JP2016513621A - ブルトンチロシンキナーゼの阻害剤 - Google Patents
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- 0 CN1C(I)=NC(NC(CCC2)C[C@@]2*=****I)=C2NC=NC12 Chemical compound CN1C(I)=NC(NC(CCC2)C[C@@]2*=****I)=C2NC=NC12 0.000 description 1
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Abstract
Description
本願は、本明細書において以下に記載する通り、式Iで表されるBTK阻害剤化合物、その使用方法を提供する。
(式中、
A1は、H又はA1’であり;
A1’は、低級アルキル又はフェニルであり、場合により1つ以上のA1”で置換されており;
各A1”は、独立して、ハロ又は低級アルキルであり;
A2は、H又はA2’であり;
A2’は、ヘテロアリールであり、場合により低級アルキルで置換されており;
X1は、−NH、C(=O)であるか又は存在せず;
X2は、−NH、C(=O)であるか又は存在せず;
X3は、低級アルキレンであるか又は存在せず;そして、
X4は、−NHであるか又は存在しない)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
定義
本明細書において使用される表現「一つ("a"又は"an")」の実体は、一つ以上のその実体を指す;例えば、化合物(a compound)は、一つ以上の化合物又は少なくとも一つの化合物を指す。そのため、用語「a」(又は「an」)、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、本明細書では、互換的に使用されうる。
本願は、式I:
(式中、
A1は、H又はA1’であり;
A1’は、低級アルキル又はフェニルであり、場合により1つ以上のA1”で置換されており;
各A1”は、独立して、ハロ又は低級アルキルであり;
A2は、H又はA2’であり;
A2’は、ヘテロアリールであり、場合により低級アルキルで置換されており;
X1は、−NH、C(=O)であるか又は存在せず;
X2は、−NH、C(=O)であるか又は存在せず;
X3は、低級アルキレンであるか又は存在せず;そして、
X4は、−NHであるか又は存在しない)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
4−tert−ブチル−N−[3−(7H−プリン−6−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド;
N−[(3−クロロフェニル)メチル]−3−(9H−プリン−6−イルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド;
6−N−シクロヘキシル−2−N−(1−メチルピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
6−N−(3−メチルシクロヘキシル)−2−N−(1−メチルピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;及び
4−tert−ブチル−N−[3−[[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]シクロヘキシル]ベンズアミド。
本発明に包含され、本発明の範囲内である代表的な化合物の例を、以下の表で提供する。下記の実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能とするために提供される。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示的及び代表的なものとしてのみ考えられるべきである。
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これら化合物を合成するのに適切な方法は、実施例に提供される。一般的に、本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の剤形及び担体で製剤化してよい。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤(solutions)、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態でありうる。本発明の化合物は、その他の投与経路の中でも、連続的(点滴)局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(浸透促進剤を含みうる)、口腔内、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路によって投与されたときに効果的である。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度及び有効成分に対する患者の応答に従って調整されうる簡便な一日用量レジメンを使用する経口である。
一般式Iで表される化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)を阻害する。上流のキナーゼによるBTKの活性化により、ホスホリパーゼ−Cγが活性化され、続いて、炎症誘発性メディエーターの放出が刺激される。式Iで表される化合物は、関節炎、並びに他の抗炎症及び自己免疫疾患の処置において有用である。したがって、式Iで表される化合物は、関節炎の処置に有用である。式Iで表される化合物は、細胞内のBTKを阻害するため及びB細胞の発生を調節するために有用である。本発明は、更に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤と混合された、式Iで表される化合物を含有する医薬組成物を含む。
本願は、炎症及び/又は自己免疫状態を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の式Iで表される化合物を投与することを含む方法を提供する。
略語
AcOH 酢酸
BOC tert−ブトキシカルボニル
Bu ブチル
BuOH ブタノール
CDI カルボニルジイミダゾール
Cs2CO3 炭酸セシウム
DCM ジクロロメタン
DHP ジヒドロピラン
DMA ジメチルアセトアミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エチルアルコール
H 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N ,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ スファート
HCl 塩化水素
LC−MS 液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
K2CO3 炭酸カリウム
MeOH メチルアルコール
Min 分
MW マイクロ波
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
Pd/C パラジウム炭
PdCl2(dppf) [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
Pd(PPh3)4 パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
PTSA パラトルエンスルホン酸
RT(又はrt) 室温
tBuOK カリウムtert−ブトキシド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSCl 塩化トリメチルシリル
Xphos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−ト リイソプロピルビフェニル
本発明の化合物は、当業者に公知の一般的な合成技術及び手順を利用することによって、市販の出発物質で始めて調製することができる。以下の概要は、このような化合物を調製するのに適切な反応スキームである。更なる例示は、具体的な実施例に見出すことができる。
試薬は、Aldrich、Sigma、Maybridge、Oakwood、Arkpharminc又は他の供給業者から購入し、そして、更に精製することなく用いた。加熱のためにマイクロ波照射を用いる反応は、Personal Chemistry Emrys Optimizer System又はCEM Discovery Systemのいずれかを用いて実施した。数ミリグラム〜数グラムの規模の化合物の精製は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー等の当業者に公知の方法によって実施し;また、場合によっては、CombiFlash systemで溶離させた数グラムのシリカゲルが事前充填された使い捨てカラム(RediSep)(商標)を使用し、分取フラッシュカラム精製を行った。また、Biotage(商標)及びISCO(商標)は、中間体の精製のために本発明で用いることができたフラッシュカラム装置である。
DMF(10.0mL)中の(3−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.250g、1.16mmol)の撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、7mmol)を室温で加えた。同じ温度で15分間撹拌した後、HATU(0.529g、1.39mmol)を反応混合物に加え、続いて4−tert−ブチル−安息香酸(0.208g、1.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。水(10mL)での希釈後、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、[3−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.250g、48%)を白色の固体として与えた。LC/MS:m/z C22H34N2O3([M+H]+)の計算値:375 実測値:375.4。
ジクロロメタン(8.0mL)中の[3−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.250g、0.66mmol)の撹拌した溶液に、TFA(0.25mL 3.3mmol)を0℃で加えた。0℃で15分間撹拌後、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質を飽和NaHCO3水溶液で中和し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、N−(3−アミノ−シクロヘキシル)−4−tert−ブチル−ベンズアミド(0.170g、94%)を明黄色の固体として与えた。LC/MS:m/z C17H26N2O3([M+H]+)の計算値:275 実測値:275.4。
NMP(2.0mL)中の6−クロロ−9H−プリン(0.100g、0.64mmol)の溶液に、N−(3−アミノ−シクロヘキシル)−4−tert−ブチル−ベンズアミド(0.211g、0.77mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.60mmol)を室温で加えた。反応混合物を、マイクロ波中で150℃にて30分間照射した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10% MeOH−ジクロロメタン)により精製して、4−tert−ブチル−N−[3−(7H−プリン−6−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド(0.037g、15%)を白色の固体として与えた。LC/MS:m/z C22H28N6O([M+H]+)の計算値:393 実測値:393.4。
250mLの丸底フラスコ中で、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(2g、8.22mmol)、(3−クロロフェニル)メタンアミン(1.28g、9.04mmol)及びHATU(3.44g、9.04mmol)を、DMF(20mL)と合わせた。DIPEA(1.44mL、8.22mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をDCMで粉砕して、所望の化合物を与え、これを濾過し、大気下で乾燥させた。[3−(3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た(2.8g、93%)。
20mLのシンチレーションバイアル中で、[3−(3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g、2.73mmol)を、DCM(5mL)及びTFA(5mL)で溶解した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をDMF(2mL)に溶解した。6−クロロ−9H−プリン(0.463g、3.0mmol)及びDIPEA(2.4mL、13.6mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を冷やし、EtOAcで希釈し、そして水で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、MeOHで粉砕して、3−(9H−プリン−6−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸 3−クロロ−ベンジルアミド(0.12g、11%)を褐色の固体として与えた。LC/MS:m/z C19H21ClN6O([M+H]+)の計算値:385 実測値:385.0。
DMF(5mL)中の2,6−ジクロロ−9H−プリン(500mg、2.6mmol)及びシクロヘキシルアミン(289mg、2.91mmol)の溶液に、DIPEA(0.49mL、2.91mmol)を加え、そして窒素雰囲気下で100℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水を加えた。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−シクロヘキシル−アミン(600mg、90.1%)を黄色の固体として与えた。LC/MS:m/z C11H14ClN5([M+H]+)の計算値:252 実測値:252。
n−BuOH(2.0mL)中の(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−シクロヘキシル−アミン(300mg、1.19mmol)の溶液に、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(810mg、8.34mmol)及びTMS−Cl(0.567mL、4.65mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で160℃にて1時間照射した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、分取HPLC[カラム=Gemini NX C18(100×30.0 mm)5μ、5mM NH4OAc/アセトニトリル]により精製して、N*6*−シクロヘキシル−N*2*−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン(60mg、16%)をオフホワイトの固体として与えた。LC/MS:m/z C15H20N8([M+H]+)の計算値:313 実測値:313.2。
DMF(5mL)中の2,6−ジクロロ−9H−プリン(500mg、2.6mmol)及び3−メチル−シクロヘキシルアミン(329mg、2.91mmol)の溶液に、DIPEA(0.49mL、2.91mmol)を加え、そして窒素雰囲気下で100℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水を加えた。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−(3−メチル−シクロヘキシル)−アミン(600mg、86%)を黄色の固体として与えた。LC/MS:m/z C12H16ClN5([M+H]+)の計算値:266 実測値:266.3。
n−BuOH(2.0mL)中の(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−(3−メチル−シクロヘキシル)−アミン(200mg、0.755mmol)の溶液に、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(513mg、5.3mmol)及びTMS−Cl(0.36mL、2.94mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で160℃にて1時間照射した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、分取HPLC[カラム=Gemini NX C18(100×30.0mm)5μ、5mM NH4OAc/アセトニトリル]により精製して、N*6*−(3−メチル−シクロヘキシル)−N*2*−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン(65mg、27%)をオフホワイトの固体として与えた。LC/MS:m/z C16H22N8([M+H]+)の計算値:327 実測値:327.2。
DMF(15mL)中の2,6−ジクロロ−9H−プリン(1.5g、7.93mmol)及び(3−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.88g、8.73mmol)の溶液に、DIPEA(1.49mL、8.73mmol)を加え、そして110℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水を加えた。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、[3−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.8g、粗)を褐色の固体として与えた。LC/MS:m/z C16H23ClN6O2([M+H]+)の計算値:367 実測値:367.2。
DCM(5mL)中の[3−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 粗(900mg、2.45mmol)の撹拌した溶液に、DCM(10mL)中の33% TFAを0℃で滴下し、そして室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をエーテル(2×5mL)で洗浄して、N−(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−シクロヘキサン−1,3−ジアミン TFA塩(1.95g、粗)を黒色の粘着性の固体として与えた。LC/MS:m/z C11H15ClN6([M+H]+)の計算値:267 実測値:267.2。
DMF(20mL)中のN−(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−シクロヘキサン−1,3−ジアミン TFA塩(1.9g、5.0mmol)の溶液に、DIPEA(2.65mL、15.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、続いてHATU(2.28g、6.0mmol)及び4−tert−ブチル−安息香酸(0.89g、5.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をヘキサン(40mL)で洗浄し、乾燥させて、4−tert−ブチル−N−[3−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド(800mg、3工程で47%)を褐色の固体として与えた。LC/MS:m/z C22H27ClN6O([M+H]+)の計算値:427 実測値:427.2。
n−BuOH(2.0mL)中の4−tert−ブチル−N−[3−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド(200mg、0.46mmol)の溶液に、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(319mg、3.28mmol)及びTMS−Cl(0.23mL、21.83mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で160℃にて1時間照射した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、分取HPLC[カラム=Gemini NX 110A C18(100×30.0mm)5μ、5mM NH4OAc/アセトニトリル]により精製して、4−tert−ブチル−N−{3−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)−9H−プリン−6−イルアミノ]−シクロヘキシル}−ベンズアミド(52mg、22%)をオフホワイトの固体として与えた。LC/MS:m/z C26H33N9O([M+H]+)の計算値:488 実測値:488.2。
ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)阻害アッセイ
このアッセイでは、濾過を通して放射性33Pリン酸化生成物を捕捉する。BTK、ビオチン化SH2ペプチド基質(Src相同)、及びATPの相互作用により、ペプチド基質がリン酸化される。ビオチン化生成物を、ストレプトアビジンセファロースビーズに結合させる。全ての結合している放射標識生成物をシンチレーションカウンターで検出する。
a.) 500gで遠心分離することによってビーズをすすぐ。
b.) 該ビーズをPBS及びEDTAで再構成して20%ビーズスラリーを生成する。
a. 3×NaCl 250μL
b. 3×1%リン酸を含有するNaCl 250μL
c. 1×H2O 250μL
生データ(cpm)から活性率を計算する。
活性率=(サンプル−bkg)/(総活性−bkg)×100
1サイト用量応答シグモイドモデルを用いて、活性率からIC50を計算する。
y=A+((B−A)/(1+((x/C)D))))
x=化合物の濃度、y=活性率(%)、A=最低、B=最高、C=IC50、D=1(ヒル勾配)
このBTK競合アッセイでは、FRET(フェルスター/蛍光共鳴エネルギー転移)技術を用いて、ブルトンチロシンキナーゼの不活化状態についての化合物の能力(IC50)を測定する。BTK−Eu複合体を氷上で1時間インキュベートした後、50nM BTK-Bioease(商標):10nM Eu−ストレプトアビジン(Perkin-Elmer カタログ番号#AD0062)の開始濃度で用いた。アッセイ緩衝液は、20mM HEPES(pH7.15)、0.1mM DTT、10mM MgCl2、3%キナーゼ安定剤(Fremont Biosolutions、カタログ番号#STB−K02)を含む0.5mg/mL BSAからなっていた。1時間後、上記で得られた反応混合物をアッセイ緩衝液で10倍希釈して、5nM BTK:1nM Eu−ストレプトアビジン複合体(ドナーフルオロフォア)を作製した。次いで、0.11nM BTK−Eu及び0.11nM キナーゼトレーサー178(Invitrogen、カタログ番号#PV5593)の混合物 18μLを、非ネガティブ対照としてのBTK−Euのみと共に、384ウェル平底プレート(Greiner、784076)に分配した。アッセイにおいて試験する化合物は、10倍濃縮物として調製し、そして、10点曲線を作成するためにDMSOによって半対数増分で連続希釈した。FRET反応を開始させるために、10倍DMSO原液として調製した化合物をプレートに添加し、該プレートを14℃で18〜24時間インキュベートした。
最高FRET率(%)=100×[(FSR化合物−FSR平均最低)/(FSR平均最高−FSR平均最低)]
(式中、FSR=FRETシグナル比)。最高FRET率(%)曲線をActivity Base(Excel)にプロットし、そして、IC50(%)、ヒル勾配、z’及びCV(%)を決定した。Microsoft Excelを用いて二連曲線(2つの独立な希釈液から得た1本の阻害曲線)から平均IC50及び標準偏差を得る。
ヒト血液におけるB細胞のB細胞受容体媒介活性化を抑制するBTK阻害剤の能力を試験するための手順は、以下の通りである。
本発明の化合物によるB細胞活性化の阻害を、抗IgMで刺激されたB細胞の応答に対する試験化合物の効果を決定することによって示す。
成長培地:L−グルタミン(Invitrogen、カタログ番号61870−010)、10%ウシ胎児血清(FBS、Summit Biotechnology、カタログ番号FP−100−05);1mM ピルビン酸ナトリウム(Invitrogen、カタログ番号11360−070)を有するRPMI1640培地。
100μMの最高最終アッセイ濃度を達成するために、10mM 化合物原液(DMSOで作製)24μLをFLIPR緩衝液 576μLに直接添加する。(Biomek2000ロボットピペッターを用いて)試験化合物をFLIPR緩衝液で希釈し、以下の希釈スキームを得る:ビヒクル、1.00×10−4M、1.00×10−5、3.16×10−6、1.00×10−6、3.16×10−7、1.00×10−7、3.16×10−8。
カルシウムの細胞内増加は、最高−最低統計値(Molecular DevicesのFLIPRコントロール及び統計値エクスポートソフトウェアを用いて刺激性抗体の添加によって引き起こされるピークから静止ベースラインを減じる)を用いて報告した。非線形曲線当てはめ(GraphPad Prismソフトウェア)を用いてIC50を決定した。
0日目に、完全フロイントアジュバント(CFA)中II型コラーゲンのエマルション(i.d.)をマウスの尾の付け根又は背中の数ヶ所に注射する。コラーゲン免疫後、動物は、約21〜35日で関節炎を発現する。関節炎の発症は、21日目に不完全フロイントアジュバント(IFA;i.d.)中コラーゲンを全身投与することによって同期(追加免疫)される。追加免疫に対するシグナルである軽度の関節炎(スコア1又は2;以下のスコアの記載を参照)の任意の発症について、20日後から毎日動物を検査する。追加免疫後、マウスにスコアをつけ、規定の期間(典型的に、2〜3週間)及び投与頻度(1日1回(QD)又は1日2回(BID))で候補治療剤を投与する。
0日目に、不完全フロイントアジュバント(IFA)中ウシII型コラーゲンのエマルションをラットの背中の数ヶ所に皮内(i.d.)注射する。約7日目、尾の付け根又は背中の別の部位にコラーゲンエマルションの追加免疫注射(i.d.)を行う。関節炎は、一般的に、最初のコラーゲン注射の12〜14日後に観察される。14日目以降、下記(関節炎の評価)の通り関節炎の発現について動物を評価してよい。2回目の抗原曝露時から始めて、規定の期間(典型的に、2〜3週間)及び投与頻度(1日1回(QD)又は1日2回(BID))で、動物に候補治療剤を予防的に投与する。
両モデルにおいて、下記基準に従って4本の足を評価することを含む採点システムを用いて、足及び肢関節の炎症発現を定量する。
2=2つ以上の関節における腫脹
3=2つ超の関節を含む、著しい足の腫脹
4=足及び指全体の重篤な関節炎
雄のBrown-Norwayラットを、ミョウバン 0.2mL中OA(オボアルブミン) 100μgで3週間にわたって週1回(0、7、及び14日目)腹腔内で(i.p.)感作する。21日目(最後の感作の1週間後)に、OAエアゾールで抗原曝露(1%OAで45分間)する0.5時間前に、ラットにビヒクル又は化合物製剤のいずれかを1日1回皮下投与し、そして、抗原曝露の4又は24時間後に終了する。殺処分時に、それぞれ血清検査及びPKのために全ての動物から血清及び血漿を回収する。気管カニューレを挿入し、そして、肺をPBSで3回洗浄する。気管支肺胞洗浄液(BAL fluid)を全白血球数及び白血球分画について分析する。細胞のアリコート(20〜100μL)中の全白血球数は、Coulter Counterで測定する。白血球分画については、サンプル 50〜200μLをCytospinで遠心分離し、そして、スライドをDiff-Quikで染色する。標準的な形態学的基準を用いて光学顕微鏡下で単球、好酸球、好中球、及びリンパ球の比率を計数し、そして、百分率として表す。BTKの代表的な阻害剤は、対照レベルと比較して、OA感作及び抗原曝露したラットの気管支肺胞洗浄において全白血球数の減少を示す。
Claims (25)
- X1が、−NHである、請求項1に記載の化合物。
- X2が、−C(=O)である、請求項1又は2に記載の化合物。
- X3が、存在しない、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- A1が、フェニルであり、場合により1つ以上のA1”で置換されている、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- X4が、存在しない、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- A2が、Hである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- X1が、−C(=O)である、請求項1に記載の化合物。
- X2が、−NHである、請求項8に記載の化合物。
- X3が、メチレンである、請求項8又は9に記載の化合物。
- A1が、フェニルであり、場合により1つ以上のA1”で置換されている、請求項8〜10のいずれか一項記載の化合物。
- A2が、Hである、請求項8〜11のいずれか一項記載の化合物。
- X4が、存在しない、請求項8〜12のいずれか一項記載の化合物。
- X4が、−NHであり、A2が、ピラゾリルであり、そして、A2’が、メチルである、請求項1に記載の化合物。
- 4−tert−ブチル−N−[3−(7H−プリン−6−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド;
N−[(3−クロロフェニル)メチル]−3−(9H−プリン−6−イルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド;
6−N−シクロヘキシル−2−N−(1−メチルピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
6−N−(3−メチルシクロヘキシル)−2−N−(1−メチルピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;及び
4−tert−ブチル−N−[3−[[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]シクロヘキシル]ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。 - 4−tert−ブチル−N−[3−(9H−プリン−6−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
3−(9H−プリン−6−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸3−クロロ−ベンジルアミド、
N*6*−シクロヘキシル−N*2*−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−(3−メチル−シクロヘキシル)−N*2*−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;及び
4−tert−ブチル−N−{3−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)−9H−プリン−6−イルアミノ]−シクロヘキシル}−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。 - 炎症及び/又は自己免疫状態を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
- 炎症状態を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
- 関節リウマチを処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
- 喘息を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
- 少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤と混合された、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 炎症及び/又は自己免疫状態の処置における、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 炎症及び/又は自己免疫状態を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 炎症及び/又は自己免疫状態の処置において使用するための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- 本明細書に記載される発明。
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