JP2016014063A - Loxoprofen-containing pharmaceutical composition - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a stable pharmaceutical composition comprising loxoprofen or salt thereof and diphenylpyraline or salt thereof.SOLUTION: A pharmaceutical composition comprises loxoprofen or salt thereof, diphenylpyraline or salt thereof and a xanthine derivative.

Description

本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬組成物に関する。   The present invention relates to a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof.

ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。   Loxoprofen is a type of non-steroidal anti-inflammatory analgesic (NSAID), including rheumatoid arthritis, osteoarthritis, low back pain, shoulder periarthritis, cervical-shoulder arm syndrome, toothache, acute upper respiratory inflammation, post-surgical / post-traumatic It is known as effective for anti-inflammatory, analgesic and antipyretic after tooth extraction (Non-patent Document 1).

ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されている。当該組み合わせにより得られる作用としては、例えば、カフェイン、エテンザミドやアセトアミノフェンと組み合せることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献１）、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、メキタジンやエピナスチン塩酸塩と組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用（特許文献２）、アゼラスチン塩酸塩やメキタジンと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用（特許文献３）などが挙げられる。
また、ロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩やアンブロキソール塩酸塩と組み合わせることによる、咳嗽症状に対する効果の増強作用（特許文献４）及び杯細胞過形成抑制作用（特許文献５）並びにロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩と組み合わせることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献６）等が知られている。 Loxoprofen has been studied for combining with various drugs because of its excellent pharmacological action. Examples of the action obtained by the combination include enhancement of anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects by combining with caffeine, ethenamide and acetaminophen (Patent Document 1), carbinoxamine maleate, chlorpheniramine malee Of nasal congestion by combining with acid salt, ketotifen fumarate, mequitazine and epinastine hydrochloride (Patent Document 2), inhibitory effect on goblet cell hyperplasia by combining with azelastine hydrochloride and mequitazine (Patent Document 3), etc. Is mentioned.
Further, combining loxoprofen with bromhexine hydrochloride or ambroxol hydrochloride enhances the effect on cough symptoms (Patent Document 4) and suppresses goblet cell hyperplasia (Patent Document 5), and combines loxoprofen with bromhexine hydrochloride. There are known anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects (Patent Document 6).

また、ロキソプロフェンが、クロルフェニラミンマレイン酸塩やクレマスチンフマル酸塩の抗ヒスタミン作用を増強すること（特許文献６）も知られ、当該特許文献においては、ロキソプロフェンと様々な薬物との組み合せが検討されており、またロキソプロフェンと様々な薬物を組み合せた製剤例が記載されている。さらに、制酸剤及びキサンチン誘導体と組み合わせることによる、ロキソプロフェン起因の胃粘膜障害抑制作用（特許文献７）が知られている。当該文献においては、ロキソプロフェンと、キサンチン誘導体としてカフェイン又はテオフィリンを組み合わせた製剤例が記載されている。   It is also known that loxoprofen enhances the antihistamine action of chlorpheniramine maleate and clemastine fumarate (Patent Document 6). In this patent document, combinations of loxoprofen with various drugs are studied. In addition, formulation examples in which loxoprofen and various drugs are combined are described. Furthermore, a gastric mucosal disorder inhibiting action caused by loxoprofen by combining with an antacid and a xanthine derivative is known (Patent Document 7). In this document, formulation examples in which loxoprofen is combined with caffeine or theophylline as a xanthine derivative are described.

一方、ジフェニルピラリン又はその塩は、抗ヒスタミン作用を有し、抗ヒスタミン成分として、総合感冒薬や鼻炎用内服薬等に用いられている薬物である（非特許文献２）。   On the other hand, diphenylpyraline or a salt thereof is a drug that has an antihistaminic action and is used as a general cold medicine, a rhinitis medicine, etc. as an antihistamine component (Non-patent Document 2).

また、キサンチン誘導体としては、カフェイン、テオフィリン、パラキサンチン、テオブロミン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等が知られ、カフェインは中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を示し、解熱鎮痛剤、総合感冒薬や鎮咳去痰薬等に用いられる薬物である（非特許文献３）。また、テオフィリンは平滑筋弛緩作用、中枢興奮作用、強心・利尿作用等を示し、鎮咳去痰薬や鎮暈薬等に用いられる薬物である。アミノフィリンはテオフィリンとエチレンジアミンの複塩であり、テオフィリンと同様の作用を示し、ジプロフィリンも、テオフィリンと同様の作用を示す（非特許文献４）。プロキシフィリンもテオフィリンと同様の作用を示し（非特許文献５）、パラキサンチンやテオブロミンも同様の作用を示す。   Further, as xanthine derivatives, caffeine, theophylline, paraxanthine, theobromine, aminophylline, diprofylline, proxyphylline, etc. are known, and caffeine has central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, gastric acid secretion enhancing action, smooth muscle relaxing action, etc. It is a drug used for antipyretic analgesics, general cold medicine, antitussive expectorant and the like (Non-patent Document 3). Theophylline exhibits smooth muscle relaxing action, central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, and the like, and is a drug used for antitussive expectorant and antipruritic drug. Aminophylline is a double salt of theophylline and ethylenediamine, and exhibits the same action as theophylline, and diprofylline also exhibits the same action as theophylline (Non-patent Document 4). Proxyphyrin also exhibits the same action as theophylline (Non-patent Document 5), and paraxanthine and theobromine also exhibit the same action.

ところで、カフェイン又はアミノフィリンとロキソプロフェンを含有する錠剤は知られている（特許文献７、８、９）。
しかしながら、ロキソプロフェンとジフェニルピラリンを含有する医薬組成物は知られておらず、製剤中における、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩との間に、これら化合物の保存安定性に影響を与えるような相互作用が生じるか否かについても、知られていない。また、当然のことながら、ロキソプロフェン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、及びキサンチン誘導体の３成分を含有する医薬組成物についても全く知られていない。 By the way, tablets containing caffeine or aminophylline and loxoprofen are known (Patent Documents 7, 8, and 9).
However, a pharmaceutical composition containing loxoprofen and diphenylpyraline is not known, and it may affect the storage stability of these compounds between loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof in the preparation. It is not known whether or not an interaction occurs. Naturally, there is no known pharmaceutical composition containing three components of loxoprofen or a salt thereof, diphenylpyraline or a salt thereof, and a xanthine derivative.

特開平１１−１３９９７１号公報Japanese Patent Laid-Open No. 11-139971 特開２００１−１９９８８２号公報JP 2001-199882 A 特開２００８−１６９１９３号公報JP 2008-169193 A 特開２００１−１７２１７５号公報JP 2001-172175 A 特開２００８−１３５４２号公報JP 2008-13542 A 特開２０００−１４３５０５号公報JP 2000-143505 A 特開２００６−５２２１０号公報JP 2006-52210 A 国際公開第２００４／０５０１１０号International Publication No. 2004/050110 特開２００７−３１４５１７号公報JP 2007-314517 A

第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−４７９０−４７９５頁Fifteenth revised Japanese Pharmacopoeia explanation book Yodogawa Shoten Co., Ltd. C-4790-4759 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第３６５頁OTC Handbook 2008-09 Academic Information Distribution Center, Inc., page 365 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第１９８−１９９頁OTC Handbook 2008-09 Academic Information Distribution Center, Inc. pp. 198-199 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２９２−２９４頁OTC Handbook 2008-09 Academic Information Distribution Center, Inc. Pages 292-294 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第６８８頁OTC Handbook 2008-09 Academic Information Distribution Center, Inc. Page 688

本発明者らは、まず、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩とを含有する固形製剤を開発するため、これら２成分を含有する混合物の保存安定性について検討したところ、意外にも、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により、固化等を生じ、保存安定性に問題が生じることを見出した。
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩を含有する安定な医薬組成物の提供にある。 The present inventors first studied the storage stability of a mixture containing these two components in order to develop a solid preparation containing loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof. It was found that an interaction occurs between these compounds, and this interaction causes solidification and the like, which causes a problem in storage stability.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a stable pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyrine or a salt thereof.

ところで、本発明者らは、別途、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを含有する固形製剤の保存安定性について検討した。その結果、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合して保存すると、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により混合物が固化し、安定性に問題が生じた。
しかしながら、本発明者らは、前述の課題を解決すべくさらに検討したところ、前記のようなロキソプロフェン又はその塩との間で相互作用を生じるキサンチン誘導体を、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩に共存せしめると、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩との相互作用を改善できることを見出した。 By the way, the present inventors separately examined the storage stability of a solid preparation containing loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative. As a result, when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative were mixed and stored, an interaction occurred between these compounds, and the mixture solidified by this interaction, resulting in a problem in stability.
However, the present inventors have further studied to solve the above-mentioned problems. As a result, the xanthine derivative that causes an interaction with loxoprofen or a salt thereof as described above is selected from loxoprofen or a salt thereof, and diphenylpyraline or a salt thereof. It has been surprisingly found that the interaction between loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof can be improved by coexisting with the salt.

すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものである医薬製剤を提供するものである。 That is, the present invention provides a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, diphenylpyraline or a salt thereof and a xanthine derivative.
Moreover, this invention provides the pharmaceutical formulation which contains the said pharmaceutical composition and desiccant in a container.

本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩との相互作用を改善できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩を含有する医薬組成物を提供することができる。
また、複雑な工程を経ることなく、簡便かつ安価に、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩を含有する、相互作用が改善された医薬組成物を提供することができる。
一方で、本発明者らは、ジフェニルピラリン又はその塩が、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制することを見出した。
従って、本発明によれば、保存安定性に優れ、ロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減又は抑制された、ロキソプロフェン又はその塩及びジフェニルピラリン又はその塩を含有する医薬組成物を提供することができる。 According to the present invention, the interaction between loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof can be improved. Accordingly, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, and diphenylpyrine or a salt thereof having excellent storage stability.
Moreover, the pharmaceutical composition which improved the interaction containing loxoprofen or its salt, and diphenyl pyralin or its salt can be provided easily and cheaply without passing through a complicated process.
On the other hand, the present inventors have found that diphenylpyraline or a salt thereof reduces or suppresses gastrointestinal disorders caused by loxoprofen.
Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof, which has excellent storage stability and reduces or suppresses gastrointestinal disorders caused by loxoprofen. .

本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩及びキサンチン誘導体を含む。まず、斯かる３成分のうち、上記ロキソプロフェン又はその塩について説明する。
本発明の医薬組成物に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention comprises loxoprofen or a salt thereof, diphenylpyrine or a salt thereof and a xanthine derivative. First, among the three components, the loxoprofen or a salt thereof will be described.
Loxoprofen or a salt thereof used in the pharmaceutical composition of the present invention includes not only loxoprofen but also a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen, and further a solvate with water, alcohol or the like. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used. In the present invention, loxoprofen or a salt thereof is preferably loxoprofen sodium hydrate (chemical name: Monosodium 2- [4-[(2-oxocyclopentyl) methyl] phenyl] propanoate dihydrate).

本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましく、６０〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。   The content of loxoprofen or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user, but 10 per day in terms of loxoprofen sodium anhydride. The amount that can be taken -300 mg is preferred, the amount that can be taken 30-240 mg is more preferred, and the amount that can be taken 60-180 mg is even more preferred.

次に、ジフェニルピラリン又はその塩について、詳細に説明する。
本発明の医薬組成物に用いられるジフェニルピラリン又はその塩には、ジフェニルピラリンそのもののほか、ジフェニルピラリンの薬学上許容される塩が含まれる。当該ジフェニルピラリン又はその塩の好適な具体例としては、ジフェニルピラリン、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等が挙げられ、これを単独で、或いは２種以上用いてもよい。この中でも、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩が好ましい。なお、これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 Next, diphenylpyrine or a salt thereof will be described in detail.
The diphenyl pyralin or a salt thereof used in the pharmaceutical composition of the present invention includes not only diphenyl pyralin itself but also a pharmaceutically acceptable salt of diphenyl pyralin. Preferable specific examples of the diphenyl pyralin or a salt thereof include diphenyl pyralin, diphenyl pyralin hydrochloride, diphenyl pyralin theocuroate and the like, and these may be used alone or in combination of two or more. Among these, diphenylpyraline hydrochloride and diphenylpyraline theoculoate are preferable. These are known compounds and can be produced by a known method or commercially available.

本発明の医薬組成物におけるジフェニルピラリン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、０．１〜１３．５ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜４．５ｍｇ服用できる量がより好ましい。なお、ジフェニルピラリン又はその塩として、ジフェニルピラリン塩酸塩を用いる場合、１日あたり、０．１〜１２ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜４ｍｇ服用できる量がより好ましい。ジフェニルピラリンテオクル酸塩を用いる場合は、１日あたり、０．１〜１３．５ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜４．５ｍｇ服用できる量がより好ましい。   The content of diphenylpyralin or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately determined and determined according to the sex, age, symptom, etc. of the user, but 0.1-13. The amount that can be taken 5 mg is preferred, and the amount that can be taken 1 to 4.5 mg is more preferred. In addition, when using a diphenyl pyraline hydrochloride as diphenyl pyraline or its salt, the quantity which can be taken | dosed 0.1-12 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 1-4 mg is more preferable. When using diphenylpyraline theocuroate, the quantity which can be taken | dosed 0.1-13.5 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 1-4.5 mg is more preferable.

次に、キサンチン誘導体について詳細に説明する。
本発明の医薬組成物に用いられるキサンチン誘導体としては、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が好ましい。 Next, the xanthine derivative will be described in detail.
As a xanthine derivative used for the pharmaceutical composition of the present invention, a compound represented by the following general formula (I) is preferable.

［式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｒ³は水素原子、メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を示す。］ [Wherein, R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and R ³ represents a hydrogen atom, a methyl group, a monohydroxypropyl group or a dihydroxypropyl group. ]

上記Ｒ³において、モノヒドロキシプロピル基としては、２−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、２，３−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。 In R ³ described above, the monohydroxypropyl group is preferably a 2-hydroxypropyl group. The dihydroxypropyl group is preferably a 2,3-dihydroxypropyl group.

なお、上記一般式（Ｉ）において、
（１）Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²がメチル基であり、Ｒ³がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
（２）Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²がメチル基であり、Ｒ³が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
（３）Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチル基であり、Ｒ³がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
（４）Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
（５）Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²がメチル基であり、Ｒ³が２−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
（６）Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²がメチル基であり、Ｒ³が２，３−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
一般式（Ｉ）の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。 In the general formula (I),
(1) R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, and R ³ is a methyl group means caffeine.
(2) R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, and R ³ is a hydrogen atom means theophylline.
(3) R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, and R ³ is a methyl group means theobromine.
(4) R ¹ is a methyl group, R ² is a hydrogen atom, and R ³ is a methyl group means paraxanthine.
(5) A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, and R ³ is a 2-hydroxypropyl group means proxyphylline.
(6) The case where R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, and R ³ is a 2,3-dihydroxypropyl group means diprofylline.
The compounds of the general formula (I), especially the above-mentioned compounds are known, and in the present invention, commercially available products can be used in addition to those produced by known methods.

前記カフェインやテオフィリンとしては、複塩を形成したもの（安息香酸ナトリウムカフェイン（安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩）、アミノフィリン（テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩））等を用いることもできる。   As the caffeine and theophylline, those in which a double salt is formed (sodium benzoate caffeine (double salt of sodium benzoate and caffeine), aminophylline (double salt of theophylline and ethylenediamine)) and the like can also be used.

本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体としては、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点から、カフェインが好ましい。当該カフェインとしては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられる。これらの中でも、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが特に好ましい。   As the xanthine derivative in the pharmaceutical composition of the present invention, caffeine is preferable from the viewpoint of using the pharmaceutical composition of the present invention as an antipyretic analgesic, a general cold medicine or the like. Specific examples of the caffeine include caffeine hydrate, anhydrous caffeine, sodium benzoate caffeine and caffeine citrate. Among these, caffeine hydrate, anhydrous caffeine, and sodium benzoate caffeine are particularly preferable.

本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体の含有量は、ロキソプロフェンとジフェニルピラリンの相互作用抑制効果や服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、１０〜１０００ｍｇ服用できる量が好ましく、２０〜８００ｍｇ服用できる量がより好ましく、４０〜６００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。   The content of the xanthine derivative in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the interaction inhibitory effect between loxoprofen and diphenylpyraline, the sex, age, symptom, etc. of the user. The amount that can be taken is preferably 10 to 1000 mg, more preferably 20 to 800 mg, and still more preferably 40 to 600 mg.

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩の含有比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、ジフェニルピラリン又はその塩を０．０００１〜１質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜０．５質量部含有するものがより好ましい。   The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriately examining according to the daily dose of each component described above, Loxoprofen or a salt thereof is preferably one containing 0.0001 to 1 part by mass of diphenylpyraline or a salt thereof per 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride, and one containing 0.0005 to 0.5 parts by mass. More preferred.

また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体の含有比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、キサンチン誘導体を、０．０３〜１００質量部含有するものが好ましく、０．０８〜２７質量部含有するものがより好ましく、０．２〜１０質量部含有するものがさらに好ましい。   In addition, the content ratio of loxoprofen or a salt thereof and xanthine derivative contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the daily dose of each component described above. Or it is preferable that the salt contains 0.03 to 100 parts by mass, more preferably 0.08 to 27 parts by mass of xanthine derivative with respect to 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride. What contains 2-10 mass parts is further more preferable.

次に、本発明の医薬組成物の剤形等について、詳細に説明する。
本発明の医薬組成物は、例えば、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により製造、製剤化することができる。
また、剤形は、特に限定されないが、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等の非経口投与製剤が挙げられる。この中でも、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、固形製剤が好ましい。該固形製剤としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、トローチ剤等の経口固形製剤や坐剤等の非経口固形製剤が挙げられる。これらの中でも、経口固形製剤が好ましい。
本発明の医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。 Next, the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention will be described in detail.
The pharmaceutical composition of the present invention can be produced and formulated by a known method described in, for example, the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.
The dosage form is not particularly limited. For example, oral dosage formulations such as capsules, pills, granules, fine granules, powders, tablets, solutions, syrups, jellies, troches, external preparations, ointments, etc. Preparations, creams, gel creams, cataplasms, transdermal preparations, patches, liniments, lotions, suppositories and the like. Among these, solid preparations are preferable from the viewpoint of convenience of administration and management of drug doses. Examples of the solid preparation include oral solid preparations such as capsules, pills, granules, fine granules, powders, tablets and troches, and parenteral solid preparations such as suppositories. Among these, an oral solid preparation is preferable.
The pharmaceutical composition of the present invention may be coated with a sugar coating or a film coating by a known method.

本発明の医薬組成物としては、相互作用抑制の点で、医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩及びジフェニルピラリン又はその塩を実質的に互いに接触しないように含有せしめ、製造、製剤化したものでもよい。当該実質的に互いに接触しないように含有せしめて製した製剤とは、一般の製剤技術研究者であれば、容易に理解されうるものであり、公知の方法に基づき、適宜製剤添加物を用いて製造、製剤化できる。本発明の固形製剤の形態としては、以下の（イ）−（ヘ）を例示することができ、これらは公知の方法により製造、製剤化できる。   The pharmaceutical composition of the present invention may be prepared and formulated by containing loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyrine or a salt thereof in the pharmaceutical composition so that they do not substantially contact each other in terms of inhibition of interaction. Good. The preparations prepared so as to be substantially in contact with each other can be easily understood by general pharmaceutical technology researchers, using appropriate formulation additives based on known methods. Can be manufactured and formulated. Examples of the form of the solid preparation of the present invention include the following (A) to (F), and these can be produced and formulated by known methods.

（イ）ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩のいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方を造粒せずに含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体は当該粒状物中に含有させてもよいし、粒状物とは別に含有させてもよい。
（ロ）ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体はいずれか一方の粒状物中に含有させてもよいし、両方の粒状物中に含有させてもよいし、また、これら粒状物とは別に含有させてもよい。
（ハ）上記（イ）又は（ロ）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
（ニ）上記（イ）又は（ロ）で製した粒状物等を製錠して得た錠剤。 (I) Powders or granules produced by granulating any one of loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyrine or a salt thereof into a granular material, and containing the other without granulation In addition, a preparation in which the granular material is further coated by an appropriate method. In addition, the xanthine derivative used by this invention may be contained in the said granular material, and may be contained separately from a granular material.
(B) Loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof are separately granulated by an appropriate method to form granules, and powders and granules produced by containing them, and the granules are further suitable. Coated by various methods. In addition, the xanthine derivative used in the present invention may be contained in any one of the granular materials, may be contained in both granular materials, or may be contained separately from these granular materials. Good.
(C) A capsule filled with the powder or granule prepared in (i) or (b) above.
(D) Tablets obtained by tableting the granular material produced in (b) or (b) above.

（ホ）ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩が互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層とジフェニルピラリン又はその塩を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。多層錠において、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩を含む層か、ジフェニルピラリン又はその塩を含む層のいずれかに位置させてもよいし、分けて、両方の層に位置させてもよい。さらに、いずれかの層の中間層に位置させてもよい。
（ヘ）ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩のいずれか一方を核錠に配置した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。有核錠において、キサンチン誘導体は核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させてもよいし、分けて、核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。 (E) Multi-layer tablets prepared so that loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof do not contact each other, and a preparation in which the multi-layer tablet is further coated by an appropriate method. The multi-layered tablet is preferably one in which loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof are positioned in different layers, and as a multi-layered tablet having three or more layers, a layer containing loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof More preferably, the salt-containing layers are positioned so as not to contact each other. In addition, the granular material manufactured by said (i) and (b) can be used as a loxoprofen or its salt, and diphenyl pyralin or its salt. In the multilayer tablet, the xanthine derivative may be located in either the layer containing loxoprofen or a salt thereof, or the layer containing diphenylpyraline or a salt thereof, or may be located separately in both layers. Furthermore, you may locate in the intermediate | middle layer of either layer.
(F) A dry-coated tablet in which either one of loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyralin or a salt thereof is arranged in a nuclear tablet, and a preparation in which the dry-coated tablet is further coated by an appropriate method. In addition, the granular material manufactured by said (i) and (b) can be used as a loxoprofen or its salt, and diphenyl pyralin or its salt. In the dry-coated tablet, the xanthine derivative may be positioned in the core tablet, may be positioned in the outer shell, or may be separately positioned in either the core tablet or the outer shell.

本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、本発明の医薬組成物を経口投与する場合、１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。   Examples of the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention include oral and parenteral such as rectal and vaginal administration. When the pharmaceutical composition of the present invention is orally administered, it is divided into about 1 to 4 times per day. It can be taken before meals, between meals, after meals, before going to bed.

次に、本発明の医薬製剤について説明する。
本発明において、ロキソプロフェン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含む医薬組成物は、相互作用抑制の点から、さらに乾燥剤存在下で保存してもよい。以下、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものを、本発明の「医薬製剤」ということもある。 Next, the pharmaceutical preparation of the present invention will be described.
In this invention, you may preserve | save the pharmaceutical composition containing a loxoprofen or its salt, diphenyl pyralin or its salt, and a xanthine derivative in the presence of a desiccant from the point of interaction suppression. Hereinafter, what contains the pharmaceutical composition and desiccant of this invention in a container may be called "pharmaceutical formulation" of this invention.

本発明において、乾燥剤は、本発明の医薬組成物とともに保存した際に、相互作用をより抑制ないし改善できるものであれば、特に限定されない。また、その形状も限定されず、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状（錠剤型）に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。   In the present invention, the desiccant is not particularly limited as long as it can further suppress or improve the interaction when stored together with the pharmaceutical composition of the present invention. Also, the shape is not limited, and examples thereof include a plate-shaped or bag-shaped sheet mold, a cylinder (tablet mold), etc., and a cylinder with paper wrapping or film coating. But you can.

乾燥剤としては、例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（モンモリロナイト）、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムから選択される１種又は２種以上を挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）及び塩化カルシウムから選択される１種又は２種以上がより好ましく、相互作用抑制の点で、合成ゼオライトが特に好ましい。   Examples of the desiccant include silica gel, silica alumina gel (allophane), natural zeolite, synthetic zeolite (molecular sieve), calcium chloride, quicklime (calcium oxide), bentonite clay (montmorillonite), magnesium chloride and magnesium oxide. 1 type or 2 types or more can be mentioned, and these and activated carbon may be mixed. Among these, one or more selected from silica gel, silica alumina gel (allophane), synthetic zeolite (molecular sieve) and calcium chloride are more preferable, and synthetic zeolite is particularly preferable from the viewpoint of interaction suppression.

乾燥剤は種々市販されており、例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、ＭＳ−タブレット、ＭＳ−セラムＷ、トーカイゲル、デシカイト２５、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン（登録商標）分包品、ドライヤーン（登録商標）タブレット、ドライヤーン（登録商標）シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社ＯＺＯ化学技研製のＯＺＯ、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。   Various desiccants are commercially available. For example, Shiblet, MS-Tablet, MS-Serum W, Tokai Gel, Decite Kite 25, Alp sheet, Toray Chemical Co., Ltd. ) Packaged items, Dryan (registered trademark) tablets, Dryan (registered trademark) sheets, Sekawa, Allosheet, Zeosheet, Shinzo Kasei Co., Ltd., OZO Co., Ltd. OZO, IDi Co., Ltd. IDi-packing desiccant and the like.

乾燥剤の含有量は、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩１質量部に対して、０．０５〜３５質量部が好ましく、０．１５〜１７質量部がより好ましい。
また、乾燥剤の含有量は、ロキソプロフェン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する本発明の固形製剤１質量部に対しては、０．００１〜１質量部が好ましく、０．００４〜０．４質量部がより好ましい。 The content of the desiccant may be determined as appropriate, but is preferably 0.05 to 35 parts by mass, more preferably 0.15 to 17 parts by mass with respect to 1 part by mass of loxoprofen or a salt thereof.
In addition, the content of the desiccant is preferably 0.001 to 1 part by mass with respect to 1 part by mass of the solid preparation of the present invention containing loxoprofen or a salt thereof, diphenylpyralin or a salt thereof, and a xanthine derivative. 0.004-0.4 mass part is more preferable.

本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩とキサンチン誘導体以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。これら成分は、上記固形製剤中に含有するのが好ましい。   In the pharmaceutical composition of the present invention, as a pharmaceutical ingredient, a drug other than loxoprofen or a salt thereof, diphenylpyraline or a salt thereof and a xanthine derivative, such as an antipyretic analgesic, an antihistamine, an antitussive, a noscapine, a bronchodilator, an expectorant, It may contain one or more selected from the group consisting of hypnotic sedatives, vitamins, anti-inflammatory agents, gastric mucosa protective agents, anticholinergic agents, herbal medicines, Chinese herbal prescriptions and the like. These components are preferably contained in the solid preparation.

解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。   Examples of antipyretic analgesics include aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, isopropylantipyrine, ibuprofen, ethenzamide, sazapyrine, salicylamide, sodium salicylate, thiaramide hydrochloride, lactylphenetidine, and the like.

抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。   Antihistamines include, for example, azelastine hydrochloride, alimemazine tartrate, istipendil hydrochloride, iproheptin hydrochloride, epinastine hydrochloride, emedastine fumarate, carbinoxamine diphenyl disulfonate, carbinoxamine maleate, clemastine fumarate. Acid salt, d-chlorpheniramine maleate, dl-chlorpheniramine maleate, ketotifen fumarate, dipheterol hydrochloride, dipheterol phosphate, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, diphenhydramine tannate, Triprolidine hydrochloride, tripelenamine hydrochloride, tondilamine hydrochloride, phenetazine hydrochloride, promethazine hydrochloride, promethazine methylene disalicylate, mequitazine, methodirazine hydrochloride, Bed hydro Linna Paji sill acid salts.

鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。   Antitussives include, for example, aloclamide hydrochloride, eprazinone hydrochloride, carbetapentane enoate, cloperastine hydrochloride, cloperastine phendizoate, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, dibutarate sodium, dimemorphan Examples thereof include phosphate, dextromethorphan hydrobromide, dextromethorphan / phenol phthaline salt, tipepidine citrate, and tipepidine hibenzate.

ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。   Examples of noscapine include noscapine hydrochloride and noscapine.

気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。   Examples of bronchodilators include trimethquinol hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, pseudoephedrine hydrochloride, pseudoephedrine sulfate, methylephedrine, dl-methylephedrine hydrochloride, l-methylephedrine hydrochloride, dl. -Methylephedrine saccharin salt, methoxyphenamine hydrochloride, etc. are mentioned.

去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。   As an expectorant, for example, ambroxol hydrochloride, ammonia fennel, ethylcysteine hydrochloride, ammonium chloride, carbocysteine, guaifenesin, potassium guaiacolsulfonate, potassium cresolsulfonate, bromhexine hydrochloride, methylcysteine hydrochloride, Examples thereof include l-menthol and lysozyme hydrochloride.

催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。   Examples of the hypnotic sedative include allyl isopropyl acetyl urea and bromovalerylurea.

ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₅、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。 Examples of vitamins include vitamin B ₁ , vitamin B ₂ , vitamin B ₅ , vitamin B ₆ , vitamin B ₁₂ , vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof (for example, thiamine, thiamine chloride hydrochloride, Thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, sethiamine hydrochloride, fursultiamine, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine, thiamine disulfide, bisibutamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfotiamine, riboflavin, riboflavinline Acid ester, riboflavin butyrate, sodium riboflavin phosphate, panthenol, pantethine, calcium pantothenate, sodium pantothenate, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, cyanocobalamin, mecoba Lamin, ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, hesperidin, etc.).

抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。   Examples of the anti-inflammatory agent include glycyrrhizic acid and its derivatives and salts thereof (for example, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate), seaprose, semi-alkaline proteinase, serrapeptase, tranexamic acid, proctase, pronase, bromelain and the like. Can be mentioned.

胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。   Examples of the gastric mucosa protective agent include aminoacetic acid, aldioxa, magnesium silicate, gefarnate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum aminoacetate (aluminum glycinate), aluminum hydroxide gel, Aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitation product, aluminum hydroxide / calcium carbonate / magnesium carbonate coprecipitation product, magnesium hydroxide / potassium aluminum sulfate coprecipitation product , Sucralfate, cetraxate hydrochloride, sofalcone, magnesium carbonate, teprenone, copper chlorophyllin potassium, copper chlorophyllin sodium, magnesium metasilicate aluminate, methylmethionine sulfate Niumukurorido, and the like.

抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。   Anticholinergic agents include, for example, oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclomine hydrochloride, methixene hydrochloride, scopolamine hydrobromide, datsura extract, tipidium bromide, methyl atropine bromide, methyl anisotropin bromide, methyl scopolamine bromide, methyl- 1-hyostiamine bromide, methylbenactidium bromide, pirenzepine hydrochloride, butyl scopolamine bromide, belladonna alkaloid, belladonna extract, belladonna total alkaloid, iodopropamide iodide, diphenylpiperidinomethyldioxolane, funnel extract, funnel root, funnel Examples include root total alkaloid citrate.

生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ (陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。   Herbal medicines include, for example, akamegashiwa (red buds), asenyaku (asenyaku), inyoukaku (horny lamb), fennel (yuka), turmeric (depressed gold), engosaku (yenkogyo), enmaiso (extended herb), ogon (yellow jade) ), Ousei (yellow spirit), Owaku (yellow twilight), Spruce (cherry bark), Auren (yellow ream), Onji (distant), Gajutsu (weather), valerian (deer grass), chamomile, caronin (karojin), Licorice, licorice, bellflowers, kokushi (coconut), cucumber (cucumber leaves), keigai (cocoon), keihi (cinnamon), ketsumeishi (actual child), gentian, gennoshouko (current evidence), Koubushi (Kosuke), Gooh (Gyuhuang), Goshi (Gomiko), Saishin (Spicy), Salamander (Sambu), Zion (Purple), Zykopi (Peel), Peonies (Glue), Ji Jakkou, Shajin, Shazenshi (car forerunner), Shazenso (car forerunner), Beast gall (including yutan (gum gal)), Shakyo (ginger), Giryu (land dragon), Xinyi ), Sexan (Ishizuchi), Senega, Senkyu (Ryukyu), Zenko (Mae-Hu), Senburi (Senshu), Sojutsu (蒼朮), Sohakuhi (Mulberry white skin), Soyo (Soba), Taisan (Oiso), Chixetsu Carrot (Takebushi Ginseng), Clove (Chiko), Chimp (Chan), Toki (Toki), Tokon (Nanten), Carrot (Ginseng), Baimo (Shell), Bacmond (Wheat) Gate winter), mint (light load), Hange (semi-summer), bankouka (banka), hampi (anti-nose), juniper (white bean), juniper (white moth), bukkuri (茯苓), button pi (peony skin), volley (Oysters), maou (mao), rokjo (deer) ) And the like of crude drugs and extracts thereof (extract, tincture, dry extract, etc.) and the like.

漢方処方としては、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。   The Kampo prescription includes, for example, Kakkon-to, Katsue-yu, Koso-san, Saiko-Kei-to, Sho-saiko-to, Shosei-ryu, Mumon-tou-yu, Hanka-kopaku-to, Mao-to, and the like.

本発明の医薬組成物と乾燥剤を格納する際に用いられる容器は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されないが、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができ、密閉可能なものが好ましい。当該定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋（ピロー包装、スティック包装、ＰＴＰ包装、ＳＰ包装等）等が挙げられる。これら容器のうち、具体的には瓶、袋が好ましい。   The container used for storing the pharmaceutical composition and the desiccant of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a container for food, supplements, pharmaceuticals, health foods, etc. Any of them can be used, and those that can be sealed are preferred. Examples of the fixed container include bottles, cans, and boxes. Examples of the amorphous container include bags (pillow packaging, stick packaging, PTP packaging, SP packaging, etc.) and the like. Of these containers, specifically, bottles and bags are preferable.

容器の形成部材は、特に限定されるものではなく、例えば、紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。 The forming member of the container is not particularly limited, and examples thereof include paper, glass, a resin or a resin film, or a member such as a metal or metal film. It may be a thing. Moreover, it is preferable that moisture permeation prevention processing is performed about the member which has moisture permeability, such as paper.
The container may be transparent, translucent, or opaque.

本発明に用いられる、ロキソプロフェン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、キサンチン誘導体、及び乾燥剤を容器中へ収納する方法は、特に限定されるものではなく、いずれをも容器内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。   The method of storing loxoprofen or a salt thereof, diphenylpyraline or a salt thereof, a xanthine derivative, and a desiccant used in the present invention in the container is not particularly limited, and any of them may be appropriately charged into the container. This can be achieved by arranging by various means.

容器内への収納は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤（好ましくは、円柱状（錠剤型））を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側（内キャップ）に格納するとともに、ロキソプロフェン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、及びキサンチン誘導体を瓶内に格納する等により達成できる。瓶内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、及びキサンチン誘導体は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。   For example, when the container is a bottle, a desiccant (preferably a cylindrical shape (tablet shape)) is placed in the bottle or stored in the back side (inner cap) of the bottle lid, and loxoprofen or It can be achieved by storing the salt, diphenylpyralin or a salt thereof, and a xanthine derivative in a bottle. When storing in a bottle, loxoprofen or a salt thereof, diphenylpyraline or a salt thereof, and a xanthine derivative are preferably solid preparations containing these.

また、容器が袋の場合は、乾燥剤（好ましくは、板状や袋状のシート型）とロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体を袋内に格納する等により達成できる。袋内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、及びキサンチン誘導体は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。   Further, when the container is a bag, it can be achieved by storing a desiccant (preferably, a plate-type or bag-shaped sheet type), loxoprofen or a salt thereof, and a xanthine derivative in the bag. When storing in a bag, loxoprofen or a salt thereof, diphenylpyraline or a salt thereof, and a xanthine derivative are preferably solid preparations containing these.

さらに、本発明の固形製剤をＳＰ包装、ＰＴＰ包装や袋により一旦包装し、次いで包装された固形製剤と乾燥剤を袋に同封した形態とすることもできる。より具体的には、ＳＰ包装又はＰＴＰ包装した固形製剤と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。   Further, the solid preparation of the present invention may be once packaged by SP packaging, PTP packaging or a bag, and then the packaged solid preparation and desiccant may be enclosed in a bag. More specifically, the form etc. which carry out pillow packaging of the solid formulation which carried out SP packaging or PTP packaging, and a plate-shaped or bag-shaped sheet type desiccant etc. are mentioned. Further, the pillow packaging form may be stored in a box or the like.

本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン作用を有するジフェニルピラリン又はその塩、及び中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を有するキサンチン誘導体を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎による諸症状（くしゃみ、鼻水（鼻汁過多）、鼻づまり、なみだ目、のどの痛み、頭重）等に効能又は効果を有し、かぜ薬、解熱鎮痛剤、鼻炎用内服薬等として有用である。
また、本発明の医薬組成物に係るジフェニルピラリン又はその塩は、後記試験例から明らかなように、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を抑制しうる。従って、ロキソプロフェンに起因する消化管障害が抑制され、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も本発明の医薬組成物を服用することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention has loxoprofen or a salt thereof, which is a kind of NSAID, diphenylpyraline or a salt thereof having an antihistamine action, and central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, gastric acid secretion enhancing action, smooth muscle relaxing action, etc. Because it contains xanthine derivatives, it has headache, toothache, post-extraction pain, sore throat, ear pain, joint pain, neuralgia, low back pain, muscle pain, stiff shoulder pain, bruise pain, fracture pain, sprain pain, menstrual pain (physiology) Pain) / traumatic pain relief, chills / antipyretic fever, cold symptoms (nasal discharge, stuffy nose, sneezing, sore throat, chills, fever, headache, joint pain, muscle pain), acute rhinitis, Efficacy or effects on allergic rhinitis or sinusitis symptoms (sneezing, runny nose (excessive nasal discharge), stuffy nose, sore eyes, sore throat, headache), etc., for cold medicine, antipyretic analgesics, rhinitis Internal medicine As useful.
Moreover, the diphenyl pyralin which concerns on the pharmaceutical composition of this invention, or its salt can suppress the digestive tract disorder | damage | failure resulting from a loxoprofen as evident from a postscript test example. Accordingly, gastrointestinal disorders caused by loxoprofen are suppressed, and patients suffering from peptic ulcer and patients with a history of history can also take the pharmaceutical composition of the present invention.

以下に実施例等を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら限定されるものではない。   Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

［試験例１］相互作用の検討（１）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）０．６１ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃７５％ＲＨで保存した。保存開始直後、１週間後、１ヶ月後、２ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１に示した。 [Test Example 1] Examination of interaction (1)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen Sodium Hydrate) 0.5g and anhydrous caffeine (Shizuoka Caffeine Industry: trade name: anhydrous caffeine) 0.61g are mixed, It put into the glass bottle (3K specification bottle), and preserve | saved at 40 degreeC75% RH. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 week, 1 month, and 2 months, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 1.

表１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と無水カフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１週間後に固化状態に変化した。   As is apparent from Table 1, when loxoprofen sodium hydrate and anhydrous caffeine were mixed and stored, the interaction occurred, resulting in the mixture changing to a solid state after one week.

［試験例２］相互作用の検討（２）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及び安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン）０．７４ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃７５％ＲＨで保存した。保存開始直後、１週間後、１ヶ月後、２ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表２に示した。 [Test Example 2] Examination of interaction (2)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 0.5 g and sodium benzoate caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: sodium benzoate caffeine) 0.74 g Were put in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 40 ° C. and 75% RH. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 week, 1 month, and 2 months, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated. The results are shown in Table 2.

表２から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１ヶ月後には固化状態に変化した。   As is apparent from Table 2, when loxoprofen sodium hydrate and sodium caffeine benzoate were mixed and stored, an interaction occurred, resulting in the mixture changing to a solid state after one month.

［試験例３］相互作用の検討（３）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０２．６ｍｇ及び安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン）２９７．４ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、２日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表３に示した。 [Test Example 3] Examination of interaction (3)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 202.6 mg and sodium benzoate caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: sodium benzoate caffeine) 297.4 mg Were put in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 2 days, and 1 week was evaluated, that is, the presence or absence of interaction, and the results are shown in Table 3.

表３から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には固化状態に変化した。   As is clear from Table 3, when loxoprofen sodium hydrate and sodium caffeine benzoate were mixed and stored, an interaction occurred, resulting in the mixture changing to a solid state after one day.

上記試験例１〜３の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合すると、これら化合物間に相互作用が生じることがわかった。   From the results of Test Examples 1 to 3, it was found that when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative were mixed, an interaction occurred between these compounds.

［試験例４］相互作用の検討（４）
比較例１：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９０．５ｍｇ及びジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名 塩酸ジフェニルピラリン）９．５ｍｇを混合し、混合物を得た。
実施例１：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９０．５ｍｇ、ジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名 塩酸ジフェニルピラリン）９．５ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）６００ｍｇを混合し、混合物を得た。
上記比較例１及び実施例１の混合物を、各々ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。 [Test Example 4] Examination of interaction (4)
Comparative Example 1: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 490.5 mg and diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name: diphenylpyraline hydrochloride) mixed To obtain a mixture.
Example 1: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 490.5 mg, diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name: diphenylpyralin hydrochloride) and anhydrous 600 mg of caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyo: trade name anhydrous caffeine) was mixed to obtain a mixture.
The mixtures of Comparative Example 1 and Example 1 were each placed in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C.

また、実施例２として、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９０．５ｍｇ、ジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名 塩酸ジフェニルピラリン）９．５ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）６００ｍｇの混合物に加えて、さらに合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した（実施例２）。
各々につき、保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表４に示した。 In addition, as Example 2, loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia, loxoprofen sodium hydrate) 490.5 mg, diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name, diphenylpyraline hydrochloride) 9. In addition to a mixture of 5 mg and anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 600 mg, 1 g of synthetic zeolite (made by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) is added to a glass bottle (3K standard bottle). And stored at 60 ° C. (Example 2).
For each, the state of the mixture immediately after the start of storage, 1 day, 3 days and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated. The results are shown in Table 4.

表４から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始１日後には固化した（比較例１）。これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩に加えて、無水カフェインをさらに混合したものは、比較例１の処方と比較して、相互作用が抑制された（実施例１）。また、実施例１の処方に、乾燥剤を加えたものは、１週間経過しても保存開始直後と同じ状態が維持されることが判明した（実施例２）。   As is apparent from Table 4, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and diphenylpyraline hydrochloride that had been stored was solidified after 1 day from the start of storage as a result of interaction (Comparative Example 1). . On the other hand, in addition to loxoprofen sodium hydrate and diphenylpyraline hydrochloride, the mixture further mixed with anhydrous caffeine inhibited the interaction as compared with the formulation of Comparative Example 1 (Example 1). Moreover, it turned out that what added the desiccant to the prescription of Example 1 maintains the same state as immediately after a storage start, even if 1 week passes (Example 2).

ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じ、混合物が固化するにも拘らず（試験例１〜３）、驚くべきことに、試験例４の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩との相互作用を、キサンチン誘導体が改善することが判明した。また、上記３成分に加え、さらに乾燥剤を併用することにより、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩との相互作用がさらに抑制されることが判明した。   When loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative are mixed, an interaction occurs between these compounds, and the mixture solidifies (Test Examples 1 to 3). Surprisingly, from the results of Test Example 4, It has been found that xanthine derivatives improve the interaction between loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof. It was also found that the interaction between loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyrine or a salt thereof is further suppressed by using a desiccant in addition to the above three components.

［実施例３］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、ジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名 塩酸ジフェニルピラリン）８ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）３６８３ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６ｇを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。 [Example 3] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name diphenylpyraline hydrochloride), 8 g, anhydrous Caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 g, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 g, carmellose calcium (product name: ECG505) 486 g, Crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd .: trade name: Theolas PH-101) was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: model VG-25) and mixed, and then 1972.6 g of purified water was added and kneaded. A granulated product was obtained. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and 18000 tablets each having a mass of 270 mg were obtained.

［実施例４］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、ジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名 塩酸ジフェニルピラリン）８ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名 乳糖２００Ｍ）３６８３ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水２３２ｇを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。 [Example 4] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name diphenylpyraline hydrochloride) 8 g, anhydrous Caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 g, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 g, carmellose calcium (product name: ECG505) 486 g, Lactose hydrate (manufactured by DMV: trade name: lactose 200M) 3683 g is put into a high speed stirring granulator (Paurek: model VG-25) and mixed, and then 232 g of purified water is added and kneaded to form a granulated product. Got. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and 18000 tablets each having a mass of 270 mg were obtained.

［実施例５］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、ジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名 塩酸ジフェニルピラリン）８ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名 乳糖２００Ｍ）１８４２ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）１８４１ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水６９６．２ｇを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。 [Example 5] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name: diphenylpyraline hydrochloride), anhydrous Caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 g, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 g, carmellose calcium (product name: ECG505) 486 g, Lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 1842g and crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals: trade name: Theolas PH-101) 1841g are charged into a high-speed stirring granulator (Paurek: VG-25 type) and mixed. Thereafter, 696.2 g of purified water was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and 18000 tablets each having a mass of 270 mg were obtained.

［実施例６］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、ジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名 塩酸ジフェニルピラリン）８ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名 乳糖２００Ｍ）１２２８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）１２２８ｇ、トウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名 トウモロコシデンプン ＳＴ−Ｃ）１２２７ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水９２８．２ｇを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。 [Example 6] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name diphenylpyraline hydrochloride) 8 g, anhydrous Caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 g, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 g, carmellose calcium (product name: ECG505) 486 g, Lactose hydrate (manufactured by DMV: trade name: lactose 200M) 1228 g, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals: trade name: Theolas PH-101) 1228 g, corn starch (manufactured by Nippon Star Chemical Co., Ltd .: trade name: corn starch ST-C) 1227 g at high speed Agitation granulator (Powrec: V After mixing it was charged to -25 inch), kneaded with the addition of purified water 928.2G, to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and 18000 tablets each having a mass of 270 mg were obtained.

［実施例７］
実施例３で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。 [Example 7]
Thirty tablets obtained in Example 3 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.

［実施例８］
実施例４で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
［実施例９］
実施例５で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
［実施例１０］
実施例６で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。 [Example 8]
Thirty tablets obtained in Example 4 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[Example 9]
Thirty tablets obtained in Example 5 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[Example 10]
Thirty tablets obtained in Example 6 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.

［試験例５］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重１９８．５〜２１６．６ｇ）を用い、１群４匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日（１６時間以上）より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、ジフェニルピラリン塩酸塩（ＰＰ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁し、所定量（３、１０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。また、対照群には溶媒（０．５％ＭＣ）のみをそれぞれ同容量（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
被験薬物投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物１２０ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約２０分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数として算出した。次式に従い被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出した。
潰瘍抑制率（％）＝｛１−（被験薬物の潰瘍指数／対照群の潰瘍指数）｝×１００
結果を表５に示した。 [Test Example 5] Loxoprofen-induced gastrointestinal tract disorder inhibitory effect Wistar rats (Std: Wistar / ST, male, 8 weeks old, body weight 198.5 to 216.6 g) were used, and the test was carried out as 4 animals per group. Rats were fasted from the day before the test (16 hours or longer). Water intake was free up to 1 hour before the start of the test, and then water was stopped.
As a test drug, diphenylpyraline hydrochloride (PP) was suspended in a 0.5% methylcellulose (MC) solution, and a predetermined amount (3, 10 mg / 5 mL / kg) was orally administered. In the control group, only the solvent (0.5% MC) was orally administered in the same volume (5 mL / kg).
One hour after administration of the test drug, loxoprofen sodium hydrate 120 mg / 2 mL saline / kg was orally administered to each group of rats to induce gastric mucosal damage. Five hours after administration of loxoprofen sodium hydrate, the rats were euthanized by cervical dislocation, the cardia was ligated, and the stomach was removed. After injecting 10 mL of 1% formalin solution into the stomach from the pyloric region and ligating the pyloric region, the entire stomach was immersed in the formalin solution for about 20 minutes and fixed lightly.
Evaluation of the degree of gastric mucosal damage is performed by measuring the length (mm) of individual damage (erosion) occurring in the glandular stomach portion under a stereomicroscope after incising the stomach along the large curvature. The total damage per rat was calculated as the ulcer index. The ulcer suppression rate (%) in the test drug was calculated according to the following formula.
Ulcer inhibition rate (%) = {1− (ulcer index of test drug / ulcer index of control group)} × 100
The results are shown in Table 5.

表５から明らかなように、ジフェニルピラリンはロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。   As can be seen from Table 5, diphenylpyralin reduced gastric mucosal damage caused by loxoprofen.

キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩との相互作用を抑制する。また、ジフェニルピラリン又はその塩は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制する。
従って、本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩が有する効能・効果が奏されるだけでなく、保存安定性が優れ、また、ロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減又は抑制された医薬組成物を提供することができる。本発明によれば、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができる。
本発明により、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩を含む、極めて有用な医薬組成物を提供することができる。 The xanthine derivative suppresses the interaction between loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof. In addition, diphenylpyralin or a salt thereof reduces or suppresses gastrointestinal disorders caused by loxoprofen.
Therefore, according to the present invention, not only the effects and effects of loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof are exhibited, but also storage stability is excellent, and gastrointestinal disorders caused by loxoprofen are reduced or suppressed. Can be provided. According to the present invention, patients suffering from peptic ulcers and patients with a history of history can also take loxoprofen or a salt thereof without fear of gastrointestinal disorders caused by loxoprofen.
According to the present invention, it is possible to provide a very useful pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof.

Claims (10)

ロキソプロフェン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising loxoprofen or a salt thereof, diphenylpyraline or a salt thereof and a xanthine derivative. ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the loxoprofen or a salt thereof is loxoprofen sodium hydrate. ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項２記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 2, comprising loxoprofen sodium hydrate as a daily dose of 10 to 300 mg in terms of loxoprofen sodium anhydride. ジフェニルピラリン又はその塩が、ジフェニルピラリン塩酸塩又はジフェニルピラリンテオクル酸塩である請求項１〜３いずれか１項記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the diphenylpyraline or a salt thereof is diphenylpyraline hydrochloride or diphenylpyraline theocrate. ジフェニルピラリン又はその塩を、０．１〜１３．５ｍｇを１日量として含有する請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, comprising 0.1 to 13.5 mg of diphenylpyralin or a salt thereof as a daily dose. キサンチン誘導体が、カフェインである請求項１〜５いずれか１項記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the xanthine derivative is caffeine. カフェインが、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン及びクエン酸カフェインから選ばれる１種以上である請求項６記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the caffeine is at least one selected from caffeine hydrate, anhydrous caffeine, sodium benzoate caffeine and caffeine citrate. キサンチン誘導体を、１０〜１０００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜７いずれか１項記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, comprising 10 to 1000 mg of a xanthine derivative as a daily dose. 固形製剤である、請求項１〜８いずれか１項記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8, which is a solid preparation. 請求項１〜９いずれか１項記載の医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものである医薬製剤。   The pharmaceutical formulation which contains the pharmaceutical composition and desiccant of any one of Claims 1-9 in a container.