbinoxamine maleate) 17mg were mixed and mixed into a glass bottle (3K standard) And stored at 60 ° C. (Comparative Example 1).
Separately, loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 483 mg, carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemical: trade name: carbinoxamine maleate) and anhydrous caffeine (Shizuoka) 590 mg of Caffeine Kogyosho Co., Ltd .: trade name anhydrous caffeine) was mixed and stored at 60 ° C. as in Comparative Example 1 (Example 1).
In addition, loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia, loxoprofen sodium hydrate) 483 mg, carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name carbinoxamine maleate) and anhydrous caffeine (Shizuoka) 590 mg of Caffeine Kogyo Co., Ltd .: trade name anhydrous caffeine) is mixed, and 1 g of synthetic zeolite (made by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) is added as a desiccant in the bottle, and stored at 60 ° C. in the same manner. (Example 2).
For each of Comparative Example 1 and Examples 1 and 2, the state of the mixture immediately after the start of storage, 1 day later, and 3 days later, that is, the presence or absence of interaction, was evaluated. The results are shown in Table 4.

表４から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルビノキサミンマレイン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始１日後には固化し、さらに変色した（比較例１）。
これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物及びカルビノキサミンマレイン酸塩に、無水カフェインをさらに混合することにより、上記の相互作用が抑制（改善）されることが判明した（実施例１）。また、無水カフェインを混合し、さらに乾燥剤を用いることにより、実施例１と比較して、上記の相互作用がより抑制（改善）されることが判明した（実施例２）。 As can be seen from Table 4, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and carbinoxamine maleate that had been stored was solidified after one day of storage and further discolored as a result of the interaction. (Comparative Example 1).
On the other hand, it was found that the above interaction was suppressed (improved) by further mixing anhydrous caffeine with loxoprofen sodium hydrate and carbinoxamine maleate (Example 1). It was also found that the above interaction was further suppressed (improved) compared to Example 1 by mixing anhydrous caffeine and using a desiccant (Example 2).

また、試験例１〜４の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体との間、及びロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩との間に、それぞれ相互作用が生じることが判明している（試験例１〜４）。
したがって、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩に、キサンチン誘導体を混合すると、３成分間の相互作用が増大すると予測される。
しかしながら、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩との間の相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した（実施例１）。 In addition, from the results of Test Examples 1 to 4, it has been found that interaction occurs between loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative, and between loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof (test Examples 1-4).
Therefore, when a xanthine derivative is mixed with loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof, the interaction between the three components is expected to increase.
Surprisingly, however, it has been found that the xanthine derivative inhibits the interaction between loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof (Example 1).

［試験例５］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重１９０．４〜２１９．４ｇ）を用い、１群６匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日（１６時間以上）より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、カルビノキサミンマレイン酸塩（ＣＡＭ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁し、所定量（０．７５、７．５ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。また、対照群には溶媒（０．５％ＭＣ）のみをそれぞれ同容量（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
被験薬物投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物１２０ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約２０分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数として算出した。次式に従い、被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表５に示した。
潰瘍抑制率（％）＝｛１−（被験薬物の潰瘍指数／対照群の潰瘍指数）｝×１００ [Test Example 5] Loxoprofen-induced gastrointestinal tract disorder inhibitory effect Wistar rats (Std: Wistar / ST, male, 8 weeks old, body weight 190.4 to 219.4 g) were used, and the test was carried out as 6 animals per group. Rats were fasted from the day before the test (16 hours or longer). Water intake was free up to 1 hour before the start of the test, and then water was stopped.
As a test drug, carbinoxamine maleate (CAM) was suspended in a 0.5% methylcellulose (MC) solution and orally administered in predetermined amounts (0.75, 7.5 mg / 5 mL / kg). In the control group, only the solvent (0.5% MC) was orally administered in the same volume (5 mL / kg).
One hour after administration of the test drug, loxoprofen sodium hydrate 120 mg / 2 mL saline / kg was orally administered to each group of rats to induce gastric mucosal damage. Five hours after administration of loxoprofen sodium hydrate, the rats were euthanized by cervical dislocation, the cardia was ligated, and the stomach was removed. After injecting 10 mL of 1% formalin solution into the stomach from the pyloric region and ligating the pyloric region, the entire stomach was immersed in the formalin solution for about 20 minutes and fixed lightly.
Evaluation of the degree of gastric mucosal damage is performed by measuring the length (mm) of individual damage (erosion) occurring in the glandular stomach portion under a stereomicroscope after incising the stomach along the large curvature. The total damage per rat was calculated as the ulcer index. According to the following formula, the ulcer suppression rate (%) in the test drug was calculated, and the results are shown in Table 5.
Ulcer inhibition rate (%) = {1− (ulcer index of test drug / ulcer index of control group)} × 100

表５から明らかなように、カルビノキサミン又はその塩はロキソプロフェン又はその塩に起因する胃粘膜障害を軽減した。   As is apparent from Table 5, carbinoxamine or a salt thereof alleviated gastric mucosal damage caused by loxoprofen or a salt thereof.

［実施例３］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 マレイン酸カルビノキサミン）１５ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）３６７６ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。 [Example 3] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name carbinoxamine maleate) 15 g , Anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 g, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 g, carmellose calcium (product name: ECG505) 486 g, crystalline cellulose (product name: Theolas PH-101, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.) 3676 g was charged into a high-speed stirring granulator (manufactured by Paulek: model VG-25) and mixed, and then 1972.6 g of purified water was added and kneaded. did. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and 18000 tablets each having a mass of 270 mg were obtained.

［実施例４］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 マレイン酸カルビノキサミン）１５ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名 乳糖２００Ｍ）３６７６ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水２３２ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。 [Example 4] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name carbinoxamine maleate) 15 g , Anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 g, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 g, carmellose calcium (product name: ECG505) 486 g and lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 3676 g were put into a high-speed stirring granulator (Paurek: VG-25 type) and mixed, and then purified water 232 g was added and kneaded. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and 18000 tablets each having a mass of 270 mg were obtained.

［実施例５］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 マレイン酸カルビノキサミン）１５ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名 乳糖２００Ｍ）１８３８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）１８３８ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水６９６．２ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。 [Example 5] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name carbinoxamine maleate) 15 g , Anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 g, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 g, carmellose calcium (product name: ECG505) 486 g, lactose hydrate (manufactured by DMV: trade name: lactose 200M), 1838 g, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals: trade name: Theolas PH-101), 1838 g were charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: model VG-25). After mixing, 696.2 g of purified water was added and kneaded. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and 18000 tablets each having a mass of 270 mg were obtained.

［実施例６］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 マレイン酸カルビノキサミン）１５ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名 乳糖２００Ｍ）１２２６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）１２２５ｇ、トウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名 トウモロコシデンプン ＳＴ−Ｃ）１２２５ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水９２８．２ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。 [Example 6] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name carbinoxamine maleate) 15 g , Anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 g, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 g, carmellose calcium (product name: ECG505) 486 g, lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 1226 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals: trade name: Theolas PH-101) 1225 g, corn starch (manufactured by Nippon Star Chemical: trade name: corn starch ST-C) 1225 g The high speed agitation granulator (Paulé Click Ltd. After mixing was poured into VG-25 type), it was kneaded with the addition of purified water 928.2G. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and 18000 tablets each having a mass of 270 mg were obtained.

［実施例７］
実施例３で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。 [Example 7]
Thirty tablets obtained in Example 3 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.

［実施例８］
実施例４で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。 [Example 8]
Thirty tablets obtained in Example 4 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.

［実施例９］
実施例５で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。 [Example 9]
Thirty tablets obtained in Example 5 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.

［実施例１０］
実施例６で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。 [Example 10]
Thirty tablets obtained in Example 6 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.

本発明によれば、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩との相互作用を抑制する。従って、本発明によれば、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩を含む医薬組成物を提供することができる。   According to the present invention, the xanthine derivative suppresses the interaction between loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a pharmaceutical composition comprising loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof having excellent storage stability.

Claims (8)

ロキソプロフェン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩及びカフェインを含有する固形製剤。 A solid preparation containing loxoprofen or a salt thereof, carbinoxamine or a salt thereof and caffeine . ロキソプロフェン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩及びカフェインを混合して含む固形製剤。A solid preparation comprising a mixture of loxoprofen or a salt thereof, carbinoxamine or a salt thereof and caffeine. ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１又は２記載の固形製剤。 The solid preparation according to claim 1 or 2 , wherein the loxoprofen or a salt thereof is loxoprofen sodium hydrate. ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項３記載の固形製剤。 The solid preparation according to claim 3 , comprising loxoprofen sodium hydrate in an amount of 10 to 300 mg per day in terms of loxoprofen sodium anhydride. カルビノキサミン又はその塩を、０．１〜６０ｍｇを１日量として含有する請求項１〜４いずれか１項記載の固形製剤。 The solid formulation of any one of Claims 1-4 which contains 0.1-60 mg of carbinoxamine or its salt as a daily dose. カフェインが、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン及びクエン酸カフェインから選ばれる１種以上である請求項１〜５いずれか１項記載の固形製剤。 The solid preparation according to any one of claims 1 to 5 , wherein the caffeine is at least one selected from caffeine hydrate, anhydrous caffeine, sodium benzoate caffeine and caffeine citrate. カフェインを、１０〜１０００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜６いずれか１項記載の固形製剤。 The solid preparation according to any one of claims 1 to 6 , comprising 10 to 1000 mg of caffeine as a daily dose. 請求項１〜７いずれか１項記載の固形製剤と乾燥剤とを容器中に含む医薬製剤。 A pharmaceutical preparation comprising the solid preparation according to any one of claims 1 to 7 and a desiccant in a container.