JP2011512328A - アザ二環式カルボキサミドの二環式誘導体、この調製およびこの治療的使用 - Google Patents
アザ二環式カルボキサミドの二環式誘導体、この調製およびこの治療的使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
X1、X2、X3およびX4は、互いに独立に、窒素原子または基C−R1を表し、
X1、X2、X3およびX4のうち1つが窒素原子を表す場合に、残りは基C−R1に対応することが理解され、
Wは、酸素または硫黄原子を表し、
nは、0、1、2または3に等しく、
Yは、ハロゲン原子、基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR4R5、ニトロ、NR4R5、C1−C6−チオアルキル、チオール、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、SO2NR4R5、NR6C(O)R7、NR6SO2R8、C(O)NR4R5、OC(O)NR4R5、−Si−(C1−C6−アルキル)3、−SF5、アリール−C1−C5−アルキレンまたはアリール、ヘテロアリール−C1−C5アルキレンまたはヘテロアリールから選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し;この基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシおよびC3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−は、ヒドロキシル基、C1−C6−アルコキシまたはNR4R5で置換されていてもよく、このアリールおよびヘテロアリール基は、互いに同一または異なっていてもよい1つ以上の置換基R9で置換されていてもよく、
Aは、次式の基を表し、
Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの少なくとも1つは窒素原子に対応し、Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの1つは炭素原子に対応し、式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合し、
RaおよびRbは、これらを担持する炭素原子と共に、部分的に不飽和のシクロアルキルもしくはアリール、
またはO、SおよびNから選択される1から3つのヘテロ原子を含む5から7員環のヘテロ環もしくはヘテロアリールのいずれかを形成し、
RaおよびRbが一緒になって、これらを担持する炭素原子と共に、5員環を形成する場合、1つの窒素原子および複数の炭素原子を含み、部分的に飽和または不飽和であるこの環は排除されると理解され、
この部分的に不飽和のシクロアルキル、このアリール、このヘテロ環またはこのヘテロアリールは、1つ以上の置換基R3で置換され得、
R1は、水素原子、ハロゲン原子および基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリールオキシ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリールオキシ−C1−C6−アルキル、アリール−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C6−アルキル、アリールチオ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリールチオ−C1−C6−アルキル、アリール−C1−C3−アルキレン−チオ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール−C1−C3−アルキレン−チオ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR4R5、ニトロ、NR4R5、C1−C6−チオアルキル、C3−C7−シクロアルキルチオ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−チオ、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)−C3−C7−シクロアルキル、−S(O)−C1−C3−アルキレン−C3−C7−シクロアルキル、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、SO2NR4R5、−Si−(C1−C6−アルキル)3、−SF5、NR6C(O)R7、NR6SO2R8、C(O)NR4R5、OC(O)NR4R5、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリール−C1−C5アルキレン、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオから選択され、このヘテロアリールまたはアリール基は、互いに同一または異なっていてもよい1つ以上の置換基R9で置換されていてもよく、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−O−、ヒドロキシ、チオール、またはC1−C6−フルオロアルコキシを表し、
R3は、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、チオール、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C5−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキルオキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C3−アルキレン、C(O)NR4R5、C(O)OC1−C6−アルキル、CO2H、オキソ、チオ基を表し、これらの基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキルオキシ−C1−C3−アルキレン、およびC3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C3−アルキレンは、ヒドロキシル基、C1−C6−アルコキシ、−OC(O)−C1−C6−アルキルまたはNR4R5で置換され得、
または
R3は、窒素原子によって担持される場合、水素原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C(O)−、C1−C6−アルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−C(O)−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−、アリール−S(O)、C1−C6−アルキル−S(O)−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)−、アリール−S(O)2、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、C1−C6−アルキル−O−C(O)−、アリール−C1−C3−アルキル−O−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−O−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−O−C(O)−、C1−C6−フルオロアルキル−O−C(O)−、アリール−O−C(O)−、ヘテロアリール−O−C(O)−、ヘテロアリールまたはアリールを表し、このヘテロアリールおよびアリール基は、互いに同一または異なっていてもよい1つ以上の置換基R9で置換されていてもよく;これらの基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、およびC1−C6−フルオロアルキルは、ヒドロキシル基、C1−C6−アルコキシまたはNR4R5で置換され得、
R4およびR5は、互いに独立して、水素原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール−C1−C5−アルキレンまたはアリールを表し、またはR4およびR5は一緒になって、これらを担持する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し、この基NR4R5は、基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリール−S(O)2−、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、アリール−C(O)−、C1−C6−アルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−C(O)−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−、ヒドロキシル、C1−C6−アルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−フルオロアルキル、アリールオキシ−C1−C6−アルキレン、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−C1−C6−アルキレン、またはヘテロアリールオキシで置換されていてもよく、
R6およびR7は、互いに独立に、水素原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレンまたはアリールを表し;このアリール基は、ハロゲン原子および基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはR6およびR7は一緒になって、これらを担持する窒素原子およびC(O)基を含む4から7員ラクタムを形成し、
R8は、基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレンまたはアリールを表し;このアリール基は、ハロゲン原子および基−C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはR6およびR8は一緒になって、これらを担持する窒素原子およびS(O)2基を含む4から7員スルタムを形成し、
R9は、ハロゲン原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、またはC1−C6−フルオロアルコキシを表し、これらの基は、基OH、C1−C6−アルコキシまたはNR4R5で置換されていてもよく、またはR9は、ニトロ、シアノまたはNR4R5基を表す。
硫黄原子は、酸化形態(S(O)またはS(O)2)であることができ、
窒素原子は、酸化形態(N−オキシド)であることができる。
X1、X2、X3およびX4のうちの1つが、窒素原子を表し、残りは基C−R1を表すと理解される。
Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの1つは、窒素原子に対応し、
Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの1つは、炭素原子に対応し、これが式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合し、
Z1、Z2、Z3およびZ4のうち残りの2つは、基C−R2に対応し、
R2は、一般式(I)に定義される通りである。
Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの1つは、窒素原子に対応し、
Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの1つは、炭素原子に対応し、これが式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合し、
Z1、Z2、Z3およびZ4のうち残りの2つは、CH基に対応する。
またはO、SおよびNから選択される1または2つのヘテロ原子を含む5−または6−員であるヘテロ環もしくはヘテロアリールのいずれかを形成する化合物によって構成され、
RaおよびRbが一緒になって、これらを担持する炭素原子と共に5員環を形成する場合に、窒素原子および炭素原子を含み、部分的に飽和または不飽和であるこうした環は排除されると理解され、
この部分的に不飽和のシクロアルキル、このアリール、このヘテロ環またはこのヘテロアリールは、1つ以上の置換基R3で置換され得、
R3は一般式(I)にて定義される通りである。
またはO、SおよびNから選択される1または2つのヘテロ原子を含む5−または6−員であるヘテロ環もしくはヘテロアリールのいずれかを形成する化合物によって構成され、
RaおよびRbが一緒になって、これらを担持する炭素原子と共に5員環を形成する場合に、窒素原子および炭素原子を含み、部分的に飽和または不飽和であるこうした環は排除されると理解され、
この部分的に不飽和のシクロアルキル、このアリール、このヘテロ環またはこのヘテロアリールは、1つ以上の置換基R3で置換され得、
R3は、炭素原子によって担持される場合、水素原子またはヒドロキシル、C1−C6一アルキルまたはオキソ基を表し;このC1−C6一アルキル基は、ヒドロキシルまたは−OC(O)−C1−C6−アルキル基で置換され得、
または
R3は、窒素原子によって担持される場合、水素原子または基C1−C6−アルキルを表す。
またはO、SおよびNから選択される1または2つのヘテロ原子を含む5−または6−員であるヘテロ環もしくはヘテロアリールのいずれかを形成する化合物によって構成され、
RaおよびRbが一緒になって、これらを担持する炭素原子と共に5員環を形成する場合に、窒素原子および炭素原子を含み、部分的に飽和または不飽和であるこうした環は排除されると理解され、
この部分的に不飽和のシクロアルキル、このアリール、このヘテロ環またはこのヘテロアリールは、1つ以上の置換基R3で置換され得、
R3は、炭素原子によって担持される場合、水素原子またはヒドロキシル、メチルまたはオキソ基を表し;このメチル基は、ヒドロキシルまたは−OC(O)−tert−ブチル基で置換され得る。
R3は、窒素原子によって担持される場合、水素原子またはメチル基を表す。
R2は水素原子を表し、
R3は、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、C1−C6−アルキルまたはオキソ基を表し;このC1−C6−アルキル基は、ヒドロキシルまたは−OC(O)−C1−C6−アルキル基で置換され得、
または
R3は、窒素原子によって担持される場合、水素原子または基C1−C6−アルキルを表す。
R3は、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、メチルまたはオキソ基を表し;このメチル基は、ヒドロキシルまたは−OC(O)−tert−ブチル基で置換され得、
または
R3は、窒素原子によって担持される場合、水素原子またはメチル基を表す。
R1が、水素原子、ハロゲン原子および基C1−C6−フルオロアルキルまたは−Si(C1−C6−アルキル)3から選択され、
nが1に等しく、
Yが、ハロゲン原子および基C1−C6−アルキルまたはC1−C6−フルオロアルキルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し;
Wが酸素原子を表し、
Aが次式の基を表し、
R2が水素原子を表し、
R3が、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、C1−C6−アルキルまたはオキソ基を表し、このC1−C6−アルキル基は、ヒドロキシルまたは−OC(O)−C1−C6−アルキル基で置換され得、
または
R3が、窒素原子によって担持される場合、水素原子または基C1−C6−アルキルを表す。
R1が、水素原子、ハロゲン原子および基C1−C6−アルキル、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ(akoxy)、C1−C6−フルオロアルコキシ、NR4R5、C1−C6−チオアルキル、フェニルまたはイソオキサゾリルから選択され、このフェニル基は、互いに同一または異なっていてもよい1つ以上の置換基R9で置換されていてもよく、
R4およびR5は、互いに独立に、水素原子または基C1−C6−アルキルを表し、
Wが酸素原子を表し、
nが0に等しく、
Yが、互いに同一または異なっていてもよい1つ以上の置換基R9で置換されていてもよいフェニル基を表し;またはYがイソオキサゾールを表し、
R9が、ハロゲン原子または基C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシまたはシアノを表し、
Aは基Dを表し、
Lは、水素原子、ハロゲン原子または基C1−C4−アルコキシを表し、
この5員環は、部分的に飽和または不飽和であり;Jは、NまたはC=Oを表し、EおよびGは、互いに独立に、酸素もしくは硫黄原子、または基C=O、CH2またはN−R’を表し;R’は、水素原子または基C1−C4−アルキルまたはアリール−C(O)−を表し、このアリール基は、1つ以上の基C1−C6−アルキルで置換されていてもよい、
化合物を除くように定義される。
R3は、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、チオール、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキルオキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C3−アルキレン、C(O)NR4R5、C(O)OC1−C6−アルキル、CO2H、オキソ、チオ基を表し;これらの基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C5−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキルオキシ−C1−C3−アルキレン、およびC3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C3−アルキレンは、ヒドロキシル基、C1−C6−アルコキシ、またはNR4R5で置換され得る。
nが1に等しく、
Yがアリール、より詳細には1つ以上のハロゲン原子、より詳細にはフッ素原子で置換されていてもよいフェニルを表し、
Wが酸素原子を表し、
Aが次式の基を表し、
16 N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド。
N−(2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
1.1 5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸
水50mL中の水酸化ナトリウムペレット1.15g(28.92mmol)から調製された水酸化ナトリウム水溶液を、エタノール241mL中のエチル5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキシラート(WO2006/024776)7.6g(24.10mmol)の溶液に添加する。混合物を2時間加熱し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体を水200mLにとる。溶液をエチルエーテル100mLで2回洗浄し、少量の濃塩酸の連続的添加により酸性化し、次いで酢酸エチル200mLで抽出する。最終的に有機相を水100mLで2回、飽和塩化ナトリウム溶液50mLで1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。減圧下50℃での乾燥の後、予測生成物6.4gを固体の形態で得、これをさらに精製することなく、残りの合成に使用する。
DMF8mL中の工程1.1にて調製された5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸0.25g(0.87mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)183mg(0.96mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)129mg(0.96mmol)の20℃にて攪拌した溶液に、トリエチルアミン130マイクロリットル(0.96mol)、および次いで6−アミノ−2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン塩酸塩(Ukrainskii Khimicheskii Zhumal 1981,47,867)224mg(1.13mmol)を添加する。反応混合物を20℃で8時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた生成物を水100mL中にとり、沈殿物をろ過により回収して、シリカカラム上にて、ジクロロメタンおよびメタノール混合物で溶出するクロマトグラフィにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、この体積の4分の1まで蒸発させる。n−ヘプタン50mLを溶液に添加し、固体をろ過により回収し、減圧下で乾燥する。これにより予測生成物150mgを単離する。
融点=274−275℃
1H NMR(DMSO−D6),δppm:10.59(s,1H);8.59(s,1H);8.3(s,1H);7.6(m,2H);7.46(s,1H);7.32(m,1H);7.19(m,1H);7.07(m,1H);6.92(m,2H);5.91(s,2H);3.78(s,3H);2.6(s,3H)。
N−(2−メチル−チアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
プロセスは、工程1.1にて調製された5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸0.5g(1.74mmol)および6−アミノ−2−メチル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン(Yakugaku Zasshi 1950,70,187)0.345g(2.09mmol)を出発として、実施例1.2と同様の方法に従って行う。反応の終わりにて、生成物を減圧下で濃縮し、次いで水100mL中にとる。沈殿物をろ過により回収し、アルミナカラム上にて、ジクロロメタンおよびメタノール混合物で溶出するクロマトグラフィにより精製する。得られた生成物を、メタノールから再結晶させ、固体をろ過により回収し、減圧下で乾燥する。こうして予測生成物340mgを単離する。
融点=264−265℃
1H NMR(DMSO−D6),δppm:10.85(s,1H);8.9(s,1H);8.67(s,1H);7.61(m,2H);7.51(s,1H);7.31(m,1H);7.2(m,1H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.87(s,3H)。
N−(チアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
プロセスは、工程1.1にて調製された5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸0.32g(1.11mmol)および6−アミノ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン(WO2007/100758)0.2021g(1.34mmol)を出発として、実施例1.2と同様の方法に従って行う。反応の終わりにて、生成物を減圧下で濃縮し、次いで水100mL中にとる。沈殿物をろ過により回収し、アルミナカラム上にて、ジクロロメタンおよびメタノール混合物で溶出するクロマトグラフィにより精製する。得られた生成物を、メタノールから再結晶させ、固体をろ過により回収し、減圧下で乾燥する。こうして予測生成物340mgを単離する。
融点=250−251℃
1H NMR(DMSO−D6),δppm:10.9(s,1H);9.57(s,1H);9(s,1H);8.98(s,1H);7.61(m,2H);7.51(s,1H);7.31(m,1H);7.2(m,1H);7.08(m,1H);6.92(m,2H);5.91(s,2H)。
[6[[[5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−イル]カルボニル]アミノ]チアゾロ[5,4−b]ピリド−2−イル]メチル2,2−ジメチルプロパノアート
4.1 (6−ニトロチアゾロ[5,4−b]ピリド−2−イル)メチル2,2−ジメチルプロパノアート
スルホラン50mL中の2−クロロ−3,5−ジニトロピリジン6g(29.48mmol)および2−アミノ−2−チオキソエチルピバラート7.74g(44.22mmol)の混合物を、105℃で2時間加熱する。この後、酢酸エチル150mLを混合物に添加し、有機相を水200mLで3回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液100mLで1回洗浄する。次いで有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られた生成物を、シリカカラム上にて、ヘプタンおよび酢酸エチル混合物で溶出するクロマトグラフィにより精製する。黄色の固体1.45gを得る。
1H NMR(CDCl3),δppm:9.55(d,1H);9.09(d,1H);5.59(s,2H);1.38(s,9H)。
酢酸エチル50mL中の工程4.1にて調製された(6−アミノチアゾロ[5,4−b]ピリド−2−イル)メチル2,2−ジメチルプロパノアート0.75g(2.54mmol)および塩化スズ1.68g(8.89mmol)の混合物を、50℃で30分間攪拌する。この後、反応混合物を、氷冷水100mLに注ぐ。水溶液のpHを、水酸化ナトリウム溶液を連続的に添加することによって中和する。次いで水相を、酢酸エチル50mLで3回抽出する。有機相を合わせ、乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。固体0.7gがこうして得られ、この生成物をさらに精製することなく、残りの合成に使用する。
1H NMR(CDCl3),δppm:8.05(d,1H);7.42(d,1H);5.37(s,2H);1.21(s,9H)。
塩化オキサリル240マイクロリットル(2.78mmol)を、ジクロロメタン10mLおよびジメチルホルムアミド0.5mL中の工程1.1にて調製された5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.4g(1.39mmol)の溶液に、0℃にて滴下する。混合物を0℃にて15分間攪拌し、次いで20℃にて1時間攪拌する。この後、塩化オキサリルをさらに120マイクロリットル(1.39mmol)添加し、攪拌を20℃にて30分間継続する。次いで反応混合物を、減圧下で濃縮し、テトラヒドロフラン5mL中にとる。トリエチルアミン219マイクロリットル、および次いでテトラヒドロフラン10mL中の工程4.2にて調製された(6−アミノ−チアゾロ[5,4−b]ピリド−2−イル)メチル2,2−ジメチルプロパノアート0.44g(1.67mmol)の溶液を不活性雰囲気下で添加する。反応混合物を、20℃で15時間、および40℃で1時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、水100mL中にとる。水相を、酢酸エチル50mLで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液50mLで連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。こうして得られた生成物は、アルミナカラム上で、ジクロロメタンを用いて溶出して精製する。こうして予測生成物0.15gを単離する。
融点=224−225℃
1H NMR(DMSO−D6),δppm:8.89(s,1H);8.71(s,1H);7.52(m,2H);7.45(s,1H);7.29(m,1H);7.15(m,1H);7.00(m,1H);6.9(m,1H);6.81(m,1H);5,86(s,2H);5.49(s,2H);1.12(s,9H)。
N−(キノール−3−イル)−5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液1.19mL(2.38mmol)を、乾燥トルエン40mL中の3−アミノキノリン0.274g(1.9mmol)の、不活性雰囲気下0℃にて攪拌された溶液に滴下する。次いで混合物を50℃で攪拌する。15分後、トルエン10mL中のエチル5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボキシラート(WO2006/024776)0.5g(1.59mmol)溶液を滴下する。1Nの塩酸溶液15mLおよび酢酸エチル100mLを混合物に添加する。有機相を分離し、次いで1Nの塩酸溶液20mL、水20mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液20mLで連続的に洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。こうして得られた生成物を熱トルエン10mL中で粉砕する。沈殿物をろ過により回収する。乾燥後、こうして予測生成物295mgを単離する。
融点=244−246℃
1H NMR(CDCl3),δppm:10.91(s,1H);9.15(d,1H);8.88(d,1H);8(m,2H);7.62(m,5H);7.32(m,1H);7.21(m,1H);7.08(m,1H);6.92(m,2H);5.95(s,2H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
ナトリウム50mg(2.03mmol)を、メタノール8mLに20℃で攪拌しながら添加する。15分後、メタノール16mL中の工程4.3にて調製された[6[[[5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−イル]カルボニル]アミノ]チアゾロ[5,4−b]ピリド−2−イル]メチル2,2−ジメチルプロパノアート(化合物13)0.15g(0.28mmol)の溶液を添加する。攪拌を20℃で15分間継続し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、モル濃度の塩化アンモニウム溶液200mL中にとる。水相を酢酸エチル50mLで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。こうして得られた生成物を、シリカカラム上にて、ジクロロメタンおよびメタノール混合物で溶出して精製する。こうして予測生成物70mgを単離する。
融点=225−226℃
1H NMR(CDCl3),δppm:10.84(s,1H);8.92(d,1H);8.72(d,1H);7.61(m,2H);7.5(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.08(m,1H);6.92(m,2H);6.37(m,1H);5.91(s,2H);4.9(s,2H)。
N−(2−ヒドロキシメチル−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
7.1 2−ヒドロキシメチル−6−ニトロ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび3−メチル−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
3−アミノ−5−ニトロ−2−メチルアミノピリジン3.1g(18.44mmol)およびグリコール酸3.5g(46.09mmol)の混合物を150℃で加熱する。75分後、混合物を冷却し、次いで1Nの塩酸50mLに溶解する。水相のpHを、濃縮水酸化ナトリウムの連続添加により9に調節し、次いで混合物を減圧下で濃縮する。得られた固体を、シリカカラム上にて、ジクロロメタンおよびメタノール混合物で溶出するクロマトグラフィにより精製する。こうして予測生成物1.5gを単離する。この精製によりまた、3−メチル−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.2gを単離可能にする。
2−ヒドロキシメチル−6−ニトロ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン:
LCMS:[MH]+=209
1H NMR(DMSO−D6),δppm:9.3(d,1H);8.89(d,1H);5.88(m,1H);4.83(m,2H);3.95(t,3H)。
LCMS:[MH]+=179
1H NMR(DMSO−D6),δppm:9.31(d,1H);8.95(d,1H);8.79(s,1H);3.95(t,3H)。
先行工程にて調製された2−ヒドロキシメチル−6−ニトロ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン0.5g(2.4mol)および10%パラジウム担持炭素0.3gの懸濁液を水素2.5atm下にて3時間攪拌する。この後、懸濁液を、Celiteパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。こうして予測生成物0.4gを単離し、さらに精製することなく、残りの合成に使用する。
LCMS:[MH]+=179
化合物6を、先行する工程中に記載された6−アミノ−2−ヒドロキシメチル−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンおよび工程1.1に記載された5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸を出発として、実施例1.2に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って合成する。
融点:231−232℃
1H NMR(DMSO−D6),δppm:10.67(s,1H);8.68(s,1H);8.4(s,1H);7.6(m,2H);7.48(s,1H);7.33(m,1H);7.18(txd,1H);7.055(txd,1H);6.94(m,2H);5.92(s,2H);5.69(t,1H);4.8(d,2H);3.88(s,3H)
N−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
8.1 6−アミノ−3メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
この化合物を、工程7.1にて調製された3−メチル−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを出発として、工程7.2に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
LCMS:[MH]+=149
化合物7を、先行する工程に記載される6−アミノ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、および工程1.1にて記載される5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸を出発として、実施例1.2に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って合成する。
融点:235−236℃
1H NMR(DMSO−D6),δppm:10.68(s,1H);8.69(s,1H);8.42(m,2H);7.6(m,2H);7.49(s,1H);7.32(m,1H);7.19(m,1H);7.06(m,1H);6.92(m,2H);5.91(s,2H);3.87(s,3H)。
N−(2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
この化合物を、5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(WO2008/093024)を出発として、実施例1.2に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。
融点:274−275℃
1H NMR(DMSO−D6),δppm:10.75(s,1H);8.83(s,1H);8.76(s,1H);8.55(s,1H);8.28(s,1H);7.63(s,1H);7.32(m,1H);7.07(m,1H);6.98(m,2H);6.01(s,2H);3.76(s,3H);2.6(s,3H)。
N−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
10.1 5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
乾燥トルエン80mL中の工程1.1にて調製された5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸2g(6.96mmol)の20℃にて攪拌された懸濁液にて、塩化チオニル5.08mL(69.62mmol)を添加する。反応混合物を還流下で2時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた生成物をジクロロメタン10mL中にとり、この溶液を、30%水性アンモニア9.12mL(69.62mmol)の溶液に滴下する。反応混合物を20℃にて14時間攪拌する。この後、固体をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテル50mL中で粉砕する。ろ過および減圧下での乾燥後、予測生成物0.58gを回収する。
1H NMR(DMSO−D6),δppm:8.11(広幅ピーク,1H);7.5(m,3H);7.32(m,1H);7.25(s,1H);7.09(m,2H);6.89(m,2H);5.91(s,2H)。
先行する工程中で調製されたアミド0.4g(1.4mmol)、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン0.31g(1.47mmol)、ヨウ化銅0.08g(0.42mmol)、炭酸カリウム0.39g(2.79mmol)および乾燥ジオキサン10mLを、磁性攪拌器を備えた圧力管に導入する。懸濁液を脱気して、trans−1,2−シクロヘキサンジアミン53mg(0.46mmol)を添加し、管を120℃にて攪拌しながら16時間加熱する。この後、酢酸エチル50mLおよび水50mLを媒体に添加する。水相を分離し、次いで酢酸エチル2×30mLで抽出し、水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。得られた生成物を、シリカカラム上にて、ヘプタンおよび酢酸エチル混合物で溶出するクロマトグラフィにより精製し、続いてヘプタンおよびジクロロメタンの混合物から結晶化させ、こうして予測生成物0.4gを単離する。
融点:265−266℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.22(s,1H);7.98(s,1H);7.58(m,2H);7.34(m,3H);7.18(m,1H);7.06(m,1H);6.91(m,2H);6.58(s,1H);5.9(s,2H);4.14(m,2H);3.4(m,2H)。
N−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
この化合物を、7−アミノ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジンを出発として、実施例10.2に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。
融点:214−215℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.29(s,1H);8.03(s,1H);7.58(m,2H);7.34(m,3H);7.18(m,1H);7.05(m,1H);6.91(m,2H);5.9(s,2H);4.26(m,2H);3.41(m,2H);3.02(s,3H)。
N−(2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
12.1 2−メチル−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
無水酢酸2.3mL(24.33mol)を、酢酸15mL中の2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジン1.5g(9.73mmol)の15℃で攪拌された溶液に添加する。室温で15分間攪拌した後、混合物を110℃にて2時間加熱し、次いで140℃で7時間加熱する。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水100mL中にとる。沈殿物をろ過により回収する。シリカカラム上のクロマトグラフィによって精製した後、予測生成物0.4gを得る。
LCMS:[MH]+=179
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):9.2(d,1H);8.7(d,1H);2.62(s,3H)。
この化合物を、工程12.1にて調製された2−メチル−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを出発として、工程7.2にて記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
LCMS:[MH]+=149
1H NMR(DMSO D6) δ(ppm):7.7(d,1H);6.99(d,1H);2.4(s,3H)。
この化合物を、実施例1.1にて調製された5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸および先行する工程にて調製された6−アミノ−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを出発として、実施例1.2に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。
融点:299−300℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):12.37(s,1H);10.6(s,1H);8.53(s,1H);8.29(m,1H);7.61(dxd,1H);7.58(dxd,1H);7.46(s,1H);7.33(m,1H);7.18(txd,1H);7.05(txd,1H);6.94(m,2H);5.9(s,2H);2.48(s,3H)。
N−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
13.1 7−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン
ヨウ化メチル0.16mL(2.62mmol)を、アセトニトリル25mL中の7−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン0.5g(2.18mol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム0.24g(1.09mmol)および炭酸カリウム0.75g(5.46mmol)の懸濁液に添加する。混合物を60℃にて6時間攪拌する。この後、沈殿物をろ過により除去する。ろ液を減圧下で濃縮して、得られた固体をジクロロメタン15mL中にとり、次いで水20mL、0.1Nの塩酸溶液10mL、飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mLおよび次いで水10mLで連続的に洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、最後に溶液を減圧下で濃縮して、予測生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程にて使用する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.98(d,1H);7.79(d,1H);4.9(s,2H);3.29(s,3H)。
この化合物を、先行する工程にて調製された7−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジンを出発として、実施例10.2にて記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。
融点:248−250℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.61(s,1H);8.23(d,1H);7.91(d,1H);7.59(txd,2H);7.46(s,1H);7.33(m,1H);7.19(txd,1H);7.06(txd,1H);6.9(m,2H);5.91(s,2H);4.87(s,2H);3.25(s,3H)。
N−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリド−7−イル))−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
この化合物を、7−ブロモ−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン(WO2003/087098)を出発として、実施例10.2にて記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。
融点:224−225℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.49(s,1H);8.1(s,1H);7.71(s,1H);7.59(m,2H);7.41(s,1H);7.31(m,1H);7.18(m,1H);7.04(m,1H);6.91(m,2H);5.89(s,2H);4.4(m,2H);3.88(m,2H)。
N−(6−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノール−3−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
この化合物を、3−アミノ−6−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(WO2007/100758)を出発として、実施例1.2に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。
融点:204−206℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.51(s,1H);8.61(s,1H);7.89(s,1H);7.59(m,2H);7.43(s,1H);7.32(m,1H);7.19(m,1H);7.04(m,1H);6.90(m,2H);5.90(s,2H);4.82(d,1H);4.01(m,1H);2.92(m,2H);2.78(m,1H);2.62(m,1H);1.93(m,1H);1.79(m,1H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
16.1 エチル5−トリフルオロメチル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート
この化合物を、(シアノメチレン)トリブチルホスホラン(CMBP)0.92g(3.826mmol)の存在下、エチル5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボキシラート333mg(1.295mmol)と、3−メチルフェニルメタノール0.31mL(2.59mmol)と反応させることによって調製した。反応混合物を、110℃で15時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥させる。次いで粗反応生成物を、シリカゲルのカラム上で、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物中のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、油の形態で予測生成物376mgを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.18(s,1H);7.81−7.78(m,1H);7.61−7.57(m,1H),7.53(s,1H);7.14−7.12(m,2H);7.01−6.91(m,1H);6.75−6.73(m,1H);5.88(s,2H);4.31(q,2H);2.21(s,3H);1.30(t,3H)。
LC−MS:362([M+H]+)
乾燥トルエン1.5mL中の、先行する工程に記載されたプロトコルに従って調製された5−トリフルオロメチル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート150mg(0.415mmol)、工程4.2にて得られた(6−アミノ−チアゾロ[5,4−b]ピリド−2−イル)メチル2,2−ジメチルプロパノアート132mg(0.498mmol)の溶液に、不活性雰囲気下で維持して、トリメチルアンモニウム溶液(2M/トルエン)0.31mL(0.623mmol)を0℃にて、滴下する。反応混合物を110℃で15時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥させる。粗反応生成物を、次いで通常の塩酸溶液で希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出し、次いでシリカゲルのカラム上で、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶出するクロマトグラフィによって精製して、予測生成物82mgを得る。
融点:315−316℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.97(s,1H);8.92(d,1H);8.70(d,1H);8.22(s,1H);7.81(d,1H);7.62(s,1H);7.60(d,1H);7.14(t,1H);7.03−6.97(m,2H);6.87−6.84(m,1H),6.38(t,1H);5.91(s,2H);4.87(d,2H);2.19(s,3H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリフルオロメチル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
生成物を、実施例16に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:221−222℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.0(s,1H);8.95(s,1H);8.7(s,1H);8.1(s,1H);8.0(d,1H);7.6(s,1H);7.5(d,1H);7.15(t,1H);7.05(m,1H);6.95(s,1H);6.85(m,1H);6.35(t,1H);5.95(s,2H);4.9(d,2H);2.2(s,3H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリメチルシリル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
18.1 1−ブロモ−3−トリメチルシリルベンゼン
−78℃に冷却され、窒素雰囲気下に維持された無水Et2O80mL中の1,3−ジブロモベンゼン10g(42.39mmol)の溶液に、攪拌しながら、30分間かけて、BuLi(1.5M/ヘキサン)の溶液26.49mL(42.39mmol)を滴下する。−78℃にてさらに30分間攪拌した後、TMSCl 5.96mL(46.63mmol)を反応混合物中に滴下する。攪拌をこの温度で90分間維持し、次いで反応混合物を、水15mLを添加することによって加水分解する。生成物を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出する。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(2×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗反応生成物を、シリカゲルのカラム上で、ヘプタンを用いて溶出するクロマトグラフィによって精製して、無色の油形態にて、予測1−ブロモ−3−トリメチルシリルベンゼン9.3gを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):5.75(s,1H),7.46(m,1H),7.4(m,1H),7.22(t,1H),0.2(s,9H)。
0℃に冷却され、窒素雰囲気下に維持された無水Et2O 40mL中の、先行する工程にて記載されたプロトコルに従って調製された1−ブロモ−3−トリメチルシリルベンゼン5g(21.89mmol)の溶液に、攪拌しながら、30分間かけて、BuLi(1.6M/ヘキサン)16.36mL(26.18mmol)を滴下する。攪拌を0℃にてさらに30分間継続し、混合物を次いで室温にて90分間維持する。無水Et2O17mLで希釈されたDMF2.69mL(34.91mmol)を、次いで反応混合物に導入する。室温で3時間攪拌した後、反応混合物を、濃縮HCl溶液10mLおよび水100mLを連続的に添加することによって0℃にて加水分解する。生成物を、CH2Cl2 3×50mLで抽出する。合わせた有機相を、水100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、減圧下で蒸発させる。粗反応生成物を、シリカゲルのカラムにて、ヘプタン中の10から20%のCH2Cl2の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、予測3−トリメチルシリルベンズアルデヒド1.82gを黄色油の形態で得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.01(s,1H);8.0(s,1H);7.85(d,1H);7.8(d,1H);7.5(dd,1H)0.3(s,9H)
−10℃に冷却され、窒素雰囲気下で維持された無水EtOH 30mL中のナトリウム2g(87.5mmol)の溶液に、EtOH 3mLで希釈された、アジド酢酸エチル(CH2Cl2中34%)31.4mL(87.5mmol)および先行する工程で記載された手順に従って調製された3−トリメチルシリルベンズアルデヒド3.9g(21.87mmol)の混合物を滴下する。反応混合物を0℃にて4時間攪拌する。次いで、激しく攪拌しながら、NH4Cl水溶液(30%)100mLを添加することによって、加水分解する。水相をEtOAc 3×50mLで抽出する。合わせた有機相を、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗反応生成物を、シリカゲルのカラム上にて、ヘプタンおよびCH2Cl2(80/20)の定組成混合物で溶出するクロマトグラフィにより精製する。こうして、予測エチル2−アジド−3−(3−トリメチルシリルフェニル)プロペノアート1.7gを、黄色油の形態で単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.9(d,1H);7.8(s,1H);7.4(d,1H);7.3(dd,1H);6.9(s,1H);4.2(q,2H);1.2(t,3H);0.15(s,9H)
ms:[MH]+=289
不活性雰囲気下に維持された、乾燥トルエン25mL中の、先行する工程に記載される手順に従って調製されたエチル2−アジド−3−(3−トリメチルシリルフェニル)プロペノアート1.7g(5.90mmol)の溶液に、ジロジウム(II)ヘプタフルオロブチラートダイマー錯体0.62g(0.59mmol)を添加する。反応混合物を40℃にて7時間攪拌する。ジロジウム(II)ヘプタフルオロブチラートダイマー錯体0.62g(0.59mmol)の第2の部分を、攪拌を維持しながら、反応混合物に添加し、40℃にてさらに1時間加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を、シリカゲルを通してろ過し、トルエンで溶出する。次いでろ液を減圧下で濃縮する。得られた緑色固体を、白色粉末が得られるまで、最少量のヘプタンで数回粉砕する。この粉末を減圧下で乾燥して、予測エチル5−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシラート0.87gを白色粉末として得る。
融点=114−115℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.7(s,1H);7.35(d,1H);7.25(d,1H);7.0(s,1H);4.2(q,2H);1.2(t,3H);0.15(s,9H)
LC−MS:[MH]−=260
この生成物を、実施例16.1に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.87(s,1H);7.55(d,1H);7.43(d,1H);7.36(s,1H);7.13(t,1H);7.01(d,1H);6.91(s,1H);6.73(d,1H);5.80(s,2H);4.29(q,2H);2.21(s,3H);1.29(t,3H);0.26(s,9H)。
この生成物を、エチル5−トリメチルシリル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IIa)を出発として、実施例16.2に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:154−155℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.8(s,1H);8.95(s,1H);8.7(s,1H);7.9(s,1H);7.6(d,1H);7.45(s,1H);7.4(d,1H);7.15(t,1H);7.0(m,2H);6.85(d,1H);6.35(t,1H);5.9(s,2H);4.9(d,2H);2.2(s,3H);0.3(s,9H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−フルオロ−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
この生成物を、実施例16に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:257−258℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.8(s,1H);8.95(s,1H);8.7(s,1H);7.8(m,1H);7.55(s,1H);7.45(d,1H);7.15(t,1H);7.05(m,2H);6.95(s,1H);6.85(m,1H);6.35(t,1H);5.9(s,2H);4.9(d,2H);2.2(s,3H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(チアゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
20.1 2−(クロロメチル)チアゾール
四塩化炭素5mLおよびベンゼン5mL中のチアゾール−2−イル−メタノール0.5g(4.34mmol)の溶液に、トリフェニルホスフフィン1.71g(6.51mmol)を添加する。反応混合物を、95℃で2時間攪拌する。室温まで冷却後、ジクロロメタンで希釈し、次いでCeliteを通してろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して、得られた残留物を、シリカゲルのカラム上で、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、予測2−(クロロメチル)チアゾール0.4gを淡黄色油の形態で得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.83−7.80(m,2H);5.11(s,2H)。
不活性雰囲気下に維持された、乾燥DMF10mL中の水素化ナトリウム(55%)87mg(1.983mmol)の懸濁液に、室温にて、乾燥DMF5mL中のエチル5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボキシラート340mg(1.322mmol)を滴下する。反応混合物を、50℃で1時間攪拌する。THF10mL中の、先行する工程にて記載されたプロトコルに従って調製された2−(クロロメチル)チアゾール265mg(1.983mmol)の溶液を、次いで0℃にて滴下する。次いで反応混合物を室温にて20時間攪拌し、次いで酢酸エチル100mLで希釈する。水相を酢酸エチル30mLで抽出する。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮する。得られた油を、シリカカラム上で、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶出するクロマトグラフィによって精製する。予測生成物265mgを無色の油の形態で単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.18(s,1H);7.95(d,1H);7.72(d,1H);7.65(d,1H);7.62(d,1H);7.54(s,1H);6.20(s,2H);4.34(q,2H);1.31(t,3H)。
LC−MS:355([M+H]+
この化合物を、先行する工程に記載されたプロトコルに従って調製されたエチル5−トリフルオロメチル−1−[(チアゾール−2−イル)]メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート125mg(0.353mmol)を、トリメチルアルミニウム(2M/トルエン)の溶液0.26mL(0.529mmol)の存在下、工程4.2にて得られた(6−アミノ−チアゾロ[5,4−b]ピリド−2−イル)メチル2,2−ジメチルプロパノアート94mg(0.353mmol)と反応させることによって、工程16.2に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。次いで粗反応生成物を、シリカゲルのカラム上にて、ジクロロメタンおよびメタノール中でのフラッシュクロマトグラフィにより精製し、次いでエーテルおよびジクロロメタンの混合物(1/1)で洗浄し予測生成物64mgを得る。
融点:282−283℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.99(s,1H);8.94(d,1H);8.72(d,1H);8.23(s,1H),7.95(d,1H);7.72−7.61(m,4H);6.38(t,1H);6.24(s,2H);4.88(d,2H)。
LC−MS:490([M+H]+
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリフルオロメチル−1−[(チアゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
この生成物を、実施例20に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:243−244℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.0(s,1H);8.95(d,1H);8.7(d,1H);8.2(s,1H);8.0(d,1H);7.75(d,1H);7.6(m,2H);7.5(d,1H);6.35(t,1H);6.25(s,2H);4.9(d,2H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリメチルシリル−1−[(チアゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
22.1 エチル5−トリメチルシリル−1−[(チアゾール−2−イル)メチル]−エチル−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IIb)
この化合物を、工程18.4に記載されるエチル5−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシラートを出発として、工程20.2に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.80(s,1H);7.64(d,1H);7.61(d,1H);7.51(d,1H);7.40(d,1H);7.30(s,1H);6.04(s,2H)4.24(q,2H);1.23(t,3H);0.19(s,9H)。
この化合物を、先行する工程に記載されるエチル5−トリメチルシリル−1−[(チアゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラートを出発として、工程16.2に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:270−271℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.8(s,1H);8.95(d,1H);8.7(d,1H);7.9(s,1H);7.7(m,2H);7.55(d,1H);7.5(s,1H);7.45(d,1H);6.35(t,1H);6.2(s,2H);4.9(d,2H);0.3(s,9H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−フルオロ−1−[(チアゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
この生成物を、実施例20に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:151−153℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.8(s,1H);8.95(d,1H);8.7(d,1H);7.8(m,1H);7.7(d,1H);7.6(m,3H);7.1(m,1H);6.35(t,1H);6.2(s,2H);4.9(d,2H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(チアゾール−2−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
この生成物を、実施例20に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:207−208℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.1(s,1H);8.95(d,1H);8.85(s,1H);8.8(s,1H);8.7(s,1H);7.7(s,1H);7.65(d,1H);7.58(d,1H);6.35(t,1H);6.3(s,2H);4.9(d,2H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリメチルシリル−1−[(チアゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
25.1 エチル2−アジド−3−(4−トリメチルシリルフェニル)プロパノアート
窒素雰囲気下に維持された磁性攪拌器を備えた100mLの丸底フラスコに、ナトリウム1.26g(54.96mmol)および無水エタノール30mLを導入する。反応混合物を、均質溶液が得られるまで、室温にて攪拌する。−10℃に冷却されたこの溶液に、エタノール5mL中の、アジド酢酸エチル(CH2Cl2中34%)16.83mL(54.96mmol)および4−トリメチルシリルベンズアルデヒド5g(27.48mmol)を含有する溶液を滴下する。次いで反応混合物を0℃にて4時間攪拌する。反応媒体は、激しく攪拌しながら、塩化アンモニウム溶液(30%水溶液)100mLを添加することによって加水分解する。生成物を酢酸エチル50mLで3回抽出する。合わせた有機相を、水20mLで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた油を、シリカゲルのカラム上でヘプタンおよびジクロロメタンの混合物で溶出するクロマトグラフィによって精製する。予測生成物4.96gを黄色油の形態で単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.6(d,2H);7.35(d,2H);6.7(s,1H);4.1(q,2H);1.1(t,3H);0(s,9H)。
不活性雰囲気下で維持された、乾燥トルエン20mL中に、先行する工程にて得られたエチル2−アジド−3−(4−トリメチルシリルフェニル)プロペノアート1.0g(3.14mmol)の溶液に、ジロジウム(II)ヘプタフルオロブチラートダイマー錯体0.17g(0.16mmol)を添加する。次いで反応混合物を70℃で12時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を、シリカゲルを通してろ過し、酢酸エチルで溶出する。次いでろ液を減圧下で濃縮する。残留物を、シリカゲルのカラムにて、ヘプタンおよびジクロロメタンの混合物で溶出するクロマトグラフィによって精製する。ベージュ色の粉末の形態で予測生成物0.61gを単離する。
融点=127−129℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.7(s,1H);7.41(dd,1H);7.39(d,1H);6.97(dd,1H);6.88(d,1H);4.1(q,2H);1.1(t,3H);0.0(s,9H)。
この化合物を、水素化ナトリウム(55%)0.14g(3.27mmol)の存在下、エチル6−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシラート570mg(2.18mmol)を2−(クロロメチル)チアゾール440mg(3.27mmol)と反応させることによって、工程20.2に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製した。次いで粗反応生成物を、シリカゲルのカラム上にてヘプタンおよび酢酸エチルの混合物中でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、予測生成物520mgを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.76(s,1H);7.65−7.61(m,2H);7.52(d,1H);7.28(s,1H);7.22(d,1H);6.09(s,2H);4.23(q,2H);1.22(t,3H);0.2(s,9H)。
LC−MS:359([M+H]+
この化合物は、トリメチルアルミニウム(2M/トルエン)の溶液0.39mL(0.784mmol)の存在下、先行する工程にて調製されたエチル6−トリメチルシリル−1−[(チアゾール−2−イル)]メチル−1H−インドール−2−カルボキシラート200mg(0.523mmol)を、工程4.2で得られた(6−アミノ−チアゾロ[5,4−b]ピリド−2−イル)メチル2,2−ジメチルプロパノアート178mg(0.670mmol)と反応させることによって、工程16.2に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製した。生成物を、シリカカラム上にてジクロロメタンおよびエタノールの混合物で溶出するクロマトグラフィによって精製して単離した。予測生成物120mgを得る。
融点:219−220℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.76(s,1H);8.86(d,1H);8.64(d,1H);7.76(s,1H);7.67(d,1H);7.63(d,1H);7.50(d,1H);7.42(s,1H);7.22(d,1H);6.29(t,1H);6.14(s,2H);4.79(d,2H);0.19(s,9H)。
LC−MS:494([M+H]+
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
生成物を、実施例16に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:237−238℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.9(s,1H);8.7(s,1H);8.5(d,2H);8.3(s,1H);7.8(d,1H);7.75(s,1H);7.6(d,1H);7.0(m,2H);6.35(t,1H);6.0(s,2H);4.9(d,2H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリフルオロメチル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
この生成物を、実施例16に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:261−263℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.9(s,1H);8.7(s,1H);8.5(d,2H);8.1(m,2H);7.7(s,1H);7.5(d,1H);6.95(d,2H);6.35(t,1H);6.0(s,2H);4.9(d,2H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリメチルシリル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
28.1 エチル5−トリメチルシリル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IId)。
この生成物を、工程18.4にて調製されたエチル5−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシラートを出発として、実施例16.1に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.37(d,2H),7.83(s,1H),7.47(d,1H),7.37(d,1H),7.34(s,1H),6.84(d,2H),5.80(s,2H),4.18(q,2H),1.18(t,3H),0.19(s,9H)。
生成物を、先行する工程にて調製されたエチル5−トリメチルシリル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラートを出発として、実施例16.2に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:208−210℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.9(s,1H);8.7(s,1H);8.45(d,2H);7.95(s,1H);7.58(s,1H);7.5(d,1H);7.4(d,1H);7.0(d,2H);6.35(t,1H);5.9(s,2H);4.9(d,2H);0.3(s,9H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−フルオロ−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
生成物を、実施例16に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:290−291℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.9(s,1H);8.7(s,1H);8.45(d,2H);7.8(m,1H);7.6(s,1H);7.5(dd,1H);7.1(m,1H);7.0(d,2H);6.35(t,1H);5.9(s,2H);4.9(d,2H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
30.1 エチル5−トリフルオロメチル−1−[(4−ピリジル)メチル)]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート
この化合物を、シアノメチレントリブチルホスホラン(CMBP)0.89g(3.718mmol)の存在下、エチル5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート480mg(1.859mmol)を、4−ピリジルメタノール406mg(3.718mmol)と反応させることによって、工程16.1に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。次いで粗反応生成物を、シリカゲルのカラム上にてヘプタンおよび酢酸エチルの混合物中のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、予測生成物582mgを白色固体の形態にて得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.84(s,1H);8.72(s,1H);8.45(d,2H);7.56(s,1H);6.98(d,2H);5.94(s,2H);4.29(q,2H);1.25(t,3H)。
LC−MS:350([M+H]+
この化合物を、トリメチルアルミニウム(2M/トルエン)の溶液0.43mL(0.859mmol)の存在下、先行する工程に記載されるプロトコルに従って調製されたエチル5−トリフルオロメチル−1−[(4−ピリジル)メチル)]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート200mg(0.573mmol)を、工程4.2にて得られた(6−アミノチアゾロ[5,4−b]ピリド−2−イル)メチル2,2−ジメチル−プロパノアート182mg(0.687mmol)と反応させることによって、工程16.2に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製した。粗反応生成物を、シリカカラム上にてジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶出するクロマトグラフィによって精製して、予測生成物71mgを得る。
融点:275−276℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.03(s,1H);8.89(d,1H);8.82(s,2H);8.65(d,1H);8.45(d,2H);7.74(s,1H);7.04(d,2H);6.38(t,1H);5.99(s,2H);4.87(d,2H)。
LC−MS:485([M+H]+
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリメチルシリル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
31.1 エチル6−トリメチルシリル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IIe)
生成物を、工程25.2にて調製されたエチル6−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシラートを出発として、実施例16.1に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.2(d,2H);7.49(d,1H);7.42(s,1H);7.15(s,1H);7.05(d,1H);6.70(d,2H);5.68(s,2H);4.01(q,2H);1.01(t,3H);0.0(s,9H)。
生成物を、先行する工程にて調製されたエチル6−トリメチルシリル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラートを出発として、実施例16.2に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:213−214℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.9(s,1H);8.7(s,1H);8.45(d,2H);7.8(d,1H);7.65(s,1H);7.55(s,1H);7.35(d,1H);7.05(d,2H);6.35(t,1H);6.0(s,2H);4.9(d,2H);0.25(s,9H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
32.1 5−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IIf)
化合物を、シアノメチレントリブチルホスホラン(CMBP)0.9g(3.749mmol)の存在下、工程18.4にて調製されたエチル5−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシラート0.49g(1.87mmol)を、3−(トリフルオロメチル)フェニルメタノール0.51mL(3.749mmol)と反応させることによって、工程16.1に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。次いで粗反応生成物を、シリカカラム上にてヘプタンおよび酢酸エチルの混合物中のクロマトグラフィによって精製して、予測生成物730mgを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.90(s,1H);7.62−7.57(m,2H);7.51−7.43(m,3H);7.40(s,1H);7.17(d,1H);5.92(s,2H);4.28(q,2H);1.26(t,3H);0.27(s,9H)。
LC−MS:420([M+H]+
この化合物を、トリメチルアルミニウム(2M/トルエン)の溶液0.36mL(0.715mmol)の存在下、先行する工程にて調製されたエチル5−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート200mg(0.477mmol)を、工程4.2にて得られた(6−アミノ−チアゾロ[5,4−b]ピリド−2−イル)メチル2,2−ジメチルプロパノアート152mg(0.572mmol)と反応させることによって、工程16.2に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。生成物を、シリカゲルのカラム上にて、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物中のフラッシュクロマトグラフィにより精製することによって単離する。予測生成物128mgを得る。
融点:152−153℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.82(s,1H);8.91(d,1H);8.68(d,1H);7.92(s,1H);7.61−7.42(m,6H);7.31(d,1H);6.37(t,1H);5.97(s,2H);4.87(d,2H);0.28(s,9H)。
LC−MS:555([M+H]+
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−フルオロ−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
33.1 メチル6−フルオロ−1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート
この化合物を、シアノメチレントリブチルホスホラン(CMBP)1.18g(4.918mmol)の存在下、メチル6−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシラート475mg(2.459mmol)を、3−トリフルオロメチルフェニルメタノール0.67mL(4.918mmol)と反応させることによって、工程16.1に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。次いで粗反応生成物を、シリカカラム上にてヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶出するクロマトグラフィによって精製して、予測生成物706mgを白色固体の形態にて得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.78(dd,1H);7.61−7.49(m,4H);7.43(s,1H);7.19(d,1H);7.05(dt,1H);5.91(s,2H);3.80(s,3H)。
LC−MS:351([M+H]+
この化合物を、トリメチルアルミニウム(2M/トルエン)の溶液0.43mL(0.853mmol)の存在下、先行する工程に記載されたプロトコルに従って調製されたメチル6−フルオロ−1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート200mg(0.569mmol)を、工程4.2にて得られた(6−アミノ−チアゾロ[5,4−b]ピリド−2−イル)メチル2,2−ジメチルプロパノアート181mg(0.683mmol)と反応させることによって、工程16.2に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製した。粗反応生成物を、シリカゲルのカラム上にて、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物中のクロマトグラフィにより精製し、予測生成物89mgを得る。
融点:217−218℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.81(s,1H);8.89(d,1H);8.67(d,1H);7.82(dd,1H);7.60−7.49(m,5H);7.33(d,1H);7.06(dt,1H);6.37(t,1H);5.95(s,2H);4.87(d,2H)。
LC−MS:501([M+H]+
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
この生成物を、実施例16に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:312−314℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.0(s,1H);8.90(s,1H);8.85(s,1H);8.8(s,1H);8.65(s,1H);7.7(s,1H);7.6(m,2H);7.5(m,1H);7.35(m,1H);6.35(t,1H);6.05(s,2H);4.9(d,2H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
35.1 エチル6−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IIg)
生成物を、実施例25に記載されたメチル6−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシラートを出発として、実施例32.1に記載されるプロトコルと同様のプロトコルに従って調製する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.49−7.45(m,2H);7.36−7.33(m,2H);7.25(t,1H);7.12(s,1H);7.04−7.00(m,2H);5.73(s,2H);4.04(q,2H);1.03(t,3H);0.00(s,9H)。
生成物を、先行する工程にて調製されたエチル6−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラートを出発として、実施例32.2に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:180−181℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.85(s,1H);8.95(s,1H);8.75(s,1H);7.75(m,2H);7.65(s,1H);7.6−7.4(m,4H);7.3(d,1H);6.35(t,1H);6.0(s,2H);4.9(d,2H);0.25(s,9H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
この生成物を、実施例16に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:335−336℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.0(s,1H);8.9(s,1H);8.85(s,1H);8.75(s,1H);8.65(s,1H);7.6(s,1H);7.1(m,1H);7.0(m,2H);6.9(m,1H);6.3(t,1H);5.95(s,2H);4.9(d,2H);2.15(s,3H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリメチルシリル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
37.1 エチル6−トリメチルシリル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート(化合物IIb)
この生成物を、実施例25に記載のエチル6−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシラートを出発として、実施例32.1に記載されるプロトコルと同様のプロトコルに従って調製する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.71−7.68(m,2H);7.33(s,1H);7.24−7.21(m,1H);7.14−7.11(m,2H);7.09−7.0(m,1H);6.81−6.79(m,1H);5.85(s,2H);4.30(q,2H);2.21(s,3H);1.17(t,3H),0.25(s,9H)。
この生成物を、先行する工程中に調製されたエチル6−トリメチルシリル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラートを出発として、実施例32.2に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:168−169℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.8(s,1H);8.9(s,1H);8.7(s,1H);7.7(m,2H);7.48(s,1H);7.25(d,1H);7.15(m,1H);7.0(m,2H);6.9(m,1H);6.35(t,1H);5.9(s,2H);4.9(d,2H);2.2(s,3H);0.3(s,9H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
生成物を、実施例16に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:237−239℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.0(s,1H);8.95(s,1H);8.7(s,1H);8.25(s,1H);7.85(d,1H);7.7(s,1H);7.65−7.5(m,4H);7.35(m,1H);6.35(t,1H);6.0(s,2H);4.9(d,2H)。
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリフルオロメチル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
この生成物を、実施例16に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点:197−198℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.0(s,1H);8.95(s,1H);8.7(s,1H);8.15(s,1H);8.05(d,1H);7.65−7.45(m,5H);7.35(m,1H);6.35(t,1H);6.1(s,2H);4.9(d,2H)。
「m.p.(℃)」の列は、生成物の摂氏温度(℃)での融点が記載されており、
Wは、酸素原子を表し、
nは1に等しく、
全ての化合物は、遊離塩基の形態であり、
Meは、メチル基に対応し、
tBuは、tert−ブチル基に対応する。
ラット後根神経節(DRG)細胞の初代培養:
DRGのニューロンは、自発的にTRPV1受容体を発現する。
細胞試料が収容されている測定チャンバー(容積800μl)を、Hoffman光学系(Modulation Contrast,NewYork)が装着された倒立顕微鏡(Olympus IMT2)の移動テーブル面上に配置し、400Xの倍率で観測する。チャンバーには、8つの注入口を受け入れる溶液ディストリビュータを用いて連続的に重力流入(2.5mL/分)させ、ポリエチレンチューブ(口径500μm)からなるこの足底流出口を、試験下にある細胞から3mm未満のところに配置する。「ホールセル」配置のパッチクランプ法を用いた。ホウケイ酸ガラスピペット(抵抗5から10mΩ)を3D圧電式マイクロマニピュレーター(Burleigh,PC1000)によって細胞のところまでもっていく。総合電流(膜電位は−60mVに設定)を、Pclamp8ソフトウエア(Axon Instrument)が動作しているPCに接続されているAxopatch 1Dアンプリファイア(Axon Instruments,Foster city,California)により記録する。電流のプロット点を紙に記録すると同時にデジタル化もし(サンプリング頻度15から25Hz)、PCのハードドライブに格納する。
カプサイシンのマウスへの足底注射により、急速に、一時的な侵害受容挙動を生じるが、これは投与された脚をなめること、噛むこと、および曲げることによって反映される。これらの侵害受容感受性は、おそらく、カプサイシンによる局所TRPV1受容体の活性化に関連する。
(E)−カプサイシンを、DMSO中3mg/mlにまず希釈し、次いで最終使用のために生理食塩水中1.5μg/20μlに再び希釈する。溶媒投与では、マウスの挙動に影響を与えない。カプサイシンは、動物の後肢上面に注射される。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
ナトリウムクロスカラメロース 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
Claims (17)
- 式(I)に対応する化合物であって、
X1、X2、X3およびX4は、互いに独立に、窒素原子または基C−R1を表し、
X1、X2、X3およびX4のうち1つが窒素原子を表す場合に、残りは基C−R1に対応することが理解され、
Wは、酸素または硫黄原子を表し、
nは、0、1、2または3に等しく、
Yは、ハロゲン原子、基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR4R5、ニトロ、NR4R5、C1−C6−チオアルキル、チオール、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、SO2NR4R5、NR6C(O)R7、NR6SO2R8、C(O)NR4R5、OC(O)NR4R5、−Si−(C1−C6−アルキル)3、−SF5、アリール−C1−C5−アルキレンまたはアリール、ヘテロアリール−C1−C5アルキレンまたはヘテロアリールから選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し、基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−は、ヒドロキシル基、C1−C6−アルコキシまたはNR4R5で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基は、互いに同一または異なっていてもよい1つ以上の置換基R9で置換されていてもよく、
Aは、式
Z1、Z2、Z3およびZ4は、互いに独立に、窒素原子、炭素原子または基C−R2を表し、
Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの少なくとも1つは窒素原子に対応し、ならびにZ1、Z2、Z3およびZ4のうちの1つは炭素原子に対応し、式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合し、
RaおよびRbは、これらを担持する炭素原子と共に、部分的に不飽和のシクロアルキルもしくはアリール、
またはO、SおよびNから選択される1から3つのヘテロ原子を含む5から7員環のヘテロ環もしくはヘテロアリールのいずれかを形成し、
RaおよびRbが一緒になって、これらを担持する炭素原子と共に、5員環を形成する場合、1つの窒素原子および複数の炭素原子を含み、部分的に飽和または不飽和であるこの環は排除されると理解され、
この部分的に不飽和のシクロアルキル、このアリール、このヘテロ環またはこのヘテロアリールは、1つ以上の置換基R3で置換され得、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリールオキシ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリールオキシ−C1−C6−アルキル、アリール−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C6−アルキル、アリールチオ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリールチオ−C1−C6−アルキル、アリール−C1−C3−アルキレン−チオ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール−C1−C3−アルキレン−チオ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR4R5、ニトロ、NR4R5、C1−C6−チオアルキル、C3−C7−シクロアルキルチオ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−チオ、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)−C3−C7−シクロアルキル、−S(O)−C1−C3−アルキレン−C3−C7−シクロアルキル、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、SO2NR4R5、−Si−(C1−C6−アルキル)3、−SF5、NR6C(O)R7、NR6SO2R8、C(O)NR4R5、OC(O)NR4R5、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリール−C1−C5アルキレン、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオから選択され;ヘテロアリールまたはアリール基は、互いに同一または異なっていてもよい1つ以上の置換基R9で置換されていてもよく、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−O−、ヒドロキシル、チオール、またはC1−C6−フルオロアルコキシを表し、
R3は、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、チオール、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C5−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキルオキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C3−アルキレン、C(O)NR4R5、C(O)OC1−C6−アルキル、CO2H、オキソ、チオ基を表し、基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキルオキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C3−アルキレンは、ヒドロキシル基、C1−C6−アルコキシ、−OC(O)−C1−C6−アルキルまたはNR4R5で置換され得、
または
R3は、窒素原子によって担持される場合、水素原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C(O)−、C1−C6−アルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−C(O)−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−、アリール−S(O)、C1−C6−アルキル−S(O)−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)−、アリール−S(O)2、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、C1−C6−アルキル−O−C(O)−、アリール−C1−C3−アルキル−O−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−O−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−O−C(O)−、C1−C6−フルオロアルキル−O−C(O)−、アリール−O−C(O)−、ヘテロアリール−O−C(O)−、ヘテロアリールまたはアリールを表し;ヘテロアリールおよびアリール基は、互いに同一または異なっていてもよい1つ以上の置換基R9で置換されていてもよく、基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、およびC1−C6−フルオロアルキルは、ヒドロキシル基、C1−C6−アルコキシまたはNR4R5で置換され得、
R4およびR5は、互いに独立して、水素原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール−C1−C5−アルキレンまたはアリールを表し、またはR4およびR5は一緒になって、これらを担持する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し、基NR4R5は、基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリール−S(O)2−、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、アリール−C(O)−、C1−C6−アルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−C(O)−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−、ヒドロキシル、C1−C6−アルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−フルオロアルキル、アリールオキシ−C1−C6−アルキレン、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−C1−C6−アルキレン、またはヘテロアリールオキシで置換されていてもよく、
R6およびR7は、互いに独立に、水素原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレンまたはアリールを表し、アリール基は、ハロゲン原子および基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはR6およびR7は一緒になって、これらを担持する窒素原子およびC(O)基を含む4から7員ラクタムを形成し、
R8は、基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレンまたはアリールを表し、アリール基は、ハロゲン原子および基−C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはR6およびR8は一緒になって、これらを担持する窒素原子およびS(O)2基を含む4から7員スルタムを形成し、
R9は、ハロゲン原子、基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシを表し、これらの基は、基OH、C1−C6−アルコキシまたはNR4R5で置換されていてもよく;またはR9は、ニトロ基、シアノまたはNR4R5を表し、
一般式(I)の化合物の硫黄原子は、酸化形態(S(O)またはS(O)2)であることができ、
一般式(I)の化合物の窒素原子は、酸化形態(N−オキシド)であることができる、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である化合物。 - X1、X2、X3およびX4が、互いに独立に基C−R1を表し、R1が、請求項1に記載の一般式(I)にて定義される通りであることを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - X1、X2、X3が基C−R1を表し、X4が、窒素原子を表し、
R1が、請求項1に記載の一般式(I)にて定義される通りであることを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R1が、水素原子、ハロゲン原子、および基C1−C6−フルオロアルキルまたは−Si(C1−C6−アルキル)3から選択されることを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - nが1に等しいことを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - Yが、ハロゲン原子および基C1−C6−アルキルまたはC1−C6−フルオロアルキルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよいフェニルを表すことを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - Wが酸素原子であることを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - Aが式
R2は水素原子を表し、
R3は、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、C1−C6−アルキルまたはオキソ基を表し、C1−C6−アルキル基は、ヒドロキシルまたは−OC(O)−C1−C6−アルキル基で置換され得、
または
R3は、窒素原子によって担持される場合、水素原子または基C1−C6−アルキルを表すことを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - X1、X2、X3およびX4が、互いに独立に、基C−R1を表し、またはX1、X2およびX3が基C−R1を表し;X4が窒素原子を表し、
R1が、水素原子、ハロゲン原子および基C1−C6−フルオロアルキルまたは−Si(C1−C6−アルキル)3から選択され、
nが1に等しく、
Yが、ハロゲン原子および基C1−C6−アルキルまたはC1−C6−フルオロアルキルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し、
Wが酸素原子を表し、
Aが式
R2が水素原子を表し、
R3が、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、C1−C6−アルキルまたはオキソ基を表し、C1−C6−アルキル基は、ヒドロキシルまたは−OC(O)−C1−C6−アルキル基で置換され得、
または
R3が、窒素原子によって担持される場合、水素原子または基C1−C6−アルキルを表すことを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - N−(2、3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(チアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(キノール−3−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチル−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
[6[[[5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−イル]カルボニル]アミノ]チアゾロ[5,4−b]ピリド−2−イル]メチル 2,2−ジメチルプロパノアート、
N−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリド−7−イル))−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(6−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノール−3−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリフルオロメチル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリメチルシリル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−フルオロ−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(チアゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリフルオロメチル−1−[(チアゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリメチルシリル−1−[(チアゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−フルオロ−1−[(チアゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(チアゾール−2−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリメチルシリル−1−[(チアゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリフルオロメチル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリメチルシリル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−フルオロ−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリメチルシリル−1−[(ピリド−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−フルオロ−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリメチルシリル−1−[(3−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシメチルチアゾロ[5,4−b]ピリド−6−イル)−6−トリフルオロメチル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、
一般式(II)
の化合物を、
一般式(III)
の化合物と、
Bがヒドロキシル基を表し、ならびにDがアミノ基を表す場合は、溶媒中のカップリング剤の存在下で、
Bが塩素原子を表し、ならびにDがアミノ基を表す場合、溶媒中の溶液での反応によって、
Bが基C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ−またはアリール−C1−C3−アルキレンオキシを表し、ならびにDがアミノ基を表す場合、一般式(III)のアミンにおけるトリメチルアルミニウムの先行作用により式(III)の化合物のアミドへの変換、および次いで、得られたアミドと、還流溶媒中、式(II)の化合物との反応によって、
BがNH2基を表し、Wが酸素原子を表し、ならびにDが脱離基に対応する場合、溶媒中、触媒量の銅塩、触媒量の銅配位子、および塩基の存在下で、
反応させることを特徴とする、方法。 - 一般式(II)
の化合物を調製する方法であって、
一般式(VI)
の化合物を、
一般式(VIII)
の化合物と、
nが1、2または3に等しい場合、LGが脱離基を表す一般式(VIII)の試薬と、極性溶媒中の塩基の存在下で、
nが1、2または3に等しい場合、LGがヒドロキシル基を表す一般式(VIII)の試薬と、溶媒中ホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、または溶媒中の溶液にて樹脂に担持されたホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で、
nが0に等しい場合、LGが脱離基を表す一般式(VIII)の試薬と、塩基性媒体中で不活性雰囲気下にて、有機溶媒中の銅塩の存在下で、
反応させることを特徴とする、方法。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される酸との付加塩、または式(I)の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、およびさらに少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- TRPV1型の受容体が関与する症状を予防または治療するための薬剤を調製するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 疼痛、炎症、代謝障害、泌尿器障害、婦人科障害、胃腸管障害、呼吸器障害、乾癬、掻痒症、皮膚、眼もしくは粘膜の過敏症、ヘルペス、帯状疱疹、多発性硬化症、うつ病および癌を予防または治療するための薬剤を調製するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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