JP2011506378A - 新規イミダゾ[1,2−a]ピリジン及びイミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体 - Google Patents
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- ONAXWKLYVRARHN-UHFFFAOYSA-N OC(Cc1cc(-c(cc2Nc(nc3)ccc3C(N3CCOCC3)=O)c[n]3c2ncc3)ccc1)=O Chemical compound OC(Cc1cc(-c(cc2Nc(nc3)ccc3C(N3CCOCC3)=O)c[n]3c2ncc3)ccc1)=O ONAXWKLYVRARHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
[式中、
Zは、炭素又は窒素であり;
R*は、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3又は−R2−R3であり;
ここで、
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NH、−S(=O)2、O、NR3又は低級アルキルであり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R**は、式I*又はII*:
の基であり;
Qは、ピロリル、シクロアルキル又はシクロアルケニルであり;
Xは、H、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり;
Yは、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5は、−NHC(=O)、−NHC(=O)NR5′、−(CH2)nC(=O)NR5′、−NH又は−(CH2)nC(=O)であり;
ここで、nは、0、1又は2であり;そしてR5′は、H、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり;
R6は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アミド低級アルキル、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
R7は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その2つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようなるが、
但し、Zが炭素であり、R*がC(=O)CH3であり、R**が、XがHであるI**の基である場合、Yは、CF3又はHではない]
で示される化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
[式中、
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3又は−R2−R3であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NH又は−S(=O)2であり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Xは、H、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり;
Yは、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5は、−NHC(=O)又は−(CH2)nC(=O)であり;
nは、0、1又は2であり;
R6は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
R7は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その2つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる]
で示されるBtkインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
Rが、H、−R1、−R1−R2−R3又は−R2−R3であり;
R1が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2が、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NH又は−S(=O)2であり;
R3が、H又はR4であり;
R4が、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
X及びYが、独立して、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5が、−NHC(=O)又は−(CH2)nC(=O)であり;
nが、0、1又は2であり;
R6が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R7が、2つの環が二環式の環系を形成するようにアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合している、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
Qが、シクロアルキル又はシクロアルケニルである
式IのBtkインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
[式中、
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3又は−R2−R3であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NH又は−S(=O)2であり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Xは、H、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり;
Yは、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5は、−NHC(=O)又は−(CH2)nC(=O)であり;
nは、0、1又は2であり;
R6は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R7は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その2つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになり;そして
Qは、ピロリル、シクロアルキル又はシクロアルケニルである]
で示されるBtkインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
Rが、H、−R1、−R1−R2−R3又は−R2−R3であり;
R1が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2が、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NH又は−S(=O)2であり;
R3が、H又はR4であり;
R4が、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
X及びYが、独立して、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5が、−NHC(=O)又は−(CH2)nC(=O)であり;
nが、0、1又は2であり;
R6が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R7が、2つの環が二環式の環系を形成するようにアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合している、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
Qが、シクロアルキル又はシクロアルケニルである
式IIのBtkインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
[式中、
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3又は−R2−R3であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2は、−C(=O)又は−C(=O)NHであり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Xは、H、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり;
Yは、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5は、−NHC(=O)、−NHC(=O)NR5′、−(CH2)nC(=O)NR5′、−NH又は−(CH2)nC(=O)であり;
nは、0、1又は2であり;
R5′は、H、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり;
R6は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
R7は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その2つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになるが、
但し、RがC(=O)CH3であり、そしてXがHである場合、Yは、CF3又はHではない]
で示されるBtkインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
[式中、
R′は、−R2−R3又は−R3であり;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NH、−S(=O)2、O、NR3又は低級アルキルであり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Xは、H、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり;
Yは、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5は、−NHC(=O)、−NHC(=O)NR5′、−(CH2)nC(=O)NR5′、−NH又は−(CH2)nC(=O)であり;
nは、0、1又は2であり;
R5′は、H、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり;
R6は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アミド低級アルキル、シアノ、低級アルキルスルホニル又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
R7は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その2つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる]
で示されるBtkインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
R′が、−R2−R3又は−R3であり;
R2が、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NH、−S(=O)2、O、NR3又は低級アルキルであり;
R3が、H又はR4であり;
R4が、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており;
X及びYが、独立して、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5が、−NHC(=O)又は−(CH2)nC(=O)であり;
nが、0、1又は2であり;
R6が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
R7が、2つの環が二環式の環系を形成するようにアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合している、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている
式IVのBtkインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
[式中、
R″は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Xは、H、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり;
Yは、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5は、−NHC(=O)、−NHC(=O)NH、−(CH2)nC(=O)NH又は−(CH2)nC(=O)であり;
nは、0、1又は2であり;
R6は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
R7は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか、又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その2つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる]
で示されるBtkインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
R″が、R3であり;
R3が、H又はR4であり;
R4が、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており;
X及びYが、独立して、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5が、−NHC(=O)又は−(CH2)nC(=O)であり;
nが、0、1又は2であり;
R6が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R7が、2つの環が二環式の環系を形成するようにアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合している、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている
式VのBtkインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
[式中、
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3又は−R2−R3であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2は、−C(=O)又は−C(=O)NHであり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Xは、H、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり;
Yは、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5は、−NHC(=O)、−NHC(=O)NR5′、−(CH2)nC(=O)NR5′、−NH又は−(CH2)nC(=O)であり;
nは、0、1又は2であり;
R5′は、H、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり;
R6は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
R7は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その2つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる]
で示されるBtkインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。
(6−フェニル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−ピリジン−2−イル−アミン;
4−tert−ブチル−N−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{3−[8−(3−イソプロピル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−[3−(8−アミノ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−2−メチル−フェニル]−4−tert−ブチル−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{3−[8−(3−tert−ブチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−(3−{8−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[8−(チアゾール−2−イルアミノ)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
1−メチル−3−(6−フェニル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−ウレア;
1−(6−{3−[2−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−3−メチル−ウレア;
4−tert−ブチル−N−(3−{8−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
N−{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド;
4−ジメチルアミノ−N−{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
N−{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−ベンズアミド;
4−(シアノ−ジメチル−メチル)−N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド;
N−{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド;
N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−4−プロポキシ−ベンズアミド;
4−ジメチルアミノ−N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(シアノ−ジメチル−メチル)−N−{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−ベンズアミド;
3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボン酸{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−アミド;
N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−4−フェノキシ−ベンズアミド;
4−イソブトキシ−N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−(3−{8−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド;
N−(3−{8−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−ベンズアミド;
3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボン酸(3−{8−[3−(2−シアノ−エチル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−アミド;
3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボン酸{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−アミド;
N−(3−{8−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド;
4−ジメチルアミノ−N−(3−{8−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
3−ベンジルオキシ−アゼチジン−1−カルボン酸{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−アミド;
4−シクロプロピル−N−{2−ヒドロキシメチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−シクロプロピル−N−{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−シクロプロピル−N−{2−ヒドロキシメチル−3−[8−(3−プロピル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド
4−シクロプロピル−N−{2−ヒドロキシメチル−3−[8−(3−イソブチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−シクロプロピル−N−{2−ヒドロキシメチル−3−[8−(3−イソプロピル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−シクロプロピル−N−(2−ヒドロキシメチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−シクロプロピル−N−{2−ヒドロキシメチル−3−[8−(イソオキサゾール−3−イルアミノ)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−シクロプロピル−N−{2−ヒドロキシメチル−3−[8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;及び
4−シクロプロピル−N−{3−[8−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド
からなる群より選択される式Iの化合物を提供する。
N−[3−(8−アミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−メチル−フェニル]−4−tert−ブチル−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−[2−メチル−3−(8−プロピオニルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−(3−{8−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−イミダゾ[1,2a]ピリジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
N−(3−{8−[2−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−4−tert−ブチル−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{3−[8−(6−フルオロ−ピリジン−2−イルアミノ)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;及び
4−tert−ブチル−N−(3−{8−[(1S,4S)−2−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド
からなる群より選択される式IIIの化合物を提供する。
6−(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステル;
(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−ピリジン−2−イル−アミン;
モルホリン−4−イル−[6−(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
4−tert−ブチル−N−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−(2−メチル−3−{8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−N−(5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタ−2−イニル)−アセトアミド;
N,N−ジイソプロピル−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
1−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−エタノン;
N−(4−フルオロ−フェニル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
N−[2−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチル]−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−1−[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシ)−アゼチジン−1−イル]−エタノン;
ピロリジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチル]−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
アゼチジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
1−イソプロピル−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1−イソブチル−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1−sec−ブチル−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
1−(1,1−ジメチル−プロピル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1−(1−エチル−プロピル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
N−イソブチル−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
1−シクロプロピル−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1,1−ジエチル−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
N−フラン−2−イルメチル−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
N−シクロプロピル−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
N−イソプロピル−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
1−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−エタノン;
N,N−ジエチル−2−(4−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
N−sec−ブチル−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
1−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−エタノン;
2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
1−(2−シアノ−エチル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1−(2−シアノ−エチル)−1−エチル−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1−ベンジル−1−(2−シアノ−エチル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
2,5−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
1−シクロヘキシル−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
アゼパン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
1−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ウレア;
2−エチル−ピペリジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
3,5−ジメチル−ピペリジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
2,6−ジメチル−モルホリン−4−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
N−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−ベンズアミド;
N−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−ベンズアミド;
4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1−メチル−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;ギ酸を含む化合物;
1−[2−(3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
4−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
4−ジメチルカルバモイルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
1−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−ウレア;
4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
N−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
1−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−エタノン;
N−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−エタノン;
N,N−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
1−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−エタノン;
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−エタノン;
N−(4,4−ジメチル−ペンタ−2−イニル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
1−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1−(1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1−((1S,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−ブチル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
2,5−ジヒドロ−ピロール−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
1−シクロプロピルメチル−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−1−プロピル−ウレア;
1−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−3−(1−フェニル−プロピル)−ウレア;
1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−3−((S)−1−フェニル−エチル)−ウレア;
1−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ウレア;
1−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
(S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
1,1−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
4−tert−ブチル−N−(3−{8−[6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
N−(1,1−ジメチル−プロピル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(1−エチル−プロピル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(1−エチル−プロピル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
1−(2,5−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−エタノン;
1−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−エタノン;
1−アゼパン−1−イル−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−エタノン;
1−((2S,6R)−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−エタノン;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アセトアミド;
1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−エタノン;
1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−エタノン;
4−(3−メチル−アゼチジン−3−イル)−N−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
[6−(6−{3−[1−(4−tert−ブチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−2−メチル−フェニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
3−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−3−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
ピペリジン−1,3−ジカルボン酸 3−アミド 1−[(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド];
1,1−ビス−(2−メトキシ−エチル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
(4aR,8aS)−オクタヒドロ−イソキノリン−2−カルボン酸(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−アミド;
{6−[6−(2−ヒドロキシメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
1−メチル−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−1−フェニル−ウレア;
1−エチル−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−1−フェニル−ウレア;
1−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−3−フェニル−ウレア;
1−インダン−1−イル−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−3−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−ウレア;
1−(3−クロロ−フェニル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;
1−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−(4−tert−ブチル−フェニル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア;及び
1−(4−メタンスルホニル−シクロヘキシル)−3−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ウレア
からなる群より選択される式IVの化合物を提供する。
4−tert−ブチル−N−{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[8−(3−プロピル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−[3−(8−アセチルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−メチル−フェニル]−4−tert−ブチル−ベンズアミド;
4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
1−(6−{3−[2−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−3−メチル−ウレア;
1−(6−{3−[2−(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−3−メチル−ウレア;
1−メチル−3−(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−ウレア;
4−ジメチルアミノ−N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−ジメチルアミノ−N−(3−{8−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−4−トリメチルシラニル−ベンズアミド;
4−(シアノ−ジメチル−メチル)−N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−[2−メチル−3−(8−ウレイド−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
4−ジメチルアミノ−N−(2−メチル−3−{8−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−ジメチルアミノ−N−(3−{8−[3−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボン酸(3−{8−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−アミド;
4−tert−ブチル−N−(3−{8−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
4−ジメチルアミノ−N−[2−メチル−3−(8−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
ピロリジン−1−カルボン酸{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−アミド;
4−ジメチルアミノ−N−{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボン酸{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−アミド;
ピロリジン−1−カルボン酸{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−アミド;
4−tert−ブチル−N−(3−{8−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
4−メトキシ−N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
4−エトキシ−N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−イソプロポキシ−N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−(3−{8−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド;
1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−アミド;
4−tert−ブチル−N−[2−メチル−3−(8−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
3−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−アミド;
{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−カルバミン酸 4,4−ジメチル−ペンタ−2−イニルエステル;
1−(6−{3−[3−(4,4−ジメチル−ペンタ−2−イニル)−ウレイド]−2−メチル−フェニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−3−メチル−ウレア;
N−(3−{8−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−ペンタ−2−イニル)−2−{3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−アセトアミド;
4−tert−ブチル−N−(3−{8−[3−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボン酸{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−アミド;
4−tert−ブチル−N−[3−(8−{3−[3−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−メチル−フェニル]−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−[3−(8−{3−[3−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−メチル−フェニル]−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−(2−メチル−3−{8−[3−(3−チオモルホリン−4−イル−プロピル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−シクロプロピル−N−{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−シクロプロピル−N−(3−{8−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−2−ヒドロキシメチル−フェニル)−ベンズアミド;及び
4−シクロプロピル−N−{2−ヒドロキシメチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド
からなる群より選択される式Vの化合物を提供する。
実施例1.
3−アミノ−6−クロロピリダジン(2.10g、16.2mmol)と塩化チオニル16mLの混合物を、密閉管中で125℃にて1時間撹拌し、放冷し、フラスコに移して、橙色の油状物に濃縮した。フラスコを0〜5℃に冷却した。メタノール(80mL)を加え、次にトリエチルアミン20mL、次にシリカゲル40gを加えた。混合物を褐色の固体に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0→33% EtOAc/ヘキサン類、依然として不純な物質を得た;次に第二のカラム、また、0→33% EtOAc/ヘキサン類)に付して、3−アミノ−4,6−ジクロロピリダジン0.308g(12%)を橙色の固体として得た。
水溶液中の3−アミノ−4,6−ジクロロピリダジン(0.315g、1.92mmol)、イソプロパノール3mL及び50% クロロアセトアルデヒド0.5mLの混合物を80℃で20時間撹拌し、次に濃縮して、イソプロパノールを除去した。得られた黄色の混合物を飽和NaHCO3水溶液10mLで処理し、ジクロロメタンを10mLずつ用いて2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、黄色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0→33% EtOAc/ヘキサン類)に付して、6,8−ジクロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン0.313g(87%)を明黄色の固体として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド1mL中の6,8−ジクロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.048g、0.26mmol)と(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン(0.059g、0.28mmol)の混合物を、60% 水素化ナトリウム/鉱油(0.037g、0.92mmol)を用いて0〜5℃で処理した。発泡している黄色の混合物を0〜5℃で5分間撹拌し、次に室温で20時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(1mL)を加え、次に水5mL及び酢酸エチル10mLを加えた。不溶性固体を濾過により除去し、濾液の層を分離した。有機層を、水5mLずつ用いて2回及び飽和NaCl水溶液5mLを用いて順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、[6−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン0.048g(52% 粗生成物)を白色の固体として得、それをさらに精製しないで使用した。
粗[6−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(0.048g、“0.133mmol”)、4−tert−ブチル−N−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド(0.087g、0.23mmol)、炭酸カリウム(0.056g、0.41mmol)、Pd(PPh3)4(0.016g、0.014mmol)、トルエン1mL、エタノール0.25mL及び水0.25mLの混合物を、N2下、マイクロ波中で170℃にて3時間撹拌した。さらにPd(PPh3)4を加え(0.025g、0.021mmol)、混合物をマイクロ波中で170℃にてさらに1時間撹拌した。混合物を水5mLと酢酸エチル5mLに分配し、水層を酢酸エチル5mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、黄色の油状物0.126gに濃縮した。カラムクロマトグラフィー(第1のカラム:0→10% MeOH/CH2Cl2;第2のカラム:0→5% MeOH/EtOAc)に付して、4−tert−ブチル−N−(2−メチル−3−{8−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−フェニル)−ベンズアミド0.008g(10%)をオフホワイトの固体として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド8mL中の2−アミノピリジン(0.388g、4.12mmol)の溶液を、60% 水素化ナトリウム/鉱油(0.167g、4.18mmol)を用いて処理し、軽く発泡している淡黄色の溶液を30分間撹拌し、その時点で暗黄色の濁った溶液になった。溶液を、6,8−ジクロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.310g、1.65mmol)を含有しているフラスコにパスツールピペットを介して加え、濁った橙色の溶液を16時間撹拌し、次に飽和NH4Cl水溶液80mLとエーテル80mLに分配した。有機層を、水40mLずつ用いて2回及び飽和NaCl水溶液40mLを用いて順次洗浄し;MgSO4で乾燥させ、濾過して、淡黄色の固体に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0→33% EtOAc/ヘキサン類)に付して、(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−ピリジン−2−イル−アミン0.141g(35%)を白色の固体として得た。
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−ピリジン−2−イル−アミン(0.063g、0.26mmol)、トルエン2mL、エタノール0.5mL、シクロヘキセン−1−イルボロン酸(0.065g、0.51mmol)、Pd(PPh3)4(0.032g、0.027mmol)、及び2M炭酸カリウム水溶液0.36mLの混合物を、N2下、マイクロ波中で170℃にて3時間撹拌した。混合物を10% NaOH溶液10mLとジクロロメタン10mLに分配した。さらに、水層をジクロロメタン10mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、淡黄色の油状物0.093gに濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0→33% EtOAc/ヘキサン類)に付して、(6−シクロヘキサ−1−エニル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−ピリジン−2−イル−アミン0.050g(66%)を白色の固体として得た。
撹拌棒、真空/N2入口を備えた二口フラスコ及び水素を充填したバルーンに、(6−シクロヘキサ−1−エニル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−ピリジン−2−イル−アミン(0.016g、0.056mmol)、メタノール1mL、及び10%パラジウム担持炭0.019g(Aldrich)を入れた。フラスコを排気し、水素を充填し、黒色の混合物を2日間撹拌し、セライト521を通して濾過し、ヘキサン類で追跡し、約8% 出発物質で汚染された褐色の固体として(6−シクロヘキシル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−ピリジン−2−イル−アミン0.013gに濃縮した。
密閉した管に、3,6−ジクロロ−ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステル(4.37g、19.8mmol)、ジオキサン80mL及びトリエチルアミン(5.6mL、40mmol)を入れた。アンモニアを、分散管を介して2分間急速に泡たてて入れた。管に蓋をし、黄色の溶液を100℃で2日間撹拌し、次に放冷した。混合物を、すすぎ水中のジエチルエーテルを使用してフラスコに移し、黄色の固体に濃縮した。固体を水100mLと酢酸エチル100mLに分配した。水層を、酢酸エチル100mLずつ用いて2回抽出した。初めは水層中で不溶解固体であったが、最終的には酢酸エチル抽出により消滅した。合わせた有機層を、黄色の固体として3−アミノ−6−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステル3.93g(99% 粗生成物)に濃縮し、それをさらに精製しないで使用した。
粗3−アミノ−6−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステル(3.93g、“19.5mmol”)、イソプロパノール90mL、及び50% クロロアセトアルデヒド溶液20mLの混合物を、80℃で4時間撹拌し、次に濃縮してイソプロパノールを除去した。得られた橙色の液体をエーテル100mLと飽和NaHCO3水溶液100mLに分配した。有機層を水100mL及び飽和NaCl水溶液100mLで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、橙色の液体として6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボン酸エチルエステル5.00g(113% 粗生成物)に濃縮して、それをさらに精製しないで使用した。
エタノール40mL中の粗6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボン酸エチルエステル(5.00g、“22mmol”)の溶液に、ヒドラジン水和物10mLを0〜5℃で加えた。黄色の固体は直ちに沈殿した。0〜5℃で15分後、固体をブフナー濾過により単離し、氷冷エタノール(合計250mL)で十分すすぎ、大気を吸引することにより乾燥させ、次に減圧下で乾燥させた。濾液から沈殿した少量のさらなる固体を単離し、最初の産生物と同様に乾燥させた。合計2.38g(3工程で57%)の6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボン酸ヒドラジドを黄色の固体として単離した。
6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボン酸ヒドラジド(2.09g、9.88mmol)、tert−ブタノール50mL、及び亜硝酸tert−ブチル2.5mLの混合物を、N2下、密閉管中で100℃にて3時間撹拌し、次に放冷した。濁った橙色の混合物を、すすぎ水中のジクロロメタンを使用してフラスコに移し、油性で橙色の残留物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(20→40% EtOAc/ヘキサン類)に付して、(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル1.59g(60%)を泡状で黄色の固体として得た。
ジクロロメタン30mL及びトリフルオロ酢酸15mL中の(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.59g、5.91mmol)の溶液を5時間撹拌し、次に黄色の油状物に濃縮し、それを飽和NaHCO3水溶液50mLを用いて処理(ゆっくり)した。不溶解固体を水で十分すすぎながらブフナー濾過により単離し、大気を吸引することにより、次に減圧下で乾燥させて、6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イルアミン1.10g(102% 粗生成物)を黄色の固体として得、それをさらに精製しないで使用した。
Suzuki条件に関する参考文献:Billing、sley and Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3358-3366。
6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イルアミン(0.048g、0.29mmol)、4−tert−ブチル−N−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド(0.169g、0.444mmol)、リン酸カリウム(0.120g、0.567mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.024g、0.058mmol)、パラジウムアセタート(0.007g、0.03mmol)、n−ブタノール0.5mL及び水0.2mLの混合物を、密閉管中で100℃にて2日間撹拌した。得られた濁った橙色の混合物を酢酸エチル5mLと水5mLに分配し、水層を酢酸エチル5mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、橙色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(60→100% EtOAc/ヘキサン類)に付して、N−[3−(8−アミノ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−2−メチル−フェニル]−4−tert−ブチル−ベンズアミド0.026g(23%)を黄色の固体として得た。
ジクロロメタン1mL中のN−[3−(8−アミノ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−2−メチル−フェニル]−4−tert−ブチル−ベンズアミド(0.019g、0.047mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.021mL、0.12mmol)の溶液に、トルエン溶液(0.030mL、0.057mmol)中の20% ホスゲンを0〜5℃で一度に加えた。濁った黄色の溶液を10分間撹拌し、次にエチルアミンガスをパスツールピペットを介して2分間泡たてて入れた。シリカゲル(3g)を加え、混合物を淡黄色の粉末に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(66%→100% EtOAc/ヘキサン類)に付して、4−tert−ブチル−N−{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド0.013g(58%)を白色の固体として得た。
4−tert−ブチル−N−{3−[8−(3−イソプロピル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[8−(3−tert−ブチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−(3−{8−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−ウレイド]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド、
1−メチル−3−(6−フェニル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−ウレア,
1−(6−{3−[2−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−3−メチル−ウレア、及び
1−メチル−3−[6−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル]−ウレア
を、4−tert−ブチル−N−{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミドと同様の方法で作成した。
2,3−ジアミノ−5−ブロモピリジン(10.0g、45.86mmol)をIPA 80mlに溶解し、次に50重量%クロロアセトアルデヒド/H2O(6.51ml、50.45mmol)を加えた。得られた混合物を24時間加熱還流した。混合物を冷却し、次に濾過した。ケークを乾燥させて、6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミン9.10gを得た。
ジオキサン120ml中の2−ブロモ−6−ニトロトルエン(12.08g、55.91mmol)及びビス(ピナトラト)ジボロン(15.61g、61.50mmol)の溶液に、酢酸カリウム(16.46g、167.74mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−フェロセン(3.09g、5.59mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(4.56g、559mmol)を加えた。反応混合物を5時間還流した。
エタノール中の4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル−[1,3,2]ジオキサボロラン(3.58g、12.91mmol)の溶液に、Pd/C 350mgを加えた。反応混合物を水素(バルーン)下、室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、次に濃縮して、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン3.12gを得た。
CH2Cl2 40ml中の4−tert−ブチルベンゾイルクロリド(2.68g、13.63mmol)の溶液を、4−tert−ブチル−N−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド(3.37g、13.63mmol)及びトリエチルアミン(2.85ml、20.45mmol)の溶液に滴下した。得られた混合物を室温で40時間撹拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、4−tert−ブチル−N−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド5.15gを得た。
1M Na2CO3 5ml中の6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミン(0.72g、3.43mmol)、4−tert−ブチル−N−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド(1.0g、2.54mmol)、Pd(PPh3)4(0.29g、0.25mmol)及びエチレングリコールジメチルエーテル10mLの混合物を、マイクロ波中で170℃にて20分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトを通して濾過し、次に水100mLと酢酸エチル100mLに分配し、さらに水層を酢酸エチル50mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、残留物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜6% MeOH/CH2Cl2)に付して、N−[3−(8−アミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−メチル−フェニル]−4−tert−ブチル−ベンズアミド0.685gを得た。
CH2Cl2中の6−クロロニコチン酸(1.11g、7.04mmol)の溶液に、EDCI(2.70g、14.08mmol)及びHOBtを0℃で加え、次に得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、モルホリン(2.46ml、28.17mmol)を加え、氷浴を取り外し、反応を15分間実施した。水を加え、混合物をCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン1.55gを得た。
N−[3−(8−アミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−メチル−フェニル]−4−tert−ブチル−ベンズアミド(0.69g、1.73mmol)、(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン(1.17g、5.19mmol)、ナトリウム t−ブトキシド(0.23g、2.42mmol)、Pd(II)アセタート(19mg0.08mmol)及び2−(ジシクロヘキシル−ホスフィノ)ビフェニルの混合物を、マイクロ波中で200℃にて100分間撹拌した。
ジクロロメタン(5mL)中のN−[3−(8−アミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−メチル−フェニル]−4−tert−ブチル−ベンズアミド(53mg0.133mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(60μL、2.5当量)を0℃で加え、得られた混合物を5分間撹拌した。次に、トルエン(84μL、1.2当量)中の20% ホスゲン溶液を撹拌しながら0℃で一度に加え、得られた溶液を0℃で5分間撹拌した。次に、エチルアミン(g)を、溶液で約2分間発泡させた。さらなるホスゲン溶液(0.25mL)を0℃で加え、さらに5分間撹拌した。最後に、エチルアミン(g)を、溶液で約2分間再び発泡させた。反応物を、酢酸エチル(35mL)及び水(25mL)を加えることによりクエンチした。層を分配し、次に分離し、さらに有機層をブライン(1×25mL)で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタン中の5%メタノールで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、4−tert−ブチル−N−{3−[8−(3−エチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミドを泡状の固体(17mg)((M+H)+=470)として得た。
ジクロロメタン(10mL)中のN−[3−(8−アミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−メチル−フェニル]−4−tert−ブチル−ベンズアミド(120mg、0.3mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、2.5当量)を加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、トルエン(0.94mL、6当量)中の20% ホスゲンの溶液を撹拌しながら加え、この溶液を0℃で30分間撹拌した。次に、THF(3mL、20当量)中のメチルアミンの2.0M溶液を加え、得られた混合物を0℃から室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を減圧下、55℃で除去し、次に酢酸エチル(35mL)及び水(25mL)を加えた。層を分配し、次に分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗物質を、ヘキサン類中の50% アセトンで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミドをオフホワイトの粉末(47mg)、((M+H)+=456)として得た。
ジクロロメタン(10mL)中のN−[3−(8−アミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−メチル−フェニル]−4−tert−ブチル−ベンズアミド(185mg0.414mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、3当量)を加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、アセチルクロリド(31μL、0.95当量)を撹拌しながら加え、得られた混合物を0℃から室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を減圧下、55℃で除去し、酢酸エチル(35mL)及び水(25mL)を残留物に加えた。有機層を濃縮した。次にTHF(5mL)及び1N NaOH(5mL)を加え、室温で一晩激しく撹拌して有意なビス−アミドを加水分解した。翌日、酢酸エチル(150mL)及び水(50mL)を加え、1N HClを加えてpH=2にし、10分間激しく撹拌した。層を分離し、有機層をブライン(1×50mL)で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中の5% メタノールで溶離する薄層クロマトグラフィーにより精製して、N−[3−(8−アセチルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−メチル−フェニル]−4−tert−ブチル−ベンズアミドをオフホワイトの粉末(31mg)、((M+H)+=441)として得た。
4−tert−ブチル−N−[3−(8−メタンスルホニルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−メチル−フェニル]−ベンズアミド
を、アセチルクロリドの代わりにそれぞれクロロギ酸メチル及びメタンスルホニルクロリドを使用して、同様の方法で調製した。
THF(100mL)中の6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミン(1.045g、4.93mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、2.5当量)を加え、得られた混合物を0℃に冷却した。トルエン(3.11mL、1.2当量)中の20%ホスゲンの溶液を撹拌しながら加え、得られた混合物を0℃で20分間撹拌した。次に、THF(24.6mL、10当量)中のメチルアミンの2.0M溶液を加え、得られた混合物を0℃から室温で一晩撹拌した。そして翌日、溶媒を減圧下、55℃で除去し、酢酸エチル(175mL)及び水(50mL)を加えた。得られた混合物を10分間激しく撹拌し、次に層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−3−メチル−ウレアをオフホワイトの泡状の粉末(1.074g)として得た。
5mL マイクロ波反応容器に、1−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−3−メチル−ウレア(85mg0.317mmol)、4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−N−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド(125mg1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(37mg0.1当量)、1M炭酸ナトリウム(1mL)及びジメトキシエタン(2mL)を入れた。反応混合物を、マイクロ波反応器で150℃にて10分間照射した。次に、反応混合物を酢酸エチル(150mL)と水(50ml)に分配した。層を分離し、有機層を水(4×50mL)で洗浄し、そして最後にブライン(1×50mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類中の50% アセトンで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−N−{2−メチル−3−[8−(3−メチル−ウレイド)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−フェニル}−ベンズアミドをオフホワイトの粉末(20mg)、((M+H)+=458)として得た。
6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミン(0.75 G、, 0.0035moles)及びDIEA(1.35g、0.0104moles)を、ジクロロメタン50ml中に入れた。混合物を0℃に冷却した後、トルエン中の20% ホスゲン溶液(2.5ml、0.0051moles)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次にジオキサン(70ml、0.035moles)中の0.5Mアンモニアを加えた。室温で4時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル−200mlで抽出した。この溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてさらに高真空下で乾燥させて、(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−ウレア(収率56%)0.5gを得た。
清潔で、乾燥した250mL丸底フラスコ中の1−ブロモ−4−(トリメチルシリル)−ベンゼン(Aldrich)(6.42g、28.04mmol)に、THF(100mL)を加え、混合物を窒素下で10分間撹拌しながら−78℃に冷却した。次に、ヘキサン類(13.46mL、1.2当量)中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液を約7分間かけてゆっくり加えた。得られた混合物を−78℃で1.5時間撹拌した(溶液が明黄色に変化した)。次に、−78℃で過剰量のドライアイス(大きいもの4個)を反応混合物(溶液に色がつき、次に清澄になる)に加え、ドライアイス浴を取り外し、15分間撹拌した。TLCは反応が完了したことを確認し、−78℃でさらに10分間撹拌した後、反応物を水(100mL)でクエンチした。次に、酢酸エチル(500mL)を加え、4N HClを撹拌しながら加えてpH=2にした。層を分離し、次に酢酸エチル層をブライン(1×250mL)で洗浄し、最後に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、吸水して、4−トリメチルシラニル−安息香酸を白色の固体(5.49g)として得た。
DMF(5mL)中の2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン(500mg、2.15mmol)及び4−トリメチルシラニル−安息香酸(417mg、1当量)に、ジイソプロピルエチルアミン(0.87ml、3当量)を、続いてO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(Aldrich)(897mg、1.1当量)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、酢酸エチル(170mL)及び水(50mL)を加えた。得られた混合物を10分間激しく撹拌し、次に層を分離した。有機層を水(2×50mL)、飽和重炭酸ナトリウム(4×50mL)、そして最後にブライン(1×50mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、吸水して、N−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−4−トリメチルシラニル−ベンズアミドを白色の固体(1.03g)、(((M+H)+=410)として得た。
シクロヘキセンへのコアの結合に関する手順
DME 2.5ml及びH2O 1.2ml中の6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミン110.0mg(0.472mmol)、シクロヘキセン1−イルボロン酸73.6ul(0.566mmol;1.2当量)、Pd(PPH3)4 54.54mg(0.0472mmo;0.1当量)及びNa2CO3 150.0mg(1.416mmol;3.0当量)を、マイクロ波で170℃にて30分間撹拌した。
エタノールアミンウレア形成に関する手順
ジクロロメタン3.0ml中の6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミン50.0mg(0.236mmol)及びNet3 82.2ul(0.59mmol;2.5当量)に、トルエン溶液中の20%ホスゲン148.0ul(0.285mmol;1.2当量)を0℃で加えた。橙色の溶液を0℃で10分間撹拌し、次にエタノールアミン71.2ul(1.18mmol;5.0当量)を一度に加え、得られた反応混合物を0℃で10分間撹拌を続けた。約5gのシリカゲルを加え、スラリーを蒸発させた。残留物を、12gのRediSepカラム、15分でヘキサン:AcOEt 0〜100%のクロマトグラフィーに付した。1−(6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−ウレア45.8mgをオフホワイトの固体として得た。収率= 68%
の形成のための手順
THF 60.0ml中のメチル−4−アセチルベンゾアート2.0g(11.2mmol)及び(トリフルオロメチル)トリメチルシラン5.0ml(33.6mmol;3.0当量)に、THF中の1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウム溶液32.0ml(31.36mmol;2.8当量)を0℃で加えた。暗赤色の溶液を室温に温まるにまかせて、その温度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液2×80.0ml及びブライン50.0mlで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。橙色の油状物4.05gを得た=粗生成物を使用した。ジオキサン30.0ml及びH2O 15.0ml中の粗生成物4.05g(16.3mmol)及びKOH 1.8g(32.6mmol;2.0当量)を2時間還流した。橙色の溶液を冷却し、ジオキサンを蒸発させた。残留物を10% HCl溶液で酸性化し、次に水層をジクロロメタン2×50.0mlで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。黄色の固体をCH2Cl2に取り、不溶性固体を濾別し、高真空下で乾燥させて、白色の固体726.9mgを生成物として得た。母液を蒸発させ、15分で0〜10%及び10分で10〜50% ヘキサン:AcOEtを用いる40g RediSepカラムで精製した。白色の固体1.03gを得た。合計:酸性の白色の固体1.76g。収率=46%。規定のHATUカップリングをして、ボロナート−アミドを得た。収率=69%。
ジクロロメタン6mL中の2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン(233mg、1.00mmol)の冷却した溶液に、トルエン中のジイソプロピルエチルアミン0.52mL(3.00mmol)及び20%ホスゲンの溶液0.55mLを0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、ピロリジンを加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に処理しないでカラムクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー(20分で20→50% ヘキサン/酢酸エチル→30分で100%)に付して、標記化合物195mg(0.591mmol、59%)を得た。
1,2−ジメトキシエタン5mL及び水2.5mL中の6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミン105mg(0.493mmol)、ピロリジン−1−カルボン酸[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−アミド195mg(0.591mmol)、炭酸ナトリウム157mg(1.48mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム57mg(0.049mmol)の混合物を、マイクロ波を使用して110℃で30分間加熱した。混合物を酢酸エチル50mLと水10mLに分配した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(20分で0→10% MeOH/CH2Cl2)に付して、標記化合物104mg(0.310mmol、63%)を得た。
ジクロロメタン2ml中のピロリジン−1−カルボン酸[3−(8−アミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−メチル−フェニル]−アミド(54mg、0.161mmol)の冷却した溶液に、トルエン中のジイソプロピルエチルアミン84uL(0.483mmol)及び20%ホスゲンの溶液88uLを0℃で加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、THF中のメチルアミンの2M溶液0.11mLを加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次に処理しないでカラムクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー(20分で0→5% MeOH/CH2Cl2)に付して、生成物15mg(0.038mmol、24%)を得た。
実施例36.
ジクロロメタン5mL中の2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン117mg(0.500mmol)及びトリエチルアミン0.11mL(0.75mmol)の溶液に、4−メトキシベンジルクロリドを室温で加えた。反応混合物を室温で5.5時間撹拌し、次に濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー(30分で0→50% 酢酸エチル/ヘキサン)に付して、標記化合物68mg(0.185mmol、37%)を得た。
DMF 2.5mL中の2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン117mg(0.500mmol)、トリエチルアミン0.26mL(1.5mmol)、及び4−イソプロポキシ安息香酸の溶液に、室温でHATUを加えた。反応混合物を室温で19時間撹拌し、次にEtOAc 50mLと水50mLに分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液50mLで洗浄し、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(10分で0→30% 酢酸エチル/ヘキサン)に付して、標記化合物175mg(0.443mmol、88%)を得た。
THF 10mL中の3,3−ジメチル−1−ブチンの溶液0.50mL(4.06mmol)を、THF中のn−BuLiの2.5M溶液0.81mLを用いて0℃で処理した。反応混合物を室温にゆっくり温まるにまかせて、室温で5分間撹拌した。この混合物にパラホルムアルデヒド122mg(4.06mmol)を室温で加えた。反応混合物を65℃で17時間撹拌し、次に室温に冷まし、エチルエーテル20mLと水20mLに分配した。水層をエチルエーテル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、濃縮して、定量的収率で標記化合物を得た。
ジクロロメタン6mL中の2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン(338mg、1.45mmol)の冷却した溶液に、トルエン中のジイソプロピルエチルアミン1.0mL(5.8mmol)及び20%ホスゲンの溶液0.92mLを0℃で加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、ジクロロメタン6mL中の4,4−ジメチル−ペンタ−2−イン−1−オールの溶液338mgを加えた。反応混合物を64時間加熱還流し、次に処理しないでカラムクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー(20分でヘキサン/酢酸エチル中で0→20%)に付して、標記化合物179mg(0.482mmol、33%)を得た。
THF 5mL中の3,3−ジメチル−1−ブチン0.31mL(2.5mmol)の冷却した溶液に、THF中のn−BuLiの2.5M溶液1.0mLを用いて0℃で処理した。反応混合物を室温にゆっくり温まるにまかせて、室温で5分間撹拌した。この混合物にN−(トリフェニルホスホラニリデン)−1H−ベンゾトリアゾール−1−メタンアミン819mg(2.00mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、NH4Cl溶液5mL及び濃NH4OH溶液6mLを用いて処理し、室温で1時間撹拌し、エチルエーテル20mLで3回抽出した。合わせた有機層をNaOHの1M溶液5mLで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、固体形成がなくなるまで、エーテル中の飽和HClの溶液で酸性化した。固体を濾過し、乾燥させて、不純な標記化合物(18%純粋、不純物はトリフェニルホスフィンオキシドであった。)を粘着性の固体として得た。
ジクロロメタン2.4mL中の2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン(29mg、0.13mmol)の冷却した溶液に、トルエン中のジイソプロピルエチルアミン0.11mL(0.66mmol)及び20%ホスゲンの溶液78uLを0℃で加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、ジメチル−ペンタ−2−イニルアミン140mg(18%純粋、0.17mmol)を含有しているフラスコに移した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に処理しないでカラムクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー(30分でヘキサン/酢酸エチル中で0→50%)に付して、標記化合物27mg(73umol、60%)を得た。
DMF 4mL中の[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸98mg(0.374mmol)、トリエチルアミン0.31mL(2.2mmol)、及びジメチル−ペンタ−2−イニルアミンmg(18%純粋、0.374mmol)の溶液に、BOPを室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をEtOAc 50mLに溶解し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc 50mLで抽出した。合わせた有機層をブライン50mLで洗浄し、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(30分で0→50% 酢酸エチル/ヘキサン)に付して、標記化合物65mg(0.18mmol、49%)を得た。
尿素形成。
上記の原液mLを、ジクロロエタン1.0mL中のシクロヘキシルアミン86μLの撹拌した溶液に一度に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロエタン2mLで希釈し、水4mLを加え、すべての固体が溶解するまで混合物を加熱した。相を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、熱いうちに濾過した。白色の沈殿物を冷却して形成した。溶媒を真空遠心分離機で除去した。残留物をHPLCにより精製して、生成物24mgをオフホワイトの固体として得た。
このアッセイは、濾過による放射性33Pリン酸化生成物の捕捉である。Btk、ビオチン化SH2ペプチド基質(Src相同性)及びATPの相互作用は、ペプチド基質のリン酸化をもたらす。ビオチン化生成物は、結合ストレプトアビジンセファロースビーズである。全ての結合放射標識生成物を、シンチレーションカウンターにより検出する。
1)試料調製:試験化合物をアッセイ緩衝液(イミダゾール、グリセロール−2−ホスフェート、EGTA、MnCl2、MgCl2、BSA)により半対数増加率で希釈した。
2)ビーズ調製
a)ビーズを500gで遠心分離することにより、すすぐ。
b)ビーズをPBS及びEDTAにより再構成して、20%ビーズスラリーを生成する。
3)基質を有さない反応ミックス(アッセイ緩衝液、DTT、ATP、33P ATP)をプレインキュベートし、そして基質と30℃で15分間混合する(アッセイ緩衝液、DTT、ATP、33P ATP、ペプチド基質)。
4)アッセイを開始するため、10μLの、酵素緩衝液(イミダゾール、グリセロール−2−ホスフェート、BSA)中のBtk及び10μLの試験化合物をRTで10分間プレインキュベートする。
5)30μLの、基質を有さない又は有する反応混合物をBtk及び化合物に加える。
6)50μLの総アッセイミックスを30℃で30分間インキュベートする。
7)40μLのアッセイを、フィルタープレート中の150μLのビーズスラリーに移して、反応を停止させる。
8)30分後、フィルタープレートを以下の工程で洗浄する。
a.3×250μLのNaCl
b.3×250μLの、1%リン酸を含有するNaCl
c.1×250μLのH2O
9)プレートを65℃で1時間又はRTで一晩乾燥する。
10)50μLのmicroscint-20を加え、33Pのcpmをシンチレーションカウンターでカウントする。
cpmの生データから活性率を計算する
活性率=(試料−bkg)/(総活性−bkg)×100
1部位用量反応シグモイドモデルを使用して、活性率からIC50を計算する。
y=A+((B−A)/(1+((x/C)D))))
x=化合物濃度、y=活性%、A=分、B=最大、C=IC50、D=1(ヒル傾斜)
代表的な結果は、表Zである。
本発明の化合物によるB細胞活性化の阻害を、抗IgM刺激B細胞反応に対する試験化合物の効果を決定することによって実証する。
増殖培地:L−グルタミン(Invitrogen、カタログ番号61870−010)、10%ウシ胎児血清(FBS、Summit Biotechnology、カタログ番号FP−100−05)を有するRPMI1640培地;1mMのピルビン酸ナトリウム(Invitrogen、カタログ番号11360−070)。
FLIPR緩衝液:HBSS(Invitrogen、カタログ番号141175−079)、2mMのCaCl2(Sigmaカタログ番号C−4901)、HEPES(Invitrogen、カタログ番号15630−080)、2.5mMのプロベネシド(Sigma、カタログ番号P−8761)、0.1%BSA(Sigma、カタログ番号A−7906)、11mMのグルコース(Sigma、カタログ番号G−7528)。
最大の最終アッセイ濃度の100μMを達成するために、24μLの10mM化合物原液(DMSOにより調製)を、576μLのFLIPR緩衝液に直接加える。試験化合物を(Biomek 2000ロボットピペッターを使用して)FLPR緩衝液で希釈して、以下の希釈スキームをもたらす: ビヒクル、1.00×10−4M、1.00×10−5、3.16×10−6、1.00×10−6、3.16×10−7、1.00×10−7、3.16×10−8。
カルシウムの細胞内増加は、最大−最小統計(Molecular Devices FLIPRコントロール及び統計エクスポートソフトウエアを使用して、刺激抗体の添加により引き起こされたピークから安静時ベースラインを引き算する)を使用して報告した。IC50は、非線形曲線当てはめ(GraphPad Prismソフトウエア)を使用して決定した。
Claims (10)
- 式X:
[式中、
Zは、炭素又は窒素であり;
R*は、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3又は−R2−R3であり;
ここで、
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NH、−S(=O)2、O、NR3又は低級アルキルであり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R**は、式I*又はII*:
の基であり;
Qは、ピロリル、シクロアルキル又はシクロアルケニルであり;
Xは、H、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり;
Yは、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5は、−NHC(=O)、−NHC(=O)NR5′、−(CH2)nC(=O)NR5′、−NH又は−(CH2)nC(=O)であり;
ここで、nは、0、1又は2であり;そしてR5′は、H、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり;
R6は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アミド低級アルキル、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
R7は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その2つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになるが、
但し、Zが炭素であり、R*がC(=O)CH3であり、R**が、XがHであるI**の基である場合、Yは、CF3又はHではない]
で示される化合物、又は
薬学的に許容されるその塩。 - 式I又は式II:
[式中、
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3又は−R2−R3であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NH又は−S(=O)2であり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Xは、H、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり;
Yは、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5は、−NHC(=O)又は−(CH2)nC(=O)であり;
nは、0、1又は2であり;
R6は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
R7は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その2つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる]
で示される、請求項1記載の化合物、又は
薬学的に許容されるその塩。 - 式III:
[式中、
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3又は−R2−R3であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2は、−C(=O)又は−C(=O)NHであり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Xは、H、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり;
Yは、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5は、−NHC(=O)、−NHC(=O)NR5′、−(CH2)nC(=O)NR5′、−NH又は−(CH2)nC(=O)であり;
nは、0、1又は2であり;
R5′は、H、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり;
R6は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
R7は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その2つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになるが、
但し、RがC(=O)CH3であり、そしてXがHである場合、Yは、CF3又はHではない]
で示される、請求項1記載の化合物、又は
薬学的に許容されるその塩。 - 式IV:
[式中、
R′は、−R2−R3又は−R3であり;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NH、−S(=O)2、O、NR3又は低級アルキルであり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Xは、H、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり;
Yは、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5は、−NHC(=O)、−NHC(=O)NR5′、−(CH2)nC(=O)NR5′、−NH又は−(CH2)nC(=O)であり;
nは、0、1又は2であり;
R5′は、H、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり;
R6は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アミド低級アルキル、シアノ、低級アルキルスルホニル又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
R7は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その2つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる]
で示される、請求項1記載の化合物、又は
薬学的に許容されるその塩。 - 式V:
[式中、
R″は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Xは、H、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり;
Yは、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5は、−NHC(=O)、−NHC(=O)NH、−(CH2)nC(=O)NH又は−(CH2)nC(=O)であり;
nは、0、1又は2であり;
R6は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
R7は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その2つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる]
で示される、請求項1記載の化合物、又は
薬学的に許容されるその塩。 - 式VI:
[式中、
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3又は−R2−R3であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2は、−C(=O)又は−C(=O)NHであり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Xは、H、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり;
Yは、H、−R5−R6、−R6又は−R5−R6−R7であり;
R5は、−NHC(=O)、−NHC(=O)NR5′、−(CH2)nC(=O)NR5′、−NH又は−(CH2)nC(=O)であり;
nは、0、1又は2であり;
R5′は、H、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり;
R6は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
R7は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その2つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる]
で示される、請求項1記載の化合物、又は
薬学的に許容されるその塩。 - リウマチ様関節炎をその必要性のある患者において治療する方法であって、その必要性のある患者に請求項1記載の式Xの化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合して請求項1記載の化合物を含む医薬組成物。
- 炎症性及び/又は自己免疫性の状態の処置用の医薬の調製のための請求項1記載の式Iの化合物の使用。
- 本明細書に記載の発明。
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