CN101959877A - 氮杂双环甲酰胺的双环衍生物、其制备和治疗用途 - Google Patents
氮杂双环甲酰胺的双环衍生物、其制备和治疗用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101959877A CN101959877A CN2009801063039A CN200980106303A CN101959877A CN 101959877 A CN101959877 A CN 101959877A CN 2009801063039 A CN2009801063039 A CN 2009801063039A CN 200980106303 A CN200980106303 A CN 200980106303A CN 101959877 A CN101959877 A CN 101959877A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- cycloalkyl
- methyl
- compound
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CCOC(c1cc(cc(*)cc2)c2[n]1Cc1cccc(C)c1)=O Chemical compound CCOC(c1cc(cc(*)cc2)c2[n]1Cc1cccc(C)c1)=O 0.000 description 9
- WWLVCLBPTIGNLA-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(nc[nH]2)c2nc1 Chemical compound Cc1cc(nc[nH]2)c2nc1 WWLVCLBPTIGNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc(cccc2)c2c1 Chemical compound Cc1cnc(cccc2)c2c1 DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVWAHALRNMIQBR-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc2[s]cnc2c1 Chemical compound Cc1cnc2[s]cnc2c1 YVWAHALRNMIQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTHJBTOQSOLQFR-UHFFFAOYSA-N Cc(cn1)cc2c1OCCN2 Chemical compound Cc(cn1)cc2c1OCCN2 MTHJBTOQSOLQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMMKZUPOLVXWFF-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc(CCCC2)c2c1 Chemical compound Cc1cnc(CCCC2)c2c1 GMMKZUPOLVXWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGDFWILXKSHBAJ-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc2NCCOc2c1 Chemical compound Cc1cnc2NCCOc2c1 NGDFWILXKSHBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJJDMCGUQIWME-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc2OCCOc2c1 Chemical compound Cc1cnc2OCCOc2c1 LQJJDMCGUQIWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)化合物,其中X1、X2、X3和X4彼此独立地是氮原子或C-Ri基团;W是氧或硫原子;n等于0、1、2或3;Y是任选取代的芳基或杂芳基;A是式(II)的基团,Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地是氮原子或C-R2基团;Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成部分不饱和的环烷基,或芳基;或具有5至7个环成员的杂环或杂芳基,其包含1至3个杂原子,所述杂原子选自O、S和N;这种环烷基、这种芳基、这种杂环或这种杂芳基可以被一个或多个取代基R3取代;碱形式或与酸的加成盐形式,以及水合物或溶剂合物形式。其制备方法和治疗用途。
Description
文献WO2006/024 776、WO2006/072 736、WO2007/010 144和WO2007/010 138描述了双环甲酰胺衍生物,其对TRPV1(或VR1)类型的受体具有体外和体内拮抗或激动活性。
还存在对发现新的TRPV1型受体配体的需求,其在功能活性、代谢特性和/或安全特性的方面有改进。
通过提供对TRPV1(或VR1)型受体具有体外和体内拮抗或激动活性的氮杂双环甲酰胺衍生物,本发明可以满足这种需求。
本发明的第一个目标涉及相当于下文通式(I)的化合物。
本发明的另一个目标涉及制备通式(I)化合物的方法。
本发明的另一个目标涉及通式(I)化合物尤其在药物或在药物组合物中的用途。
本发明的化合物相当于通式(I)化合物:
其中:
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或基团C-R1;
应当理解,当X1、X2、X3和X4中的一个表示氮原子时,其它的相当于基团C-R1;
W表示氧或硫原子;
n等于0、1、2或3;
Y表示芳基或杂芳基,其任选被一个或多个选自下列的基团取代:卤素原子,基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,羟基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-,C1-C6-氟烷氧基,氰基,C(O)NR4R5,硝基,NR4R5,C1-C6-烷硫基,巯基,-S(O)-C1-C6-烷基,-S(O)2-C1-C6-烷基,SO2NR4R5,NR6C(O)R7,NR6SO2R8,C(O)NR4R5,OC(O)NR4R5,-Si-(C1-C6-烷基)3,-SF5,芳基-C1-C5-亚烷基或芳基,杂芳基-C1-C5-亚烷基或杂芳基;基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基和C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-任选被羟基、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代,所述芳基和杂芳基任选被一个或多个彼此可以相同或不同的取代基R9取代;
A表示下式的基团:
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示氮原子、碳原子或基团C-R2,
Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个相当于氮原子,和
Z1、Z2、Z3和Z4中的一个相当于碳原子,其与式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子键合;
Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成
部分不饱和的环烷基,或芳基;
或杂环,或杂芳基,其是5至7元的,包含1至3个杂原子,所述杂原子选自O、S和N;
应当理解,当Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成5元环时,排除该环包含氮原子和碳原子且该环是部分饱和或不饱和的情况;
这种部分不饱和的环烷基、这种芳基、这种杂环或这种杂芳基可以被一个或多个取代基R3取代;
R1选自氢原子,卤素原子和基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,芳氧基-C1-C6-烷基,杂芳氧基-C1-C6-烷基,芳基-C1-C3-亚烷氧基-C1-C6-烷基,杂芳基-C1-C3-亚烷氧基-C1-C6-烷基,芳硫基-C1-C6-烷基,杂芳硫基-C1-C6-烷基,芳基-C1-C3-亚烷基-硫基-C1-C6-烷基,杂芳基-C1-C3-亚烷基-硫基-C1-C6-烷基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基,C1-C6-氟烷氧基,氰基,C(O)NR4R5,硝基,NR4R5,C1-C6-烷硫基,C3-C7-环烷基硫基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-硫基,-S(O)-C1-C6-烷基,-S(O)-C3-C7-环烷基,-S(O)-C1-C3-亚烷基-C3-C7-环烷基,C1-C6-烷基-S(O)2-,C1-C6-氟烷基-S(O)2-,C3-C7-环烷基-S(O)2-,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-,SO2NR4R5,-Si-(C1-C6-烷基)3,-SF5,NR6C(O)R7,NR6SO2R8,C(O)NR4R5,OC(O)NR4R5,芳基,杂芳基,芳基-C1-C5-亚烷基,杂芳基-C1-C5-亚烷基,芳氧基,芳硫基,杂芳氧基或杂芳硫基;所述杂芳基或芳基任选被一个或多个取代基R9取代,所述取代基R9可以彼此相同或不同;
R2表示氢原子,卤素原子或基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-O-,羟基,巯基或C1-C6-氟烷氧基;
当碳原子携带R3时,R3表示:氢原子或羟基,巯基,C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基,C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基,C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基-C1-C3-亚烷基,C(O)NR4R5,C(O)O-C1-C6-烷基,CO2H,氧代或硫代基团;基团C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基和C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基-C1-C3-亚烷基可以被羟基、C1-C6-烷氧基、-OC(O)-C1-C6-烷基或NR4R5取代;
或
当氮原子携带R3时,R3表示:氢原子或基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,芳基-C(O)-,C1-C6-烷基-C(O)-,C3-C7-环烷基-C(O)-,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-C(O)-,C1-C6-氟烷基-C(O)-,芳基-S(O),C1-C6-烷基-S(O)-,C1-C6-氟烷基-S(O)-,芳基-S(O)2-,C1-C6-烷基-S(O)2-,C1-C6-氟烷基-S(O)2-,C3-C7-环烷基-S(O)2-,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-,C1-C6-烷基-O-C(O)-,芳基-C1-C3-烷基-O-C(O)-,C3-C7-环烷基-O-C(O)-,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-O-C(O)-,C1-C6-氟烷基-O-C(O)-,芳基-O-C(O)-,杂芳基-O-C(O)-,杂芳基或芳基;所述杂芳基和芳基任选被一个或多个取代基R9取代,所述取代基R9可以彼此相同或不同;基团C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基和C1-C6-氟烷基可以被羟基、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代;
R4和R5彼此独立地表示:氢原子或基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,芳基-C1-C5-亚烷基或芳基,或R4和R5与携带它们的氮原子一起形成氮杂环丁烷,吡咯烷,哌啶,氮杂吗啉,硫吗啉,哌嗪或高哌嗪基团;基团NR4R5任选被下列基团取代:C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,芳基-C1-C6-亚烷基,芳基,杂芳基,芳基-S(O)2-,C1-C6-烷基-S(O)2-,C1-C6-氟烷基-S(O)2,C3-C7-环烷基-S(O)2-,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-,芳基-C(O)-,C1-C6-烷基-C(O)-,C3-C7-环烷基-C(O)-,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-C(O)-,C1-C6-氟烷基-C(O)-,羟基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基,C1-C6-氟烷基,芳氧基-C1-C6-亚烷基,芳氧基,杂芳氧基-C1-C6-亚烷基或杂芳氧基;
R6和R7彼此独立地表示:氢原子或基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,芳基-C1-C6-亚烷基或芳基;所述芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代:卤素原子和基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基,C1-C6-氟烷氧基,硝基或氰基;
或R6和R7一起形成包含携带它们的氮原子和C(O)基团的4至7元内酰胺;
R8表示基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,芳基-C1-C6-亚烷基或芳基;所述芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代:卤素原子和基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基,C1-C6-氟烷氧基,硝基或氰基;
或R6和R8一起形成包含携带它们的氮原子和S(O)2基团的4至7元磺内酰胺;
R9表示卤素原子或基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基或C1-C6-氟烷氧基;这些基团任选被基团OH、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代;或者R9表示硝基、氰基或NR4R5基团。
在通式(I)化合物中:
-硫原子可以是氧化形式(S(O)或S(O)2);
-氮原子可以任选地是氧化形式(N-氧化物)。
式(I)的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。它们可以由此以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体以及其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。
式(I)的一些化合物可以以碱的形式或酸加成盐的形式存在。这种加成盐构成本发明的一部分。
这些溶剂可以用可药用酸制备,但用于例如纯化或分离式(I)化合物的其它酸的盐也构成本发明的一部分。
式(I)的化合物也可以以水合物或溶剂合物形式,即,以与一个或多个水分子或与溶剂结合或组合的形式存在。这种水合物和溶剂合物也构成本发明的一部分。
在本发明的内容中,应用下列定义:
-卤素原子:氟、氯、溴或碘;
-Ct-Cz:基于碳的链,可以含有t至z个碳原子,其中t和z可以采用1至7的值;例如,C1-C3是可以含有1至3个碳原子的基于碳的链;
-烷基:直链或支链饱和脂肪族基团。可以提及的实例包括:甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,叔丁基,戊基,等等;
-亚烷基:直链或支链饱和二价烷基,例如,基团C1-3-亚烷基表示1至3个碳原子的直链或支链二价基于碳的链,更尤其是亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基(methylthylene)或亚丙基;
-环烷基:饱和或部分不饱和的环状烷基。可以提及的实例包括:基团环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙烯基,环丁烯基,环戊烯基,环己烯基,等等;
-环烷基氧基:残基-O-环烷基,其中环烷基如先前所定义;
-氟烷基:其中一个或多个氢原子被氟原子取代的烷基;
-烷氧基:残基-O-烷基,其中烷基如先前所定义;
-氟烷氧基:其中一个或多个氢原子被氟原子取代的烷氧基;
-硫烷基或烷硫基:残基-S-烷基,其中烷基如先前所定义;
-芳基:含有6至10个碳原子的单环或双环芳香基。可以提及的芳基的实例包括苯基和萘基;
-杂环:饱和或部分不饱和的5至7元单环基团,包含1至3个杂原子,所述杂原子选自O、S和N。
可以提及的杂环实例包括:氮杂环丁烷基,哌啶基,氮杂基,吗啉基,硫吗啉基,哌嗪基,高哌嗪基,二氢唑基,二氢噻唑基,二氢咪唑基,二氢吡咯基或四氢吡啶基,[1,3]二氧杂环戊烯基,[1,3]二氧杂环己二烯基,二氢[1,4]二氧杂环己二烯基,二氢[1,2]嗪基,二氢[1,3]嗪基,二氢唑,二氢异唑,二氢[1,4]嗪基,四氢[1,3]氧杂氮杂基,四氢[1,4]氧杂氮杂基,四氢[1,3]二氮杂基和四氢[1,4]二氮杂基。
-杂芳基:5至12元单环或双环芳香基,其包含1至5个杂原子,所述杂原子选自O、S和N。
可以提及的双环杂芳基的实例包括:吲哚基,异吲哚基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,苯并唑基,苯并咪唑基,吲唑基,苯并噻吩基,异苯并呋喃基,异苯并噻唑基,吡咯并[2,3-c]吡啶基,吡咯并[2,3-b]吡啶基,吡咯并[3,2-b]吡啶基,吡咯并[3,2-c]吡啶基,吡咯并[1,2-a]吡啶基,喹啉基,异喹啉基,噌啉基,喹唑啉基,喹喔啉基,吡咯并[1,2-a]咪唑基,咪唑并[1,2-a]吡啶基,咪唑并[1,2-a]哒嗪基,咪唑并[1,2-c]嘧啶基,咪唑并[1,2-a]嘧啶基,咪唑并[1,2-a]吡嗪基,咪唑并[4,5-b]吡嗪基,咪唑并[4,5-b]吡啶基,咪唑并[4,5-c]吡啶基,吡唑并[2,3-a]吡啶基,吡唑并[2,3-a]嘧啶基,吡唑并[2,3-a]吡嗪基,噻唑并[5,4-b]吡啶基,噻唑并[5,4-c]吡啶基,噻唑并[4,5-c]吡啶基,噻唑并[4,5-b]吡啶基,唑并[5,4-b]吡啶基,唑并[5,4-c]吡啶基,唑并[4,5-c]吡啶基,唑并[4,5-b]吡啶基,异噻唑并[5,4-b]吡啶基,异噻唑并[5,4-c]吡啶基,异噻唑并[4,5-c]吡啶基,异噻唑并[4,5-b]吡啶基,异唑并[5,4-b]吡啶基,异唑并[5,4-c]吡啶基,异唑并[4,5-c]吡啶基和异唑并[4,5-b]吡啶基。
-“氧代”是指“=O”;
-“硫代”是指“=S”。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第一个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:X1、X2、X3和X4彼此独立地表示基团C-R1;R1如通式(I)所定义。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第二个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或基团C-R1;
应当理解,当X1、X2、X3和X4中的一个表示氮原子时,其它的表示基团C-R1;
R1如通式(I)所定义。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第三个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
X1、X2和X3表示基团C-R1;X4表示氮原子;
R1如通式(I)所定义。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第四个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
R1选自氢原子,卤素原子和基团C1-C6-氟烷基或-Si(C1-C6-烷基)3。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第五个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
R1选自氢原子,氟原子和基团CF3或Si(CH3)3。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第六个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示基团C-R1;R1选自氢原子,卤素原子和基团C1-C6-氟烷基或-Si-(C1-C6-烷基)3。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第七个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
X1、X2和X3表示基团C-R1;X4表示氮原子;
R1选自氢原子和基团C1-C6-氟烷基。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第八个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:n等于1。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第九个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
Y表示芳基或杂芳基,其任选被一个或多个选自卤素原子和基团C1-C6-烷基或C1-C6-氟烷基的基团取代。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第十个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
Y表示苯基、噻唑基或吡啶基,该基团任选被一个或多个选自卤素原子和基团C1-C6-烷基或C1-C6-氟烷基的基团取代。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第十一个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
Y表示苯基、噻唑基或吡啶基,该基团任选被一个或多个选自氟原子和甲基或CF3的基团取代。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第十二个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
Y表示苯基,其任选被一个或多个选自氟原子和甲基或CF3的基团取代。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第十三个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:W表示氧原子。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第十四个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示氮原子、碳原子或基团C-R2,
Z1、Z2、Z3和Z4中的一个相当于氮原子,和
Z1、Z2、Z3和Z4中的一个相当于碳原子,其与式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子键合;
且Z1、Z2、Z3和Z4中的其它两个相当于基团C-R2;
R2如通式(I)所定义。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第十五个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示氮原子、碳原子或基团C-R2,
Z1、Z2、Z3和Z4中的一个相当于氮原子,和
Z1、Z2、Z3和Z4中的一个相当于碳原子,其与式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子键合;
且Z1、Z2、Z3和Z4中的其它两个相当于CH基团。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第十六个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成:
部分不饱和的环烷基或芳基;
或杂环,或杂芳基,其是5或6元的,包含一或两个杂原子,所述杂原子选自O、S和N;
应当理解,当Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成5元环时,排除该环包含氮原子和碳原子且该环是部分饱和或不饱和的情况;
这种部分不饱和的环烷基、这种芳基、这种杂环或这种杂芳基可以被一个或多个取代基R3取代;
R3如通式(I)所定义。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第十七个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成:
部分不饱和的环烷基或芳基;
或杂环,或杂芳基,其是5或6元的,包含一或两个杂原子,所述杂原子选自O、S和N;
应当理解,当Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成5元环时,排除该环包含氮原子和碳原子且该环是部分饱和或不饱和的情况;
这种部分不饱和的环烷基、这种芳基、这种杂环或这种杂芳基可以被一个或多个取代基R3取代;
当R3由碳原子携带时,R3表示氢原子或羟基,C1-C6-烷基或氧代基团;C1-C6-烷基可以被羟基或-OC(O)-C1-C6-烷基取代;
或
当R3由氮原子携带时,R3表示氢原子或基团C1-C6-烷基。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第十八个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成:
部分不饱和的环烷基或芳基;
或杂环,或杂芳基,其是5或6元的,包含一或两个杂原子,所述杂原子选自O、S和N;
应当理解,当Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成5元环时,排除该环包含氮原子和碳原子且该环是部分饱和或不饱和的情况;
这种部分不饱和的环烷基、这种芳基、这种杂环或这种杂芳基可以被一个或多个取代基R3取代;
当R3由碳原子携带时,R3表示氢原子或羟基,甲基或氧代基团;甲基可以被羟基或-OC(O)-叔丁基取代;
或
当R3由氮原子携带时,R3表示氢原子或甲基。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第十九个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:A表示下式的基团:
其中A选自基团:
这些基团任选被上文通式(I)所定义的R2和R3取代。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第二十个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:A表示下式的基团:
其中A选自基团:
这些基团任选被上文通式(I)所定义的R2和R3取代;
R2代表氢原子;
当R3由碳原子携带时,R3表示氢原子或羟基,C1-C6-烷基或氧代基团;C1-C6-烷基可以被羟基或-OC(O)-C1-C6-烷基取代;
或
当R3由氮原子携带时,R3表示氢原子或基团C1-C6-烷基。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第二十一个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:A表示下式的基团:
其中A选自基团:
这些基团任选被上文通式(I)所定义的R2和R3取代;
当R3由碳原子携带时,R3表示氢原子或羟基,甲基或氧代基团;甲基可以被羟基或-OC(O)-叔丁基取代;
或
当R3由氮原子携带时,R3表示氢原子或甲基。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第二十二个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:将上文给出的X1、X2、X3和X4、n、Y、W、Z1、Z2、Z3、Z4;Ra和Rb的定义进行组合。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第二十三个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示基团C-R1;或者,X1、X2和X3表示基团C-R1;X4表示氮原子;
R1选自氢原子,卤素原子和基团C1-C6-氟烷基或-Si-(C1-C6-烷基)3;
n等于1;
Y表示芳基或杂芳基,其任选被一个或多个选自卤素原子和基团C1-C6-烷基或C1-C6-氟烷基的基团取代;
W表示氧原子;
A表示下式的基团:
其中A选自基团:
这些基团任选被上文通式(I)所定义的R2和R3取代;
R2代表氢原子;
当R3由碳原子携带时,R3表示氢原子或羟基,C1-C6-烷基或氧代基团;C1-C6-烷基可以被羟基或-OC(O)-C1-C6-烷基取代;
或
当R3由氮原子携带时,R3表示氢原子或基团C1-C6-烷基。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,化合物的第二十四个亚组定义为排除如下的化合物:
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示基团C-R1;
R1选自氢原子,卤素原子和基团C1-C6-烷基,C1-C6-氟烷基,C1-C6-烷氧基,C1-C6-氟烷氧基,NR4R5,C1-C6-烷硫基,苯基或异唑基;所述苯基任选被一个或多个取代基R9取代,R9可以彼此相同或不同;
R4和R5彼此独立地表示氢原子或基团C1-C6-烷基,
W表示氧原子;
n等于0;
R9表示卤素原子或基团C1-C6-烷基,C1-C6-烷氧基或氰基;
A表示基团D:
其中
L表示氢原子,卤素原子或基团C1-C4-烷氧基;
5元环是部分饱和或不饱和的;J表示N或C=O;E和G彼此独立地表示氧或硫原子,或基团C=O、CH2或N-R′;R′表示氢原子或基团C1-C4-烷基或芳基-C(O)-,芳基任选被一个或多个基团C1-C6-烷基取代。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,一个子族由通式(I′)的化合物代表,其中:
当R3由碳原子携带时,它表示氢原子或羟基,巯基,C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基,C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基,C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基-C1-C3-亚烷基,C(O)NR4R5,C(O)O-C1-C6-烷基,CO2H,氧代或硫代基团;基团C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基和C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基-C1-C3-亚烷基可以被羟基、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代。
在作为本发明主题的通式(I′)的化合物之中,化合物的第一个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:X1、X2、X3和X4彼此独立地表示基团C-R1;且R1选自氢原子和卤素原子,更尤其是氟原子。
在作为本发明主题的通式(I′)的化合物之中,化合物的第二个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:n等于1,且Y表示芳基,更尤其是苯基,其任选被一个或多个卤素原子(更尤其是氟原子)取代。
在作为本发明主题的通式(I′)的化合物之中,化合物的第三个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:W表示氧原子。
在作为本发明主题的通式(I′)的化合物之中,化合物的第四个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:A表示下式的基团:
其中A选自基团:
这些基团任选被上文通式(I)所定义的R2和R3取代。
在作为本发明主题的通式(I′)的化合物之中,化合物的第五个亚组是由符合下列条件的化合物构成的:
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示基团C-R1;且R1选自氢原子和卤素原子,更尤其是氟原子;
n等于1;
Y表示芳基,更尤其是苯基,其任选被一个或多个卤素原子(更尤其是氟原子)取代;
W表示氧原子;
A表示下式的基团:
其中A选自基团:
这些基团任选被上文通式(I)所定义的R2和R3取代。
在作为本发明主题的通式(I)化合物之中,可以提及的尤其是下列化合物:
1N-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
2N-(2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
3N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
4N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
5N-(喹啉-3-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
6N-(2-羟甲基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
7N-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
8N-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
11N-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
12N-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
13[6-[[[5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基]羰基]氨基]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]甲基2,2-二甲基丙酸酯
14N-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-基))-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
15N-(6-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
16N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
17N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
18N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
19N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
20N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
21N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
22N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
23N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
24N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
25N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
26N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
27N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
28N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
29N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
30N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
31N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
32N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
33N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
34N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
35N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
36N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
37N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
38N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
39N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
在下文的文字中,术语“离去基团”是指可以通过将异裂键断裂(损失电子对)而容易从分子上断裂的基团。这种基团可以由此在例如取代反应期间容易被另一个基团取代。这种离去基团是,例如,卤素或活化羟基例如甲磺酸基,苯磺酸基,对甲苯硫酸基,三氟甲磺酸基,乙酸基,等等。在“Advancesin Organic Chemistry”,J.March,第五版,Wiley Interscience,2001中给出了离去基团的实例和制备它们的参考文献。
在下文的文字中,术语“保护基”是指在反应期间为了暂时使一部分分子失活而可以暂时结合进化学结构中的基团,并且其可以在随后的合成步骤中容易除去。在T.W.Greene,P.G.M.Wutz,第三版,Wiley Interscience 1999中给出了保护基的实例和涉及其性能的参考文献。
按照本发明,通式(I)化合物可以按照下面常规反应路线1中说明的方法来制备:
反应路线1
化合物(I)可以如下获得:在偶合剂(例如二烷基碳二亚胺、[(苯并***-1-基)氧基][三(吡咯烷基)]磷鎓六氟磷酸盐、氰基膦酸二乙基酯或本领域技术人员已知的任何其它偶合剂)的存在下,任选在碱(例如三乙胺)的存在下,在溶剂(例如二甲基甲酰胺)中,通式(II)的化合物(其中,B相当于羟基,X1、X2、X3、X4、n、Y和W如上文通式(I)所定义)与通式(III)的胺(其中,Z1、Z2、Z3、Z4、Ra和Rb如上文通式(I)所定义,D相当于氨基)进行反应。
此外,化合物(I)还可以如下获得:在回流溶剂(例如甲苯)中,通式(II)的化合物(其中,B表示基团C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基-或芳基-C1-C3-亚烷氧基,且X1、X2、X3、X4、n、Y和W如上文通式所定义)与通式(III)化合物的胺化物(其中Z1、Z2、Z3、Z4、Ra和Rb如上文通式(I)所定义,且D相当于氨基)进行反应。通式(III)化合物的胺化铝(aluminium amide)是通过三甲基铝对通式(III)的胺预先作用来制备的。
化合物(I)也可以如下获得:以溶液形式反应,在溶剂例如二氯甲烷或甲苯中,通式(II)的化合物(其中,B相当于氯原子,且X1、X2、X3、X4、n、Y和W如上文通式(I)所定义)与通式(III)的胺(其中,Z1、Z2、Z3、Z4、Ra和Rb如上文通式(I)所定义,且D相当于氨基)进行反应。通式(II)的化合物(其中,B相当于氯原子)是如下制备的:任选在碱例如三乙胺的存在下,以溶液形式,在溶剂例如二氯甲烷中,通式(II)的化合物(其中,B相当于羟基)与试剂例如亚硫酰氯或草酰氯进行反应。
起始于通式(II)的化合物(其中,B表示NH2基团,W表示氧原子,且X1、X2、X3、X4、n和Y如上文通式(I)所定义),通式(I)化合物可以如下获得:例如,按照与J.Am.Chem.Soc.2001,123(31),7727所描述方法的相似方法,或按照文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法,在催化量的铜盐的存在下,在催化量的铜配体(例如二胺)的存在下,全部在碱例如碳酸钾的存在下,在溶剂例如二烷中,与通式(III)的化合物(其中,Z1、Z2、Z3、Z4、Ra和Rb如上文通式(I)所定义,且D相当于上文所定义的离去基团,例如溴原子或三氟甲磺酸基团)进行反应。
在反应路线1中,通式(I)化合物和其它试剂,当没有描述它们的制备模式时,它们是可商购的、在文献中有描述,或用与文献中所描述方法(D.Knittel Synthesis 1985,2,186;T.M.Williams J.Med.Chem.1993,36(9),1291;JP2001-151771 A2,WO2006/024 776,WO2006/072 736,WO2007/010 144,WO2007/010 138或WO2007/088 277,例如)的类似方法来制备。
通式(III)的化合物,当没有描述它们的制备模式时,它们是可商购的、在文献中有描述,或用与文献中所描述方法(Tetrahedron Lett.1987,1589,Synthesis 2005,15,2503,Synthesis 2008,2,201,WO2006/040 520)的类似方法来制备。
通式(II)或(I)的化合物(X1、X2、X3和X4中的一个相当于被烷基取代的碳原子)可以如下获得:按照文献中所描述的方法(A.Furstner等人,J.Am.Chem.Soc.2002,124(46),13856;G.Queguiner等人,J.Org.Chem.1998,63(9),2892)或本领域技术人员已知的方法,在例如卤化烷基镁或卤化烷基锌的存在下,对相应的通式(II)或(I)的化合物(被卤素原子例如氯取代)进行金属(例如钯或铁)催化的偶合反应。
通式(II)或(I)的化合物(X1、X2、X3和X4中的一个相当于被氰基、芳基或杂芳基取代的碳原子)可以如下获得:在三甲基硅烷基氰化物、芳基硼酸或杂芳基硼酸的存在下,对相应的通式(II)或(I)的化合物(被例如溴原子取代)进行金属(例如钯)催化的偶合反应,或通过文献中所描述的任何其它方法或本领域技术人员已知的方法。
通式(I)或(II)的化合物(X1、X2、X3和X4中的一个相当于被基团NR4R5、NR6COR7或NR6SO2R8取代的碳原子),可以按照文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法,在碱、膦和钯基催化剂的存在下,通过分别与胺、酰胺或磺酰胺的偶合反应,由相应的(例如)被溴原子取代的通式(I)或(II)的化合物获得。
被基团C(O)NR4R5取代的通式(I)或(II)的化合物,可以按照文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法,由相应的被氰基取代的通式(I)或(II)的化合物获得。
被基团-S(O)-烷基或-S(O)2-烷基取代的通式(I)或(II)的化合物,可以按照文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法,通过相应的被烷硫基取代的通式(I)或(II)的化合物的氧化来获得。
被基团NR4R5、NR6COR7或NR6SO2R8取代的通式(II)或(I)的化合物,可以按照文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法,由相应的被硝基取代的通式(II)或(I)的化合物(例如,通过还原)来获得。
被基团SO2NR4R5取代的通式(II)或(I)的化合物,可以通过与Pharmazie1990,45,346中所描述方法的相似方法、或按照文献中所描述方法或本领域技术人员已知的方法获得。
通式(I)或(II)的化合物(其中W表示硫原子),可以例如通过相应的通式(I)或(II)的化合物(其中W表示氧原子)与试剂例如Lawesson′s试剂的反应来获得。
通式(I)化合物(R3相当于氮原子携带的保护基,例如,乙酰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基或苄氧羰基)可以按照本领域技术人员已知的化学方法进行脱保护,得到通式(I)化合物(其中R3是氢原子)。
通式(I)化合物(R3相当于羟烷基)可以如下获得:按照本领域技术人员已知的化学方法,由通式(I)化合物(R3相当于例如乙酰氧基烷基或新戊酰氧烷基)获得:例如,与碱(例如氢氧化钠水溶液)反应,或与醇化物(例如盐例如锂或钠的甲醇化物)反应(在醇溶剂例如甲醇或乙醇中),或与还原剂例如硼氢化钠反应(在溶剂例如四氢呋喃中)。
或者,通式(I)化合物(R3相当于羟烷基)可以如下获得:通式(III)的化合物(其中D相当于氨基,且R3相当于例如新戊酰氧烷基)与有机金属试剂例如三甲基铝反应,而后与通式(II)的化合物(其中B相当于基团C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基-或芳基-C1-C3-亚烷氧基,且X1、X2、X3、X4、n、Y和W如上文通式(I)所定义)偶合,而后在酸性水介质中处理。
反应路线1的通式(II)的化合物(其中X1、X2、X3和X4中的一个表示基团C-R1,其中R1相当于基团-Si-(C1-C6-烷基)3,且B表示基团C1-C6-烷氧基)可以例如按照反应路线2中说明的方法获得。
反应路线2
按照该方法,通式(II)的化合物(n等于1、2或3)是相应的化合物(VI)与试剂(VIII)的反应获得的,其中LG表示离去基团,例如氯、溴或碘原子,n等于1、2或3。形成通式(II)化合物的反应可以在碱例如氢化钠或碳酸钾的存在下、在极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或丙酮中进行(n=1:KolasaT.,Bioorg.Med.Chem.1997,5(3)507,n=2:Abramovitch R.,Synth.Commun.,1995,25(1),1)。
当定义通式(VIII)的化合物而使n等于1、2或3且LG表示羟基时,通式(II)的化合物可以如下获得:在膦例如三苯基膦和试剂例如偶氮二羧酸二乙基酯(溶于溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中)的存在下,通式(VI)的化合物与通式(VIII)的化合物进行反应(O.Mitsonobu,Synthesis,1981,1-28)。
类似地,通式(II)的化合物可以如下获得:在膦(承载在树脂上)和试剂例如偶氮二羧酸二异丙基酯(溶于溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中)的存在下,通式(VI)的化合物与通式(VIII)的化合物进行反应。
当定义通式(VIII)的化合物而使n等于0且LG表示离去基团例如氯、溴或碘原子时,形成通式(II)化合物的反应可以如下进行:应用或采用S.L.Buchwald等人,(J.Am.Chem.Soc.,2001,123,7727和2002,124,11684)所描述的方法,优选在惰性气氛条件下,在碱性培养基中,例如,在三磷酸钾的存在下,在铜盐例如碘化亚铜的存在下,任选地在助剂例如N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺的存在下,全部在有机溶剂例如甲苯中。
通式(VI)的化合物是如下制备的:在碱例如乙醇钠的存在下,在溶剂例如乙醇或甲醇中,被通式(IV)的硅烷基取代的芳香或杂芳香醛(其中X1、X2、X3和X4如通式(I)所定义,它们中之一相当于硅烷基)与通式(VII)的叠氮基乙酸烷基酯(其中B表示基团C1-C6-烷氧基,例如叠氮基乙酸乙酯)进行反应,得到通式(V)的2-叠氮基肉桂酸烷基酯。然后在回流溶剂中,例如在二甲苯或甲苯中,通过采用文献中所描述的方案(Hemetsberger等人,Monatsh.Chem.,1969,100,1599 and 1970,101,161;P.Roy等人,Synthesis.,2005,16,2751-2757;R.Guilard等人,J.Heterocyclic.Chem.,1981,18,1365-1377;W.Rees等人,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 984,2189-2196;P.Molina等人,J.Org.Chem.,2003,68(2),489-499;C.Moody等人,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1984,2189-2196;J.Sawyer等人,J.Med.Chem.,2005,48,893-896;D.Tanner,Synlett 2006,18,3140-3144),将这些产物转变为吲哚或氮杂吲哚酯。
或者,通式(VI)化合物的形成可以如下获得:采用文献中所描述方案(Tom G.Drivers等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,7500-7501;J.Sawyer等人,J.Med.Chem.,2005,48,893-896),在铑二聚体复合物的存在下,在溶剂例如甲苯中,在25℃至60℃的温度下,通式(V)的2-叠氮基肉桂酸烷基酯进行分解。
被通式(IV)的硅烷基取代的芳烃或杂芳烃醛,当不能商购它们时,可以由相应的芳烃或杂芳烃醛(优选,将其以缩醛形式屏蔽,例如,在引入硅烷基的位置被卤素原子例如溴或碘原子取代)获得:
-例如,在催化量的金属配合物(优选钯复合物,例如四(三苯基膦)钯)的存在下,没有溶剂或在溶剂(优选极性溶剂,例如六甲基磷酰胺)中,在碱例如碳酸钾的存在下,在20℃至溶剂沸点的温度下,与二硅烷例如六甲基二硅烷反应(采用文献中所描述的方案:J.Babin等人,J.Organometall.Chem.,1993,446(1-2),135-138;E.Shirakawa等人,Chem.Commun.,2000,1895-1896;L.Goossen等人,Synlett,2000,1801-1803;H.Matsumoto等人,J.Organometall.Chem.,1975,85,C1;FR 2 677 358)。
-例如,在强碱例如六甲基磷三酰胺(HMPT)的存在下,在接近20℃的温度下,与二硅烷例如六甲基二硅烷进行反应(采用文献中所描述的方案:A.I.Meyers等人,J.Org.Chem.,1977,42(15),2654-2655;K.Ishimaru等人,Heterocycles.,2001,55(8),1591-1597)。
被通式(IV)的硅烷基取代的芳香或杂芳香醛,当不能商购它们时,也可以由相应的二卤代芳香或杂芳香衍生物(例如,二溴衍生物,在引入硅烷基的位置)获得(通过与有机金属试剂例如正丁基锂交换)。然后,由此形成的金属芳香或杂芳香衍生物可以与有机卤化硅烷反应,或可以采用文献中所描述的方法,转变为甲酰基衍生物。优选,反应在-110℃至室温的低温下、在溶剂例如醚或THF中进行(采用文献中所描述的方案:Bao-Hui Ye等人,Tetrahedron.,2003,59,3593-3601;P.Pierrat等人,Synlett 2004,13,2319-2322;K.T.Warner等人,Heterocycles 2002,58,383;D.Deffieux等人,J.Organometall.Chem.,1994,13(6),2415-2422;WO2005/080 328;S.G.Davies等人,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1991,501;G.Queguiner等人,J.Org.Chem.,1981,46,4494-4497;G.Breton等人,Tetrahedron 2000,56(10),1349-1360;S.De Montis等人,Tetrahedron 2004,60(17),3915-3920;L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.,1998,120,4960-4976)。
按照它的另一个方面,本发明的主题也是通式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)和(IIh)的化合物,其中Me表示甲基,Et表示乙基。这些化合物可用作合成式(I)化合物的中间体。
酯(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)和(IIh)是按照实施例18、22、25、28、31、32、35和37所描述的方法制备的。
下述的实施例描述了按照本发明的一些化合物的制备。这些实施例没有限制性,仅仅用于说明本发明。说明化合物的编号指的是表1中的那些编号。元素微量分析、LC-MS分析(与质谱连用的液相色谱)和IR或NMR谱确认所获得化合物的结构。
实施例1(化合物1)
N-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
1.15-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酸
将氢氧化钠水溶液(在50mL水中,由1.15g(28.92mmol)氢氧化钠团粒制备)加入到7.6g(24.10mmol)5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(WO2006/024 776)的241mL乙醇溶液中。将混合物加热2小时,然后减压浓缩。将得到的固体溶于200mL水中。溶液用100mL***洗涤两次,通过连续加入少量的浓盐酸进行酸化然后用200mL乙酸乙酯萃取。将有机相最后用100mL水洗涤两次、用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次,用硫酸镁干燥,减压浓缩。在50℃减压干燥之后,获得6.4g固体形式的预期产物,其不用进一步纯化就可以在余下的合成中使用。
1.2N-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物1)
在20℃搅拌下,向在步骤1.1中制备的0.25g(0.87mmol)5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、183mg(0.96mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和129mg(0.96mmol)1-羟基苯并***(HOBT)的8mLDMF溶液中加入130微升(0.96mol)三乙胺,然后加入224mg(1.13mmol)6-氨基-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐(Ukrainskii KhimicheskiiZhurnal 1981,47,867)。在20℃搅拌反应混合物8小时,然后减压浓缩。将得到的产物溶于100mL水中,过滤收集沉淀,通过色谱(在二氧化硅柱上)纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。将含有产物的馏份合并,并蒸发至它们体积的四分之一。将50mL正庚烷加入到溶液中,过滤收集固体,减压干燥。由此分离150mg预期产物。
m.p.=274-275℃
1H NMR(DMSO-D6),δppm:10.59(s,1H);8.59(s,1H);8.3(s,1H);7.6(m,2H);7.46(s,1H);7.32(m,1H);7.19(m,1H);7.07(m,1H);6.92(m,2H);5.91(s,2H);3.78(s,3H);2.6(s,3H)。
实施例2(化合物2)
N-(2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
该过程是按照与实施例1.2相似的方法进行的,起始于0.5g(1.74mmol)5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(在步骤1.1中制备)和0.345g(2.09mmol)6-氨基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶(Yakugaku Zasshi 1950,70,187)。在反应的最后,减压浓缩产物,然后溶于100mL水中。过滤收集沉淀,通过色谱纯化(在氧化铝柱上),用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。将得到的产物用甲醇重结晶,过滤收集固体,减压干燥。由此分离340mg预期产物。
m.p.=264-265℃
1H NMR(DMSO-D6),δppm:10.85(s,1H);8.9(s,1H);8.67(s,1H);7.61(m,2H);7.51(s,1H);7.31(m,1H);7.2(m,1H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.87(s,3H)。
实施例3(化合物3)
N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
该过程是按照与实施例1.2相似的方法进行的,起始于0.32g(1.11mmol)5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(在步骤1.1中制备)和0.2021g(1.34mmol)6-氨基-噻唑并[5,4-b]吡啶(WO2007/100 758)。在反应的最后,减压浓缩产物,然后溶于100mL水中。过滤收集沉淀,通过色谱纯化(在氧化铝柱上),用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。将得到的产物用甲醇重结晶,过滤收集固体,减压干燥。由此分离340mg预期产物。
m.p.=250-251℃
1H NMR(DMSO-D6),δppm:10.9(s,1H);9.57(s,1H);9(s,1H);8.98(s,1H);7.61(m,2H);7.51(s,1H);7.31(m,1H);7.2(m,1H);7.08(m,1H);6.92(m,2H);5.91(s,2H)。
实施例4(化合物13)
[6-[[[5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基]羰基]氨基]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]甲基2,2-二甲基丙酸酯
4.1(6-硝基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基2,2-二甲基丙酸酯
在105℃,将6g(29.48mmol)2-氯-3,5-二硝基吡啶和7.74g(44.22mmol)2-氨基-2-硫代乙基新戊酸酯在50mL环丁砜中的混合物加热2小时。此后,将150mL乙酸乙酯加入到混合物中,用200mL水洗涤有机相三次、然后用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次。然后分离出有机相,用硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将获得的产物通过色谱纯化(在二氧化硅柱上),用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。获得1.45g黄色固体。
1H NMR(CDCl3),δppm:9.55(d,1H);9.09(d,1H);5.59(s,2H);1.38(s,9H)。
4.2(6-氨基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基2,2-二甲基丙酸酯
在50℃,将0.75g(2.54mmol)(6-氨基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基2,2-二甲基丙酸酯(在步骤4.1中制备)和1.68g(8.89mmol)氯化锡在50mL乙酸乙酯的混合物中搅拌30分钟。此后,将反应混合物倒入100mL冰冷水中。通过连续加入氢氧化钠溶液来中和水溶液的pH值。然后用50mL乙酸乙酯萃取水相3次。合并有机相,干燥,然后减压浓缩。由此获得0.7g固体,其不用进一步纯化就可以在余下的合成中使用。
1H NMR(CDCl3),δppm:8.05(d,1H);7.42(d,1H);5.37(s,2H);1.21(s,9H)。
4.3[6-[[[5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基]羰基]氨基]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]甲基2,2-二甲基丙酸酯(化合物13)
在0℃,将240微升(2.78mmol)草酰氯逐滴加入到0.4g(1.39mmol)5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(在步骤1.1中制备)的10mL二氯甲烷和0.5mL二甲基甲酰胺溶液中。在0℃搅拌混合物15分钟,然后在20℃搅拌1小时。此后,进一步加入120微升(1.39mmol)草酰氯,在20℃继续搅拌30分钟。然后减压浓缩反应混合物,并溶于5mL四氢呋喃中。在惰性气氛中,加入219微升三乙胺和0.44g(1.67mmol)(6-氨基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基2,2-二甲基丙酸酯(在步骤4.2中制备)的10mL四氢呋喃溶液。在20℃搅拌反应混合物15小时,在40℃搅拌1小时,然后减压浓缩,并溶于100mL水中。用50mL乙酸乙酯萃取水相3次。合并有机相,连续地用50mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL饱和氯化钠溶液洗涤,然后用硫酸钠干燥,减压浓缩。将由此获得的产物在氧化铝柱上纯化,用二氯甲烷洗脱。由此分离0.15g预期产物。
m.p.=224-225℃
1H NMR(DMSO-D6),δppm:8.89(s,1H);8.71(s,1H);7.52(m,2H);7.45(s,1H);7.29(m,1H);7.15(m,1H);7.00(m,1H);6.9(m,1H);6.81(m,1H);5.86(s,2H);5.49(s,2H);1.12(s,9H)。
实施例5(化合物5)
N-(喹啉-3-基)-5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃,在惰性气氛中,在搅拌下,将1.19mL(2.38mmol)的2M三甲基铝的甲苯溶液逐滴加入到0.274g(1.9mmol)3-氨基喹啉在40mL的无水甲苯溶液中。然后在50℃搅拌混合物。15分钟之后,逐滴加入0.5g(1.59mmol)5-氟-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(WO2006/024 776)的10mL甲苯溶液。将15mL 1N盐酸溶液和100mL乙酸乙酯加入到混合物中。分离有机相,然后连续地用20mL 1N盐酸溶液、20mL水和20mL饱和氯化钠水溶液洗涤,然后减压浓缩。将由此获得的产物在10mL热甲苯中研磨。过滤收集沉淀。干燥之后,由此分离出295mg预期产物。
m.p.=244-246℃
1H NMR(CDCl3),δppm:10.91(s,1H);9.15(d,1H);8.88(d,1H);8(m,2H);7.62(m,5H);7.32(m,1H);7.21(m,1H);7.08(m,1H);6.92(m,2H);5.95(s,2H)。
实施例6(化合物4)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
在搅拌下,在20℃,将50mg(2.03mmol)钠加入到8mL甲醇中。15分钟之后,加入0.15g(0.28mmol)[6-[[[5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基]羰基]氨基]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]甲基2,2-二甲基丙酸酯(化合物13)(在步骤4.3中制备)的16mL甲醇溶液。在20℃继续搅拌15分钟,然后减压浓缩反应混合物,并溶于200mL氯化铵溶液中。用50mL乙酸乙酯萃取水相3次。合并有机相,用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤,然后用硫酸钠干燥,减压浓缩。将由此获得的产物在二氧化硅柱上纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。由此分离70mg预期产物。
m.p.=225-226℃
1H NMR(CDCl3),δppm:10.84(s,1H);8.92(d,1H);8.72(d,1H);7.61(m,2H);7.5(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.08(m,1H);6.92(m,2H);6.37(m,1H);5.91(s,2H);4.9(s,2H)。
实施例7(化合物6)
N-(2-羟甲基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
7.12-羟甲基-6-硝基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和3-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
将3.1g(18.44mmol)3-氨基-5-硝基-2-甲基氨基吡啶和3.5g(46.09mmol)羟基乙酸的混合物在150℃加热。75分钟之后,冷却混合物,并溶于50mL1N盐酸中。通过连续加入浓氢氧化钠将水相的pH值调节至9,然后减压浓缩混合物。将得到的固体在二氧化硅柱上色谱纯化,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。由此分离1.5g预期产物。这种纯化分离出0.2g的3-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
2-羟甲基-6-硝基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶:
LCMS:[MH]+=209
1H NMR(DMSO-D6),δppm:9.3(d,1H);8.89(d,1H);5.88(m,1H);4.83(m,2H);3.95(t,3H)。
3-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶:
LCMS:[MH]+=179
1H NMR(DMSO-D6),δppm:9.31(d,1H);8.95(d,1H);8.79(s,1H);3.95(t,3H)。
7.2 6-氨基-2-羟甲基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将0.5g(2.4mol)2-羟甲基-6-硝基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(在前面步骤中制备)和0.3g的10%钯/炭的悬浮液在2.5atm氢气条件下搅拌3小时。此后,将悬浮液通过硅藻土垫过滤,减压浓缩滤液。由此分离0.4g预期产物,其不用进一步纯化就可以在余下的合成中使用。
LCMS:[MH]+=179
7.3N-(2-羟甲基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物6)
按照与实施例1.2所描述方法的相似方法合成化合物6,起始于6-氨基-2-羟甲基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(在前面步骤中描述)和5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(在步骤1.1中描述)。
m.p.:231-232℃
1H NMR(DMSO-D6),δppm:10.67(s,1H);8.68(s,1H);8.4(s,1H);7.6(m,2H);7.48(s,1H);7.33(m,1H);7.18(txd,1H);7.055(txd,1H);6.94(m,2H);5.92(s,2H);5.69(t,1H);4.8(d,2H);3.88(s,3H)。
实施例8(化合物7)
N-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
8.1 6-氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
按照与步骤7.2所描述方法相似的方法制备该化合物,起始于3-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(在步骤7.1中制备)。
LCMS:[MH]+=149
8.3N-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物7)
按照与实施例1.2所描述方法的相似方法合成化合物7,起始于6-氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(在前面步骤中描述)和5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(在步骤1.1中描述)。
m.p.:235-236℃
1H NMR(DMSO-D6),δppm:10.68(s,1H);8.69(s,1H);8.42(m,2H);7.6(m,2H);7.49(s,1H);7.32(m,1H);7.19(m,1H);7.06(m,1H);6.92(m,2H);5.91(s,2H);3.87(s,3H)。
实施例9(化合物8)
N-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照与实施例1.2所描述方法的相似方法制备该化合物,起始于5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(WO2008/093024)。
m.p.:274-275℃
1H NMR(DMSO-D6),δppm:10.75(s,1H);8.83(s,1H);8.76(s,1H);8.55(s,1H);8.28(s,1H);7.63(s,1H);7.32(m,1H);7.07(m,1H);6.98(m,2H);6.01(s,2H);3.76(s,3H);2.6(s,3H)。
实施例10(化合物9)
10.15-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
在20℃,向2g(6.96mmol)5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(在步骤1.1中制备)的80mL无水甲苯搅拌悬浮液中加入5.08mL(69.62mmol)亚硫酰氯。在回流条件下搅拌反应混合物2小时,然后减压浓缩。将得到的产物溶于10mL二氯甲烷中,将此溶液逐滴倾倒在9.12mL(69.62mmol)的30%氨水溶液中。在20℃搅拌反应混合物14小时。此后,过滤收集固体,并在50mL二异丙醚中研磨。过滤之后,减压干燥,收集0.58g预期产物。
1H NMR(DMSO-D6),δppm:8.11(宽峰,1H);7.5(m,3H);7.32(m,1H);7.25(s,1H);7.09(m,2H);6.89(m,2H);5.91(s,2H)。
将0.4g(1.4mmol)前面步骤中制备的酰胺、0.31g(1.47mmol)7-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪、0.08g(0.42mmol)碘化亚铜、0.39g(2.79mmol)碳酸钾和10mL无水二烷加入到配备磁力搅拌器的压力管中。将悬浮液脱气,加入53mg(0.46mmol)反式-1,2-环己二胺,并在120℃、在搅拌下将管加热16小时。此后,将50mL乙酸乙酯和50mL水加入到介质中。分离水相,然后用2×30mL乙酸乙酯萃取。合并有机相,用50mL水洗涤,用硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将得到的产物通过色谱纯化(在二氧化硅柱上),用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱,而后用庚烷和二氯甲烷的混合物结晶。由此分离0.4g预期产物。
m.p.:265-266℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.22(s,1H);7.98(s,1H);7.58(m,2H);7.34(m,3H);7.18(m,1H);7.06(m,1H);6.91(m,2H);6.58(s,1H);5.9(s,2H);4.14(m,2H);3.4(m,2H)。
实施例11(化合物10)
m.p.:214-215℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.29(s,1H);8.03(s,1H);7.58(m,2H);7.34(m,3H);7.18(m,1H);7.05(m,1H);6.91(m,2H);5.9(s,2H);4.26(m,2H);3.41(m,2H);3.02(s,3H)。
实施例12(化合物11)
N-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
12.1 2-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在15℃,将2.3mL(24.33mol)乙酸酐加入到1.5g(9.73mmol)2,3-二氨基-5-硝基吡啶的15mL乙酸搅拌溶液中。在室温下搅拌15分钟之后,在110℃加热混合物2小时,然后在140℃加热7小时。将得到的混合物减压浓缩,并溶于100mL水中。过滤收集沉淀。色谱纯化(在二氧化硅柱上)之后,获得0.4g预期产物。
LCMS:[MH]+=179
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):9.2(d,1H);8.7(d,1H);2.62(s,3H)。
12.2 6-氨基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
按照与步骤7.2所描述方法相似的方法制备该化合物,起始于步骤12.1中制备的2-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
LCMS:[MH]+=149
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.7(d,1H);6.99(d,1H);2.4(s,3H)。
12.3N-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物11)。
按照与实施例1.2所描述方法相似的方法制备该化合物,起始于5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(在实施例1.1中制备)和6-氨基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(在前面步骤中制备)。
m.p.:299-300℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):12.37(s,1H);10.6(s,1H);8.53(s,1H);8.29(m,1H);7.61(dxd,1H);7.58(dxd,1H);7.46(s,1H);7.33(m,1H);7.18(txd,1H);7.05(txd,1H);6.94(m,2H);5.9(s,2H);2.48(s,3H)。
实施例13(化合物12)
将0.16mL(2.62mmol)甲基碘加入到0.5g(2.18mol)7-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪、0.24g(1.09mmol)苄基三乙基氯化铵和0.75g(5.46mmol)碳酸钾的25mL乙腈悬浮液中。将混合物在60℃搅拌6小时。此后,过滤除去沉淀。减压浓缩滤液,将得到的固体溶于15mL二氯甲烷中,然后连续地用20ml水、10mL 0.1N盐酸溶液、10mL饱和碳酸氢钠溶液和10mL水洗涤。用硫酸钠干燥之后,最后减压浓缩溶液,得到预期产物,其不用进一步纯化就可以在下面的步骤中使用。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.98(d,1H);7.79(d,1H);4.9(s,2H);3.29(s,3H)。
按照与实施例10.2所描述方法相似的方法制备该化合物,起始于在前面步骤中制备的7-溴-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪。
m.p.:248-250℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.61(s,1H);8.23(d,1H);7.91(d,1H);7.59(txd,2H);7.46(s,1H);7.33(m,1H);7.19(txd,1H);7.06(txd,1H);6.9(m,2H);5.91(s,2H);4.87(s,2H);3.25(s,3H)。
实施例14(化合物14)
N-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-基))-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与实施例10.2所描述方法相似的方法制备该化合物,起始于7-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶(WO2003/087098)。
m.p.:224-225℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.49(s,1H);8.1(s,1H);7.71(s,1H);7.59(m,2H);7.41(s,1H);7.31(m,1H);7.18(m,1H);7.04(m,1H);6.91(m,2H);5.89(s,2H);4.4(m,2H);3.88(m,2H)。
实施例15(化合物15)
N-(6-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与实施例1.2所描述方法相似的方法制备该化合物,起始于3-氨基-6-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉(WO2007/100758)。
m.p.:204-206℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.51(s,1H);8.61(s,1H);7.89(s,1H);7.59(m,2H);7.43(s,1H);7.32(m,1H);7.19(m,1H);7.04(m,1H);6.90(m,2H);5.90(s,2H);4.82(d,1H);4.01(m,1H);2.92(m,2H);2.78(m,1H);2.62(m,1H);1.93(m,1H);1.79(m,1H)。
实施例16(化合物16)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
16.15-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
如下制备该化合物:在0.92g(3.826mmol)(氰基亚甲基)三丁基正膦(CMBP)的存在下,333mg(1.295mmol)5-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与0.31mL(2.59mmol)3-甲基苯基甲醇反应。在110℃搅拌反应混合物15小时,然后浓缩至干。然后通过硅胶柱快速色谱(在庚烷和乙酸乙酯的混合物中)纯化粗反应产物,得到376mg油状物形式的预期产物。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.18(s,1H);7.81-7.78(m,1H);7.61-7.57(m,1H),7.53(s,1H);7.14-7.12(m,2H);7.01-6.91(m,1H);6.75-6.73(m,1H);5.88(s,2H);4.31(q,2H);2.21(s,3H);1.30(t,3H)。
LC-MS:362([M+H]+)
16.2N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物16)
在0℃,向150mg(0.415mmol)5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(按照前面步骤中所描述的方案)和132mg(0.498mmol)(6-氨基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基2,2-二甲基丙酸酯(在步骤4.2中获得)的1.5mL无水甲苯溶液(保持在惰性气氛中)中逐滴加入0.31mL(0.623mmol)三甲基铝溶液(2M/甲苯)。在110℃搅拌反应混合物15小时,然后浓缩至干。然后用正常盐酸溶液稀释粗反应产物。用乙酸乙酯萃取产物,然后色谱纯化(在二氧化硅柱上),用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱,得到82mg预期产物。
m.p.:315-316℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.97(s,1H);8.92(d,1H);8.70(d,1H);8.22(s,1H);7.81(d,1H);7.62(s,1H);7.60(d,1H);7.14(t,1H);7.03-6.97(m,2H);6.87-6.84(m,1H),6.38(t,1H);5.91(s,2H);4.87(d,2H);2.19(s,3H)。
实施例17(化合物17)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与实施例16所描述方法相似的方法制备产物。
m.p.:221-222℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.0(s,1H);8.95(s,1H);8.7(s,1H);8.1(s,1H);8.0(d,1H);7.6(s,1H);7.5(d,1H);7.15(t,1H);7.05(m,1H);6.95(s,1H);6.85(m,1H);6.35(t,1H);5.95(s,2H);4.9(d,2H);2.2(s,3H)。
实施例18(化合物18)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
18.1 1-溴-3-三甲基硅烷基苯
在搅拌下,用30分钟向冷却至-78℃并保持在氮气氛下的10g(42.39mmol)1,3-二溴苯的80mL无水Et2O溶液中逐滴加入26.49mL(42.39mmol)BuLi溶液(1.5M/己烷)。在-78℃进一步搅拌30分钟之后,将5.96mL(46.63mmol)TMSCl逐滴加入到反应混合物中。在此温度下保持搅拌90分钟,然后通过加入15mL水将反应混合物水解。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取产物。用饱和NaCl水溶液(2x25mL)洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,过滤,减压蒸发。然后通过硅胶柱色谱纯化粗反应产物,用庚烷洗脱,得到9.3g预期的1-溴-3-三甲基硅烷基苯,为无色油状物。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):5.75(s,1H),7.46(m,1H),7.4(m,1H),7.22(t,1H),0.2(s,9H)。
18.2 3-三甲基硅烷基苯甲醛
在搅拌下,用30分钟向冷却至0℃并保持在氮气氛下的5g(21.89mmol)1-溴-3-三甲基硅烷基苯(按照前面步骤中所描述的方案制备)的40mL无水Et2O溶液中逐滴加入16.36mL(26.18mmol)BuLi(1.6M/己烷)。在0℃继续搅拌30分钟,然后在室温下将混合物保持90分钟。然后将2.69mL(34.91mmol)DMF(用17mL无水Et2O稀释)加入到反应混合物中。在室温下搅拌3小时之后,在0℃,通过连续加入10mL浓HCl溶液和100mL水将反应混合物水解。用3x50mL的CH2Cl2萃取产物。用100mL水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,过滤,减压蒸发。通过硅胶柱快速色谱纯化粗反应产物,用10至20%CH2Cl2/庚烷的梯度进行洗脱,得到1.82g预期的3-三甲基硅烷基苯甲醛,为黄色油状物。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.01(s,1H);8.0(s,1H);7.85(d,1H);7.8(d,1H);7.5(dd,1H)0.3(s,9H)
18.3 2-叠氮基-3-(3-三甲基硅烷基苯基)丙烯酸乙酯
向保持在氮气氛下并冷却至-10℃的2g(87.5mmol)钠的30mL无水EtOH溶液中逐滴加入31.4mL(87.5mmol)叠氮基乙酸乙酯(34%,在CH2Cl2中)和3.9g(21.87mmol)3-三甲基硅烷基苯甲醛(按照前面步骤中所描述的方法制备,用3mL EtOH稀释)。在0℃搅拌反应混合物4小时。然后通过加入100mL NH4Cl水溶液(30%)将其水解(强烈搅拌)。用3x50mL的EtOAc萃取水相。用水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,减压浓缩。将粗反应产物通过硅胶柱色谱纯化,用庚烷和CH2Cl2(80/20)的等度混合物洗脱。由此分离黄色油状物形式的1.7g预期的2-叠氮基-3-(3-三甲基硅烷基苯基)丙烯酸乙酯。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.9(d,1H);7.8(s,1H);7.4(d,1H);7.3(dd,1H);6.9(s,1H);4.2(q,2H);1.2(t,3H);0.15(s,9H)
MS:[MH]+=289
18.4 5-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向保持在惰性气氛中的1.7g(5.90mmol)2-叠氮基-3-(3-三甲基硅烷基苯基)丙烯酸乙酯(按照前面步骤中所描述的方法制备)的25mL无水甲苯溶液中加入0.62g(0.59mmol)七氟丁酸二铑(II)二聚体复合物。在40℃搅拌反应混合物7小时。将第二份0.62g(0.59mmol)七氟丁酸二铑(II)二聚体复合物加入到反应混合物中,同时保持搅拌,在40℃进一步加热1小时。冷却至室温后,通过硅胶过滤反应混合物,用甲苯洗脱。然后减压浓缩滤液。将获得的浅绿色固体用最低量的庚烷研磨若干次,直到获得白色粉末为止。减压干燥该粉末,得到0.87g预期的5-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯白色粉末。
m.p.=114-115℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.7(s,1H);7.35(d,1H);7.25(d,1H);7.0(s,1H);4.2(q,2H);1.2(t,3H);0.15(s,9H)
LC-MS:[MH]-=260
18.5 5-三甲基硅烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIa)
按照与实施例16.1所描述方法相似的方法制备产物。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.87(s,1H);7.55(d,1H);7.43(d,1H);7.36(s,1H);7.13(t,1H);7.01(d,1H);6.91(s,1H);6.73(d,1H);5.80(s,2H);4.29(q,2H);2.21(s,3H);1.29(t,3H);0.26(s,9H)。
18.6N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物18)
按照与实施例16.2所描述方法相似的方法制备产物,起始于5-三甲基硅烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIa)。
m.p.:154-155℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.8(s,1H);8.95(s,1H);8.7(s,1H);7.9(s,1H);7.6(d,1H);7.45(s,1H);7.4(d,1H);7.15(t,1H);7.0(m,2H);6.85(d,1H);6.35(t,1H);5.9(s,2H);4.9(d,2H);2.2(s,3H);0.3(s,9H)。
实施例19(化合物19)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与实施例16所描述方法相似的方法制备产物。
m.p.:257-258℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.8(s,1H);8.95(s,1H);8.7(s,1H);7.8(m,1H);7.55(s,1H);7.45(d,1H);7.15(t,1H);7.05(m,2H);6.95(s,1H);6.85(m,1H);6.35(t,1H);5.9(s,2H);4.9(d,2H);2.2(s,3H)。
实施例20(化合物20)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
20.1 2-(氯甲基)噻唑
向0.5g(4.34mmol)噻唑-2-基甲醇的5mL四氯化碳和6mL苯溶液中加入1.71g(6.51mmol)三苯基膦。在95℃搅拌反应混合物2小时。冷却至室温后,用二氯甲烷稀释反应混合物,然后通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液,将获得的残余物用硅胶柱快速色谱纯化,用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱,得到0.4g预期的2-(氯甲基)噻唑,为浅黄色油状物。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.83-7.80(m,2H);5.11(s,2H)。
20.2 5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)]甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在室温下,向保持在惰性气氛中的87mg(1.983mmol)氢化钠(55%)的10
mL无水DMF悬浮液中逐滴加入340mg(1.322mmol)5-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的5mL无水DMF溶液。在50℃搅拌反应混合物1小时。然后在0℃逐滴加入265mg(1.983mmol)2-(氯甲基)噻唑(按照前面步骤中所描述的方案制备)的10mL THF溶液。然后在室温下搅拌反应混合物20小时,然后用100mL乙酸乙酯稀释。用30mL乙酸乙酯萃取水相。用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤合并的有机相,然后用硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。将得到的油状物在二氧化硅柱上色谱纯化,用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。分离无色油状物形式的265mg预期产物。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.18(s,1H);7.95(d,1H);7.72(d,1H);7.65(d,1H);7.62(d,1H);7.54(s,1H);6.20(s,2H);4.34(q,2H);1.31(t,3H)。
LC-MS:355([M+H]+
20.3N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物20)
按照与步骤16.2所描述方法相似的方法制备该化合物:在0.26mL(0.529mmol)三甲基铝溶液(2M/甲苯)的存在下,125mg(0.353mmol)5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(按照前述步骤所描述方案制备)与94mg(0.353mmol)(6-氨基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基2,2-二甲基丙酸酯反应(在步骤4.2中获得)。然后用硅胶柱快速色谱纯化粗反应产物(在二氯甲烷和甲醇的混合物中),然后用***和二氯甲烷的混合物(1/1)洗涤,得到64mg预期产物。
m.p.:282-283℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.99(s,1H);8.94(d,1H);8.72(d,1H);8.23(s,1H),7.95(d,1H);7.72-7.61(m,4H);6.38(t,1H);6.24(s,2H);4.88(d,2H)。
LC-MS:490([M+H]+
实施例21(化合物21)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与实施例20所描述方法相似的方法制备产物。
m.p.:243-244℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.0(s,1H);8.95(d,1H);8.7(d,1H);8.2(s,1H);8.0(d,1H);7.75(d,1H);7.6(m,2H);7.5(d,1H);6.35(t,1H);6.25(s,2H);4.9(d,2H)。
实施例22(化合物22)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
22.1 5-三甲基硅烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIb)
按照与步骤20.2所描述方法相似的方法制备该化合物,起始于步骤18.4所描述的5-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.80(s,1H);7.64(d,1H);7.61(d,1H);7.51(d,1H);7.40(d,1H);7.30(s,1H);6.04(s,2H)4.24(q,2H);1.23(t,3H);0.19(s,9H)。
22.6N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物22)
按照与步骤16.2所描述方法相似的方法制备该化合物,起始于前述步骤所描述的5-三甲基硅烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
m.p.:270-271℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.8(s,1H);8.95(d,1H);8.7(d,1H);7.9(s,1H);7.7(m,2H);7.55(d,1H);7.5(s,1H);7.45(d,1H);6.35(t,1H);6.2(s,2H);4.9(d,2H);0.3(s,9H)。
实施例23(化合物23)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与实施例20所描述方法相似的方法制备产物。
m.p.:151-153℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.8(s,1H);8.95(d,1H);8.7(d,1H);7.8(m,1H);7.7(d,1H);7.6(m,3H);7.1(m,1H);6.35(t,1H);6.2(s,2H);4.9(d,2H)。
实施例24(化合物24)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照与实施例20所描述方法相似的方法制备产物。
m.p.:207-208℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.1(s,1H);8.95(d,1H);8.85(s,1H);8.8(s,1H);8.7(s,1H);7.7(s,1H);7.65(d,1H);7.58(d,1H);6.35(t,1H);6.3(s,2H);4.9(d,2H)。
实施例25(化合物25)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
25.1 2-叠氮基-3-(4-三甲基硅烷基苯基)丙烯酸乙酯
将1.26g(54.96mmol)钠和30mL无水乙醇加入到配备磁力搅拌器并保持在氮气氛下的100mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌反应混合物,直到获得均相溶液为止。向冷却至-10℃的此溶液中逐滴加入含有16.83mL(54.96mmol)叠氮基乙酸乙酯(34%在CH2Cl2)和5g(27.48mmol)4-三甲基硅烷基苯甲醛的5mL乙醇溶液。然后在0℃搅拌反应混合物4小时。通过加入100mL氯化铵溶液(30%水溶液)将反应介质水解(强烈搅拌)。用50mL乙酸乙酯萃取产物3次。用20mL水洗涤合并的有机相两次,用硫酸钠干燥,减压浓缩。将得到的油状物在硅胶柱上色谱纯化,用庚烷和二氯甲烷的混合物洗脱。分离黄色油状物形式的4.96g预期产物。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.6(d,2H);7.35(d,2H);6.7(s,1H);4.1(q,2H);1.1(t,3H);0(s,9H)。
25.2 6-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向保持在惰性气氛中的1.0g(3.14mmol)2-叠氮基-3-(4-三甲基硅烷基苯基)丙烯酸乙酯(在前述步骤中获得)的20mL无水甲苯溶液中加入0.17g(0.16mmol)七氟丁酸二铑(II)二聚体复合物。然后在70℃搅拌反应混合物12小时。冷却至室温后,通过硅胶过滤反应混合物,用乙酸乙酯洗脱。然后减压浓缩滤液。将残余物在硅胶柱上色谱纯化,用庚烷和二氯甲烷的混合物洗脱。分离米色粉末形式的0.61g预期产物。
m.p.=127-129℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.7(s,1H);7.41(dd,1H);7.39(d,1H);6.97(dd,1H);6.88(d,1H);4.1(q,2H);1.1(t,3H);0.0(s,9H)。
25.3 6-三甲基硅烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIc)
按照与步骤20.2所描述方法相似的方法制备该化合物,在0.14g(3.27mmol)氢化钠(55%)的存在下,570mg(2.18mmol)6-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与440mg(3.27mmol)2-(氯甲基)噻唑进行反应。然后通过硅胶柱快速色谱纯化(在庚烷和乙酸乙酯的混合物中)粗反应产物,得到520mg预期产物。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.76(s,1H);7.65-7.61(m,2H);7.52(d,1H);7.28(s,1H);7.22(d,1H);6.09(s,2H);4.23(q,2H);1.22(t,3H);0.2(s,9H)。
LC-MS:359([M+H]+
25.4N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物25)
按照与步骤16.2所描述方法相似的方法制备该化合物:在0.39mL(0.784mmol)三甲基铝溶液(2M/甲苯)的存在下,200mg(0.523mmol)6-三甲基硅烷基-1-[(噻唑-2-基)]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(在前述步骤中制备)与178mg(0.670mmol)(6-氨基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基2,2-二甲基丙酸酯(在步骤4.2中获得)反应。通过用二氧化硅柱色谱纯化来分离产物,用二氯甲烷和乙醇的混合物洗脱。获得120mg预期产物。
m.p.:219-220℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.76(s,1H);8.86(d,1H);8.64(d,1H);7.76(s,1H);7.67(d,1H);7.63(d,1H);7.50(d,1H);7.42(s,1H);7.22(d,1H);6.29(t,1H);6.14(s,2H);4.79(d,2H);0.19(s,9H)。
LC-MS:494([M+H]+
实施例26(化合物26)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与实施例16所描述方法相似的方法制备产物。
m.p.:237-238℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.9(s,1H);8.7(s,1H);8.5(d,2H);8.3(s,1H);7.8(d,1H);7.75(s,1H);7.6(d,1H);7.0(m,2H);6.35(t,1H);6.0(s,2H);4.9(d,2H)。
实施例27(化合物27)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与实施例16所描述方法相似的方法制备产物。
MP:261-263℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.9(s,1H);8.7(s,1H);8.5(d,2H);8.1(m,2H);7.7(s,1H);7.5(d,1H);6.95(d,2H);6.35(t,1H);6.0(s,2H);4.9(d,2H)。
实施例28(化合物28)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
28.1 5-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IId)。
按照与实施例16.1所描述方法相似的方法制备该产物,起始于步骤18.4中制备的5-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.37(d,2H),7.83(s,1H),7.47(d,1H),7.37(d,1H),7.34(s,1H),6.84(d,2H),5.80(s,2H),4.18(q,2H),1.18(t,3H),0.19(s,9H)。
28.2N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物28)
按照与实施例16.2所描述方法相似的方法制备产物,起始于5-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(在前述步骤中制备)。
m.p.:208-210℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.9(s,1H);8.7(s,1H);8.45(d,2H);7.95(s,1H);7.58(s,1H);7.5(d,1H);7.4(d,1H);7.0(d,2H);6.35(t,1H);5.9(s,2H);4.9(d,2H);0.3(s,9H)。
实施例29(化合物29)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与实施例16所描述方法相似的方法制备产物。
m.p.:290-291℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.9(s,1H);8.7(s,1H);8.45(d,2H);7.8(m,1H);7.6(s,1H);7.5(dd,1H);7.1(m,1H);7.0(d,2H);6.35(t,1H);5.9(s,2H);4.9(d,2H)。
实施例30(化合物30)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
30.1 5-三氟甲基-1-[(4-吡啶基)甲基)]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
按照与步骤16.1所描述方法相似的方法制备该化合物,在0.89g(3.718mmol)氰基亚甲基三丁基正膦(CMBP)的存在下,480mg(1.859mmol)5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯与406mg(3.718mmol)4-吡啶基甲醇进行反应。然后通过硅胶柱(在庚烷和乙酸乙酯的混合物中)快速色谱纯化粗反应产物,得到582mg白色固体形式的预期产物。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.84(s,1H);8.72(s,1H);8.45(d,2H);7.56(s,1H);6.98(d,2H);5.94(s,2H);4.29(q,2H);1.25(t,3H)。
LC-MS:350([M+H]+
30.2N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物30)
按照与步骤16.2所描述方法相似的方法制备该化合物:在0.43mL(0.859mmol)三甲基铝溶液(2M/甲苯)的存在下,200mg(0.573mmol)5-三氟甲基-1-[(4-吡啶基)]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(按照前述步骤所描述方案制备)与182mg(0.687mmol)(6-氨基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基2,2-二甲基丙酸酯反应(在步骤4.2中获得)。用二氧化硅柱色谱纯化粗反应产物,用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱,得到71mg预期产物。
m.p.:275-276℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.03(s,1H);8.89(d,1H);8.82(s,2H);8.65(d,1H);8.45(d,2H);7.74(s,1H);7.04(d,2H);6.38(t,1H);5.99(s,2H);4.87(d,2H)。
LC-MS:485([M+H]+
实施例31(化合物31)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
31.1 6-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIe)
按照与实施例16.1所描述方法相似的方法制备该产物,起始于步骤25.2中制备的6-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.2(d,2H);7.49(d,1H);7.42(s,1H);7.15(s,1H);7.05(d,1H);6.70(d,2H);5.68(s,2H);4.01(q,2H);1.01(t,3H);0.0(s,9H)。
31.2N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物31)
按照与实施例16.2所描述方法相似的方法制备产物,起始于6-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(在前述步骤中制备)。
m.p.:213-214℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.9(s,1H);8.7(s,1H);8.45(d,2H);7.8(d,1H);7.65(s,1H);7.55(s,1H);7.35(d,1H);7.05(d,2H);6.35(t,1H);6.0(s,2H);4.9(d,2H);0.25(s,9H)。
实施例32(化合物32)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
32.1 5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIf)
按照与步骤16.1所描述方法相似的方法制备该化合物,在0.9g(3.749mmol)氰基亚甲基三丁基正膦(CMBP)的存在下,0.49g(1.87mmol)5-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(在步骤18.4中制备)与0.51mL(3.749mmol)3-(三氟甲基)苯基甲醇进行反应。然后通过硅胶柱(在庚烷和乙酸乙酯的混合物中)快速色谱纯化粗反应产物,得到730mg预期产物。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.90(s,1H);7.62-7.57(m,2H);7.51-7.43(m,3H);7.40(s,1H);7.17(d,1H);5.92(s,2H);4.28(q,2H);1.26(t,3H);0.27(s,9H)。
LC-MS:420([M+H]+
32.2N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与步骤16.2所描述方法相似的方法制备该化合物:在0.36mL(0.715mmol)三甲基铝溶液(2M/甲苯)的存在下,200mg(0.477mmol)5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(在前述步骤中制备)与152mg(0.572mmol)(6-氨基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基2,2-二甲基丙酸酯反应(在步骤4.2中获得)。通过硅胶柱快速色谱纯化来分离产物(在庚烷和乙酸乙酯的混合物中)。获得128mg预期产物。
m.p.:152-153℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.82(s,1H);8.91(d,1H);8.68(d,1H);7.92(s,1H);7.61-7.42(m,6H);7.31(d,1H);6.37(t,1H);5.97(s,2H);4.87(d,2H);0.28(s,9H)。
LC-MS:555([M+H]+
实施例33(化合物33)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
33.1 6-氟-1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
按照与步骤16.1所描述方法相似的方法制备该化合物,在1.18g(4.918mmol)氰基亚甲基三丁基正膦(CMBP)的存在下,475mg(2.459mmol)6-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与0.67mL(4.918mmol)3-(三氟甲基)苯基甲醇进行反应。然后通过硅胶柱(在庚烷和乙酸乙酯的混合物中)快速色谱纯化粗品反应产物,得到706mg白色固体形式的预期产物。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.78(dd,1H);7.61-7.49(m,4H);7.43(s,1H);7.19(d,1H);7.05(dt,1H);5.91(s,2H);3.80(s,3H)。
LC-MS:351([M+H]+
33.2N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物33)
按照与步骤16.2所描述方法相似的方法制备该化合物:在0.43mL(0.853mmol)三甲基铝溶液(2M/甲苯)的存在下,200mg(0.569mmol)6-氟-1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(按照前述步骤所描述方案制备)与181mg(0.683mmol)(6-氨基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基2,2-二甲基丙酸酯反应(在步骤4.2中获得)。然后通过硅胶柱(在二氯甲烷和甲醇的混合物中)快速色谱纯化粗反应产物,得到89mg预期产物。
m.p.:217-218℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.81(s,1H);8.89(d,1H);8.67(d,1H);7.82(dd,1H);7.60-7.49(m,5H);7.33(d,1H);7.06(dt,1H);6.37(t,1H);5.95(s,2H);4.87(d,2H)。
LC-MS:501([M+H]+
实施例34(化合物34)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照与实施例16所描述方法相似的方法制备产物。
m.p.:312-314℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.0(s,1H);8.90(s,1H);8.85(s,1H);8.8(s,1H);8.65(s,1H);7.7(s,1H);7.6(m,2H);7.5(m,1H);7.35(m,1H);6.35(t,1H);6.05(s,2H);4.9(d,2H)。
实施例35(化合物35)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
35.16-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIg)
按照与实施例32.1所描述方案相似的方案制备该产物,起始于实施例25中所描述的6-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.49-7.45(m,2H);7.36-7.33(m,2H);7.25(t,1H);7.12(s,1H);7.04-7.00(m,2H);5.73(s,2H);4.04(q,2H);1.03(t,3H);0.00(s,9H)。
35.2N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物35)
按照与实施例32.2所描述方法相似的方法制备产物,起始于6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(在前述步骤中制备)。
m.p.:180-181℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.85(s,1H);8.95(s,1H);8.75(s,1H);7.75(m,2H);7.65(s,1H);7.6-7.4(m,4H);7.3(d,1H);6.35(t,1H);6.0(s,2H);4.9(d,2H);0.25(s,9H)。
实施例36(化合物36)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照与实施例16所描述方法相似的方法制备产物。
m.p.:335-336℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.0(s,1H);8.9(s,1H);8.85(s,1H);8.75(s,1H);8.65(s,1H);7.6(s,1H);7.1(m,1H);7.0(m,2H);6.9(m,1H);6.3(t,1H);5.95(s,2H);4.9(d,2H);2.15(s,3H)。
实施例37(化合物37)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
37.1 6-三甲基硅烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIh)
按照与实施例32.1所描述方案相似的方案制备该产物,起始于实施例25中所描述的6-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
1H NMR(DMSO D6),(ppm):7.71-7.68(m,2H);7.33(s,1H);7.24-7.21(m,1H);7.14-7.11(m,2H);7.09-7.0(m,1H);6.81-6.79(m,1H);5.85(s,2H);4.30(q,2H);2.21(s,3H);1.17(t,3H),0.25(s,9H)。
37.2N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物37)
按照与实施例32.2所描述方法相似的方法制备产物,起始于6-三甲基硅烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(在前述步骤中制备)。
m.p.:168-169℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.8(s,1H);8.9(s,1H);8.7(s,1H);7.7(m,2H);7.48(s,1H);7.25(d,1H);7.15(m,1H);7.0(m,2H);6.9(m,1H);6.35(t,1H);5.9(s,2H);4.9(d,2H);2.2(s,3H);0.3(s,9H)。
实施例38(化合物38)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与实施例16所描述方法相似的方法制备产物。
m.p.:237-239℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.0(s,1H);8.95(s,1H);8.7(s,1H);8.25(s,1H);7.85(d,1H);7.7(s,1H);7.65-7.5(m,4H);7.35(m,1H);6.35(t,1H);6.0(s,2H);4.9(d,2H)。
实施例39(化合物39)
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与实施例16所描述方法相似的方法制备产物。
m.p.:197-198℃
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.0(s,1H);8.95(s,1H);8.7(s,1H);8.15(s,1H);8.05(d,1H);7.65-7.45(m,5H);7.35(m,1H);6.35(t,1H);6.1(s,2H);4.9(d,2H)。
下述表I说明了按照本发明化合物的许多实施例的化学结构和物理性能。
在该表中:
-“m.p.(℃)”栏表明产物的熔点(摄氏温度(℃));
-W表示氧原子;
-n等于1;
-所有的化合物是游离碱形式;
-Me相当于甲基;
-tBu相当于叔丁基。
表1
按照本发明的化合物进行体外和体内药理学试验,说明它们作为治疗活性物质的价值。这些化合物针对TRPV1(或VR1)受体具有拮抗或激动活性。
抑制辣椒碱在大鼠DRGs上诱导电流的试验
-大鼠背根神经节(DRG)细胞的原代培养:
DRG神经元天然地表达TRPV1受体。
新出生大鼠DRGs的原代培养是使用1天大的大鼠制备的。简要地说,解剖之后,将神经节胰蛋白酶化,并通过机械性研磨来分离细胞。将细胞再悬浮在Eagle基础培养基中(含有10%胎牛血清,25mM KCl,2mM谷氨酰胺,100μg/ml庆大霉素和50ng/ml NGF),然后在涂有层粘连蛋白载玻片上沉积(每个载玻片上0.25x106个细胞),然后将其放入Corning 12孔盘中。在37℃、在含有5%CO2和95%空气的湿润气氛中培养细胞。培养之后48小时,加入胞嘧啶β-D-阿糖胞苷(1μM),以便防止非神经元细胞的生长。培养7-10天之后,将载玻片转移到实验容器中,进行膜片钳研究。
-电生理学:
含有细胞制品的测定容器(体积800μl)位于倒装显微镜(OlympusIMT2)(配备Hoffman光学***(Modulation Contrast,New York))的平台上,以400X的放大倍数进行观察。使用溶液分配器(接受8个入口管和它的单个出口,由聚乙烯管(孔隙500μm)组成,放置在距离研究中的细胞小于3mm处),连续地依靠重力流入(2.5ml/min)容器中。应用膜片钳技术的“全细胞”模式。借助于3D压电式微型机械手(Burleigh,PC1000),将硼硅酸玻璃滴管(电阻5-10 MOhms)移到细胞处。用Axopatch 1D放大器(Axon Instruments,Foster City,California,连接PC,PC运行Pclamp8软件(Axon Instrument))记录总电流(膜电位设置在-60mV)。将电流图记录在纸上,同时进行数字化(取样频率15至25Hz),并在PC的硬盘驱动器上获得。
在DRG细胞(电压设置在-70mV)上应用300nM辣椒碱溶液,引起进入正离子电流。为了将受体的去敏作用减到最小,在两次应用辣椒碱之间最小间隔1分钟进行观察。对照期间(单独辣椒碱反应的稳定性)之后,以给定的浓度(10nM或1nM的浓度)单独应用试验化合物4至5分钟的时间,在此期间,进行一些辣椒碱+化合物试验(以便获得最大抑制)。结果用对照辣椒碱响应的抑制百分数来表示。
在VR1拮抗剂化合物的情况下,对于大部分本发明的活性化合物(以0.1至10nM的浓度进行试验),辣椒碱响应(1μM)的抑制百分比为20%至100%。因此它们是TRPV1类型受体的有效拮抗剂。表2给出了用本发明化合物获得的抑制百分比的实例。
表2
化合物编号 | 在DRG膜片中的%抑制 |
4 | 65.5%(0.1nM) |
11 | 62%(100nM) |
趾内给予小鼠辣椒碱引起的疼痛。
给小鼠趾内注射辣椒碱可快速地产生短暂的疼痛行为,其反应为对给药腿的舔、咬和弯曲。这些疼痛反应可能与辣椒碱对局部TRPV1受体的激活作用有关。
方法:
在DMSO中,将(E)-辣椒碱初始稀释至3mg/ml,然后再次稀释,最后使用1.5μg/20μl(在生理盐水中)。给予溶剂对小鼠的行为没有影响。将辣椒碱注入到动物的后腿上部。
在注射辣椒碱之前120分钟,口服给予试验化合物。给予化合物之后两个小时,将小鼠放置在玻璃烧杯中。然后实验者立即评价动物的疼痛行为,辣椒碱引起的行为现象的持续时间超过2分钟时间(舔和咬注射腿,注射腿完全或部分弯曲)。
对于每个化合物,在对口服给予给定数目(n)小鼠样本试验产品的剂量(以mg/kg表示)的响应中,测定相当于辣椒碱所引起疼痛反应的平均值的抑制。
表3给出了用本发明化合物获得的抑制百分比的实例。
表3
本发明的化合物可以由此用于制备药物,尤其用于制备可预防或治疗与TRPV1类型的受体有关的病理的药物。
本发明的化合物可用于预防或治疗与TRPV1类型的受体有关的病理。
由此,本发明的主题是包含至少一种式(I)化合物或所述化合物的可药用盐或者水合物或溶剂合物的药物。
这些药物具有治疗用途,特别是预防和/或治疗疼痛和炎症,慢性疼痛,神经性疼痛(损伤相关的疼痛,糖尿病性疼痛,代谢性疼痛,感染相关的疼痛或毒性疼痛,或抗癌剂或医原性治疗引起的疼痛),(骨)关节炎疼痛,风湿性疼痛,肌纤维痛,背痛,癌症相关的疼痛,面神经痛,头痛,偏头痛,牙疼痛,灼伤性疼痛,晒斑疼痛,动物咬伤或昆虫叮咬疼痛,疱疹后神经痛,肌肉疼痛,压迫神经(中枢和/或周围神经)造成的疼痛,脊柱和/或脑损伤造成的疼痛,局部缺血(脊柱和/或脑)造成的疼痛,神经变性性疼痛,出血性中风(脊柱和/或脑)和中风后疼痛。
本发明的化合物也可以用于预防和/或治疗代谢失调,例如糖尿病。
本发明的化合物可以用于预防和/或治疗泌尿科病症,例如,膀胱机能亢进,膀胱反射过强,膀胱不稳定,失禁,尿急,尿失禁,膀胱炎,肾绞痛,骨盆超敏反应和骨盆疼痛。
本发明的化合物可用于预防和/或治疗妇科病症,例如,外阴痛和与输卵管炎或痛经有关的疼痛。
这些产品也可以用于预防和/或治疗胃肠道病症,例如,胃-食道回流病症,胃溃疡,十二指肠溃疡,机能性消化不良,结肠炎,IBS,克罗恩病,胰腺炎,食管炎和胆绞痛。
类似地,本发明的产品可以用于预防和/或治疗呼吸障碍,例如,哮喘,咳嗽,慢性阻塞性肺病(COPD),支气管收缩和呼吸***的炎性病症。
这些产品也可以用于预防和/或治疗牛皮癣,瘙痒,表皮、眼睛或粘液性刺激,疱疹和带状疮疹。
本发明的化合物也可以用于治疗抑郁症。
本发明的化合物也可以用于治疗中枢神经***疾病,例如多发性脑硬化。
本发明的化合物也可以用于治疗癌症。
按照它的另一个方面,本发明涉及药物组合物,其包含作为活性成分的至少一种按照本发明的化合物。这些药物组合物含有有效量的至少一种按照本发明的化合物或所述化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物,以及至少一种可药用赋形剂。
按照药物形式和所述给药方式、从本领域技术人员已知的常见赋形剂中选择所述赋形剂。
本发明的药物组合物可以通过下列途径给药:口服,舌下,皮下,肌注,静脉内,外用,局部,气管内,鼻内,透皮或直肠途径。这些组合物可以以与标准药物赋形剂的混合物形式的单位给药形式给予。将它们给予动物和人,用于预防或治疗上述病症或疾病。
合适的单位给药形式包括:口服形式,例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或混悬剂,舌下、口腔、气管内、眼内和鼻内给药形式,吸入给药形式,局部形式,透皮形式,皮下形式,肌注或静脉内给药形式,直肠给药形式和植入物。对于局部应用,按照本发明的化合物可以以乳膏剂、凝胶剂、香膏剂或洗剂形式使用。
例如,片剂形式的按照本发明化合物的单位给药形式可以包含下列组份:
按照本发明的化合物: 50.0mg
甘露糖醇: 223.75mg
交联羧甲纤维素钠: 6.0mg
玉米淀粉: 15.0mg
羟丙基甲基纤维素: 2.25mg
硬脂酸镁: 3.0mg
所述单位剂型每天给予0.001至30mg活性成分(每kg体重,按照盖仑剂型)。
可能有需要更高或更低剂量的具体情况:这种剂量不背离本发明的范围。按照通常办法,按照给药模式、所述患者的重量和反应,由医生确定适合于每个患者的剂量。
本发明的化合物也可以用于制备药物,尤其用于制备可预防或治疗先前提到的与TRPV1类型受体有关的病理的药物。
按照另一个方面,本发明还涉及治疗如上所述病理的方法,该方法包括:给予患者有效量的按照本发明的化合物或其可药用盐或水合物或溶剂合物。
Claims (17)
1.相当于式(I)的化合物
其中:
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示氮原子或基团C-R1;
应当理解,当X1、X2、X3和X4中的一个表示氮原子时,其它的相当于基团C-R1;
W表示氧或硫原子;
n等于0、1、2或3;
Y表示芳基或杂芳基,其任选被一个或多个选自下列的基团取代:卤素原子,基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,羟基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-,C1-C6-氟烷氧基,氰基,C(O)NR4R5,硝基,NR4R5,C1-C6-烷硫基,巯基,-S(O)-C1-C6-烷基,-S(O)2-C1-C6-烷基,SO2NR4R5,NR6C(O)R7,NR6SO2R8,C(O)NR4R5,OC(O)NR4R5,-Si-(C1-C6-烷基)3,-SF5,芳基-C1-C5-亚烷基或芳基,杂芳基-C1-C5-亚烷基或杂芳基;基团C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-任选被羟基、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代,所述芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R9取代,所述取代基R9可以彼此相同或不同;
A表示下式的基团:
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地表示氮原子、碳原子或基团C-R2,
Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个相当于氮原子,和
Z1、Z2、Z3和Z4中的一个相当于碳原子,其与式(I)的酰胺或硫代酰胺的氮原子键合;
Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成:
部分不饱和的环烷基或芳基;
或杂环,或杂芳基,其是5至7元的,包含1至3个杂原子,所述杂原子选自O、S和N;
应当理解,当Ra和Rb与携带它们的碳原子一起形成5元环时,排除该环包含氮原子和碳原子且该环是部分饱和或不饱和的情况;
这种部分不饱和的环烷基、这种芳基、这种杂环或这种杂芳基可以被一个或多个取代基R3取代;
R1选自氢原子,卤素原子,C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,芳氧基-C1-C6-烷基,杂芳氧基-C1-C6-烷基,芳基-C1-C3-亚烷氧基-C1-C6-烷基,杂芳基-C1-C3-亚烷氧基-C1-C6-烷基,芳硫基-C1-C6-烷基,杂芳硫基-C1-C6-烷基,芳基-C1-C3-亚烷基-硫基-C1-C6-烷基,杂芳基-C1-C3-亚烷基-硫基-C1-C6-烷基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基,C1-C6-氟烷氧基,氰基,C(O)NR4R5,硝基,NR4R5,C1-C6-烷硫基,C3-C7-环烷基硫基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-硫基,-S(O)-C1-C6-烷基,-S(O)-C3-C7-环烷基,-S(O)-C1-C3-亚烷基-C3-C7-环烷基,C1-C6-烷基-S(O)2-,C1-C6-氟烷基-S(O)2-,C3-C7-环烷基-S(O)2-,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-,SO2NR4R5,-Si-(C1-C6-烷基)3,-SF5,NR6C(O)R7,NR6SO2R8,C(O)NR4R5,OC(O)NR4R5,芳基,杂芳基,芳基-C1-C5-亚烷基,杂芳基-C1-C5-亚烷基,芳氧基,芳硫基,杂芳氧基或杂芳硫基;所述杂芳基或芳基任选被一个或多个取代基R9取代,所述取代基R9可以彼此相同或不同;
R2表示氢原子,卤素原子或基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-O-,羟基,巯基或C1-C6-氟烷氧基;
当R3由碳原子携带时,它表示氢原子或羟基,巯基,C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基,C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基,C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基-C1-C3-亚烷基,C(O)NR4R5,C(O)O-C1-C6-烷基,CO2H,氧代或硫代基团;基团C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基氧基-C1-C3-亚烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基-C1-C3-亚烷基可以被羟基、C1-C6-烷氧基、-OC(O)-C1-C6-烷基或NR4R5取代;
或
当R3由氮原子携带时,R3表示:氢原子或基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,芳基-C(O)-,C1-C6-烷基-C(O)-,C3-C7-环烷基-C(O)-,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-C(O)-,C1-C6-氟烷基-C(O)-,芳基-S(O),C1-C6-烷基-S(O)-,C1-C6-氟烷基-S(O)-,芳基-S(O)2-,C1-C6-烷基-S(O)2-,C1-C6-氟烷基-S(O)2-,C3-C7-环烷基-S(O)2-,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-,C1-C6-烷基-O-C(O)-,芳基-C1-C3-烷基-O-C(O)-,C3-C7-环烷基-O-C(O)-,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-O-C(O)-,C1-C6-氟烷基-O-C(O),芳基-O-C(O)-,杂芳基-O-C(O)-,杂芳基或芳基;杂芳基和芳基任选被一个或多个取代基R9取代,所述取代基R9可以彼此相同或不同;基团C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基和C1-C6-氟烷基可以被羟基、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代;
R4和R5彼此独立地表示氢原子或基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,芳基-C1-C5-亚烷基或芳基,或R4和R5与携带它们的氮原子一起形成氮杂环丁烷,吡咯烷,哌啶,氮杂吗啉,硫吗啉,哌嗪或高哌嗪基团;基团NR4R5任选被下列基团取代:C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,芳基-C1-C6-亚烷基,芳基,杂芳基,芳基-S(O)2-,C1-C6-烷基-S(O)2-,C1-C6-氟烷基-S(O)2,C3-C7-环烷基-S(O)2-,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-,芳基-C(O)-,C1-C6-烷基-C(O)-,C3-C7-环烷基-C(O)-,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-C(O)-,C1-C6-氟烷基-C(O)-,羟基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基,C1-C6-氟烷基,芳氧基-C1-C6-亚烷基,芳氧基,杂芳氧基-C1-C6-亚烷基或杂芳氧基;
R6和R7彼此独立地表示:氢原子或基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,芳基-C1-C6-亚烷基或芳基;芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代:卤素原子和基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基,C1-C6-氟烷氧基,硝基或氰基;
或R6和R7一起形成包含携带它们的氮原子和C(O)基团的4至7元内酰胺;
R8表示基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,芳基-C1-C6-亚烷基或芳基;该芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代:卤素原子,基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基,C1-C6-氟烷氧基,硝基或氰基;
或R6和R8一起形成包含携带它们的氮原子和S(O)2基团的4至7元磺内酰胺;
R9表示卤素原子,基团C1-C6-烷基,C3-C7-环烷基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基,C1-C6-氟烷基,C1-C6-烷氧基,C3-C7-环烷基氧基,C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基,C1-C6-氟烷氧基;这些基团任选被基团OH、C1-C6-烷氧基或NR4R5取代;或者R9表示硝基、氰基或NR4R5;
通式(I)化合物的硫原子可以是氧化形式;
通式(I)化合物的氮原子可以是氧化形式;
所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式,以及水合物或溶剂合物形式。
2.按照权利要求1的式(I)化合物,其特征在于
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示基团C-R1;R1如按照权利要求1的通式(I)所定义;
所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式,以及水合物或溶剂合物形式。
3.按照权利要求1的式(I)化合物,其特征在于
X1、X2和X3表示基团C-R1;X4表示氮原子;
R1如按照权利要求1的通式(I)所定义;
所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式,以及水合物或溶剂合物形式。
4.按照权利要求1至3的任一项的式(I)化合物,其特征在于
R1选自氢原子,卤素原子和基团C1-C6-氟烷基或-Si(C1-C6-烷基)3;
所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式,以及水合物或溶剂合物形式。
5.按照权利要求1至4的任一项的式(I)化合物,其特征在于
n等于1;
所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式,以及水合物或溶剂合物形式。
6.按照权利要求1至5的任一项的式(I)化合物,其特征在于
Y表示苯基,其任选被一个或多个选自卤素原子和基团C1-C6-烷基或C1-C6-氟烷基的基团取代;
所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式,以及水合物或溶剂合物形式。
7.按照权利要求1至6的任一项的式(I)化合物,其特征在于
W表示氧原子;
所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式,以及水合物或溶剂合物形式。
9.按照权利要求1至8的任一项的式(I)化合物,其特征在于
X1、X2、X3和X4彼此独立地表示基团C-R1;或者,X1、X2和X3表示基团C-R1;X4表示氮原子;
R1选自氢原子,卤素原子和基团C1-C6-氟烷基或-Si-(C1-C6-烷基)3;
n等于1;
Y表示芳基或杂芳基,其任选被一个或多个选自卤素原子和基团C1-C6-烷基或C1-C6-氟烷基的基团取代;
W表示氧原子;
A表示下式的基团:
其中A选自基团:
这些基团任选被上文通式(I)所定义的R2和R3取代;
R2代表氢原子;
当R3由碳原子携带时,R3表示氢原子或羟基,C1-C6-烷基或氧代基团;C1-C6-烷基可以被羟基或-OC(O)-C1-C6-烷基取代;
或
当R3由氮原子携带时,R3表示氢原子或基团C1-C6-烷基;
所述化合物为碱的形式或酸加成盐形式,以及水合物或溶剂合物形式。
10.按照权利要求1的式(I)化合物,其选自:
N-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(喹啉-3-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺;
N-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
[6-[[[5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基]羰基]氨基]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]甲基2,2-二甲基丙酸酯;
N-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-基))-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(6-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基硅烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺;
N-(2-羟甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。
11.权利要求1至10的任一项的式(I)化合物的制备方法,其特征在于
通式(II)化合物
其中X1、X2、X3、X4、n、Y和W如按照权利要求1的通式(I)所定义,与通式(III)化合物进行反应,
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Ra和Rb如按照权利要求1的通式(I)所定义,
-当B表示羟基、且D表示氨基时,在偶合剂的存在下,在溶剂中进行反应;
-当B表示氯原子、且D表示氨基时,在溶剂中以溶液进行反应;
-当B表示基团C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷氧基-或芳基-C1-C3-亚烷氧基,且D表示氨基时,通过三甲基铝在通式(III)的胺上的预先作用,式(III)的化合物转化为酰胺,然后所获得的酰胺与式(II)的化合物在回流溶剂中进行反应;
-当B表示NH2基团、W表示氧原子、且D相当于离去基团时,在催化量的铜盐、催化量的铜配体和碱的存在下,在溶剂中进行反应。
12.制备通式(II)化合物的方法,
其中X1、X2、X3、X4、n、Y和W如按照权利要求1的通式(I)所定义,X1、X2、X3和X4中的一个相当于基团C-R1,其中R1表示按照权利要求1的通式(I)中所定义的基团-Si-(C1-C6-烷基)3,B表示基团C1-C6-烷氧基,
其特征在于
通式(VI)的化合物
其中X1、X2、X3、X4和W如按照权利要求1的通式(I)所定义,且B表示基团C1-C6-烷氧基,
与通式(VIII)的化合物进行反应,
其中Y和n如按照权利要求1的通式(I)所定义,
-当n等于1、2或3时,与通式(VIII)的试剂进行反应,其中LG表示离去基团,在碱的存在下,在极性溶剂中进行反应;
-当n等于1、2或3时,与通式(VIII)的试剂进行反应,其中LG表示羟基,在膦和偶氮二羧酸二乙基酯的存在下,在溶剂中进行反应;或者在承载在树脂上的膦和偶氮二羧酸二异丙基酯的存在下,以溶液形式,在溶剂中进行反应;
-当n等于0时,与通式(VIII)的试剂进行反应,其中LG表示离去基团,在惰性气氛中,在碱性介质中,在铜盐的存在下,在有机溶剂中进行反应。
14.药物,其特征在于:其包含按照权利要求1至10的任一项的式(I)化合物或这种化合物与可药用酸的加成盐,或者式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
15.药物组合物,其特征在于:其包含按照权利要求1至10的任一项的式(I)化合物或这种化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物,以及至少一种可药用赋形剂。
16.按照权利要求1至10的任一项的式(I)化合物在制备用于预防或治疗与TRPV1类型受体有关的病理的药物中的用途。
17.按照权利要求1至10的任一项的式(I)化合物在制备用于预防或治疗下述疾病的药物中的用途:疼痛,炎症,代谢失调,泌尿病症,妇科病症,胃肠道病症,呼吸障碍,牛皮癣,瘙痒,皮肤、眼睛或粘液刺激,疱疹,带状疮疹,多发性脑硬化,抑郁症和癌症。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0800309 | 2008-01-22 | ||
FR0800309A FR2926555B1 (fr) | 2008-01-22 | 2008-01-22 | Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
PCT/FR2009/000051 WO2009112677A2 (fr) | 2008-01-22 | 2009-01-20 | Dérivés bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101959877A true CN101959877A (zh) | 2011-01-26 |
Family
ID=39832022
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801063039A Pending CN101959877A (zh) | 2008-01-22 | 2009-01-20 | 氮杂双环甲酰胺的双环衍生物、其制备和治疗用途 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8299114B2 (zh) |
EP (1) | EP2235014B1 (zh) |
JP (1) | JP5457370B2 (zh) |
KR (1) | KR20100110876A (zh) |
CN (1) | CN101959877A (zh) |
AR (1) | AR070207A1 (zh) |
AU (1) | AU2009224532B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0907628A2 (zh) |
CA (1) | CA2712914C (zh) |
CO (1) | CO6220953A2 (zh) |
CR (1) | CR11574A (zh) |
DO (1) | DOP2010000227A (zh) |
EA (1) | EA201070871A1 (zh) |
EC (1) | ECSP10010359A (zh) |
FR (1) | FR2926555B1 (zh) |
HN (1) | HN2010001460A (zh) |
IL (1) | IL207084A0 (zh) |
MA (1) | MA32088B1 (zh) |
MX (1) | MX2010008042A (zh) |
NI (1) | NI201000123A (zh) |
NZ (1) | NZ586937A (zh) |
PA (1) | PA8813101A1 (zh) |
PE (1) | PE20091321A1 (zh) |
TW (1) | TWI394743B (zh) |
UA (1) | UA102679C2 (zh) |
UY (1) | UY31607A1 (zh) |
WO (1) | WO2009112677A2 (zh) |
ZA (1) | ZA201005205B (zh) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2926554B1 (fr) * | 2008-01-22 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
US8629274B2 (en) | 2011-12-21 | 2014-01-14 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
UY34993A (es) | 2012-08-28 | 2014-02-28 | Janssen R & D Ireland | Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b |
PL2961732T3 (pl) | 2013-02-28 | 2017-09-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoilo-aryloamidy i ich stosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B |
EP2981536B1 (en) | 2013-04-03 | 2017-06-14 | Janssen Sciences Ireland UC | N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
LT2997019T (lt) | 2013-05-17 | 2018-11-26 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoiltiofenamido dariniai ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui |
SG11201600522UA (en) | 2013-07-25 | 2016-02-26 | Janssen Sciences Ireland Uc | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
AP2016009122A0 (en) | 2013-10-23 | 2016-03-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
KR20160128305A (ko) | 2014-02-05 | 2016-11-07 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법 |
MX367689B (es) | 2014-02-06 | 2019-09-02 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b. |
CA2980298A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
AR106192A1 (es) | 2015-09-29 | 2017-12-20 | Novira Therapeutics Inc | Formas cristalinas de un agente antiviral contra la hepatitis b |
JP2019511542A (ja) | 2016-04-15 | 2019-04-25 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | カプシド集合阻害剤を含む組み合わせ及び方法 |
TW202244048A (zh) | 2017-03-20 | 2022-11-16 | 美商佛瑪治療公司 | 作為丙酮酸激酶(pkr)活化劑之吡咯并吡咯組成物 |
US10973801B2 (en) | 2018-03-14 | 2021-04-13 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Capsid assembly modulator dosing regimen |
US20230055923A1 (en) | 2018-09-19 | 2023-02-23 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase r |
BR112021005188A2 (pt) | 2018-09-19 | 2021-06-08 | Forma Therapeutics, Inc. | tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r |
BR112021015618A2 (pt) | 2019-02-22 | 2021-10-05 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Derivados de amida úteis no tratamento da infecção pelo hbv ou doenças induzidas pelo hbv |
US11491148B2 (en) | 2019-05-06 | 2022-11-08 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006072736A1 (fr) * | 2005-01-07 | 2006-07-13 | Sanofi-Aventis | DERIVES DE N- (HETEROARYL) -1H-IND0LE-2-CARB0XAMIDΞS ET LEUR UTILISATION COMME LIGANDS DU RECEPTEUR VANILLOIDE TRPVl |
WO2007010138A2 (fr) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Sanofi-Aventis | Derives de ν-(arylalkyl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2007010144A1 (fr) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Sanofi-Aventis | Dérivés de n-(hétéroaryl)-1-hétéroarylalkyl-1h-indole-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4413696B2 (ja) * | 2004-07-08 | 2010-02-10 | シーケーディ株式会社 | 薬液供給ユニット |
FR2874015B1 (fr) * | 2004-08-05 | 2006-09-15 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP2006072736A (ja) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Canon Inc | 情報処理装置及び方法及びプログラム及び記憶媒体 |
WO2006072735A1 (fr) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Palga International | Procede et installation de fabrication d'un produit alimentaire de forme allongee a l'aide d'un dispositif de restriction et produit alimentaire obtenu |
EP1739011B1 (en) * | 2005-06-30 | 2008-05-14 | Agusta S.p.A. | Improved helicopter transmission |
FR2897061B1 (fr) * | 2006-02-03 | 2010-09-03 | Sanofi Aventis | Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique. |
FR2911604B1 (fr) * | 2007-01-19 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2926554B1 (fr) * | 2008-01-22 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2008
- 2008-01-22 FR FR0800309A patent/FR2926555B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-01-20 CA CA2712914A patent/CA2712914C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-20 KR KR1020107018567A patent/KR20100110876A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-01-20 MX MX2010008042A patent/MX2010008042A/es active IP Right Grant
- 2009-01-20 EP EP09718719.9A patent/EP2235014B1/fr active Active
- 2009-01-20 BR BRPI0907628-0A patent/BRPI0907628A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-01-20 JP JP2010543538A patent/JP5457370B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-20 WO PCT/FR2009/000051 patent/WO2009112677A2/fr active Application Filing
- 2009-01-20 CN CN2009801063039A patent/CN101959877A/zh active Pending
- 2009-01-20 UA UAA201010235A patent/UA102679C2/ru unknown
- 2009-01-20 AR ARP090100167A patent/AR070207A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-01-20 NZ NZ586937A patent/NZ586937A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-01-20 EA EA201070871A patent/EA201070871A1/ru unknown
- 2009-01-20 AU AU2009224532A patent/AU2009224532B2/en not_active Ceased
- 2009-01-20 PE PE2009000065A patent/PE20091321A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-01-21 PA PA20098813101A patent/PA8813101A1/es unknown
- 2009-01-21 TW TW098102300A patent/TWI394743B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-01-22 UY UY031607A patent/UY31607A1/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-07-19 IL IL207084A patent/IL207084A0/en unknown
- 2010-07-20 CR CR11574A patent/CR11574A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-20 EC EC2010010359A patent/ECSP10010359A/es unknown
- 2010-07-21 HN HN2010001460A patent/HN2010001460A/es unknown
- 2010-07-21 ZA ZA2010/05205A patent/ZA201005205B/en unknown
- 2010-07-21 NI NI201000123A patent/NI201000123A/es unknown
- 2010-07-21 US US12/840,661 patent/US8299114B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-22 DO DO2010000227A patent/DOP2010000227A/es unknown
- 2010-07-22 CO CO10089474A patent/CO6220953A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-08-17 MA MA33096A patent/MA32088B1/fr unknown
-
2012
- 2012-05-08 US US13/466,629 patent/US8604050B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006072736A1 (fr) * | 2005-01-07 | 2006-07-13 | Sanofi-Aventis | DERIVES DE N- (HETEROARYL) -1H-IND0LE-2-CARB0XAMIDΞS ET LEUR UTILISATION COMME LIGANDS DU RECEPTEUR VANILLOIDE TRPVl |
WO2007010138A2 (fr) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Sanofi-Aventis | Derives de ν-(arylalkyl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2007010144A1 (fr) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Sanofi-Aventis | Dérivés de n-(hétéroaryl)-1-hétéroarylalkyl-1h-indole-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101959877A (zh) | 氮杂双环甲酰胺的双环衍生物、其制备和治疗用途 | |
JP6982343B2 (ja) | 治療用阻害化合物 | |
US8354425B2 (en) | Azabicyclic carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
JP5264773B2 (ja) | N−(ヘテロアリール)−1−ヘテロアリール−1h−インドール−2−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 | |
TWI527800B (zh) | 作為聚(二磷酸腺苷酸-核醣)聚合酶(parp)之抑制劑之1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮及其應用 | |
AU2007279166C1 (en) | N-(aminoheteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
CN102089307B (zh) | 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶 | |
ES2753386T3 (es) | Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenil)fenil]carbonil}piperazin-1-il}etano-1-ona y compuestos relacionados como inhibidores de sintasa de ácido graso (FASN) para el tratamiento del cáncer | |
AU2017221865A1 (en) | Viral replication inhibitors | |
AU2006232620A1 (en) | Substituted heterocycles and their use as CHK1, PDK1 and PAK inhibitors | |
CN101511819A (zh) | N-(氨基-杂芳基)-1h-吲哚-2-酰胺的衍生物、它们的制备和它们在治疗中的应用 | |
TWI386407B (zh) | N-(芳烷基)-1h-吡咯并吡啶-2-羧醯胺衍生物,其製備及其治療用途 | |
JP2008515988A (ja) | 置換ビアリールキノリン−4−イルアミン類縁体 | |
US20110263588A1 (en) | Tricyclic compounds as glutamate receptor modulators | |
KR102416798B1 (ko) | 융합된 바이사이클릭 피리딘 화합물 및 ampa 수용체 조절제로서의 이들의 용도 | |
JP5264772B2 (ja) | ピロロピリジン−2−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 | |
CN101189236A (zh) | 吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物或其医学上可接受的盐 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1149004 Country of ref document: HK |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110126 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1149004 Country of ref document: HK |