JP5727370B2 - 6−置換エストラジオール誘導体および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は2008年6月4日に出願された米国特許出願第12/132,857号の利益を主張する。米国特許出願第12/132,857号は、2007年11月29日に出願された係属中の米国特許出願第11/947,645号の一部継続出願であり、それは2006年11月30日に出願された米国仮出願第60/867,980号の利益を主張している。米国特許出願第11/947,645号は、2006年10月2日に出願された係属中の米国特許出願第11/541,987号の一部継続出願であり、これは、2005年9月30日に出願された米国仮出願第60/722,204号の優先権を主張する。以上の出願の教示はすべて全体として本出願に組み込まれている。
本発明は、これには限定されないが6−アルコキシアルキルエストラジオール化合物を含む6−置換エストラジオール化合物の使用、製造の方法および組成物に関する。特に本発明は、ここに明記され説明される、(RもしくはS)−6−ヒドロキシメチル、(RもしくはS)−6−メチロキシメチル−、(RもしくはS)−6−メチロキシアミン、または、(8RもしくはS,9S,13RまたはS,14S,17RもしくはS)−13−メチル−7,8,9,11,12,14,15,16,17−デセヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン−3,17ジオールの6−アミノアルキル誘導体および、それらの製薬上許容されうる塩、またはそれらのプロドラッグに関する。本発明はインビトロとインビボの両方で癌のような増殖状態の診断と治療の両方を可能にするそれらの化合物を含む医薬組成物に関連している。
特に腫瘍や初期の悪性腫瘍(ここでは癌)のような増殖細胞疾患は周囲の細胞を侵し体内の遠位組織に転移することで問題を起こす。現時点で、新生物の治療、特に新生物の固形癌形成の治療は外科手術、放射線治療、投薬治療、また前述治療の組み合わせでしばしば行われている。
上記のように、本発明は化学療法の化合物、組成物並びにそれらの使用および製造方法に関し、それにより、上述した内容を含む従来技術の様々な問題点を解消する。したがって、本発明の一つの目的は、より良好な患者の許容量(torelance)、予後およびコンプライアンスをもたらす、エストロゲン依存性条件および腫瘍の治療に有用な化合物を提供することである。
記号
記号
記号
R11はH、C1〜C6アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、硫酸塩、グルコロニド、−SO2NH2、−COOH、−CN、−CH2CN−、−NHCN−、−CHO、=CHOCH3、−COO塩、−OSO2アルキル、−NH2、および−NHCO(CH2)nからなる群から選択され;
R12は、H、C1〜C6アルキル、置換アルキル、硫酸塩グルコロニド、嵩高い基、フェニルもしくは置換フェニル基、シクロもしくはヘテロシクロ基からなる群から選択され、Xは以下からなる群から選択される:C1〜C6アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、グルコロニド、−NH2、−SO2NH2、−COOH、−CN、−CH2CN、−NHCN、−CHO、−COO塩、−OSO2アルキル、−SH、−SCH3−CH(CH2)nCOOCH3、−(CH2)n−O−CH3、(CH2)n−S−CH3、−CH2OH、−(CH2)n−O−NH2,−(CH2)n−S−NH2、−NH(CH2)nCH3、NH(CH2)nOCH3、−NH(CH2)nCHOH−COOH、−N(CH3)2、−(CH2)n(NH)CH2OH、−NHCOOH、−(CH2)nNHCOOH、−NO2、−SCN、−S02アルキル、−B(OH)2、−(CH2)nN(CH3)−SO2−NH3、−(CH2)nNH−SO2−NH2、−NHC(=S)CH3、および−NHNH2;式中、nは整数であり0〜7の間のいずれの数でもよく、記号
特に別途定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的な用語は本発明の属する技術分野の通常の知識を有する者に共通に同じ意味で理解され、以下に記載された意味を有すると理解される。本願に参照されているすべての出版物や特許にある参考文献は参照により全体として本出願に組み込まれる。特に指定されていなければ、化合物はそのラセミ体などすべての異性体、およびそれらの混合物を含む。特に指定されなければ、特定の化合物を参照するときは、例えば、ここで議論されているような、当該化合物のイオン、塩、溶媒和物(例えば水和物)、保護された形態、プロドラッグおよび他のそれらの立体異性体をも含む。
とりわけ本発明は、エストラジオールのB環の6位に特定の修飾があるエストラジオール誘導体に関する。少なくとも、本発明の一態様は、下記式(IX)に示される一般構造を有するそのような化合物:
スキーム1−本発明の化合物の製造
本発明は、対象哺乳類(例えば、ヒトの患者)中の癌を治療する方法に関する。本発明のこの態様では、腫瘍または癌細胞増殖を抑制する方法が提供される。このような方法では、細胞は、式(IX)の化合物または以下の式(IX)で表わされる一般構造を有する化合物の製薬上許容され得る塩もしくは水和物に曝されるかまたは接触させる:
発明の少なくとも一態様において、発明者は以下の表Iの本発明の化合物を説明する:
表I
R6:
R6:
R6:
表II
R6:H、C1〜C6アルキルもしくは置換アルキル、硫酸塩、またはグルクロニド、
R8:
R6:H、C1〜C6アルキルもしくは置換アルキル、硫酸塩、またはグルクロニド、
R8:
R6:H、C1〜C6アルキルもしくは置換アルキル、硫酸塩、またはグルクロニド、
R8:
表III
本明細書で使用するように、「組成物」の語は、特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接に結果として得られる任意の製品と同様に、特定の量で特定の成分を含む製品を包含することを意図する。
6−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンの製造方法
反応系において、十分な量の(+)アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン(ADD)と12.2当量のピロリジン、触媒の酢酸、変性エタノール(95/5 エタノール/メタノール)、6〜7%のテトラヒドロフラン(THF)を30℃〜40℃にて少なくとも16時間加熱し、1,3−ジピロリジノアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを生成した。一旦、ADD含有量がHPLC面積によれば3%未満になる、または定常的になる、または最終的なジピロリジノアンドロスタジエンがADDに戻り始めたら、反応混合物は5±5℃に冷やす。得られた化合物を集め、冷変性エタノールで洗浄する。収率は通常乾燥後で70〜80%であり、純度はHPLCの面積パーセントによれば通常90〜95%である。得られた1,3−ジピロリジノアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン1当量を、室温にて10ml/gのジクロロメタン中の2.6当量のホルマリン(ホルムアルデヒド)と混合する。反応混合物を2%硫酸溶液でpH約2に酸性化する。その後、有機層が形成され、それを2%硫酸および1:1の水/食飽和食塩水で洗浄する。溶媒をトルエン(約10ml/g)に変え、トルエン交換が進むにつれ、生成物が結晶化する。前記生成物を集め、洗浄し、乾燥して6−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを得る。もし望めば当業者は6位の立体化学を当該技術分野の既知技術によりさらに変更できる。
化合物NDC−1022および化合物NDC−1033の製造方法
式2に示されるように、エストラジオール誘導体NDC−1022、NDC−1033を以下の方法で合成した。保護したエストラジオール化合物2を、触媒としてトルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸を用いて、化合物1とジヒドロピランとのTHF中での反応により合成する。当業者であれば、この反応は平衡反応であり、そのような条件では完了しないことが理解できる。反応混合物中に、1置換基が保護された両方の(both the mono−protected)エストラジオールが確認できる。当業者であれば、−70℃の条件下で、ベンジル位のプロトンが引き抜かれることを理解できる。中間体3をカラムクロマトグラフィーで精製し、少量の不純物とカラム溶媒を依然含んでいる、収率約50%のシロップを得る。過剰の水素化リチウムアルミニウムによるアルデヒドの還元により、ガラス状の泡であるラセミ体のヒドロキシメチルエストラジオール化合物4を高収率で得る。
NDC−1055およびNDC−1066の製造方法
実施例2に記載の方法と同様の方法を用いて、化合物4を合成する。化合物4の脱保護はメタノール中触媒の塩化水素を用いて達成され、ラセミ化合物5は、キラル分離HPLCにより2つの留分に分け、一つはNDC−1055を多く含み、もう一つはNDC−1066を多く含んでいた。それぞれの化合物は、キラル純度>95:5 R:SおよびS:Rがそれぞれ実現された。6位の絶対立体配置は、4位と6位のプロトンを診断しうる、NMRにより決定された。
ルシフェラーゼ活性を利用したエストロゲン受容体結合能の決定方法
エストロゲン受容体−ネガティブCV−1腎細胞は湿潤5%CO2雰囲気下、37℃で、10%の牛血清と100単位/mlのペニシリン−ストレプトマイシンが添加された、4.5g/Lグルコースを含有するダルベッコ改変イーグル培地に維持した。上記細胞を、10%木炭−デキストラン−ストリップ牛血清を含むフェノールレッドフリーのダルベッコ改変イーグル培地中でウェルあたり2×105の密度で6−ウェルシャーレに培養した。製造者のプロトコルに従って、LipofectAMINE試薬を使用してCV−1細胞に核酸を導入した。核酸導入は、1.5μgのレポータープラスミド(チミジンキナーゼプロモーター上流をクローンしたシングルERE並びにルシフェラーゼ遺伝子を含むERE−tk−ルシフェラーゼを含んでいる)および0.5μgのERαまたはERβ発現ベクター(それぞれ完全な長さのコード配列であるCMV−ERαまたはCMV−ERβを含む)を含む。翌日、細胞を未処理のまま(対照)、エストラジオールのみ(1nM)、またはエストラジオールにエンデン化合物を(濃度を変えながら)加えたものにより処理した。16〜24時間後、細胞を採取し、ルシフェラーゼ活性を分析した。
候補化合物のIC50値の決定方法
細胞株を、当該細胞株に適した培地に約5%CO2、37℃、95%相対湿度で維持した。細胞は2、3日毎に継代培養し、きれいな96ウェル平面プレートに1×104細胞/ウェルの密度で植え、分析の開始前、約5%CO2雰囲気下、37℃で一晩培養した。細胞の生存能力分析を開始するとき、細胞プレート(100μL)中の培地を新しい培地(100μL)に置き換えた。試験物質を新たな培地に連続的に1:2に希釈し、複製し、最終の試験物質濃度が0.46、1.37、4.12、12.35、37.04、111.1、333.3、1000μM(≦1%DMSO)となるように、セル(100μL)に加えた。細胞を含んでいないウェルと、0.1%トリトン−Xで溶解させた細胞を含むウェルとを、ベースライン対照として使用した。タモキシフェンを各分析の既知対照として用い、DMSOのみをビヒクル対照として用いた。試料は、湿潤5%CO2雰囲気下で、約37℃で72時間培養した。培養期間中、プレートを1日1回モニターし、集密状態に特に注意を払った。もし細胞が72時間の培養時間経過前に集密したときは、実験をその時点で終了し、細胞の生存能力を以下に記載するように測定した。
NDC−1187の製造方法
実施例1−2と同様の方法を用いて、NDC−1022を製造する。DCM(30ml)中NDC−1022(0.32g、1mmol)の溶液に、無水酢酸(0.6ml、6mmol、3eq)、TEA(0.5ml、3.6mmol、1.8eq)およびDMAP(50mg)を添加する。反応溶液は室温で3時間攪拌した。反応後薄層クロマトグラフィー(「TLC」)を行った。
スキーム3の化合物2のDCM溶液(0.35g、0.87mmol)に、室温でヨードトリメチルシラン(6ml、44mmol、50eq)を加えた。黄色溶液は、アルゴン雰囲気下、38℃で一晩攪拌した。
無水DCM(30ml)中のスキーム3の化合物3の溶液(580mg、1.1mmol)を氷浴で冷却した。メチルヒドラジン(0.22ml、2.2mmol、4eq)を添加した。混合物は、室温まで温め、3時間攪拌した。反応後LC−MSを実施した。
MeOH(60ml)中、スキーム3の化合物4および4aの粗混合物(〜0.7mmol)は、氷浴中で冷却した。そこに、炭酸ナトリウム(0.5g、4.7mmol)の水(10ml)溶液を加え、次いで別のNaOH(0.8g、20mmol)の水(10ml)溶液を加えた。これを室温まで温め、一晩攪拌した。
Claims (10)
- 下記構造を有する化合物:
R5は、−NH2、−NH(CH2)nOH、−NH(CH2)n−COO塩、−(NH)CH2OHCH3、−NHCOOH、および−CH2NHCOOHからなる群から選択され;
nは0〜7の整数であり;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1−C6置換アルキル、硫酸塩、グルコロニド、フェニルまたは置換フェニル基、および、シクロまたはヘテロシクロ基、からなる群から選択され;
R7はH、C1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、硫酸塩、グルコロニド、−SO2NH2、−COOH、−CN、−CHO、−COO塩、−NH2、−NHCO(CH2)nおよびアセチルからなる群から選択され;記号
- 下記構造を有する化合物:
R1、R2、R3、R4、は独立して、H、C1〜C6アルキル、置換アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R5は以下からなる群から選択される:−NH2、−NH(CH2)nOH、−NH(CH2)n−COO塩、−(NH)CH2OHCH3、−NHCOOH、CH2NHCOOH、
nは0〜7の整数であり;
R7はH、C1〜C6アルキル、置換アルキル、硫酸塩、アミン、グルクロニドおよびアセチルからなる群から選択され、
R8はメチルである。 - 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
- 請求項1または2に記載の化合物および製薬上許容され得る担体を含み、前記化合物は少なくとも1のSエナンチオマー、Rエナンチオマー、SジアステレオマーまたはRジアステレオマーを含む、薬剤組成物。
- 癌の増殖を阻害するための薬剤の製造における請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 前記癌の増殖が、***、膵臓、肺、結腸、前立腺、卵巣、脳、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節、小腸、血液細胞、骨、胃、子宮内膜、精巣、卵巣、中枢神経、肌、頭、首、食道、および骨髄癌からなる固形癌の群から選ばれる固形癌を含む、請求項5に記載の使用。
- 前記化合物は製薬上適した担体中に存在する、請求項6に記載の使用。
- 前記固形癌はエストロゲン依存性およびエストロゲン非依存性腫瘍からなる群から選択される、請求項6または7に記載の使用。
- 前記固形癌はエストロゲン非依存性腫瘍である請求項8に記載の使用。
- 癌の増殖を阻害するための薬剤の製造に用いる化合物の使用であり、前記化合物は以下からなる群から選択される式を有する:
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