JP2012034692A - 細胞結合性ｃａ１２５／ｏ７７２ｐに結合する抗体およびその使用方法 - Google Patents

細胞結合性ｃａ１２５／ｏ７７２ｐに結合する抗体およびその使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2012034692A
JP2012034692A JP2011177484A JP2011177484A JP2012034692A JP 2012034692 A JP2012034692 A JP 2012034692A JP 2011177484 A JP2011177484 A JP 2011177484A JP 2011177484 A JP2011177484 A JP 2011177484A JP 2012034692 A JP2012034692 A JP 2012034692A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
antibody
antigen
binding
fragment
antibody fragment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2011177484A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012034692A5 (ja
JP5480212B2 (ja
Inventor
Earl F Albone
アルボーン，アール，エフ．
Daniel A Soltis
ソルティス，ダニエル，エー．
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euro Celtique SA
Original Assignee
Euro Celtique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32110191&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2012034692(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro Celtique SA filed Critical Euro Celtique SA
Publication of JP2012034692A publication Critical patent/JP2012034692A/ja
Publication of JP2012034692A5 publication Critical patent/JP2012034692A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5480212B2 publication Critical patent/JP5480212B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6869—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of the reproductive system: ovaria, uterus, testes, prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

【課題】細胞結合性ＣＡ１２５／Ｏ７７２Ｐに結合する抗体およびその使用方法の提供。
【解決手段】脱落ＣＡ１２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して細胞結合性ＣＡ１２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合する、抗体、および抗体の抗原結合断片、融合ポリペプチドならびに類似物質。
【選択図】なし

Description

本出願は、３５ＵＳＣ第１１９条（ｅ）に基づいて、その全体が参照により本明細書に
それぞれ組み入れられている、２００２年１０月１６日に提出された米国仮出願第６０／
４１８，８２８号、および２００３年７月１０日に提出された第６０／４８５，９８６号
の優先権を請求する。

１．発明の分野
本発明は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して、細胞結合性ＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドを優先的に結合する抗体および抗体の抗原結合断片、その
ような抗体および抗原結合断片を同定する方法、およびそのような抗体および抗原結合抗
体断片を産生する方法を提供する。本発明はさらに、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害
に関連する１又はそれ以上の症状を防止、管理、治療または改善する方法を提供する。特
に本発明は、細胞増殖性障害に関連する１又はそれ以上の症状を防止、管理、治療または
改善する方法を提供する。例えば本発明は、癌に関連する１又はそれ以上の症状を防止、
管理、治療または改善する方法を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、卵巣
癌の１又はそれ以上の症状を防止、管理、治療または改善する方法を提供する。本発明は
、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害、例えば癌、例えば卵巣癌に関連する１又はそれ以
上の症状を防止、管理、治療または改善するのに使用するための組成物および製品も提供
する。本発明はさらに、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害またはそのような障害を発現
する素因を診断する方法を提供する。
２．発明の背景
ＣＡ １２５と呼ばれる高分子量ポリペプチドは、卵巣癌を持つ全患者の約８０％で検
出できる(Kabawat et al., Am. J. Clin. Pathol. 79: 98-104(1983);およびGadducci et
al., Gynecol. Oncol. 44:147-154(1992)を参照)。ＣＡ １２５は腫瘍細胞の表面に存在
し、ＣＡ １２５の上昇分泌、すなわち「脱落」形は、卵巣癌患者の約８０〜９０％に存
在する。
ＣＡ １２５に対する抗体は、ＣＡ １２５濃度の決定および細胞培養培地からのＣＡ
１２５の精製のために産生および利用されている。例えばBast et al., J. Clin. Invest
. 685 : 1331-1337(1981); Krantz et al., J. Cell.Biochem.(Suppl.) 12 EU:139(1988)
；米国特許第４，９２１，７９０号、第５，０５９，６８０号、および第５，９７６，８
１８号；ならびに日本国特許第１１０１４６２６号を参照。
ＣＡ １２５の存在を監視するための抗体に加えて、米国特許第５，８５８，３６１号
および第６，２４１，９８５号は、抗イディオタイプ抗ＣＡ １２５抗体を治療剤として
説明している。
上記にもかかわらず、ＣＡ １２５関連障害、例えば卵巣癌は依然として大きな問題で
あり、そのため、そのような障害の治療のための方法および組成物に対して多大な要求が
存在する。
本出願の本節または他の節での参考文献の引用または識別は、そのような参考文献が本
発明の先行技術として利用可能であることの容認として解釈されないものとする。
３．発明の要約
本発明は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを生成する現象が、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ
アミノ酸配列の細胞外領域の一部も細胞結合形のまま残す、すなわち細胞結合性ＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐも産生するという認識に一部基づいている。本発明はさらに、脱落ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐと比較して、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを優先的に結合す
る抗体、および抗原結合抗体断片が産生可能であるという、そのような抗体、または抗原
結合抗体断片が例えば、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害またはＣＡ １２５／Ｏ７７２
Ｐ関連障害の１又はそれ以上の症状、例えば細胞増殖性障害、例えば癌、例えば卵巣癌を
防止、管理、治療または改善するために利用可能であるという認識に一部基づいている。
第一の態様において、本発明は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較し
て、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドを優先的に結合する単離された抗
体、または抗原結合抗体断片を提供する。図１のペプチドに結合する単離された抗体また
は抗原結合抗体断片も提供される。本発明のそのような抗体および抗原結合抗体断片は、
本明細書で述べるように、各種の治療、予防、診断、および精製の目的に有用である。
別の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号：１または
配列番号：２のペプチドを結合し、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを優先的に結合
するものである。そのような実施形態の詳細において、本発明の抗体または抗原結合抗体
断片は、配列番号：１または配列番号：２に表された非反復領域を結合する。別のそのよ
うな実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号：１または配
列番号：２に表された反復領域を結合する。
第一の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、ＥＬＩＳＡ競合ア
ッセイにおいて、図１（配列番号：１）のペプチドによりも、２５倍（重量／重量）過剰
の脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの存在下で、約２５％未満の、約２０％未満の、約１５
％未満の、約１０％未満の、または約５％未満の、図１（配列番号：１）のペプチドへの
結合阻害を示す。第二の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、フ
ローサイトメトリーアッセイにおいて、陽性細胞パーセントによって測定される、脱落Ｃ
Ａ １２５／Ｏ７７２Ｐの少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約０．２５ｍｇ
／ｍｌ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｍｌ、または少な
くとも約１．０ｍｇ／ｍｌのＩＣ５０を示す。第三の実施形態において、本発明の抗体ま
たは抗原結合抗体断片は、図１のペプチドには結合するが、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２
Ｐポリペプチドに結合することは認められない。
これらの３つの実施形態のうちのいずれか１つを満足する抗体、または抗原結合抗体断
片は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して、細胞結合性ＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐポリペプチドを「優先的に結合する」抗体または抗原結合抗体断片を構成する
。
本発明の抗体および抗原結合抗体断片の中には、以下の６．４節で述べるＢＩＡｃｏｒ
ｅアフィニティアッセイによって測定される、約１００ｎＭ未満の、約１０ｎＭ未満の、
約１ｎＭ未満の、約１００ｐＭ未満の、または約１０ｐＭ未満のＫｄで図１のペプチド（
配列番号：１）と結合する抗体または抗原結合抗体断片がある。
本発明の抗体または抗原結合抗体断片の好ましい実施形態の中に、抗体依存性細胞傷害
（ＡＤＣＣ）アッセイにおいてＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の溶解を仲介する
抗体または抗原結合抗体断片がある。そのような抗体または抗原結合抗体断片は、例えば
、ＡＤＣＣアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片５μｇ／ｍｌの濃度での５０：１
エフェクター：標的の比にて、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の少なくとも約
１０％の溶解を仲介する；ＡＤＣＣアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片５μｇ／
ｍｌの濃度での５０：１ エフェクター：標的の比にて、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性
腫瘍細胞の少なくとも２０％の溶解を仲介する；ＡＤＣＣアッセイにおいて、抗体または
抗原結合断片５．０μｇ／ｍｌの濃度での５０：１ エフェクター：標的の比にて、ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の少なくとも約１０％の溶解を仲介する；ＡＤＣＣア
ッセイにおいて、抗体または抗原結合断片５μｇ／ｍｌの濃度での２５：１ エフェクタ
ー：標的の比にて、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の少なくとも約１０％の溶解
を仲介する；ＡＤＣＣアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片５μｇ／ｍｌの濃度で
の１２．５：１ エフェクター：標的の比にて、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞
の少なくとも約１０％の溶解を仲介する；ＡＤＣＣアッセイにおいて、抗体または抗原結
合断片０．５μｇ／ｍｌの濃度での１２．５：１ エフェクター：標的の比にて、ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の少なくとも約１０％の溶解を仲介する；あるいはＡＤ
ＣＣアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片５ｎｇ／ｍｌの濃度での１２．５：１
エフェクター：標的の比にて、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の少なくとも約１
０％の溶解を仲介する、抗体または抗原結合抗体断片がある。
本発明の好ましい実施形態は、補体依存性傷害（ＣＤＣ）アッセイにおいて、ＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の溶解を仲介する抗体または抗原結合抗体断片も含む。そ
のような抗体または抗原結合抗体断片は例えば、抗原結合抗体断片濃度が、５μｇ／ｍｌ
にて約１５％の溶解から、約０．１μｇ／ｍｌにて約９５％の溶解までの範囲で、溶解を
仲介する抗体または抗原結合抗体断片を含む。
本発明の抗体または抗原結合抗体断片の好ましい実施形態は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２
Ｐ陽性腫瘍増殖を阻害する抗体および抗原結合抗体断片も含む。
１つの詳細な実施形態において、本発明の抗体は、ハイブリドーマ４Ｅ７（ＡＴＣＣ（
登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０９）によって、またはハイブリドーマ７Ａ
１１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１０）によって、またはハ
イブリドーマ７Ｃ６（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１１）によ
って、またはハイブリドーマ７Ｆ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ
−５１１２）によって、またはハイブリドーマ７Ｇ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッ
ション番号ＰＴＡ−５２４５）、またはハイブリドーマ７Ｈ１（ＡＴＣＣ（登録商標）ア
クセッション番号ＰＴＡ−５１１４）によって、またはハイブリドーマ８Ａ１（ＡＴＣＣ
（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１５）によって、またはハイブリドーマ８
Ｂ５（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１６）によって、ハイブリ
ドーマ８Ｃ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４６）によって、
またはハイブリドーマ８Ｅ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１
８）によって、またはハイブリドーマ８Ｇ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号
ＰＴＡ−５１１９）によって、またはハイブリドーマ１５Ｃ９（ＡＴＣＣ（登録商標）ア
クセッション番号ＰＴＡ−５１０６）によって、またはハイブリドーマ１６Ｃ７（ＡＴＣ
Ｃ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０７）によって、またはハイブリドーマ
１６Ｈ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０８）によって、また
はハイブリドーマ１１７．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６
７）によって、またはハイブリドーマ３２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション
番号ＰＴＡ−５１２０）によって、またはハイブリドーマ３６８．１（ＡＴＣＣ（登録商
標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６８）によって、またはハイブリドーマ４４６．１
（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５５４９）によって、またはハイブ
リドーマ５０１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６９）によ
って、またはハイブリドーマ６２１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴ
Ａ−５１２１）によって、またはハイブリドーマ６３３．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アク
セッション番号ＰＴＡ−５１２２）によって、またはハイブリドーマ６５４．１（ＡＴＣ
Ｃ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４７）によって、またはハイブリドーマ
７２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２４）によって、ま
たはハイブリドーマ７７６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５
７０）によって産生されたモノクローナル抗体である。
１つの詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、ハイブリド
ーマ４Ｅ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０９）によって、ま
たはハイブリドーマ７Ａ１１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１
０）によって、またはハイブリドーマ７Ｃ６（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号
ＰＴＡ−５１１１）によって、またはハイブリドーマ７Ｆ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）ア
クセッション番号ＰＴＡ−５１１２）によって、またはハイブリドーマ７Ｇ１０（ＡＴＣ
Ｃ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４５）によって、またはハイブリドーマ
７Ｈ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１４）によって、または
ハイブリドーマ８Ａ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１５）に
よって、またはハイブリドーマ８Ｂ５（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ
−５１１６）によって、またはハイブリドーマ８Ｃ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッシ
ョン番号ＰＴＡ−５２４６）によって、またはハイブリドーマ８Ｅ３（ＡＴＣＣ（登録商
標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１８）によって、またはハイブリドーマ８Ｇ９（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１９）によって、またはハイブリド
ーマ１５Ｃ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０６）によって、
またはハイブリドーマ１６Ｃ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１
０７）によって、またはハイブリドーマ１６Ｈ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション
番号ＰＴＡ−５１０８）によって、またはハイブリドーマ１１７．１（ＡＴＣＣ（登録商
標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６７）によって、またはハイブリドーマ３２５．１
（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２０）によって、またはハイブ
リドーマ３６８．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６８）によ
って、またはハイブリドーマ４４６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴ
Ａ−５５４９）によって、またはハイブリドーマ５０１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アク
セッション番号ＰＴＡ−４５６９）によって、またはハイブリドーマ６２１．１（ＡＴＣ
Ｃ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２１）によって、またはハイブリドーマ
６３３．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２２）によって、ま
たはハイブリドーマ６５４．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２
４７）、またはハイブリドーマ７２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号Ｐ
ＴＡ−５１２４）によって、またはハイブリドーマ７７６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）ア
クセッション番号ＰＴＡ−４５７０）によって産生されたモノクローナル抗体と、細胞結
合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐへの結合で競合する抗体または抗原結合抗体断片である。
本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、ＥＬＩＳＡ交差競合アッセイおよび／またはＦ
ＡＣＳ交差競合アッセイにおいて結合で競合する場合に、結合で競合すると見なされる。
競合する抗体または抗原結合断片のＩＣ５０が抗体または抗原結合抗体断片の濃度の約１
００倍以下である場合は、抗体または抗原結合抗体断片は、ＥＬＩＳＡ交差競合アッセイ
またはＦＡＣＳ交差競合アッセイにおいて結合で競合すると見なされる。好ましい実施形
態において、競合する抗体または抗原結合抗体断片のＩＣ５０は、抗体または抗原結合断
片濃度の約１０倍以下である。さらに好ましい実施形態において、競合する抗体または抗
原結合抗体断片のＩＣ５０は、抗体または抗原結合抗体断片の濃度とほぼ等モル以下であ
る。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：２７（
１１７．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む１１７．１軽鎖ポリペプチド可変領域（「
１１７．１Ｌ」）を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態におい
て、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：２８（１１７．１Ｈ）に示されるア
ミノ酸配列を含む１１７．１重鎖ポリペプチド可変領域（「１１７．１Ｈ」）を含む抗体
または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原
結合断片は、配列番号：２７（１１７．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペ
プチド可変領域および配列番号：２８（１１７．１Ｈ）に示されるアミノ酸配列を含む重
鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：２９（
３６８．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む３６８．１軽鎖ポリペプチド可変領域（「
３６８．１Ｌ」）を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態におい
て、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：３０（３６８．１Ｈ）に示されるア
ミノ酸配列を含む３６８．１重鎖可変領域（「３６８．１Ｈ」）を含む抗体または抗原結
合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、
配列番号：２９（３６８．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領
域および配列番号：３０（３６８．１Ｈ）に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチ
ド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：３１（
５０１．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む５０１．１軽鎖ポリペプチド可変領域（「
５０１．１Ｌ」）を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態におい
て、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：３２（５０１．１Ｈ）に示されるア
ミノ酸配列を含む５０１．１重鎖可変領域（「５０１．１Ｈ」）を含む抗体または抗原結
合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、
配列番号：３１（５０１．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領
域および配列番号：３２（５０１．１Ｈ）に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチ
ド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：３３（
７７６．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む７７６．１軽鎖ポリペプチド可変領域（「
７７６．１Ｌ」）を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態におい
て、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：３４に示されるアミノ酸配列（７７
６．１Ｈ）を含む７７６．１重鎖可変領域（「７７６．１Ｈ」）を含む抗体または抗原結
合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、
配列番号：３３（７７６．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領
域および配列番号：３４（７７６．１Ｈ）に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチ
ド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：５４に
示されるアミノ酸配列を含む７２５．１軽鎖ポリペプチド可変領域（「７２５．１Ｌ」）
を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体
または抗原結合断片は、配列番号：５３で示されるアミノ酸配列を含む７２５．１重鎖可
変領域（「７２５．１Ｈ」）を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施
形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：５４に示されるアミノ酸
配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号：５３に示されるアミノ酸配列を含
む重鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：５６に
示されるアミノ酸配列を含む１６Ｈ９軽鎖ポリペプチド可変領域（「１６Ｈ９Ｌ」）を含
む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体また
は抗原結合断片は、配列番号：５５に示されるアミノ酸配列を含む１６Ｈ９重鎖可変領域
（「１６Ｈ９」）を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態におい
て、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：５６に示されるアミノ酸配列を含む
軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号：５５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリ
ペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号：２
７（１１７．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列
番号：３０（３６８．１Ｈ）、配列番号：３２（５０１．１Ｈ）、配列番号：３４（７７
６．１Ｈ）、配列番号：５３（７２５．１Ｈ）、または配列番号：５５（１６Ｈ９Ｈ）に
示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号：２
９（３６８．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列
番号：３０（３６８．１Ｈ）、配列番号：３２（５０１．１Ｈ）、配列番号：３４（７７
６．１Ｈ）、配列番号：５３（７２５．１Ｈ）、または配列番号：５５（１６Ｈ９Ｈ）に
示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号：３
１（５０１．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列
番号：３０（３６８．１Ｈ）、配列番号：３２（５０１．１Ｈ）、配列番号：３４（７７
６．１Ｈ）、配列番号：５３（７２５．１Ｈ）、または配列番号：５５（１６Ｈ９Ｈ）に
示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号：３
３（７７６．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列
番号：３０（３６８．１Ｈ）、配列番号：３２（５０１．１Ｈ）、配列番号：３４（７７
６．１Ｈ）、配列番号：５３（７２５．１Ｈ）、または配列番号：５５（１６Ｈ９Ｈ）に
示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号：５
４（７２５．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列
番号：３０（３６８．１Ｈ）、配列番号：３２（５０１．１Ｈ）、配列番号：３４（７７
６．１Ｈ）、配列番号：５３（７２５．１Ｈ）、または配列番号：５５（１６Ｈ９Ｈ）に
示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号：３
３（１６Ｈ９Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番
号：３０（３６８．１Ｈ）、配列番号：３２（５０１．１Ｈ）、配列番号：３４（７７６
．１Ｈ）、配列番号：５３（７２５．１Ｈ）、または配列番号：５５（１６Ｈ９Ｈ）に示
されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。
本発明の抗体は、これに限定されるわけではないが、ポリクローナル抗体、モノクロー
ナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、多重
特異性抗体、組換え型二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、トリボディ（ｔｒｉｂｏｄｙ
）、単鎖抗体または抗イディオタイプ抗体を含むことができる。好ましい実施形態におい
て、本発明の抗体は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して、細胞結合
性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合するモノクローナル抗体である
。
本発明の抗原結合抗体断片は、これに限定されるわけではないが、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａ
ｂ’）２断片、ジスルフィド結合Ｆｖｓ、単鎖Ｆｖｓ可変軽鎖ポリペプチド（ＶＬ）含有
断片、可変重鎖ポリペプチド（ＶＨ）含有断片、または相補性決定領域（ＣＤＲ）含有断
片、および上に挙げた本発明の抗体のいずれかの断片を含むことができる。
さらに、本発明の抗体および抗原結合抗体断片は、いずれの免疫グロブリンクラスでも
よい。例えば本発明の抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、ＩｇＡまたはＩｇＹク
ラス抗体でもよい。本発明の抗体は、いずれのアイソタイプでもよい。例えば本発明の抗
体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１またはＩｇＡ２重鎖アイソタ
イプでもよい。
なおさらに本発明の抗体は例えば、フレームワーク領域内に挿入された、可変軽鎖領域
、例えばκまたはλ軽鎖可変領域、可変重鎖領域、またはそのＣＤＲを含む。例えば本発
明の抗体は、Ｃγ１定常領域またはＣγ４定常領域を含むことができる。
別の態様において、本発明は、本発明のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ
細胞を提供する。１つの実施形態において、本発明のハイブリドーマは、ハイブリドーマ
４Ｅ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０９）、ハイブリドーマ
７Ａ１１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１０）、ハイブリドー
マ７Ｃ６（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１１）、ハイブリドー
マ７Ｆ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１２）、ハイブリド
ーマ７Ｇ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４５）、ハイブリ
ドーマ７Ｈ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１４）、ハイブリ
ドーマ８Ａ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１５）、ハイブリ
ドーマ８Ｂ５（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１６）、ハイブリ
ドーマ８Ｃ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４６）、ハイブリ
ドーマ８Ｅ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１８）、ハイブリ
ドーマ８Ｇ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１９）、ハイブリ
ドーマ１５Ｃ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０６）、ハイブ
リドーマ１６Ｃ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０７）、ハイ
ブリドーマ１６Ｈ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０８）、ハ
イブリドーマ１１７．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６７）
、ハイブリドーマ３２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２
０）、ハイブリドーマ３６８．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４
５６８）、ハイブリドーマ４４６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ
−５５４９）、ハイブリドーマ５０１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号Ｐ
ＴＡ−４５６９）、ハイブリドーマ６２１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番
号ＰＴＡ−５１２１）、ハイブリドーマ６３３．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッショ
ン番号ＰＴＡ−５１２２）、ハイブリドーマ６５４．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッ
ション番号ＰＴＡ−５２４７）、ハイブリドーマ７２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アク
セッション番号ＰＴＡ−５１２４）、またはハイブリドーマ７７６．１（ＡＴＣＣ（登録
商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５７０）である。
別の実施形態において、本発明のハイブリドーマは、ハイブリドーマ４Ｅ７（ＡＴＣＣ
（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０９）、ハイブリドーマ７Ａ１１（ＡＴＣ
Ｃ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１０）、ハイブリドーマ７Ｃ６（ＡＴＣ
Ｃ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１１）、ハイブリドーマ７Ｆ１０（ＡＴ
ＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１２）、ハイブリドーマ７Ｇ１０（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４５）、ハイブリドーマ７Ｈ１（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１４）、ハイブリドーマ８Ａ１（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１５）、ハイブリドーマ８Ｂ５（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１６）、ハイブリドーマ８Ｃ３（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４６）、ハイブリドーマ８Ｅ３（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１８）、ハイブリドーマ８Ｇ９（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１９）、ハイブリドーマ１５Ｃ９（
ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０６）、ハイブリドーマ１６Ｃ７
（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０７）、ハイブリドーマ１６Ｈ
９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０８）、ハイブリドーマ１１
７．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６７）、ハイブリドーマ
３２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２０）、ハイブリド
ーマ３６８．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６８）、ハイブ
リドーマ４４６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５５４９）、ハ
イブリドーマ５０１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６９）
、ハイブリドーマ６２１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２
１）、ハイブリドーマ６３３．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５
１２２）、ハイブリドーマ６５４．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ
−５２４７）、ハイブリドーマ７２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号Ｐ
ＴＡ−５１２４）、またはハイブリドーマ７７６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッシ
ョン番号ＰＴＡ−４５７０）によって産生されたモノクローナル抗体と、細胞結合性ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐへの結合で競合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ
である。抗体は、ＥＬＩＳＡ交差競合アッセイおよび／またはＦＡＣＳ交差競合アッセイ
での結合で競合する場合に、結合で競合すると見なされる。抗体または抗原結合抗体断片
は、競合する抗体または抗原結合断片のＩＣ５０が抗体または抗原結合抗体断片の濃度の
約１００倍以下である場合に、ＥＬＩＳＡ交差競合アッセイまたはＦＡＣＳ交差競合アッ
セイでの結合で競合すると見なされる。好ましい実施形態において、競合する抗体または
抗原結合抗体断片のＩＣ５０は、抗体または抗原結合断片の濃度の約１０倍以下の濃度で
ある。さらに好ましい実施形態において、競合する抗体または抗原結合抗体断片のＩＣ５
０は、抗体または抗原結合抗体断片の濃度と等モル以下である。
なお別の態様において、本発明は、本発明の抗体または抗原結合抗体断片をコードする
ヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明の抗体または抗原結合抗体断片、すなわち異種薬
剤に機能するように結合した、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して細
胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合する抗体または抗原結合
抗体断片を含む融合ポリペプチドを提供する。本発明の融合ポリペプチドの１つの実施形
態において、抗体、または抗原結合抗体断片、および異種薬剤は、共有結合、例えばペプ
チド結合またはジスルフィド結合を介して機能するように結合する。本発明の融合ポリペ
プチドの別の実施形態において、抗体、または抗原結合抗体断片、および異種薬剤は、非
共有結合を介して機能するように結合する。本発明の融合ポリペプチドの別の実施形態に
おいて、異種薬剤は、アミノ酸配列または放射性同位体を含む。各種の非制限的な実施形
態において、本発明の融合ポリペプチドの異種薬剤は、細胞毒性薬または検出可能な薬剤
、例えば造影剤を含む。
本発明の一部として、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐと比較して、細胞結合性ＣＡ １２
５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する、本発明の抗体、抗原結合抗体断片および融合ポリペ
プチドの類似物質も含まれる。別のの実施形態において、そのような類似物質は、対応す
る修飾前の抗体、抗原結合抗体断片および融合ポリペプチドと比較して、細胞結合性ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐへの親和性の向上を示す。別の実施形態において、そのような類似
物質は、対応する修飾前の抗体、抗原結合抗体断片および融合ポリペプチドと比較して、
血清半減期の延長を示す。例えば本発明の類似物質には、ハイブリドーマ４Ｅ７（ＡＴＣ
Ｃ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０９）によって、またはハイブリドーマ
７Ａ１１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１０）によって、また
はハイブリドーマ７Ｃ６（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１１）
によって、またはハイブリドーマ７Ｆ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号Ｐ
ＴＡ−５１１２）によって、またはハイブリドーマ７Ｇ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）アク
セッション番号ＰＴＡ−５２４５）によって、またはハイブリドーマ７Ｈ１（ＡＴＣＣ（
登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１４）によって、またはハイブリドーマ８Ａ
１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１５）によって、またはハイ
ブリドーマ８Ｂ５（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１６）によっ
て、またはハイブリドーマ８Ｃ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５
２４６）によって、またはハイブリドーマ８Ｅ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション
番号ＰＴＡ−５１１８）によって、またはハイブリドーマ８Ｇ９（ＡＴＣＣ（登録商標）
アクセッション番号ＰＴＡ−５１１９）によって、またはハイブリドーマ１５Ｃ９（ＡＴ
ＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０６）によって、またはハイブリドー
マ１６Ｃ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０７）によって、ま
たはハイブリドーマ１６Ｈ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０
８）によって、またはハイブリドーマ１１７．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション
番号ＰＴＡ−４５６７）によって、またはハイブリドーマ３２５．１（ＡＴＣＣ（登録商
標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２０）によって、またはハイブリドーマ３６８．１
（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６８）によって、またはハイブ
リドーマ４４６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５５４９）によ
って、またはハイブリドーマ５０１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴ
Ａ−４５６９）によって、またはハイブリドーマ６２１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アク
セッション番号ＰＴＡ−５１２１）によって、またはハイブリドーマ６３３．１（ＡＴＣ
Ｃ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２２）によって、またはハイブリドーマ
６５４．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４７）によって、ま
たはハイブリドーマ７２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１
２４）によって、またはハイブリドーマ７７６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッショ
ン番号ＰＴＡ−４５７０）によって産生されたモノクローナル抗体の類似物質がある。
別の態様において、本発明は、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、
または類似物質、すなわち脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して、細胞
結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合する抗体、抗原結合抗体断
片、融合ポリペプチド、または類似物質、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組
成物を提供する。なお別の態様において、本発明は、本発明の抗体または抗原結合抗体断
片を薬学的に許容される担体と混合することを含む、薬学的組成物を調製する方法を提供
する。
なお別の態様において、本発明は、包装材料および包装材料に含有された本発明の薬学
的組成物を含む製品を提供し、前記薬学的組成物は対象、好ましくはヒトへの投与に適し
た形である。１つの実施形態において、製品はさらに、薬学的組成物の使用または投与に
関する印刷された説明書および／またはラベルを含む。説明書および／またはラベルは例
えば、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害、細胞増殖性障害、例えば癌、例えば卵巣癌、
子宮癌、乳癌、または肺癌の１又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与方式を
示す。
別の態様において、本発明は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害の症状を防止、治療
、管理または改善するための方法であって：そのような防止、治療、管理、または改善が
必要な対象に、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７
２Ｐに優先的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片を、細胞増殖性障害の症状を防止
、治療、管理、または管理するのに十分な量で投与することを含む方法を提供する。
１つの実施形態において、本発明のそのような方法は、細胞増殖性障害の症状の防止、
治療、管理、または改善に関する。別の実施形態において、本発明のそのような方法は、
癌の症状の防止、治療、管理、または改善に関する。なお別の実施形態において、本発明
のそのような方法は、子宮頚癌、子宮癌、乳癌または肺癌の症状の防止、治療、管理、ま
たは改善に関する。本発明のそのような方法の好ましい実施形態において、そのような方
法は、卵巣癌の症状の防止、治療、管理、または改善に関する。
本発明のそのような方法の１つの実施形態において、投与される抗体または抗原結合断
片は、モノクローナル抗体または抗体結合モノクローナル抗体断片である。本発明の方法
の別の実施形態において、抗体または抗原結合抗体断片は、約５μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ
／ｋｇ、好ましくは約２０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約１００μｇ
／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投薬量濃度にて投与される。
本発明のそのような方法のなお別の実施形態において、本方法は、癌併用療法（combin
ation cancer therapy）の一部として実施される。そのような癌併用療法は例えば、化学
療法剤、例えばパクリタキセルまたはシスプラチンの投与を含むことができる。そのよう
な癌併用療法はあるいは、これに限定されるわけではないが、放射線療法を含むことがで
きる。
なお別の態様において、本発明は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐと比較して細胞結合
性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片を同定する
のに役立つ方法を提供する。１つの実施形態において、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７
２Ｐに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片を同定するのに役立つ方法は、抗体
または抗原結合抗体断片に細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ（例えば細胞結合性ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチド、または全長ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドま
でも）を含むペプチドを、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ（好ましくは脱落の過剰量（重
量／重量））の存在下で、抗体または抗原結合抗体断片を細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７
７２Ｐを含む前記ペプチドまたは脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐのどちらかへの結合を可
能にする条件下で、接触させることを含む。インキュベーションの後、脱落ＣＡ １２５
／Ｏ７７２Ｐ（結合された抗体または抗原結合抗体断片あり、または無し）および非結合
の抗体または抗原結合抗体断片を除去し、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含むペ
プチドに結合した抗体または抗原結合抗体断片の量を測定する。そのような方法からの抗
体または抗原結合抗体断片が「優先的に結合する」ための上述の３つの実施形態のいずれ
か１つを満足する場合、前記抗体、または抗原結合抗体断片は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７
７２Ｐポリペプチドと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先
的に結合する抗体または抗原結合抗体断片である。好ましい実施形態において、反応混合
物中の脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに対する比
は、約２５：１（ｗｔ／ｗｔ）である。本方法の一部として、細胞結合性ＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐを固体表面に固定できる。例えば本方法は、ＥＬＩＳＡ形式で実施できる。
なお別の実施形態において、本発明は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐと比較して細胞
結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体、または抗原結合抗体断片を同
定するのに役立つ方法であって、抗体、または抗原結合断片に細胞結合性ＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐおよび脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含むペプチドを（好ましくは脱落の過
剰量（重量／重量））、例えば約２５倍過剰量（ｗｔ／ｗｔ）で、細胞結合性ＣＡ １２
５／Ｏ７７２Ｐを含むペプチドの抗体または抗原結合抗体断片への結合を可能にする条件
下で接触させることと、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含む非結合ペプチドを除
去することと、抗体、または抗原結合断片によって結合された、細胞結合性ＣＡ １２５
／Ｏ７７２Ｐを含むペプチドの量を測定することと、測定した量を、脱落ＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐのそのような量（すなわち、より少ない量）の存在下で、抗体または抗原結合
抗体断片が結合できる細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含むペプチドの量と比較す
ることとを含む方法を提供する。そのような方法からの抗体または抗原結合抗体断片が、
「優先的に結合する」ための上述の３つの実施形態のいずれか１つを満足する場合、前記
抗体または抗原結合抗体断片は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して
細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合する抗体または抗原結
合抗体断片である。本方法の一部として、抗体、または抗原結合抗体断片は、固体表面に
固定できる。例えば方法は、ＥＬＩＳＡ形式で実施できる。
なお別の実施形態において、本発明は、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的
に結合する抗体、または抗原結合抗体断片を同定するのに役立つ方法であって、抗体、ま
たは抗原結合断片にＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを発現する細胞を脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７
２Ｐの例えば少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍｌの量で（好ましくは脱落の過剰量（重量／
重量））、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの抗体または抗原結合抗体断片への結合を可能にす
る条件下で接触させることと、非結合細胞を除去することと、抗体、または抗原結合断片
によって結合された、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを発現する細胞の量を測定することと、
測定した量を、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐのそのような量（すなわち、より少ない量
）の存在下で抗体または抗原結合抗体断片を結合する、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを発現
する細胞の量と比較することとを含む方法を提供する。そのような方法からの抗体または
抗原結合抗体断片が「優先的に結合する」ための上述の３つの実施形態のいずれか１つを
満足する場合、前記抗体または抗原結合抗体断片は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリ
ペプチドと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合す
る抗体または抗原結合抗体断片である。そのような方法は例えば、測定が、例えば蛍光活
性化細胞分取（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリー技術によって実施される場合に実
施できる。
別の態様において、本発明は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害またはＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐ関連障害の素因を診断する方法も提供する。

３．１．用語
本明細書で使用するように、本発明の抗体または抗原結合抗体断片または融合ポリペプ
チドの文脈で「類似物質」という用語は、類似物質に存在する修飾の前に、本発明の対応
する抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチド（本文脈では、本発明の「修飾前の
」抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドと呼ばれる）と比較して修飾されるが
、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐとなお優
先的に結合する、抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドを指す。
本発明の抗体または抗原結合抗体断片の「親和性」（Ｋｄ）は、以下の６．４節で述べ
るアフィニティアッセイによって決定される。
「本発明の抗体」という用語は、本明細書で使用するように、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７
７２Ｐポリペプチドと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先
的に結合する抗体を指す。同様に、「本発明の抗原結合抗体断片」という用語は、本明細
書で使用するように、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して細胞結合性
ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合する抗原結合抗体断片を指す。抗
体または抗原結合抗体断片は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチド、すなわち脱落前
ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに結合しても、それにもかかわらずそのような抗
体または抗原結合抗体断片が脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐと比較して細胞結合性ＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する限り、本発明の抗体または抗原結合断片と見なされ
る。以下で述べるように、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２ＰがＣＡ １２５／Ｏ７７２
Ｐ脱落の前に脱落前ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの一部として存在するという事実のために
、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体は、脱落前ＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐも結合できるということに注意する。それゆえ抗体または抗原結合抗体断片が
ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに結合するかどうかとは無関係に、それは脱落ＣＡ １２５／Ｏ
７７２Ｐと比較して「ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合する」ため
の本明細書で述べた基準を満足する限り、本発明の抗体または抗原結合抗体断片と見なさ
れる。別途示さない限り、「抗体」および「免疫グロブリン」という用語が互換的に利用
されることにさらに注意する。
「抗体依存性細胞毒性アッセイ」（ＡＤＣＣアッセイ）という用語は、本明細書で使用
するように、以下の６．５節で述べるＡＤＣＣアッセイを指す。そのため、ＡＤＣＣアッ
セイにおけるＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の溶解を仲介する抗体または抗原結
合抗体断片は、以下の６．５節で述べるＡＤＣＣアッセイで試験したときに陽性と見なさ
れる抗体または抗原結合抗体断片である。
「約」という用語は別途示さない限り、本明細書で使用するように、用語によって修飾
される値の上下１０％を超えない値を指す。核酸またはアミノ酸配列の長さが修飾される
値である場合、得られた修飾値は、元の長さの上下１０％を超えない整数となるであろう
。さらに、長さの１０％がこの用語によって修飾される例が、１未満でなければならない
値を生じる場合、本明細書で使用するように、修飾された長さは元の値よりも１ヌクレオ
チドまたはアミノ酸残基分だけ多いか少ないことが理解される。
本明細書で使用するように、「に結合する」という用語は、抗体抗原結合の文脈におい
て、例えば細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体または抗原結合
抗体断片の文脈において、特定の抗原（例えば細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ）に
特異的に結合し、他の抗原に特異的に結合しない抗体または抗原結合抗体断片を指す。好
ましくは、抗体または抗原結合抗体断片は、ＥＬＩＳＡ特異性アッセイによって決定され
るように、少なくとも５ＯＤ／抗体１マイクログラムの特異性でＣＡ １２５／Ｏ７７２
Ｐに結合され、フローサイトメトリー特異性アッセイで陽性と見なされる、抗体または抗
原結合抗体断片である。抗原に結合するペプチドまたはポリペプチドは、他のペプチドま
たはポリペプチドに、例えばイムノアッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ分析
または当業界で既知の他のアッセイによって決定されたように、より低い親和性で結合す
る。抗原に特異的に結合する抗体または断片は、関連する抗原と交差反応性である。好ま
しくは、抗原に結合する抗体または断片は、他の抗体と交差反応しない。抗体特異性に関
する議論については、例えばFundamental Immunology Second Edition, Paul,ed., Raven
Press(1989)の332-336頁を参照。好ましくは、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は
、６．４節で述べるＢＩＡｃｏｒｅ親和性アッセイですべて測定したように、図１のペプ
チドに約１００ｎＭ未満のＫｄで、さらに好ましくは図１のペプチドに約５ｎＭ未満のＫ
ｄで結合する抗体または抗原結合抗体断片である。細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ
に優先的に結合する抗体はなお、他の非ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ抗体と比較して、脱落
ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含めてＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに特異的に結合する抗体にも
なりうることに注意する。最後に、「特異的に」および「免疫特異的に」という用語は本
明細書で使用するように、別途示さない限り、互換的に使用されることに注意する。
ＥＬＩＳＡ特異性アッセイ：本アッセイは、本明細書で使用するように、以下の６．２
節で述べるＥＬＩＳＡアッセイを指す。抗体（または抗原結合抗体断片）は、３０ＯＤ／
抗体１マイクログラムよりも少なくとも５大きい吸収を示す場合、本アッセイにおいて陽
性である（すなわちＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに対して特異性を有する）と見なされる。
フローサイトメトリー特異性アッセイ：本アッセイは、本明細書で使用するように、以
下の６．２節で述べるフローサイトメトリーアッセイを指す。抗体（または抗原結合抗体
断片）は、以下の陽性細胞範囲内のフローサイトメトリー特異性アッセイ結果を示す場合
、陽性である（すなわちＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに対して特異性を有する）と見なされ
る：５％未満の陽性ＮＩＨ／３Ｔ３細胞、および配列番号：２ポリペプチドを産生する少
なくとも６０％の陽性ＮＩＨ／３Ｔ３細胞；および／または２５％未満の陽性ＳＫ−ＯＶ
３細胞および少なくとも８０％のＯＶＣＡＲ−３細胞。
「結合で競合する」および「と競合する」という用語は、本明細書で使用するように、
２つの抗体種または抗原結合抗体断片種（またはその組合せ）の文脈で互換的に使用され
る。第一の抗体または抗原結合抗体断片は、第一の抗体または抗原結合抗体断片がＥＬＩ
ＳＡ交差競合アッセイおよび／またはＦＡＣＳ交差競合アッセイにおいて第二と競合する
場合、第二の抗体または抗原結合抗体断片と競合すると見なされる。
ＥＬＩＳＡ交差競合アッセイ：本アッセイは、本明細書で使用するように、以下の７．
０節で述べるＥＬＩＳＡアッセイを指す。抗体または抗原結合抗体断片は、競合する抗体
または抗原結合抗体断片のＩＣ５０が抗体または抗原結合抗体断片の約１００倍以下であ
る場合に、本アッセイにおいて結合で競合すると見なされる。
ＦＡＣＳ交差競合アッセイ：本アッセイは、本明細書で使用するように、以下の７．０
節で述べるＦＡＣＳアッセイを指す。抗体または抗原結合抗体断片は、競合する抗体また
は抗原結合抗体断片のＩＣ５０が抗体または抗原結合抗体断片の約１００倍以下である場
合に、本アッセイにおいて結合で競合すると見なされる。
「ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ」または「ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチド」という
用語は、本明細書で使用するように、いったん脱落すると脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ
ポリペプチドおよび細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドを生じる膜貫通ポ
リペプチドである、脱落前ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを指す。ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポ
リペプチドの全長配列として文献で報告されたアミノ酸配列は、近年、実際に、全長ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐ配列とならないことが示されている。特に例えば、「Ｏ７７２Ｐ」
と呼ばれるポリペプチドを開示する国際公開公報第０２／０６３１７号（ＰＣＴ／ＵＳ０
１／２２６３５）、および米国特許出願公開第２００３／０１２４１４０号を参照。Ｏ７
７２Ｐのアミノ酸配列は、以前に全長ＣＡ １２５であると考えられたものの上の延長部
を含む。ポリペプチドは当業界でＣＡ １２５またはＯ７７２Ｐと呼ばれるため、本明細
書では「ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ」と呼ぶ。
本明細書で使用するように、「ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害」という用語は、対
応する正常な状態と比較して、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの異なるレベルの存
在および／または対応する正常な状態と比較して、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７２２Ｐの過剰
を含む、またはそれらを特徴とする障害を指す。例えば卵巣癌の場合、正常（例えば非癌
性）状態で観察されたレベルと比較して、より高レベルの細胞結合性または脱落ＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐが観察される。細胞結合性および／または脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２
Ｐの異なるレベルは、障害の原因または徴候のどちらかでありうる。
本明細書で使用するように、「細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ」という用語は、
しかしながら一時的に、例えばターンオーバーの前に、脱落前ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ
ポリペプチドの一部が脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐとして放出された後に、細胞結合形
を維持するＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ細胞外ポリペプチド種を指す。例えば細胞結合性Ｃ
Ａ １２５／Ｏ７７２Ｐ種は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドの一部が脱落ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐとして放出された後に、ＯＶＣＡＲ−３細胞系細胞（ＨＴＢ−１６１
；ＡＴＣＣ（登録商標））またはヒト腹水細胞の表面上で細胞結合性形を維持するＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐ細胞外ポリペプチド種である。ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ細胞結合性
ポリペプチド種は、配列番号：１のアミノ酸残基１〜７０８内に、および配列番号：２の
アミノ酸残基１〜７１１内に存在する。その上、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐは、配列番号
：２のアミノ酸残基６５９〜６６５に位置するプロテアーゼ開裂部位で開裂する。O'Brie
n et al., Tumour Biol. 23(3): 154-169(2002)を参照。そのため細胞結合性ＣＡ １２５
／Ｏ７７２Ｐポリペプチドは、配列番号：２のアミノ酸残基６５９〜７１１を含むことが
できる。
「補体依存性傷害アッセイ」（ＣＤＣアッセイ）という用語は、本明細書で使用するよ
うに以下の６．５節で述べるＣＤＣアッセイを指す。そのためＣＤＣアッセイにおいて腫
瘍細胞溶解を仲介する抗体または抗原結合抗体断片は、以下の６．５節で述べるＣＤＣア
ッセイにて試験する場合、陽性と見なされる抗体または抗原結合抗体断片である。
本明細書で使用するように、「腫瘍」および「疾患」という用語は、対象の病状を指す
ために互換的に使用される。
本明細書で使用するように、「抗原結合抗体断片」という表現における「断片」という
用語は、別のポリペプチド、例えば細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合
する抗体のアミノ酸配列の、少なくとも約５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約１
０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約１５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも
約２０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約２５個の連続するアミノ酸残基、少なく
とも約４０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約５０個の連続するアミノ酸残基、少
なくとも約６０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約７０個の連続するアミノ酸残基
、少なくとも約８０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約９０個の連続するアミノ酸
残基、少なくとも約１００個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約１１０個の連続する
アミノ酸残基、または少なくとも約１２０個の連続するアミノ酸残基のアミノ酸配列を含
む、ペプチドまたはポリペプチドを指す。
「宿主細胞」という用語は、本明細書で使用するように哺乳類細胞または他の真核細胞
、または原核細胞を含む特定の細胞を指し、前記細胞は例えば、核酸分子を用いて形質転
換または形質導入されるか、あるいはウィルス、ファージミドまたはバクテリオファージ
およびそのような細胞の子孫または潜在的な子孫によって感染される。そのような細胞の
子孫は、変異または環境上の影響または次の世代または宿主細胞ゲノムへの核酸分子の組
込みにおいて発生する組換え操作によって、核酸分子によって形質導入された親細胞と同
一ではない。
本明細書で使用するように、「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」とい
う用語は、相互に少なくとも７５％同一のヌクレオチド配列が通例、相互の相補配列にハ
イブリダイズされたままである、ハイブリダイゼーションおよび洗浄の条件を説明する。
そのようなストリンジェントな条件は当業者に既知であり、Current Protocols in Molec
ular Biology, Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons(1989-2002)、6.3.1-6.3.6節
に見出すことができる。１つの非制限的な例において、ストリンジェントなハイブリダイ
ゼーション条件は、約４５℃での６ｘ塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）で
のハイブリダイゼーション、それに続く約６８℃における０．１ｘＳＳＣ、０．２％ Ｓ
ＤＳ中での１回以上の洗浄である。好ましい非制限的な例において、ストリンジェントな
ハイブリダイゼーション条件は、４５℃における６ｘＳＳＣ中でのハイブリダイゼーショ
ン、それに続く５０〜６５℃における０．２ｘＳＳＣ、０．１％ ＳＤＳでの１回以上の
洗浄（すなわち、５０℃、５５℃、６０℃または６５℃での１回以上の洗浄）である。あ
る実施形態において、本発明の核酸は、これらの条件下でＡまたはＴヌクレオチドのみか
ら成るヌクレオチド配列にハイブリダイズする核酸分子を含まないことが理解される。
本明細書で使用するように、「単離された」という用語は、ペプチド、ポリペプチド、
融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片の文脈において、それが由来するまたは入
手された細胞または組織源からの細胞物質または汚染タンパク質を実質的に含まない、あ
るいは化学的に合成された場合に化学前駆物質または他の化学薬品を実質的に含まない、
ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片を指す。「細胞
物質または汚染タンパク質を実質的に含まない」という語は、ペプチド、ポリペプチド、
融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片が、それが単離または組換えによって産生
された細胞からの、細胞の細胞成分から分離されたペプチド、ポリペプチド、融合タンパ
ク質、抗体または抗原結合抗体断片の調製物を含む。それゆえ細胞物質または汚染タンパ
ク質を実質的に含まないペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合
抗体断片は、約３０％、約２０％、約１０％、または約５％（乾燥重量による）未満の他
のタンパク質を有する、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合
抗体断片の調製物を含む。ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結
合抗体断片が組換えによって産生される場合、それは好ましくは培地も含まず、すなわち
培地が、タンパク質調製物の体積の約２０％、約１０％、または約５％未満となる。ペプ
チド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片が化学合成によって
生成される場合、それは好ましくは化学前駆物質または他の化学薬品を含まず、すなわち
それは、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片の合成
に関与する化学前駆物質または他の化学物質から分離される。したがってペプチド、ポリ
ペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片のそのような調製物は、約３０
％、約２０％、約１０％、約５％（乾燥重量により）の興味のあるペプチド、ポリペプチ
ド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片以外の化学前駆物質または化合物を有
する
本明細書で使用するように、「単離された」という用語は、核酸分子の文脈において、
核酸分子の天然細胞源中に存在する、他の核酸分子から分離された核酸分子を指す。ある
いは「単離された」核酸分子、例えばｃＤＮＡ分子は、組換え技術によって生成された場
合には他の細胞物質、または培地を含まない、あるいは化学的に合成された場合は化学前
駆物質または他の化学物質を含まないことが可能である。
本明細書で使用するように、「管理する」、「管理すること」および「管理」という用
語は、薬剤、例えば発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質か
ら得て、疾患の治癒を生じない有益な効果を指す。ある実施形態において、対象は、疾患
の進行または悪化を防止または遅延するために疾患を「管理する」、１又はそれ以上のそ
のような薬剤を投与される。
本明細書で使用するように、「モノクローナル抗体」という用語は、真核、原核、また
はファージクローンを含む単一の細胞クローンに由来し、それが産生される方法に依存し
ない抗体を指す。したがって「モノクローナル抗体」は、単一のエピトープがそれぞれ結
合する抗体の集団を含む組成物を指すことが可能であり、前記組成物は、抗体の集団が結
合する単一エピトープとは異なるエピトープを結合する抗体を欠いている。もちろん、あ
る例においては、単一のエピトープがポリペプチド中の複数の位置に存在することに注意
する。そのような例において、モノクローナル抗体は複数の位置に結合するが、それにも
かかわらず、なお単一のエピトープに結合すると見なされる。
本明細書で使用するように、「核酸」および「ヌクレオチド配列」という用語は、ＤＮ
Ａ分子（例えばｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）、ＲＮＡ分子（例えばｍＲＮＡ）、ＤＮＡ
およびＲＮＡ分子またはハイブリッドＤＮＡ／ＲＮＡ分子の組合せ、およびＤＮＡまたは
ＲＮＡ分子の類似物質を含む。そのような類似物質は、これに限定されるわけではないが
、イノシンまたはトリチル化塩基を含むヌクレオチド類似物質を使用して産生できる。そ
のような類似物質は、分子に有利な属性、例えばヌクレアーゼ耐性または細胞膜を通過す
る能力の向上など与える、修飾された主鎖を含むＤＮＡまたはＲＮＡ分子も含むことがで
きる。核酸またはヌクレオチド配列は、一本鎖、二本鎖でもよく、一本鎖および二本鎖部
分を両方含有することがあり、三本鎖部分を含有することもあるが、好ましくは二本鎖Ｄ
ＮＡである。
「機能するように結合した」という用語は、本明細書で使用するように融合ポリペプチ
ドの文脈において、抗体または抗原結合抗体断片を異種薬剤に結合するいずれかの共有ま
たは非共有相互作用を指す。機能可能な結合は直接または間接的でありうる。例えばアミ
ノ酸配列は、抗体（または抗原結合抗体断片）および異種薬剤の間に存在できる。
本明細書で使用するように、「細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合す
る」、「細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合する」、「脱
落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結
合する」または「脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して細胞結合性ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合する」抗体、抗原結合抗体断片、融合ポ
リペプチド、または類似物質は、本明細書で述べるように、ＥＬＩＳＡ競合アッセイまた
はフローサイトメトリー競合アッセイで試験した場合に陽性である抗体または抗原結合抗
体断片を指す。好ましくは、抗体または抗原結合抗体断片は、本明細書で述べるように、
ＥＬＩＳＡ競合アッセイおよびフローサイトメトリー競合アッセイの両方で陽性である抗
体または抗原結合抗体断片である。
ＥＬＩＳＡ競合アッセイ：本アッセイは、本明細書で使用するように、以下の６．３節
で述べるＥＬＩＳＡアッセイを指す。抗体（または抗原結合抗体断片）は、図１のペプチ
ド（配列番号：１）に対して脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの２５倍ｗ／ｗ過剰にて、約
２５％未満の結合阻害を示す場合、本アッセイにおいて陽性である（すなわち細胞結合性
ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する）と見なされる。
フローサイトメトリー競合アッセイ：本アッセイは、本明細書で使用するように、以下
の６．３節で述べるフローサイトメトリーアッセイを指す。抗体（または抗原結合抗体断
片）は、それが陽性細胞パーセントによって測定されたように、少なくとも０．０５ｍｇ
／ｍｌの脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２ＰのＩＣ５０を示す場合に、すなわちそれがフロー
サイトメトリー競合アッセイでの陽性細胞パーセントを半分に低下させるために、少なく
とも０．０５ｍｇ／ｍｌの脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２ＰのＩＣ５０を必要とする場合に
、陽性である（すなわち細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する）と見
なされる。
本明細書で使用するように、「防止する」、「防止すること」および「防止」という用
語は、対象における、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害またはＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ
関連障害の１又はそれ以上の症状の再発または開始の妨害を指す。
本明細書で使用するように、「プロトコル」は、投薬スケジュールおよび投薬方式を含
む。本明細書ではプロトコルは、使用方法であり、予防および治療プロトコルを含む。
本明細書で使用するように、「脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチド」という用
語は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを発現する細胞の表面で発現されたＣＡ １２５／Ｏ７７
２Ｐポリペプチドから分離および放出されるようになり、細胞表面に残っている細胞結合
性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ種を一時的であるが残す、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ細胞外ポ
リペプチド配列を指す。当該用語は、本明細書で使用するように、ヒト血清および／また
はＯＶＣＡＲ−３（ＨＴＢ−１６１；ＡＴＣＣ）細胞系培養物上澄みに見られる脱落ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐの種を指す。そのような脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチド
は、de los Frailes et al., Tumour Biol.14(1):18-29(1993)のプロトコルによって、ヒ
ト腹水またはＯＶＣＡＲ−３上澄みを使用して得られる。あるいは脱落ＣＡ １２５／Ｏ
７７２Ｐポリペプチドは、市販の供給源、例えばFitzgerald Industries International
（マサチューセッツ州コンコード）、Scripps Laboratories（カリフォルニア州ラホーヤ
）、またはUnited States Biochemical Corp（オハイオ州クリーブランド）によって得ら
れる。
本明細書で使用するように、「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用され
る。本明細書で使用するように、「対象」および「患者」という用語は、動物、好ましく
は非霊長類（例えばウシ、ブタ、ウマ、ロバ、ヤギ、ラクダ、ネコ、イヌ、モルモット、
ラット、マウス、ヒツジ）および霊長類（例えばサル、例えばカニクイザル、ゴリラ、チ
ンパンジー、およびヒト）、好ましくはヒトを含む哺乳類を指す。１つの実施形態におい
て、対象は、癌、例えば卵巣癌を有する対象である。
本明細書で使用するように、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用
語は、１又はそれ以上の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質の投
与から生じる、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害の改善を指す。
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用するように、動物、さらに詳細
にはヒトでの使用のために連邦または州政府の規制当局によって認可された、あるいは米
国薬局方または他の一般に認識された薬局方に挙げられた組成物、例えば担体、賦形剤、
または塩を意味する。
５．発明の詳細な説明
本発明は一部は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを生成する現象がＣＡ １２５／Ｏ７７
２Ｐアミノ酸配列の細胞外領域の一部を細胞結合形でも残す、すなわち細胞結合性ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐも生じるという認識に基づいている。本明細書で詳細に述べられてい
る本発明は一部は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ
７７２Ｐに優先的に結合する抗体、および抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドおよび類
似物質が産生できるという認識、およびそのような抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペ
プチドおよび類似物質は例えば、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害あるいはＣＡ １２５
／Ｏ７７２Ｐ関連障害の１又はそれ以上の症状、例えば細胞増殖性障害、例えば癌、例え
ば卵巣癌を防止、管理、治療、または改善するために使用できるという認識に基づいてい
る。
全体を通じて議論されているように、本発明の抗体および抗原結合抗体断片は、細胞結
合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体および抗原結合抗体断片である。
同様に、本発明の融合ポリペプチドおよび類似物質も、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７
２Ｐに優先的に結合する。また本明細書で示されているように、細胞結合性ＣＡ １２５
／Ｏ７７２ＰがＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ脱落前に脱落前ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの一部
として存在する事実により、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、およ
び類似物質も脱落前ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに結合できることに注意する。それゆえ特
定の機構またはその理論に縛られないが、本節で述べる方法は、投与された本発明の抗体
、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質の、その細胞結合性ＣＡ １２
５／Ｏ７７２Ｐへの結合に加えた、またはその代わりの、脱落前ＣＡ １２５／Ｏ７７２
Ｐへの結合によって達成できることに注意する。

５．１．本発明の抗体および抗原結合抗体断片
第一の態様において、本発明は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較し
て細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合する、単離された抗
体、または抗原結合抗体断片を提供する。本発明のそのような抗体および抗原結合抗体断
片は、本明細書で述べるように各種の治療、予防、診断、および精製目的に有用である。
１つの実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号：１また
は配列番号：２に結合し、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体
または抗原結合抗体断片である。１つの詳細なそのような実施形態において、本発明の抗
体または抗原結合抗体断片は、配列番号：１または配列番号：２に示された非反復領域に
結合する。別のそのような実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、
配列番号：１または配列番号：２に示された反復領域に結合する。
第一の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片はＥＬＩＳＡ競合アッ
セイにおいて、図１のペプチドのペプチドに対し脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの２５倍
（重量／重量）過剰の存在下にて、図１のペプチドへの約２５％未満、約２０％未満、約
１５％未満、約１０％未満、または約５％未満の結合阻害を示す。第二の実施形態におい
て、本発明の抗体または抗原結合抗体断片はフローサイトメトリー競合アッセイにおいて
、陽性細胞パーセントで測定される、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約０
．１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約０．２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、少
なくとも約０．７５ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約１．０ｍｇ／ｍｌの脱落ＣＡ １２
５／Ｏ７７２ＰのＩＣ５０を示す。第三の実施形態において、本発明の抗体または抗原結
合抗体断片は図１のペプチドには結合するが、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチ
ドに結合することは認められない。これらの３つの実施形態のいずれか１つを満足する抗
体、抗原結合抗体断片は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して細胞結
合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体
断片を構成する。
本発明の抗体および抗原結合抗体断片の中には、以下の６．４節で述べるＢＩＡｃｏｒ
ｅアフィニティアッセイによって測定される、約１００ｎＭ未満の、約１０ｎＭ未満の、
約１ｎＭ未満の、約１００ｐＭ未満の、または約１０ｐＭ未満のＫｄで図１のペプチド（
配列番号：１）に結合する抗体または抗原結合抗体断片がある。
本発明の抗体または抗原結合抗体断片の好ましい実施形態の中に、ＡＤＣＣアッセイに
おいてＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の溶解を仲介する抗体または抗原結合抗体
断片がある。そのような抗体または抗原結合抗体断片は、例えば、ＡＤＣＣアッセイにお
いて、抗体または抗原結合断片５μｇ／ｍｌの濃度での５０：１ エフェクター：標的の
比にて、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の少なくとも約１０％、少なくとも約２
０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％または少なくとも約５０％の溶解を仲介
する；ＡＤＣＣアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片５μｇ／ｍｌの濃度での２５
：１ エフェクター：標的の比にて、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の少なくと
も約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％または少な
くとも約５０％の溶解を仲介する；ＡＤＣＣアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片
５μｇ／ｍｌの濃度での１２．５：１ エフェクター：標的の比にて、ＣＡ １２５／Ｏ
７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％
、少なくとも約４０％または少なくとも約５０％の溶解を仲介する；ＡＤＣＣアッセイに
おいて、抗体または抗原結合断片０．５μｇ／ｍｌの濃度での１２．５：１ エフェクタ
ー：標的の比にて、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の少なくとも約１０％、少な
くとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％または少なくとも約５０％の
溶解を仲介する；あるいはＡＤＣＣアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片５ｎｇ／
ｍｌの濃度での１２．５：１ エフェクター：標的の比にて、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ
陽性腫瘍細胞の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なく
とも約４０％、または少なくとも約５０％の溶解を仲介する、抗体または抗原結合抗体が
ある。
本発明の好ましい実施形態は、補体依存性傷害（ＣＤＣ）アッセイにおいて、ＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の溶解を仲介する抗体または抗原結合抗体断片も含む。そ
のような抗体または抗原結合抗体断片は例えば、５μｇ／ｍｌにて約１５％の溶解から、
約０．１μｇ／ｍｌにて約９５％の溶解までの範囲で、溶解を仲介する抗体または抗原結
合抗体断片を含む。
本発明の抗体または抗原結合抗体断片の好ましい実施形態は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２
Ｐ陽性腫瘍増殖を阻害する抗体および抗原結合抗体断片も含む。例えばそのような抗体ま
たは抗原結合抗体断片は、Treskes et al., Eur. J. Cancer. 30A(2): 183-187(1994); A
hmad et al., Oncol. Res.1IL6): 273-280(1999); and Kievit et al., Int. J. Radiat.
Oncol. Biol. Phys. 38(2 : 419-428(1997)に記載されているような動物モデルにおいて
、および以下の６．８節に述べるＯＶＣＡＲ−３異種移植腫瘍動物モデルにおいて、好ま
しくはＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍増殖を阻害する抗体または抗原結合抗体断片で
ある。
本発明の１つの詳細な実施形態において、本発明の抗体は、ハイブリドーマ４Ｅ７（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０９）によって、またはハイブリド
ーマ７Ａ１１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１０）によって、
またはハイブリドーマ７Ｃ６（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１
１）によって、またはハイブリドーマ７Ｆ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番
号ＰＴＡ−５１１２）によって、またはハイブリドーマ７Ｇ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）
アクセッション番号ＰＴＡ−５２４５）、またはハイブリドーマ７Ｈ１（ＡＴＣＣ（登録
商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１４）によって、またはハイブリドーマ８Ａ１（
ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１５）によって、またはハイブリ
ドーマ８Ｂ５（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１６）によって、
ハイブリドーマ８Ｃ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４６）に
よって、またはハイブリドーマ８Ｅ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ
−５１１８）によって、またはハイブリドーマ８Ｇ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッシ
ョン番号ＰＴＡ−５１１９）によって、またはハイブリドーマ１５Ｃ９（ＡＴＣＣ（登録
商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０６）によって、またはハイブリドーマ１６Ｃ７
（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０７）によって、またはハイブ
リドーマ１６Ｈ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０８）によっ
て、またはハイブリドーマ１１７．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ
−４５６７）によって、またはハイブリドーマ３２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセ
ッション番号ＰＴＡ−５１２０）によって、またはハイブリドーマ３６８．１（ＡＴＣＣ
（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６８）によって、またはハイブリドーマ４
４６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５５４９）によって、また
はハイブリドーマ５０１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６
９）によって、またはハイブリドーマ６２１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション
番号ＰＴＡ−５１２１）によって、またはハイブリドーマ６３３．１（ＡＴＣＣ（登録商
標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２２）によって、またはハイブリドーマ６５４．１
（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４７）によって、またはハイブ
リドーマ７２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２４）によ
って、またはハイブリドーマ７７６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴ
Ａ−４５７０）によって産生されたモノクローナル抗体である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、ハイブリドー
マ４Ｅ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０９）によって、また
はハイブリドーマ７Ａ１１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１０
）によって、またはハイブリドーマ７Ｃ６（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号Ｐ
ＴＡ−５１１１）によって、またはハイブリドーマ７Ｆ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）アク
セッション番号ＰＴＡ−５１１２）によって、またはハイブリドーマ７Ｇ１０（ＡＴＣＣ
（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４５）によって、またはハイブリドーマ７
Ｈ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１４）によって、またはハ
イブリドーマ８Ａ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１５）によ
って、またはハイブリドーマ８Ｂ５（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−
５１１６）によって、またはハイブリドーマ８Ｃ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッショ
ン番号ＰＴＡ−５２４６）によって、またはハイブリドーマ８Ｅ３（ＡＴＣＣ（登録商標
）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１８）によって、またはハイブリドーマ８Ｇ９（ＡＴ
ＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１９）によって、またはハイブリドー
マ１５Ｃ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０６）によって、ま
たはハイブリドーマ１６Ｃ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０
７）によって、またはハイブリドーマ１６Ｈ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番
号ＰＴＡ−５１０８）によって、またはハイブリドーマ１１７．１（ＡＴＣＣ（登録商標
）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６７）によって、またはハイブリドーマ３２５．１（
ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２０）によって、またはハイブリ
ドーマ３６８．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６８）によっ
て、またはハイブリドーマ４４６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ
−５５４９）によって、またはハイブリドーマ５０１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセ
ッション番号ＰＴＡ−４５６９）によって、またはハイブリドーマ６２１．１（ＡＴＣＣ
（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２１）によって、またはハイブリドーマ６
３３．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２２）によって、また
はハイブリドーマ６５４．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４
７）、またはハイブリドーマ７２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴ
Ａ−５１２４）によって、またはハイブリドーマ７７６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アク
セッション番号ＰＴＡ−４５７０）によって産生されたモノクローナル抗体と、細胞結合
性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐへの結合で競合する抗体または抗原結合抗体断片である。本
発明の抗体または抗原結合抗体断片は、ＥＬＩＳＡ交差競合アッセイおよび／またはＦＡ
ＣＳ交差競合アッセイにおいて結合で競合する場合に、結合で競合すると見なされる。競
合する抗体または抗原結合断片のＩＣ５０が抗体または抗原結合抗体断片の濃度の約１０
０倍以下である場合は、抗体または抗原結合抗体断片は、ＥＬＩＳＡ交差競合アッセイま
たはＦＡＣＳ交差競合アッセイにおいて結合で競合すると見なされる。好ましい実施形態
において、競合する抗体または抗原結合抗体断片のＩＣ５０は、抗体または抗原結合断片
濃度の約１０倍以下である。さらに好ましい実施形態において、競合する抗体または抗原
結合抗体断片のＩＣ５０は、抗体または抗原結合抗体断片の濃度とほぼ等モル以下である
。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：２７（
１１７．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体また
は抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合
断片は、配列番号：２８（１１７．１Ｈ）に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を
含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体ま
たは抗原結合断片は、配列番号：２７（１１７．１Ｌ）に示されたアミノ酸配列を含む軽
鎖ポリペプチド可変領域および配列番号：２８（１１７．１Ｈ）に示されたアミノ酸配列
を含む重鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：２９（
３６８．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体また
は抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合
断片は、配列番号：３０（３６８．１Ｈ）に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を
含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体ま
たは抗原結合断片は、配列番号：２９（３６８．１Ｌ）に示されたアミノ酸配列を含む軽
鎖ポリペプチド可変領域および配列番号：３０（３６８．１Ｈ）に示されたアミノ酸配列
を含む重鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：３１（
５０１．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体また
は抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合
断片は、配列番号：３２（５０１．１Ｈ）に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を
含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体ま
たは抗原結合断片は、配列番号：３１（５０１．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽
鎖ポリペプチド可変領域および配列番号：３２（５０１．１Ｈ）に示されるアミノ酸配列
を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：３３（
７７６．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体また
は抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合
断片は、配列番号：３４（７７６．１Ｈ）に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を
含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体ま
たは抗原結合断片は、配列番号：３３（７７６．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽
鎖ポリペプチド可変領域および配列番号：３４（７７６．１Ｈ）に示されるアミノ酸配列
を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：５４に
示されるアミノ酸配列を含む７２５．１軽鎖ポリペプチド可変領域（「７２５．１Ｌ」）
を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体
または抗原結合断片は、配列番号：５３で示されるアミノ酸配列を含む７２５．１重鎖可
変領域（「７２５．１Ｈ」）を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施
形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：５４に示されるアミノ酸
配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号：５３に示されるアミノ酸配列を含
む重鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：５６に
示されるアミノ酸配列を含む１６Ｈ９軽鎖ポリペプチド可変領域（「１６Ｈ９Ｌ」）を含
む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体また
は抗原結合断片は、配列番号：５５に示されるアミノ酸配列を含む１６Ｈ９重鎖可変領域
（「１６Ｈ９」）を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態におい
て、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号：５６に示されるアミノ酸配列を含む
軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号：５５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリ
ペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号：２
７（１１７．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列
番号：３０（３６８．１Ｈ）、配列番号：３２（５０１．１Ｈ）、配列番号：３４（７７
６．１Ｈ）、配列番号：５３（７２５．１Ｈ）、または配列番号：５５（１６Ｈ９Ｈ）に
示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号：２
９（３６８．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列
番号：２８（１１７．１Ｈ）、配列番号：３２（５０１．１Ｈ）、配列番号：３４（７７
６．１Ｈ）、配列番号：５３（７２５．１Ｈ）、または配列番号：５５（１６Ｈ９Ｈ）に
示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号：３
１（５０１．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列
番号：２８（１１７．１Ｈ）、配列番号：３０（３６８．１Ｈ）、配列番号：３４（７７
６．１Ｈ）、配列番号：５３（７２５．１Ｈ）、または配列番号：５５（１６Ｈ９Ｈ）に
示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号：３
３（７７６．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列
番号：２８（１１７．１Ｈ）、配列番号：３０（３６８．１Ｈ）、配列番号：３２（５０
１．１Ｈ）、配列番号：５３（７２５．１Ｈ）、または配列番号：５５（１６Ｈ９Ｈ）に
示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号：５
４（７２５．１Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列
番号：３０（３６８．１Ｈ）、配列番号：３２（５０１．１Ｈ）、配列番号：３４（７７
６．１Ｈ）、配列番号：５３（７２５．１Ｈ）、または配列番号：５５（１６Ｈ９Ｈ）に
示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。
別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号：３
３（１６Ｈ９Ｌ）に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番
号：３０（３６８．１Ｈ）、配列番号：３２（５０１．１Ｈ）、配列番号：３４（７７６
．１Ｈ）、配列番号：５３（７２５．１Ｈ）、または配列番号：５５（１６Ｈ９Ｈ）に示
されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。
１つの詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表１、表２
、表３、表４、表５および表６に示される１つ、２つまたは３つのＶＬ ＣＤＲを含む可
変軽鎖領域を含む。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片
は、表１、表２、表３、表４、表５および表６に示される１つ、２つまたは３つのＶＨ
ＣＤＲを含む可変重鎖領域を含む。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体また
は抗原結合抗体断片は表１、表２、表３、表４、表５および表６に示される１つ、２つま
たは３つのＶＬ ＣＤＲを含む可変軽鎖領域および表１、表２、表３、表４、表５および
表６に示される１つ、２つまたは３つのＶＨ ＣＤＲを含む可変重鎖領域を含む。
好ましい実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表１に示される
２つまたは３つのＶＬ ＣＤＲ；または表２に示される２つまたは３つのＶＬ ＣＤＲ；ま
たは表３に示される２つまたは３つのＶＬ ＣＤＲ；または表４に示される２つまたは３
つのＶＬ ＣＤＲ；または表５に示される２つまたは３つのＶＬ ＣＤＲ；または表６に示
される２つまたは３つのＶＬ ＣＤＲを含む可変軽鎖領域を含む。別の好ましい実施形態
において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表１に示される２つまたは３つのＶ
Ｈ ＣＤＲ；または表２に示される２つまたは３つのＶＨ ＣＤＲ；または表３に示される
２つまたは３つのＶＨ ＣＤＲ；または表４に示される２つまたは３つのＶＨ ＣＤＲ；ま
たは表５に示される２つまたは３つのＶＨ ＣＤＲ；または表６に示される２つまたは３
つのＶＨ ＣＤＲを含む可変重鎖領域を含む。
なお別の好ましい実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は可変軽鎖
領域および可変重鎖領域を含み、前記可変軽鎖領域は表１に示される２つまたは３つのＶ
Ｌ ＣＤＲを含み、前記可変重鎖領域は表１に示される２つまたは３つのＶＨ ＣＤＲを含
み；または前記可変軽鎖領域は表２に示される２つまたは３つのＶＬ ＣＤＲを含み、前
記可変重鎖領域は表２に示される２つまたは３つのＶＨ ＣＤＲを含み；または前記可変
軽鎖領域は表３に示される２つまたは３つのＶＬ ＣＤＲ、前記可変重鎖領域は表３に示
される２つまたは３つのＶＨ ＣＤＲを含み；または前記可変軽鎖領域はは表４に示され
る２つまたは３つのＶＬ ＣＤＲを含み、前記可変重鎖領域は表４に示される２つまたは
３つのＶＨ ＣＤＲを含み；または前記可変軽鎖領域は表５に示される２つまたは３つの
ＶＬ ＣＤＲを含み、前記可変重鎖領域は表５に示される２つまたは３つのＶＨ ＣＤＲを
含み；または前記可変軽鎖領域は表６に示される２つまたは３つのＶＬ ＣＤＲを含み、
前記可変重鎖領域は表６に示される２つまたは３つのＶＨ ＣＤＲを含む。
例えば本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表１、表２、表３、表４、表５および
表６に示されるＶＬ１ ＣＤＲのいずれかを含むＶＬ１ドメインを含むことができる；本
発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表１、表２、表３、表４、表５および表６に示さ
れるＶＬ２ ＣＤＲのいずれかを含むＶＬ２ドメインを含むことができる；または本発明
の抗体または抗原結合抗体断片は、表１、表２、表３、表４、表５および表６に示される
ＶＬ３ ＣＤＲのいずれかを含むＶＬ３ドメインを含むことができる；本発明の抗体また
は抗原結合抗体断片は、表１、表２、表３、表４、表５および表６に示されるＶＬ１ Ｃ
ＤＲおよびＶＬ２ ＣＤＲのいずれかを含むＶＬ１ドメインおよびＶＬ２ドメインを含む
ことができる；本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表１、表２、表３、表４、表５
および表６に示されるＶＬ１ ＣＤＲおよびＶＬ３ ＣＤＲのいずれかを含むＶＬ１ドメイ
ンおよびＶＬ３ドメインを含むことができる；本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、
表１、表２、表３、表４、表５および表６に示されるＶＬ２ ＣＤＲおよびＶＬ３ ＣＤＲ
のいずれかを含むＶＬ２ドメインおよびＶＬ３ドメインを含むことができる；および本発
明の抗体または抗原結合抗体断片は、表１、表２、表３、表４、表５および表６に示され
るＶＬ１ ＣＤＲ、ＶＬ２ ＣＤＲおよびＶＬ３ ＣＤＲを含むＶＬ１ドメイン、ＶＬ２ド
メインおよびＶＬ３ドメインを含むことができる。
本発明の抗体および抗原結合抗体断片は、Nustad et al., Tumor Biol. 17: 196: 219(
1996)に定義されているように、ＯＣ１２５様抗体、Ｍ１１様抗体またはＯＶ１９７抗体
ではなく、一般にＯＣ１２５様抗体、Ｍ１１様抗体またはＯＶ１９７抗体と競合しない。
１つの実施形態において、本発明の抗体および抗原結合断片は、国際公開公報第０３／０
７６４６５号に述べられているＯＣ１２５由来またはＶＫ−８由来単鎖抗体ではなく、一
般にＯＣ１２５由来またはＶＫ−８由来単鎖抗体と競合しない。
本発明の抗体は、これに限定されるわけではないが、ポリクローナル抗体、モノクロー
ナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、多重
特異性抗体、単鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖｓ、単鎖Ｆｖｓまたは抗イディオタイプ抗
体を含むことができる。好ましい実施形態において、本発明の抗体は、脱落ＣＡ １２５
／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチド
に優先的に結合するモノクローナル抗体である。多重特異性抗体は、細胞結合性ＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐの異なるエピトープに対して特性であるか、または両方の細胞結合性Ｃ
Ａ １２５／Ｏ７７２Ｐエピトープに対してはもちろんのこと、異種エピトープ、例えば
異種ポリペプチドまたは固体支持材料に対して特異性を有する。例えばTutt et al., J.
Immunol.147(1:60-69(1991);Kostelny et al.,J. Immunol. 148(5):1547-1553(1992)；お
よび米国特許第４，４７４，８９３号、第４，７１４，６８１号、第４，９２５，６４８
号、第５，５７３，９２０号、第５，６０１，８１９号、第５，７９８，２２９号、第５
，８５５，８６６号、第５，８６９，６２０号、第５，８９７，８６１号、第５，９５９
，０８４号、第６，１０６，８３３号、第６，２４８，３３２号、第６，２５８，３５８
号、第６，３０３，７５５号、および第６，４２０，１４０号を参照。
本発明の抗原結合抗体断片は、これに限定されるわけではないが、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａ
ｂ’）２断片、可変軽鎖ポリペプチド（ＶＬ）含有断片、可変重鎖ポリペプチド（ＶＨ）
含有断片、または相補性決定領域（ＣＤＲ）含有断片を含むことができる。
さらに、本発明の抗体および抗原結合抗体断片は、いずれの免疫グロブリンクラスでも
よい。例えば本発明の抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、ＩｇＡまたはＩｇＹク
ラス抗体でもよい。本発明の抗体は、いずれのアイソタイプでもよい。例えば本発明の抗
体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１またはＩｇＡ２重鎖アイソタ
イプでもよい。好ましくは本発明の抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
なおさらに、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、天然発生型またはコンセンサス
フレームワーク領域、好ましくはヒトフレームワーク領域内に挿入された、１又はそれ以
上のＣＤＲ、例えば本明細書で述べるＣＤＲ配列を含むことができる。さらに、本発明の
抗体または抗原結合抗体断片は、天然発生型またはコンセンサスフレームワーク領域、好
ましくはヒトフレームワーク領域内に挿入された可変軽鎖、例えば本明細書で述べるよう
なκまたはλ軽鎖可変領域、および／または可変重鎖を含むことができる。そのようなフ
レームワーク領域は、当業者に周知であり、例えばＣγ１定常領域またはＣγ４定常領域
を含むことができる。
細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片
は、鳥類、例えばニワトリ、ならびに非霊長類（例えばウシ、ブタ、ウマ、ロバ、ヤギ、
ラクダ、ネコ、イヌ、モルモット、ラット、マウス、ヒツジ）および霊長類（例えばサル
、例えば例えばサル、例えばカニクイザル、ゴリラ、チンパンジー、およびヒト）を含む
哺乳類を含む、いずれの動物源からでもよい。好ましくは、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ
７７２Ｐに優先的に結合する抗体および抗原結合抗体断片は、モノクローナル抗体、また
は抗原結合抗体断片を含む、キメラ、ヒトまたはヒト化抗体である。本明細書で使用され
るように、「ヒト」抗体または抗原結合抗体断片は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列
を有する抗体または抗原結合抗体断片を含み、例えばヒト免疫グロブリンから、またはヒ
ト遺伝子からの抗体を発現するマウスから単離された抗体または抗原結合抗体断片を含む
。
別の態様において、本発明は、本発明のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ
細胞を提供する。１つの実施形態において、本発明のハイブリドーマは、ハイブリドーマ
４Ｅ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０９）、ハイブリドーマ
７Ａ１１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１０）、ハイブリドー
マ７Ｃ６（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１１）、ハイブリドー
マ７Ｆ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１２）、ハイブリド
ーマ７Ｇ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４５）、ハイブリ
ドーマ７Ｈ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１４）、ハイブリ
ドーマ８Ａ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１５）、ハイブリ
ドーマ８Ｂ５（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１６）、ハイブリ
ドーマ８Ｃ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４６）、ハイブリ
ドーマ８Ｅ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１８）、ハイブリ
ドーマ８Ｇ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１９）、ハイブリ
ドーマ１５Ｃ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０６）、ハイブ
リドーマ１６Ｃ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０７）、ハイ
ブリドーマ１６Ｈ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０８）、ハ
イブリドーマ１１７．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６７）
、ハイブリドーマ３２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２
０）、ハイブリドーマ３６８．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４
５６８）、ハイブリドーマ４４６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ
−５５４９）、ハイブリドーマ５０１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号Ｐ
ＴＡ−４５６９）、ハイブリドーマ６２１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番
号ＰＴＡ−５１２１）、ハイブリドーマ６３３．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッショ
ン番号ＰＴＡ−５１２２）、ハイブリドーマ６５４．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッ
ション番号ＰＴＡ−５２４７）、ハイブリドーマ７２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アク
セッション番号ＰＴＡ−５１２４）、またはハイブリドーマ７７６．１（ＡＴＣＣ（登録
商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５７０）である。
別の実施形態において、本発明のハイブリドーマは、ハイブリドーマ４Ｅ７（ＡＴＣＣ
（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０９）、ハイブリドーマ７Ａ１１（ＡＴＣ
Ｃ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１０）、ハイブリドーマ７Ｃ６（ＡＴＣ
Ｃ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１１）、ハイブリドーマ７Ｆ１０（ＡＴ
ＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１２）、ハイブリドーマ７Ｇ１０（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４５）、ハイブリドーマ７Ｈ１（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１４）、ハイブリドーマ８Ａ１（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１５）、ハイブリドーマ８Ｂ５（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１６）、ハイブリドーマ８Ｃ３（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４６）、ハイブリドーマ８Ｅ３（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１８）、ハイブリドーマ８Ｇ９（Ａ
ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１９）、ハイブリドーマ１５Ｃ９（
ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０６）、ハイブリドーマ１６Ｃ７
（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０７）、ハイブリドーマ１６Ｈ
９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０８）、ハイブリドーマ１１
７．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６７）、ハイブリドーマ
３２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２０）、ハイブリド
ーマ３６８．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６８）、ハイブ
リドーマ４４６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５５４９）、ハ
イブリドーマ５０１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６９）
、ハイブリドーマ６２１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２
１）、ハイブリドーマ６３３．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５
１２２）、ハイブリドーマ６５４．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ
−５２４７）、ハイブリドーマ７２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号Ｐ
ＴＡ−５１２４）、またはハイブリドーマ７７６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッシ
ョン番号ＰＴＡ−４５７０）によって産生されたモノクローナル抗体と、細胞結合性ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐへの結合で競合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ
である。

５．２ 本発明の融合ポリペプチド
別の態様において、本発明は、本発明の抗体または抗原結合抗体断片を含む融合ポリペ
プチド、すなわち異種薬剤に機能するように結合した、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポ
リペプチドと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合
する融合ポリペプチドを提供する。本発明の融合ポリペプチドも、細胞結合性ＣＡ １２
５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する。本発明の融合ポリペプチドの１つの実施形態におい
て、抗体、または抗原結合抗体断片、および異種薬剤は、共有結合、例えばペプチド結合
またはジスルフィド結合を介して機能するように結合している。本発明の融合ポリペプチ
ドの別の実施形態において、抗体、または抗原結合抗体断片、および異種薬剤は、非共有
結合を介して機能するように結合している。異種薬剤は、抗体または抗原結合抗体断片の
アミノ末端、カルボキシ末端に、あるいは抗体または抗原結合抗体断片の連続する配列に
沿ったいずれかの箇所に結合できる。機能可能な結合は、抗体または抗原結合抗体断片お
よび異種薬剤の間に直接である必要はないが、例えば、リンカーまたはスペーサー剤また
は配列を介して生じ得る。
本発明の融合ポリペプチド１つの実施形態において、異種薬剤は、アミノ酸配列または
放射性同位体を含む。本発明の融合ポリペプチドの異種薬剤は、細胞毒性薬または検出可
能な薬剤を含むことができる。
本発明の融合ポリペプチドは例えば、本発明の抗体または抗原結合抗体断片の産生に使
用できる。あるいは融合ポリペプチドは、本明細書で述べる防止または治療の方法の一部
として利用できる。なおさらに本発明の融合ポリペプチドは、当業界で既知の方法を使用
する、インビボおよびインビトロのイムノアッセイならびに精製方法として利用すること
ができる。例えば、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている、ＰＣＴ公開番号
ＷＯ９３／２１２３２；米国特許第５，３１４，９９５号、第５，４７４，９８１号、第
５，５１４，５５８号、第６，３６２，３１７号、および第６，４０３，７６９号；Naka
mura et al., Immunol. Lett.39 1:91-99(1993);Gillies et al., Proc. Natl.Acad. Sci
. USA.89 4 : 1428-1432(1992);およびFell et al., J. Immunol. 146(7): 2446-2452(19
91)を参照。
異種薬剤がポリペプチドである例において、異種ポリペプチドは一般に、少なくとも約
５個の、少なくとも約１０個の、少なくとも約２０個の、少なくとも約３０個の、少なく
とも約４０個の、少なくとも約５０個の、少なくとも約６０個の、少なくとも約７０個の
、少なくとも約８０個の、少なくとも約９０個の、または少なくとも約１００個のアミノ
酸である。
１つの実施形態において、本発明の融合ポリペプチドは、潜在的な治療上の恩恵を提供
する異種薬剤に機能するように結合した、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的
に結合する抗体または抗原結合抗体断片を含む。例えば細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７
２Ｐに優先的に結合する、その抗体または抗原結合断片は、治療部分、例えば細胞毒素、
例えば細胞成長抑止剤または殺細胞剤、薬剤、または放射性イオン、例えばアルファエミ
ッタに機能するように結合できる。例えば米国特許第５，６２４，８２７号、第５，６４
３，５７３号、第５，７８９，５５４号、第５，８２４，７８２号、第５，９９４，１５
１号、第６，０４２，８２９号、第６，０７４，６４４号、第６，０９９，８４２号、第
６，１３２，７２２号、第６，１８７，２８７号、第６，１９７，２９９号、および第６
，２０７，８０５号を参照。細胞毒素または細胞毒性薬は、細胞増殖または細胞生存に有
害な薬剤を含む。細胞毒素または細胞毒性薬の例は、これに限定されるわけではないが、
パクリタキソル、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン
、ミトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルチチ
ン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサント
ロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココル
チコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロ
マイシンならびに類似物質またはその同族体を含む。潜在的な治療上の恩恵を有する他の
薬剤は、これに限定されるわけではないが、アンチメタボライト（例えばメトトレキサー
ト、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカ
ルバジン）、アルキル化剤（例えばメクロレタミン、チオエパクロランブシル、メルファ
ラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロトスファミド、
ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ミトマイシンＣ、およびシ
スジクロロジアミンプラチナム（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン
（例えばダウノルビシン（以前はダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生剤（例
えばダクチノマイシン（以前のアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、
およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、メイタンシノイドおよび有糸***剤（例えばビン
クリスチンおよびビンブラスチン）ならびにこれに限定されるわけではないが、ビスマス
（２１３Ｂｉ）、炭素（１４Ｃ）、クロム（５１Ｃｒ）、コバルト（５７Ｃｏ）、フッ素
（１８Ｆ）、ガドリニウム（５３Ｇｄ、１５９Ｇｄ）、ガリウム（６８Ｇａ、６７Ｇａ）
、ゲルマニウム（６８Ｇｅ）、ホルミウム（１６６Ｈｏ）、インジウム（１１５Ｉｎ、１
１３Ｉｎ、１１２Ｉｎ、１１１Ｉｎ）、ヨウ素（１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２１
Ｉ）、ランタム（１４０Ｌａ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、マンガン（５４Ｍｎ）、モ
リブデン（９９Ｍｏ）、パラジウム（１０３Ｐｄ）、リン（３２Ｐ）、プラセオジミウム
（１４２Ｐｒ）、プロメチウム（１４９Ｐｍ）、レニウム（１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ）、
ロジウム（１０５Ｒｈ）、ルテニウム（９７Ｒｕ）、サマリウム（１５３Ｓｍ）、スカン
ジウム（４７Ｓｃ）、セレニウム（７５Ｓｅ）、ストロンチウム（８５Ｓｒ）、硫黄（３
５Ｓ）、テクネチウム（９９Ｔｃ）、タリウム（２０１Ｔｉ）、スズ（１１３Ｓｎ、１１
７Ｓｎ）、トリチウム（３Ｈ）、キセノン（１３３Ｘｅ）、イッテルビウム（１６９Ｙｂ
、１７５Ｙｂ）、イットリウム（９０Ｙ）、および亜鉛（６５Ｚｎ）を含む放射性物質を
含む。
さらに抗体または抗原結合抗体断片は、治療剤または薬剤部分に共役できる。治療剤ま
たは薬剤部分は、古典的な化学治療剤に限定されるとして解釈されない。例えば薬剤部分
は、所望の生物活性を有するタンパク質またはポリペプチドでもよい。そのようなタンパ
ク質は、例えば毒素、例えばアブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素（すなわちＰＥ
−４０）、またはジフテリア毒素、リシン、ゲロニン、およびヤマゴボウ抗ウィルスタン
パク質、タンパク質、例えば腫瘍壊死因子、これに限定されるわけではないが、α−イン
ターフェロン（ＩＦＮ−α）、β−インターフェロン（ＩＦＮ−β）、神経成長因子（Ｎ
ＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、組織プラスミノゲンアクチベータ（ＴＰＡ）
、アポトーシス剤（例えばＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／３３８９９に開示されているように
、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＡＩＭ Ｉ）、ＡＩＭ ＩＩ（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／３４
９１１を参照）、Ｆａｓリガンド（Takahashi et al., J. Immunol., 6:1567-1574, 1994
）、およびＶＥＧＩ（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／２３１０５）を含むインターフェロン、
抗血栓剤または血管新生阻害剤（例えばアンチスタチンまたはエンドスタチン）、または
生体反応調節剤、例えばリンフォカイン（例えばインターロイキン−１（「ＩＬ−１」）
、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、顆
粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、および顆粒球コロニー刺激
因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、マクロファージコロニー刺激因子（「Ｍ−ＣＳＦ」）、または
成長因子（例えば成長ホルモン（「ＧＨ」））；プロテアーゼ、あるいはリボヌクレアー
ゼを含む。
あるいは本発明の融合ポリペプチドは、例えば臨床試験手順の一部として癌または腫瘍
の発現または進行を監視するために、例えば検出可能な薬剤に結合する場合などに、所与
の治療方式の有効性を判定するために、診断的に使用できる。検出可能な薬剤の例は、各
種の酵素、補欠分子団、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、放射性物質、ポジトロン放
出金属、および非放射性常磁性金属イオンを含む。検出可能な薬剤は、当業界で既知の技
術を使用して、抗体に直接、または中間体（例えば当業界で既知のリンカー）を通じて間
接的に結合または共役できる。例えば米国特許第４，７４１，９００号、第５，６９３，
７６４号、第５，７７６，０９５号、第６，００８，００２号、第６，０１３，５３１号
、第６，１１０，７５０号、第６，１２４，１０５号、第６，１９７，５２３号、および
第６，２２５，０５０号を参照。
本発明の抗体または抗原結合抗体断片に共役できる適切な酵素の非制限的な例は、β−
ラクタマーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ホスファターゼ、ペルオキシダーゼ、レダクター
ゼ、エステラーゼ、ヒドロラーゼ、イソメラーゼ、およびプロテアーゼ、例えばホースラ
ディッシュペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、
またはアセチルコリンエステラーゼを含む；適切な補欠分子団の非制限的な例は、ストレ
プトアビジン／ビオチンおよびアビチン／ビオチンを含む。適切な蛍光物質の非制限的な
例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、ローダ
ミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タン
パク質、ダンシルクロライドまたはフィコエリトリンを含む；発光物質の非制限的な例は
ルミノールを含む。生物発光物質の非制限的な例は、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、お
よびエクオリンを含む；そして適切な放射性物質の例は、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉ
ｎ、９９ｍＴｃ、または９０Ｙを含む。
本発明は、精製を促進するためにマーカー配列、例えばペプチドに縮合した細胞結合性
ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体またはその抗原結合断片も含む。例え
ばマーカーアミノ酸配列は、ヘキサヒスチジンペプチド、例えば特に、ｐＱＥベクター（
ＱＩＡＧＥＮ， Ｉｎｃ．， ９２５９ Ｅｔｏｎ Ａｖｅｎｕｅ、チャッツワース、カ
リフォルニア州、９１３１１）に与えられたタグでもよく、その多くは市販されている。
Gentz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86: 821-824(1989)で述べられているよう
に、例えばヒスチジン、例えばヘキサヒスチジンは、融合タンパク質の好都合な精製を提
供する。精製に有用な他のペプチドタグは、これに限定されるわけではないが、インフル
エンザ血液凝集素タンパク質に由来するエピトープに相当する血液凝集素「ＨＡ」タグ(W
ilson et al., Cell. 373:767-778(1984))および「フラグ」タグを含む(Brizzard et al.
, Biotechniques. 16(4): 730-735(1994))。好ましくはそのようなタグまたはマーカー配
列は、使用、例えば治療方法の一部としての使用前に、融合ポリペプチドから開裂する。
細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体またはその抗原結合断片
は例えば、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている米国特許第４，６７６，９
８０号に述べられているように、抗体ヘテロ共役を形成するために第二の抗体に機能する
ように結合することもできる。
部分を抗体に機能するように結合する技術は周知であり、例えばArnon et al.,“Monoc
lonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy”, in Monoclonal
Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al., eds., Alan R. Liss, Inc.(1985),
243-256頁;Hellstrom et al.,“Antibodies For Drug Delivery”,in Controlled Drug
Delivery(2nd Ed.), Robinsonet al., eds., Marcel Dekker, Inc.(1987), 623-653頁;Th
orpe, “Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review”, in
Monoclonal Antibodies ‘84 : Biological And Clinical Applications, Pinchera et a
l., eds., EditriceKurtis(1985), 475-506頁;Orderet al.,“Analysis, Results, And F
uture Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibodies In Cancer Th
erapy”, in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin etal
.,eds., Academic Press(1985), 303-316頁; Thorpe etal., Immunol. Rev. 62: 119-158
(1982)；および米国特許第５，６３９，８７９号、第５，７４４，１１９号、第５，７７
３，００１号、および第６，４４１，１６３号を参照。
ポリペプチドを抗体の定常領域に融合または共役する方法は、当業界で既知である。例
えば、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている米国特許第５，３３６，６０３
号、第５，６２２，９２９号、第５，３５９，０４６号、第５，３４９，０５３号、第５
，４４７，８５１号、第５，６４８，２１８号、第５，７２３，１２５号、第５，７８３
，１８１号、第５，９０８，６２６号、第５，８４４，０９５号、第５，１１２，９４６
号、第６，０３０，６１３号、第６，０８６，８７５号、第６，１９４，１７７号、第６
，２３８，６６７号、第６，２６２，０２６号、および第６，２７７，３７５号；欧州特
許第３０７，４３４号；第３６７，１６６号；第３９４，８２７号；ＰＣＴ公開ＷＯ９１
／０６５７０；Ashkenazi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88(23:10535-10539(19
91); Traunecker et al., Nature. 331(6151):84-86(1988);Zheng et al., J. Immunol.1
54 10:5590-5600(1995)およびVie et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89(23):11337-
11341(1992)を参照。

５．３．本発明の類似物質
本発明の抗体、抗原結合抗体断片、および融合ポリペプチドには、脱落ＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体、抗
原結合抗体断片、および融合ポリペプチド類似物質もある。例えば本発明の類似物質には
、ハイブリドーマ４Ｅ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０９）
、ハイブリドーマ７Ａ１１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１０
）、ハイブリドーマ７Ｃ６（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１１
）、ハイブリドーマ７Ｆ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１
２）、ハイブリドーマ７Ｇ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２
４５）、ハイブリドーマ７Ｈ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１
１４）、ハイブリドーマ８Ａ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１
１５）、ハイブリドーマ８Ｂ５（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１
１６）、ハイブリドーマ８Ｃ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２
４６）、ハイブリドーマ８Ｅ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１
１８）、ハイブリドーマ８Ｇ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１
１９）、ハイブリドーマ１５Ｃ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５
１０６）、ハイブリドーマ１６Ｃ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−
５１０７）、ハイブリドーマ１６Ｈ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ
−５１０８）、ハイブリドーマ１１７．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号Ｐ
ＴＡ−４５６７）、ハイブリドーマ３２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番
号ＰＴＡ−５１２０）、ハイブリドーマ３６８．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッショ
ン番号ＰＴＡ−４５６８）、ハイブリドーマ４４６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッ
ション番号ＰＴＡ−５５４９）、ハイブリドーマ５０１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アク
セッション番号ＰＴＡ−４５６９）、ハイブリドーマ６２１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）
アクセッション番号ＰＴＡ−５１２１）、ハイブリドーマ６３３．１（ＡＴＣＣ（登録商
標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２２）、ハイブリドーマ６５４．１（ＡＴＣＣ（登
録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４７）、ハイブリドーマ７２５．１（ＡＴＣＣ
（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２４）、ハイブリドーマ７７６．１（ＡＴ
ＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５７０）、またはその抗原結合抗体断片
類似物質によって産生されたモノクローナル抗体の類似物質がある。
そのような類似物質は、以下の構造上の特徴の少なくとも１つを有する：（ａ）好まし
くは修飾前の抗体、抗原結合抗体断片、または融合ポリペプチドのアミノ酸配列と少なく
とも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なく
とも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なく
とも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なく
とも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９９％同一である、アミノ酸配列
；（ｂ）修飾前の抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドのアミノ酸配列の少な
くとも５個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約１０個の連続するアミノ酸残基を、
少なくとも約１５個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約２０個の連続するアミノ酸
残基を、少なくとも約２５個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約４０個の連続する
アミノ酸残基を、少なくとも約５０個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約６０個の
連続するアミノ酸残基を、少なくとも約７０個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約
８０個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約９０個の連続するアミノ酸残基を、少な
くとも約１００個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約１１０個の連続するアミノ酸
残基を、または少なくとも約１２０個の連続するアミノ酸残基をコードするヌクレオチド
配列の相補配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によ
ってコードされる；あるいは（ｃ）修飾前の抗体、抗原結合抗体断片、または融合ポリペ
プチドをコードするヌクレオチド配列と、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少
なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少
なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少
なくとも約８０％少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または
少なくとも約９９％同一であるヌクレオチド配列によってコードされる。
詳細な実施形態において、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗
体、抗原結合抗体断片、または融合ポリペプチドの類似物質は、ハイブリドーマ４Ｅ７（
ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０９）、ハイブリドーマ７Ａ１１
（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１０）、ハイブリドーマ７Ｃ６
（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１１）、ハイブリドーマ７Ｆ１
０（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１２）、ハイブリドーマ７Ｇ
１０（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４５）、ハイブリドーマ７
Ｈ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１４）、ハイブリドーマ８
Ａ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１５）、ハイブリドーマ８
Ｂ５（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１６）、ハイブリドーマ８
Ｃ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４６）、ハイブリドーマ８
Ｅ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１８）、ハイブリドーマ８
Ｇ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１９）、ハイブリドーマ１
５Ｃ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０６）、ハイブリドーマ
１６Ｃ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０７）、ハイブリドー
マ１６Ｈ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０８）、ハイブリド
ーマ１１７．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６７）、ハイブ
リドーマ３２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２０）、ハ
イブリドーマ３６８．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６８）
、ハイブリドーマ４４６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５５４
９）、ハイブリドーマ５０１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４
５６９）、ハイブリドーマ６２１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ
−５１２１）、ハイブリドーマ６３３．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号Ｐ
ＴＡ−５１２２）、ハイブリドーマ６５４．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番
号ＰＴＡ−５２４７）、ハイブリドーマ７２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッショ
ン番号ＰＴＡ−５１２４）、またはハイブリドーマ７７６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）ア
クセッション番号ＰＴＡ−４５７０）によって産生されたモノクローナル抗体のアミノ酸
配列に、好ましくは少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少
なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少
なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少
なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％同一であるアミノ酸
配列を含む。
類似物質は好ましくは、元の分子と比較して約２５個未満の、約２０個未満の、約１５
個未満の、約１０個未満の、約５個の未満の、約４個未満の、約３個未満の、または約２
個未満のアミノ酸置換、付加または欠失、あるいはその組合せを含む。好ましい実施形態
において、類似物質は、非必須であることが予測された１又はそれ以上のアミノ酸残基（
すなわち、抗体が細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに特異的および優先的に結合する
ために必須ではないアミノ酸残基）にて作成された保存アミノ酸置換を有する。「保存ア
ミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、同様の電荷または極性を備えた側鎖を有するアミノ酸
残基、模倣物質（ｍｉｍｉｃ）または類似物質によって置換されるアミノ酸置換である。
同様の電荷を備えた側鎖アミノ酸残基は、当業界で定義されている。これらのファミリー
は、塩基性側鎖（例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えばアスパラ
ギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン
、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えばアラニン、バリン
、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン
）、ベータ分岐側鎖（例えばトレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例
えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を備えたアミノ酸を含
む。
その上、本発明の類似物質は、元の分子と比較して、付加を含むことができる、および
／または少なくとも一部は、欠失から産生できる。付加および／または欠失は、上で述べ
た本発明の類似物質の構造上の基準が満足される限り、いずれの同一性または組合せでも
可能である。
２つの核酸配列の２つのアミノ酸配列の同一性パーセントを決定するために、配列は、
最適な比較のために整列される（例えば第二のアミノ酸または核酸配列との最適な整列の
ために、第一のアミノ酸または核酸配列の配列にギャップを導入できる）。そして対応す
るアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される
。第一の配列の位置が第二の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチド
によって占有される場合、分子はその位置にて同一である。２つの配列の間の同一性パー
セントは、配列によって共有される同一位置の数の関数である（すなわち同一性％＝同一
重複位置の数／位置の総数ｘ１００％）。１つの実施形態において、２つの配列は同じ長
さである。
２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学アルゴリズムを使用しても実施できる
。２つの配列の比較に利用される、好ましい非制限的な数学アルゴリズムの例は、Karlin
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90(12): 5873-5877(1993)で改良された、Karlin
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87 6 : 2264-2268(1990)のアルゴリズムである
。そのようなアルゴリズムは、Altschul et al., J. Mol. Biol. 215(3 : 403-410(1990)
のＢＬＡＳＴＮおよびＬＡＳＴＸプログラムに組み入れられる。本発明の核酸分子に相同
性であるヌクレオチド配列を得るために、ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＢＬＡＳＴＮ
ヌクレオチドプログラムパラメータセット、例えばｆｏｒｓｃｏｒｅ＝１００、ｗｏｒｄ
ｌｅｎｇｔｈ＝１２を用いて実施できる。本発明のタンパク質分子ンい相同性であるアミ
ノ酸配列を得るために、ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＢＬＡＳＴＸプログラムパラメー
タセット、例えばｓｃｏｒｅ＝５０、ｗｏｒｄｌｅｎｇｔｈ＝３を用いて実施できる。比
較目的でギャップアラインメントを得るためには、Altschul et al., Nucleic Acids Res
. 2517:3389-3402(1997)に述べられているようにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを使用できる
。あるいはＰＳＩ−ＢＬＡＳＴを用いて、分子間の距離関係を検出する繰返し検索を実施
できる（同上）。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ、およびＰＳＩ−Ｂｌａｓｔプ
ログラムを利用する場合、各プログラムの（例えばＢＬＡＳＴＸおよびＢＬＡＳＴＮの）
デフォルトパラメータを使用できる。配列の比較に利用される数学アルゴリズムの、別の
好ましい非制限的な例は、ＭｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒのアルゴリズムである(Myers e
t al., Comput. Appl. Biosci.4LI):11-17(1988))。そのようなアルゴリズムは、ＧＣＧ
配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部である、ＡＬＩＧＮプログラム（バー
ジョン２．０）に含まれる。ＡＬＩＧＮプログラムを、アミノ酸配列を比較するのに利用
する場合、ＰＡＭ１２０重量残基表、ギャップ長ペナルティ１２、およびギャップペナル
ティ４を使用できる。
２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップを見込んで、または見込まずに上述と同
様の技術を使用して決定できる。同一性パーセントの計算では、通例、厳密な一致のみを
カウントする。
類似物質は、対応する修飾前の抗体または抗原結合抗体断片へのいずれかの種類の分子
の結合、例えば共有結合によって修飾されて、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐにな
お優先的に結合する、本発明の抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドも指す。
例えば、制限のためではなく、抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドは、グリ
コシル化、アセチル化、アルキル化、エステル化、脂質化、ホルミル化、ＰＥＧ化、ホス
ホリル化、アミド化、保護／遮断基による誘導体化、タンパク質分解開裂、細胞リガンド
または他のタンパク質への結合などによって修飾できる。さらに類似物質は一般に、１又
はそれ以上の非古典的なアミノ酸を含有できる。非古典的アミノ酸は、これに限定される
わけではないが、一般アミノ酸のＤ異性体、α−アミノイソ酪酸、４−アミノ酪酸（４−
Ａｂｕ）、２−アミノ酪酸（２−Ａｂｕ）、６−アミノヘキサン酸（Ａｈｘ）、２−アミ
ノイソ酪酸（２−Ａｉｂ）、３−アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノル
バリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、システイン酸、ｔ−ブチルグリ
シン、ｔ−ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、β−アラニン
、フルオロアミノ酸、デザイナーアミノ酸、例えばβ−メチルアミノ酸、Ｃα−メチルア
ミノ酸、Ｎα−メチルアミノ酸、およびアミノ酸類似物質を含む。
１つの実施形態において、本発明の類似物質は、対応する修飾前の抗体、抗原結合抗体
断片または融合ポリペプチドの親和性と比較して、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ
に対する親和性の上昇を示す。別の詳細な実施形態において、細胞結合性ＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドは、対応
する修飾前の抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドと比較して、血清半減期の
延長を有する。例えば類似物質は、動物、好ましくは哺乳類および最も好ましくはヒトに
おいて、約１日を超える、約２日を超える、約３日を超える、約７日を超える、約１０日
を超える、好ましくは約１５日を超える、約２５日を超える、約３０日を超える、約３５
日を超える、約４０日を超える、または約４５日を超える半減期を示すことができる。
抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドのインビボでの血清循環を延長するた
めに、例えば不活性ポリマー分子、例えば高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を
、多官能性リンカーを用いて、または用いずに、抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリ
ペプチドのアミノ末端またはカルボキシル末端へのＰＥＧの特異的共役によって、あるい
はリジン残基に存在するイプシロン−アミノ基を介して、抗体、抗原結合抗体断片または
融合ポリペプチドに結合できる。生物活性の最小限の損失を引き起こす直鎖または分岐ポ
リマー誘導体化が好ましい。共役の程度は、抗体へのＰＥＧ分子の適正な共役を確実にす
るために、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび質量分析法によって密接に監視できる。未反応ＰＥＧ
は、抗体−、抗原結合抗体断片−または融合ポリペプチド−ＰＥＧ共役体から、サイズ排
除によって、またはイオン交換クロマトグラフィーによって分離できる。ＰＥＧ誘導体化
抗体、抗原結合抗体断片および融合ポリペプチドは、当業者に既知の方法、例えば本明細
書で述べるイムノアッセイを使用して、結合活性についてはもちろんのこと、インビボ有
効性についても試験できる。
インビボで半減期の延長を有する抗体または抗原結合抗体断片は、１又はそれ以上のア
ミノ酸修飾（すなわち置換、挿入、または欠失）をＩｇＧ定常ドメイン、またはそのＦｃ
Ｒｎ結合断片（好ましくはＦｃまたはヒンジＦｃドメイン断片）に導入することによって
も産生できる。例えば、参照によりその全体が本明細書にそれぞれ組み入れられている、
ＰＣＴ公開番号ＷＯ９８／２３２８９および米国特許第６，２７７，３７５号を参照。

５．４．本発明の核酸分子
なお別の態様において、本発明は、本発明の抗体または抗原結合抗体断片、融合ポリペ
プチド、あるいはその類似物質をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子
を提供する。
１つの実施形態において、本発明の核酸分子は、表１、表２、表３、表４、表５および
表６に挙げた少なくとも１個の、好ましくは２個または３個の軽鎖ＣＤＲを含む、抗体、
抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、またはその類似物質をコードする。例えば本発明
の核酸分子は、少なくとも１個、好ましくは２個または３個の前記軽鎖ＣＤＲをコードす
る配列番号：３５、配列番号：３７、配列番号：３９、配列番号：４１、配列番号：５２
、または配列番号：５９のヌクレオチド配列を含むことができる。
別の実施形態において、本発明の核酸分子は、表１、表２、表３、表４、表５および表
６に挙げた少なくとも１個の、好ましくは２個または３個の重鎖ＣＤＲを含む、抗体、抗
原結合抗体断片、融合ポリペプチド、またはその類似物質をコードする。例えば本発明の
核酸分子は、少なくとも１個、好ましくは２個または３個の前記重鎖ＣＤＲをコードする
配列番号：３６、配列番号：３８、配列番号：４０、配列番号：４２、配列番号：５７ま
たは配列番号：５８のヌクレオチド配列を含むことができる。
別の実施形態において、本発明の核酸分子は、図５Ｃ、図６Ｃ、図７Ｃ、図８Ｃ、図９
Ｃまたは図１０Ｃに示す可変軽鎖ポリペプチド配列を含む抗体、抗原結合抗体断片、融合
ポリペプチドまたはその類似物質をコードするヌクレオチド配列を含む。例えば本発明の
核酸分子は、配列番号：３５（１１７．１）、配列番号：３７（３６８．１）、配列番号
：３９（５０１．１）、配列番号：４１（７７６．１）、配列番号：５２（７２５．１）
または配列番号：５９（１６Ｈ９）のヌクレオチド配列を含むことができる。
なお別の実施形態において、本発明の核酸分子は、図５Ｄ、図６Ｄ、図７Ｄ、図８Ｄ、
図９Ｄまたは図１０Ｄに示す可変重鎖ポリペプチド配列を含む抗体、抗原結合抗体断片、
融合ポリペプチドまたはその類似物質をコードするヌクレオチド配列を含む。例えば本発
明の核酸分子は、配列番号：３６（１１７．１）、配列番号：３８（３６８．１）、配列
番号：４０（５０１．１）、配列番号：４２（７７６．１）、配列番号：５７（７２５．
１）または配列番号：５８（１６Ｈ９）のヌクレオチド配列を含むことができる。
本発明の核酸分子には、変異型である核酸分子、あるいは、ストリンジェントな条件下
で、本発明の抗体または抗原結合抗体断片をコードするヌクレオチド配列を有する核酸分
子の相補配列にハイブリダイズする核酸分子がある。例えば１つの実施形態において、本
発明の核酸分子は、ストリンジェントな条件下で配列番号：３５、配列番号：３６、配列
番号：３７、配列番号：３８、配列番号：３９、配列番号：４０、配列番号：４１、配列
番号：４２、配列番号：５２、配列番号：５７、配列番号：５８、または配列番号：５９
の相補配列にハイブリダイズする核酸分子である。好ましくは本発明のそのようなハイブ
リダイズ核酸分子は、本発明の抗体または抗原結合抗体断片をコードする。

５．５．本発明の薬学的組成物
別の態様において、本発明は、本発明の抗体または抗原結合抗体断片、融合ポリペプチ
ド、類似物質または核酸分子、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供
する。
本発明の薬学的組成物は好ましくは、６．４節で述べるようにＢＩＡｃｏｒｅアフィニ
ティアッセイによって測定されるように、図１のペプチド（配列番号：１）に対して約１
００ｎＭの、約１０ｎＭの、約１ｎＭ未満の、約１００ｐＭ未満の、または約１０ｐＭ未
満のＫｄを示す、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質
を含む。あるいは本発明の薬学的組成物は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の溶
解を仲介する、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質ま
たは核酸分子を含むことができる。最も好ましくは、本発明の薬学的組成物は、ＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍増殖を、単独または細胞毒性薬に共役したときのどちらかで阻
害するポリペプチドをコードする、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド
、類似物質または核酸分子を含む。
１つの実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片、あるいは融合ポリペ
プチドまたはその類似物質は、細胞増殖性疾患の治療に有用な細胞毒性薬、例えば上の５
．２節で引用した細胞毒性薬に共役する。詳細な実施形態において、細胞毒性薬は放射性
同位体である。さらに詳細な実施形態において、放射性同位体は、１２５Ｉ、１３１Ｉ、
１１１Ｉｎ、９９ｍＴｃおよび９０Ｙから成る群より選択される。
「担体」という用語は、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または
類似物質の投与のための希釈剤、アジュバント（例えばフロイントアジュバント（完全ま
たは不完全））、賦形剤（excipient）、安定剤、保存剤、バインダー、または賦形剤（v
ehicle）を指す。薬学的担体は、滅菌液体、例えば水および、石油、動物、植物、合成源
を含む油、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などでもよい。水は、薬学的組
成物を静脈投与する場合に好ましい担体である。食塩溶液および水性デキストロースおよ
びグリセロール溶液も、特に注射用溶液の液体担体として利用できる。適切な薬学的賦形
剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉
、チョーク、シリカゲル、ナトリウムステアレート、グリセロールモノステアレート、タ
ルク、ナトリウムクロライド、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール
、水、エタノールなどを含む。所望ならば組成物は、少量の湿潤剤または乳化剤、あるい
はｐＨ緩衝剤を含有することもできる。これらの組成物は、溶液、懸濁物、エマルジョン
、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、持続放出調合物などの形を取ることができる。経口調合
物は、標準担体、例えば薬学グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、マグネシ
ウムステアレート、サッカリンナトリウム、セルロース、マグネシウムカーボネートなど
を含むことができる。適切な薬学的担体の例は、Remington:The Science & Practiceof P
harmacy, 20th edition, Gennaro, ed. , Lippincott(2000)に述べられている。
好ましい実施形態において、薬学的組成物は滅菌であり、対象、好ましくは動物対象、
さらに好ましくは哺乳類対象、および最も好ましくはヒト対象への投与に適した形である
。
明確な実施形態において、本発明の薬学的組成物を治療の必要な部位に局所的に投与す
ることが望ましい。これは例えば制限するつもりではないが、局所、輸液、注射によって
、注射によって、またはインプラントによって実現され、前記インプラントは、膜、例え
ばシラスティック膜、またはファイバーなどのを含む、多孔性、無孔性、またはゼラチン
質材料より成る。好ましくは、薬学的組成物を投与する場合には、薬学的組成物または組
成物中の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質が吸着しない材料を
使用するために注意が必要である。
別の実施形態において、薬学的組成物は小胞内に、特にリポソーム内に存在し、送達で
きる（例えば一般に、Langer, Science 249(4976):1527-1533(1990);Treat et al., in L
iposomes in the Therapy of Icfectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein et al.
, eds., Liss(1989), 353-365頁;Lopez-Berestein et al.,ibid.,317-327頁; Lopez-Bere
stein etal.,ibid.；および米国特許第ＲＥ３５，３３８号、第５，６６２，９３１号、
第５，７５９，５１９号、第５，８７９，７１３号、第６，０２７，７２６号、第６，０
９９，８５７号、第６，１３２，７６４号、第６，２４５，４２７号、第６，２８４，３
７５号、第６，３５０，４６６号、および第６，４１７，３２６号を参照）。
なお別の実施形態において、組成物は制御放出または持続放出系に存在し、送達するこ
とができる。１つの実施形態において、ポンプを使用して制御または持続放出を実現でき
る（例えばLanger, Science 249(4976):1527-1533(1990);Sefton, Crit. Rev. Biomed. E
ng.14 3 : 201-40(1987);Buchwald et al., Surgery. 88(4):507-516(1980); Saudek et
al., N. Engl. J. Med. 321(9): 574-579(1989)；および米国特許第５，７２０，７２０
号および第６，３５２，６８３号を参照）。別の実施形態において、ポリマー材料は、本
発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質あるいはその断片の制
御または持続放出を実現するために使用できる（例えばMedical Applications of Contro
lled Release, Langer and Wise(eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida(1974)Medical
Applications of Controlled Release, Langer et al., eds. , CRC Press(1974);Contr
olled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen et al.,e
ds., Wiley(1984);Ranger et al., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61(19
83);Levy et al., Science. 228(4696):190-192(1985);During et al., Ann. Neurol.25(
4):351-356(1989);Howard et al, J. Neurosurg.71 1 :105-112(1989)；米国特許第５，
１２８，３２６号、第５，６７９，３７７号、第５，８６３，９８５号、第５，９１２，
０１５号、第５，９１６，５９７号、第５，９８９，４６３号、第５，９９４，４９２号
、第６，０１１，０１１号、第６，０２０，００４号、第６，０６６，３２５号、第６，
１８０，６０８号、第６，１９０，７０２号、第６，２１４，９６６号、第６，２２１，
９５８号、第６，２２１，９７７号、第６，２６７，９８１号、第６，３６２，２７６号
、第６，３６５，１７３号、第６，３７５，９８５号、第６，３９４，９９７号、および
第６，３９９，１０３号；およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／２０２５３を参照）。持続放
出調合物に使用されるポリマーの例は、これに限定されるわけではないが、ポリ（２−ヒ
ドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）
、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコシド
（ＰＬＧ）、ポリアンヒドライド、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコ
ール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリオルトエステルを含む。
本発明の薬学的組成物は、その目的とする投与経路に適合するように調合する。投与経
路の例は、これに限定されるわけではないが、例えば非経口（例えば静脈、皮内、筋肉内
、皮下）、経口、経鼻、吸入、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与を含む。明確な実
施形態において、組成物はヒトへの静脈、皮下、筋肉内、経口、経鼻または局所投与に適
した薬学的組成物として、常法に従って調合する。好ましい実施形態において薬学的組成
物は、ヒトへの皮下投与のために、常法に従って調合する。通例、静脈投与用組成物は、
滅菌等張水性緩衝液による溶液である。必要な場合、組成物は、可溶化剤および注射部位
の痛みを緩和するための局所麻酔薬も含むことができる。
本発明の薬学的組成物を局所投与する場合、組成物は、例えば軟膏、クリーム、経皮パ
ッチ、ローション、ゲル、シャンプー、スプレー、エアゾール、溶液、エマルジョンの形
で、または当業者に周知の他の形で調合できる。例えばRemington:The Science & Practi
ce of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, ed., Lippincott(2000)を参照。非スプレー式
局所投薬形の場合、局所利用に適した担体または１又はそれ以上の賦形剤を含み、好まし
くは水より大きい動的粘性を有する粘性から半固体または固体形が通例利用される。適切
な調合物は、制限なく、溶液、懸濁物、エマルジョン、クリーム、軟膏、粉末、塗布薬、
膏薬などを含み、所望ならば滅菌して、各種の特性、例えば浸透圧に影響を及ぼすために
助剤（例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、緩衝剤、または塩）と混合することができる。他
の適切な局所投薬形は、活性成分が好ましくは固体または液体不活性担体と組合されて、
加圧揮発性物質（例えば気体高圧ガス、例えばフレオン）との混合物として、または圧入
ボトルに詰められている、スプレー式エアゾール調製物を含む。所望ならば薬学的組成物
および投薬形に、保湿剤または湿潤剤も添加できる。そのような追加の成分の例は、当業
界で周知である。
本発明の薬学的組成物を経鼻投与する場合、組成物はエアゾール形、スプレー、霧、ま
たは点鼻薬の形で調合できる。特に、本発明による使用のための薬剤は、適切な高圧ガス
、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオ
ロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からの
エアゾールスプレー放出の形で好都合に送達できる。加圧エアゾールの場合、投薬単位は
、計測量を送達するための弁を設けることによって決定される。吸入器また通気器で使用
するための、例えば化合物および適切な粉末ベース、例えばラクトースまたはデンプンの
粉末混合を含有するゼラチンのカプセルおよびカートリッジを調合できる。
本発明の薬学的組成物を経口投与する場合、薬学的組成物は、例えば錠剤、カプセル、
カシェ剤、ゲルカプセル、溶液、懸濁物などの形で経口用に調合できる。錠剤またはカプ
セルは、薬学的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば予備膠化トウモロコシデンプ
ン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例え
ばラクトース、微結晶性セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばマ
グネシウムステアレート、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプンま
たはナトリウムデンプングリコレート）；あるいは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム）を用いて従来の手段によって調製できる。錠剤は当業界で周知の方法でコーティング
できる。経口投与用の液体調製物は、例えば溶液、シロップまたは懸濁物の形を取りうる
か、それらは使用前に水または他の適切な賦形剤による構成のための乾燥製品として提供
できる。そのような液体調製物は、薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁剤（例えばソ
ルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加食用脂質）；乳化剤（例えばレシ
チンまたはアラビアゴム）；非水性賦形剤（例えばアーモンド油、油状エステル、エチル
アルコールまたは分画植物油）；および保存剤（例えばメチルまたはプロピル−ｐ−ヒド
ロキシベンゾアートまたはソルビン酸）を用いて従来手段によって調製できる。調製物は
、緩衝塩、調味料、着色料および甘味剤も必要に応じて含有できる。経口投与用調製物は
、予防剤または治療剤の徐放、制御放出または持続放出に適するように調製できる。
本発明の薬学的組成物は、注射による、例えばボーラス注射または連続輸液による非経
口投与用に調合できる。注射用調合物は、添加した保存剤と共に単位投薬形で、例えばア
ンプルまたは複数用量容器で提供できる。薬学的組成物は、油性または水性賦形剤中の懸
濁物、溶液またはエマルジョンなどの形を取るか、あるいは調合剤、例えば懸濁剤、安定
剤および／または分散剤を含有する。あるいは活性成分は、使用前に適切な賦形剤、例え
ば滅菌無発熱物質水によって構成するための粉末形でもよい。
本発明の薬学的組成物は、例えば従来の座薬ベース、例えばココアバターまたは他のグ
リセリドを含有する直腸組成物、例えば座薬または留置浣腸として調合することもできる
。
上述した調合物に加えて、本発明の組成物は、デポー調製物としても調合できる。その
ような長期作用調合物は、インプラント（例えば皮下的に、または筋肉内に）によって、
または筋肉内注射によって投与できる。それゆえ、例えば薬学的組成物は、適切なポリマ
ーまたは疎水性材料（例えば許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹
脂を用いて、あるいやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として調合できる。
一般に、本発明の薬学的組成物の成分は、独立して、または単位投薬形で共に混合され
るかのどちらかで、例えば凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、活性成分の量を示した
密閉封着容器、例えばアンプルまたはサシェによって提供される。薬学的組成物を輸液に
よって投与する場合、滅菌薬学グレードの水または生理的食塩水を含有する輸液ボトルを
用いて投薬できる。薬学的組成物を注射によって投与する場合、投与前に成分を混合する
ように、注射用滅菌水または生理的食塩水のアンプルを提供できる。
本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、および類似物質では、対象に投
与される投薬量は一般に、対象の体重に対し、約５μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さら
に好ましくは約２０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇであり、最も好ましくは約１００μｇ／
ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。投薬量は、投与する医師によって決定されるように、数週
から数ヶ月の期間に渡って、約６回の治療まで投与できる。一般にヒト抗体は、異種ポリ
ペプチドへの免疫反応のために、ヒト体内で他の種による抗体よりも長い半減期を有する
。それゆえ、ヒト抗体のより少ない投薬量およびより少ない頻度の投薬が可能なことが多
い。さらに本発明の抗体またはその断片の投薬量および頻度は、修飾、例えば脂質化によ
って抗体の吸収および組織浸透を向上させることによって減少させることができる。
調合に利用される正確な用量は、投与経路、および病状の重篤度によっても変化し、公
表された臨床研究を鑑みて、開業医の判断および各患者の状況に従って決定すべきである
。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導出された用量依存曲線より外
挿できる。
１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、抗体、抗原結合抗体断片、融合ポ
リペプチドまたは類似物質の量を示した密閉封着容器、例えばアンプルまたはサシェで包
装される。別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、密閉封着容器内の乾燥滅菌
凍結乾燥粉末または無水濃縮物として提供され、対象への投与のために例えば水または生
理的食塩水によって適切な濃度まで再構成できる。なお別の実施形態において、薬学的組
成物は、抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質の量および濃度を示
した密閉封着容器内で液体形に懸濁させられる。
なお別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は密閉封着容器内で、少なくとも約
５ｍｇ、さらに好ましくは少なくとも約１ｍｇ、さらに好ましくは少なくとも約２ｍｇ、
５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１
００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇの単位投薬量で提供
される。液体形で提供される場合、薬学的組成物はそのような封着容器内で少なくとも１
ｍｇ／ｍｌの濃度にて提供される。
本発明は、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質を薬学
的に許容される担体と混合することを含む、本発明の薬学的組成物を調製する方法も提供
する。

５．６．本発明の製品
なお別の態様において、本発明は、包装材料および包装材料に含有された本発明の薬学
的組成物を含む製品を提供し、前記薬学的組成物は、好ましくはヒトへの投与に適切な形
、あるいは対象への投与のために希釈または再構成できる形である。１つの実施形態にお
いて、製品はさらに、薬学的組成物の使用または投与を指示する印刷された説明書および
／またはラベルを含む。説明書および／またはラベルは例えば、ＣＡ １２５／Ｏ７７２
Ｐ関連障害、例えば細胞増殖性障害、例えば卵巣癌、子宮ガン、乳癌、または肺癌のよう
な癌の１又はそれ以上症状の防止または治療のための投薬方式を示しているそれゆえ説明
書および／またはラベルは、医師、技術者または対象に、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連
障害、例えば細胞増殖性障害、例えば癌、例えば卵巣癌、または前記障害の１又はそれ以
上の症状を適切に防止する方法について勧告する情報資料を提供できる。
任意の薬学的製品とも同様に、本発明の製品の包装材料および容器は、貯蔵および出荷
中の製品の安定性を保護するように設計されている。さらに詳細には、本発明は、包装材
料、例えば箱、ボトル、チューブ、バイアル、容器、スプレー容器、通気器、静脈（ｉ．
ｖ．）バッグ、エンベロープなど；および前記包装材料内に含有された、本発明の薬学的
組成物の少なくとも１回の単位投薬形を含む製品を提供する。

５．７．細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体および抗原結合抗
体断片を同定する方法
本発明は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２
Ｐに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片を同定するのに役立つ方法を提供する
。１つの実施形態において、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗
体または抗原結合抗体断片を同定する方法は、抗体または抗原結合抗体断片に細胞結合性
ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含むペプチドを、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの存在下で、
細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含む前記ペプチドまたは脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７
２Ｐのどちらかへの結合を可能にする条件下で接触させることを含む。インキュベーショ
ンの後、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ（結合された抗体または抗原結合抗体断片ありま
たはなし）および非結合の抗体または抗原結合抗体断片を除去し、細胞結合性ＣＡ １２
５／Ｏ７７２Ｐを含むペプチドに結合した抗体または抗原結合抗体断片の量を測定する。
方法の抗体または抗原結合抗体断片が「優先的に結合する」ための上述の３つの実施形態
のいずれか１つを満足する場合、前記抗体または抗原結合抗体断片は、脱落ＣＡ １２５
／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチド
に優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片である。好ましい実施形態において、反
応混合物中における、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７
２Ｐに対する比は、約２５：１（ｗｔ／ｗｔ）である。本方法の一部として、細胞結合性
ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを固体表面に固定できる。例えば方法は、ＥＬＩＳＡ形式で実
施できる。
別の実施形態において、本発明は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐと比較して細胞結合
性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体、または抗原結合抗体断片を同定す
るのに役立つ方法であって、抗体、または抗原結合断片に細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７
７２Ｐおよび脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含むペプチドを（例えば約２５倍（重量／
重量）過剰量）、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含むペプチドの抗体または抗原
結合抗体断片への結合を可能にする条件下で接触させることと、細胞結合性ＣＡ １２５
／Ｏ７７２Ｐを含む非結合ペプチドを除去することと、抗体、または抗原結合断片によっ
て結合された、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含むペプチドの量を測定すること
と、測定した量を、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐのそのような量の存在下で抗体または
抗原結合抗体断片が結合できる、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含むペプチドの
量と比較することとを含む方法を提供する。方法の抗体または抗原結合抗体断片が「優先
的に結合する」ための上述の３つの実施形態のいずれか１つを満足する場合、前記抗体ま
たは抗原結合抗体断片は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して細胞結
合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体
断片である。本方法の一部として、抗体、または抗原結合抗体断片は、固体表面に固体可
能であり、例えば方法は、ＥＬＩＳＡ形式で実施できる。本明細書で提供された教示は、
当業者に周知の一般的技術を併せて、本発明の抗体、または抗原結合抗体断片の同定のそ
のような方法を実践するのに利用できる。例えば、そのような抗体または抗原結合抗体断
片を同定するのに利用できるアッセイには、以下の６節およびその小節に述べられるＥＬ
ＩＳＡ競合アッセイである。
なお別の実施形態において、本発明は、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的
に結合する抗体、または抗原結合抗体断片を同定するのに役立つ方法であって、抗体、ま
たは抗原結合断片にＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを発現する細胞を脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７
２Ｐの例えば少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍｌの量で、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの抗体
または抗原結合抗体断片への結合を可能にする条件下で接触させることと、非結合細胞を
除去することと、非結合細胞を除去することと、抗体、または抗原結合断片によって結合
された、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを発現する細胞の量を測定することと、測定した量を
、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐのそのような量の存在下で抗体または抗原結合抗体断片
を結合する、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを発現する細胞の量と比較することとを含む方法
を提供する。方法の抗体または抗原結合抗体断片が「優先的に結合する」ための上述の３
つの実施形態のいずれか１つを満足する場合、前記抗体または抗原結合抗体断片は、脱落
ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポ
リペプチドに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片である。そのような方法は例
えば、測定が、例えば蛍光活性化細胞分取を含むフローサイトメトリー技術によって実施
される場合に実施できる。本明細書で提供された教示は、当業者に周知の一般的技術を併
せて、本発明の抗体、または抗原結合抗体断片の同定のそのような方法を実践するのに利
用できる。例えば、そのような抗体または抗原結合抗体断片を同定するのに利用できるア
ッセイには、以下の６節およびその小節に述べられるフローサイトメトリー競合アッセイ
がある。
本発明の実施形態には、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合し、ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐに対して特異性を有する抗体および抗原結合抗体断片がある。ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐに対して特異性を有する抗体は、例えば以下で６節およびその小節に
述べられるＥＬＩＳＡ特異性アッセイおよびフローサイトメトリー特異性アッセイを利用
することによって、常法により同定できる。そのため本発明は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２
Ｐに対して特異性を有し、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐにも優先的に結合する抗
体および抗原結合抗体断片を同定する方法も提供する。そのような１つの実施形態におい
て、第一に、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに対して特異性を有する抗体または抗原結合抗体
断片は、例えばＥＬＩＳＡ特異性アッセイおよび／またはフローサイトメトリー特異性ア
ッセイを利用することによって同定される。抗体または抗原結合抗体断片は次に、細胞結
合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する能力について、例えば本明細書で述べ
る方法の１つを利用して試験される。
本発明の実施形態には、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合し、６．
４節で述べるＢＩＡｃｏｒｅアフィニティアッセイによって測定されたように、図１のペ
プチド（配列番号：１）に約１００ｎＭ未満の、約１０ｎＭ未満の、約１ｎＭ未満の、約
１００ｐＭ未満の、または約１０ｐＭ未満のＫｄで結合する抗体および抗原結合抗体断片
もある。そのような抗体は、例えば以下で６節およびその小節に述べられるＥＬＩＳＡア
フィニティアッセイを使用することによって、常法により同定できる。そのため本発明は
、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合し、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７
７２Ｐに少なくともある最低レベルの親和性でも結合する抗体および抗原結合抗体断片を
同定する方法も提供する。そのような１つの実施形態において、第一に、細胞結合性ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片は、例えば本明細
書で述べた方法の１つを利用することによって同定される。抗体または抗原結合抗体断片
は次に、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ（またはそれを含むペプチド）に約１００
ｎＭ未満の、約１０ｎＭ未満の、約１ｎＭ未満の、約１００ｐＭ未満の、または約１０ｐ
Ｍ未満のＫｄで結合する能力について、例えば例えば本明細書で述べる方法の１つを利用
して試験される。
本発明の実施形態は、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合し、ＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐ陽性細胞、例えば腫瘍細胞の溶解を仲介する能力を示す抗体および抗原
結合抗体断片も含む。そのような抗体および抗原結合抗体断片は、例えば以下で６節およ
びその小節に述べられるＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣアッセイを実施することによって
、常法により同定できる。そのため本発明は、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優
先的に結合し、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性細胞の溶解を仲介する能力も示す抗体また
は抗原結合抗体断片を同定する方法を提供する。そのような１つの実施形態において、細
胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片は、
例えば本明細書で示した方法の１つを利用することによって同定される。抗体または抗原
結合抗体断片は次に、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性細胞の溶解を仲介する能力について
、例えば本明細書で述べるＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣアッセイによって試験される。
本発明の実施形態は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合し、ＣＡ １２５／Ｏ７
７２Ｐ陽性腫瘍の増殖を阻害または遅延する能力を示す抗体および抗原結合抗体断片も含
む。そのような抗体は、例えば上述の、例えばインビボアッセイ、参照によりその全体が
本明細書にそれぞれ組み入れられているTreskes et al., Eur. J. Cancer. 30A(2):183-1
87(1994);Ahmad et al., Oncol. Res. 11(6):273-280(1999);およびKievit et al., Int.
J. Radiat. Onc. Biol. Phys. 38 2 : 419-428(1997)に見られるようなインビボアッセ
イを実施することによって、規定どおり同定できる。そのため本発明は、ＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐに優先的に結合し、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の増殖を阻害する
能力も示す抗体または抗原結合抗体断片を同定する方法も提供する。そのような１つの実
施形態において、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体または抗
原結合抗体断片は、例えば本明細書で示した方法の１つを利用することによって同定され
る。抗体または抗原結合抗体断片は次に、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の増殖
を阻害する能力について、例えば系、例えば上の引用で述べられたインビボ系の１つにお
いて抗体または抗原結合抗体断片を試験することによって試験される。

５．８．ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害の症状の防止、治療、管理または改善の方法
本発明は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害の防止、治療、または管理のための、あ
るいはＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害の症状の改善のための方法を提供する。例えば
本発明は、そのような防止、治療、管理、または改善が必要な対象に、対象において所望
の結果を達成するのに有効な抗体、抗原結合抗体断片、または類似物質の量を投与するこ
とによって、細胞増殖性障害の症状の防止、治療、管理、または改善のための方法を提供
する。
全体で述べるように、本発明の抗体および抗原結合抗体断片は、細胞結合性ＣＡ １２
５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体および抗原結合抗体断片である。同様に、本発明
の融合ポリペプチドおよび類似物質も細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結
合する。本明細書にも示すように、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２ＰはＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐの脱落前に存在するか、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの一部であるという事実の
ため、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、および類似物質はＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐも結合できることに注意する。それゆえ特定の機構またはその理論に縛
られたくはないが、本節に述べる方法は、少なくとも一部は、本発明の投与された抗体、
抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質を脱落前ＣＡ １２５／Ｏ７７２
Ｐに、その脱落後細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐへの結合に加えて、またはその代
わりに結合させることによって達成できることに注意する。
１つの実施形態において、本発明の方法は、癌の症状の防止、治療、管理、または改善
に関する。例えば本発明のこれらの方法は、癌または癌関連障害の症状の防止、治療、管
理、または改善に関し、前記癌はこれに限定されるわけではないが、癌腫、肉腫、メラノ
ーマ、白血病、リンパ腫および混合型癌などの癌を含む。詳細な実施形態において、本発
明のそのような方法は、卵巣癌、子宮頚癌、子宮癌、乳癌または肺癌、あるいはその症状
の防止、治療、管理、または改善に関する。本発明のそのような方法の好ましい実施形態
において、そのような方法は、卵巣癌の症状の防止、治療、管理、または改善に関する。
別の実施形態において、本発明は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害を治療するため
の、またはその症状を改善するための方法であって、そのような治療または改善が必要な
対象に本発明の抗体、抗体の抗原結合断片、融合ポリペプチドまたは類似物質を、細胞増
殖性障害を治療するために、またはその症状を改善するのに十分な量で投与することを含
む方法を提供する。例えば細胞増殖性障害、例えば癌であるＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関
連障害は、例えば卵巣癌、子宮頚癌、子宮癌、乳癌または肺癌を含むことができる。その
ような実施形態は好ましくは、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまた
は類似物質が細胞増殖性疾患に治療するのに有用な細胞毒性薬、例えば５．２節で引用し
た薬剤に共役される場合に実施される。詳細な実施形態において、細胞毒性薬は放射性同
位体である。さらなる詳細な実施形態において、放射性同位体は、１２５Ｉ、１３１Ｉ、
１１１Ｉｎ、９９ｍＴｃおよび９０Ｙからなる群より選択される。そのような実施形態は
、癌併用療法の一部として、例えば対象に化学療法剤、例えばパクリタキセルまたはシス
プラチンを投与することによって、あるいは放射線治療によって実施できる。
なお別の実施形態において、本発明はＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害またはＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害の症状を防止する方法であって、そのような防止が必要な対象
に本発明の抗体、抗体の抗原結合断片、融合ポリペプチドまたは類似物質をＣＡ １２５
／Ｏ７７２Ｐ関連障害、またはその症状を防止するのに十分な量で投与することを含む方
法を提供する。ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害は例えば細胞増殖性障害、例えば癌で
あり、例えば卵巣癌、子宮頚癌、子宮癌、乳癌または肺癌を含むことができる。
さらなる実施形態において、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害は骨癌、例えばユーイ
ング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、または別の柔組織肉腫である。別の実施形態において、
ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害は、脳腫瘍、例えば乏突起膠腫、上衣細胞腫、髄膜腫
、リンパ腫、神経鞘腫、または髄芽細胞腫である。別の実施形態において、ＣＡ １２５
／Ｏ７７２Ｐ関連障害は、乳癌、例えば腺管内上皮内癌である。別の実施形態において、
ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害は、内分泌系癌、例えば副腎癌、すい臓癌、副甲状腺
癌、下垂体癌、または甲状腺癌である。別の実施形態において、ＣＡ １２５／Ｏ７７２
Ｐ関連障害は、消化管癌、例えば肛門癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、肝臓癌、
膵臓癌、または小腸癌である。別の実施形態において、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障
害は、婦人科癌、例えば子宮頚癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵管癌、妊娠絨毛性疾患、絨毛
癌、卵巣癌、膣癌、または外陰癌である。別の実施形態において、ＣＡ １２５／Ｏ７７
２Ｐ関連障害は、頭部および頚部癌、例えば喉頭癌、口腔咽頭癌、副甲状腺癌または甲状
腺癌である。別の実施形態において、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害は、白血病性癌
、例えば急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血
病、毛様細胞白血病、または骨髄増殖性障害である。別の実施形態において、ＣＡ １２
５／Ｏ７７２Ｐ関連障害は、肺癌、例えば中皮腫、非小細胞肺癌、または小細胞肺癌であ
る。別の実施形態において、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害は、リンパ腫、例えばＡ
ＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、または非ホジキン病である。別
の実施形態において、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害は、転移性癌である。別の実施
形態において、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害は、骨髄腫例えば多発性骨髄腫である
。別の実施形態において、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害は、小児癌、例えば脳腫瘍
、ユーイング肉腫、白血病（例えば急性リンパ球性白血病または急性骨髄性白血病）、肝
臓癌、リンパ腫（例えばホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）、神経芽細胞腫、
網膜芽細胞腫、肉腫（例えば骨肉腫、横紋筋肉腫または他の柔組織肉腫）、またはウィル
ムス腫瘍である。別の実施形態において、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害は陰茎癌で
ある。別の実施形態において、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害は前立腺癌である。別
の実施形態において、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害は、皮膚癌、例えば皮膚Ｔ細胞
リンパ腫、菌状息肉腫、カポジ肉腫、またはメラノーマである。別の実施形態において、
ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害は睾丸癌である。別の実施形態において、ＣＡ １２５
／Ｏ７７２Ｐ関連障害は、甲状腺癌、例えば乳頭癌、濾胞癌、髄様癌、退形成癌、または
未分化甲状腺癌である。別の実施形態において、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害は、
尿路癌、例えば膀胱癌、腎臓癌、または尿道癌である。別の実施形態において、ＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害または癌関連病状は、毛細血管拡張性運動失調、未知の原発源
癌、リ−フラウメニ症候群、または胸腺腫である。
本発明のそのような方法の１つの実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片
が投与される。別の実施形態において、モノクローナル抗体または抗体結合モノクローナ
ル抗体断片が投与される。通例、抗体または抗原結合抗体断片は、対象の体重に対し約５
μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの、さらに好ましくは約２０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ
の、最も好ましくは約１００μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投薬濃度で投与される。
一般に、本明細書で述べる方法は、本発明の薬学的組成物の投与によって利用できる。
本発明の一部として実施される詳細なプロトコルに従って投与される組成物の毒性および
／または有効性は、例えばＬＤ５０（母集団の５０％にとって致死的な用量）およびＥＤ
５０（母集団の５０％に対して治療的に有効な用量）を決定するための細胞培養または実
験動物における標準の薬学的手順によって決定できる。毒性効果および治療効果との用量
比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表現できる。大きい治療指数を示
す組成物が好ましい。毒性副作用を示す組成物を使用できるが、そのような組成物を影響
される組織、例えば卵巣組織の部位に向けて進め、それによって副作用を低下させる送達
システムを利用することが好ましい。
細胞培養アッセイおよび動物試験から得たデータは、ヒトでの使用のための組成物の投
薬量の範囲を規定するために使用できる。そのような組成物の投薬量は好ましくは、毒性
をほとんどまたは全く持たないＥＤ５０を含む循環濃度を生じる範囲内にある。投薬量は
採用した投薬形および利用する投与経路によって、この範囲内で変化する。発明の方法で
使用したどの薬剤についても、治療的有効用量を細胞培養アッセイから最初に見積もるこ
とができる。用量は、細胞培養アッセイ、例えば増殖アッセイにおいて、ＩＣ５０（すな
わち１又はそれ以上の症状の半値阻害を達成する、化合物の濃度）を含む 循環血漿濃度
範囲を達成するために、動物モデルにおいて規定できる。そのような情報は、ヒトにおけ
る有用な用量をさらに正確に決定するために使用できる。血漿中のレベルは、例えば高速
液体クロマトグラフィーによって測定できる。
各種の送達システムが既知であり、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチ
ドまたは類似物質を投与するために使用できる。例えばリポソームへのカプセル化（例え
ばLanger, Science 249(4976):1527-1533(1990);Treat et al., in Liposomes in the Th
erapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein et al., eds., Liss(1989)
、353-365頁を参照。）、微粒子、マイクロカプセル、または本発明の抗体、抗原結合抗
体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質を発現できる組換え細胞である。
本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質、あるいはそれを
含む薬学的組成物を投与する方法は、これに限定されるわけではないが、投与の非経口（
例えば皮内、筋肉内、腹腔内、静脈および皮下投与）、硬膜外、または粘膜（例えば経鼻
および経口）経路を含む。例えば米国特許第５，６７９，３７７号、第５，７０２，７２
７号、第５，７８３，１９３号、第５，８１７，６２４号、第６，０７４，６８９号、第
６，１５６，７３１号、第６，１７４，５２９号、第６，１８７，８０３号、第６，３３
１，１７５号、および第６，３８７，４０６号を参照。明確な実施形態において、本発明
の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質、あるいはその薬学的組成
物は、筋肉内に、静脈内に、または皮下に投与される。組成物は、どの好都合な経路によ
っても、例えば輸液またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜内層（例えば経口
粘膜、直腸および小腸粘膜など）を通じた吸収によって投与され、他の生物活性剤と共に
投与することもできる。投与は全身性でも局所性でもよい。加えて肺投与も、例えば吸入
器および噴霧器の使用およびエアゾール化剤を用いた調合によって利用できる。例えば参
照によりその全体が本明細書にそれぞれ組み入れられている、米国特許第ＲＥ３７，５２
５号、第５，２９０，５４０号、第５，８５５，９１３号、第５，８７４，０６４号、第
５，９３４，２７２号、第５，９８５，３０９号、第５，９８５，３２０号、第６，０１
９，９６８号、第６，１６５，４６３号、第６，３５８，５３０号、および第６，４０２
，７３３号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／６６９０３を参照。１つの実施形態において
、抗体、融合タンパク質、共役分子、または薬学的組成物は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ ＡＩＲ
ＴＭ肺薬剤送達技術（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ）
を使用して投与できる。
１つの好ましい実施形態において、薬学的組成物は、ヒトへの静脈投与に適するように
、常法に従って調合される。通例、静脈投与用の薬学的組成物は、滅菌等張水性緩衝液に
よる溶液である。必要な場合、組成物は、可溶化剤および注射部位の痛みを緩和するため
の局所麻酔薬も含むことができる。
別の明確な実施形態において、本発明の薬学的組成物を治療が必要な部位に局所的に投
与することが望ましい。これは局所輸液、注射によって、またはインプラントによって達
成され、前記インプラントは、多孔性、無孔性、またはゼラチン質材料である。
なお別の実施形態において、方法は併用療法、例えば癌併用療法の一部として実施され
る。そのような癌併用療法は例えば、化学療法剤、例えばシスプラチン、イホスファミド
、パクリタキセル、タキサン、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばＣＰＴ−１１、トポテ
カン、９−ＡＣ、またはＧＧ−２１１）、ゲムシタビン、ミトマイシン、エメチン、エト
プシド、テノプシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルチシン、ドキソルビシン、
ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン
、ビノレルビン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン
、ビノレルビン、テモダール、またはタキソールの投与を含むことができる。そのような
癌併用療法は、代わりにまたは加えて、これに限定されるわけではないが放射線療法を含
む。
「併用療法」または「癌併用療法」という用語の使用は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関
連障害を有する対象に投与される順序を制限しない。例えば併用療法の薬剤は同時に、連
続してどの順序でも、または周期的に対象に投与できる。好ましい実施形態において、併
用療法の２つ以上の成分が同時に対象に投与される。「同時に」という用語は、２つ以上
の全く同時の薬剤の投与に制限されないが、むしろ薬剤が対象に順々に、薬剤が別途投与
された場合よりも大きい利益を与えるために薬剤が共に作用できるような時間間隔内に投
与されることを意味する。
併用療法の一部として投与される薬剤は、例えば同じ薬学的組成物中で対象に投与でき
る。あるいは、併用療法の薬剤は、同じまたは異なる投与経路によって、別個の薬学的組
成物中で対象に投与できる。

５．９．ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害を診断する方法
別の態様において、本発明は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害またはＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐ関連障害の素因を診断する方法も提供する。１つの実施形態において、本発明
の標識抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、および類似物質は、ＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐ関連障害、例えば癌の検出、診断、または監視するための診断目的に使用でき
る。
例えば本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、および類似物質は、本明
細書で述べられているように、または当業者に既知であるように古典的な免疫組織方法を
使用して、生物サンプル中の細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐレベルをアッセイする
ために使用できる（例えばJalkanen et al., J. Cell.Biol.101 3:976-984(1985);Jalkan
en et al., J. Cell. Biol.105(6 Pt 2):3087-3096(1987)を参照）タンパク質遺伝子発現
を検出するために有用な他の抗体ベース方法は、イムノアッセイ、例えば酵素結合免疫吸
着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）を含む。適切な抗体ア
ッセイ標識は当業界で既知であり、例えば酵素標識、例えばアルカリホスファターゼ、グ
ルコースオキシダーゼ；放射性同位体、例えばヨウ素（１２５Ｉ，１３１Ｉ）、炭素（１
４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、およびテク
ネチウム（９９ｍＴｃ）；蛍光標識、例えばルミノール；および蛍光標識、例えばフルオ
レセインおよびローダミンを含む。
発明の１つの態様は、ヒトの癌、特に卵巣癌の素因の検出および診断である。１つの実
施形態において、診断は：ａ）対象に診断に有効である細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７
２Ｐに優先的に結合する標識抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物
質の量を（例えば非経口的に、皮下に、または腹腔内に）投与することと；ｂ）前記診断
を行うために、対象の標識抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質
を検出することとを含む。この実施形態に従って、抗体、抗原結合断片、融合ポリペプチ
ド、または類似物質は好ましくは、当業者に既知の造影システムを使用して検出可能な造
影部分によって標識される。バックグラウンドレベルは、検出された標識分子の量を特定
の系で以前に決定された標準値と比較することを含む、各種の方法によって決定できる。
標識分子の存在は、対象にて、インビボ走査のための既知の方法を使用して検出できる
。これらの方法は、使用した標識の種類に依存する。当業者は、特定の標識を検出するた
めの適切な方法を決定できるであろう。本発明の診断方法で使用される方法は、これに限
定されるわけではないが、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、全身走査、例えばポジトロン
放出断層撮影（ＰＥＴ）、磁気共鳴撮影（ＭＲＩ）、および超音波検査を含む。
明確な実施形態において、分子は放射性同位体によって標識され、放射線反応外科装置
（例えば米国特許第５，４４１，０５０号を参照）を用いて対象内で検出される。別の実
施形態において、分子は蛍光化合物によって標識され、蛍光反応性走査装置を用いて対象
内で検出される。別の実施形態において、分子はポジトロン放出金属によって標識され、
ＰＥＴを用いて対象内で検出される。なお別の実施形態において、分子は常磁性標識によ
って標識され、ＭＲＩを用いて対象内で検出される。
当業界では、対象の大きさおよび体重はもちろんのこと、使用する造影システムの種類
も、有用な診断画像を生成するために必要な撮影部分の種類および量を決定することが理
解されるであろう。９９ｍＴｃ含有放射性同位体部分の場合、ヒト対象では、注入される
放射能の量は通常、約５〜２０ミリキュリーの範囲であろう。標識抗体、抗原結合抗体断
片、融合ポリペプチド、または類似物質はそこで、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ
ポリペプチドを示す細胞の位置に優先的に蓄積するであろう。インビボ腫瘍造影は、Burc
hiel et al.,“hnmunopharmacokinetics of Radiolabled Antibodies and Their Fragmen
ts”, inTumor Imaging :The Radiochemical Detection of Cancer, Burchielet al., ed
s., Masson Publishing Inc.(1982)、13章に述べられている。
使用した標識の種類および投与方式を含む複数の変数によって、標識分子を対象内の部
位に優先的に集中させ、非結合の標識分子をバックグランドレベルまで除去するための、
投与後の時間間隔は、約６〜４８時間、または約６〜２４時間、または約６〜１２時間で
ある。別の実施形態において、投与後の時間間隔は約５〜２０日、または約５〜１０日で
ある。
１つの実施形態において、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害、例えば癌の監視は、造
影法を複数の時点、例えば最初の診断の１ヵ月後に、最初の診断の６ヵ月後に、および／
または最初の診断の１年後などに反復することによって実施できる。
本発明には、癌を診断または監視する方法であって、検出に十分な細胞結合性ＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する標識抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、
または類似物質の量を投与することと、対象の臓器または組織に結合した標識抗体、抗原
結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質を検出することとを含む方法が含まれ
る。さらに本発明は、生物サンプル中の細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを検出する
方法であって、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する標識抗体、抗原
結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質を接触させることと、サンプルに結合
した抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質を検出することとを含
む方法を提供する。
これらの実施形態においては、そのあと、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに結合
した標識分子の量は、標準量又は対照と、あるいは、事前に検出された以前の時点での対
象における量と、比較できる。

５．１０．抗体を産生する方法
本発明の抗体は、抗体の合成について当業界で既知のどの方法によっても、例えばハイ
ブリドーマ技術、化学合成によって、または好ましくは組換え発現技術によって産生でき
る。
ポリクローナル抗体は、当業界で周知の各種手順によって産生できる。例えば、細胞結
合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドを含むヒトＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐは、ヒト
抗原に対して特異性のポリクローナル抗体を含有する血清の産生を誘発するために、これ
に限定されるわけではないがウサギ、マウス、ラット、およびウマを含む各種の宿主生物
に投与できる。宿主種に応じて各種のアジュバントが免疫反応を向上させるために使用さ
れ、これに限定されるわけではないがフロイント（完全または不完全）、無機ゲル、例え
ば水酸化アルミニウム、表面活性剤、例えばリゾレシチン、プルロニックポリオール、ポ
リアニオン、ペプチド、油性エマルジョン、キーホール・リンペット・ヘモシニアン、ジ
ニトロフェノール、および潜在的に有用なヒトアジュバント、例えばＢＣＧ（ｂａｃｉｌ
ｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）およびＣｏｒｙｈｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａ
ｒｖｕｍを含む。そのようなアジュバントは、当業界で周知である。
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え、およびファージ提示技術の使用を含
む、当業界で既知の広範囲に渡る技術を用いて調製できる。例えばモノクローナル抗体は
、当業界で既知であり、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている、Harlow et
al., Antibodies:A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Pres
s(1988);またはHammering et al., Monoclonal Antibodies and T-Cell hybridomas, Els
evier(1981)、５６３〜６８１頁で教示されているものを含む、ハイブリドーマ技術を用
いて産生できる。
ハイブリドーマ技術を用いて特異的抗体を産生およびスクリーニングする方法は、常法
であり、当業界で周知である。簡潔には１つの例において、マウスをＣＡ １２５／Ｏ７
７２Ｐポリペプチド、例えば細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドによって
免疫化し、いったん免疫反応が検出されたら、例えば抗原に対して特異性の抗体がマウス
血清に検出されたら、マウスの脾臓を収集し、脾細胞を単離する。次に脾細胞を周知の技
術で、いずれかの適切な骨髄腫細胞、例えばＡＴＣＣから入手可能な細胞系ＳＰ２／０−
Ａｇ１４からの細胞（アクセッション番号ＣＲＬ−１５８１）に融合させる。ハイブリド
ーマを選択肢、限界希釈によってクローニングする。次にハイブリドーマクローンを、細
胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを結合できる抗体を分泌する細胞について、当業界で
既知の方法によってアッセイする。一般に高レベルの抗体を含有する腹水は、マウスに陽
性ハイブリドーマクローンを注射することによって産生できる。
したがって本発明は、モノクローナル抗体を産生する方法はもちろんのこと、本発明の
抗体を分泌するハイブリドーマ細胞であって、好ましくはＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリ
ペプチド、例えば細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドによって免疫化され
たマウスから単離された脾細胞を骨髄腫細胞と融合することによって産生されるハイブリ
ドーマ細胞を培養することと、次に融合から生じたハイブリドーマを、ＣＡ １２５／Ｏ
７７２Ｐポリペプチド、例えば細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに結合
できる抗体を分泌するハイブリドーマクローンについてスクリーニングすることとを含む
、そのような方法によって産生される抗体を提供する。
特異性エピトープを認識する抗体断片は、当業者に既知のどの技術によっても産生でき
る。本発明の例えばＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片は、酵素、例えばパパイン（Ｆａｂ
断片を生成するため）またはペプシン（Ｆ（ａｂ’）２断片を生成するため）を使用して
、免疫グロブリン分子のタンパク質開裂によって産生できる。Ｆ（ａｂ’）２断片は、重
鎖の可変領域、軽鎖定常領域およびＣＨ１ドメインを含有する。さらに本発明の抗体は、
当業界で既知の各種のファージ提示法を使用しても産生できる。
ファージ提示法において、機能性抗体ドメインは、それらをコードするポリヌクレオチ
ド配列を持つファージ粒子の表面に提示される。ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチド
抗原に結合する抗体結合ドメインを発現するファージは、例えば標識抗原または固体表面
またはビーズに結合または捕捉された抗原を使用して、抗原によって選択または同定でき
る。本発明の抗体を産生または同定に使用するのに適したファージ提示法の例は、参照に
よりその全体が本明細書にそれぞれ組み入れられている、Brinkmann et al., J. Immunol
. Methods. 182(1):41-50(1995);Ames et al., J.Immunol. Methods.184(2):177-186(199
5);Kettleborough et al., Eur. J. Immunol.24(4):952-958(1994);Persic et al., Gene
. 187(1): 9-18(1997); Burton et al., Adv. Immunol.57 : 191-280(1994)；ＰＣＴ公開
番号ＷＯ９１／１０７３７およびＷＯ９５／１５９８２；ＥＰ ８５３，６６１；および
米国特許第５，２２３，４０９号、第５，４０３，４８４号、第５，４２７，９０８号、
第５，５１６，６３７号、第５，５７１，６９８号、第５，５８０，７１７号、第５，６
５８，７２７号、第５，６６７，９８８号、第５，６９８，４２６号、第５，７１２，０
８９号、第５，７３３，７４３号、第５，７８０，２２５号、第５，７８９，２０８号、
第５，８２１，０４７号、第５，８８５，７９３号、第５，９６９，１０８号、第６，０
９６，５５１号、第６，１４０，４７０号、第６，３７６，１７０号、第６，２６５，１
５０号および第６，３３５，１６３号に開示されているものを含む。
上の参考文献で述べられているように、ファージ選択後、ファージからの抗体コード領
域は単離され、ヒト抗体を含む抗体全体、または所望の抗原結合断片を産生するためにお
よび使用されて、哺乳類細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母細胞、および例えば以下で述べ
るような細菌を含む宿主内で発現させることができる。Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ
’）２断片を組換えにより生成する技術も、参照によりその全体が本明細書にそれぞれ組
み入れられている、米国特許第５，５９５，８９８号、第５，６９８，４１７号、および
第６，２０４，０２３号；Mullinax et al., BioTechniques.12(6:864-869(1992);Sawai
et al., Am.J. Reprod. Immunol.34(1:26-34(1995);およびBetter et al., Science. 240
(4855):1041-1043(1988)に開示されているような、当業界で既知の方法を使用して利用で
きる。
抗体全体を産生するために、ＶＨまたはＶＬヌクレオチド配列、制限部位、および制限
部位を保護するためのフランキング配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、ｓｃＦｖク
ローン内でＶＨまたはＶＬ配列を増幅できる。当業者に既知のクローニング技術を利用す
ると、ＰＣＲ増幅ＶＨドメインは、ＶＨ定常領域を発現するベクター内にクローニングす
ることが可能であり、ＰＣＲ増幅ＶＬドメインは、ＶＬ定常領域、例えばヒトカッパまた
はラムダ定常領域を発現するベクター内にクローニングすることができる。好ましくは、
ＶＨまたはＶＬドメインを発現するためのベクターは、ＥＦ−１αプロモーター、分泌シ
グナル、可変ドメインのクローニング部位、定常ドメイン、および選択マーカー、例えば
ネオマイシンを含むことができる。ＶＨおよびＶＬドメインも、必要な定常領域を発現す
る１つのベクター内にクローニングできる。重鎖発現ベクターおよび軽鎖発現ベクターは
次に細胞系内に同時形質導入されて、当業者に既知の技術を用いて、全長抗体、例えばＩ
ｇＧを発現する安定な過渡細胞系を産生する。
一部の用途、特にヒトでの抗体のインビボ使用およびインビボ検出アッセイでは、キメ
ラ、ヒト化、または完全ヒト抗体を使用することが好ましい。キメラ抗体は、抗体の異な
る部分が異なる種からの免疫グロブリン分子に由来する分子である。例えば、制限するた
めではないが、キメラ抗体は、ネズミ抗体に由来する軽鎖および／または重鎖可変領域お
よびヒト免疫グロブリンに由来する軽鎖および／または重鎖定常領域を有することがある
。キメラ抗体を産生する方法は、当業界で既知である。例えば、参照によりその全体が本
明細書にそれぞれ組み入れられている、Morrison, Science.229 4719 : 1202-1207(1985)
;Oi et al., BioTechniques. 4(3):214-221(1986);Gillies et al., J. Enmunol. Method
s. 125(1-2):191-202(1989)；および米国特許第４，８１６，３９７号、第４，８１６，
５６７号、および第５，８０７，７１５号を参照。
ヒト化抗体は、ヒト定常領域を含むヒトフレームワーク、および非ヒト種、例えばネズ
ミ種の抗体からの１又はそれ以上のＣＤＲを含む抗体である。そのようなヒト化抗体は、
例えばＣＤＲグラフト（ＥＰ２３９，４００；ＰＣＴ公開番号ＷＯ９１／０９９６７；お
よび米国特許第５，２２５，５３９号、第５，５３０，１０１号、第５，５８５，０８９
号、第５，７６６，８８６号、第５，８５９，２０５号、第６，１８０，３７０号、およ
び第６，４０７，２１３号）、ベニアリングまたはリサーフェシング（米国特許第５，６
３９，６４１号；ＥＰ５１９，５９６；Padlan, Mol. Immunol. 28(4/5):489-498(1991);
Studnicka et al., Protein Eng.7(6):805-814(1994)；およびRoguska et al., Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA.91 3:969-973(1994)）、および鎖混合（米国特許第５，５６５，３
３２号および第６，４５５，２５３号）を含む、当業界で既知の各種技術を利用して、常
法により産生できる。好ましい実施形態において、ヒト化抗体は、表１、表２、表３、表
４、表５または表６に挙げたＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＣＤＲおよび
ヒトフレームワーク領域を含む。しばしば、フレームワーク領域内のフレームワーク残基
は、ＣＤＲドナー抗体からの対応する残基と置換されて、好ましくは抗原結合を変化、好
ましくは改善するであろう。これらのフレームワーク置換は、当業界で周知の方法によっ
て、例えばＣＤＲおよびフレームワーク残基の相互作用のモデル化によって同定されて、
抗原結合および配列比較にとって重要なフレームワーク残基を同定し特定の位置の異常な
フレームワーク残基を同定する。例えば、参照によりその全体が本明細書にそれぞれ組み
入れられている、米国特許第５，５８５，０８９号、第５，７７０，１９６号、および第
５，８６９，６１９号；およびRiechmann et al., Nature.332(6162):323-327(1988)を参
照。
ヒト対象の治療処置には、完全または十分なヒト抗体が望ましい。ヒト抗体は、ヒト免
疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリを使用して、上述のファージ提示法を含む、
当業界で既知の各種方法によって産生できる。参照によりその全体が本明細書にそれぞれ
組み入れられている、米国特許第４，４４４，８８７号、第４，７１６，１１１号、第５
，９１６，７７１号、第５，９３９，５９８号、第６，０７５，１８１号、第６，１１４
，５９８号、第６，１５０，５８４号、第６，１６２，９６３号、第６，２３５，８８３
号；ＰＣＴ公開 ＷＯ９８／４６６４５；およびＥＰ４６３，１５１も参照。
ヒト抗体は、機能性内因性免疫グロブリンを発現できないが、ヒト免疫グロブリン遺伝
子を発現できるトランスジェニックマウスを使用しても産生できる。例えばヒト重鎖およ
び軽鎖免疫グロブリン遺伝子複合体は、無作為に、または相同性組換えによってマウス胚
幹細胞内に導入できる。あるいはヒト可変領域、定常領域、および多様性領域は、ヒト重
鎖および軽鎖遺伝子に加えて、マウス胚幹細胞内に導入できる。マウス重鎖および軽鎖免
疫グロブリン遺伝子は、相同性組換えによるヒト免疫グロブリン部位の導入とは独立して
、または同時に非機能性とされる。特にＪＨ領域のホモ接合性欠失は、内因性抗体産生を
防止する。修飾された胚幹細胞は膨張されて、胚盤胞に微量注入され、キメラマウスを生
成する。次にキメラマウスを繁殖させて、ヒト抗体を発現するホモ接合性子孫を生成する
。トランスジェニックマウスは通常の方法で選択した抗原、例えばＣＡ １２５／Ｏ７７
２Ｐポリペプチド、例えば細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドの全部また
はすべてによって免疫化する。抗原に対するモノクローナル抗体は、免疫化されたトラン
スジェニックマウスから、従来のハイブリドーマ技術を用いて得られる。トランスジェニ
ックマウスが含んだヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、Ｂ細胞分化の間に再構成し、続い
てクラススイッチングおよび体細胞変異を受ける。それゆえそのような技術を使用して、
治療上有用なＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭおよびＩｇＥ抗体を産生することが可能である。ヒ
ト抗体を産生するためのこの技術の概要については、Lonberg et al., Int. Rev. Immuno
l.13 1:65-93(1995)を参照。ヒト抗体およびヒトモノクローナル抗体を産生するためのこ
の技術およびそのような抗体を産生するためのプロトコルの詳細な議論は、例えば、参照
としてその全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第５，４１３，９２３号、第５
，６２５，１２６号、第５，６３３，４２５号、第５，５６９，８２５号、第５，６６１
，０１６号、５，５４５，８０６号、第５，８１４，３１８号、第５，９３９，５９８号
、第６，０７５，１８１号、第６，０９１，００１号、第６，１１４，５９８号、第６，
１５０，５８４号、および第６，１６２，９６３号を参照。加えてＡｂｇｅｎｉｘ， Ｉ
ｎｃ．（フレモント、カリフォルニア州）およびＧｅｎｐｈａｒｍ（サンノゼ、カリフォ
ルニア州）などの企業は、上述と同様の技術を使用した、選択された抗原に対するヒト抗
体の提供に従事することができる。
選択されたエピトープを認識する完全ヒト抗体は、「誘導選択」と呼ばれる技術を使用
して産生できる。この手法では、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えばマウス抗
体を使用して、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択を誘導する。例えばJesper
s et al., Bio/Technology.12(4):899-903(1994))を参照。
さらに、抗原に優先的に結合する抗体は次に、当業者に周知の技術を使用して、抗原を
「模倣する」抗イディオタイプ抗体、およびそこから調製できる抗原に結合する抗−抗イ
ディオタイプ抗体を産生するために利用できる。例えばGreenspan et al., FASEB J.7(5)
:437-444(1993);およびNisonoff, J. Immunol. 147(8):2429-2438(1991)を参照。

５．１１．抗体およびポリペプチドの組換え発現
細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体、抗原結合抗体断片、融
合ポリペプチドまたは類似物質の組換え発現は、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合
ポリペプチドまたは類似物質をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターを使用し
て達成できる。本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質をコ
ードするポリヌクレオチドがいったん得られると、抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペ
プチドまたは類似物質の産生のためのベクターは、当業界で周知の組換えＤＮＡ技術によ
って生成できる。例えば、参照としてその全体が本明細書にそれぞれ組み込まれている米
国特許第４，８１６，５６７号、第５，５４５，４０５号、および第６，３３１，４１５
号を参照。
当業者に周知の方法を使用して、配列をコードする抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリ
ペプチドまたは類似物質ならびに転写および翻訳制御シグナルを含有する発現ベクターを
構築できる。これらの方法は例えば、インビトロ組換えＤＮＡ技術、合成技術、およびイ
ンビボ遺伝子組換えを含む。本発明はしたがって、プロモーターに機能するように結合し
た、本発明の抗体、本発明の抗原結合抗体断片、本発明の融合ポリペプチドまたは類似物
質、抗体の重鎖または軽鎖、抗体またはその一部の重鎖または軽鎖可変ドメイン、あるい
は重鎖または軽鎖ＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む、複製可能なベクターを提
供する。そのようなベクターは、抗体分子の定常領域をコードするヌクレオチド配列（例
えばＥＰ２１６，８４６，ＥＰ３２３，９９７および米国特許第５，１２２，４６４号を
参照）も含み、抗体の可変ドメインは、重鎖全体、軽鎖全体、または重鎖および軽鎖全体
両方の発現のために、そのようなベクター内にクローニングされる。
発現ベクターは公知の技術によって宿主細胞に移植し、次に形質転換または形質導入細
胞は、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質の産生を助長
する、またはそれを許容する条件下で、公知の技術によって培養する。それゆえ本発明は
、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質またはその断片、
あるいはその重鎖または軽鎖、あるいはその部分、あるいは本発明の単鎖抗体をコードす
るベクターまたはポリヌクレオチドを含有する宿主細胞をを含み、ポリヌクレオチド分子
は異種プロモーターに機能するように結合している。二重鎖抗体の発現の好ましい実施形
態において、重鎖および軽鎖の両方をコードするベクターは、以下で詳細に述べるように
、免疫グロブリン分子全体の発現のために宿主細胞内で同時発現される。
各種の宿主−発現ベクター系を利用して、本発明の抗体、抗原結合、抗体断片、融合ポ
リペプチドまたは類似物質を発現できる（例えば米国特許第５，８０７，７１５号を参照
）。そのような宿主−発現系は、興味のあるコード配列が生成され、続いて生成される賦
形剤を提示するが、適切なヌクレオチドコード配列によって形質転換または形質導入され
たときに、本発明の抗体抗原結合、抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質をインサ
イチューで発現する細胞も提示する。これらは、これに限定されるわけではないが、抗体
、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質コード配列を含有する組換えバク
テリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡまたはコスミドＤＮＡ発現ベクターによって形
質転換された微生物、例えば細菌（例えばＥ．ｃｏｌｉまたはＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；
抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質コード配列を含有する組換え
酵母発現ベクターによって形質転換された酵母例えばSaccharomyces cervisiae、Pichia
pastoris、またはPichia maetlanolica)；抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドま
たは類似物質コード配列を含有する組換えウィルス発現ベクター（例えばバキュロウィル
ス）によって形質転換された昆虫細胞系；組換えウィルス発現ベクター（例えばカリフラ
ワーモザイクウィルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウィルス、またはＴＭＶ）によって形
質導入された、あるいは抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質コー
ド配列を含有する組換えプラスミド発現ベクター（例えばＴｉプラスミド）によって形質
転換された植物細胞系；あるいは哺乳類細胞（例えばメタロチオネインプロモーター）の
ゲノムに、または哺乳類ウィルス（例えばアデノウィルス後期プロモーターまたはワクシ
ニアウィルス７．５Ｋプロモーター）に由来するプロモーターを含有する組換え発現構築
物を宿した哺乳類細胞系（例えばＣＯＳ、ＣＨＯ、ＢＨＫ、２９３、ＮＳ０、または３Ｔ
３細胞）を含む。特に組換え抗体分子全体の発現では、好ましくは細菌細胞、例えばＥｓ
ｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、およびさらに好ましくは真核細胞が、組換え抗体分子の
発現に使用される。例えば哺乳類細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細
胞は、ベクター、例えばヒトサイトメガロウィルスからの主要な中間早期プロモーター要
素と併せて、抗体に有効な発現系である（Foecking et al., Gene.45 1:101-105(1986)お
よびCockett et al.,Bio/Technology.8(7):662-667(1990)）。明確な実施形態において、
本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質をコードするヌクレ
オチド配列の発現は、構成プロモーター、誘導プロモーター、細胞型または組織特異性プ
ロモーターによって調節される。
細菌系において、多数の発現ベクターが、発現される抗体、抗原結合抗体断片、融合ポ
リペプチドまたは類似物質のための用途に応じて好都合に選択される。例えば大量のその
ようなタンパク質が、例えば抗体分子の薬学的組成物の産生のために生成されるとき、た
だちに精製されるタンパク質産物の高レベルの発現を指示するベクターが望ましい。その
ようなベクターは、これに限定されるわけではないが、融合タンパク質が生成されるよう
に、抗体コード配列がｌａｃＺコード領域によってフレーム内のベクターにそれぞれ結合
される、Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクターｐＵＲ２７８（Ruther et al.,EMBO J.2 10:1791-179
4(1983)）；ｐＩＮベクター（Inouye et al., Nucleic Acids Res.13(9):3101-3110(1985
);Van Heeke et al., J. Biol. Chem. 264(10):5503-5509(1989)）；などを含む。ｐＧＥ
Ｘベクターは、グルタチオン５−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）によって、融合ポリペプ
チドなどの外来性ポリペプチドを発現するためにも使用される（Hakes et al., Anal. Bi
ochem.202(2):293-298(1992)）。一般にそのような融合タンパク質は溶解性であり、吸収
およびマトリクスグルタチオンアガロースビーズへの結合、それに続く遊離グルタチオン
の存在下での溶出により、溶解細胞から容易に精製できる。ｐＧＥＸベクターは、クロー
ニングされた標的遺伝子産物がＧＳＴ部分から放出可能なように、トロンビンまたは因子
Ｘａプロテアーゼ開裂部位を含むように設計されている。
昆虫系において、核多角体病ウィルス（ＡｃＮＰＶ）は、外来性遺伝子を発現するベク
ターとして使用される。そのウィルスは、Spodoptera frugiperda細胞中で増殖する。抗
体コード配列は、ウィルスの非必須領域（例えば多角体遺伝子）内にそれぞれクローニン
グされ、ＡｃＮＰＶプロモーター（例えば多角体プロモーター）の制御下に置かれる。例
えばKumar et al., Biosci.Rep.19(3):227-234(1999)を参照。
哺乳類宿主細胞において、多数のウィルスベース発現系が利用される。アデノウィルス
が発現ベクターとして使用される場合、抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまた
は類似物質コード配列は、アデノウィルス転写／翻訳制御複合体、例えば後期プロモータ
ーおよび三者間リーダー配列に結合できる。このキメラ遺伝子は次に、アデノウィルスゲ
ノムにインビトロまたはインビボ組換えによって挿入される。ウィルスゲノムの非必須領
域（例えば領域Ｅ１またはＥ３）への挿入は、生存可能であり、抗体分子感染宿主を発現
可能である組換えウィルスを生じる（例えばLogan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
. 81(12):3655-3659(1984)を参照）。挿入されたコード配列の効率的な翻訳には、特異的
開始シグナルも必要である。これらのシグナルは、ＡＴＧ開始コドンおよび隣接する配列
を含む。さらに開始コドンは、フレーム内になければならず、所望のコード配列の読取り
フレームが挿入全体の翻訳を確実にする。これらの外来性翻訳制御シグナルおよび開始コ
ドンは、天然および合成の両方の各種供給源に由来しうる。発現効率は、適切な転写エン
ハンサー要素、転写ターミネーターの包含により向上させることができる（例えばBitter
et al., Methods Enzymol. 153:516-544(1987)を参照）。
加えて、挿入された配列の発現を調節する、または所望の方法で遺伝子産物を修飾およ
び処理する宿主細胞系統が利用できる。タンパク質産物のそのような修飾（例えばグリコ
シル化）および処理（例えば開裂）は、タンパク質の機能にとって重要である。各種の宿
主細胞がタンパク質および遺伝子産物の翻訳後処理および修飾の特徴的および特異的な機
構を有する。適切な細胞系または宿主系を選択して、発現された外来性タンパク質の正し
い修飾および処理を行うことができる。このため遺伝子産物の一次転写、グリコシル化、
およびホスホリル化の適正な処理のための細胞機構を有する真核宿主細胞が使用できる。
そのような哺乳類宿主細胞は、これに限定されるわけではないが、ＣＨＯ、ＶＥＲＯ、Ｂ
ＨＫ、Ｈｅｌａ、ＣＯＳ、ＭＤＣＫ、２９３、３Ｔ３、Ｗ１３８、ＢＴ４８３、Ｈｓ５７
８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２ＯおよびＴ４７Ｄ、ＮＳ０（どの免疫グロブリン鎖によっても内
因的に生成されないネズミ骨髄腫細胞系）、ＣＲＬ７Ｏ３ＯおよびＨｓＳ７８Ｂｓｔ細胞
を含む。
組換えタンパク質の長期の高収率での生成には、タンパク質の安定な発現が好ましい。
例えば、抗体分子を安定して発現する細胞系を遺伝子工学により産生できる。ウィルス性
複製開始点を含有する発現ベクターを使用するよりはむしろ、宿主細胞は、適切な発現制
御要素（例えばプロモーター配列、エンハンサー配列、転写ターミネーター、ポリアデニ
ル化部位など）によって制御されるＤＮＡ、および選択可能なマーカーによって形質転換
できる。外来性ＤＮＡの導入後、遺伝子工学により作成された細胞は、濃縮培地で１〜２
日間増殖させて、次に選択的培地に移す。組換えプラスミド中の選択可能なマーカーは、
選択に耐性を付与し、細胞にプラスミドをその染色体内に安定に組込ませ、次に細胞系内
でクローニングおよび増殖できる増殖巣を形成するように増殖させる。本方法は、抗体分
子を安定に発現する細胞系を遺伝子工学で作成するために好都合に使用できる。
これに限定されるわけではないが、単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼ（Wigler e
t al., Cell.11(1):223-232(1977)）、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランス
フェラーゼ(Spring et al., Biochim. Biophys. Acta. 2118(2):158-162(1994))を含む多
くの選択系が使用でき、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(Lowy et al., Cell
. 22 3:817-823(1980))遺伝子はｔｋ−、ｈｇｐｒｔ−またはａｐｒｔ−細胞でそれぞれ
利用できる。また代謝拮抗剤耐性を、以下の遺伝子の選択の基準として使用できる：ｄｌ
ｚｆｒ、メトトレキサートへの耐性を付与する(Wigler et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. 77(6):3567-3570(1980);O'Hare et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 78(3):152
7-1531(1981))；ｇｐｔ、マイコフェノール酸への耐性を付与する(Mulligan et al., Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA. 78(4):2072-2076(1981))；ｎｅｏ、アミノグルコシドＧ−４
１８への耐性を付与する(Wu et al., Biotherapy.3(1):87-95(1991);Tolstoshev, Ann. R
ev. Pharmacol. Toxicol. 33: 573-596(1993);Mulligan, Science. 260(5110): 926-932(
1993)；およびMorgan et al., Ann. Rev. Biochem. 62: 191-217(1993))；およびｈｙｇ
ｒｏ、ハイグロマイシンへの耐性を付与する(Santerre et al., Gene 30(1-3):147-156(1
984))。組換えＤＮＡ技術の当業界で一般に既知の方法は、所望の組換えクローンを選択
するために常法により利用可能であり、そのような方法は例えば、参照によりその全体が
本明細書にそれぞれ組み入れられている、Current Protocols in Molecular Biology, Au
subel et al.,eds., John Wiley & Sons(1989-2002);Kriegler, Gene TransferandExpres
sion, A Laboratory Manual, Stockton Press(1990);Current Protocols in Human Genet
icsの12及び13章， Dracopoli et al., eds. , John Wiley & Sons(1994);およびColbere
-Garapin et al., J. Mol. Biol. 150(1):1-14(1981)に述べられている。
抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチド分子の発現レベルは、ベクター増幅に
よって上昇させることができる（総説については、Bebbington et al., The Use of Vect
ors Based on Gene Amplification for the Expression of Cloned Genes in Mammalian
Cells in DNA Cloning, Vol. 3, Academic Press(1987)）を参照。抗体を発現するベクタ
ー系におけるマーカーが増幅可能な場合、宿主細胞の培養物中に存在する阻害剤のレベル
の上昇は、マーカー遺伝子のコピー数を増加させる。増幅領域は抗体遺伝子と関連付けら
れるため、抗体の産生も増加するであろう（Crouse et al., Mol. Cell. Biol.3(2):257-
266(1983)）。
宿主細胞は、本発明の２つの発現ベクター、重鎖由来ポリペプチドをコードする第一の
ベクターおよび軽鎖由来ポリペプチドをコードする第二のベクターによって同時形質導入
できる。２つのベクターは、重鎖および軽鎖ポリペプチドの同等の発現を可能にする同一
の選択可能なマーカーを含有できる。あるいは重鎖および軽鎖ポリペプチドの両方をコー
ドして、発現可能である単一のベクターを使用できる。そのような状況では、毒性のない
重鎖が過剰になるのを避けるために、軽鎖は好ましくは重鎖の前に配置すべきである（Pr
oudfoot, Nature. 322(6079):562-565(1986)；およびKohler, Proc. Natl. Acad. Sci. U
SA. 77(4):2197-2199(1980)）。重鎖および軽鎖のコード配列は、ｃＤＮＡまたはゲノム
ＤＮＡ、あるいはその組合せを含むことができる。
本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質が組換え発現によ
っていったん産生されると、免疫グロブリン分子の産生のための当業界で既知のどの方法
によっても、例えば、クロマトグラフィー（例えばイオン交換、アフィニティ、特に開始
タンパク質Ａ精製後の特異性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ 抗原へのアフィニティ、および
サイジングカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、溶解度差にって、またはタンパク質
精製のための他のいずれかの一般的技術によって精製できる。さらに本発明の抗体または
その断片は、精製を促進するために、本明細書に述べられている、またはそうでなければ
当業界で既知の異種ポリペプチド配列に融合できる。
以下の例は、本発明の範囲を制限するのではなく、例示のために与える。
６．実施例
本明細書に与えた結果は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドの部分が脱落ＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐとして放出された後に、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの細胞外部分が細胞
結合形のままであることを証明する。特に細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの存在は
、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ種と比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ種に優
先的に結合する複数の抗体の正しい産生およびキャラクタリゼーションを介して証明され
る。優先的結合に加えて、本明細書で示す結果は、高い程度のＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ
に対する特異性および細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ抗体に対する親和性を示す抗
体について説明する。なおさらに本明細書に示す結果は、そのような抗体がＣＡ １２５
／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の溶解を仲介するよう機能できることを証明する。

６．１．抗体産生
本明細書で与える実験は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの細胞外部分に対するモノクロー
ナル抗体の産生について述べる。次の下位節で証明するように、そのような技術で産生さ
れた抗体は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに対して特異性があり、細胞結合性ＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐに優先的に結合し、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに対する高い親和性
度を示し、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の溶解を仲介するように機能できる抗
体を含む。

抗原および抗原発現構築物：
抗体産生での使用のためのＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ抗原を発現する発現構築物を産生
した。発現される、Ｏ７７２Ｐ ３−ｒｅｐｅａｔと呼ばれる第一の抗原（図１；配列番
号：１）は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの細胞外ドメインの最もカルボキシル側のタンデ
ム反復３個までを含んでいたが、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ膜貫通配列を含んでいなかっ
た。発現される、Ｏ７７２Ｐ ３−ｒｅｐｅａｔ ＴＭと呼ばれる第二の抗原（図２；配列
番号：２）は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの細胞外ドメインの最もカルボキシル側のタン
デム反復３個はもちろんのこと、図２に示した膜貫通および細胞質配列を含んでいた。特
に抗体のそれぞれをコードする配列は、ｐＳｅｃＴａｇ２Ｂベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇ
ｅｎ）内にサブクローニングされる。分泌のためのＩｇカッパシグナル配列ならびに発現
されたタンパク質の検出および生成のためのｍｙｃおよび６ｘｈｉｓタグをコードする。
抗原発現：
組換え抗原は、懸濁ＣＨＯ−Ｋｌ細胞を上述の構築物によって一時的に形質導入するこ
とによって生成した。形質導入に使用した培地は、ＧＳサプリメント（ＪＲＨ Ｂｉｏｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ、レネクサ、カンザス州）を用いたＰｒｏＣＨＯ ＣＤＭ（ＢｉｏＷｈｉ
ｔｔａｋｅｒ Ｉｎｃ．、ウォーカーズビル、メリーランド州）であった。物質１リット
ルを生成するために、形質導入試薬ＣｌｏｎｆｅｃｔｉｏｎＴＭ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、パ
ロアルト、カリフォルニア州）２ｍｇを再水和させ、形質導入培地２４ｍｌ中に希釈し、
同じ培地中でＤＮＡ １２５μｇを用いて１５分間インキュベートした。形質導入混合物
を懸濁ＣＨＯ−Ｋ１細胞１．２５ｘ１０９を含有する形質導入培地４５０ｍｌに添加し、
軌道振とう器で３７℃にて３時間インキュベートした。インキュベートの後、ＧＳサプリ
メント、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび１０％ ｕｌｔｒａ ｌｏｗ ＩｇＧ
ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ロックビル、メリーランド州）を含むＰ
ｒｏＣＨＯ ４−ＣＤＭ ５００ｍｌを形質導入細胞に添加し、培養物をローラーボトル
に移した。第３日にサンプルを収集し、第７日に培養物を収穫した。

抗原精製：
形質導入上澄みは、５０Ｋカットオフ膜を備えたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｅｌｌｉｃｏ
ｎシステムを使用して２５０ｍｌに濃縮した。ＴＡＬＯＮ精製キット（カタログ番号Ｋ１
２５３−１）より得たＴａｌｏｎ樹脂（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、パロアルト、カリフォルニア
州）２ｍｌを、２ｍｌカラムに移し、洗浄／抽出緩衝液（キットに付属、ｐＨ７．０）２
０ｍｌｘ１で洗浄した。次に濃縮サンプルを１ｍｌ／分の流速でカラムに装填した。次に
カラムを抽出／洗浄緩衝液１５ｍｌで洗浄した。次に結合したタンパク質溶出緩衝液（５
０ｍＭ Ｎａホスフェート、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１５０ｍＭ イミダゾール、ｐＨ７
．０）４ｘ１ｍｌで溶出させた。画分０．５ｍｌを収集し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分析して
、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ Ｇ−２５０を用いて描出した。
Ｏ７７２Ｐ ３−ｒｅｐｅａｔ組換えタンパク質を含有する画分をＣｏｎ−Ａ Ｓｅｐｈ
ａｒｏｓｅクロマトグラフィーによってさらに精製した。Ｃｏｎ Ａ Ｓｅｐｈａｒｏｓ
ｅ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．、カタログ番号ＡＣ−１００
３、ロット番号Ｋ０４２５）１ｍｌを１５ｍｌ円錐形遠心管に移し、リン酸緩衝生理的食
塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．２ １０ｍｌｘ１で洗浄した。洗浄緩衝液を遠心分離によって
除去した。Ｏ７７２Ｐ ３−ｒｅｐｅａｔタンパク質を含有する、ＴＡＬＯＮ精製からの
画分を１ｘＰＢＳ、ｐＨ７．２で１：１に希釈し、洗浄したＣｏｎＡ Ｓｅｐｈａｒｏｓ
ｅに添加し、４℃にて一晩回転させた。次に樹脂スラリーを５ｍｌ重力流カラムに移し、
ＰＢＳ、ｐＨ７．２ １０ｍｌｘ１で洗浄した。サンプルを１ｘＰＢＳ、ｐＨ７．２中の
０．６Ｍメチルａ−Ｄ−マノピラノシドによって、０．５ｍｌ画分で総体積６ｍｌを溶出
した。画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析し、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｒｉｌｌｉａｎ
ｔ Ｂｌｕｅ Ｇ−２５０を用いて描出した。純粋なＯ７７２Ｐ ３−ｒｅｐｅａｔタン
パク質を含有する画分を合わせて、１ｘＰＢＳ、ｐＨ７．２ ２Ｌで透析し、４℃にて貯
蔵した。

免疫化：
ＢＡＬＢ／ｃマウスを、第０日、第２１日、第４２日、および第６３日に腹腔内（ｉ．
ｐ．）で免疫化した。第一の注射は、ＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ−３（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−１６
１）細胞を用い、次の注射は膜貫通ドメインなしのＯ７７２Ｐ ３−ｒｅｐｅａｔタンパ
ク質を用いた。完全フロイントアジュバントを第一のタンパク質注射に使用し、不完全フ
ロイントアジュバントを残りの注射に使用した。血清を第３５日、第５６日、および第７
７日に収集し、以下に述べるようにＥＬＩＳＡおよびフローサイトメトリーによって分析
した。血清力価が最良のマウスを細胞融合用に選択した。融合の１日前および２日前に、
選択したマウスを哺乳類発現Ｏ７７２Ｐ ３−ｒｅｐｅａｔタンパク質を用いてｉ．ｐ．
および静脈内（ｉ．ｖ．）でブーストした。融合前日にマウスをｉ．ｖ．でブーストした
。

ハイブリドーマ生成：
マウス脾臓を取り出し、脾細胞を鉗子で刻み、ふるいで細胞を裏ごしすることにより収
穫した。細胞ＩＭＤＭ培地で２回洗浄し、細胞カウントを実施した。対数期増殖中のＰ３
Ｘ６３Ａｇ８．６５３マウス骨髄腫細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５８０）を収穫し、ＩＭ
ＤＭ培地で２回洗浄して、細胞をカウントした。脾細胞および骨髄腫細胞を５：１の比で
共に混合し、２００ｘｇで５分間遠心分離した。吸引後、管底部をたたくことによってペ
レットを取り出した。ＰＥＧ（分子量１４５０）５０％溶液１ｍｌを３０秒間に渡って１
滴ずつ添加し、次にピペットを使用してペレットを静かに混合した。得られた懸濁物を静
置して、さらに３０秒間放置した。ＩＭＤＭ ５ｍｌを９０秒間に渡って添加し、続いて
ただちにさらに５ｍｌを添加した。得られた細胞懸濁物を５分間放置した。遠心分離後、
細胞をＨＡＴ培地（１０％ ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．６％ ２−メルカプ
トエタノール（０．０４％溶液）、ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン、および
１０％ ＯＲＩＧＥＮＯハイブリドーマクローニング因子を含有するＩＭＤＭ（ＩＧＥＮ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ゲティスバーグ、メリーランド州））中で５ｘ１０５細
胞／ｍｌの濃度まで再懸濁させ、９６ウェルプレートに０．２ｍｌまたは１ｘ１０５細胞
／ウェルでプレーティングした。プレートを３７℃にて湿度１００％の７％ ＣＯ２雰囲
気にてインキュベートした。融合の７日後、培地を除去し、１０％ ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ
−グルタミン、０．６％ ２−メルカプトエタノールストック（０．０４％）、ヒポキサ
ンチンおよびチミジンを含有するＩＭＤＭと交換した。融合の１０〜１４日後、増殖する
ハイブリドーマコロニーのあるウェルから上澄みを採取し、本明細書で述べるようにをＣ
Ａ １２５／Ｏ７７２Ｐへの結合について試験した。

ハイブリドーマ上澄みからの抗体の精製：
タンパク質Ｇ樹脂（Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ミズーリ州）０．５ｍｌを５ｍｌ使い
捨てカラム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、ハーキュリーズ、カリフォルニア州）に詰めた。カラムは
結合緩衝液（２０ｍＭ ＰＢＳ、ｐＨ７．０）２０ｍｌで予め平衡にした。ハイブリドー
マ上澄みを０．５ｍｌ／分未満の流速でカラムに装填した。次にカラムを結合緩衝液２０
ｍｌによって、流速１ｍｌ／分で洗浄した。あるいは予め詰められたタンパク質Ｇカラム
を使用した（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）。次に抗体を溶
出緩衝液（０．１Ｍ グリシン、ｐＨ２．７）３ｍｌで溶出させた。１Ｍ Ｔｒｉｓ ｐ
Ｈ９．０ ５０μｌを含有する１ｍｌ管内に画分０．５ｍｌを収集した。サンプルをＰＢ
Ｓ（０．５Ｌ）で透析し、約１ｍｇ／ｍｌのタンパク質に濃縮した。

ハイブリドーマ上澄み中の抗体濃度：
抗体の濃度は、Ｅａｓｙ−ＴｉｔｅｒマウスＩｇＧアッセイキットを使用して決定した
（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ロックフォード、イリノイ州）。簡潔に
は、マウスＩｇＧ全分子標準（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ロックフォ
ード、イリノイ州）を希釈緩衝液（キットに添付）で５００ｎｇ／ｍｌまで希釈した。こ
の標準を希釈緩衝液中、１：２で６回連続希釈し、標準曲線を作成した。各標準２０μｌ
を９６ウェルプレート中の対応するウェルに添加した。ハイブリドーマ上澄みの希釈物（
２０μｌ）もプレートに添加した。各標準およびサンプルについて、２通りのウェルを作
成した。ポリスチレンビーズ（キットに添付）２０μｌを各ウェルに添加し、サンプルを
混合し、プレートを密封し、プレート振とう器で室温にて５分間インキュベートした。次
にキットのブロッキング試薬１００μｌを各ウェルに添加した。プレートを再度、室温に
て５分間振とうした。次に吸収をＶｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅ
ｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．，サニーベール、カリフォルニア州）で４０５ｎｍにて読取り、
４パラメータ適合を使用して標準曲線を作成した。

６．２．ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ特異性
本明細書に示した結果は、上述の技術による抗体産生が、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに
対して特異性を有する抗体の産生を実現したことを証明する。

ＥＬＩＳＡ特異性アッセイ方法：
９６ウェルプレートを４℃にて一晩、バイカーボネート緩衝液（０．２Ｍ Ｎａ２ＣＯ
３／ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６、Ｓｉｇｍａ）中の１μｇ／ｍｌ Ｏ７７２Ｐ ３−ｒｅ
ｐｅａｔタンパク質（配列番号：１）（アフィニティ精製）１００μｌ（ウェル当たり）
でインキュベートおよびコーティングした。翌日、プレートを１ｘＰＢＳＴ（１ｘリン酸
緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０）２００μｌで３回洗浄し
、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する１ｘＰＢＳＴ １００μｌで３７℃にて
２時間ブロッキングした。プレートを１ｘＰＢＳＴで３回洗浄した後、ネズミ抗ＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐ選択ハイブリドーマ産生抗体（０．０４ｍｇ／μｌ）をプレート（各ウ
ェル）に添加した。３７℃での１時間のインキュベーション後、次にプレートを１ｘＰＢ
ＳＴで３回洗浄した。シグナル検出のため、ＨＲＰ（ホースラディッシュペルオキシダー
ゼ）共役ヒツジ抗マウスＩｇＧ（１ｘＰＢＳＴ＋１％ ＢＳＡ中で１：２０００希釈；Ａ
ｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を各ウェルに添加し、３７℃にて１時間イン
キュベートした。プレートを再度、１ｘＰＢＳＴで３回洗浄した。最後に、ＴＭＢ（３，
３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）基質およびＨ２Ｏ２の混合物（１：１比、Ｋ
ＰＬ Ｋｉｒｋｇｕａｒｄ Ｐｅｒｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）１００μｌを各ウ
ェルに添加し、５分間のインキュベーション後、吸収をプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．，サニーベール、カリフォルニア州）によって４０
５ｎｍにて測定した。選択した各Ｏ７７２Ｐハイブリドーマ産生抗体について３回アッセ
イを実施し、５分間の期間に渡って測定したデータを収集し、動態アッセイとして分析し
た。平均値を計算して示した。ブランクおよび各試薬の対照（コントロール）も各実験に
含まれていた。

結果：
以下の表７に、選択した４つの抗ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐハイブリドーマ産生抗体（
１１７．１、３６８．１、５０１．１、７７６．１）のＥＬＩＳＡ特異性アッセイの結果
を示す。表は、２つの市販ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ抗体（ＯＣ１２５およびＭ１１、Ｄ
ａｋｏ Ｃｏｒｐ．，カーピンテリア、カリフォルニア州）のＥＬＩＳＡ特異性アッセイ
の結果も示す。抗体（または抗原結合抗体断片）は、少なくとも５から３０ＯＤ／マイク
ログラム超の吸収を示す場合、本アッセイにおいて陽性である（すなわちＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐに対して特異性を有する）と見なされる。これらの結果は、試験した抗体それ
ぞれがＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに対して特異性を有することを証明する。以下で証明す
るように、ＯＣ１２５およびＭ１１がＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに対して特異性を有する
と見なされても、どちらの抗体も、脱落したＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐと比較して細胞結
合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合しないことに注意する。ＳＤ＝標準偏差。
以下の表８の結果は、上述の技術を使用して産生した２０個のさらなる抗体の吸収データ
を示す。吸収データによって示されるように、これらの抗体もそれぞれＣＡ １２５／Ｏ
７７２Ｐに対して特異性を有する。
フローサイトメトリー特異性アッセイ：
方法：
細胞（ＯＶＣＡＲ−３（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＴＢ−１６１）、ＳＫ−ＯＶ３
（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＴＢ−７７）、ＮＩＨ／３Ｔ３（ＡＴＣＣアクセッショ
ン番号ＣＲＬ−１６５８）、およびＯ７７２Ｐ ３−ｒｅｐｅａｔタンパク質を発現する
配列（配列番号：２）によって形質転換されたＮＩＨ１３Ｔ３細胞）をトリプシン（０．
２５％）を用いた消化により培養プレートから除去した。細胞をカウントし、生存能力は
トリパンブルー（０．２％）排除により評価した。ＦＡＣＳ緩衝液（１％ ＢＳＡおよび
０．１％ アジ化ナトリウムを含有する１ｘＤＰＢＳ）中で５〜１０ｘ１０７細胞／ｍｌ
まで再懸濁させた。細胞を９６ウェル丸底プレートに１００μｌ／ウェルの量で分配し、
５００ｘｇにて３分間遠心分離にかけた。抗体上澄みを吸引により除去し、ハイブリドー
マ上澄み５０μｌをＦＡＣＳ緩衝液で１μｇ／ｍｌおよび０．５μｇ／ｍｌまで希釈し、
細胞を含有する各ウェルに添加した。ネズミＩｇＧ１ ｋａｐｐａ（Ｓｉｇｍａ、セント
ルイス、ミズーリ州）（２．０、１．０、０．５、０．１μｇ／μｌのいずれか）を負の
対照として含め、ＯＣ１２５およびＭ１１（ＤＡＫＯ Ｃｏｒｐ、カーピンテリア、カリ
フォルニア州）を正の対照として含めた。プレートを４℃にて振とうしながら３０分間イ
ンキュベートした。続いて細胞をＦＡＣＳ緩衝液（２００μｌ／ウェル）で２回洗浄し、
各洗浄後に遠心分離および緩衝液の吸引を行った。ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｆｃ）−ビオチ
ン（Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ミズーリ州）をＦＡＣＳ緩衝液で１：１０００に希釈し
、細胞を含有している各ウェルに５０μｌ添加した。プレートは４℃にて振とうしながら
３０分間インキュベートした。次に細胞を上述のようにＦＡＣＳ緩衝液で洗浄した。スト
レプトアビジン−Ａｌｅｘａ−Ｆｏｕｒ ４８８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、
ユージーン、オレゴン州）をＦＡＣＳ緩衝液で１：１０００で希釈し、細胞を含有してい
る各ウェルに５０μｌ添加した。次にプレートを４℃にて洗浄しながら３０分間インキュ
ベートした。次に細胞を上述のようにＦＡＣＳ緩衝液で洗浄した。次に細胞をＦＡＣＳ緩
衝液１ｍｌ中で再懸濁させ、Ｆａｌｃｏｎ ２０５２管に移して、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃ
ｋｉｎｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＦＡＣＳＣａｌｉｂ
ｕｒフローメーター（サンノゼ、カリフォルニア州）で分析した。

結果：
以下の表９は、４つの選択された抗ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐハイブリドーマ産生抗体
（１１７．１、３６８．１、５０１．１、７７６．１）からのフローサイトメトリー特異
性アッセイの結果を示す。表は、市販のＯＣ１２５およびＭ１１のフローサイトメトリー
特異性アッセイの結果も示す。ＮＩＨ／３Ｔ３細胞およびＳＫ−ＯＶ３細胞（卵巣癌細胞
系）は、どちらもＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを生成しなかったため、負の対照と見なした
。
抗体（または抗原結合抗体断片）は、以下の陽性細胞範囲内のフローサイトメトリー特
異性アッセイ結果を示す場合、陽性である（すなわちＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに対して
特異性を有する）と見なされる：約５％未満の陽性ＮＩＨ／３Ｔ３細胞、および少なくと
も約６０％の、配列番号：２ポリペプチドを生成する陽性ＮＩＨ／３Ｔ３細胞；または約
２５％未満の陽性ＳＫ−ＯＶ３細胞および少なくとも約８０％のＯＶＣＡＲ−３細胞（ｎ
ｄ−決定されず）。
これらの結果は、試験抗体それぞれがＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに対して特異性を有す
ることを示している。以下で示すように、ＯＣ１２５およびＭ１１は、ＣＡ １２５／Ｏ
７７２Ｐに対して特異性を有すると見なされるが、これらの２つの抗体のどちらも、脱落
ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐと比較して、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結
合しないことが示される。
以下の表１０に与えた結果は、上述のように産生された２０個のさらなる抗体について
のＯＶＣＡＲ−３／ＳＫ−ＯＶ３データを与え、これらの抗体もＣＡ １２５／Ｏ７７２
Ｐに対して特異性を有することを証明している。

６．３．ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体の正しい産生を証明する競合
アッセイ
本明細書に与える結果は、上述の技術によって産生された抗体が、脱落ＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体を産
生できることを証明している。そのような抗体を産生できるという事実は初めて、ＣＡ
１２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドの一部が脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐとして放出され
た後に、一時的であるが、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドが存在する
こと、すなわちＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの細胞外部分が細胞結合形として残っているこ
とも証明している。

ＥＬＩＳＡ競合アッセイ：
方法：
９６ウェルプレートをバイカーボネート緩衝液（０．２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ
３、ｐＨ９．６、Ｓｉｇｍａ）中のＯ７７２Ｐ ３−ｒｅｐｅａｔ（配列番号：１）ポリ
ペプチド（アフィニティ精製済み）１００μｌ（ウェル当たり）によって、４℃にて一晩
コーティングした。翌日、プレートを１ｘＰＢＳＴ（１ｘリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢ
Ｓ）、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０）２００μｌで３回洗浄し、１％ウシ血清アルブミ
ン（ＢＳＡ）を含有する１ｘＰＢＳＴ １００μｌで３７℃にて２時間ブロッキングした
。１ｘＰＢＳＴで３回洗浄した後、表示した濃度（例えば０．０４μｇ／ｍｌ）の選択し
た抗ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐハイブリドーマ産生抗体を、過剰量（例えば１０〜５０倍
ｗ／ｗ）の脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ
ｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、コンコード、マサチューセッツ州；Ｓｃｒｉｐｐｓ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ラホーヤ、カリフォルニア州；および／またはＵｎｉｔｅｄ
Ｓｔａｔｅｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．）で２０〜３０分間予備インキュベ
ートしたウェルに添加した。３７℃での１時間のインキュベーションの後、次にプレート
を１ｘＰＢＳＴで３回洗浄した。シグナル検出のために、ＨＲＰ標識ヒツジ抗マウスＩｇ
Ｇ（１ｘＰＢＳＴ＋１％ ＢＳＡ中へ１：２０００希釈、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ）１００μｌを各ウェルに添加し、３７℃にて１時間インキュベートした。
再度、プレートを１ｘＰＢＳＴで３回洗浄した。最後に、ＴＭＢ基質およびＨ２Ｏ２の混
合物（１：１比、ＫＰＬ）１００μｌを各ウェルに添加して、プレートリーダー（Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．、サニーベール、カリフォルニア州）を用い
て、４０５ｎｍにて吸収を測定した。アッセイは選択した各抗体ごとに３回実施し、平均
値を計算して示した。競合なしと比較した阻害パーセントは、平均値に基づいて個々の抗
体について計算した。ブランクおよび個々の試薬の対照も各実験に含まれていた。

結果：
以下の表１１は、４つの選択した抗ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐハイブリドーマ産生抗体
（１１７．１、３６８．１、５０１．１、７７６．１）のＥＬＩＳＡ競合アッセイ結果を
示す。表は、市販のＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ抗体（ＯＣ１２５；ＤＡＫＯ Ｃｏｒｐ．
、カーピンテリア、カリフォルニア州）のＥＬＩＳＡ競合アッセイ結果も示す。２５倍
（ｗ／ｗ）過剰の脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐにて約２５％未満の結合阻害を示す場合
は、抗体（または抗原結合抗体断片）は本アッセイにおいて陽性（すなわち細胞結合性Ｃ
Ａ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する）と見なされる。これらの結果は、抗体１１
７．１、３６８．１、５０１．１および７７６．１はそれぞれ、細胞結合性ＣＡ １２５
／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合することを証明している。これらの結果は、ＯＣ１２５抗体
が細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合できないことも証明している（Ｓ
Ｄ−標準偏差）。















以下の表１２に示す結果は、上述の技術によって産生された２０個のさらなる抗体のＣ
Ａ １２５／Ｏ７７２Ｐ競合物データを示し、これらの抗体も、細胞結合性ＣＡ １２５／
Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体になることを証明している。





フローサイトメトリー競合アッセイ：
方法：
ＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ−３（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＴＢ−１６１）細胞をトリプ
シン（０．２５％）を用いた消化により培養プレートから除去した。次に細胞をカウント
し、生存能力はトリパンブルー（０．２％）排除により評価した。次に細胞を遠心分離に
かけ（５００ｘｇ、５分）、ＦＡＣＳ緩衝液（１％ ＢＳＡおよび０．１％ アジ化ナト
リウムを含有する１ｘＤＰＢＳ）中で５〜１０ｘ１０７細胞／ｍｌまで再懸濁させた。細
胞を９６ウェル丸底プレートに１００μｌ／ウェルの量で分配し、５００ｘｇにて３分間
遠心分離にかけた。上澄みを吸引により除去した。ハイブリドーマ上澄みをＦＡＣＳ緩衝
液で抗体０．２μｇ／ｍｌまで希釈した。ＣＡ １２５（Ｆｉｚｇｅｒａｌｄ Ｉｎｄｕ
ｓｔｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、コンコード、マサチューセッツ州）をＦＡ
ＣＳ緩衝液で１０００μｇ／ｍｌ、５００μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍｌ、６０μｇ／ｍ
ｌ、２０μｇ／ｍｌ、６μｇ／ｍｌ、または２μｇ／ｍｌに希釈した。抗体溶液３０μｌ
を希釈ＣＡ １２５または緩衝液３０μｌのみで４℃にて３０分間インキュベートした。
混合物５０μｌを細胞を含有している各ウェルに添加した。ネズミＩｇＧ１ ｋａｐｐａ
（Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ミズーリ州）およびＭ１１（ＤＡＫＯ Ｃｏｒｐカーピン
テリア、カリフォルニア州）を負および正の対照としてそれぞれ含めた。プレートを振と
うしながら、４℃にて３０分間インキュベートした。続いて細胞をＦＡＣＳ緩衝液（２０
０μｌ／ウェル）で２回洗浄し、各洗浄後に遠心分離および緩衝液の吸引を行った。ヤギ
抗マウスＩｇＧ（Ｆｃ）−ビオチン（Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ミズーリ州）をＦＡＣ
Ｓ緩衝液で１：１０００に希釈し、細胞を含有している各ウェルに５０μｌ添加した。プ
レートは４℃にて振とうしながら３０分間インキュベートした。プレートは４℃にて振と
うしながら３０分間インキュベートした。次に細胞を上述のようにＦＡＣＳ緩衝液で洗浄
した。ストレプトアビジン−Ａｌｅｘａ−Ｆｏｕｒ ４８８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒ
ｏｂｅｓ、ユージーン、オレゴン州）をＦＡＣＳ緩衝液で１：１０００で希釈し、細胞を
含有している各ウェルに５０μｌ添加した。次にプレートを４℃にて洗浄しながら３０分
間インキュベートした。次に細胞を上述のようにＦＡＣＳ緩衝液で洗浄した。次に細胞を
ＦＡＣＳ緩衝液１ｍｌ中で再懸濁させ、Ｆａｌｃｏｎ ２０５２管に移して、Ｂｅｃｔｏ
ｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＦＡＣＳ
Ｃａｌｉｂｕｒフローメーター（サンノゼ、カリフォルニア州）で分析した。Ｇｒａｐｈ
Ｐａｄプロッティングソフトウェアを使用して、陽性細胞パーセントをＣＡ １２５／Ｏ
７７２Ｐ濃度の関数としてプロットした。５０％の結合阻害が見られる脱落ＣＡ １２５
／Ｏ７７２Ｐの濃度として表現されるＩＣ５０の決定は、線形回帰分析を使用して行った
。

結果：
図３は、この例における１１７．１抗体およびＭ１１抗体対照（四角）の脱落ＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐ濃度対陽性細胞パーセントの代表的なプロットを示す。
以下の表１３は、フローサイトメトリー競合アッセイ結果のまとめを示す。抗体（また
は抗原結合抗体断片）は、陽性細胞パーセントによって測定されたように、脱落ＣＡ １
２５／Ｏ７７２Ｐの少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍｌのＩＣ５０を示す場合、陽性である
と見なされる（すなわち細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合すると見な
される）。
以下の表１３に示す結果は、１１７．１、５０１．１、７７６．１、８Ｃ３、１６Ｈ９
、３２５．１、６３３．１および７２５．１抗体それぞれが細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ
７７２Ｐに優先的に結合することを証明している。表１３の結果は、ＯＣ１２５およびＭ
１１抗体が細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合しないことも証明してい
ることに注意する。
６．４． アフィニティアッセイ
本明細書に示した結果は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する、産生された
抗体の中には、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに対して高い程度の親和性を示す抗
体があることを証明している。

ＢＩＡｃｏｒｅアフィニティアッセイ：方法：
ＧＭ５ ＢＩＡｃｏｒｅバイオセンサチップをＢＩＡｃｏｒｅ Ｘ装置に挿入し、１
：１ ＮＨＳ／ＥＤＣ ５５μｌを用いて室温にて活性化させた。０．０５Ｍアセテート
緩衝液、ｐＨ４．５中で１０μｇ／ｍｌのＯ７７２Ｐ ３−ｒｅｐｅａｔ領域タンパク質
およびＢＳＡを、活性化されたチップのフローセル（ＦＣ）１およびＦＣ２それぞれに、
５μｌ／分の流速で固定して、１０００〜２０００ＲＵの共鳴反応を達成した。次にチッ
プをエタノールアミン−ＨＣｌ、ｐＨ８．５の注入によってブロッキングして、続いて５
０ｍＭ ＮａＯＨ−１Ｍ ＮａＣｌで５回洗浄した。チップに固定されたＯ７７２Ｐ ３
−ｒｅｐｅａｔ領域への抗Ｏ７２２Ｐ ｍＡｂｓの結合を測定するために、ＢＩＡｃｏｒ
ｅ泳動緩衝液（ＨＢＳ−ＥＰ， Ｃａｔ＃；１００１−０８０， ＢＩＡｃｏｒｅ、ピス
カタウェイ、ニュージャージー州）による各種濃度の抗Ｏ７２２Ｐ ｍＡｂｓ ３０μｌ
をセンサ表面上に流速５μｌ／分にて注入した。注入段階の完了後、ＢＩＡｃｏｒｅ泳動
緩衝液中での解離は同じ流速で３６０秒間監視した。表面は、注入間に５０ｍＭ ＮａＯ
Ｈ−１Ｍ ＮａＣｌ ３０μｌを使用して再生した。個々のセンサグラムは、ＢＩＡｅｖ
ａｌｕａｔｉｏｎを使用して分析した。

ＢＩＡｃｏｒｅアフィニティアッセイ：
結果：
以下の表１４は、Ｍ１１およびＯＣ１２５抗体と同様に、１１７．１、３６８．１、５
０１．１および７７６．１抗体のＢＩＡｃｏｒｅアフィニティアッセイ結果のまとめを示
す。表に示すように、抗体１１７．１、３６８．１、５０１．１、７７６．１、４Ｅ７、
７Ｃ６、７Ｆ１０、７Ｇ１０、７Ｈ１、８Ａ１、８Ｂ５、８Ｃ３、８Ｅ３、１５Ｃ９、１
６Ｃ７、１６Ｈ９、３２５．１、６２１．１、６３３．１および７２５．１はそれぞれ、
ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに高い親和性で結合する。

６．５．機能性アッセイ：
本明細書に示した結果は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する、産生された
抗体の中には、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の溶解を仲介するよう機能できる
抗体があることを証明している。

ＡＤＣＣアッセイ：
方法：
正常ドナーの末梢血からヒト白血球を、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７勾配遠心分離
手順（Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．、セントルイス、ミズーリ州）によって単離し、エフェクター
細胞として使用した。Ｕ底の９６ウェルプレートにて、１０％ ＦＢＳを添加したＲＰＭ
Ｉの総体積１２０μｌ中の各種濃度のモノクローナル抗体の非存在下および存在下で、Ｏ
ＶＣＡＲ−３標的細胞（５ｘ１０３／ウェル）を精製ヒト白血球と、エフェクター−標的
（Ｅ／Ｔ）比１２．５：１〜５０：１で混合した。プレートは加湿５％ ＣＯ２雰囲気中
で３７℃にてインキュベートした。試験抗体を含まない標的細胞およびエフェクター細胞
を負の対照として使用した。１６〜１８時間のインキュベーションの後、培養上澄みの５
０μｌ分割量を収集し、Ｃｙｔｏｔｏｘ ９６非放射性細胞毒性アッセイキット（Ｐｒｏ
ｍｅｇａ Ｃｏ．、マディソン、ウィスコンシン州）をメーカーの説明書に従って使用し
て、平底９６ウェルプレートにてラクテートデヒドロゲナーゼ活性についてアッセイした
。腫瘍細胞の溶解パーセントは次のように計算した：細胞毒性％＝（実験放出−エフェク
ター自発的放出−標的自発的放出）／（標的最大放出−標的自発的放出）ｘ１００。結果
は、複製サンプルの平均溶解パーセント±標準偏差として表した。

結果：
図４は、１１７．１抗体の溶解パーセント対抗体濃度の代表的プロットを示す（別個の
ドナー４名の平均）。図に示すように、１１７．１抗体は、ＯＶＣＡＲ−３卵巣癌細胞の
溶解を用量依存的な方法で仲介する。

ＣＤＣアッセイ：
Ｕ底の９６ウェルプレートにて、１０％ ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ １６４０の総体
積１２０μｌ中の各種濃度のモノクローナル抗体の非存在下および存在下で、１５：１、
２０：１、２５：１に希釈されたヒトまたはモルモット補体をＯＶＣＡＲ−３標的細胞（
２ｘ１０４／ウェル）と混合した。プレートは加湿５％ ＣＯ２雰囲気中で３７℃にてイ
ンキュベートした。抗体を含まない標的細胞は、負の対照として使用した。４時間のイン
キュベーションの後、Ｃｙｔｏｔｏｘ ９６非放射性細胞毒性アッセイキット（Ｐｒｏｍ
ｅｇａ Ｃｏ．、マディソン、ウィスコンシン州）をメーカーの説明書に従って使用して
、平底９６ウェルプレートにてラクテートデヒドロゲナーゼ活性についてアッセイした。
腫瘍細胞の溶解パーセントは次のように計算した：細胞毒性％＝（実験放出−エフェクタ
ー自発的放出−標的自発的放出）／（標的最大放出−標的自発的放出）ｘ１００。結果は
、複製サンプルの平均溶解パーセント±標準偏差として表した。

６．６．細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体の配列
本明細書に示した結果は、本明細書で述べた６つのモノクローナル抗体：１１７．１、
３６８．１、５０１．１、７７６．１、７２５．１および１６Ｈ９の可変領域のアミノ酸
およびヌクレオチド配列を、ＣＤＲ配列を含めて提供する。

方法：
ハイブリドーマ細胞を収穫し、４℃で１８００ｒｐｍにて１０分間ペレット化した。１
０７細胞につきＴＲＩｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１ｍｌを添加し、全ＲＮＡを処理
した。ＴＲＩｚｏｌ試薬１ｍｌにつきクロロホルム２００μｌを添加し、１５秒間に渡っ
て手で激しく振とうして、４℃で１２，０００ｘｇにて１５分間遠心分離にかけた。ＲＮ
Ａを含有する水相を新しい管に移し、初期均質化のために、ＴＲＩｚｏｌ試薬１ｍｌにつ
きイソプロピルアルコール５００μｌを添加して沈殿させた。ＲＮＡペレットを７０％
ＥｔＯＨで１回洗浄し、短時間空気乾燥させてから、ＤＥＰＣ水で再懸濁させた。全ＲＮ
Ａ ３μｌを子牛腸ホスファターゼ（ＣＩＰ）１０単位で５０℃にて１時間処理して、５
’ホスフェートを除去した。このステップは、続くステップから切断ｍＲＮＡおよび非ｍ
ＲＮＡを除去した。脱ホスホリル化ＲＮＡをタバコ酸性ピロホスファターゼ（ＴＡＰ）０
．５ユニットを用いて、３７℃にて１時間処理して、無傷の全長ｍＲＮＡから５’キャッ
プ構造を除去した。Ｔ４ ＲＮＡリガーゼ５単位を使用して、ＧｅｎｅＲａｃｅｒ ＲＮ
Ａ Ｏｌｉｇｏ（５’−ＣＧＡＣＵＧＧＡＧＣＡＣＧＡＧＧＡＣＡＣＵＧＡＣＡＵＧＧＡ
ＣＵＧＡＡＧＧＡＧＵＡＧＡＡＡ−３’；配列番号：４３）をｍＲＮＡの５’末端に３７
℃にて１時間に渡って連結した。連結されたｍＲＮＡをＡＭＶ逆転写酵素５単位およびＧ
ｅｎｅＲａｃｅｒ Ｏｌｉｇｏ ｄＴプライマー（５'− ＧＣＴＧＴＣＡＡＣＧＡＴＡ
ＣＧＣＴＡＣＧＴＡＡＣＧＧＣＡＴＧＡＣＡＧＴＧ（Ｔ）１８−３’；配列番号：４４）
を使用して、４２℃にて１時間に渡って逆転写して、５’および３’末端に既知のプライ
ミング部位を有するＤＮＡを構築した。５’末端は所望の遺伝子の定常領域（重鎖５'−
ＡＹＣＴＣＣＡＣＡＣＡＣＡＧＧＲＲＣＣＡＧＴＧＧＡＴＡＧＡＣ（配列番号：４５）、
軽鎖５'−ＧＧＡＴＡＣＡＧＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＡＴＣ−３'（配列番号：４６））に位
置する遺伝子特異性３’プライマーおよびＧｅｎｅＲａｃｅｒ ＲＮＡ Ｏｌｉｇｏ（５
'−ＣＧＡＣＴＧＧＡＧＣＡＣＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＡ−３'；配列番号：４７）に対して
相同性であるＧｅｎｅＲａｃｅｒ ５’プライマーを使用して増幅した。ＰＣＲ反応は、
ｃＤＮＡ ２μｌを使用してＧｅｎｅＡｍｐ ９７００ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍで、テン
プレートを９４℃にて５分間変性させ、次に９４℃にて３０秒間変性させ、５５℃にて３
０秒間アニーリングして、７２℃にて１分間、３０サイクル伸長させ、最終サイクルとし
て７２℃にて７分間伸長させることによって実施した。興味のあるバンドは、Ｑｉａｇｅ
ｎ Ｇｅｌ精製キットを使用してゲル精製し、ＴＯＰＯ−４クローニングキット（Ｉｎｖ
ｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してクローニングした。得られた単離コロニーはＧｅｎｅＡｍｐ
９７００装置で、正しいサイズのインサートについて、ＰＣＲによってクローニングし
た。ＰＣＲは、細菌を９４℃にて８分間溶解させ、次に９４℃にて３０秒間変性させ、５
５℃にて３０秒間アニーリングし、７２℃にて１〜４分間、２５サイクル伸長させ、最終
サイクルとして７２℃にて７分間伸長させることによって実施した。スクリーニングに使
用したプライマーは：センス、５'−ＡＴＴＡＡＣＣＣＴＣＡＣＴＡＡＡＧＧＧＡ−３'（
配列番号：４８）または５'−ＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴＣＡＣＴＡＴＡＧＧＧ−３'（配列番
号：４９）、アンチセンス重鎖または軽鎖定常領域プライマー（上を参照）であった。陽
性クローンは、一晩の培養物４ｍｌ中で増殖させて、クローンを増幅して、ＳＮＡＰ Ｍ
ｉｎｉｐｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を実施した。次にクローンは、ＢｉｇＤｙｅ（
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）化学作用を使用して、ＧｅｎｅＡｍｐ ９７００ ＰＣＲシ
ステムにて、ＤＮＡを９４℃にて１０秒間変性させ、プライマー（５'−ＡＴＴＡＡＣＣ
ＣＴＣＡＣＴＡＡＡＧＧＧＡ−３'（配列番号：５０）または５'−ＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴ
ＣＡＣＴＡＴＡＧＧＧ−３'（配列番号：５１））を５０℃にて５秒間アニーリングして
、プライマーを７２℃にて４分間伸長させることによる２５サイクルに渡って配列決定し
た。次に反応物をＤｙｅＥｘカラム（Ｑｉａｇｅｎ）に通過させ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉ
ｏｓｙｓｔｅｍｓ ３１０自動ＤＮＡシーケンサで配列決定した。

結果：
細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する６つのモノクローナル抗体の
可変領域をコードする核酸配列が得られ、図５〜１０に示す。特に図５Ａ、６Ａ、７Ａ、
８Ａ、９Ａおよび１０Ａは、モノクローナル抗体１１７．１、３６８．１、５０１．１、
７７６．１、７２５．１および１６Ｈ９それぞれの可変軽鎖領域をコードするヌクレオチ
ド配列を示すが、図５Ｂ、６Ｂ、７Ｂ、８Ｂ、９Ｂおよび１０Ｂは、モノクローナル抗体
１１７．１、３６８．１、５０１．１、７７６．１、７２５．１および１６Ｈ９それぞれ
の可変重鎖領域をコードするヌクレオチド配列を示す。リーダー配列をコードするヌクレ
オチド配列には二重下線が引いてあり、ＣＤＲ配列をコードするヌクレオチド配列には下
線が引いてある。
細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する６つのモノクローナル抗体の
可変領域のアミノ酸配列が得られ、図５〜１０に示す。特に図５Ｃ、６Ｃ、７Ｃ、８Ｃ、
９Ｃおよび１０Ｃは、モノクローナル抗体１１７．１、３６８．１、５０１．１、７７６
．１、７２５．１および１６Ｈ９それぞれの可変軽鎖領域のアミノ酸配列を示し、図５Ｄ
、６Ｄ、７Ｄ、８Ｄ、９Ｄおよび１０Ｄは、モノクローナル抗体１１７．１、３６８．１
、５０１．１、７７６．１、７２５．１および１６Ｈ９それぞれの可変重鎖領域のアミノ
酸配列を示す。リーダー配列には二重下線が引いてあり、ＣＤＲ配列には下線が引いてあ
る。リーダー配列は成熟抗体の一部にはならず、そのため抗体の可変領域の一部とは見な
されないことに注意する。

６．７．ＯＶＣＡＲ−３上澄みのウェスタンブロット分析
本明細書に示す実施例は、抗体３６８．１または７７６．１が脱落ＣＡ １２５／Ｏ７
７２Ｐに結合する能力を直接試験するために設計されたウェスタンブロット分析を提供す
る。本明細書に示したデータは、３６８．１抗体も、７７６．１抗体も脱落ＣＡ １２５
／Ｏ７７２Ｐに対応する高分子量種を認識しないことを直接証明している。抗体ＯＣ１２
５およびＭ１１は、この高分子量種を認識しなかったが、試験した抗体すべてが、対照３
−ｒｅｐｅａｔ含有組換えＯ７７２Ｐポリペプチドに強力に結合する。それゆえこれらの
データは、３６８．１および７７６．１抗体が細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリ
ペプチドに優先的に結合するという、さらなる確認を与える。

方法：
培養したＯＶＣＡＲ−３細胞から培地（１０％ウシ胎仔血清を添加したＲＰＭＩ）を除
去し、新しい添加培地と交換した。調整培地の分割量を１時間後、６時間後、２４時間後
、４８時間後および７２時間後に取り除いた。添加培地を時点０として使用した。
４〜１２％ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ゲルに各時点からの調整培地
１０μｌを装填し、２００ボルト、４５分間の電気泳動によって分離した。精製したＯ７
７２Ｐ ３−ｒｅｐｅａｔポリペプチドは、正の対照として１００ｎｇ、１０ｎｇおよび
１．０ｎｇにて装填した。
タンパク質をニトロセルロース膜に３０ボルトにて１時間移動させて、次に脱脂乳中４
℃にて一晩ブロッキングした。一次抗体をＰＢＳ中で４００μｇ／ｍｌとして、次に脱脂
乳で１：１０００に希釈した（ＯＣ１２５ Ｄａｋｏ＃３５１９、Ｍ１１ Ｄａｋｏ ＃
Ｍ３５２０）。ブロットをＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで３回、１０分間洗浄した。二次抗体（抗
マウスＩｇＧ Ｆｃ特異性、Ｓｉｇｍａ ＃Ｂ−７４１０）を脱脂乳で１：１０００に希
釈し、室温にて１時間インキュベートした。ＮｅｕｔｒａＡｖｉｄｉｎ−ＨＲＰ（Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ ＃Ａ−２６６４）をＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで１：１０００に
希釈し、室温にて１５分間インキュベートした。ブロットを大量のＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで
洗浄し、化学発光によって描出した（３０秒露出）。

結果：
３６８．１または７７６．１抗体が脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに結合
するかどうかを判定するために、その表面からＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを脱落すること
が知られている、培養ＯＶＣＡＲ−３細胞の上澄みに対してウェスタンブロット分析を実
施した。そのような分析は、抗体を脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに直接結合する能力を
試験する。
図１１に示すように、ウェスタン分析の結果は、３６８．１抗体も、７７６．１抗体も
脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに対応する高分子量種を認識しないことを証明している。
これに対して、抗体Ｍ１１およびＯＣ１２５、すなわち細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７
２Ｐに優先的に結合しない抗体は、この高分子量種を認識しなかった。試験を行った４つ
の抗体すべては、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ膜貫通ドメインに直接隣接する細胞外ドメイ
ン配列を含有する、対照３−ｒｅｐｅａｔ含有組換えＯ７７２Ｐポリペプチド、Ｏ７７２
Ｐ ３−ｒｅｐｅａｔに強力に結合する。それゆえこれらのデータは、３６８．１および
７７６．１抗体が細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合する
という、さらなる確認を与える。

６．８．放射性標識７７６．１抗体は腫瘍増殖を遅延させる
本明細書に示した結果は、放射性標識７７６．１抗体が、ヒト卵巣癌の動物モデルにお
ける腫瘍増殖をうまく遅延させることを証明している。

方法：
動物
すべての試験に、６〜７週齢のメスＮＣｒ ｎｕ／ｎｕ（「ヌード」）マウス（Ｔａｃ
ｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ、ジャーマンタウン、ニューヨーク州）を使用した。すべての動物
に食餌および水を自由に与えた。

腫瘍細胞の移植
有効性試験では、ＯＶＣＡＲ−３ヒト卵巣癌細胞系をヒト卵巣癌のモデルに使用した。
ＯＶＣＡＲ−３細胞系（Hamilton, et al., Cancer Res. 43:5379-5389(1983))は、ヒト
起源の卵巣腺癌に由来し、ＡＴＣＣ（Ｃａｔａｌｏｇ＃ＨＴＢ−１６１）より購入した。
ＯＶＣＡＲ−３細胞は５％ ＣＯ２中で、１０％ ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ−１６４０
中に３７℃で維持した。ＯＶＣＡＲ−３は、腫瘍関連ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを細胞表
面に発現する。ＯＶＣＡＲ−３異種移植片を皮下移植して、免疫不全ＮＣｒヌードマウス
で異所性腫瘍として培養した。皮下ＯＶＣＡＲ−３腫瘍増殖の主な基準は、実験療法を開
始する時点の移植後２週間に、１５０〜２５０ｍｍ３の腫瘍に達することであった。
皮下腫瘍形成を促進するために、ＯＶＣＡＲ−３系をＮＣｒ ｎｕ／ｎｕマウスの腹腔
内において、連続してインビボで増殖させた（Burbridge et al., Int. J. Oncol. 15: 1
155-1162(1999);Guichard et al., Clin. Cancer Res.7:3222-3228(2001)）。皮下移植の
前に、０．９％食塩溶液中のインビトロ培養ＯＶＣＡＲ−３細胞（継代３２）１０ｘ１０
６個をＮＣｒ ｎｕ／ｎｕマウス（継代１）に腹腔内注射した。７週間後、腫瘍細胞を腹
腔洗浄により収穫し、５ｘ１０６個の細胞を新たな１組のレシピエント（継代２）に注射
した。４週間後、細胞を腹腔洗浄により収穫し、もう１回継代培養して、５ｘ１０６個の
細胞を新たな１組のレシピエント（継代３）に注射した。３週間後、継代３細胞を収穫し
、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ発現および生存能力についてアッセイした。
放射免疫治療試験では、皮下腫瘍増殖のために継代３細胞を移植した。継代３細胞は通
例＞９５％生存可能であり、フローサイトメトリーによって確認されたように、高レベル
のＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ発現を維持した。異所性の固形腫瘍増殖の場合、細胞は、Ｍ
ａｔｒｉｇｅｌ（Ｍａｔｒｉｇｅｌ， ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ： Ｌｏｔ＃００
５００２， １４．６ｍｇ／ｍＬ）および０．９％食塩溶液の混合物中で最終濃度１５ｘ
１０６細胞／ｍｌまで懸濁させ、最終Ｍａｔｒｉｇｅｌ濃度は７．３ｍｇ／ｍＬであった
。マウスに３ｘ１０６細胞の最終用量で、細胞懸濁物０．２ｍｌの量を注射した。細胞懸
濁物は、腹部の腹側に２３ゲージ針を使用して皮下注射した。注射部位は、７０％エタノ
ール中にて滅菌ガーゼで拭き取ることによって無菌状態にした。移植の約１０日後、触診
可能な腫瘍は、２つの垂直寸法を電気測径器（Ｆｏｗｌｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）
を用いて測定した。マウスを腫瘍体積に基づいて１０のグループに分類した。試験を行っ
たすべてのグループで、平均腫瘍体積間に著しい相違はなかった。腫瘍の測定値および観
察は、週２回記録した。腫瘍体積は標準式（長さｘ幅２）ｘ０．５を用いて計算した。

ヨウ素(１３１Ｉｏｄｉｎｅ)への７７６．１の結合
ネズミＩｇＧ１ ７７６．１をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒにて、改良ＩＯＤＯ−ＧＥＮ
法（Visser et al., J. Nucl. Med. 42: 509-519(2001)）を用いてヨウ素処理した。改良
ＩＯＤＯ−ＧＥＮ法は、化学および放射線誘発損傷の療法を最小限に抑えながら、高用量
の１３１Ｉをモノクローナル抗体に結合する効果的な手段である１．４１ｍｇ／ｍｌアス
コルビン酸溶液、ｐＨ５．０ １０μｌを１３１Ｉ １０ｍＣｉに添加し、混合物を１分
間インキュベートした。この後、０．５Ｍ ホスフェート、ｐＨ７．４ １００μｌの添
加を続けた。次に７７６．１ｍＡｂ ０．５ｍｇを添加した（必要な体積を得るために、
抗体濃度を使用して計算）。この後、ＩＯＤＯ−ＧＥＮの１ｍｇ／ｍｌアセトニトリル溶
液 ３５μｌの添加を続けた。３分間のインキュベーションの後、アスコルビン酸溶液（
２５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ５．０）１００μｌを添加した。さらに５分後、５０ｍＭ ＰＢＳ
中の ０．１％ ネズミ血清アルブミン（ＭＳＡ）１００μｌを添加した。さらに４分
間のインキュベーションの後、１３１Ｉの包含を生理食塩水中で高速薄層クロマトグラフ
ィー（ＩＴＬＣ）によって分析した。包含されていないヨウ素は、０．１％ ＭＳＡを含
有するＰＢＳを緩衝液として用いて、プレパックＮＡＰ−１０カラムを備えたＳｅｐｈａ
ｄｅｘ Ｇ−２５クロマトグラフィー（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用
した分離によって除去した。すべての手順は室温にて実施した。精製ｍＡｂを遊離ヨウ素
含有量についてＩＴＬＣによって再度分析し、遊離ヨウ素が存在する総ヨウ素の＜５％な
らば適切であると見なされた。

ＥＬＩＳＡによる放射性標識７７６．１の免疫反応性
放射性標識７７６．１の免疫反応性は、ＥＬＩＳＡアッセイによって決定した。
Ｉｍｍｕｎｌｏｎ ４（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）９６ウェルプレートをＤＰＢＳ中で、１μｇ
／ｍｌの血液凝集素（ＨＡ）タグ（親和性精製済み）を有するＯ７７２Ｐ ３−ｒｅｐｅ
ａｔ １００μｌ（ウェル当たり）によって、４℃にて一晩コーティングした。翌日、プ
レートをウェル当たり、ブロッキング緩衝液（１％ ＢＳＡを含む１ｘＰＢＳ）２００μ
ｌによって、室温にて１時間ブロッキングした。未標識および放射性標識７７６．１をブ
ロッキング緩衝液中で３μｇ／ｍｌまで希釈し、ブロックした３つのプレートの第一の列
に、ウェル当たり１５０μｌで添加し、ブロッキング緩衝液１００μｌを残りのウェルに
添加した。次に抗体は、合計７つの希釈物について、３倍に連続希釈した。プレートを室
温にて１時間インキュベートし、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＤＰＢＳ（Ｐ
ＢＳＴ；ウェル当たり２００μｌ）による３回の洗浄を続けた。シグナル検出では、１：
２０００に希釈したＨＲＰ結合ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）１００μｌを各ウェルに添加し、室温
にて１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴによって３回洗浄し、ＴＭＢ（ＫＰ
Ｌ）基質およびＨ２０２（１：１比；１００μｌ／ウェル）の混合物を添加することによ
ってＨＲＰ結合体を検出した。プレートを１０分間インキュベートして、プレートリーダ
ー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、６５０ｎｍにて吸収を測定した。
免疫反応性は、５０％飽和が達成された放射性標識および未標識抗体の濃度を比較するこ
とによって決定した。

［１３１Ｉ］７７６．１を用いた単回投与放射免疫治療（ＲＩＴ）
確立されたＯＶＣＡＲ−３腫瘍（理想的には体積１５０ｍｍ３〜２５０ｍｍ３の範囲）
を有するマウスに、０．９％塩化ナトリウム０．２ｍｌ中の［１３１Ｉ］７７６．１（マ
ウスＩｇＧ１）の単回経静脈注射を投与した。すべての試験で、マウス１０匹のグループ
に０．９％塩化ナトリウム中の［１３１Ｉ］７７６．１ １００または３００μＣｉのど
ちらかを投与した。対照グループは、０．９％塩化ナトリウム単独または未標識７７６．
１を、高用量放射性標識７７６．１グループで与えられたタンパク質用量と等しい用量で
注射したマウスより成っていた。腫瘍は週に２回測定した。腫瘍体積が体重の１０％を超
えたときに、マウスを殺処分した。

結果：
ヒト卵巣癌のＯＶＣＡＲ−３異種移植片腫瘍モデルに単回の静脈用量として投与された
［１３１Ｉ］７７６．１ ＩｇＧ１抗体は、３００μＣｉ用量における３つの試験、およ
び１００μＣｉ用量における３つの試験のうち２つにおいて、ＩｇＧ１対照と比較して腫
瘍増殖を遅延するのに有効であった。試験の１つのまとめについては、図１２を参照。食
塩溶液対照と比較して、［１３１Ｉ］７７６．１ ＩｇＧ１は、１００μＣｉおよび３０
０μＣｉ用量の両方での３つの試験のうち２つで、腫瘍増殖を遅延するのに有効であった
。これらの３つの試験のうち２つで、３００μＣｉ用量における［１３１Ｉ］７７６．１
ＩｇＧ１は、試験の開始時の開始腫瘍体積よりも小さい平均腫瘍体積に達するとして定
義される、腫瘍縮退を示した。１つの試験において、腫瘍増殖の統計的な遅延は、食塩溶
液対照と比較して［１３１Ｉ］７７６．１ ＩｇＧ１治療群のどちらでも観察されず、３
００μＣｉの［１３１Ｉ］７７６．１ ＩｇＧ１用量グループでは縮退は観察されなかっ
た。しかしながら、この特定の試験の開始時の開始平均腫瘍体積は、残りの２つの試験よ
りも著しく大きかった。
［９０Ｙ］７７６．１放射性標識抗体を使用して同様の結果を得た。特に、腫瘍増殖の
著しい減少（ｐ＜０．０５）が観察された。４つの試験のうち３つにおいて、増殖の著し
い減少は、抗体の５０μＣｉおよび１５０μＣｉ用量の両方で観察された。これらの同じ
３つの試験において、腫瘍増殖の縮退は、［９０Ｙ］７７６．１の最高用量にて観察され
、腫瘍増殖に対する効果は、６ｍｇ／ｋｇシスプラチンの３用量と同じか、それより優れ
ていた。

７．０．抗体／抗原結合抗体断片競合アッセイ

ＥＬＩＳＡ交差競合アッセイ
試験される抗体は、メーカーの説明書に従ってＥＺ−Ｌｉｎｋ Ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ−
ＬＣ−ビオチン化キット（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ロックフォード
、イリノイ州）を使用してビオチン化して、２回の緩衝液交換を伴う、４℃での４８時間
に渡るリン酸緩衝生理的食塩水 １Ｌに対する透析により、未反応のビオチン化試薬の除
去を続ける。９６ウェルプレートは、バイカーボネート緩衝液（０．２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３
／ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６、Ｓｉｇｍａ）中の １ｐｇ／ｍｌ ３ｒｐｔ−Ｏ７７２Ｐ
１００μｌ（ウェル当たり）によって４℃にて一晩コーティングする。
翌日、プレートを１ｘＰＢＳＴ（１ｘリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）、０．０５％
Ｔｗｅｅｎ ２０）２００μｌで３回洗浄し、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有す
る１ｘＰＢＳＴ １００μｌで室温にて１時間ブロッキングする。１ｘＰＢＳＴで３回洗
浄した後、プレートの個別のウェルに添加され、３７℃にて１時間インキュベートされた
、１ｘＰＢＳＴ＋１％ ＢＳＡ ９５μｌ中の、滴定曲線で０〜１０００倍過剰の競合抗
体（後のステップで添加された標識抗体と比較して）。次に１ｘＰＢＳＴ＋１％ ＢＳＡ
５μｌ中のビオチン化抗体を添加し、室温にてさらに１時間インキュベートする。添加
したビオチン化抗体の濃度は、Ｏ７７２Ｐ３−ｒｐｔタンパク質の７０％最大結合が以下
で述べる検出条件を使用して、競合物の非存在下で達成された濃度である。添加した抗体
の量は、結合特性に依存し、通例、パイロット試験において経験的に決定される。
次にプレートを１ｘＰＢＳＴで３回洗浄する。シグナル検出のために、ストレプトアビ
ジン−ＨＲＰ（１ＸＰＢＳＴ＋１％ ＢＳＡ中で１：４０００〜１：８０００希釈、Ｓｏ
ｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｉｎｃ．（バー
ミンガム、アラバマ州））１００μｌを各ウェルに添加し、室温にて１時間インキュベー
トする。次にプレートを１ｘＰＢＳＴで３回洗浄する。最後に、ＴＭＢ基質およびＨ２Ｏ
２（１：１比、ＫＰＬ）の混合物 １００μｌを各ウェルに添加し、プレートリーダー（
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．、サニーベール、カリフォルニア州）
を用いて４０５ｎｍにて吸収を測定する。アッセイは、各抗体について３回行い、平均値
を計算した。
非特異性競合は、特異性競合物の代わりに、正常マウスＩｇＧ１を使用して決定される
。ブランクおよび個々の試薬の対照は、自己競合と同様に、各実験に含まれている。阻害
パーセント（マイナス非特異性競合）は、競合物競合の関数としてプロットし、競合物の
ＩＣ５０または５０％競合が観察される濃度を決定する。

ＦＡＣＳ交差競合アッセイ
試験される抗体は、メーカーの説明書に従ってＥＺ−Ｌｉｎｋ Ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ−
ＬＣ−ビオチン化キット（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ロックフォード
、イリノイ州）を使用してビオチン化して、２回の緩衝液交換を伴う、４℃での４８時間
に渡るリン酸緩衝生理的食塩水 １Ｌに対する透析により、未反応のビオチン化試薬の除
去を続ける。培養したＯＶＣＡＲ−３細胞を収穫し、ＦＡＣＳ緩衝液（１ｘダルベッコの
リン酸緩衝生理的食塩水（ＤＰＢＳ）、０．０５％ ＮａＮ３、２％ ＢＳＡ）で洗浄す
る。競合アッセイは、総体積５０μｌの９６ウェルプレートで調製する。
２０μｌ中の、滴定で０〜１０００倍過剰の未標識競合抗体（後のステップで添加され
た標識抗体と比較して）をＦＡＣＳ緩衝液（別のウェル中の）に懸濁されたＯＶＣＡＲ−
３細胞（４ｘ１０５）２５μｌに添加し、完全に混合して、９６ウェルプレートに分配し
て、室温にて３０分間インキュベートする。次にＦＡＣＳ緩衝液中のビオチン化抗体 ５
μｌを細胞を含有している各ウェルに添加して、完全に混合し、室温にてさらに３０分間
インキュベートする。使用した抗体の量は、陽性細胞パーセントとして示される、ＯＶＣ
ＡＲ−３細胞の最大結合が達成される最低濃度である。添加した抗体の量は、結合特性に
依存し、通例、パイロット試験において経験的に決定される。
次に細胞を収集し、ＦＡＣＳ緩衝液 ２００μｌで２回洗浄した。シグナル検出のため
に、細胞を１μｇ／ｍｌ ＦＩＴＣ結合ストレプトアビジン（ＦＡＣＳ緩衝液を用いて調
製、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、ユージーン、オレゴン州）５０μｌで室温にて
３０分間インキュベートする。ＦＡＣＳ緩衝液 ２００μｌで２回洗浄した後、次に個々
のウェルからの細胞をＦＡＣＳ緩衝液 ４００μｌに再懸濁させ、ＦＡＣＳ分析を行う。
ＦＡＣＳ分析は、ＦＡＣＳｃａｎ装置およびＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェア（Ｂｅｃｔ
ｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）をメーカーの勧告に従って用いて実施した。各実験条件で得
たデータは、１０，０００回の現象を示している。ブランクおよび個々の試薬の対照、お
よび自己競合も各実験で実施した。阻害パーセント（マイナス非特異性競合）は、競合物
競合の関数としてプロットし、競合物のＩＣ５０または５０％競合が観察される濃度を決
定する。
抗体は、競合物のＩＣ５０が標識抗体の約１００倍を超える濃度である場合は、競合す
ると見なされる。さらに好ましくは抗体は、競合物のＩＣ５０が標識抗体の約１０倍を超
える濃度である場合は、競合すると見なされる。さらに好ましくは、抗体は、競合物のＩ
Ｃ５０が標識抗体とほぼ等モル以下の濃度である場合は、競合すると見なされる。

８．０．ハイブリドーマ寄託
モノクローナル抗体１１７．１を分泌するハイブリドーマ１１７．１は、特許手続上の
微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００２年８月２日に
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ（登録
商標））、１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ、マナッサス、バー
ジニア州２０１１０−２２０９に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−４５６７が割り
当られた。
モノクローナル抗体３６８．１を分泌するハイブリドーマ３６８．１は、特許手続上の
微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００２年８月２日に
ＡＴＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−４５６８が割り当られた
。
モノクローナル抗体５０１．１を分泌するハイブリドーマ５０１．１は、特許手続上の
微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００２年８月２日に
ＡＴＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−４５６９が割り当られた
。
モノクローナル抗体７７６．１を分泌するハイブリドーマ７７６．１は、特許手続上の
微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００２年８月２日に
ＡＴＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−４５７０が割り当られた
。
モノクローナル抗体１５Ｃ９を分泌するハイブリドーマ１５Ｃ９は、特許手続上の微生
物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日にＡＴ
ＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１０６が割り当られた。
モノクローナル抗体１６Ｃ７を分泌するハイブリドーマ１６Ｃ７は、特許手続上の微生
物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日にＡＴ
ＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１０７が割り当られた。
モノクローナル抗体１６Ｈ９を分泌するハイブリドーマ１６Ｈ９は、特許手続上の微生
物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日にＡＴ
ＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１０８が割り当られた。
モノクローナル抗体４Ｅ７を分泌するハイブリドーマ４Ｅ７は、特許手続上の微生物の
寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日にＡＴＣＣ
（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１０９が割り当られた。
モノクローナル抗体７Ａ１１を分泌するハイブリドーマ７Ａ１１は、特許手続上の微生
物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日にＡＴ
ＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１１０が割り当られた。
モノクローナル抗体７Ｃ６を分泌するハイブリドーマ７Ｃ６は、特許手続上の微生物の
寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日にＡＴＣＣ
（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１１１が割り当られた。
モノクローナル抗体７Ｆ１０を分泌するハイブリドーマ７Ｆ１０は、特許手続上の微生
物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日にＡＴ
ＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１１２が割り当られた。
モノクローナル抗体７Ｇ１０を分泌するハイブリドーマ７Ｇ１０は、特許手続上の微生
物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年６月４日にＡＴ
ＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５２４５が割り当られた。
モノクローナル抗体７Ｈ１を分泌するハイブリドーマ７Ｈ１は、特許手続上の微生物の
寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日にＡＴＣＣ
（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１１４が割り当られた。
モノクローナル抗体８Ａ１を分泌するハイブリドーマ８Ａ１は、特許手続上の微生物の
寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日にＡＴＣＣ
（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１１５が割り当られた。
モノクローナル抗体８Ｂ５を分泌するハイブリドーマ８Ｂ５は、特許手続上の微生物の
寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日にＡＴＣＣ
（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１１６が割り当られた。
モノクローナル抗体８Ｃ３を分泌するハイブリドーマ８Ｃ３は、特許手続上の微生物の
寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年６月４日にＡＴＣＣ
（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５２４６が割り当られた。
モノクローナル抗体８Ｅ３を分泌するハイブリドーマ８Ｅ３は、特許手続上の微生物の
寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日にＡＴＣＣ
（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１１８が割り当られた。
モノクローナル抗体８Ｇ９を分泌するハイブリドーマ８Ｇ９は、特許手続上の微生物の
寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日にＡＴＣＣ
（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１１９が割り当られた。
モノクローナル抗体３２５．１を分泌するハイブリドーマ３２５．１は、特許手続上の
微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日に
ＡＴＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１２０が割り当られた
。モノクローナル抗体３２５．１を分泌するハイブリドーマ３２５．１は、特許手続上の
微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日に
ＡＴＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１２０が割り当られた
。
モノクローナル抗体６２１．１を分泌するハイブリドーマ６２１．１は、特許手続上の
微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日に
ＡＴＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１２１が割り当られた
。
モノクローナル抗体６３３．１を分泌するハイブリドーマ６３３．１は、特許手続上の
微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日に
ＡＴＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１２２が割り当られた
。
モノクローナル抗体６５４．１を分泌するハイブリドーマ６５４．１は、特許手続上の
微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年６月４日に
ＡＴＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５２４７が割り当られた
。
モノクローナル抗体７２５．１を分泌するハイブリドーマ７２５．１は、特許手続上の
微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年４月３日に
ＡＴＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５１２４が割り当られた
。
モノクローナル抗体４４６．１を分泌するハイブリドーマ４４６．１は、特許手続上の
微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、２００３年９月２５日
にＡＴＣＣ（登録商標）に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−５５４９が割り当られ
た。
本発明は、本明細書に述べる特定の実施形態によって範囲を限定されない。実際に、本
発明の各種改良は、本明細書で述べた実施形態に加えて、上述の説明および添付図から当
業者に明らかになるであろう。そのような改良は、添付請求項の範囲内に当てはまるもの
とする。
すべての刊行物、特許および特許明細書は、各刊行物、特許および特許明細書がそれぞ
れ参照により本明細書に組み入れられていることが詳細かつ個別に示されているのと同じ
程度まで、参照により明細書に組み入れられている。本明細書の参考文献の引用および議
論は、それらが本発明の従来技術であることの容認として解釈されるものではない。
ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ ３−ｒｅｐｅａｔのアミノ酸配列（配列番号：１）を示す。アミノ酸１４〜アミノ酸４５２のイタリック体の残基は、反復領域を示す。１４〜４５２反復領域内のこれらの３つの領域はそれぞれ、表示したように垂直線および矢印によって表されている。下線付きの残基は、膜貫通隣接非反復領域を表す。下線付き残基に続く配列は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの一部ではなく、カルボキシ−Ｍｙｃ−Ｈｉｓタグを含む。 ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ ３−ｒｅｐｅａｔ ＴＭのアミノ酸配列（配列番号：２）を示す。イタリック体の下線付き残基、すなわちアミノ酸１４〜アミノ酸４５２は、反復領域を示す。１４〜４５２反復領域内のこれらの３つの領域はそれぞれ、表示したように垂直線および矢印によって表されている。下線付きの非イタリック体残基、すなわちアミノ酸４５３〜アミノ酸７１１は、膜貫通隣接非反復領域を表す。下線なしイタリック体残基、すなわちアミノ酸７１２〜アミノ酸７３８は、膜貫通ドメインを示す。ボールド体の残基、すなわちアミノ酸７３９〜アミノ酸７６９は、細胞質領域を示す。ボールド体残基に続く配列は、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの一部ではなく、カルボキシ−Ｍｙｃ−Ｈｉｓタグを含む。 脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ ＦＡＣＳ競合アッセイからの、この例においては、１１７．１抗体およびＭ１１抗体対照（四角）についての、濃度対陽性細胞パーセントの代表的プロットを示す。図示したように、Ｍ１１は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの低濃度においてすら（ＩＣ５０＝０．００３ｍｇ／ｍｌ）、ＯＶＣＡＲ−３細胞への結合で競合できるが、これに対して１１７．１は、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ（１ｍｇ／ｍｌより高いＩＣ５０）の高濃度においてすら、競合できない。 ＡＤＣＣアッセイからの、１１７．１抗体の溶解パーセント対抗体濃度の代表的なプロットを示す（別個のドナー４名の平均）。図に示すように、抗体１１７．１は、ＯＶＣＡＲ−３細胞の特異的溶解を用量依存的な方法で仲介する。 モノクローナル抗体１１７．１の可変軽鎖領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号：３５）を示す。リーダー配列をコードするヌクレオチド配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列をコードするヌクレオチド配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体１１７．１の可変重鎖領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号：３６）を示す。リーダー配列をコードするヌクレオチド配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列をコードするヌクレオチド配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体１１７．１の可変軽鎖領域のアミノ酸配列（配列番号：２７）を示す。リーダー配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体１１７．１の可変重鎖領域のアミノ酸配列（配列番号：２８）を示す。リーダー配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体３６８．１の可変軽鎖領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号：３７）を示す。リーダー配列をコードするヌクレオチド配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列をコードするヌクレオチド配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体３６８．１の可変重鎖領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号：３８）を示す。リーダー配列をコードするヌクレオチド配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列をコードするヌクレオチド配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体３６８．１の可変軽鎖領域のアミノ酸配列（配列番号：２９）を示す。リーダー配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体３６８．１の可変重鎖領域のアミノ酸配列（配列番号：３０）を示す。リーダー配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体５０１．１の可変軽鎖領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号：３９）を示す。リーダー配列をコードするヌクレオチド配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列をコードするヌクレオチド配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体５０１．１の可変重鎖領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号：４０）を示す。リーダー配列をコードするヌクレオチド配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列をコードするヌクレオチド配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体５０１．１の可変軽鎖領域のアミノ酸配列（配列番号：３１）を示す。リーダー配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体５０１．１の可変重鎖領域のアミノ酸配列（配列番号：３２）を示す。リーダー配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体７７６．１の可変軽鎖領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号：４１）を示す。リーダー配列をコードするヌクレオチド配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列をコードするヌクレオチド配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体７７６．１の可変重鎖領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号：４２）を示す。リーダー配列をコードするヌクレオチド配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列をコードするヌクレオチド配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体７７６．１の可変軽鎖領域のアミノ酸配列（配列番号：３３）を示す。リーダー配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体７７６．１の可変重鎖領域のアミノ酸配列（配列番号：３４）を示す。リーダー配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体７２５．１の可変軽鎖領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号：５２）を示す。リーダー配列をコードするヌクレオチド配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列をコードするヌクレオチド配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体７２５．１の可変重鎖領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号：５７）を示す。リーダー配列をコードするヌクレオチド配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列をコードするヌクレオチド配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体７２５．１の可変軽鎖領域のアミノ酸配列（配列番号：５４）を示す。リーダー配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体７２５．１の可変重鎖領域のアミノ酸配列（配列番号：５３）を示す。リーダー配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体１６Ｈ９の可変軽鎖領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号：５９）を示す。リーダー配列をコードするヌクレオチド配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列をコードするヌクレオチド配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体１６Ｈ９の可変重鎖領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号：５８）を示す。リーダー配列をコードするヌクレオチド配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列をコードするヌクレオチド配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体１６Ｈ９の可変軽鎖領域のアミノ酸配列（配列番号：５６）を示す。リーダー配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列は一本下線付きである。 モノクローナル抗体１６Ｈ９の可変重鎖領域のアミノ酸配列（配列番号：５５）を示す。リーダー配列は二重下線付きであり、ＣＤＲ配列は一本下線付きである。 ＯＶＣＡＲ−３上澄みのウェスタンブロット分析の結果を示す。抗体濃度および検出を、以下の６．７節の実施例で示す。各ブロットの「３Ｒｐｔ Ｐｔｎ」は、Ｏ７７２Ｐ ３−ｒｅｐｅａｔ組換えポリペプチドを含有するレーンを指す；各ブロットのレーンの残りは、ＯＶＣＡＲ−３調整または対照培地を含有する。試験した特定の抗体は、各ブロットの底部に示す（すなわちＭ１１、ＯＣ１２５、７７６．１および３６８．１抗体）。分子量マーカーは、図の左に示す。 １３１Ｉ−標識７７６．１のインビボ評価。ＯＶＣＡＲ−３腫瘍を有するＮＣＲ ｎｕ／ｎｕマウスは、食塩溶液、［１３１Ｉ］ ７７６．１ ＩｇＧ１ １００μＣｉ、［１３１Ｉ］ ７７６．１ ＩｇＧ１ ３００μＣｉ、または未標識７７６．１ ＩｇＧ１ １７μｇ（［１３１Ｉ］ ７７６．１ ＩｇＧ１ ３００μＣｉ群と同じタンパク質用量）のいずれかによって処理した。治療は、０日目に単回投与された。［１３ １Ｉ］ ７７６．１の特異的活性は、１ｍＣｉ／ｍｇであり、標識後の免疫反応性は５１％であった。結果は、１グループ当たりマウス１０匹について、平均腫瘍体積＋／−ＳＤとして示す。治療の開始時の平均腫瘍サイズは、すべてのグループで１９９ｍｍ３であった。

Claims (119)

  1. 脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７
    ２Ｐポリペプチドに優先的に結合する、単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  2. 前記抗体または抗体断片は、ＥＬＩＳＡ競合アッセイにおいて、図１のペプチドの２５
    倍（重量／重量）過剰の脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの存在下で、図１のペプチドに対
    して約２５％未満の結合阻害を示す、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合
    抗体断片。
  3. 前記抗体または抗体断片は、ＥＬＩＳＡ競合アッセイにおいて、図１のペプチドの２５
    倍（重量／重量）過剰の脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの存在下で、図１のペプチドに対
    して約２０％未満の結合阻害を示す、請求項２に記載の単離された抗体、または抗原結合
    抗体断片。
  4. 前記抗体または抗体断片は、ＥＬＩＳＡ競合アッセイにおいて、図１のペプチドの２５
    倍（重量／重量）過剰の脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの存在下で、図１のペプチドに対
    して約１５％未満の結合阻害を示す、請求項３に記載の単離された抗体、または抗原結合
    抗体断片。
  5. 前記抗体または抗体断片は、ＥＬＩＳＡ競合アッセイにおいて、図１のペプチドの２５
    倍（重量／重量）過剰の脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの存在下で、図１のペプチドに対
    して約１０％未満の結合阻害を示す、請求項４に記載の単離された抗体、または抗原結合
    抗体断片。
  6. 前記抗体または抗体断片は、ＥＬＩＳＡ競合アッセイにおいて、図１のペプチドの２５
    倍（重量／重量）過剰の脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの存在下で、図１のペプチドに対
    して約５％未満の結合阻害を示す、請求項５に記載の単離された抗体、または抗原結合抗
    体断片。
  7. 前記抗体または抗体断片は、フローサイトメトリーアッセイにおいて、陽性細胞パーセ
    ントによって測定される、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍｌの脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７
    ２ＰのＩＣ５０を示す、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  8. 前記抗体または抗体断片は、フローサイトメトリーアッセイにおいて、陽性細胞パーセ
    ントによって測定される、少なくとも約０．２５ｍｇ／ｍｌの脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７
    ２ＰのＩＣ５０を示す、請求項７に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  9. 前記抗体または抗体断片は、フローサイトメトリーアッセイにおいて、陽性細胞パーセ
    ントによって測定される、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌの脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２
    ＰのＩＣ５０を示す、請求項８に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  10. 前記抗体または抗体断片は、フローサイトメトリーアッセイにおいて、陽性細胞パーセ
    ントによって測定される、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｍｌの脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７
    ２ＰのＩＣ５０を示す、請求項９に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  11. 前記抗体または抗体断片は、フローサイトメトリーアッセイにおいて、陽性細胞パーセ
    ントによって測定される、少なくとも約１．０ｍｇ／ｍｌの脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２
    ＰのＩＣ５０を示す、請求項１０に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  12. 前記抗体または抗体断片は、図１のペプチドには結合するが、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７
    ７２Ｐに結合することは認められない、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結
    合抗体断片。
  13. 前記抗体がＩｇＧクラス抗体である、請求項１に記載の単離された抗体。
  14. 前記抗体がＩｇＧ１アイソタイプである、請求項１３に記載の単離された抗体。
  15. 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の単離された抗体。
  16. 前記抗体がキメラモノクローナル抗体である、請求項１５に記載の単離された抗体。
  17. 前記キメラモノクローナル抗体がＣγ１定常領域を含む、請求項１６に記載の単離され
    た抗体。
  18. 前記キメラモノクローナル抗体がＣγ４定常領域を含む、請求項１６に記載の単離され
    た抗体。
  19. 前記抗体がヒト化モノクローナル抗体である、請求項１に記載の単離された抗体。
  20. 前記抗体がヒトモノクローナル抗体である、請求項１５に記載の単離された抗体。
  21. 前記抗体が二重特異性抗体である、請求項１に記載の単離された抗体。
  22. 前記抗体が多重特異性抗体である、請求項１に記載の単離された抗体。
  23. 前記抗体がキメラ抗体である、請求項１に記載の単離された抗体。
  24. 前記抗体が単鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖｓ、単鎖Ｆｖｓまたは抗イディオタイプ抗
    体である、請求項１に記載の単離された抗体。
  25. 前記抗原結合抗体断片がＦａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ＶＬ含有断片、ＶＨ含有断
    片、または相補性決定領域（ＣＤＲ）含有断片である、請求項１に記載の抗原結合抗体断
    片。
  26. ハイブリドーマ４Ｅ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０９）
    、７Ａ１１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１０）、７Ｃ６（Ａ
    ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１１）、７Ｆ１０（ＡＴＣＣ（登録
    商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１２）、７Ｇ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセ
    ッション（登録商標）ＰＴＡ−５２４５）、７Ｈ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッショ
    ン番号ＰＴＡ−５１１４）、８Ａ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−
    ５１１５）、８Ｂ５（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１６）、８
    Ｃ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４６）、８Ｅ３（ＡＴＣＣ
    （登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１８）、８Ｇ９（ＡＴＣＣ（登録商標）ア
    クセッション番号ＰＴＡ−５１１９）、１５Ｃ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション
    番号ＰＴＡ−５１０６）、１６Ｃ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−
    ５１０７）、１６Ｈ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０８）、
    １１７．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６７）、３２５．１
    （ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２０）、３６８．１（ＡＴＣＣ
    （登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６８）、４４６．１（ＡＴＣＣ（登録商標
    ）アクセッション番号ＰＴＡ−５５４９）、５０１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッ
    ション番号ＰＴＡ−４５６９）、６２１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号
    ＰＴＡ−５１２１）、６３３．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５
    １２２）、６５４．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４７）、
    ７２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２４）、または７７
    ６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５７０）によって産生され
    る、モノクローナル抗体。
  27. 請求項２６の記載のモノクローナル抗体の結合と競合する、モノクローナル抗体。
  28. ハイブリドーマ４Ｅ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０９）
    、７Ａ１１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１０）、７Ｃ６（Ａ
    ＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１１）、７Ｆ１０（ＡＴＣＣ（登録
    商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１２）、７Ｇ１０（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセ
    ッション（登録商標）ＰＴＡ−５２４５）、７Ｈ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッショ
    ン番号ＰＴＡ−５１１４）、８Ａ１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−
    ５１１５）、８Ｂ５（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１６）、８
    Ｃ３（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４６）、８Ｅ３（ＡＴＣＣ
    （登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１１８）、８Ｇ９（ＡＴＣＣ（登録商標）ア
    クセッション番号ＰＴＡ−５１１９）、１５Ｃ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション
    番号ＰＴＡ−５１０６）、１６Ｃ７（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−
    ５１０７）、１６Ｈ９（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１０８）、
    １１７．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６７）、３２５．１
    （ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２０）、３６８．１（ＡＴＣＣ
    （登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５６８）、４４６．１（ＡＴＣＣ（登録商標
    ）アクセッション番号ＰＴＡ−５５４９）、５０１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッ
    ション番号ＰＴＡ−４５６９）、６２１．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号
    ＰＴＡ−５１２１）、６３３．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５
    １２２）、６５４．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５２４７）、
    ７２５．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−５１２４）、または７７
    ６．１（ＡＴＣＣ（登録商標）アクセッション番号ＰＴＡ−４５７０）として寄託された
    ハイブリドーマ。
  29. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：２７に示したアミノ酸配列を含む軽鎖
    可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  30. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：２９に示したアミノ酸配列を含む軽鎖
    可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  31. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：３１に示したアミノ酸配列を含む軽鎖
    可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  32. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：３３に示したアミノ酸配列を含む軽鎖
    可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  33. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：５４に示したアミノ酸配列を含む軽鎖
    可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  34. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：５６に示したアミノ酸配列を含む軽鎖
    可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  35. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：２８に示したアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  36. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：３０に示したアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  37. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：３２に示したアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  38. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：３４に示したアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  39. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：５３に示したアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  40. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：５５に示したアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  41. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：２８に示したアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域を含む、請求項２９に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  42. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：３０に示したアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域を含む、請求項３０に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  43. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：３２に示したアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域を含む、請求項３１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  44. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：３４に示したアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域を含む、請求項３２に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  45. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：５３に示したアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域を含む、請求項３３に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  46. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号：５５に示したアミノ酸配列を含む重鎖
    可変領域を含む、請求項３４に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  47. 請求項２９〜４０のいずれかの抗体または抗原結合抗体断片の可変鎖領域をコードする
    ヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
  48. 前記核酸分子が配列番号：３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、５２、
    ５７、５８または５９のヌクレオチド配列を含む、請求項４１に記載の核酸分子。
  49. 前記抗体、または抗原結合抗体断片が、ＢＩＡｃｏｒｅアフィニティアッセイにおいて
    測定される、約１００ｎＭのＫｄで、図１のペプチドと結合する、請求項１に記載の単離
    された抗体、または抗原結合抗体断片。
  50. 前記抗体、または抗原結合抗体断片が、ＢＩＡｃｏｒｅアフィニティアッセイにおいて
    測定される、約１０ｎＭのＫｄで、図１のペプチドと結合する、請求項４９に記載の単離
    された抗体、または抗原結合抗体断片。
  51. 前記抗体、または抗原結合抗体断片が、ＢＩＡｃｏｒｅアフィニティアッセイにおいて
    測定される、約１ｎＭのＫｄで、図１のペプチドと結合する、請求項５０に記載の単離さ
    れた抗体、または抗原結合抗体断片。
  52. 前記抗体、または抗原結合抗体断片が、ＢＩＡｃｏｒｅアフィニティアッセイにおいて
    測定される、約１００ｐＭのＫｄで、図１のペプチドと結合する、請求項５１に記載の単
    離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  53. 前記抗体、または抗原結合抗体断片が、ＢＩＡｃｏｒｅアフィニティアッセイにおいて
    測定される、約１０ｐＭのＫｄで、図１のペプチドと結合する、請求項５２に記載の単離
    された抗体、または抗原結合抗体断片。
  54. 前記抗体または抗原結合抗体断片がアミノ酸置換、欠失、または付加、またはその組合
    せにより修飾され、かつ、対応する非修飾抗体または抗原結合抗体断片と比較して、細胞
    結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに対して同じまたは上昇した親和性を有する、請求項１
    に記載の抗体または抗原結合抗体断片。
  55. 前記抗体または抗原結合抗体断片がアミノ酸置換、欠失、または付加、またはその組合
    せにより修飾され、かつ、抗体または抗原結合抗体断片が、対応する非修飾抗体または抗
    原結合抗体断片と比較して、同じまたは延長された血清半減期を示す、請求項１に記載の
    単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  56. 前記抗体または抗体断片が、ＡＤＣＣアッセイにおいて、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽
    性腫瘍細胞の溶解を仲介する、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断
    片。
  57. 前記抗体または抗体断片が、ＡＤＣＣアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片１ｍ
    ｌ当たり５．０μｇの濃度での５０：１ エフェクター：標的の比で、ＣＡ １２５／Ｏ
    ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の少なくとも約１０％の溶解を仲介する、請求項５６に記載の単離
    された抗体、または抗原結合抗体断片。
  58. 前記抗体または抗体断片が、ＡＤＣＣアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片１ｍ
    ｌ当たり５．０μｇの濃度での２５：１ エフェクター：標的の比で、ＣＡ １２５／Ｏ
    ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の少なくとも約１０％の溶解を仲介する、請求項５６に記載の単離
    された抗体、または抗原結合抗体断片。
  59. 前記抗体または抗体断片が、ＡＤＣＣアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片１ｍ
    ｌ当たり５．０μｇの濃度での１２．５：１ エフェクター：標的の比で、ＣＡ １２５
    ／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の少なくとも約１０％の溶解を仲介する、請求項５６に記載の
    単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  60. 前記抗体または抗体断片が、ＡＤＣＣアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片１ｍ
    ｌ当たり５０ｎｇの濃度での１２．５：１ エフェクター：標的の比で、ＣＡ １２５／
    Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の少なくとも約１０％の溶解を仲介する、請求項５６に記載の単
    離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  61. 前記抗体または抗体断片が、補体依存性傷害（ＣＤＣ）アッセイにおいて、ＣＡ １２
    ５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍細胞の溶解を仲介する、請求項１に記載の単離された抗体、また
    は抗原結合抗体断片。
  62. 前記抗体または抗体断片が、５μｇ／ｍｌの抗体または抗原結合抗体断片にて約１５％
    の溶解から、約０．１μｇ／ｍｌの抗体または抗原結合抗体断片にて約９５％の溶解まで
    の範囲で仲介する、請求項６１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  63. 前記抗体または抗体断片がＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ陽性腫瘍の増殖を阻害する、請求
    項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  64. 脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７
    ２Ｐポリペプチドに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片、および薬学的に許容
    される担体を含む、薬学的組成物。
  65. 脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７
    ２Ｐポリペプチドに優先的に結合するモノクローナル抗体または抗体結合モノクローナル
    抗体断片、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  66. 包装材料と、包装材料中に含有された脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドと比
    較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐポリペプチドに優先的に結合する抗体、また
    は抗原結合抗体断片、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、対象
    に投与するのに適切な形の前記薬学的組成物とを含む、製品。
  67. 前記薬学的組成物の使用または投与に関する印刷された説明書をさらに含む、請求項６
    ６に記載の製品。
  68. 前記説明書がＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害の１又はそれ以上の症状の防止または
    治療のための投与計画を示している、請求項６７に記載の製品。
  69. 前記説明書が細胞増殖性障害の１又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与計
    画を示している、請求項６７に記載の製品。
  70. 前記説明書が癌の１又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与計画を示してい
    る、請求項６９に記載の製品。
  71. 前記説明書が卵巣癌の１又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与計画を示し
    ている、請求項７０に記載の製品。
  72. 前記薬学的組成物の使用または投与に関するラベルをさらに含む、請求項６６に記載の
    製品。
  73. 前記ラベルがＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害の１又はそれ以上の症状の防止または
    治療のための投与計画を示している、請求項６６に記載の製品。
  74. 前記ラベルが細胞増殖性障害の１又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与計
    画を示している、請求項７３に記載の製品。
  75. 前記ラベルが癌の１又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与計画を示してい
    る、請求項７４に記載の製品。
  76. 前記ラベルが卵巣癌の１又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与計画を示し
    ている、請求項７５に記載の製品。
  77. 異種薬剤に機能するように結合した、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐと比較して細胞結
    合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体、または抗原結合抗体断片を含む
    、融合ポリペプチド。
  78. ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害の症状を改善する方法であって：前記改善の必要が
    ある対象に、細胞増殖性障害の症状を改善するのに十分な量の、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７
    ７２Ｐと比較して細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体または抗
    体の抗原結合断片を投与することを含む、前記方法。
  79. 前記ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ関連障害が細胞増殖性障害である、請求項７８に記載の
    方法。
  80. 前記細胞増殖性障害が癌である、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記癌が子宮頚癌または子宮癌である、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記癌が乳癌または肺癌である、請求項８０に記載の方法。
  83. 前記癌が卵巣癌である、請求項８０に記載の方法。
  84. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、モノクローナル抗体または抗体結合モノクローナ
    ル抗体断片である、請求項７８に記載の方法。
  85. 前記抗体または抗原結合抗体断片が、約５μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与
    される、請求項７８に記載の方法。
  86. 前記方法が癌併用療法の一部として実施される、請求項７８に記載の方法。
  87. 前記癌併用療法が対象への化学療法剤の投与をさらに含む、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記化学療法剤がパクリタキセルまたはシスプラチンである、請求項８７に記載の方法
    。
  89. 前記癌併用療法が放射線療法を含む、請求項８６に記載の方法。
  90. 前記抗体が３２５．１、６２１．１、６３３．１、６５４．１、７２５．１、８Ｇ９、
    ７Ｆ１０、８Ａ１、８Ｃ３、１５Ｃ９、８Ｅ３、８Ｂ５、７Ｇ１０、１６Ｃ７、７Ｃ６、
    ７Ｈ１、１６Ｈ９、７Ａ１１、４Ｅ７、１１７．１、３６８．１、４４６．１、５０１．
    １および７７６．１から成る群より選択される、請求項７８に記載の方法。
  91. 細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体、または抗原結合抗体断
    片を同定するのに役立つ方法であって：
    （ａ）抗体または抗原結合抗体断片を、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの存在下で、細
    胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含むペプチドと共に、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７
    ７２Ｐを含む前記ペプチドまたは脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐへの抗体または抗原結合
    抗体断片の結合を可能にする条件下で、インキュベートすること；
    （ｂ）脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐと、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含む前
    記ペプチドに結合していない抗体または抗原結合抗体断片とを除去すること；
    （ｃ）細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含む前記ペプチドに結合している抗体ま
    たは抗原結合抗体断片の量を測定すること；および
    （ｄ）（ｃ）での量を、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの非存在下における、細胞結合
    性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含む前記ペプチドに結合する抗体または抗原結合抗体断片
    の量と比較すること；
    を含む、前記方法。
  92. 前記細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含むペプチドが固体表面に固定化されてい
    る、請求項９１記載の方法。
  93. 前記方法がＥＬＩＳＡ形式で実施される、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐおよび細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含むペ
    プチドは、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐが細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含むペ
    プチドに対して、約２５：１（ｗｔ／ｗｔ）の比で存在する、請求項９１に記載の方法。
  95. 細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体、または抗原結合抗体断
    片を同定するのに役立つ方法であって：
    （ａ）抗体、または抗原結合断片を、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含むペプ
    チドと、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの存在下で、細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐ
    を含むペプチドを抗体または抗原結合抗体断片に結合させる条件下で、接触させること；
    （ｂ）細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含む非結合ペプチドを除去すること；
    （ｃ）抗体、または抗原結合断片によって結合された細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７
    ２Ｐを含むペプチドの量を測定すること、および
    （ｄ）（ｃ）で測定した量を、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの非存在下における、抗
    体または抗原結合抗体断片が結合する細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを含む前記ペ
    プチドの量と比較すること；
    を含む、前記方法。
  96. 前記脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの量が約２５倍（重量／重量）過剰量である、請求
    項９５に記載の方法。
  97. 前記抗体、または抗原結合抗体断片が固体表面に固定化されている、請求項９５に記載
    の方法。
  98. 前記方法がＥＬＩＳＡ形式で実施される、請求項９７に記載の方法。
  99. 細胞結合性ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐに優先的に結合する抗体、または抗原結合抗体断
    片を同定するのに役立つ方法であって：
    （ａ）抗体、または抗原結合断片を、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを発現する細胞と、脱
    落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの量の存在下で、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを抗体または抗原
    結合抗体断片に結合させる条件下で、接触させること；
    （ｂ）非結合細胞を除去すること；
    （ｃ）抗体、または抗原結合断片に結合されたＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを発現する細
    胞の量を測定すること、および
    （ｄ）（ｃ）で測定した量を、脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの前記量の非存在下にお
    ける、抗体または抗原結合抗体断片に結合する、ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐを発現する細
    胞の量と比較すること；
    を含む、前記方法。
  100. 前記脱落ＣＡ １２５／Ｏ７７２Ｐの量が少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌである、請求
    項９９に記載の方法。
  101. 測定がフローサイトメトリーによって実施される、請求項９９に記載の方法。
  102. 前記測定が蛍光活性化細胞分取によって実施される、請求項９９に記載の方法。
  103. 請求項１に記載の抗体を分泌することができるハイブリドーマ。
  104. 細胞毒性薬に結合された、請求項１に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片
    。
  105. 前記細胞毒性薬が放射性同位体である、請求項１０４に記載の単離された抗体、または
    抗原結合抗体断片。
  106. 前記放射性同位体が１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉｎ、９９ｍＴｃおよび９０Ｙから成
    る群より選択される、請求項１０５に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。
  107. 細胞毒性薬に結合された、請求項２６または２７に記載のモノクローナル抗体。
  108. 前記細胞毒性薬が放射性同位体である、請求項１０７に記載のモノクローナル抗体。
  109. 前記放射性同位体が１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉｎ、９９ｍＴｃおよび９０Ｙから成
    る群より選択される、請求項１０８に記載のモノクローナル抗体。
  110. 前記抗体または抗原結合断片が細胞毒性薬に結合された、請求項６４または６５に記載
    の薬学的組成物。
  111. 前記細胞毒性薬が放射性同位体である、請求項１１０に記載の薬学的組成物。
  112. 前記放射性同位体が１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉｎ、９９ｍＴｃおよび９０Ｙから成
    る群より選択される、請求項１１１に記載の薬学的組成物。
  113. 前記抗体または抗原結合断片が細胞毒性薬から結合された、請求項７８に記載の方法。
  114. 前記細胞毒性薬が放射性同位体である、請求項１１３に記載の方法。
  115. 前記放射性同位体１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉｎ、９９ｍＴｃおよび９０Ｙから成る
    群より選択される、請求項１１４に記載の方法。
  116. ３２５．１、６２１．１、６３３．１、６５４．１、７２５．１、８Ｇ９、７Ｆ１０、
    ８Ａ１、８Ｃ３、１５Ｃ９、８Ｅ３、８Ｂ５、７Ｇ１０、１６Ｃ７、７Ｃ６、７Ｈ１、１
    ６Ｈ９、７Ａ１１、４Ｅ７、１１７．１、３６８．１、４４６．１、５０１．１、および
    ７７６．１から成る群より選択されるモノクローナル抗体、またはその抗原結合抗体断片
    。
  117. 請求項１１６に記載のモノクローナル抗体の結合と競合する、抗体または抗原結合抗体
    断片。
  118. ３２５．１、６２１．１、６３３．１、６５４．１、７２５．１、８Ｇ９、７Ｆ１０、
    ８Ａ１、８Ｃ３、１５Ｃ９、８Ｅ３、８Ｂ５、７Ｇ１０、１６Ｃ７、７Ｃ６、７Ｈ１、１
    ６Ｈ９、７Ａ１１、４Ｅ７、１１７．１、３６８．１、４４６．１、５０１．１、および
    ７７６．１から成る群より選択されるモノクローナル抗体、またはその抗原結合抗体断片
    、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
  119. 図１のペプチドに結合する、単離された抗体または抗原結合抗体断片。
JP2011177484A 2002-10-16 2011-08-15 細胞結合性ｃａ１２５／ｏ７７２ｐに結合する抗体およびその使用方法 Expired - Lifetime JP5480212B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41882802P 2002-10-16 2002-10-16
US60/418,828 2002-10-16
US48598603P 2003-07-10 2003-07-10
US60/485,986 2003-07-10

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005501455A Division JP4988201B2 (ja) 2002-10-16 2003-10-15 細胞結合性ｃａ１２５／ｏ７７２ｐに結合する抗体およびその使用方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2012034692A true JP2012034692A (ja) 2012-02-23
JP2012034692A5 JP2012034692A5 (ja) 2012-12-13
JP5480212B2 JP5480212B2 (ja) 2014-04-23

Family

ID=32110191

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005501455A Expired - Lifetime JP4988201B2 (ja) 2002-10-16 2003-10-15 細胞結合性ｃａ１２５／ｏ７７２ｐに結合する抗体およびその使用方法
JP2010044495A Expired - Lifetime JP5109031B2 (ja) 2002-10-16 2010-03-01 細胞結合性ｃａ１２５／ｏ７７２ｐに結合する抗体およびその使用方法
JP2011177484A Expired - Lifetime JP5480212B2 (ja) 2002-10-16 2011-08-15 細胞結合性ｃａ１２５／ｏ７７２ｐに結合する抗体およびその使用方法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005501455A Expired - Lifetime JP4988201B2 (ja) 2002-10-16 2003-10-15 細胞結合性ｃａ１２５／ｏ７７２ｐに結合する抗体およびその使用方法
JP2010044495A Expired - Lifetime JP5109031B2 (ja) 2002-10-16 2010-03-01 細胞結合性ｃａ１２５／ｏ７７２ｐに結合する抗体およびその使用方法

Country Status (29)

Country Link
US (7) US7429382B2 (ja)
EP (5) EP1551876B1 (ja)
JP (3) JP4988201B2 (ja)
KR (2) KR101388611B1 (ja)
CN (1) CN101812134A (ja)
AR (2) AR041650A1 (ja)
AT (1) ATE502051T1 (ja)
AU (1) AU2003294232A1 (ja)
BR (1) BR0315270A (ja)
CA (1) CA2502367C (ja)
CL (1) CL2010001209A1 (ja)
CY (2) CY1111966T1 (ja)
DE (1) DE60336406D1 (ja)
DK (3) DK1551876T3 (ja)
EA (1) EA011504B1 (ja)
ES (3) ES2535742T3 (ja)
HK (3) HK1086283A1 (ja)
HU (1) HUE034378T2 (ja)
IL (1) IL168058A (ja)
LT (1) LT2891666T (ja)
MX (1) MXPA05003884A (ja)
MY (1) MY139767A (ja)
NO (1) NO20052395L (ja)
NZ (1) NZ563328A (ja)
PT (3) PT2301965E (ja)
RS (1) RS20050300A (ja)
SI (3) SI2891666T1 (ja)
UY (1) UY28028A1 (ja)
WO (1) WO2004035537A2 (ja)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7202346B2 (en) * 2002-07-03 2007-04-10 Immunogen Inc. Antibodies to non-shed Muc1 and Muc16, and uses thereof
RS20050300A (en) * 2002-10-16 2007-08-03 Euro-Celtique S.A., Antibodies that bind cell-associated ca 125/0772p and methods of use thereof
WO2006099175A2 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 Euro-Celtique S.A. Compositions comprising an anti-ca125 antibody and a cytotoxic compound and their use for the treatment of cancer
UA93875C2 (ru) * 2005-06-20 2011-03-25 Дженентек, Инк. Выделенное химерическое или гуманизированное антитело, kotopoe специфически связывается c полипептидом tat10772 (ca125)
USRE47223E1 (en) 2005-06-20 2019-02-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
AU2006262603B2 (en) * 2005-06-20 2011-01-06 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
ES2460517T3 (es) 2005-07-25 2014-05-13 Emergent Product Development Seattle, Llc Reducción de células b mediante el uso de moléculas de unión específica a cd37 y de unión específica a cd20
FI118735B (fi) * 2005-09-13 2008-02-29 Kemira Oyj Menetelmä peroksihappojen valmistamiseksi
US7420040B2 (en) * 2006-02-24 2008-09-02 Arius Research Inc. Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of TROP-2
KR101571027B1 (ko) 2006-06-12 2015-11-23 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 효과기 기능을 갖는 단일쇄 다가 결합 단백질
CN101631454A (zh) 2006-12-08 2010-01-20 衣阿华州立大学研究基金公司 参与硝酸盐吸收和代谢的植物基因
JP5290276B2 (ja) 2007-05-08 2013-09-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド システイン改変抗ｍｕｃ１６抗体および抗体−薬物結合体
CN102099377A (zh) 2008-04-11 2011-06-15 新兴产品开发西雅图有限公司 Cd37免疫治疗剂及其与双功能化学治疗剂的联合
US20110229471A1 (en) 2008-11-26 2011-09-22 Cedars-Sinai Medical Center Methods of determining responsiveness to anti-tnf alpha therapy in inflammatory bowel disease
CA2758751C (en) 2009-04-14 2017-03-21 Proscan Rx Pharma Inc. Antibodies against prostate specific membrane antigen
CA2774260C (en) * 2009-09-16 2018-10-09 Immunomedics, Inc. Class i anti-cea antibodies and uses thereof
WO2013040358A2 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Assays and compositions for detection of agr2
EP3838923B1 (en) 2012-08-24 2024-05-01 The Regents of The University of California Antibodies and vaccines for use in treating ror1 cancers and inhibiting metastasis
RS58873B1 (sr) * 2013-02-22 2019-08-30 Abbvie Stemcentrx Llc Antidll3-antitelo-pbd konjugati i njihova upotreba
BR112015024752A2 (pt) 2013-03-27 2017-07-18 Cedars Sinai Medical Center mitigação e reversão da fibrose e inflamação através da inibição da função de tl1a e vias de sinalização relacionadas
EP4105236A1 (en) 2013-07-19 2022-12-21 Cedars-Sinai Medical Center Anti-tl1a (tnfsf15) antibody for treatment of inflammatory bowel disease
CN105848671B (zh) 2013-08-28 2019-12-13 艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司 位点特异性抗体缀合方法和组合物
MX2016010677A (es) 2014-02-21 2017-04-10 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados de anticuerpos anti-drosophila similar a delta 3 (anti-dll3) y medicamentos para usarse en el tratamiento contra melanoma.
MX2017002229A (es) 2014-08-19 2017-05-09 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos anti tigit.
ES2904573T3 (es) 2015-03-27 2022-04-05 Univ Southern California Terapia con células T dirigida a LHR para el tratamiento de tumores sólidos
EP3274715A4 (en) * 2015-03-27 2018-10-10 University of Southern California Hla-g as a novel target for car t-cell immunotherapy
WO2017030823A2 (en) * 2015-08-14 2017-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-tigit antibodies
CA2999138C (en) 2015-09-21 2024-05-21 Aptevo Research And Development Llc Cd3 binding polypeptides
KR102464372B1 (ko) 2016-03-17 2022-11-04 세다르스-신나이 메디칼 센터 Rnaset2를 통한 염증성 장 질환의 진단 방법
SG11201811559WA (en) 2016-06-27 2019-01-30 Univ California Cancer treatment combinations
MD3515487T2 (ro) 2016-09-23 2023-11-30 Regeneron Pharma Anticorpi bispecifici anti-MUC16-CD3 și conjugate anticorp anti-MUC16-medicament
CN110121509B (zh) * 2016-10-26 2024-05-07 西达-赛奈医疗中心 中和抗tl1a单克隆抗体
WO2018156180A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Kindred Biosciences, Inc. Anti-il31 antibodies for veterinary use
CN113226367A (zh) 2018-04-06 2021-08-06 Atyr 医药公司 包括抗nrp2抗体的组合物和方法
KR20210005169A (ko) 2018-04-25 2021-01-13 프로메테우스 바이오사이언시즈, 인크. 최적화된 항tl1a 항체
JP2022551603A (ja) 2019-10-03 2022-12-12 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド 抗ｎｒｐ２抗体を含む組成物および方法
MX2022004942A (es) 2019-10-24 2022-07-27 Prometheus Biosciences Inc Anticuerpos humanizados contra el ligando 1a de tipo tnf (tl1a) y usos de los mismos.
CN112500488B (zh) * 2021-02-03 2021-05-04 盛誉乔 一种癌症检测试剂盒
CN117567634B (zh) * 2024-01-12 2024-03-26 北京纳百生物科技有限公司 一种犬胰脂肪酶单克隆抗体在检测试剂中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002006317A2 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
JP2002532093A (ja) * 1998-12-17 2002-10-02 コリクサ コーポレイション 卵巣癌の治療および診断のための組成物および方法
WO2002083866A2 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Repeat sequences of the ca125 gene and their use for diagnostic and therapeutic interventions
JP2006508181A (ja) * 2002-10-16 2006-03-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 細胞結合性ｃａ１２５／ｏ７７２ｐに結合する抗体およびその使用方法

Family Cites Families (224)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2002A (en) * 1841-03-12 Tor and planter for plowing
US2003A (en) * 1841-03-12 Improvement in horizontal windivhlls
US4444887A (en) 1979-12-10 1984-04-24 Sloan-Kettering Institute Process for making human antibody producing B-lymphocytes
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4714681A (en) 1981-07-01 1987-12-22 The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same
US4716111A (en) 1982-08-11 1987-12-29 Trustees Of Boston University Process for producing human antibodies
US4741900A (en) 1982-11-16 1988-05-03 Cytogen Corporation Antibody-metal ion complexes
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
US5128326A (en) 1984-12-06 1992-07-07 Biomatrix, Inc. Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same
JP2532858B2 (ja) 1985-04-01 1996-09-11 セルテツク リミテツド 形質転換したミエロ―マ細胞系
US5776093A (en) 1985-07-05 1998-07-07 Immunomedics, Inc. Method for imaging and treating organs and tissues
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US6225050B1 (en) 1986-04-18 2001-05-01 Carnegie Mellon University Cyanine dyes as labeling reagents for detection of biological and other materials by luminescence methods
DE3779221D1 (de) 1986-08-19 1992-06-25 Genentech Inc Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und -zytokinen.
US5869620A (en) 1986-09-02 1999-02-09 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
US5059680A (en) 1986-11-24 1991-10-22 Centocor, Inc. Method of isolating ca 125 antigen
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
US4921790A (en) 1987-04-24 1990-05-01 Research Corporation Tumor specific assay for CA125 ovarian cancer antigen
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
WO1989001629A1 (en) 1987-08-19 1989-02-23 Centocor, Inc. Human ovarian tumor-associated antigen specific for monoclonal antibody ov-tl3
US5336603A (en) 1987-10-02 1994-08-09 Genentech, Inc. CD4 adheson variants
US6013531A (en) 1987-10-26 2000-01-11 Dade International Inc. Method to use fluorescent magnetic polymer particles as markers in an immunoassay
US5688657A (en) 1988-03-31 1997-11-18 International Bio-Immune Systems, Inc. Monoclonal antibodies against human colon carcinoma-associated antigens and uses therefor
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
KR900005995A (ko) 1988-10-31 1990-05-07 우메모또 요시마사 변형 인터류킨-2 및 그의 제조방법
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
EP0394827A1 (en) 1989-04-26 1990-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Chimaeric CD4-immunoglobulin polypeptides
US6156731A (en) 1989-05-10 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Polypeptide composition for oral administration
US5897861A (en) 1989-06-29 1999-04-27 Medarex, Inc. Bispecific reagents for AIDS therapy
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
US5413923A (en) 1989-07-25 1995-05-09 Cell Genesys, Inc. Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts
WO1991002079A1 (en) 1989-07-31 1991-02-21 The University Of British Columbia Monoclonal antibodies against a tumor-associated antigen
WO1991006570A1 (en) 1989-10-25 1991-05-16 The University Of Melbourne HYBRID Fc RECEPTOR MOLECULES
EP0550436A1 (en) 1989-11-06 1993-07-14 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Protein microspheres and methods of using them
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
WO1991010737A1 (en) 1990-01-11 1991-07-25 Molecular Affinities Corporation Production of antibodies using gene libraries
US5780225A (en) 1990-01-12 1998-07-14 Stratagene Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP1690935A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5314995A (en) 1990-01-22 1994-05-24 Oncogen Therapeutic interleukin-2-antibody based fusion proteins
US5532135A (en) 1990-02-02 1996-07-02 Cancer Research Fund Of Contra Costa Solid-phase competitive assay utilizing a fusion protein
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US5349053A (en) 1990-06-01 1994-09-20 Protein Design Labs, Inc. Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6197299B1 (en) 1990-07-20 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Ab Antibody conjugates
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DK0546073T3 (da) 1990-08-29 1998-02-02 Genpharm Int Frembringelse og anvendelse af transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer
US5698426A (en) 1990-09-28 1997-12-16 Ixsys, Incorporated Surface expression libraries of heteromeric receptors
US6248332B1 (en) 1990-10-05 2001-06-19 Medarex, Inc. Targeted immunostimulation with bispecific reagents
GB9022543D0 (en) 1990-10-17 1990-11-28 Wellcome Found Antibody production
DE69128253T2 (de) 1990-10-29 1998-06-18 Chiron Corp Bispezifische antikörper, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen
ATE164395T1 (de) 1990-12-03 1998-04-15 Genentech Inc Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US6099842A (en) 1990-12-03 2000-08-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Recombinant immunotoxin composed of a single chain antibody reacting with the human transferrin receptor and diptheria toxin
ATE145428T1 (de) 1990-12-14 1996-12-15 Cell Genesys Inc Chimärische ketten zur transduktion von rezeptorverbundenen signalwegen
CA2108147C (en) 1991-04-10 2009-01-06 Angray Kang Heterodimeric receptor libraries using phagemids
DE69214709T2 (de) 1991-04-26 1997-02-20 Surface Active Ltd Neue Antikörper und Verfahren zu ihrer Verwendung
DE69232706T2 (de) 1991-05-01 2002-11-28 Jackson H M Found Military Med Verfahren zur behandlung infektiöser respiratorischer erkrankungen
USRE37525E1 (en) 1991-05-01 2002-01-22 Henry M. Jackson Foundation Method for treating infectious respiratory diseases
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
DK0590058T3 (da) 1991-06-14 2004-03-29 Genentech Inc Humaniseret heregulin-antistof
ES2109362T3 (es) 1991-06-21 1998-01-16 Univ Cincinnati Unas proteinas administrables oralmente y metodo para hacerlas.
US5844095A (en) 1991-06-27 1998-12-01 Bristol-Myers Squibb Company CTLA4 Ig fusion proteins
US5366866A (en) 1991-07-25 1994-11-22 Duke University Method of diagnosing ovarian and endometrial cancer with monoclonal antibodies OXA and OXB
US6136310A (en) * 1991-07-25 2000-10-24 Idec Pharmaceuticals Corporation Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy
RU2142015C1 (ru) 1991-09-06 1999-11-27 Рисерч Дивелопмент Фаундейшн Фрагмент днк, кодирующий белок гелонина, и способ его получения, вектор, обеспечивающий экспрессию белка гелонина, рекомбинантный штамм e.coli - продуцент белка гелонина
US5565332A (en) 1991-09-23 1996-10-15 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
WO1993011236A1 (en) 1991-12-02 1993-06-10 Medical Research Council Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage
US5766886A (en) 1991-12-13 1998-06-16 Xoma Corporation Modified antibody variable domains
US5869619A (en) 1991-12-13 1999-02-09 Xoma Corporation Modified antibody variable domains
US5976818A (en) 1991-12-16 1999-11-02 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Monoclonal antibodies which identify the glycoprotein carrying the CA 125 epitope
US5622929A (en) 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
US5667988A (en) 1992-01-27 1997-09-16 The Scripps Research Institute Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
CA2131528C (en) 1992-03-05 2004-07-13 Philip E. Thorpe Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5912015A (en) 1992-03-12 1999-06-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Modulated release from biocompatible polymers
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US5447851B1 (en) 1992-04-02 1999-07-06 Univ Texas System Board Of Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells
ZA932522B (en) 1992-04-10 1993-12-20 Res Dev Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens
CA2141602A1 (en) 1992-08-26 1994-03-03 Philip Leder Use of the cytokine ip-10 as an anti-tumor agent
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
AU5018693A (en) 1992-09-21 1994-04-12 Upjohn Company, The Sustained-release protein formulations
US6277410B1 (en) 1992-10-08 2001-08-21 Supratek Pharma Inc. Copolymer compositions for oral delivery
US5441050A (en) 1992-12-18 1995-08-15 Neoprobe Corporation Radiation responsive surgical instrument
US5863985A (en) 1995-06-29 1999-01-26 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6221958B1 (en) 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5934272A (en) 1993-01-29 1999-08-10 Aradigm Corporation Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug
US5648218A (en) 1993-02-12 1997-07-15 Sealite Sciences, Inc. Preparation of photoprotein conjugates and methods of use thereof
EP0684814B1 (en) 1993-02-22 1998-06-17 Alza Corporation Compositions for oral delivery of active agents
JPH06247842A (ja) 1993-02-23 1994-09-06 Green Cross Corp:The リポソーム組成物の製造方法
US5556623A (en) 1993-03-30 1996-09-17 Eli Lilly And Company Antibody-drug conjugates
US5428156A (en) 1993-04-02 1995-06-27 Associated Universities, Inc. Synthesis of macrocyclic polyaminocarboxylates and their use for preparing stable radiometal antibody immunoconjugates for therapy, spect and pet imaging
US5744119A (en) 1993-05-11 1998-04-28 Sterling Winthrop Preparation of a radioconjugate formulation
CA2163868C (en) 1993-05-27 2008-01-08 Uwe Wagner Monoclonal anti-idiotypic anti-ca125 antibodies and pharmaceutical compositions containing them
UA40577C2 (uk) 1993-08-02 2001-08-15 Мерк Патент Гмбх Біспецифічна молекула, що використовується для лізису пухлинних клітин, спосіб її одержання, моноклональне антитіло (варіанти), фармацевтичний препарат, фармацевтичний набір (варіанти), спосіб видалення пухлинних клітин
WO1995005864A1 (en) 1993-08-27 1995-03-02 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Convection-enhanced drug delivery
SE9304060D0 (sv) 1993-12-06 1993-12-06 Bioinvent Int Ab Sätt att selektera specifika bakteriofager
EP0733070A1 (en) 1993-12-08 1996-09-25 Genzyme Corporation Process for generating specific antibodies
DK0744958T3 (da) 1994-01-31 2003-10-20 Univ Boston Polyklonale antistofbiblioteker
JPH09509054A (ja) 1994-02-01 1997-09-16 アメリカ合衆国 抗体部分および非抗体部分を含む融合タンパク質
US6335160B1 (en) 1995-02-17 2002-01-01 Maxygen, Inc. Methods and compositions for polypeptide engineering
US5596081A (en) 1994-03-11 1997-01-21 University Of Kentucky Research Foundation Nucleotide or nucleoside photoaffinity compound modified antibodies, methods for their manufacture and use thereof as diagnostics and therapeutics
WO1995028642A1 (en) 1994-04-14 1995-10-26 Brown, Keith, Edwin, Frank A method for detecting the presence of a mycobacterium species and a kit and antibodies for use therein
AU2589095A (en) 1994-05-16 1995-12-05 Washington University Cell membrane fusion composition and method
US6040197A (en) 1994-05-17 2000-03-21 Spallholz; Julian E. Method for the preparation of free radical pharmaceuticals, diagnostics and devices using selenium conjugates
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5516637A (en) 1994-06-10 1996-05-14 Dade International Inc. Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage
GB9415379D0 (en) 1994-07-29 1994-09-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6132764A (en) 1994-08-05 2000-10-17 Targesome, Inc. Targeted polymerized liposome diagnostic and treatment agents
AU3272695A (en) 1994-08-12 1996-03-07 Immunomedics Inc. Immunoconjugates and humanized antibodies specific for b-cell lymphoma and leukemia cells
DE69523857T2 (de) 1994-09-16 2002-06-13 Merck Patent Gmbh Immunokonjugate
US6027726A (en) 1994-09-30 2000-02-22 Inex Phamaceuticals Corp. Glycosylated protein-liposome conjugates and methods for their preparation
US6376170B1 (en) 1994-10-03 2002-04-23 The Scripps Research Institute Ligand capture-directed selection of antibody
EP1004293A3 (en) 1994-10-12 2001-10-04 Focal, Inc. Targeted delivery via biodegradable polymers
US5690935A (en) 1995-01-13 1997-11-25 Regents Of The University Of Minnesota Biotherapy of cancer by targeting TP-3/P80
US6030613A (en) 1995-01-17 2000-02-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of therapeutics
US6086875A (en) 1995-01-17 2000-07-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of immunogens
GB2313310B (en) 1995-01-19 1999-03-17 Cate Folkert Jan Ten Local delivery and monitoring of drugs
US6091001A (en) 1995-03-29 2000-07-18 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
GB9506946D0 (en) 1995-04-04 1995-05-24 Univ Strathclyde Microgels
SE9501302D0 (sv) 1995-04-07 1995-04-07 Bioinvent Internatioal Ab Antibodies for use in cancertherapy and diagnosis
US6165463A (en) 1997-10-16 2000-12-26 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
DE69634246T2 (de) 1995-04-14 2006-01-12 Nektar Therapeutics, San Carlos Pulverförmige pharmazeutische formulierungen mit verbesserter dispergierbarkeit
US5817624A (en) 1995-06-05 1998-10-06 Alza Corporation Permeation enhancer compositions for increased absorption of therapeutic proteins through the colonic membrane
US5817789A (en) 1995-06-06 1998-10-06 Transkaryotic Therapies, Inc. Chimeric proteins for use in transport of a selected substance into cells
US5759519A (en) 1995-06-07 1998-06-02 Gen-Probe Incorporated Method for the intracellular delivery of biomolecules using thiocationic lipids
US5879712A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sri International Method for producing drug-loaded microparticles and an ICAM-1 dosage form so produced
US6265150B1 (en) 1995-06-07 2001-07-24 Becton Dickinson & Company Phage antibodies
EP0835101B1 (en) 1995-06-27 2004-06-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
US6140470A (en) 1995-06-30 2000-10-31 Yale University Human monoclonal anti-tumor antibodies
US5871941A (en) 1995-07-28 1999-02-16 Univ British Columbia Method of testing expression of CA125 antigen in cultured ovarian surface epithelial cells to identify and monitor individuals having a predisposition to develop ovarian cancer
WO1997007788A2 (en) 1995-08-31 1997-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition for sustained release of an agent
GB9601081D0 (en) 1995-10-06 1996-03-20 Cambridge Antibody Tech Specific binding members for human transforming growth factor beta;materials and methods
JPH11513669A (ja) 1995-10-13 1999-11-24 アメリカ合衆国 ジスルフィド安定化抗体フラグメントを含む免疫毒素
US5723125A (en) 1995-12-28 1998-03-03 Tanox Biosystems, Inc. Hybrid with interferon-alpha and an immunoglobulin Fc linked through a non-immunogenic peptide
US6194177B1 (en) 1996-02-20 2001-02-27 Applied Research Systems Ars Holding N.V. DNA encoding a hybrid heterodimeric protein
PT885002E (pt) 1996-03-04 2011-07-14 Massachusetts Inst Technology Materiais e métodos para aumento da internalização celular
WO1997033899A1 (en) 1996-03-14 1997-09-18 Human Genome Sciences, Inc. Apoptosis inducing molecule i
EP0904278A4 (en) 1996-03-22 1999-09-15 Human Genome Sciences Inc MOLECULE II INDUCER OF APOPTOSIS
US6190702B1 (en) 1996-03-28 2001-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-released material prepared by dispersing a lyophilized polypeptide in an oil phase
AU2284697A (en) 1996-04-11 1997-10-29 University Of British Columbia, The Fusogenic liposomes
ES2193240T3 (es) 1996-05-15 2003-11-01 Altarex Inc Metodo y composicion para reconformar antigenos multi-epitopicos para iniciar una respuesta inmune.
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5800421A (en) 1996-06-12 1998-09-01 Lemelson; Jerome H. Medical devices using electrosensitive gels
US6110750A (en) 1996-06-28 2000-08-29 Sugden; Edward A. Rapid detection method of Mycobacterium bovis by fluorescence polarization
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
US6066325A (en) 1996-08-27 2000-05-23 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US6214966B1 (en) 1996-09-26 2001-04-10 Shearwater Corporation Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
US6420140B1 (en) 1996-10-11 2002-07-16 Abgenix, Inc. Production of multimeric protein by cell fusion method
US6284375B1 (en) 1996-10-18 2001-09-04 Tuo Jin Lipid vesicle system
WO1998023289A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 The General Hospital Corporation MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn
US5968895A (en) 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US6197350B1 (en) 1996-12-20 2001-03-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
JPH10212246A (ja) 1997-01-30 1998-08-11 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 経口投与用製剤
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
TR199902553T2 (xx) 1997-04-14 2000-03-21 Micromet Gesellschaft F�R Biomedizinische Forschung Mbh �nsan v�cuduna kar�� antijen resept�rlerinin �retimi i�in yeni metod ve kullan�mlar�.
US6020004A (en) 1997-04-17 2000-02-01 Amgen Inc. Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US6132722A (en) 1997-05-07 2000-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Recombinant antibody-enzyme fusion proteins
JP3779798B2 (ja) 1997-06-26 2006-05-31 シスメックス株式会社 Ｃａ１２５の測定方法
US6207805B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Prostate cell surface antigen-specific antibodies
US6238667B1 (en) 1997-09-19 2001-05-29 Heinz Kohler Method of affinity cross-linking biologically active immunogenic peptides to antibodies
US5989463A (en) 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
US6008002A (en) 1997-09-29 1999-12-28 Bodey; Bela Immunomagnetic detection and isolation of cancer cells
SE512663C2 (sv) 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
ATE384732T1 (de) 1997-11-03 2008-02-15 Human Genome Sciences Inc Vegi, ein inhibitor der angiogenese und des tumorwachstums
US6197523B1 (en) 1997-11-24 2001-03-06 Robert A. Levine Method for the detection, identification, enumeration and confirmation of circulating cancer and/or hematologic progenitor cells in whole blood
ATE255422T1 (de) 1998-01-07 2003-12-15 Debio Rech Pharma Sa Abbaubare, heterobifunktionelle polyethylenglykolacrylate, sowie damit herstellbare gele und konjugate
US6074689A (en) 1998-03-10 2000-06-13 Immucell Corporation Colonic delivery of protein or peptide compositions
JP2002518432A (ja) 1998-06-24 2002-06-25 アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド 吸入器から放出される大多孔性粒子
US6245427B1 (en) 1998-07-06 2001-06-12 DüZGüNES NEJAT Non-ligand polypeptide and liposome complexes as intracellular delivery vehicles
US6858710B2 (en) 1998-12-17 2005-02-22 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6670463B1 (en) 1998-12-17 2003-12-30 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy of ovarian cancer
US6488931B1 (en) 1998-12-17 2002-12-03 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6699664B1 (en) 1998-12-17 2004-03-02 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6528253B1 (en) 1998-12-17 2003-03-04 Corixa Corporation Compositions and methods for diagnosis of ovarian cancer
US6962980B2 (en) 1999-09-24 2005-11-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030091580A1 (en) 2001-06-18 2003-05-15 Mitcham Jennifer L. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
KR100288103B1 (ko) 1998-12-26 2001-05-02 윤덕용 폴리에테르가 그라프트된 생분해성 지방족 폴리에스테르 및 그의 제조방법
US6365173B1 (en) 1999-01-14 2002-04-02 Efrat Biopolymers Ltd. Stereocomplex polymeric carriers for drug delivery
US6362317B1 (en) 1999-07-12 2002-03-26 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-γ-H2A antibody, fusion proteins thereof and method and kit for determining DNA double-stranded breaks
US6376654B1 (en) 1999-08-13 2002-04-23 Molecular Discoveries, Llc Myeloma cell and ovarian cancer cell surface glycoproteins, antibodies thereto, and uses thereof
CA2392510A1 (en) 1999-11-30 2001-06-07 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of breast cancer
US20020081609A1 (en) 1999-11-30 2002-06-27 Dillon Davin C. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of breast cancer
US20030008299A1 (en) 2000-02-04 2003-01-09 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
AU3483001A (en) 2000-02-04 2001-08-14 Corixa Corp Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
AU2001241541A1 (en) 2000-02-17 2001-08-27 Millennium Predictive Medicine, Inc. Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of human prostate cancer
AU2001252917A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Human Genome Sciences, Inc. 7 human ovarian and ovarian cancer associated proteins
WO2001070979A2 (en) 2000-03-21 2001-09-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Genes, compositions, kits, and method for identification, assessment, prevention and therapy of ovarian cancer
AU2001253140A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Tumor markers in ovarian cancer
CA2408549A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Altarex Corp. Therapeutic method and composition utilizing antigen-antibody complexation and presentation by dendritic cells
WO2002000677A1 (en) 2000-06-07 2002-01-03 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
WO2002007783A2 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Regents Of The University Of Minnesota Radiolabeled immunotoxins
AU2002258518A1 (en) 2001-03-14 2002-09-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer
CA2440747A1 (en) 2001-03-15 2002-09-26 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
AU2002335932B2 (en) 2001-03-21 2007-11-01 Altarex Medical Corp. Therapeutic compositions that alter the immune response
US7309760B2 (en) 2001-04-17 2007-12-18 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Repeat sequences of the CA125 gene and their use for diagnostic and therapeutic interventions
EP1256354A1 (en) 2001-05-11 2002-11-13 Schering Corporation Methods for treating cancer
US7205142B2 (en) 2001-05-11 2007-04-17 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acid sequence encoding ovarian antigen, CA125, and uses thereof
US20030078399A1 (en) 2001-05-11 2003-04-24 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acid sequence encoding ovarian antigen, CA125, and uses thereof
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
DE10210239A1 (de) 2002-03-08 2003-09-25 Cellcontrol Biomedical Lab Ag Spezifische Ab1'-Antikörper gegen das Tumor-assoziierte Antigen CA125
CA2420494A1 (en) 2003-02-28 2004-08-28 Universite De Sherbrooke Ca 125 tumor antigen function and therapeutic uses thereof
US7202346B2 (en) * 2002-07-03 2007-04-10 Immunogen Inc. Antibodies to non-shed Muc1 and Muc16, and uses thereof
MXPA05005237A (es) 2002-11-15 2005-08-16 Univ Arkansas Gen ca125 y su uso para diagnostico e intervenciones terapeuticas.
US7326283B2 (en) 2003-10-24 2008-02-05 Cleveland Gas Systems, Llc Spinning impingement multiphase contacting device

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002532093A (ja) * 1998-12-17 2002-10-02 コリクサ コーポレイション 卵巣癌の治療および診断のための組成物および方法
WO2002006317A2 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
WO2002083866A2 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Repeat sequences of the ca125 gene and their use for diagnostic and therapeutic interventions
JP2006508181A (ja) * 2002-10-16 2006-03-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 細胞結合性ｃａ１２５／ｏ７７２ｐに結合する抗体およびその使用方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6009043840; Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ，　１９９２，　Ｖｏｌ．５０，　ｐｐ．３７３-３８１ *

Also Published As

Publication number Publication date
DK2891666T3 (en) 2017-10-02
NZ563328A (en) 2009-08-28
CL2010001209A1 (es) 2011-04-01
ES2363221T3 (es) 2011-07-27
CA2502367A1 (en) 2004-04-29
KR101388611B1 (ko) 2014-04-23
SI2301965T1 (sl) 2015-07-31
IL168058A0 (en) 2011-08-01
WO2004035537A2 (en) 2004-04-29
DE60336406D1 (de) 2011-04-28
EP2301965A1 (en) 2011-03-30
IL168058A (en) 2013-05-30
EP1551876A4 (en) 2005-12-14
US20190106508A1 (en) 2019-04-11
EP2891666B1 (en) 2017-06-28
US20180105601A1 (en) 2018-04-19
US20110158904A1 (en) 2011-06-30
JP2010189392A (ja) 2010-09-02
KR20120053067A (ko) 2012-05-24
HUE034378T2 (en) 2018-02-28
US20120149892A1 (en) 2012-06-14
CA2502367C (en) 2013-12-10
SI2891666T1 (sl) 2017-11-30
CN101812134A (zh) 2010-08-25
ES2641525T3 (es) 2017-11-10
EP2891666A1 (en) 2015-07-08
LT2891666T (lt) 2017-10-10
MY139767A (en) 2009-10-30
RS20050300A (en) 2007-08-03
WO2004035537A8 (en) 2005-05-06
US7429382B2 (en) 2008-09-30
JP4988201B2 (ja) 2012-08-01
US20050064518A1 (en) 2005-03-24
US20150094454A1 (en) 2015-04-02
EP3301114A1 (en) 2018-04-04
DK2301965T3 (en) 2015-04-27
EP1551876B1 (en) 2011-03-16
EP2298806A1 (en) 2011-03-23
EP1551876A2 (en) 2005-07-13
AU2003294232A1 (en) 2004-05-04
MXPA05003884A (es) 2005-10-05
PT1551876E (pt) 2011-06-27
BR0315270A (pt) 2005-08-30
AR041650A1 (es) 2005-05-26
KR20050083774A (ko) 2005-08-26
JP5109031B2 (ja) 2012-12-26
NO20052395L (no) 2005-05-18
AR085874A2 (es) 2013-10-30
ES2535742T3 (es) 2015-05-14
CY1119551T1 (el) 2018-03-07
UY28028A1 (es) 2004-05-31
PT2891666T (pt) 2017-09-22
WO2004035537A3 (en) 2004-11-04
ATE502051T1 (de) 2011-04-15
SI1551876T1 (sl) 2011-07-29
EA011504B1 (ru) 2009-04-28
US20130281673A1 (en) 2013-10-24
EA200500647A1 (ru) 2006-02-24
HK1253243A1 (zh) 2019-06-14
JP5480212B2 (ja) 2014-04-23
DK1551876T3 (da) 2011-06-14
HK1208472A1 (en) 2016-03-04
JP2006508181A (ja) 2006-03-09
PT2301965E (pt) 2015-05-20
CY1111966T1 (el) 2015-11-04
EP2301965B1 (en) 2015-02-25
HK1086283A1 (en) 2006-09-15
US8124086B2 (en) 2012-02-28
US8299230B2 (en) 2012-10-30
US9676866B2 (en) 2017-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5480212B2 (ja) 細胞結合性ｃａ１２５／ｏ７７２ｐに結合する抗体およびその使用方法
ES2856927T3 (es) Conjugados de fármaco-anticuerpo anti-PTK7
CA2919790C (en) Anti-cxcr4 antibodies and antibody-drug conjugates
SG182811A1 (en) Antagonist anti-il-7 receptor antibodies and methods
US20220049008A1 (en) Antibodies specific to cd44
US20220041748A1 (en) Antibodies specific to muc18
JP2022115854A (ja) ガングリオシドｇｄ２に対するヒトモノクローナル抗体
JP5102612B2 (ja) Ｂ細胞疾患の標的
ZA200502656B (en) Antibodies that bind cell-associated CA 125/0772P and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121019

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130115

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130412

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130417

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20130527

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20130527

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130709

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140114

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140213

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5480212

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term