JP2011525898A - プリン受容体アンタゴニストとしてのトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体およびその使用 - Google Patents
プリン受容体アンタゴニストとしてのトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明の化合物は選択的アデノシンA2Aアンタゴニストである。したがって、これらは、アデノシンA2A受容体に対して特有の親和性を有し、この受容体に対して、他のタイプのアデノシン受容体(A1、A2B、A3)を上回る選択性を示す。重大なことは、本発明の化合物が、既知のアデノシンA2A受容体アンタゴニストと比較して、アデノシンA2A受容体に対してアデノシンA2B受容体よりも大きな選択性を示すことである。アデノシンA2B受容体を上回る選択性は、以下で議論される理由から有利である。
R1は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここでは、前記フェニル基またはヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、または−CNで必要に応じて置換され得る;
Raは、Hまたはアルキルである;
Rbは、Hまたはアルキルである;
あるいは、RaとRbは、それらに結合した原子と一緒に、3員〜8員の飽和もしくは部分的に飽和した炭化水素環を形成するか、または、O、N(R3)、およびSから選択される環構成要素を含む4員〜8員の飽和もしくは部分的に飽和した複素環を形成する;
R2は、H、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでは、前記アルキルは、ハロ、アルコキシ、またはヘテロシクロアルキルで必要に応じて置換され得る;
ただし、R1が、フラン−2−イルまたは5−メチル−フラン−2−イルであり、そしてRaとRbがいずれもHである場合には、R2は、ヘテロシクロアルキル、およびアルキル(ハロ、アルコキシ、もしくはヘテロシクロアルキルによって置換されている)から選択される;
R3は、Hまたはアルキルである;
ここで、
ヘテロアリールは、N、N(R4)、S、およびOから選択される1つもしくは2つの環構成要素を含む、5員もしくは6員の芳香環である;
アルキル(またはアルコキシ基のアルキル基)は、10個までの炭素原子を含む直鎖または分枝した飽和炭化水素である;
ヘテロシクロアルキルは、C結合したかまたはN結合した、3員〜10員の非芳香族の単環であり、ここでは、前記ヘテロシクロアルキル環には、N、N(R4)、S(O)q、およびOから別々に選択される1個、2個、もしくは3個の環構成要素が含まれる;
R4は、Hまたはアルキルである;
qは、0、1、または2である。
R1は、5−メチル−フラン−2−イル、フェニル、および4−メチルチアゾール−2−イルからなる群より選択される;
Raは、Hまたはアルキルである;
Rbは、Hまたはアルキルである;
あるいは、RaとRbが、それらに結合した原子と一緒に、4員〜6員の飽和炭化水素環を形成するか、またはO、N(R3)、およびSから選択される環構成要素を含む、5員もしくは6員の飽和複素環を形成する;
R2は、H、アルキル、アルコキシアルキル−、またはヘテロシクロアルキルである;
ただし、R1が、5−メチル−フラン−2−イルであり、そしてRaとRbがいずれもHである場合は、R2は、H、アルコキシアルキル−、またはヘテロシクロアルキルである;
R3は、Hまたはアルキルである;
ここでは、ヘテロアリール、アルキル(またはアルコキシ基もしくはアルコキシアルキル基のアルキル基)、およびヘテロシクロアルキルは、先に定義されたとおりである。
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S−7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシシクロブチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−メトキシフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[メトキシメチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
S−7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシシクロブチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシシクロブチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[メトキシメチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[ジフルオロメチルオキシメチル]−ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−フェニル−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[2−エトキシエトキシメチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−2−イルメチル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イルメチル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[1−メトキシ−1−メチルエチル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[2,2,2−トリフルオロエチル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
S−7−(チアゾール−2−イル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン。
用語「アルキル」は先に定義されたとおりであり、以下を含む飽和炭化水素残基を示す:
−10個までの原子の直鎖の基(C1〜C10)、または6個までの原子の直鎖の基(C1〜C6)または4個までの原子の直鎖の基(C1〜C4)。そのようなアルキル基の例としては、C1−メチル、C2−エチル、C3−プロピル、およびC4−n−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
−3個〜10個の原子の分枝した基(C3〜C10)、または7個までの原子の分枝した基(C3〜C7)、または4個までの原子の分枝した基(C3〜C4)。そのようなアルキル基の例としては:C3−イソ−プロピル、C4−sec−ブチル、C4−イソ−ブチル、C4−tert−ブチル、およびC5−ネオ−ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
−1個〜6個の原子の直鎖の基(C1〜C6)、または1個〜4個の原子の直鎖の基(C1〜C4)。そのようなアルコキシ基の例としては、C1−メトキシ、C2−エトキシ、C3−n−プロポキシ、およびC4−n−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
− 3個〜6個の原子の分枝した基(C3〜C6)、または3個〜4個の原子の分枝した基(C3〜C4)。そのようなアルコキシ基の例としては、C3−イソ−プロポキシ、およびC4−sec−ブトキシ、およびtert−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、プリン受容体アンタゴニストとして(例えば、アデノシンA2Aアンタゴニストとして)有用である。
式(I)の化合物は、従来の合成方法にしたがって調製され得る。例えば、式(I)の化合物は、反応スキーム1に説明されるような方法によって合成され得る。このスキームにおいては、Rは、−(CRaRb)−O−R2を示す。
S−7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
2−アミノ−6−クロロ−5−ニトロ−4−ピリミジノール
250mL(5倍容量)の濃硫酸を、1000mLの丸底フラスコの中で撹拌した(22℃)。これに、2−アミノ−6−クロロ−4−ピリミジノール(50g)を少しずつ添加した。早い段階で添加することによって(with early additions)温度は迅速に上昇し、40℃の温度で安定化した。遅い段階での添加によっては、温度に対する影響は少なく、最高でおよそ45℃が記録された。発煙硝酸(45mL、0.9倍容量)の添加の前に、この混合物を(氷浴を使用して)20℃に冷却した。およそ1.5mLの少しずつ(ピペット容量を反映している)で、硝酸を一定速度で一滴ずつ添加した(各部の間はおよそ1分)。早い段階での添加は、温度に対して最も大きな効果があり、発熱を制御することにより、およそ26℃の温度に到達し、その後、氷浴の影響下で20℃に戻した。遅い段階での添加はほとんど影響がなく、温度はおよそ21℃で維持された。45mLの発煙硝酸をこの方法で添加した後、この混合物を2時間撹拌した(この間に、氷浴を除去し、温度はおよそ22℃の室温で安定化した)。この混合物全てを、撹拌されている氷/水(1200mL)に注ぎ、減圧下で濾過すると、黄色い固体が得られた。この生成物を、水(600mL)、エタノール(600mL)、およびジエチルエーテル(600mL)で連続して洗浄した。この方法により、63.5g(98%の収率)の必要なニトロ−ピリミジノールを得た。
1100mL(22倍容量)のテトラヒドロフランと550mL(11倍容量)の炭酸ナトリウム水溶液の二相溶媒混合物を、3000mLの三口丸底フラスコ中で22℃で撹拌した。これに対して、2−アミノ−6−クロロ−5−ニトロ−4−ピリミジノール(11)を少量ずつ添加した。得られた黄色の溶液を、およそ30mLのTHF中の5−メチルフラン−2−ボロン酸の溶液(0.43mol、最初は2当量の2−メチルフラン)で処理した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5%、0.0072モル、8.32g)を添加し、この反応混合物を70℃の温度に3時間かけて加熱した。反応混合物を22℃に冷却した。この時点で少しにごりが現れた。この混合物全てを濾過し、減圧下で濾液を減量して(reduced in vacuo)テトラヒドロフラン相を除去し、アルカリ性の水相(alkaline aqueous phase)を残した。1000mL(20倍容量)の酢酸エチルを添加し、混合物を15分間激しく撹拌した(この工程は、中性の混入物質、特に、トリフェニルホスフィンオキサイドを洗い流すために行った)。水相と有機相を分離させ、有機相を炭酸ナトリウム水溶液(800mL)で逆抽出した。合わせて1つにした水相を、氷浴を使用して冷却し、pH7になるように(HClの一滴ずつの添加によって)酸性化させた。得られた鮮やかな黄色の沈殿を減圧下で濾過し、水で洗浄し、そして40℃で乾燥させた。この方法により、37.8g(67%)の必要な生成物が得られた。
1000mL(25倍容量)の無水テトラヒドロフランを、2000mLの三口フラスコ中で、窒素雰囲気下で22℃で撹拌した。41.16mL(0.43mol)の2−メチルフランを添加し、続いて65mL(0.43モル、1当量)のN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンを添加した。この溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(1当量、172mL、ヘキサン中の2.5Mの溶液)で一滴ずつで処理した。この溶液を、−78℃でさらに15分間撹拌し、その後、ゆっくりと22℃に温めた。ホウ酸トリメチル(2当量、0.86モル、96.4mL)の一滴ずつの添加の前に、この溶液を再び−78℃に冷却した。再度、この溶液を22℃までゆっくりと温めた。新しく形成したボロン酸エステルの加水分解を、メタノール:水(9:1、280mL)の添加によって行った。15分後、この溶液全てを減圧下で減量すると黄色/白色固体が残った。完全な加水分解を確実にするために、この固体を別のメタノール(100mL)中にとり、減圧下で4回減量すると、最終的に暗いオレンジ色の粗残留物が残った。この残留物を、およそ30mLのTHF中にとり、上記に詳細に記載したSuzukiカップリングに直接使用した。使用した2−メチルフランの初期量は、2当量のピリミジノール出発物質に相当する。
フレームドライさせた(flame−dried)三口フラスコ中にある、乾燥アセトニトリル(800mL、40倍容量)中の2−アミノ−6−(5−メチル−2−フリル)−5−ニトロ−4−ピリミジノール(12)(20.96g、0.089mol)の撹拌懸濁液を、22℃で、トリエチルアミン(27.24mL、0.196モル、2.2当量)で処理した。得られたトリエチルアミン塩は、反応溶媒中では明らかに不溶性であり、濃い黄色の沈殿が現れていた。この混合物を50℃の温度に加熱し、少量ずつの塩化パラ−トルエンスルホニル(18.57g、0.097モル、1.1当量)で処理した。黄色の沈殿は、すぐに暗いオレンジ色/茶色の溶液に変わった。50℃での撹拌をさらに3.5時間続け、その時間の後、LC−MSおよびTLC(1:1のEtOAc:イソ−ヘキサン)分析が反応の完了を示した。この反応混合物を22℃に冷却し、減圧下で減量すると、薄茶色の固体が得られた。これをジクロロメタン(800mL、40倍容量)中に溶解させ、1.2Mの塩酸水溶液で2回洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で減量すると、クリーム色の固体が得られた。トルエンでのトリチュレーション(trituration)は、過剰な塩化トシルを取り除くことにおいて効果的であり、これにより、必要なトシル化生成物(化合物13)が灰色がかった白色の固体として得られた。40℃で乾燥させると、22.33g(65%の収率)が残った。
乾燥ジメトキシエタン(1100mL、40倍容量)中の4−(5−メチル−2−フリル)−5−ニトロ−6−(p−トルエンスルホニル(sulphonyl)オキシ)ピリミジン−2−アミン(13)(26.3g、0.067mol)の撹拌溶液を、密閉したフレームドライさせた三口フラスコの中で、乾燥DME中の(S)−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシメチル)−2−ピリジンメタンアミン(16.72g、0.080モル、1.2当量)の溶液で処理した。この溶液を、続いて、トリエチルアミン(27.96mL、0.201モル、3当量)で処理し、50℃の温度に温めた。18時間後、LC−MS分析は、反応がおよそ90%完了していることを示した(TLC(1:1のEtOAc:イソ−ヘキサン)は、出発物質が残留していることを示した。さらにトリエチルアミンを添加しても、またさらに長い反応時間によっても、それ以上の反応を行わせることはできなかった)。この反応混合物を22℃に冷却し、1.25MのHCl(水溶液)(1200mL)に注いだ。これに対して、酢酸エチル(1000mL)を添加し、この混合物を15分間激しく撹拌した。水相を分離させ、2Mの炭酸ナトリウム水溶液を使用して中和した。得られた鮮やかな黄色の沈殿を濾過し、水で洗浄し、40℃で乾燥させた。この方法により、24.61g(86%の収率)の必要な生成物が得られた。
エタノール(900mL、37倍容量)中の(S)−{6−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシメチル]ピリジン−2−イルメチルアミノ}−4−(5−メチル−2−フリル)−5−ニトロピリミジン−2−アミン(4)(24g、0.056モル)の撹拌懸濁液に対して、酸化白金(IV)(結晶、1.27g、0.0056モル、10%当量)を添加した。このフラスコから十分に空気を抜き(thoroughly evacuated)、水素雰囲気下に置いた。22℃で18時間の後、上記の出発物質の懸濁液は、ここでは、トリアミン(TLCと粗製(crude) 1H NMRによって確認した)の暗色の溶液であった。この溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、ろ液を濃HCl(30mL)で酸性化させた。この酸性溶液を0℃に冷却し、硝酸ナトリウムの水溶液(15.46g、0.224モル、4当量、60mLのH2O)で一滴ずつで処理した。この溶液を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(およそpH8)を使用して塩基性化させた。エタノール溶媒を減圧下で除去すると、残っている水性画分から生成物の沈殿が生じた。薄茶色の固体を濾過し、40℃で乾燥させた。この方法により、20.62g(90%の収率)の副題化合物がおよそ95%の純度で得られた。
(S)−2−ブロモメチル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシメチル)ピリジン
2,6−ビス(ブロモメチル)ピリジンと(S)−テトラヒドロフラン−3−オールから、実施例32の最終工程について記載するアルキル化法によって調製すると、副題化合物(24%)が得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.70 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.39 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.34 (1H, d, J 7.5 Hz), 4.67−4.59 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.31−4.26 (1H, m) 3.98−3.81 (4H, m), 2.11−1.99 (2H, m); (M+H)+ 272, 274。
7−(5−メチル−2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンと(S)−2−ブロモメチル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシメチル)ピリジンから、実施例36に記載するアルキル化法によって調製した。
Mp: 207.4 − 207.8 ℃; IR νmax (DR)/cm−1 3514, 3294, 3170, 2938, 2868, 1631, 1609, 1576, 1540, 1498, 1459および1431;NMR δH (400 MHz, DMSO) 7.88 (1H, d, J 3.5 Hz), 7.78 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.27 (2H, br s), 7.05 (1H, d, J 8.0 Hz), 6.52 − 6.50 (1H, m), 5.74 (2H, s), 4.51 − 4.44 (2H, m), 4.23 − 4.20 (1H, m), 3.76 − 3.61 (4H, m), 2.46 (3H, s), 1.94 − 1.89 (2H, m); (M+H)+ 408; C16H15N7O + 2 HCl + 1.5 H2Oに対する分析計算値: C, 45.62; H, 4.79; N, 23.27. 実測値: C, 45.63; H, 4.71; N, 23.14.。
7−(5−メチル−2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンと(R)−2−ブロモメチル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシメチル)ピリジンから、実施例36に記載するアルキル化法によって調製した。
2−クロロメチルピリジン
2−クロロメチルピリジンHCl(120g、0.732モル、1当量)を、500mLの脱塩水中に溶解させた。固体のNaHCO3(67.60g、0.805モル、1.1当量)を、小分けにして添加し、この混合物を、気体の発生が止まるまで撹拌した。遊離の塩基を2×800mLの酢酸エチル中に抽出した。合わせて1つにした抽出物を300mLの飽和食塩水で抽出し、蒸発させると、副題化合物(90.43g、97%)が赤色の油として得られた。
窒素流(nitrogen−line)下にある三口フラスコに、カニューレ(canule)を通じて無水THF(600mL)をチャージした。NaH(鉱油中の60%分散液、21.16g、0.529モル、1.5当量)を激しく撹拌しながらこの溶媒中に懸濁させた。(S)−(+)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(34.14g、0.388モル、1.1当量)を添加し、室温で30分間撹拌した。2−クロロメチルピリジン(1a;45.00g、0.353モル、1等量)を滑らかに添加し、この混合物を還流させながら16時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、520mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。THFを減圧下で除去し、水性の残留物を2×800mLの酢酸エチルで抽出した。合わせて1つにした有機抽出物を、250mLの飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。茶色の油状の残留物を520mLのアセトニトリル中にとり、残っている鉱油を330mLのヘキサンで抽出した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させると茶色の残留物が残った(収率87%);LC−MS保持時間1.22分;(M+H)+ 180。
(S)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシメチル)ピリジン(110.33g、0.616モル、1当量)を900mLのDCM中に溶解させ、氷浴中で冷却した。3−クロロペルオキシ安息香酸(151.77g、0.677モル、1.1当量)を添加し、この溶液を室温に温め、一晩撹拌した。K2CO3(85.09g、0.616モル、1当量)を固体として添加し、2時間撹拌した。白色の沈殿を濾別し、フィルターケーキ(filter cake)をジクロロメタンで洗浄した。さらに別のK2CO3(85.09g、0.616モル、1当量)を濾液に添加し、3日間撹拌した。白色固体を濾別し、濾液を蒸発させると、副題化合物(119.62g、99%)が黄色い油として得られた;LC−MS保持時間1.27分;(M+H)+ 196。
(S)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシメチル)ピリジン−1−オキサイド(24.08g、0.123モル、1当量)を無水DCM(400mL)中に溶解させた。N,N−塩化ジメチルカルバミル(19.89g、0.185モル、1.5当量)を添加し、続いてシアン化トリメチルシリル(18.35g、0.185モル、1.5当量)を添加した。この溶液を40℃で24時間撹拌した(溶液は赤色に変わった)。この反応物を室温に冷却し、その後、2MのNa2CO3水溶液(80mL)を添加し、一晩撹拌した。乳濁物を濾別すると、白色の沈殿が残った。これらの層を分離させ、有機層を蒸発させると、茶色の油が残った。これを酢酸エチル(160mL)に溶解させ、2MのNa2CO3水溶液(160mL)を添加し、2時間撹拌した。これらの層を分離させ、有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして蒸発させると、茶色の油が得られた;LC−MS保持時間1.82分;(M+H)+ 205。
(S)−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシメチル)ピリジン−2−カルボニトリル(0.206モル、1当量)を、ボラン(THF中1M、290mL、0.290モル、3当量)に対して、0℃、窒素下で添加した。その後、これらの反応物を加熱して5時間還流させ、室温に冷却し、100mLのメタノール(発熱性)でクエンチし、蒸発させた。2MのHCl水溶液(310mL)(pH1)を、合わせて1つにした残留物に添加した。クエンチの後、この混合物を、5MのNaOH(35mL)でpH7にした。この水性混合物を2×500mLのジクロロメタンで抽出した。これらの有機抽出液を廃棄した。水相を、5NのNaOH(100mL)でpH14にし、2×1000mLのDCMで抽出した。合わせて1つにした有機抽出物(アルカリ溶液由来)を100mLの飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させると、副題化合物(2つの工程全体で、50.70g、39%)が琥珀色の油として得られた;LC−MS保持時間0.62分;(M+H)+ 205。
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4.5−d]ピリミジン−5−アミン
7−(5−メチル−2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミンと2−(6−ブロモメチルピリジン−2−イル)プロパン−2−オールから、実施例36に記載するアルキル化法によって調製した。
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4.5−d]ピリミジン−5−アミン
2−(1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル)ピリジン
2−ブロモピリジンとシクロペンタノンから、実施例10において記載した方法によって調製した。
2−(1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル)ピリジンから、実施例10について上記に記載した方法によって調製した;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.68 - 1.78 (2H, m), 1.96 - 2.06 (4H, m), 2.26 - 2.35 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J 6.5 Hz, 2.0 Hz), 7.32 - 7.41 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J 6.0 Hz, 1.0 Hz);(M+H)+ 180。
2−(1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル)ピリジン−N−オキサイドから、実施例10に記載する方法によって調製した;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.74 - 1.94 (6H, m), 2.15 - 2.22 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J 7.5 Hz, 1.5 Hz), 7.72 - 7.80 (2H, m)。
6−(1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル)ピリジン−2−カルボニトリルから、実施例10に記載する方法によって調製した;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.48 (2H, s), 1.66 - 1.75 (2H, m), 1.78 - 1.92 (6H, m), 3.83 (2H, s), 5.12 (1H, s), 7.01 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.08 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.51 (1H, t, J 8.0 Hz);(M+H)+ 194。
N−(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)ホルムアミドと6−(1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル)ピリジン−2−メタンアミンから、実施例10に記載する方法によって調製すると、副題化合物(0.256g、47%)がクリーム色の粉末として得られた;NMR δH (400 MHz, DMSO) 1.68 - 1.80 (4H, m), 1.81 - 1.92 (2H, m), 2.04 - 2.12 (2H, m), 4.56 (2H, d, J 5.5 Hz), 5.01 (1H, s), 6.45 (2H, s), 7.11 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.34 (1H, t, J 6.0 Hz), 7.52 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.69 (1H, t, J 7.5 Hz), 8.19 (1H, s), 9.21 (1H, s);(M+H)+ 363。
N−(2−アミノ−6−クロロ−4−[6−(1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル)ピリジン−2−メチルアミノ]ピリミジン−5−イル)ホルムアミドから、実施例10に記載する方法によって調製した;NMR δH (400 MHz, DMSO) 1.44 - 1.51 (2H, m), 1.55 - 1.62 (2H, m), 1.67 - 1.76 (4H, m), 4.96 (1H, s), 5.78 (2H, s), 7.07 (1H, d, J 7.0 Hz), 7.54 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.61 (2H, s), 7.73 (1H, t, J 7.5 Hz);(M+H)+ 335。
7−クロロ−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミンから、実施例10に記載する方法によって調製した。
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4.5−d]ピリミジン−5−アミン
1−(6−[tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル]ピリジン−2−イル)−1−シクロヘキサノール
6−ブロモ−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−2−ピリジンメタノールとシクロヘキサノンから、実施例10に記載する方法によって調製すると、副題化合物(0.49g、15%)が黄色い油として得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 0.13 (6H, s), 0.96 (9H, s), 1.61 - 1.91 (10H, m), 4.82 (2H, s), 5.17 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J 7.5 Hz), 1.0 Hz), 7.71 (1H, t, J 7.5 Hz). TLC(Hex:EtOAc(9:1))Rf = 0.30**。
1−(6−[tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル]ピリジン−2−イル)−1−シクロヘキサノールから、実施例27の最終工程について記載する方法によって調製すると、副題化合物(0.35g、定量的)が黄色い油として得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.67− 1.89 (10H, m), 3.73 - 3.77 (1H, m), 4.78 (2H, s), 7.17 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.34 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.71 (1H, t, J 7.5 Hz); (M+H)+ 208。
6−(1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシル)−2−ピリジンメタノールから、実施例31に記載する臭素化法によって調製すると、副題化合物(0.30g、44%)が黄色い油として得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.62 - 1.89 (10H, m), 4.55 (2H, s), 4.89 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J 7.5 Hz, 1.0 Hz), 7.71 (1H, t, J 7.5 Hz);(M+H)+ 270。
7−(5−メチル−2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンと1−(6−ブロモメチルピリジン−2−イル)−1−シクロヘキサノールから、実施例36に記載するアルキル化法によって調製した。
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
上記のように、7−クロロ−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミンと5−メチル−2−フランボロン酸から実施例10と同様に調製すると、副題化合物が得られた。
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシシクロブチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
4−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロブチル]ピリジン−2−メチルアミノ)−6−(5−メチル−2−フリル)−5−ニトロピリミジン−2−アミン
6−(5−メチル−2−フリル)−5−ニトロ−4−(p−トルエンスルホニルオキシ)ピリミジン−2−アミンと6−(1−ヒドロキシ−1−シクロブチル)ピリジン−2−メタンアミンから、実施例1に記載した方法によって調製すると、副題化合物(0.14g、38%)が黄色い固体として得られた;NMR δH (400 MHz, DMSO) 8.90 (1H, br t), 7.75 (1H, t, J 7.7 Hz), 7.47 (1H, d, J 7.7 Hz), 7.34 (2H, br s), 7.21 (1H, d, J 7.7 Hz), 6.90 (1H, d, J 2.9 Hz), 6.27 (1H, d, J 2.9 Hz), 5.71 (1H, br s), 4.78 (2H, d, J 3.9 Hz), 2.59 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.20 (2H, m), 1.89 (2H, m);(M+H)+ 397。
4−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロブチル]ピリジン−2−メチルアミノ)−6−(5−メチル−2−フリル)−5−ニトロピリミジン−2−アミンから、実施例1に記載した方法によって調製すると、副題化合物(0.05g、38%)がベージュ色の固体として得られた。
S−7−フェニル−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
N−[2−アミノ−4−クロロ−6−({6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシメチル]ピリジン−2−イルメチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]ホルムアミド
プロパン−2−オール(165mL)中のN−(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)ホルムアミド(17.24g、82.46mmol)、6−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシメチル]ピリジン−2−イルメチルアミン(18.89g、90.70mmol)、およびトリエチルアミン(12.64mL、90.70mmol)の混合物を、還流させながら2時間加熱し、冷却し、得られた沈殿を濾過し、冷却したプロパン−2−オールで洗浄し、乾燥させると、副題化合物(22.66g、73%)がピンク色の固体として得られた;LC−MS保持時間1.46分、(M+H)+ 379。
EtOH(100mL)中のN−[2−アミノ−4−クロロ−6−({6−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシメチル]ピリジン−2−イルメチル}−アミノ)ピリミジン−5−イル]ホルムアミド(10.00g、26.40mmol)と塩酸(6M、22mL)の混合物を、還流させながら15時間加熱し、冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(5−M、50mL)で塩基性化させ、そして減圧下で濃縮してEtOHを取り除いた。得られた混合物をジクロロメタン(×2)で抽出し、合わせて1つにした有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、副題化合物(8.09g、87%)がピンク色の固体として得られた;LC−MS保持時間1.52分;(M+H)+ 351。
EtOH(85mL)および氷酢酸(21mL)中の6−クロロ−N4−{6−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシメチル]ピリジン−2−イルメチル}ピリミジン−2,4,5−トリアミン(8.09g、23.06mmol)の溶液を、0℃で、水(5.3mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.07g、29.979mmol)の溶液で処理し、0℃で1時間撹拌し、得られた沈殿を濾過し、EtOH(85mL)で洗浄し、乾燥させると、副題化合物(5.82g、70%)が灰色がかった白色の固体として得られた;LC−MS保持時間1.94分、(M+H)+ 362。
これは、7−クロロ−3−{6−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシメチル]ピリジン−2−イルメチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンとフェニルボロン酸から、実施例13の方法によって調製すると、0.060g(68%)が得られた。
7−フェニル−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリド−2−イルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
7−クロロ−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミン(0.25g、0.78mml)と3−フェニルボロン酸(0.11g、0.93mmol)から、実施例20に記載するように調製すると、副題化合物(48mg、17%)が白色粉末として得られた。
7−フェニル−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
7−クロロ−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミンから、実施例10に記載する方法によって調製した。
7−フェニル−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
2−(4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)ピリジン
THF(75mL)中の、2−ブロモピリジン(5g、31.65mmol)の冷却した撹拌溶液に対して、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、12.66mL、31.65mmol)を一滴ずつ添加し、この溶液を−78℃で10分間撹拌した。この時間の後、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(3.49g、34.81mmol)を添加し、反応物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。その後、反応を飽和塩化アンモニウ水溶液でクエンチし、減圧下でTHFを取り除いた。得られた水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせて1つにした有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過した。減圧下での濃縮の後、カラムクロマトグラフィーによって精製する(SiO2、2:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出)と、残留物が得られた。これをヘキサンからトリチュレートすると、副題化合物(3.47g、61%)が白色固体として得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 8.49 (1H, m), 7.81 (1H, td, J 7.8 Hz, 1.8 Hz), 7.68 (1H, m), 7.25 (1H, ddd, J 7.5 Hz, 4.9 Hz, 1.1 Hz), 3.85 (4H, m), 3.30 (1H, m), 2.30 (2H, td, J 13.3 Hz, 5.3 Hz), 1.54 (1H, dd, J 13.8 Hz, 1.9 Hz);LC−MS保持時間0.51分、(M+H)+ 180。
ジクロロメタン(100mL)中の2−(4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)ピリジン(2.08g、11.6mmol)の撹拌溶液に対して、m−CPBA(77%、2.86g、12.76mmol)を撹拌しながら添加し、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この時間の後、炭酸カリウム(1.62g、11.60mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌し、混合物を濾過した。炭酸カリウムのさらに別のアリコート(1.62g、11.60mmol)をこの濾液に添加し、混合物を再び2時間撹拌した。濾過、および減圧下での濃縮の後、N−オキサイドが淡い茶色の固体(2.28g、定量的)として得られた。これをそれ以上精製せずに使用した;NMR δH (400 MHz, DMSO) 8.33 (1H, dd, J 6.3 Hz, 1.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.52 (1H, td, J 7.9 Hz, 1.3 Hz), 7.44 (1H, td, J 7.6 Hz, 2.0 Hz), 7.32 (1H, br s), 3.78 (4H, m), 2.23 (2H, td, J 12.5 Hz, 5.1 Hz), 1.80 (1H, d, J 11.4 Hz);LC−MS保持時間0.99分、(M+H)+ 196。
無水ジクロロメタン中の2−(4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)ピリジン−N−オキサイド(3.69g、18.91mmol)の撹拌溶液に対して、塩化ジメチルカルバモイル(3.05g、28.4mmol)とシアン化トリメチルシリル(2.82g、28.4mmol)を添加した。この混合物を40℃で60時間撹拌し、この時間の後、塩化ジメチルカルバモイル(3.05g、28.4mmol)とシアン化トリメチルシリル(2.82g、28.4mmol)のさらに別のアリコートを添加した。40℃でさらに24時間の撹拌の後、炭酸ナトリウム溶液(50mL、2Mの水溶液)を添加し、混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、層を分配させた。炭酸ナトリウム溶液(50mL、2Mの水溶液)を再び有機相に添加し、一晩撹拌した。相の分離後、有機層に周囲温度で風を吹き付ける(blown down)と、副題化合物が茶色の油として得られた。これを、それ以上精製せずに次の工程で使用した;LC−MS保持時間1.62分、(M+H)+ 205。
6−(4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)ピリジン−2−カルボニトリル(およそ18.9mmol)を無水THF(80mL)中に溶解させ、THF中の1MのBH3溶液(95mL、95mmol)を添加した。この溶液を周囲温度で2.5時間撹拌し、その後、メタノールでクエンチした。この溶液を、2Nの塩酸溶液の添加によってpH1に調整し、その後、5Nの水酸化ナトリウムの溶液でpH5に中和した。ジクロロメタンでの抽出に続いて、さらに2Nの水酸化ナトリウムを、pHが14に達するまで水相に添加した。この相をジクロロメタンで2回抽出し、これらの合わせて1つにした抽出物を蒸発させると、黄色のゴムが得られた。水性抽出物を2Nの塩酸で酸性化し、濃縮して乾燥させると、白色の残留物が得られた。この残留物のメタノールでの3回のトリチュレーションと、メタノール性の濃縮溶液(methanolic liquors)の濃縮により、黄色のゴムの第2のクロップ(crop)が得られた。減圧下での乾燥により、副題化合物(2.51g、64%)が泡沫状の黄色い固体として得られた;NMR δH (400 MHz, DMSO) 8.53 (1H, br s), 7.85 (1H, t, J 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J 7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J 7.5 Hz), 5.75 (1H, s), 3.72 (4H, m), 3.16 (2H, s), 2.29 (2H, m), 1.42 (1H, d, J 12.3 Hz);LC−MS保持時間0.43分、(M+H)+ 209。
2−アミノ−4,6−ジクロロ−5−ホルミルアミノピリミジン(1.77g、8.55mmol)と6−(4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)ピリジン−2−メタンアミン(1.96g、9.71mmol)から、参照例1に記載する方法によって調製すると、副題化合物(0.42g、14%)が茶色の粉末として得られた;NMR δH (400 MHz, DMSO) 7.77 (1H, t, J 7.7 Hz), 7.65 (2H, br s), 7.56 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.07 (1H, d, J 7.7 Hz), 5.77 (2H, s), 5.19 (1H, s), 3.63 (4H, m), 1.90 (2H, m), 1.31 (2H, d, J 11.9 Hz);LC−MS保持時間1.83分、(M+H)+ 362。
1,4−ジオキサン(5mL)中の7−クロロ−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミン(0.10g、0.27mmol)、およびフェニルボロン酸(0.05g、0.41mmol)、およびリン酸カリウム(0.12g、0.55mmol)の溶液を、窒素を散布することによって脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(16mg)を添加し、この溶液を再び脱気し、得られた混合物を、100℃で7時間加熱した。次いで、この混合物を、Isolute−ΗM上で減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、3:1の酢酸エチル:ヘキサンおよび純酢酸エチルで溶出させる)、ジエチルエーテルでトリチュレートすると、副題化合物(41mg、37%)が薄いベージュ色の固体として得られた。
7−フェニル−3−(6−[1−ヒドロキシシクロブチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
2−(1−ヒドロキシ−1−シクロブチル)ピリジン
2−ブロモピリジンとシクロブタノンから、実施例10に記載した方法によって調製すると、副題化合物(7.62g、定量的)がオレンジ色の油として得られた;NMR δH (400 MHz, DMSO) 8.54 (1H, m), 7.75 (1H, td, J 7.6, 1.7 Hz), 7.59 (1H, m), 7.22 (1H, m), 5.70 (1H, s), 2.58 (2H, m), 2.23 (2H, m), 1.91 (2H, m);(M+H)+ 151。
2−(1−ヒドロキシ−1−シクロブチル)ピリジンから、実施例10に記載した方法によって調製すると、副題化合物が黄色い油として得られた;NMR δH (400 MHz, DMSO) 8.36 (1H, dd, J 6.3, 1.1 Hz), 8.31 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J 8.1, 2.1 Hz), 7.50 (1H, td, J 8.7, 1.1 Hz), 7.44 (1H, m), 6.84 (1H, s), 2.51 (2H, m), 2.27 (2H, m), 1.94 (2H, m);(M+H)+ 167。
2−(1−ヒドロキシ−1−シクロブチル)ピリジン−N−オキサイドから、実施例10に記載した方法によって調製すると、副題化合物(1.66g、21%)が得られた;NMR δH (400 MHz, DMSO) 8.02 (1H, app t, J 8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J 2.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J 3.0, 0.9 Hz), 5.96 (1H, s), 2.54 (2H, m), 2.25 (2H, m), 1.94 (1H, m), 1.79 (1H, m);(M+H)+ 177。
6−(1−ヒドロキシ−1−シクロブチル)ピリジン−2−カルボニトリルから、実施例10に記載した方法によって調製すると、副題化合物(0.87g、53%)が黄色い油として得られた;NMR δH (400 MHz, DMSO) 7.68 (1H, t, J 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J 7.6 Hz), 7.25 (1H, d, J 7.6 Hz), 5.73 (1H, s), 3.82 (2H, s), 2.55 (2H, m), 2.22 (2H, m), 1.83 (2H, m);(M+H)+ 181。
N−(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)ホルムアミドと6−(1−ヒドロキシ−1−シクロブチル)ピリジン−2−メタンアミンから、実施例7に記載した方法によって調製すると、副題化合物(0.92g、85%)がオレンジ色の固体として得られた;NMR δH (400 MHz, DMSO) 9.77 (1H, s), 9.22 (1H, s), 7.70 (1H, t, J 7.7 Hz), 7.65 (2H, br s), 7.57 (1H, d, J 9.7 Hz), 7.37 (1H, t, J 5.7 Hz), 7.14 (1H, d, J 7.7 Hz), 5.66 (1H, s), 5.40 (2H, d, J 5.7 Hz), 2.52 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.81 (1H, m);(M+H)+ 350。
N−(2−アミノ−6−クロロ−4−[6−(1−ヒドロキシ−1−シクロブチル)ピリジン−2−メチルアミノ]ピリミジン−5−イル)ホルムアミドから、実施例7に記載した方法によって調製すると、副題化合物(0.12g、66%)がオレンジ色の固体として得られた;NMR δH (400 MHz, DMSO) 7.74 (1H, t, J 7.8 Hz), 7.60 (2H, br s), 7.43 (1H, d, J 7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J 7.6 Hz), 5.83 (2H, s), 5.62 (1H, s), 2.12 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.64 (1H, m), 1.29 (1H, m);(M+H)+ 332。
7−クロロ−3−{6−[1−ヒドロキシ−1−シクロブチル]ピリジン−2−イルメチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンとフェニルボロン酸から、実施例7に記載した方法によって調製すると、副題化合物(0.03g)が得られた。
7−フェニル−3−(6−[メトキシメチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4.5−d]ピリミジン−5−アミン
副題化合物を、7−クロロ−3−(6−メトキシメチルピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミンと、適切なアリールボロン酸から、参照例1に記載する方法によって調製した。
S−7−(3−メトキシフェニル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
1,4−ジオキサン(4mL)および飽和食塩水(1mL)中の、7−クロロ−3−{6−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシメチル]ピリジン−2−イルメチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミン(0.100g、0.276mmol)および3−メトキシフェニルボロン酸(0.084g、0.55mmol)の溶液を窒素で脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.016g、0.014mmol)で処理し、90℃で6.5時間加熱し、その後、水とEtOAcとの間で分配させた。有機相を分離させ、水相をEtOAcで再度抽出し、合わせて1つにした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、そして得られた茶色の固体(0.150g)を半分取(semi−preparative)LC−MSによって精製すると、副題化合物(0.052g、43%)が、灰色がかった白色の固体として得られた。
7−(3−メトキシフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
2−ブロモメチル−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン
ジクロロメタン(300mL)中の2−ヒドロキシメチル−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン(5.1g、30.5mmol)の溶液に対して、四臭化炭素(8.81g、33.6mmol)とトリフェニルホスフィン(11.14g、33.6mmol)を添加した。この反応物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注いだ。有機層を分離させ、濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから3:1のヘキサン:酢酸エチルの勾配で溶出させて精製した。副題化合物(5.21g、74%)が無色の油として得られた;LC−MS保持時間2.08分、(M+H)+ 230,232。
2−ブロモメチル−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン(7.61g、33mmol)を、ジメチルホルムアミド(100mL)中に溶解させ、アジ化ナトリウム(2.6g、39.7mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、反応物をジクロロメタン中に注ぎ、水で十分に洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して乾燥させた。得られた黄色い油(5.88g、93%)を、それ以上精製せずに使用した;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.70 (1H, t, J 7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J 7.8 Hz), 4.82 (1H, br s), 4.42 (2H, s), 1.51 (6H, s);LC−MS保持時間2.06分、(M+H)+ 193。
2−アジドメチル−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン(5.88g、30.6mmol)をメタノール(100mL)中に溶解させ、パラジウム(炭素上の5%w/w)を添加した。この懸濁液を、水素雰囲気下で一晩穏やかに撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮して乾燥させると、4.61g(90%)のアミンが無色の油として得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.63 (1H, t, J 7.8 Hz), 7.19 (1H, d, J 7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J 7.6 Hz), 3.93 (2H, s), 1.49 (6H, s);LC−MS保持時間0.42分、(M+H)+ 167。
イソプロピルアルコール(35mL)中の、6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−メタンアミン(2.5g、15.0mmol)、2−アミノ−4,6−ジクロロ−5−ホルミルアミノピリミジン(3.12g、15.0mmol)、およびトリエチルアミン(4.2mL、30mmol)の溶液を、90℃で4時間加熱し、その後、0℃に冷却し、氷水に注いだ。この混合物を濾過し、溶液を濃縮して乾燥させた。得られた固体をエタノール(35mL)中に再度溶解させ、濃塩酸(12M、2.5mL、30mmol)を添加した。その後、この混合物を90℃で2時間加熱し、その後、再び0℃に冷却した。水(2.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.24g、18mmol)の溶液を一滴ずつ添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、残留しているエタノールの減圧下での除去、続く濾過と減圧下での乾燥の後、副題化合物(2.25g、47%)が、赤/茶色の粉末として得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.66 (1H, t, J 7.7 Hz), 7.28 (1H, d, J 7.8 Hz), 7,02 (1H, d, J 7.7 Hz), 5.77 (2H, d), 5.45 (2H, br s), 1.47 (6H, s);LC−MS保持時間1.89分、(M+H)+ 320。
実施例20に記載するように、7−クロロ−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミンと3−メトキシフェニルボロン酸(0.08g、0.56mmol)から調製すると、副題化合物(68mg、37%)が黄色い固体として得られた。
7−(3−メトキシフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
7−クロロ−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミンから、実施例10において上記に記載した方法によって調製した。
7−(3−メトキシフェニル)−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
7−クロロ−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミンと3−メトキシフェニルボロン酸(0.08g、0.55mmol)から、実施例10に記載したように調製すると、副題化合物(45mg、38%)が固体として得られた。
7−(3−メトキシフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシシクロブチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
7−クロロ−3−{6−[1−ヒドロキシ−1−シクロブチル]ピリジン−2−イルメチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンと3−メトキシフェニルボロン酸から、実施例7に記載した方法によって調製すると、副題化合物(0.04g、16%)が得られた。
7−(3−メトキシフェニル)−3−(6−[メトキシメチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
副題化合物を、7−クロロ−3−(6−メトキシメチルピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミンと、適切なアリールボロン酸から、参照例1に記載する方法によって調製した。
S−7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
これは、7−クロロ−3−{6−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシメチル]ピリジン−2−イルメチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンと3−シアノフェニルボロン酸から、実施例13の方法によって調製すると、0.039g(33%)が得られた。
7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
THF(5mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(0.8mL)中の、7−クロロ−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミン(0.15g、0.47mmol)と3−シアノフェニルボロン酸(0.08g、0.56mmol)の溶液を、減圧と窒素の3回の交互のサイクル下で脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(50mg)を添加し、この溶液を再び脱気し、得られた混合物を70℃で一晩加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、予めパッケージした20gのシリカカラムに直接ロードした。これを、ジクロロメタンから95:5のジクロロメタン:メタノールまでの勾配を使用して溶出させると、黄色のワックス状の油が得られた。これを、分取HPLCによってさらに精製すると、副題化合物(15mg、8%)が黄色の粉末として得られた。
7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
7−クロロ−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミンから、実施例10に記載した方法によって調製した。
7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
実施例10に記載したように、7−クロロ−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミンと3−シアノフェニルボロン酸(0.09g、0.66mmol)から調製すると、副題化合物(28mg、20%)が黄色い固体として得られた。
7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシシクロブチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
7−クロロ−3−{6−[1−ヒドロキシ−1−シクロブチル]ピリジン−イルメチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンと3−シアノフェニルボロン酸から、実施例7に記載した方法によって調製すると、副題化合物(0.06g)が白色粉末として得られた。
7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[メトキシメチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
副題化合物を、7−クロロ−3−(6−メトキシメチルピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミンと適切なアリールボロン酸から、参照例1に記載する方法によって調製した。
S−7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
これは、7−クロロ−3−{6−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシメチル]ピリジン−2−イルメチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンと4−メチルチアゾールから、実施例38の方法によって調製した。
7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
これは、7−クロロ−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミンと4−メチルチアゾールから、実施例38の方法によって調製した。
7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
7−クロロ−3−{6−[1−トリメチルシリルオキシ−1−シクロペンチル]ピリジン−2−イルメチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミン
室温の、乾燥THF(15mL)中の7−クロロ−3−{6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリジン−2−イルメチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミン(0.5g、1.5mmol)の溶液を、塩化トリメチルシリル(0.38mL、3.0mmol)で処理し、その後、トリエチルアミン(0.42mL、3.0mmol)で処理し、35℃で一晩撹拌し、さらなる量の塩化トリメチルシリル(0.19mL、1.5mmol)、次いで、トリエチルアミン(0.21mL、1.5mmol)で処理し、35℃で24時間撹拌した。この混合物を水(60mL)に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製する(SiO2:イソヘキサン−EtOAc(3:1))と、副題化合物(0.55g、88%)が得られた;NMR δH (400 MHz, DMSO) 7.78 (1H, t, J 7.8 Hz), 7.59 (2H, br s), 7.43 (1H, d, J 7.8 Hz), 7.19 (1H, d, J 7.8 Hz), 5.79 (2H, s), 1.68 (7H, m), 1.40 (2H, m), −0.11 (9H, s);(M+H)+ 418。
7−クロロ−3−{6−[1−トリメチルシリルオキシ−1−シクロペンチル]ピリジン−2−イルメチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンと4−メチルチアゾールから、実施例30について記載される方法によって調製すると、副題化合物(0.105g、20%)が得られた;NMR δH (400 MHz, DMSO) 7.77 (1H, t, J 7.9 Hz), 7.72 (1H, s), 7.44 (1H, d, J 7.9 Hz), 7.35 (2H, br s), 7.14 (1H, d, J 7.4 Hz), 5.82 (2H, s), 2.56 (3H, s), 1.84 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.40 (3H, m), −0.10 (9H, s);(M+H)+ 481。
THF(6mL)中の7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−{6−[1−トリメチルシリルオキシ−1−シクロペンチル]ピリジン−2−イルメチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミン(0.105g、0.22mmol)の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、0.33mL、0.33mmol)で処理し、90分間還流させ、冷却し、減圧下で濃縮し、水とEtOAcとの間で分配させた。水相をEtOAcで抽出し、合わせて1つにした有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、EtOAcでトリチュレートし、そして得られた固体を濾過すると、副題化合物(0.021g、24%)が薄黄色の固体として得られた。
7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
これは、7−クロロ−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミンと4−メチルチアゾールから、実施例38の方法によって調製した。
7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシシクロブチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
これは、7−クロロ−3−(6−[1−ヒドロキシシクロブチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミンと4−メチルチアゾールから、実施例38の方法によって調製した。
7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[メトキシメチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
N−[2−アミノ−4−クロロ−6−({6−メトキシメチル]ピリジン−2−イルメチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]ホルムアミド
N−(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)ホルムアミド(商業的に入手可能)と6−メトキシメチルピリジン−2−メタンアミンから、参照例1に記載する方法によって、調製した。
N−[2−アミノ−4−クロロ−6−({6−メトキシメチル]ピリジン−2−イルメチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]ホルムアミドから、参照例1に記載する方法によって調製すると、副題化合物が得られた;LC−MS保持時間1.91分、(M+H)+ 306。
乾燥THF(7.5mL)中の4−メチルチアゾール(0.15mL、1.65mmol)の溶液を、窒素下で−78℃に冷却し、n−BuLi(1.0mL、1.65mmol)で処理し、30分間撹拌し、その後、ZnCl(1−M、1.65mL、1.65mmol)を添加し、反応混合物を室温に温めた。その後、7−クロロ−3−(6−メトキシメチルピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(250mg、0.825mmol)を、続いてPd(PPh3)4(48mg、0.04mmol)を添加し、反応混合物を加熱して1時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製する(溶離液:1:1から2:1のEtOAc−ヘプタン)と、副題化合物(38mg、13%)が黄色い固体として得られた。
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[ジフルオロメチルオキシメチル]−ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
6−ジフルオロメトキシメチルピリジン−2−カルボン酸エチル
2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸(495mL、4.79mmol)を、MeCN(10mL)中の6−ヒドロキシメチルピリジン−2−カルボン酸エチル(800mg、4.79mmol)およびCuI(91mg、0.479mmol)の溶液に対して、室温で、<30℃の内部温度を維持する速度で、一滴ずつ添加した。この混合物を室温でさらに20分間撹拌し、食塩水/水上に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した(×3)。合わせて1つにした抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製する(4:1から2:1の、イソヘキサン:EtOAc)と、副題化合物(130mg、13%)が無色の油として得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 8.01 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.89 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.66 (1H, d, J 7.5 Hz), 6.41 (1H, t, J 74.0 Hz), 5.14 (2H, s), 4.49 (2H, q, J 7.0 Hz), 1.44 (3H, t, J 7.0 H);(M+H)+ 232。
NaBH4(377mg、9.96mmol)を、EtOH(50mL)中の6−ジフルオロメトキシメチルピリジン−2−カルボン酸エチル(2.30g、9.96mmol)の溶液に対して0℃で添加し、この混合物を80℃に温め、5時間撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮し、EtOAcと食塩水との間で分配させた。有機層を分離させ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させると、副題化合物(1.50g、80%)が無色の油として得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.73 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J 8.0 Hz), 6.39 (1H, t, J 74.0 Hz), 5.02 (2H, s), 4.76 (2H, s);(M+H)+ 190。
6−ジフルオロメトキシメチルピリジン−2−メタノールから、実施例36に記載する臭素化法によって調製すると、副題化合物(52%)が得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.74 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J 8.0 Hz), 6.40 (1H, t, J 74.0 Hz), 5.01 (2H, s), 4.53 (2H, s);(M+H)+ 252,254。
7−(5−メチル−2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンと2−ブロモメチル−6−ジフルオロメトキシメチルピリジンから、実施例36に記載するアルキル化法によって調製した。
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[2−エトキシエトキシメチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
3−(6−ブロモメチルピリジン−2−イルメチル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4.5−d]ピリミジン−5−イルアミン
7−(5−メチル−2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンと2,6−ビス(ブロモメチル)ピリジンから、実施例36に記載するアルキル化法によって調製した;NMR δH (400 MHz, DMSO) 2.46 (3H, s), 4.64 (2H, s), 5.75 (2H, s), 6.50 (1H, d, J 3.5 Hz), 7.04 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.31 (2H, s), 7.49 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.80 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.88 (1H, d, J 3.5 Hz)。TLC(ヘキサン:EtOAc(1:1))Rf=0.28**。
無水THF(15mL)中の2−エトキシエタノール(242μl、2.5mmol)の溶液を0℃に冷却し、NaH(100mg、2.5mmol)で処理した。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、3−(6−ブロモメチルピリジン−2−イルメチル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミン(100mg、0.25mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。反応をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせて1つにした有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた固体をMeOH(10mL)中に懸濁し、ジオキサン(2mL)中の4MのHClで処理し、その後、反応混合物をジエチルエーテル(40mL)で希釈し、得られた固体を濾過によって単離すると、生成物(34mg、31%)が黄色い固体として得られた。
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−2−イルメチル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
2−ブロモメチル−6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシメチル)ピリジン
2,6−ビス(ブロモメチル)ピリジンと(RS)−テトラヒドロフラン−2−メタノールから、実施例32の最終工程について記載したアルキル化法によって調製すると、副題化合物(19%)が得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.70 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.42 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J 7.5 Hz), 4.73−4.65 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.17−4.10 (1H, m), 3.93−3.87 (1H, m), 3.82−3.77 (1H, m), 3.62−3.55 (2H, m), 2.03−1.85 (3H, m), 1.71−1.62 (1H, m);(M+H)+ 286,288。
7−(5−メチル−2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンと2−ブロモメチル−6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシメチル)ピリジンから、実施例36に記載するアルキル化法によって調製した。
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イルメチル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
2−ブロモメチル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシメチル)ピリジン
2,6−ビス(ブロモメチル)ピリジンと(RS)−テトラヒドロフラン−3−メタノールから、実施例32の最終工程について記載したアルキル化法によって調製すると、副題化合物(37%)が得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.70 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.37−7.33 (2H, m), 4.63 (2H, s), 4.53 (2H, s), 3.89−3.82 (2H, m), 3.77−3.72 (1H, m), 3.65−3.61 (1H, m), 3.56−3.46 (1H, m), 2.66−2.56 (1H, m), 2.09−1.99 (1H, m), 1.69−1.60 (1H, m);(M+H)+ 286,288。
7−(5−メチル−2−フリル−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンと2−ブロモメチル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシメチル)ピリジンから、実施例36に記載されるアルキル化法によって調製した。
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[2−イソプロピルオキシエトキシ(2−isopropyloxyethyoxy)]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
2−ブロモメチル−6−(イソプロピルオキシエトキシメチル)ピリジン
2,6−ビス(ブロモメチル)ピリジンと2−(イソプロピルオキシ)エタノールから、実施例32の最終工程について記載したアルキル化法によって調製すると、副題化合物(28%)が得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.69 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.43 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.33(1H, d, J 7.5 Hz), 4.69 (2H, s), 4.53 (2H, s), 3.73−3.69 (2H, m), 3.68−3.58 (3H, m), 1.18 (6H, d, J 6.0 Hz);(M+H)+ 288,290。
7−(5−メチル−2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンと2−ブロモメチル−6−(イソプロピルオキシエトキシメチル)ピリジンから、実施例36に記載するアルキル化法によって調製した。
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[1−メトキシ−1−メチルエチル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
2−ヒドロキシメチル−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン
臭化メチルマグネシウム(3:1のトルエン/THF中1.0M、19.7mL、27.6mmol)を、0℃のTHF(15mL)中の2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.0g、5.52mmol)の撹拌溶液にゆっくりと添加し、この混合物を室温に温め、16時間撹拌した。この反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcと飽和NH4Cl水溶液との間で分配させ、有機部分を分離させ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。この残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると(1:1のEtOAc:イソヘキサン)、副題化合物(530mg、58%)が無色の油として得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.72 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.32 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.19 (1H, d, J 7.5 Hz), 4.79 (2H, s), 4.42 (1H, br s), 3.18 (1H, br s), 1.57 (6H, s);(M+H)+ 168。
イミダゾール(2.27g、33.3mmol)を、DMF(70mL)中の2−ヒドロキシメチル−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン(5.30g、31.7mmol)と塩化tert−ブチルジメチルシリル(5.02g、33.3mmol)の撹拌溶液に添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を水の上に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機部分を分離させ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させると、副題化合物(8.19g、92%)が無色の油として得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.74−7.70 (1H, m), 7.40−7.38 (1H, m), 7.20−7.18 (1H, m), 5.34 (1H, s), 4.83 (2H, s), 1.52 (6H, s), 0.97 (9H, s), 0.13 (6H, s);(M+H)+ 282。
NaH(285mg、7.12mmol)を、室温のDMF(30mL)中の2−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン(2.0g、7.12mmol)の撹拌溶液に少量ずつ添加した。20分後、ヨウ化メチル(1.33mL、21.4mmol)を添加し、この混合物を50℃に温め、この温度で16時間撹拌した。この混合物を水の上に注ぎ、EtOAcで抽出し(×3)、合わせて1つにした抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製する(20:1〜10:1のイソヘキサン:EtOAc)、副題化合物(1.20g、57%)が無色の油として得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.69−7.65 (1H, m), 7.38−7.34 (2H, m), 4.81 (2H, s), 3.15 (3H, s), 1.53 (6H, s), 0.96 (9H, s), 0.12 (6H, s)。
AcOH(45mL)、THF(15mL)、およびH2O(15mL)中の2−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−6−(1−メトキシ−1−メチルエチル)ピリジン(1.20g、4.08mmol)の溶液を、室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配させた。有機部分を分離させ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させると、副題化合物(740mg、100%)が無色の油として得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.70−7.66 (1H, m), 7.48−7.45 (1H, m), 7.07−7.04 (1H, m), 4.74 (2H, d, J 5.0 Hz), 4.14 (1H, t, J 5.0 Hz), 3.18 (3H, s), 1.57 (6H, s)。
四臭化炭素(1.59g、4.80mmol)を、0℃のDCM(50mL)中の2−ヒドロキシメチル−6−(1−メトキシ−1−メチルエチル)ピリジン(724mg、4.00mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.15g、4.40mmol)の撹拌溶液に、少量ずつ添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製する(20:1〜5:1のイソヘキサン:EtOAc)と、副題化合物(732mg、75%)が無色の油として得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.69−7.65 (1H, m), 7.46−7.43 (1H, m), 7.32−7.30 (1H, m), 4.55 (2H, s), 3.17 (3H, s), 1.55 (6H, s)。
NaH(100mg、2.50mmol)を、0℃のDMF(10mL)中のトリアゾール(538mg、2.50mmol)の撹拌懸濁液に少量ずつ添加した。15分後、DMF(3mL)中の2−ブロモメチル−6−(1−メトキシ−1−メチルエチル)ピリジン(732mg、3.00mmol)を添加し、この混合物を室温に温め、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOH中にとり、シリカ上で蒸発させ、その後、カラムクロマトグラフィーによって精製する(1:1〜2:1のEtOAc:イソヘキサン)と、副題化合物(280mg、30%)が灰色がかった白色の固体として得られた。
Mp: 178.0 − 178.5 ℃; IR νmax (DR)/cm−1 3469, 3317, 3175, 2982, 2932, 2825, 1648, 1568, 1512および1436; NMR δH (400 MHz, DMSO) 7.88 (1H, d, J 3.0 Hz), 7.76 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.24 (2H, br s), 7.02 (1H, d, J 7.5 Hz), 6.52 − 6.50 (1H, m), 5.77 (2H, s), 3.01 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.28 (6H, s);(M+H)+ 380。
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[2,2,2−トリフルオロエチル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
3−(6−ブロモメチルピリジン−2−イルメチル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミンとトリフルオロエタノールから、実施例32に記載した方法によって調製した。
S−7−(チアゾール−2−イル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
−78℃の乾燥THF(8mL)中のチアゾール(0.070g、0.822mmol)の溶液を、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.39mL、0.987mmol)で処理し、20分間撹拌し、ZnCl2の溶液(THF中0.5−M、2.47mL)で処理し、その後、室温に温め、1時間撹拌した。この混合物を7−クロロ−3−{6−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシメチル]ピリジン−2−イルメチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミン(0.099g、0.274mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.016g、0.014mmol)で処理し、還流させながら5時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製する(SiO2;EtOAc)と、副題化合物(0.024g、21%)が固体として得られた。
NMR δH (400 MHz, d6−DMSO) 8.28 (1H, d, J 3.0 Hz), 8.17 (1H, d, J 3.0 Hz), 7.79 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.50 (2H, br s), 7.35 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J 8.0 Hz), 5.78 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.22 - 4.19 (1H, m), 3.75 - 3.60 (4H, m) および 1.99 - 1.88 (2H, m);LC−MS保持時間1.89分;(M+H)+ 411。
参照例1:7−フェニル−3−(6−[2−オキソピロリジン−1−イル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
6−ブロモピリジン−2−メタノール
MeOH(120mL)中の6−ブロモピリジン−2−カルバルデヒド(10.00g、53.76mmol)の溶液を水素化ホウ素ナトリウム(2.04g、53.76mmol)で処理し、1時間撹拌し、EtOAcと水との間で分配させた。有機相を分離させ、水相を酢酸エチルで再び抽出した。合わせて1つにした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮すると、副題化合物(9.76g、97%)が薄い黄色の液体として得られた;LC−MS保持時間1.52分、(M+H)+ 188および190。
(6−ブロモピリジン−2−メタノール(9.76g、51.9mmol)、ヨウ化銅(I)(0.99g、5.19mmol)、N,N’−ジメチルエタン−l,2−ジアミン(1.12mL、10.38mmol)、1,4−ジオキサン(400mL)、および炭酸カリウム(14.35g、103.84mmol)の混合物を、還流させながら8時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮し、EtOAcと水との間で分配させた。有機相を分離させ、水相をEtOAcで再び抽出し、合わせて1つにした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮すると、副題化合物(10.19g、定量的)が薄い黄色の固体として得られた;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 8.32 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.69 (1H, dd, J 8.5, 7.5 Hz), 6.96 (1H, dd, J 7.5, 1.5 Hz), 4.71 (2H, d, J 5.0 Hz), 4.17−4.13 (2H, m), 3.50 (1H, t, J 5.0 Hz), 2.70−2.66 (2H, m), 2.19−2.11 (2H, m);(M+H)+ 193;LC−MS保持時間1.46分。
ジクロロメタン(600mL)中の1−(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−2−オン(10.19g、53.01mmol)の撹拌溶液を、トリフェニルホスフィン(15.29g、58.31mmol)で、続いて四臭化炭素(15.66g、58.31mmol)で処理し、1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製する(SiO2;EtOAc:ヘキサン(1:1))と、副題化合物(10.19g)が白色固体として得られた。これには、不純物として酸化トリフェニルホスフィンも含まれていた;NMR δH (400 MHz, d6−DMSO) とりわけ 8.22 (1 H, d, J 8.5 Hz), 7.81 (1 H, t, J 7.5 Hz), 7.28 (1 H, d, J 7.5 Hz), 4.63 (2 H, s), 3.98 (2 H, t, J 7.0 Hz), 2.58 (2 H, t, J 8.0 Hz) および 2.08-2.00 (2 H, m);(M+H)+ 255,257。
DMF(80mL)中の、酸化トリフェニルホスフィン不純物を含む1−(6−ブロモメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−2−オン(10.19g、39.94mol)の溶液を、アジ化ナトリウム(2.60g、39.94mmol)で処理し、18時間撹拌し、EtOAcと水との間で分配させた。有機相を分離させ、水相をEtOAcで再び抽出した(×2)。合わせて1つにした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮すると、副題化合物が酸化トリフェニルホスフィンが混入している黄色い油として得られた。これを、それ以上精製せずに次の工程で使用した;LC−MS保持時間2.19分、(M+H)+ 218。
エタノール(100mL)中の粗1−(6−アジドメチル−ピリジン−2−イル)ピロリジン−2−オン(酸化トリフェニルホスフィンを含む)の溶液を、白金(炭素上の5%)で処理し、水素下、45℃、大気圧で18時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、その後、トルエン、次いでクロロホルムを用いて共に蒸発させる(co−evaporated)と、副題化合物(11.32g)が酸化トリフェニルホスフィンが混入している白色固体として得られた;LC−MS保持時間0.66分、(M+H)+ 192。
プロパン−2−オール(100mL)中のN−(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)ホルムアミド(3.61g、17.43mmol)および1−(6−アミノメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−2−オン(酸化トリフェニルホスフィンを含む)(10.00g、およそ50mmol)およびトリエチルアミン(4.86mL、34.86mmol)の混合物を、還流させながら18時間加熱し、冷却し、得られた沈殿を濾過すると、副題化合物(3.41g)が灰色がかった白色の固体として得られた;NMR δH (400 MHz, d6−DMSO) 9.21 (1 H, s), 8.20 (1 H, d, J 1 Hz), 8.12 (1 H, d, J 8.5 Hz), 7.73 (1 H, t, J 7.5 Hz), 7.38 (1 H, t, J 6 Hz), 7.02 (1 H, d, J 7. 5 Hz), 6.45 (2 H. br s), 4.53 (2 H, d, J 6.0 Hz), 4.00-3.95 (2 H, m), 2.57 (2 H, t, J 8.0 Hz) および 2.08-2.00 (2 H, m)。
エタノール(36mL)中のN−(2−アミノ−4−クロロ−6−{[6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イルメチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)ホルムアミド(3.41g、9.43mmol)としての混合物を塩酸(6−M、8mL)で処理し、還流させながら2時間加熱し、冷却し、そして水酸化ナトリウム水溶液(5−M)でpHを13に調整した。この混合物をEtOAcで抽出し(×3)、合わせて1つにした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、副題化合物(2.12g、68%)がコーラルピンク色の固体として得られた;LC−MS保持時間1.64分;(M+H)+ 334。
0℃の氷酢酸(6mL)およびEtOH(24mL)中の1−{6−[(2,5−ジアミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}ピロリジン−2−オン(2.10g、6.29mmol)の懸濁液を、水(1.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.564g、8.17mmol)の溶液で処理し、2時間撹拌し、室温に温め、得られた沈殿を濾過し、乾燥させると、副題化合物(1.67g、77%)が灰色がった白色の固体として得られた;LC−MS保持時間1.99分、(M+H)+ 345。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)および1,4−ジオキサン(20mL)中の1−[6−(5−アミノ−7−クロロ[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−2−オン(0.50g、1.45mmol)とフェニルボロン酸(0.354g、2.90mmol)の混合物を、窒素流を用いて10分間脱気し、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.083g、0.0725mmol)で処理し、2時間還流させ、その後、EtOAcと水との間で分配させた。有機相を分離させ、水相をEtOAcで再び抽出した(×2)。合わせて1つにした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮すると、黄色い固体(1.00g)が得られた。これをカラムクロマトグラフィーによって精製した[SiO2;EtOAc−ヘキサン(1:1)、その後EtOAc]。得られた黄色い固体(0.68g)をジエチルエーテルでトリチュレートすると、副題化合物(0.38g、68%)が灰色がかった白色の固体として得られた。
アデノシン受容体の結合:hA1受容体との結合親和性
これらの化合物を、ヒトアデノシンA1受容体へのインビトロでの結合を測定するアッセイにおいて、アデノシンA1受容体選択的放射性リガンドである8−シクロペンチル−1,3−ジプロピルキサンチン([3H]DPCPX)の置き換えを標準的技術を使用して決定することによって試験した。例えば、Lohse MJら(1987),8−Cyclopentyl−1,3−dipropylxanthine(DPCPX)−−a selective high affinity antagonist radioligand for A1 adenosine receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.,336(2):204−10(これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる)を参照のこと。
これらの化合物を、ヒトアデノシンA2A受容体に対するインビトロでの結合を測定するアッセイにおいて、アデノシンA2A受容体選択的放射性リガンドである塩酸4−[2−[[6−アミノ−9−(N−エチル−β−D−リボフラヌロンアミノドシル)−9H−プリン−2−イル]]アミノ]エチル]ベンゼンプロパン酸([3H]CGS−21680)の置き換えを標準的技術を使用して決定することによって試験した。例えば、Jarvisら、J Pharmacol Exp Ther.,251(3):888−93(これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる)を参照のこと。
これらの化合物を、ヒトアデノシンA3受容体に対するインビトロでの結合を測定するアッセイにおいて、アデノシンA2B受容体放射性リガンドである4−(2−[7−アミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[2,3−a][1,3,5]トリアジン−5−イルアミノ]エチル)フェノール([3H]−ZM241385)の置き換えを標準的技術を使用して決定することによって試験した。例えば、Ji and Jacobson.,Drug Design and Discovery.,16:217−226(これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる)を参照のこと。
これらの化合物を、ヒトアデノシンA3受容体に対するインビトロでの結合を測定するアッセイにおいて、アデノシンA3受容体選択的放射性リガンドである4−アミノベンジル−5’−N−メチルカルボキサミドアデノシン([125I]−AB MECA)の置き換えを標準的技術を使用して決定することによって試験した。例えば、Olahら、Mol Pharmacol.,45(5):978−82(これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる)を参照のこと。
アデノシンアンタゴニスト(例えば、テオフィリン)が、げっ歯類において、ドーパミンアンタゴニスト(例えば、ハロペリドール)の行動抑制効果を反転させ得ることがこれまでに報告されている(例えば、Mandhane S.N.ら、Adenosine A2 receptors modulate haloperidol−induced catalepsy in rats.Eur.J.Pharmacol.1997,328,135−141(これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる)を参照のこと)。このアプローチはまた、潜在的抗パーキンソン病効果を持つ薬物をスクリーニングするための妥当な方法と考えられる。したがって、マウスにおける、新規のアデノシンアンタゴニストのハロペリドール誘導性の自発運動の消失をブロックする能力は、インビボにおいて、および潜在的抗パーキンソン病効果の両方を評価するために使用することができる。
パーキンソン病は、筋肉の硬直、体の震え、運動の不足(paucity of movement)(運動機能低下)、および姿勢の不安定の症状を特徴とする進行性の神経変性疾患である。PDにおける主要な障害は、線条体に向かって突き出す黒質の中のドーパミン作動性ニューロンの欠失であり、実際に、線条体ドーパミンのかなりの割合が症状が観察される前に失われる(およそ80〜85%)ことがかなり前から確立されている。線条体ドーパミンが失われることにより、滑らか、かつ十分に調整された動作を調節する一連の核(series of nuclei)である脳幹神経節の異常な活性が生じる(例えば、Blandini F.ら、Glutamate and Parkinson’s Disease.Mol.Neurobiol.1996,12,73−94(これは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる)を参照のこと)。パーキンソン病において見られる神経化学的障害は、細胞体または黒質線条体ニューロンの軸索線維のいずれかを含む脳の領域へのドーパミン作動性神経毒である6−ヒドロキシドーパミンの局所注射によって再生させることができる。
Claims (19)
- 式(I)の化合物、ならびに、それらの互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩および溶媒和物:
R1はフェニルまたはヘテロアリールであり、該フェニル基または該ヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、または−CNで必要に応じて置換され得る;
Raは、Hまたはアルキルである;
Rbは、Hまたはアルキルである;
あるいは、RaとRbは、それらに結合した原子と一緒に、3員〜8員の飽和もしくは部分的に飽和した炭化水素環を形成するか、または、O、N(R3)、およびSから選択される環構成要素を含む4員〜8員の飽和もしくは部分的に飽和した複素環を形成する;
R2は、H、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでは、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、またはヘテロシクロアルキルで必要に応じて置換され得る;
ただし、R1が、フラン−2−イルまたは5−メチル−フラン−2−イルであり、RaとRbがいずれもHである場合は、R2は、ヘテロシクロアルキル、およびアルキル(ハロ、アルコキシ、もしくはヘテロシクロアルキルによって置換されている)から選択される;
R3は、Hまたはアルキルである;
ここで、
ヘテロアリールは、N、N(R4)、S、およびOから選択される1つもしくは2つの環構成要素を含む5員もしくは6員の芳香環である;
アルキル(またはアルコキシ基のアルキル基)は、10個までの炭素原子を含む直鎖または分枝した炭化水素である;
ヘテロシクロアルキルは、C結合したかまたはN結合した3員〜10員の非芳香族の単環であり、ここでは、該ヘテロシクロアルキル環には、N、N(R4)、S(O)q、およびOから別々に選択される1個、2個、もしくは3個の環構成要素が含まれる;
R4は、Hまたはアルキルである;
qは、0、1、または2である。 - R1が、フェニル、2−フラニル、2−ピロリル、2−イミダゾリル、2−オキサゾリル、および2−チアゾリルから選択され、ここでは、それぞれが必要に応じて、アルキルまたはアルコキシで置換され得る、請求項1に記載の化合物。
- R1が、5−メチル−フラン−2−イルである、請求項1に記載の化合物。
- RaとRbが、それらに結合した原子と一緒に、テトラヒドロピリル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環を形成する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- RaとRbが、Hおよび(C1〜C6)アルキルから別々に選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、H、(C1〜C4)アルキル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、ここでは、該(C1〜C4)アルキルは、フルオロ、(C1〜C3)アルコキシ、およびテトラヒドロフラニルで必要に応じて置換され得る、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、Hおよびテトラヒドロフリルから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびに、それらの薬学的に許容される塩および溶媒和物:
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[2−イソプロピルオキシエトキシ]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
S−7−フェニル−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−フェニル−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−フェニル−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−フェニル−3−(6−[1−ヒドロキシシクロブチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−フェニル−3−(6−[メトキシメチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
S−7−(3−メトキシフェニル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
S−7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−メトキシフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−メトキシフェニル)−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−メトキシフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシシクロブチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−メトキシフェニル)−3−(6−[メトキシメチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
S−7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシシクロブチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−メトキシフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[メトキシメチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
S−7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシシクロブチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシシクロブチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[メトキシメチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[ジフルオロメチルオキシメチル]−ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−フェニル−3−(6−[4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[2−エトキシエトキシメチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−2−イルメチル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イルメチル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[1−メトキシ−1−メチルエチル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(3−シアノフェニル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(6−[2,2,2−トリフルオロエチル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
S−7−(チアゾール−2−イル)−3−(6−[テトラヒドロフラン−3−イル]オキシメチルピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(6−[1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ピリド−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン。 - 薬学的に許容される担体と、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物。
- 有効用量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、プリン受容体の遮断によって処置することができる障害の処置が必要な被験体に投与することを含む、障害の処置方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、プリン受容体の遮断によって処置することができる障害の処置のための医薬品の製造における使用。
- 前記プリン受容体がアデノシンA2A受容体である、請求項10に記載の方法または請求項11に記載の使用。
- 前記障害が、パーキンソン病、不穏下肢症候群、夜間ミオクロヌス、薬剤誘発性のパーキンソニズム、脳炎後のパーキンソニズム、中毒によって誘導されたパーキンソニズム、または外傷後のパーキンソン病、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ病、進行性淡蒼球萎縮、ドーパ反応性ジストニー−パーキンソニズム、およびジスキネジーを生じる脳幹神経節の痙性または他の障害から選択される運動障害である、請求項10に記載の方法または請求項11に記載の使用。
- 前記運動障害がパーキンソン病である、請求項10に記載の方法または請求項11に記載の使用。
- 前記処置に、前記被験体に前記運動障害の処置に有用な追加薬を投与することがさらに含まれる、請求項10に記載の方法または請求項11に記載の使用。
- 前記運動障害の処置に有用な前記追加薬が、パーキンソン病の処置に有用な薬物である、請求項15に記載の方法または使用。
- 前記追加薬が、L−DOPAまたはドーパミンアゴニストである、請求項16に記載の方法または使用。
- 前記障害が、鬱病、認知障害もしくは記憶障害、急性もしくは慢性の疼痛、ADHD、またはナルコレプシーである、請求項10に記載の方法または請求項11に記載の使用。
- 前記認知障害もしくは記憶障害がアルツハイマー病である、請求項18に記載の方法または使用。
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