ERIVADOS DE ESTRADIOL 6-SUSTITUIDOS Y MÉTODOS DE
cia Cruzada a Solicitudes de Patentes Relacionad
licitud de patente reivindica prioridad de la So Estadounidense N° 12/132.857 presentada el 4 d La Solicitud de Patente N° 12/132.857 es una co te de la Solicitud de Patente Estadounidense N° ada el 29 de noviembre de 2007, actualmente e ivindicaba prioridad de la Solicitud de Patente nidense N° 60/867.980 presentada el 30 de no La Solicitud de Patente 11/947.645 tambié ación en parte de la Solicitud de Patente Esta 541.987 presentada el 2 de octubre de 2006, actú , que reivindica prioridad de la Solicitud ria Estadounidense N° 60/722.204 presentada
n en forma no taxativa compuestos 6 -al ol . Específicamente, la presente invención se puestos (R o S) ß-hidroximetil - , (R o S) 6 metil ) 6 metiloxiamina , o 6 aminoalquil derivados de R o S, 14S, 17 R o S) -13-metil- 7,8,9,11,12,1 rocilopenta ta] fenantren-3 , 17-diol y s uticamente aceptables, o profármacos de ello a y describe en la presente. La presente invenci iere a composiciones farmacéuticas que compren tos, presentes in Vitro o in vivo, para aplic tico y también para el tratamiento de c rativas, tales como el cáncer.
entes de la invención
astornos de células proliferativas tales como
s de un millón de casos de cáncer diag nte, y llevándose el cáncer más de medio milló en Estados Unidos, existe una mayor necesidad ades terapéuticas contra dicha condición. Los c a, pulmón y colorrectal son los más comunes ; mientras que los cánceres de mamas, colorre son los más comunes entre las mujeres.
últimos años, ha habido mejoras importantes en s condiciones. Al menos uno de estos antece en la administración clínica de un cánc tico temprano y las opciones de tratamiento hoy cáncer de mamas primario. El otro es el empleo rogeno eficaces y no tóxicos que bloquean las ac no en sus sitios de receptor o en un punto de su
ro ligando para receptores nucleares, existen s distinguibles que pueden unirse a dichos re r una respuesta celular.
trógenos y los moduladores de receptores de est los receptores de estrógenos, que se clasific OÍ y ß, y forman complejos moleculares disc efectos específicos del tejido pleiotrópico mo on de los genes blanco. El receptor de estrogen actúa como un factor de transcripción funda tes vías moleculares, y la modulación de los on de ER es importante en la determinación del imiento celular.
estos tipos de receptores se unen al estrogeno, agonistas y antagonistas, ambos receptores t
eno es principalmente uno de los primeros modu res de estrógenos selectivos que se han hecho mera línea para el tratamiento hormonal del tanto para el tratamiento coadyuvante como para enfermedad metastásica. El tamoxifeno es un itivo de la unión de estradiol al receptor de est su unión del estrogeno al elemento de unión de ADN. Se ha sugerido que la unión del Tamoxif res de estrogeno altera fundamentalmente la con tural de los receptores de estrogeno, haciendo a ón disfuncionales hacia todo el estrogeno endóg ación estructural del receptor puede explicar el s colaterales profundos asociados al uso de Tamox
os otro defecto del Tamoxifeno es la inefica s que no dependen del estrogeno y la menor efica
ente Estadounidense N° 4.732.904 revela otro istas de receptores de estrogeno convenc ados compuestos de hidrazona. Se piensa tos de hidrazona antiestrogénica no p zación hacia compuestos estrogénicos en c gicos y los efectos colaterales estrogénicos amoxifeno en consecuencia están ausentes. Estos azona se han propuesto como tratamientos alterna ceres de mamas que dependen de estrogeno. Entre nona nitrofenil hidrazonas sustituidas, tales xibenzofenona-2 , - dinitrofenilhidrazona se des res .
plejo del receptor y el antiestrógeno tal tos basados en hidrazona o Tamoxifeno luego se ? atina nuclear en una forma atípica durante un
ión local de estrógenos que pueden ialmente a la enfermedad sensible a la hormona de mamas. Aromatasa (CYP19) se describe como al que convierte andrógenos en estrógenos e páusicas y postmenopáusicas . La privación de e de la inhibición de aromatasa se describe ento eficaz y selectivo para algunas opáusicas con cáncer de mamas que depende de la
año (que se vende como Aromasina, se describe qu 6-metilenandrosta-l , 4-dieno-3 , 17-diona) y actúa ador de aromatasa esteroide, irreversible. Se como un sustrato falso para la enzima aromatasa, hacia un compuesto intermedio que se une sible al sitio activo de la enzima que p ación. Las Patentes Estadounidenses N° 4.
aración de compuestos intermedios que pueden ser eparación de exemestano se revela en las nidenses N° 3.274.276. En la Patente Alemana DD metil -androsta- 1 , 4-dieno-3 , 17-diona se prepara a a-1, 4-dieno-3 , 17-diona a través de lidinoandrosta-3 , 5 -dien- 17-ona .
licitud de patente internacional en tr 005/001248 presentada el 14 de enero de 2005 (P mero WO 2005/070951) también describe la prep tos intermedios que son útiles en la prepa año, tal solicitud de patente se incorpora en l eferencia, en su totalidad. La estructura de Exe a continuación.
l símbolo representa un enlace doble, si
ceto y no está presente ningún R6; y donde
I
representa un enlace simple R6 es hidrógeno (es
alcohol) . A diferencia de los compuestos de l
on, los compuestos de Schneider no comprenden va
ol, testosterona o dihidrotestosterona .
ivado tri-hidroxilo sustituido de estranos se re
°
posición 4 en la preparación de (E, oxiimino) -androstano- 6 , 17-diona . Estos compu ron hacia el tratamiento de la insuficiencia car de la sustitución de alquil hidroxilo en la pos lan.
um et al, "Comparación cristalográfica de los d l ligando del receptor de estrogeno y progestero cad. Sci. USA, Bioquímica, Volumen 95, páginas el mecanismo de receptores de ER e indica que el tiene un anillo aromático con un sustituyente de bien con la región de la unión al ligando de ER. favorece un grupo aromático plano sin el susti lo .
nte Estadounidense 5.892.069 de D' Amato describe
tumorales. Se suele observar que las células penden de estrógeno finalmente pierden su capa r receptores de proteína de unión al estrógeno y os cánceres que amenazan la vida que dependen de resivos. De hecho, el uso de antiestrógenos p que dependen de estrógeno puede derivar en la de células tumorales independientes de estró encia pueden promover la conversión de un c de estrógeno en un cáncer que no depende de est
ceres de otros órganos, tales como pulmonar y de referirse a receptores de proteína que se unen a o tanto se consideran independientes de estrógen ción de células. Dichos tumores independ no no son tan susceptibles de las p rogénicas de fármacos tales como Tamoxifeno, i
es. El principio subyacente del uso de la quimio citotóxicos generales está basado en la obse s células tumorales malignas se replican a una ta que las células corporales normales y en co rrespondientemente más susceptibles a estos comp similar, los tejidos normales que proliferan r jemplo, la médula ósea y el epitelio intesti a un daño sustancial una vez que se los expo s citotóxicos potentes, y dicha toxicidad suele d .
a parte, los tumores de crecimiento lento con un cimiento pequeña, por ejemplo carcinomas del c , suelen no responder a fármacos citotóxicos. ento de los tumores que dependen de es dientes de estrógeno, muchos de' los fármacos c
tivos de terapia con un perfil de efectos c le.
siguiente, existe no sólo una necesidad de qui áncer nueva y mejorada que se pueda usar para que dependen de estrogeno e independientes de riesgo mínimo de toxicidad sistémica que de vida para dicha población de pacientes f de remedios terapéuticos que se dirijan a c ol iferativas no cancerosas que puedan benefic eficaces de derivados de estradiol. Las oliferativas pueden ser células de crecimient s o células anormales y pueden incluir tejido endógenas de crecimiento rápido o su su , u otros tejidos generalmente exogenos al pacie
preparación, resolviendo así diferentes defic nientes del arte previo, que incluyen aquellos rmente. Por consiguiente, un objeto de la on es proporcionar compuestos útiles en el trat ones y tumores que dependen del estrogeno que pr ora tolerancia, pronóstico y cumplimiento del pa
jeto de la presente invención es proporcionar co para el tratamiento de tumores independi no con compuestos que tienen esencialmente men ales que aquellos que existen actualmente es .
tro objeto de la presente invención es pr stos y modos de tratamiento alternativos d os por condiciones hiperproliferativas , que
la (I) Fórmula (II)
ide Ri, R2# R3, R4/ R5, R7, Ra y R9 se dientemente de grupos hidrógeno, alquilo de Ci a C6 ido, halógeno, sulfato, o glucorónido; y e
representa un enlace simple o doble y cuando
es un enlace doble y forma un grupo ceto en la entonces ningún R7 o R6 está presente, respectiv
sente invención se relaciona con un método p ticamente el cáncer en un sujeto mamífero (por e e humano) . En este aspecto de la inve ionan métodos para inhibir el crecimiento de tu cancerosas dentro del sujeto mamífero. En dic uías se exponen o se contactan con un compues s (I) o (II) o enantiómeros farmaceuticametne a isómeros estereoquímicos, hidratos, solvatos, ta de ellos, como se muestra en la presente ción no taxativa, específica de los métodos de l ion, un compuesto de la Fórmula (I) o (II) se terapéuticamente un estado de cáncer identifica e en la presente. En otra realización no fica de los métodos de la presente inven ición que comprende un compuesto de la Fórmula a para tratar terapéuticamente un estado
Fórmula (III)
ar metabolitos que tienen las Fórmulas (IV) , y (VIII) en donde cualquiera de R3/ R4, Rs, R7/ de la Fórmula II pueden ser metilo o hidróge itos pueden incluir por ejemplo las estructur n a continuación:
??
OH OH
(VIII) -A Fórmula (VIII) -B specto de la presente invención se refiere a de de los compuestos de las Fórmulas (I) - (VIII) . este aspecto de la invención, se colocan grupo nes adecuadas sobre el núcleo molecular para m ades físicas y clínicas. La Fórmula (IX) repr ura general del núcleo para la presente inv (IX) ilustra compuestos que tienen la estructur
OR 12
HOCH3, sal de -COO, -OS02alquilo, -NH2, y - HCO(C
ona de un grupo formado por H, un alquilo de
sustituido, un sulfato un glucoronido, un grupo
fenilo o un grupo fenilo sustituido, un grupo
iclo, y X se selecciona del grupo formado por:
un alquilo sustituido, un halógeno, un alquilo h
corónido, -NH2, -S02NH2, -COOH, -CN, -CH2CN, -NHC
-OS02alquilo, -SH, -SCH3 -CH (CH2) nCOOCH3, - (
-CH3, -CH20H, - (CH2)n-0-NH2, - (CH2)n-S-NH2, -
OCH3/ -NH(CH2)nHOH-COOH, -N (CH3) 2, - (CH2) n (NH) CH2OH,
COOH, -NO2, -SCN, -S02alquilo, -B(OH)2, - (CH2) nN (CH3)
-S02-NH2, -NHC(=S)CH3/ y -NHNH2; en donde n es un nú
e ser cualquier número entre 0-7, el sím
nta un enlace simple o un enlace doble capaz de
<????* ceto en la posición 3 o 17; y el símbolo
, NDC 1187 Fórmula (X) -B, NDC 1209
(XII ) -A, NDC 1242 Formula (XII) -B, NDC 1253
as o sistemas de matriz polimérica u otros s tro que son capaces de suministrarse directame ólida o de dirigirse a tejidos de interés a dirigidos adecuados.
menos otro aspecto de la invención se refiere inistro que permite la conversión de análogos ade den convertir en un compuesto activo específic de ser administrado al paciente para ejercer su tica.
mpuestos de la presente invención se pueden cualquier tumor que puede se puede efectuar tamente mediante la actividad hormonal y/o relac rógeno, que incluye en forma no taxativa tumor os con los cánceres de mamas, pancreático, pulm
mpuestos de la presente invención también se pued entos terapéuticos del cáncer basados en combina mamífero. Dichos métodos pueden compr tración de un compuesto de las Fórmulas (I) , ( n combinación con otras terapias adicionales , tales como quimioterapia, radioterapia, terap hormonal y otras terapias de cáncer conocidas e
era de los compuestos de la presente invenció iar para la administración al sujeto humano en l aco, profármaco o aún metabolito activo. En los ento de la presente invención, el término "ad de el tratamiento de las diferentes condiciones compuesto revelado específicamente o con un com puede revelar específicamente, pero que se convi to específico in vivo después de la adminis
escripción de los Dibujos
1: muestra la vía biosintética de Estradiol
2 : muestra una vía metabolica predicha para los stos .
3: muestra el efecto de NDC-1011, NDC-1022, NDC- NDC-1055 y NDC-1066 sobre la actividad del r no beta (ER-ß) medida mediante la expresión de unidades de luz relativa) . Las células ectaron con dos construcciones de plásmido, la co er ERE- tk-luciferasa y una construcción CMV-s CV-1 control (Ctrl) no recibieron ningún t s que las células tratadas con estradiol (E2) iol agregado solo a 10"9 M (1 nM) . En el ca
a) . Las células CV-1 se transfectaron cciones de plásmido, la construcción reporte asa y una construcción de CMV-ER-CC. Las cé (Ctrl) no recibieron ningún tratamiento mient estradiol (E2) solo a 10~9 M (1 nM) . En el c stos NDC, cada compuesto respectivamente se agr (10 nM) (como es evidente en la columna izqu ompuesto de ensayo) o a 10~8 M más 10"9 M estr es evidente en la columna derecha para cada co ) .
5 : muestra datos de inhibición de crecimiento I TDC-1022 (columnas de la izquierda) , NDC-1033 les) y NDC- 1044 (columnas de la derecha) como se a una de las líneas de células HT-29, SK-OV-3
MDA-MB-231, OVCAR-3, CAPAN- 1 , CAPAN- 2 , SH-SY5Y
7: muestra los datos de inhibición de crecimien a el Compuesto 1 (NDC-1022) , el Compuesto 2 ( DC- to 3 (NDC-1187) como se determina en cada u de células HT-29, SK-OV-3, NCI-H23, MCF-7, M , CAPAN-1, CAPAN-2, SH-SY5Y, A-549, PC-3, U-87-M
8: muestra los datos de inhibición de crecimien ra NDC-1022 (tres columnas de la izquierda) , columna desde la izquierda) , NDC-1165 (quin la izquierda) , y tamoxifeno controles (tres colu a) como se determina en cada una de las líneas
SK-OV-3, NCI-H23, MCF-7, MDA-MB-231, OVCAR-3, , SH-SY5Y, A-549, PC-3, T98G, U-87-MG y U-118-MG
ción Detallada de la invención
lar incluye todas aquellas formas isoméricas, qu racémicas y otras mezclas de ellas. A men ique de otro modo, una referencia a un lar también incluye formas iónicas, de sales, jemplo, hidratos) , formas protegidas, profármaco isómeros de ellos, por ejemplo, discutidos en la
ser conveniente o deseable preparar, puri ar una sal correspondiente del compuesto ac , una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplo uticamente aceptables se discuten en Berge et
Farmacéuticamente Aceptables", J, Pharm. Sci . , V 1-19, y se discuten en la presente.
puestos antiproliferativos de la presente invenc ión en el tratamiento del cáncer y por lo
on de vasos sanguíneos nuevos) , la inhibici sís (la difusión de un tumor desde su or ión de la invasión (la difusión de células tu uras normales) , o la promoción de la apoptos programada) , o la necrosis del tumor o la aut cualquier combinación de ellos.
ención también proporciona compuestos activos p método de tratamiento del cuerpo humano o de e terapia. Dicho método puede comprender adm sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un , preferentemente en la forma de una c utica como se discute también en la presente.
mino "estrógeno" como se usa en la presente s similares a esteroides que se elaboran natu
de un humano o un animal no humano (por ej iones de veterinaria) , en donde se logra al , por ejemplo, la inhibición del avance de la co una reducción en la velocidad de avance, una de ocidad de avance, el mejoramiento de la condici e la condición. También está incluido el tratam dida profiláctica. El tratamiento incluye trat s de combinación, en donde dos o más trat s se combinan, por ejemplo, en forma cons nea . Ejemplos de tratamientos y terapias in no taxativa, la quimioterapia (la administración , incluye, por ejemplo, fármacos, anticue , como en inmunoterapia) , profármacos (por do grupos de protección que incluyen derivados ico y fosfinatos en posiciones adecuadas tale n 3 o 17, otros compuestos usados para l
isómeros son o no imágenes especulares uno de o ción preferida, las formulaciones reivindicadas s compuestos que se aislan, se resuelven cialmente libres de otros isómeros" .
ino "cantidad terapéuticamente eficaz", como se e, pertenece a aquella cantidad de un compuesto erial, composición o forma dosificación que co to activo, que es eficaz para producir alg tico deseado, en forma conmensurada con una r beneficio razonable.
rmino "paciente" se refiere a animales, que os, preferentemente humanos.
rmino "región de un paciente" se refiere a
s que se deben tratar con los compuestos y com as. La "región de un paciente" es preferentement puede ser externa.
rmino "tejido" se refiere en general a lizadas que pueden cumplir una función parti "tejido" puede referirse a una célula indivi dad de agregados de células, por ejemplo, u órganos. El término "tejido" también i cia a una célula anormal o una pluralidad es. Ejemplos de tejidos incluyen el tejido ma células mamarias, tejidos membranosos, que i io y el epitelio, láminas, tejido conectivo, qu intersticial y tumores.
mino "amino alquilo" como se usa en la presente
???? "trastornos de células proliferativas" como sente se refiere a trastornos tales como tumore s primarios y otras condiciones hiperprolifera s "tumor (es) malignos primario" y "cáncer (es)" ntercambiable .
tos
otras cosas, la presente invención se rela os de estradiol con modificaciones especific n 6 del anillo B del estradiol. Por lo menos u a invención se refiere a aquellos compuestos que ura general que se muestra en la Fórmula (IX) si
Y
X se selecciona del grupo formado por: alquilo d sustituido, un halógeno, un alquilo halog nido, -NH2, -S02N¾, -COOH, -CN, -CH2CN, -NHCN, -CH quilo, -SH, -SCH3 - CH { CH2 ) nCOOCH3 , CH2)n-0-CH3, - «¾ - (CH2)n-0~NH2, -(CH2)n-S-NH2/ -NH (CH2) nCH3, -NH (CH2) nOCH3, nCHOH-COOH, -N(CH3)2, - (CH2) n (NH) CH2OH, -NHCOOH, - (C SCN, -S02alquilo, -B(OH)2, - (CH2) nN(CH3) -S02-NH3/ -(CH2) )CH3, y -NHNH2; R3 se selecciona del grupo formado de Ci-Ce, un alquilo sustituido, un halógeno, y ado; R4 y Y se seleccionan independientemente por: =0, -OH, -H, -alquilo de Ci-C6, u ido, un halógeno, un alquilo halogenado, un nido, un grupo global, un grupo fenilo ido, un grupo ciclo- o heterociclo, p zina, morfolina, pirimidina, -N(CH2)n; un grupo f fosfinato, y también en donde n son número
ción la estereoquímica en el carbono C6 com mero S o R o diastereómeros .
lo menos otro aspecto de la presente inve tos preferidos que tienen la estructura genera órmula (XIX) siguiente:
e :
R3/ R4 se seleccionan independientemente del gru alquilo de Ci-C6/ alquilo sustituido y halógeno; selecciona del grupo formado por H, alquilo de
-
sustituido, un halógeno, un alquilo halog , un glucorónido, -S02NH2/ -COOH, -CN, -CH2CN-, -N al, y -NH2. En otra realización la estereoquím C6 comprende un enantiomero S o R o diastereómer
e el símbolo representa un enlace simple o on la condición de que cuando el símbolo es forma un grupo ceto en la posición 3 o 17, e esente ningún R7 o R6.
lo menos otro aspecto de la presente invención se uesto quimioterapéutico de las Fórmulas (I) - (II) :
lace doble y cuando el símbolo es un enlace do o ceto en la posición 3 o 17, entonces no está pres , respectivamente; el símbolo — representa la
a de un enlace en la posición 10; y el sím nta cualquier tipo de enlace independienteme química. Los compuestos también compre meros, otros isómeros estereoquímicos , hidratos, ros y sales farmacéuticamente aceptables de ellos
realización de la Fórmula I, R5/ R6, R7/ R9 son no, metilo o Cl; Ri, R2 es hidrógeno o metilo; de Ci-C6 o alquilo sustituido, halógeno y ^ simple o un enlace doble que corresponde al grup a realización la estereoquímica en el carbono C6 tiómero R o S o diastereómeros .
ción puede comprender una mezcla racémica de c rtas realizaciones, dicho compuesto puede esta i enantiómero S y R, preferentemente su forma ada que está sustancialmente libre de otros isóm se puede seleccionar de H, alquilo de Ci-C6 ido, y un halógeno.
mpuestos de la presente invención pueden teñ icos y pueden ocurrir como racemato, mezcla eómeros o enantiómeros individuales y purific (S) ß-metiloximetil (8S, 9S, 13S, 14S, 17S) 1,12,14,15,16,17 -decehidrocilopenta [a] fena ; (R) 6 -metiloximetil (8S, 9S, 13S, 14S, 17R) 1 , 12 , 14 , 15, 16 , 17 decehidrocilopenta [a] fenante
(R) -metiloximetil (8R, 9S, 13R, 14S, 17R) 1 , 12 , 14 , 15 , 16 , 17 -decehidrocilopenta [a] fenanteren
(6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- (hidroximetil) -13-metil-12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro- 6H-cic eno-3, 17-diol ( DC-1055) ; (6S, 8R, 9S, imetol) -13-metol-7, 8, 9, 11, 12, 13, 14 ,15, 16, 17-decah nt [a] fenantreno-3 , 17-diol { , 9S, 10R, 13S, 14S) -6- (metoximetil ) - 10 , 13 -dimetil - 0, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-3H
nta [a] fenantreno-3 , 17 (6H) -diona (NDC-1077) ; (6S 4S) -3-hidroxi-6- (metoximetil ) -13-metil-7, 8, 9, 1 16-octahidro-6H-ciclopenta [a] fenantren-17 (14H) -o
(6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -3 -hidroxi-6- (metoximetil) 1, 12 , 13 , 15, 16-octahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantre DC-1099) ; (6S, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S) -17- metil)-10, 13 -dimetil - 6 , 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 1 7-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17 -d (6R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S) -6- (metoximetil
, 16, 17, -decahidro-6H-ciclopenta [a] -17-il estea (6R, 8R# 9S, 13S, 14S) -6- (aminooximetil) -13-meti , 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6H-ciclopenta [a] f -diol (NDC-1187) ; (6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -6 -metoxi 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dec nta [a] fenantreno-3 , 17-diol (NDC-1198) .
alización de la presente invención se refi ción de los enantiomeros R o S, diastereómeros oles 6 sustituidos. Los métodos para la prepar , síntesis asimétrica) y separación (por ización fraccionada y medio cromatográfico) isoméricas son generalmente conocidos en el n fácilmente adaptando los métodos enseñad e. Una de tales metodologías se describe en la ente estadounidense en trámite Acta N° 11/541.
/THF/formaldehído para obtener un compuesto 6-h por pasos tales como: (i) hidrólisis para o de ß-hidroximetilo de estradiol, NDC-1066; ento de con sulfato de dimetilo seguido por la btener el derivado de 6-metiloximetilo de estra NDC-1088 se puede obtener mediante otra oxidaci la posición de hidroxilo de Ci7.
enfoque alternativo; los compuestos de la ion, los compuestos de la presente invención reparar mediante un método que comprende pasos t oteger un compuesto estradiol, (ii) acilar el iol protegido en la posición 6 bencílica con LIDA iisopropilamina/terc-amilato de potasio, (iii) n 6 aldehido con hidruro de litio y alumi teger las regiones protegidas del compuesto est
Preparación de compuestos de la presente
2 - Métodos alternativos para preparar los com
nción
tes derivados, de acuerdo con esta invención, co eccion de agentes de alquilación. Los expertos rán que dichos derivados conocen esta invención és de procedimientos sintéticos del tipo descr e. Por consiguiente, en forma no taxativa, se p tes reactivos de alquilo de Cx a C6 y alquilo jemplo, un alquilo lineal de Ci a C6, lineal s ado y ramificado sustituido, tales sustitu rán en el arte) que se describen en la pre r los derivados de metiloxialquilo correspondien
ro aspecto de esta invención, se revelan m ción de derivados de 6-amino del estradiol en lo cción siguientes. Por consiguiente, los estr lados descritos en los Esquemas 1-2 se empl ten en sus derivados de amino respectivos.
de Uso
sente invención se relaciona con un método para en un sujeto mamífero (por ejemplo, un pacient e aspecto de la invención; se proporcionan me
de Ri, R2, R3, R4, Y, X y Z son los descritos ante en donde n y m son números enteros independiente lquier número entre 0-7, el símbolo represent o un enlace doble capaz de formar un grupo c
«???/V
nes 3 o 17; y el símbolo representa cualqui independientemente de la estereoquímica; y los en isómeros estereoquímicos, hidratos, solvatos, ta armacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
nde : Ri, R2, R3, R4, R5, Re/ R7 son los rmente y el símbolo representa un enlace s doble con la condición de que cuando el símbolo doble y forma un grupo ceto en la posición s no está presente ningún R7 o R6 respectivamente
lo menos otro aspecto de la presente invención, s de compuestos que tienen las Fórmulas (I stran a los pacientes que necesitan dicha terapia
de Ri, R2, R3, R4/ R5, R6, R7, e y R9 son los rmente; y el símbolo representa un enlace s doble y cuando el símbolo es un enlace doble eto en la posición 3 o 17, entonces no está pres / respectivamente; el símbolo representa la a de un enlace en la posición 10; y e
epresenta cualquier tipo de enlace independíentem química.
étodos se pueden usar para tratar cualquier tumor afectado directa o indirectamente por la activida lacionada con estrógeno, que incluye en forma no sólidos asociados cánceres de mamas, pancr , colon, próstata, ovarios, así como cáncer d , bazo, riñon, ganglios linfáticos, intestino
dientes del estrógeno. El enfoque tradicional s unidos una vez a los ER modificaba la configura la medida en que efectivamente los destr iente, la destrucción de dichos ER unidos de sión de todas las señales externas e internas a vitalidad de las células, creando una detenc ento celular,
e que los compuestos revelados actualmente puede os receptores que incluyen los receptores de erona y androgeno. El inventor ha observado ines unirse, los compuestos de la presente invenc las vías de señalización de primer o segundo m potenciar sus efectos clínicos a través de meca n de los genes o son independientes de los , la actividad de estrógeno que depende de los g
on, los compuestos de la presente invención son directamente a varios receptores de esteroi a del plasma y disparar mecanismos de estrés me internas que consisten en la respuesta de ada ("UPR") en el retículo endoplasmico . La re de UPR posteriormente deriva en la inhib ento, y la muerte celular a través de la modulac e la respuesta del estrés tales como CHOP así co etc .
la administración de los compuestos de la on para el tratamiento de diferentes estados tracion de un compuesto de la Fórmula (I) en combi terapias adicionales para el cáncer, t erapia, radioterapia, terapia génica, terapia de terapias para el cáncer conocidas en el
rísticas particulares de los fármacos y rado. Dichos agentes anticáncer incluyen los ores de receptores de estrógeno, moduladores de rógeno, moduladores de receptores de retinoide icos, agentes antiproliferativos , inhibidores a transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, i V proteasa, inhibidores de transcriptasa ores de aromatasa e inhibidores de angiogénesis .
tos Ejemplificados
lo menos un aspecto de la invención, los inventor puestos de la presente invención en la Tabla I si
Tabla I
ido, sulfato, o glucoronido
alquilo de Ci-C6, o alquilo sustituido, s nido, cuando es un enlace simple; no está es un enlace doble
Susti uyen es Configuración Espacial a R5 Re R7 C-6 C-8 C-9 C-13 C-14
H H H S S S S s
H H H s R R R R
H H H s S S S S
H H H s R R R R
H — H s S S S S
H — H s R R R R
H H H R R R R R
H H H R S S S S
ido, o halógeno R5, R7: H, alquilo de Ci-C6 ido, sulfato, o glucorónido
alquilo de Ci-C6, o alquilo sustituido, s nido, cuando es un enlace simple; no está es un enlace doble
Subs ituyentes Configuración Especial
R5 Re R7 C-6 C-8 C-9 C-13 C-14
H H H R S S S S
H H H R R R R R
H — H R S S S S
H — H R R R R R
Me H H S S S S S
Me H H S R R R R
Me H H S R S R S
Me — H R R R R R
H H S03H S S S S S
H H SO3H S R R R R
H H SO3H s S S S S
H H SO3H s R R R R
H — SO3H s S S S S
H — SO3H s R R R R
H H SO3H R R R R R
H H SO3H R S S S S
H H SO3H R S S S S
H H SO3H R R R R R
H — SO3H R S S S S
H — SO3H R R R R R
Me H SO3H S S S S S
ido, o halógeno R5/ R7: H, alquilo de CI-C6 ido, sulfato, o glucorónido
alquilo de Ci-C6, o alquilo sustituido, s nido, cuando es un enlace simple; no está es un enlace doble
H — Glucoronido S S S S S
H — Glucoronido S R R R R
H H Glucoronido R R R R R
H H Glucoronido R S S S S
H H Glucoronido R S s S S
H H Glucoronido R R R R R
H — Glucoronido R S S S S
H — Glucoronido R R R R R
Me H Glucoronido S S S S S
Me H Glucoronido S R R R R
Me H Glucoronido s S S S S e H Glucoronido s R R R R
Me — Glucoronido s S S S S
Me — Glucoronido s R R R R
Me H Glucoronido R R R R R
Me — Glucorónido R R R R R C 33 ** NDC-1022
puestos preferidos de la Tabla I incluyen los co or lo menos un aspecto de la presente invención se ompuestos preferidos, su método de uso y elaboraci
lo menos otro aspecto de la invención, los n los compuestos de la presente invención en l te :
Tabla II
Tabla II
alquilo de Ci-C6, o alquilo sustituido, s nido,
alquilo de Ci-C6, o alquilo sustituido,
es un enlace simple; no está presente, cua ce doble.
Tabla II - continuación
ido, o halógeno
alquilo de Ci-C6/ alquilo sustituido, sulfato, o alquilo de Ci-C6/ o alquilo sustituido, s nido,
alquilo de Ci-C6/ o alquilo sustituido,
es un enlace simple; no está presente, cua ce doble.
C-1077, cuando Ra es un metilo; ** NDC-1011, cu ilo; *** NDC-1110, cuando R8 es un metilo; **** R8 es un metilo.
mpuestos preferidos de la Tabla II incluyen los , 98 y 128. Por lo menos un aspecto de l ion se refiere a estos compuestos preferidos, su elaboración .
plo no taxativo específico para el tratamiento de cer identificado descrito en la presente inclu to l Fórmul I ue iene la Fórmula IX si
de cáncer identificado que se describe en l un compuesto de la Fórmula (I) , que tiene la Fó te :
A- NDC -1066 (X) B- NDC -10
lo menos otro aspecto de la invención, los n los compuestos de la presente invención de l te :
Tabla III
H3C
CH2NH2 OH OH S R
CH2NH2 OH OH R R
Talbla II I
R3, R4: independientemente H, alquilo de Ci-C ido, o halógeno y es un enlace simple o dobl e .
a X Z Y C-6 C-17
CH2NH2 OH OH R S
CH2NHMe OH OH S s
CH2NHAc OH OH S S
CH2NHAc OH OH S R
CH2NHAc OH OH R R
CH2NHAc OH OH R S
CH2NHOH OH OH S S
CH2NHOH OH OH S R
CH2NHOH OH OH R R
CH2NHOH OH OH R S
CH2NHO e OH OH S S
CH2 HOMe OH OH S R
CH2NHOMe OH OH R R
CH2NHO e OH OH R S
CH2NHNH2 OH OH S S
X z Y C-6 C-17
CH2NH Me2 OH OH S S
CH2 H Me2 OH OH S R
CH2NH Me2 OH OH R R
CH2NHNMe2 OH OH R S
CH2NHNHAc OH OH S S
CH2NHNHAc OH OH S R
CH2NH HAc OH OH R R
CH2NHNHAC OH OH R S
CH2N(Me) H2 OH OH S S
CH2N(Me)NH2 OH OH S R
CH2N( e)NH2 OH OH R R
CH2N (Me)NH2 OH OH R S
CH2N (Me) HMe OH OH S S
CH2N (Me) NHMe OH OH S R
CH2N (Me) NHMe OH OH R R
OCH2NH2 OH OH R R
OCH2NH2 OH OH R S
OCH2NHMe OH OH S S
OCH2 HMe OH OH S R
OCH2 H e OH OH R R
OCH2NHMe OH OH R S
OCH2NHAc OH OH S S
OCH2NHAc OH OH S R
OCH2NHAc OH OH R R
OCH2NHAc OH OH R S
NHCH2OH OH OH S S
NHCH2OH OH OH S R
NHCH2OH OH OH R R
NHCH2OH OH OH R S
NHCH2OMe OH OH S S
X Z Y C-6 C-17
NHCH2NH2 OH OH S S
NHCH2NH2 OH OH s R
NHCH2NH2 OH OH R R
NHCH2NH2 OH OH R S
NHCH2NH e OH OH S S
NHCH2 HMe OH OH s R HCH2 HMe OH OH R R
NHCH2NHMe OH OH R S
NHCH2NMe2 OH OH S S
NHCH2NMe2 OH OH s R
NHCH2NMe2 OH OH R R
NHC¾NMe2 OH OH R S
NHCH2 HAc OH OH S S
NHCH2NHAc OH OH s R
N (Me) CH2 HAc OH OH R
mpuestos activos precedentes también se pueden de un ensayo in Vitro, por ejemplo, para determ candidato puede probablemente beneficiarse ento con el compuesto en cuestión. Cualquier de la presente invención también se puede usa r, por ejemplo, en un ensayo, para identif tos activos, otros agentes antiproliferativos , ot amatorios, etc.
menos en un aspecto de la presente invención, los tos se evaluaron por su actividad antagonista de rógeno. La evaluación en cuanto a si un compue ista de receptor de estrógeno se puede realiza tes metodologías conocidas en el arte. En l
luciferasa. Las células luego se. dividieron y candidatos en donde los controles no recibie ento, o se trataron con estradiol solo (1 nM) y didatos recibieron estradiol más un compuesto s concentraciones. Después de 16-24 horas las ron y se ensayaron para la actividad de luciferasa de ensayo disponible comercialícente.
otro aspecto de la presente invención, la IC50 o l entración inhibitoria máxima de los compuestos ca nó para evaluar la potencia del fármaco y los re ación potenciales para el uso in vivo. Un experto determinar fácilmente dicha información usando m nte conocidas. Como también se ha descrito en el nta y mide cuánto se necesita de una sustanci lar para inhibir algún proceso biológico en un 50
farmacéuticamente aceptables. Cuando los compues e invención contienen un grupo básico, didas dentro del término "sales farmac les" se refieren a sales no tóxicas que gener n mediante la reacción de la base libre con o o inorgánico adecuado. Sales representativa era de dichas sales conocidas en el arte. tos de la presente invención transportan un gr les farmacéuticmaente aceptables de ellos pued e metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio de metales alcalinotérreos , por ejemplo sales d o; y sales formadas con ligandos orgánicos adec , sales de amonio cuaternario.
atar a un sujeto mamífero, tal como un paciente h d eficaz de uno o más compuestos de la presente i
ación varía con la actividad del compuesto o, el curso y/o el avance del estado de enfermed nistración, el estado de excreción del compuesto, y hepática del paciente, la duración del trata ad de todos los demás grupos que se están admini la edad, el tamaño y factores similares conoci édicos. Como se discute en la presente, los compu e invención se pueden administrar (en formas de d tales como tabletas, cápsulas (cada una de formulaciones de liberación sostenida o de liber , pastillas, polvos, composiciones micronizadas, s, colorantes, suspensiones, jarabes y emulsiones, , también se pueden administrar en forma intraven n) , intraperitoneal , tópica (por ejemplo, gotas nea, intramuscular o transdérmica (por ejemplo, usan formas conocidas para los expertos en
g/kg/día a 10 mg/kg/día, y más preferentemen ía a 5,0 mg/kg/día. Para la administración ciones preferentemente se proporcionan en la s que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 25,0, 50,0, 100 y 500 miligramos del ingredie 1 ajuste sintomático de la dosificación al pacien e tratar. Un medicamento normalmente contiene des 500 mg del ingrediente activo, preferentemente de ingrediente activo. En forma intravenosa, las das están en la gama de 0,1 a 10 mg/kg/minuto d n de velocidad constante. Los compuestos de l ion se pueden administrar en una sola dosis di cación diaria total se puede administrar en dosis , tres o cuatro veces por día.
e usan en la presente, los compuestos de l
de todos aquellos regímenes de tratamiento si do y el término "administrar" se debe ínte encia. Se entenderá que el alcance de las combin mpuestos de esta invención con otros agentes ú la condición de cáncer a la cual se dirigen ío cualquier combinación con cualquier c utica útil para tratar trastornos relacionad amiento de los estrogenos.
ser conveniente o deseable preparar, puri ar el compuesto activo en la forma de un prof "profármaco" como se usa en la presente, se re to que, cuando se metaboliza, produce el compue o él solo es el compuesto activo. Esto i agregar un grupo éster del ácido fosfórico en as tales como las posiciones 3, 6, 10 o 17. N0 fármaco es inactivo, o menos activo que el
"administrar" comprende el tratamiento de las ones descritas con el compuesto revelado específ compuesto que puede no revelarse específicamente vierte en el compuesto especificado in vivo des tración al paciente. Los metabolitos de estos n especies activas al introducir compuestos ion en el sujeto mamífero.
mpuestos de la presente invención pueden ser p gentes antiproliferativos potentes. Los compu an una actividad intrínseca baja o moderada pu rofármacos y activarse en forma metabólica (por e para generar compuestos más potentes, ficamente útil en la terapia del cáncer donde la lica se puede lograr mediante una enzima que se s. Los profármacos, que actúan como un sustrato,
imiento de células humanas son las líneas de cél o en las líneas de células que son CYP19 posit y SK-OV-3) y se reduce en aquellas líneas de c P19 negativas ( CF-7 y NIH.OVCAR-3) indican qu ctuar como un profármaco. Véase las Fórmulas (X tes para la estructura de NDC-1077 y NDC-1011.
(XI) NDC-1077 (XII)NDC-lOll
no estamos atados a la teoría, por ejemplo,
vierte en un anillo aromático mediante hidroxila C-3 de NDC-1011 a través de CYP19 para dar ito NDC-1099. Véase la Figura 1 en la vía biosi ol en donde androstendiona se convierte en la de CYP19. NDC-1099 puede pasar por otra hidrox bono C-17 a través de la acción reversibl esteroide deshidrogenasa {??ß-KSO) que der to diol NDC-1022.
on estradiol, el compuesto diol NDC-1022 tiene co, pero difiere de estradiol con respecto al S ialquilo en el carbono C-ß. El metabolismo d del compuesto diol NDC-1022 puede ocurrir en cual e muestra en la Figura 2. Por ejemplo, NDC-1044 f se convierte en el diol NDC-1022 mediante la ac zacion de CYP19.
la conformación del receptor unido al ligando en la actividad modificada que explica la or observada .
, la actividad de enzima desmetilasa dirigida e de C-6 de NDC-1011 (o uno de los metabolitos de indicar la formación de metabolito de Tirol NDC alcohol en los carbonos C-3, C-6 y .C-17, dicho ol NDC-1055 se puede unir a un amplio es res de esteroides en una gama de tejidos que co tes combinaciones de los alcoholes de C-3, C-6 de dichos metabolitos incluye el compuesto de que se muestra a continuación:
usa en la presente, el término "composición2 co o que comprende los ingredientes especificad des especificadas, así como cualquier producto q o indirectamente, de la combinación de los in icados en las cantidades especificadas.
mulaciones farmacéuticas de la presente invenció s adecuadas para la administración oral, nas cluye bucal y sublingual) , rectal, vaginal y/o p dientemente de la vía de administración selecc ente (s) activo se formula en formas de do uticamente aceptables mediante métodos conv os para los expertos en el arte.
tidad del ingrediente (s) que se combina con u r para producir una sola forma de dosificación v
étodos para preparar formulaciones o com uticas incluyen el paso de asociar el ingr al portador y, opcionalmente, uno o más in ios. En general , las formulaciones se preparan a uniforme e íntima el ingrediente ( s) activo a s, o portadores sólidos finamente divididos, o si fuera necesario, dando forma al producto.
formulaciones de la invención adecuadas tración pueden estar en la forma de cápsulas, as, tabletas, cápsulas (usando una base s lmente sacarosa y acacia o tragacanto) , polvos, una solución o una suspensión en un líquido a , o como una emulsión líquida de aceite en agua ite, o como un elixir o jarabe, o como pastill se inerte, tal como gelatina y glicerina, o
(en su forma micronizada) se mezcla/n con res farmacéuticamente aceptables, tales como y fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los s ellenos o extensores, tales como almidones, a, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; (2) como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, a, polivinil pirrolidona, sacarosa y/o ac ntes, tales como glicerol; (4) agentes desint como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de , ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato entes retardadores de solución, tales como par dores de la absorción, tales como compuestos ario; (7) agentes de humedecimiento, tales , alcohol cetílico y monoestearato de glic ntes, tales como caolín y arcilla bento ntes, tales como talco, estearato de calcio, es
bleta se puede fabricar mediante compresión o lmente con uno o más ingredientes necesarios. La idas se pueden preparar usando un ligante (po a o hidroxipropilmetilcelulosa) , lubricante, conservante, desintegrador (por ejemplo, gli de sodio o carboximetilcelulosa de sodio re tensoactivo o agente dispersante. Las tabletas den elaborar moldeando en una máquina adecuada ingrediente (s) activo en polvo humedecido con un activo.
bletas, y otras formas de dosificación sólid iciones farmacéuticas de la presente invención, s, cápsulas, pastillas y gránulos, ¦ se pueden r opcionalmente con revestimientos y cápsulas, imientos entéricos y otros revestimientos conoc
lmente contener agentes opacadotes y pueden ición que liberan el ingrediente (s) activo solam preferencial , en cierta parte del tracto gastroi lmente, en una forma retardada. Ejemplos de com crustación que se pueden usar incluyen icas y ceras. El ingrediente (s) activo también p a microencapsulada .
rmas de dosificación líquidas para la administr grediente (s) activo incluyen emulsiones, microe nes, suspensiones, jarabes y elíxires farmacé les. Además del ingrediente (s) activo, las cación líquidas pueden contener diluyentes iner omúnmente en el arte, tales como, por ejemplo, ag tes, agentes solubilizadores y emulsionantes, 1 etílico, alcohol isopropílico , acetatos de etil
emulsionantes y de suspensión, edu zantes, colorantes, perfumes y agentes conser ión, además del ingrediente (s) activo puede de suspensión como, por ejemplo, alcoholes e etileno sorbitol y ésteres de sorbitán, istalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, canto y mezclas de ellos.
rmulaciones de las composiciones farmacéutic ion para la administración rectal o vaginal tar como un supositorio, que se puede preparar me iente(s) activo con uno o más excipientes o por tes adecuados que comprenden, por ejemplo, polietilenglicol , cera o salicilato y que es atura ambiente, pero líquido a la temperatura c secuencia se funde en el recto o cavidad vagina
ones, ungüentos, pastas, cremas, lociones nes, parches e inhaladores. El ingrediente { s) mezclar en condiciones estériles con un uticamente aceptable y con cualquier tampón, o necesario.
üeíntos, pastas, cremas y geles pueden contener, ente(s) activo, excipientes, tales como grasas es, aceites, ceras, parafinas, almidón, t os de celulosa, polietilenglicoles , siliconas, b silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de y aspersiones pueden contener, además del ingr , excipientes tales como lactosa, talco, ácido do de aluminio, silicatos de calcio y poliamida las de estas sustancias. Las aspersiones puede propelentes acostumbrados tales
tración continua durante todo el régimen de dos rches transdérmicos tienen la ventaja adicional inistro controlado del ingrediente (s) activo formas de dosificación se pueden elaborar di ando o incorporando de otro modo el ingrediente medio correcto, tal como un material érica. También se pueden usar mej oradores de la umentar el flujo del ingrediente (s) activo a tr
La velocidad de dicho flujo se puede ionando una membrana de control de la ve ando el ingrediente (s) activo en una matr ico .
mpuestos de la presente invención también trar en la forma de sistemas de suministro de omo vesículas unilaminares y vesículas multilami
res de fármacos dirigibles. Dichos polímer polivinilpirrolidona, copolímero de
roxipropilmetacrilamida- fenol , pol ihidroxi - artamida-fenol , u óxido de polietileno- ido con residuos de palmitoilo. Además, los com sente invención se pueden acoplar a una clase de radables que son útiles en la liberación contro , por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poli eros de ácido poliláctico y poliglicólico, p ctona, ácido polihidroxibutírico, polior tales, polidihidropiranos , policianoacril eros de hidrogeles de bloques reticulados o anti
mposiciones farmacéuticas de esta invención adec inistración parenteral comprenden el ingrediente binación con una o más soluciones acuosas o
s de portadores acuosos o no acuosos adecuad emplear en las composiciones farmacéuticas de la n agua, etanol, polioles (tales como nglicol, polietilenglicol , y similares), as de ellos, aceites vegetales, tales como y ásteres orgánicos inyectables, tales como La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemp les de revestimiento, tales como lecitina, mant e la partícula requerido, y usando surfactantes.
composiciones también pueden contener coadyuva gentes de humedecimiento, agentes emulsionantes santes. También puede ser deseable inclui icos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y si mposiciones. Además, la absorción prolongada de utica inyectable se puede producir mediante la
ente (s) activo luego depende de su velocidad de . su vez, puede depender del tamaño del crista cristalina. Alternativamente, la absorción ret ente (s) activo administrado en forma parenteral endo o suspendiendo el ingrediente (s) acti nte de aceite .
rmas de depósito inyectables se elaboran formand croencapsulado del ingrediente (s) activo en adables tales como poliláctido-poliglicólido . n del ingrediente (s) activo al polímero, y el ca o particular empleado, la velocidad de libe ente (s) activo se puede controlar. Ejemplos os biodegradables incluyen poli (ortoést hídridos) . Las formulaciones de depósitos i se preparan atrapando el ingrediente (s) activo
ente y un solvente biocompatible que solu o biocompatible en donde los porcentajes en o biocompatible, el presente y el solvente bio asados en el peso total de la composición comple e se emplean cantidades suficientes de dicho p omposición de manera tal que, al suministrarlo r, el polímero puede precipitar y permitir la mpuesto activo en dosis suficientes para d ento del tumor.
ro aspecto de esta realización cumpliría la da de dicha composición, preferentemente en la St a 40°C.
eferentemente, la composición suministrada en f or sólido comprende un polímero biocompatib
límeros biodegradables se revelan en el arte. Po t al, en la Patente Estadounidense 4.938.663, tes ejemplos de polímeros biodegradables: pol lineal tales como poliláctidos , polig rolactonas, polianhídridos , p tanos, poliesteramidas, polior xanonas , poliacetales , policetales, pólic ocarbonatos , polifosfazenos , polihidroxi roxivaleratos, oxalatos de polialquileno, suc uileno, poli (ácido málico) , poli (ami ilpirrolidona, polietilenglicol, polihidrox , quitosano, y copolímeros, terpolímeros y com os. Otros polímeros biodegradables incluyen, po a, colágeno, etc.
olímeros biocompatibles no biodegradables
o, polietilenglicol , quitosano, colágeno y polímeros están comercialmente disponibles o r mediante procedimientos reconocidos del art ción^ preferida, peso molecular promedio nado mediante composición de cromatografía de p es de 5.000 a 200.000 más preferentemente de y aún más preferentemente de 50.000 a 100.000.
ro aspecto de esta invención es emplear un te biocompatible dentro de la composición para ear el progreso clínico del sitio local de inte de contraste incluyen agentes de contraste s agentes de contraste insolubles en agua. Prefer ente de contraste insoluble en agua es un atible seleccionado del grupo formado por s tantalio en polvo y óxido de tantalio. En
r soluciones y suspensiones de inyección extem de polvos, gránulos, nanopartículas y tabletas o descrito anteriormente.
posiciones farmacéuticas de la presente invenci den usar en la forma de formulaciones veterin n aquellas adaptadas para lo siguiente: (1) admi por ejemplo, pociones (soluciones o suspensiones osas) , tabletas, bolos, polvos, gránulos o pelot con alimentos, pastas para aplicación a la l tración parenteral, para "ampolla, mediante nea, intramuscular o intravenosa, por ejemplo, n o suspensión estéril o, cuando corresponda, on intramuscular cuando una suspensión o so ce en la ubre del animal a través de la te ión tópica, por ejemplo, como una crema, u
tes de las descritas, que se han presentado con tivos y no en forma taxativa. En consecuencia, reivindicaciones adjuntas no se deberá lim ción de las realizaciones contenidas en la prese
todos generales dados en los Esquemas 1, 2 y ción de los compuestos ejemplificados en las Ta precedentes de la presente invención se ilustr e los siguientes ejemplos. Específicamente, l en los Esquemas 1 y 2 para la preparación de com lquil estradiol se ilustran con los Ejemplos 1 n a continuación, y el Esquema 3 es para la prep os de 6-amino de estradiol. Un ejemplo de evalua ad de unión al receptor de estrógeno se artic 4, y finalmente la evaluación de la IC50 de los idos de la presente invención y su eficacia comp
1
para preparar 6-hidroximetil-androsta-l,4-
istema de reacción/ cantidades suficientes de (+ no-3 , 17-diona (ADD) , 12,2 equivalentes de pi acético catalítico, etanol desnaturaliza metanol) y 6-7% de tetrahidrofurano (THF) se ca peratura de 30°C a 40°C durante un mínimo de 16 1 , 3 -dipirrolidinoandrosta-3 , 5 -dieno- 17 -ona . Una do de ADD alcanza menos del 3% en el área de H e estático o que el dipirrolidinoandrostadieno r a ADD, la reacción se enfría a 5 ± 5°C. El nte luego se recoge y se lava con etanol desna Lso rendimientos son normalmente del 70%-80% en
sulfúrico y 1:1 agua/salmuera . Luego se lleva mblo de solvente a tolueno (aproximadamente 10 el producto cristaliza cuando transpira inter . Dicho producto se recoge se lava y se ionar 6-hidroximetil-androsta-l , -dieno-3 , 17 en el arte puede modificar además la estereoquí n 6, si así se desea empleando técnicas conoci
2
de preparación del compuesto NDC-1022 y NDC-103
e describió en el Esquema 2, los derivados de 2, NDC-1033 se sintetizaron de la siguiente to estradiol protegido 2 se prepara mediante l ompuesto 1 con dihidropirano en THF, usa
e muestra en el Esquema 2, el compuesto ntal 3 se obtiene mediante acilación en la ca con la mezcla de base fuerte denominada LiDAK diisopropilamina y terc-amilato de potasio. ones a -70°C/ un experto en el arte puede a ción de un protón en una posición bencílica. El dio 3 luego se purifica mediante cromatografía jarabe con un rendimiento de aproximadamente 50 e impurezas menores y solventes de columna. La dehído con un exceso de hidruro de litio y alumi tos rendimientos del compuesto hidroximeti o 4 como una espuma vitrea.
propósito de preparar NDC-1022 y NDC 1033, el dio metoximetilo 7 se preparó mediante la meti to 4 con hidruro de sodio y yoduro de metilo. El
nación de la estereoquímica absoluta de la p os protones 4 y 6 son diagnóstico.
3
de preparación de NDC-1055 y NDC-1066
las mismas metodologías descritas en el Ejem za el compuesto 4. La desprotección del compues ró con cloruro de hidrógeno catalítico en met to racémico 5 se separó en HPLC preparativa quir racciones, una enriquecida para NDC-1055 y cida para NDC-1066. Para cada compuesto, s ivamente la pureza quiral de 95:5 R:S y química absoluta de la posición 6 se estabiliz nde los protones 4 y 6 son diagnóstico.
4
os de 6 receptáculos a una densidad de 2 x 105 c culo en medio Eagle modificado de Dulbecco lib I que contiene 10% de carbón vegetal -dextrano-su raspado. Las células CV-1 se transfectaron o LipofectAMINA de acuerdo con el prot nte. Las transfecciones que contienen 1,6 pg d r (que contiene ERE-tk-luciferasa que contiene u corriente arriba del promotor de timidina cinas asa) y 0,5 µ? de vector de expresión de ERa e la secuencia de codificación de longitud c o CMV-ER respectivamente) . Al día siguiente, ibieron ningún tratamiento (controles) o se tr ol solo (1 nM) o con estradiol más un compuesto raciones variadas) . Después de 16-24 horas, las ron y se ensayó la actividad de luciferasa.
etro AutoLumat LB953.
uesto o una sal de él, que está identificado por Ón descrito en la presente es un compuesto que de estradiol en el sitio de unión al ligan res de estrogeno. Específicamente, es un compu él que se prevé que provoca la estasis de prolif y por consiguiente ejerce la actividad farm e indica en las Figuras 3 y 4, los compuestos 2, NDC-1033 presentan un comportamiento c contra estradiol en la unión a cualquier res de estrogeno provocando de ese modo la est ad de proliferación de células .
5
de determinación de los valores de IC50 de los
(100 L) se reemplazaron con medios nuevos (10 os de ensayo se diluyeron en serie 1:2 en 1 por duplicado y se agregaron a las células ( raciones de muestra finales de 0,46, 1,37, 4,
111,1/ 333,3 y 1000 µ? (< 1% DMSO) en un volume . Los receptáculos que no contenían célul culos que contenían células lisadas con 0,1% d on para controles de referencia. Tamoxifeno s conocido para cada ensayo y DMSO solamente se de excipiente. Las muestras se incubaron a 37 ra de 5% C02 humidificada durante 72 horas. La eó una vez por día durante el período de i do especial atención al nivel de confluenci se acercan a la confluencia antes del final d ubación de 72 horas el experimento se termi y la viabilidad de las células se midió como s
tamente antes del agregado a los receptáculos d ulas (100 µ?. por receptáculo) . La placa se col ctor de placas Infinite M200, se dejó que S
10 minutos seguido por un período de espe , la placa se leyó usando un tiempo de integrac s sin ninguna atenuación.
troles de referencia promedio (receptáculos con ninguna célula) se restaron a la luminiscencia luminiscencia neta para ese receptáculo. Este con el control de DMSO solo. Se calculó una I ración que derivó en una respuesta del 50% com lulas control con excipiente. Las Figuras 5 y ultados de los ensayos. Por consiguiente, los e pueden apreciar que la configuración de R de l ción reivindicada es superior a otros estereoisó
a solución de la reacción se agitó a temperatur 3 horas. Esta Cromatografía de Capa ("TLC") s n .
ución de la reacción se lavó con 1M HCl (20 m o (20 mi) y salmuera (20 mi), respectivamente. secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se ev n alto vacío a 60 °C durante 3 horas y a t e durante toda la noche y dio el compuesto 1 de uema 3 (0,4 g, blanco, cuantitativo) .
7
solución del compuesto 2 del Esquema 3 (0,35 g, se agregó yodotrimetilsilano (6 mi, 44 entes) a temperatura ambiente. La solución a
lución del compuesto 2 del Esquema 3 (250 mg, 0 lfosfina (220 mg, 0,85 mmol, 1,3 equival ftalimida (140 mg, 0,85 mmol, 1,3 equivalente) enfrió en un baño de hielo. A la solución e azodicarboxilato de dietilo (0,6 mi, 1 ente) . La mezcla de la reacción se calentó a t e y se agitó toda la noche.
cla de la reacción se evaporó, y el residuo res con DCM (50 mi) . Se lavó con salmuera y se conc ificación con gel de sílice usando 3% de MeOH/D óvil y dio 260 mg del compuesto 3 blanco d 3 (75%) . Las síntesis desde el paso 1 al paso 3 para preparar otro lote del compuesto 3 del
ción de la reacción se lavó con una solución de saturado (1:1, 10 mi) . La fase acuosa se lavó c s fases de DCM combinadas se evaporaron hasta se cío. La LC-MS confirmó que el producto crudo co oductos principales del compuesto 4 y el compue 3. La mezcla cruda se usó directamente para l te sin nueva purificación.
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la cruda (0,7 mmol) de los compuestos 4 y 4a del (60 mi) se enfrió en un baño de hielo. A ello lución de carbonato de sodio (0,5 g, 4,7 mmol) e luego se agregó otra solución de NaOH (0,8 g, 2 10 mi) . Se calentó a temperatura ambiente y se e .
cla cruda se purificó mediante columna de gel 5% de MeOH/DCM como la fase móvil que dio e deseado NDC-1187 (135 mg, blancuzco, rendimient pureza por HPLC, confirmado mediante NMR y LC-MS)