TW200930720A

TW200930720A - Novel imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives

Info

Publication number: TW200930720A
Application number: TW097148307A
Authority: TW
Inventors: Nolan James Dewdney; Yan Lou; Michael Soth
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2007-12-14
Filing date: 2008-12-11
Publication date: 2009-07-16
Also published as: JP5643105B2; CA2708361C; AR069666A1; EP2229390B1; PE20091085A1; EP2229390A1; CA2708361A1; CN101952283B; ES2462642T3; JP2014196316A; CL2008003698A1; WO2009077334A1; JP2011506378A; JP5871992B2; CN101952283A

Description

200930720 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎咪唑[1，2-a]"比啶及咪唑[1，2-b]嗒畊衍生物之用途’其抑制Btk且適用於治療由異常B細胞活化引起之自體免疫疾病及發炎疾病。本文所述之新穎味吐[1，2_ a] °比啶及咪唑[1，2-b]嗒畊衍生物適用於治療關節炎。【先前技術】蛋白激酶構成人類酶之最大家族之一且藉由將磷酸酯基 ❹ 團添加至蛋白質中來調節許多不同信號傳導過程（Hunter, 1987 50:823-829)。特定言之，酪胺酸激酶使酪胺酸殘基之酚部分上之蛋白質磷酸化。酪胺酸激酶家族包括控制細胞生長、遷移及分化之成員。異常激酶活性已牵涉於包括癌症、自體免疫疾病及發炎疾病之許多人類疾病中。由於蛋白激酶為細胞信號傳導之關鍵調節劑之一，因此其向小分子激酶抑制劑提供調節細胞功能之標靶且由此獲得良好藥物設計標靶。除治療激酶介導之疾病過程以外，激酶活性之選擇性及有效抑制劑亦適用於研究細胞信號傳導過程及鑑別治療上受關注之其他細胞標靶。有良好跡象表明B細胞在自體免疫疾病及/或發炎疾病之發病機制方面起關鍵作用。耗盡B細胞之基於蛋白質之治療劑（諸如美羅華（Rituxan))有效對抗自體抗體驅動之發炎疾病’諸如類風濕性關節炎（Rastetter等人，j⑽w及巧 2004 55:477)。因此，在b細胞活化中起作用之蛋白激酶之抑制劑應為適用於B細胞介導之疾病病理學（諸如自體抗體 136142.doc 200930720 產生）之治療劑。經B細胞受體（BCR)信號傳導控制一系列B細胞反應，包括增殖及分化成成熟抗體產生細胞。BCR為B細胞活性之關鍵調節點且異常信號傳導可引起B細胞增殖失調及導致多種自體免疫疾病及/或發炎疾病之病原性自體抗體形成。布魯頓氏酿胺酸激酶（Bruton's Tyrosine Kinase，Btk) 為最接近膜且緊接BCR下游之非BCR相關激酶。已顯示 Btk缺乏阻斷BCR信號傳導且由此抑制Btk可為阻斷B細胞 © 介導之疾病過程的適用治療方法。

Btk為酪胺酸激酶之Tec家族之成員，且已顯示其為早期 B細胞發育及成熟B細胞活化及存活之關鍵調節劑（Khan等人，1995 3:283 ; Ellmeier等人，J. Med. 2000 192:1611)。人類中之Btk突變導致病狀X連鎖無γ球蛋白血症（XLA)(評論於 Rosen等人，iVew «/· Mei 1995 333:43 1及 Lindvall等人，/mwwwo/· Λβν. 2005 203:200 中)。此等患者為免疫功能不全的且顯示Β細胞成熟受損、免疫 W 球蛋白及周邊B細胞含量減少、T細胞非依賴性免疫反應下降以及BCR刺激後鈣動員削弱。

Btk在自體免疫疾病及發炎疾病中之作用的證據亦已由 Btk缺乏小鼠模型提供。在全身性紅斑狼瘡（SLE)之臨床前鼠類模型中，Btk缺乏小鼠顯示疾病進程顯著改善。另外，Btk缺乏小鼠對膠原蛋白誘發性關節炎具抗性（Jansson 及 Holmdahl C7i«. Ex/?· /mwwwo/. 1993 94:459)。已證實選擇性Btk抑制劑在小鼠關節炎模型中有劑量依賴性功效 136142.doc 200930720 (Pan等人，C/zew. Med C/zew. 2007 2:58-61) 〇

Btk亦由可涉及於疾病過程中之除B細胞以外之細胞表現。舉例而言，Btk係由肥大細胞表現且Btk缺乏骨髓源性肥大細胞展示抗原誘發性脫粒受損（Iwaki等人，/·出〇厂 C/zew. 2005 280:40261)。此顯示Btk可適用於治療病理性肥大細胞反應，諸如過敏及哮喘。又，來自Btk活性缺乏之XLA患者之單核細胞顯示刺激後TNFa的產生減少 (Horwood等人，J Exp Med 197:1603，2003)。因此，TNFa 〇介導之炎症可由小分子Btk抑制劑調節。又，已報導Btk在細胞调亡中起作用（Islam 及 Smith，Immunol. Rev. 2000 178:49)，且由此Btk抑制劑將適用於治療某些B細胞淋巴瘤及白血病（Feldhahn等人，J·五xp. Med. 2005 201:1837)。【發明内容】在第一態樣中，本發明提供式X化合物：

其中： Z為碳_或氛， R* 為 Η、-R1、-ΚΛκΛίΙ3、-W-R3 或-R2-R3 ; 其中： R1 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基或鹵基-低碳烷基取代； 136142.doc 200930720 R 為-C(=0)、_C(=0)0、-C(=〇)NH、_S(=〇)2、〇、NR3 或低碳烷基； R3 為H或R4; R4 為低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環院基或雜環烧基烧基’且視情泥經低破烧基、經基、低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、氰基、低碳 © 统基績酿基、雜環烧基或鹵基-低碳燒基取代； R**為式I*或II*之基團：

Q 為比咯基、環烷基或環烯基； X 為Η、画基、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳烷氧基； Υ 為 Η、-R5-R6、-R6 或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)、_NHC(=0)NR5’、-(CH2)nC(=0)NR5,、 -NH 或-(CH2)nC(=0);其中n為0、1或 2;且R5、H、低碳烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基； R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烧基雜環院基或雜環烧基烧基，且視情況經一或多個選自由低碳院基、經基、i基-低碳烧基、低 136142.doc •9· 200930720 碳烷氧基、i基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、醯胺基、醯胺基低碳烷基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；且

❹ R7 為視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基、鹵基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基’或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環連接，使得該兩個環形成視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烧基矽烷基組成之群之取代基取代之雙環稠合環系統或螺環系統；其限制條件為若z為碳，R*為c(=〇)CH3且R**為基團I**，其中X為Η，則γ不為CF3*H ; 或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中’本發明提供式I之Btk抑制劑化合物：

R 為 Η、-R1、_ri_r2_r3或 _r2 r3 ; R為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經 136142.doc 200930720 低碳院基、經基、低碳烷氧基、_基、硝基、胺基、氰基或I基-低碳烷基取代； R2 為-C(=〇)、-C(=0)0、_c(=0)NH或-S(=0)2 ; R3 為Η或R4 ; R4為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烧基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環貌基烧基’且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基或函基-低碳烧基取代； X 為Η、_基、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳烷氧基； Υ 為 Η、-R5-R6、-R6 或-R5_R6_r7 ; R5 為-NHC(=0)或-(CH2)nC(=0); η 為0、1或2 ; R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；且 R7 為視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、齒基、 136142.doc • 11 - 200930720 硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環連接，使得該兩個環形成視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低碳烷氧基、鹵基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氱基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之雙環稠合環系統或螺環系統； Ο 或其醫藥學上可接受之鹽。在一態樣中，本發明提供式I之Btk抑制劑化合物，其中： R 為 Η、-R1、或-R2-R3 ; R1 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、氰基或_基-低碳烷基取代； R2 為-C(=0)、-C(=0)〇、-C(=0)NH或-S(=0)2 ; ® R3 為 Η 或 R4; R4 為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、ii基、硝基、胺基、氰基或函基-低碳烷基取代； X及 Y獨立地為 Η、-R5-R6、-R6 或 _r5-R6-R7 ; 136142.doc -12- 200930720 R5 為-NHC(=0)或-(CH2)nC(=0); n 為0、1或2 ; R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、 ❹ 氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代； R7 為與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環稠合之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環，使得該兩個環形成雙環系統且視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、自基-低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；且 Q 為環烷基或環烯基；或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供式II之Btk抑制劑化合物··

(Π) 其中： R 為 Η、-R1、-r】-R2-R3 或-R2-R3 ; 136142.doc •13- 200930720 R1 為芳基、雜芳基、環烧基或雜環炫基，且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基或由基-低碳烷基取代； R2 為-C(=0)、-C(=0)〇、-C(=0)NH或-S(=0)2 ; R3 為H或R4 ;

R4 為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環燒基烧基，且視情況經低破烧基、經基、低碳烧氧基、函基、琐基、胺基、氰基或函基-低碳院基取代； X 為H、_基、低破烧基、經基、經基低碳烧基或低碳烷氧基； Y 為 Η、-R5-R6、_R6或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)或-(CH2)nC(=0); n 為0、1或2 ; R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基-低碳烷氧基、_基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代； R 為視情況經一或多個選自由低碳烧基、經基、齒基- 136142.doc • 14· 200930720 低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、南基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基’或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環連接’使得該兩個環形成視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、自基-低碳烷基、低碳烷氧基、鹵基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之雙環稠 Ο 合環系統或螺環系統；且 Q 為°比咯基、環烷基或環烯基；或其醫藥學上可接受之鹽。在一態樣中，本發明提供式II之Btk抑制劑化合物，其中： R 為 Η、-R1、-RLr^-R3 或-R2-R3 ; R1 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、函基、硝基、胺基、氱基或函基-低碳烷基取代； R2 為-c(=0)、-C(=〇)〇、-C(=0)NH或-S(=0)2 ; R3 為H或R4; r4 為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基’且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、函基、硝基、胺基、氰基或_基-低碳烷基取 136142.doc -15- 200930720 代； X及 Y獨立地為 Η、-R5-R6、-R6或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)或-(CH2)nC(=0); η 為0、1或2 ;

❹ R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、i基-低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、函基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代； R7 為與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環稠合之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環，使得該兩個環形成雙環系統且視情況經一或多個選自由低碳烷基、經基、画基-低碳烧基、低碳烧氧基、鹵基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；且 Q 為環烷基或環烯基；或其醫藥學上可接受之鹽。在式II之某些實施例中，Q為"比咯基。在式II之某些實施例中，Q為環己基。在式II之某些實施例中，Q為環己烯基。在式II之某些實施例中，Q為苯基且X為鄰羥基甲基。本發明亦提供式ΠΙ之Btk抑制劑化合物： 136142.doc •16· (III) 200930720

R

其中： R 為 Η、-R1、、-RLR3或-R2-R3 ; R1 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經低碳院基、經基、低碳烧氧基、函基、硝基、胺基、氣基或鹵基•低碳·烧基取代； ❹

R2 為-C(=0)或-C(=0)NH ; R3 為Η或R4; R4 為低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、氰基、低碳烷基磺醯基、雜環烷基或函基-低碳烷基取代； X 為Η、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳烷氧基； Υ 為 Η、-R5-R6、-R6 或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)、-NHC(=0)NR5’、_(CH2)nC(=0)NR5,、_ NH或-(CH2)nC(=0); n 為0、1或2 ;且 R5'為H、低碳烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基； R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 136142.doc -17- 200930720 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低碳烷氧基、鹵基·低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；且 R7 為視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、齒基-低碳烷基、低碳烷氧基、i基-低碳烷氧基、鹵基、〇硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環連接’使得該兩個環形成視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、_基-低碳烷基、低碳烷氧基、鹵基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之雙環稠合環系統或螺環系統；其限制條件為若R^C(=〇)CH3且X為Η，則γ不為cf3或Η ; 或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供式IV之Btk抑制劑化合物：

其中： 136142.doc (IV) 200930720 R，為-R2-R3 或-R3; r2 為-c(=o)、-c(=o)o、-c(=o)nh、-s(=o)2、o、nr3 或低碳烷基； R3 為H或R4; r4 為低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烧基環烧基、％烧基烧基、雜環院基、烧基雜環统基或雜環烷基烷基’且視情況經低碳烷基、羥〇基、低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基、低碳烷基項醯基、雜環烷基或i基-低碳烷基取代； X 為Η、自基、低碳烧基、經基、經基低碳烧基或低碳烷氧基； Υ 為 Η、-R5-R6、-R6或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)、-NHC(=0)NR5’、-(CH2)nC(=0)NR5,、-NH或-(CH2)nC(=0); n 為0、1或2 ; R 為Η、低碳烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基； R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低破烷基、羥基、齒基-低碳烷基、低碳烷氧基、画基·低碳烷氧基、_基、硝基、胺基、醯胺基、醯胺基低碳烷基、氰基、低碳烷基磺醯基 136142.doc •19- 200930720 或三烷基磺醢基組成之群之取代基取代；且 R7 為視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低碳烷氡基、函基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基’或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環連接’使得該兩個環形成視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、齒基-低碳烷基、低碳烷氧基、〇鹵基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、侧氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之雙環稠合環系統或螺環系統；或其醫藥學上可接受之鹽。在一態樣中’本發明提供式IV之Btk抑制劑化合物，其中： R' 為-R2-R3 或-R3; R 為-。(=〇)、·〇(=0)0、-C(=0)NH、-S(=0)2、Ο、NR3 ❹ 或低碳烧基； R3 為Η或R4; R4為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環院基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烧基烧基’且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、氰基、雜環烷基或鹵基_低碳烷基取代； 136142.doc -20- 200930720 X 及Y獨立地為Η、-R5-R6、-R6 或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)或-(CH2)nC(=0)， n 為0、1或2 ;且

R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷基、烧基芳基、雜芳基、烧基雜芳基、雜芳基院基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基 '齒基·低碳烷氧基、函基、硝基、胺基、氰基或三炫基妙烧基組成之群之取代基取代；且 R? 為與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環稠合之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環，使得該兩個環形成雙環系統且視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基-低碳貌氧基、齒基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供式V之Btk抑制劑化合物：

其中： R 為Η或R4 ; 136142.doc •21 · 200930720 R4 為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基’且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、由基、硝基、低碳烷基磺醯基、氰基、雜環烷基或齒基-低碳烷基取代； X 為Η、鹵基、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳烷氧基；〇 Υ 為 Η、-R5-R6、-R6 或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)、-NHC(=0)NH、-(CH2)nC(=0)NH 或 -(CH2)nC(=0)； n 為0、1或2 ;且 R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低碳炫(基、經基、_基-低碳烧基、低碳燒氧基、齒基-低碳烧氧基、齒基、破基、胺基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；且 R7 為視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、由基、硝基、胺基、侧氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 136142.doc •22· 200930720 環連接，使得該兩個環形成視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、i基-低碳烷基、低碳烷氧基、鹵基-低破烷氧基、i基、硝基、胺基、側氧基、氛基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之雙環稠合環系統或螺環系統；或其醫藥學上可接受之鹽。在一態樣中，本發明提供式V之Btk抑制劑化合物，其中：〇 R"為 R3 ; R3 為Η或R4; R4 為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烧基雜芳基、雜芳基炫基、環烧基、烧基環烧基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、函基、硝基、胺基、氰基、雜環烷基或_基-低碳烷基取代； ® X及 Υ獨立地為 Η、-R5-R6、-R6或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)或-(CH2)nC(=0); η 為0、1或2 ;且 R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低碳烧基、經基、齒基-低碳院基、低 136142.doc -23- 200930720 碳烷氧基、函基-低碳烷氧基、i基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代； R7 為與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環稠合之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環，使得該兩個環形成雙環系統且視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、画基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基_低碳烷氧基、面基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；〇或其醫藥學上可接受之鹽。在式III之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，r為_r1 _ R2-R3且R1為雜芳基。在上述實施例之一變化中，該雜芳基為吡啶。在式III之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，R2為 -C(=0)。在式III之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，r3為r4且 R4為雜環烷基。 ❹ 在上述實施例之一變化中，該雜環烷基為嗎啉基。在式III之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，R2為_ C(=0)，R3為R4且R4為雜環烷基。在上述實施例之一變化中，該雜環烷基為嗎啉基。在式^之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，R，為_R2_R3 且 R2為-C(=0)。在上述實施例之一變化中，妒為…且“為雜環烷基。在式m之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，X為經基 I36142.doc -24- 200930720 甲基。在式III之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，χ為甲基。在式IV之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，χ為經基甲基。在式I之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，R，為Ν，γ 為-R5_R6且 R5為-C(=0)NH。在上述實施例之一變化中，R6為苯基。 Ο 在上述實施例之一變化中，該苯基經pJBu取代。在上述實施例之一變化中，X為甲基。在上述實施例之另一變化中，X為羥基曱基。在式III之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，Y為-R5_R6 且 R5為-C(=0)NH » 在上述實施例之一變化中，R6為苯基。在上述實施例之一變化中，該苯基經;?-ιΒιι取代》在式IV之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，其中丫為-® R5_R6且 R5 為-C(=0)NH。在上述實施例之一變化中，R6為苯基。在上述實施例之一變化中，該苯基經PJBu取代。在式IV之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，X為甲基。在式IV之Btk抑制劑化合物之某些實施例中’ x為羥基甲基。在式IV之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，¥為_r5_r6 且R5為-C(=0)NH且X為羥基甲基。 136142.doc -25· 200930720 在式V之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，γ為_r5_r6 且 R5 為-C(=0)NH。在上述實施例之一變化中，R6為苯基。在上述實施例之一變化中，該苯基經p-tBu取代。在式V之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，X為曱基。在式V之Btk抑制劑化合物之某些實施例中，X為經基甲基。本發明提供式VI之Btk抑制劑化合物：

❹ 其中： R 為 Η、-R1、-RLRtR3、-W-R3或-R2_r3 ;

R，為芳基、雜芳基、環烧基或雜環院基，且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、氰基或齒基-低碳烷基取代； R2 為-C(=0)或-C(=0)NH ; R3 為Η或R4; R4 為低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烧基或雜環烧基烧基’且視情況經低碳烧基、經基、低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、氰基、低碳 136142.doc • 26· 200930720 烷基磺醯基、雜環烷基或画基-低碳烷基取代·， x γ R5 R5' ❹ R6 R7 ❹ 為Η、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳烷氧基；為 Η、-R5-R6、-R6或-R5-R6-R7 ; 為-NHC(=0)、-NHC(=0)NR5'、-(CH2)nC(=0)NR5,、 -NH或-(CH2)nC(=0); 為0、1或2 ;且為Η、低碳烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基；為低碳院基、低碳稀基、低碳炔基、芳基、芳基烧基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；且為視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基’或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環連接，使得該兩個環形成視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、_基_低碳烷基、低碳烷氧基、函基-低碳烷氧基、函基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之雙環稠 136142.doc -27- 200930720 合環系統或螺環系統；或其醫藥學上可接受之鹽。本發明進一步提供選自由以下者組成之群之式I化合物： (6-苯基-咪唑[1，2-6]嗒畊-8-基）-吡啶-2-基-胺； 4-第三丁基-#-(2·甲基-3-{8-[5-(嗎啉_4_羰基）_吡啶_2•基胺基]米β坐[1，2-6]。荅井-6-基}-苯基）-节酿胺； 4-第三丁基-iV-{3-[8-(3·異丙基-腺基）-咪唑[1，2-6]塔畊-6-基]-〇 2-甲基-苯基}•苄醯胺； 4-第三丁基-ΛΜ3-[8-(3·乙基-脲基）-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯基}•苄醯胺； 4-第三丁基-ΛΜ2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基）·咪唑π，2乃]嗒畊_ 6-基]-苯基}-苄醯胺； #-[3-(8-胺基·咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基）-2-曱基·苯基]-4-第三丁基-苄醯胺； 4-第三丁基_ΛΜ3-[8-(3-第三丁基-脲基）-咪唑[1，2-办]嗒畊-6- g| 基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺； 4-第三丁基-iV-(3-{8-[3-(2-羥基-乙基）_脲基]_咪唑[12-6]嗒畊-6-基}-2-曱基·苯基）-苄醯胺； 4-第三丁基-iV-{2-曱基-3-[8-(噻唑_2_基胺基咪唑以,24]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺； 1-甲基-3-(6-苯基-^^[1，2-δ]»荅畊 _8·基）_ 腺； 1-(6-{3-[2-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）_2_側氧基_乙基]-苯基}-咪唑[1，2-6]嗒畊-8-基）-3-曱基-脲； 136142.doc -28· 200930720 4 -苐二丁基-_/V~ (3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基）-腺基]米〇坐 [1，2-6]嗒畊-6-基}-2-甲基-苯基）-苄醯胺； ΛΓ-{3-[8-(3-乙基-脲基）-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯基}-4-(1 -經基-1 -曱基-乙基）-午酿胺， 4-二甲基胺基-7V-{3-[8-(3-乙基-脲基）-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺； iV-{3-[8-(3-乙基·脲基）-咪唑[1，2-6]嗒啡-6-基]-2-甲基-苯基}-4-(2,2,2-三氣- l- 經基-1-三氣甲基-乙基）-节酿胺；〇 4-(氰基-二曱基-甲基）-#-{2-曱基-3-[8-(3-曱基-脲基）-咪唑 [1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺； #_{3-[8-(3-乙基-脲基）-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-2-曱基-苯基}-4-(2,2,2-二氣-1-經基-1-甲基-乙基）-节酿胺； #-{3-[8-(3-乙基-脲基）-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯基}-4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基-乙基）-苄醯胺； ΛΜ2-曱基_3-[8-(3-曱基-脲基）-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-苯基ΙΑ-丙氧基-苄醯胺； ^ 4-二甲基胺基-7V-{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基）-咪唑[1，2-Z>]嗒 ”井-6 -基]-苯基}•-节酿胺， 4-(亂基-二甲基_曱基）{3-[8-(3 -乙基-腺基吐[1，2-6] 〇荅畊-6-基]-2-曱基-苯基}-节醯胺； 4-(1-羥基-1-曱基-乙基）-iV-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基）-咪唑 [1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺； #-{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基）-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-苄醯胺； 136142.doc -29- 200930720 3- 第三丁氧基_吖丁啶·甲酸{2•曱基_3_[8(3甲基脲基）·咪。坐[1，2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-醮胺； #-{2-甲基-3·[8-(3 - f基-腺基）-咪"坐[1，2-6]塔畊_6_基]-苯基卜 4-苯氧基-苄醯胺； 4- 異丁氧基甲基-3-[8-(3-甲基·脲基）_咪唑[ny嗒畊_ 6-基]-苯基苄醯胺； #-(3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基）-脲基]_咪唑[120]嗒畊_6_ 基}-2-甲基-苯基）-4-(1-羥基-1-甲基-乙基）_苄醯胺； ©沁（3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基）-脲基]-咪唑π，2功]嗒畊_6_ 基}-2-甲基-苯基）-4-(2,2,2-三氟-1-經基-丨-三氟甲基乙基）-苄醯胺； 3-第三丁氧基-吖丁啶-1-甲酸（3·{8·[3_(2_氰基_乙基）_脲基]_ 味°坐[1，2-Ζ>]η荅》»井-6-基}-2-甲基-苯基）_酿胺； 3- 第三丁氧基-吖丁啶-1-甲酸（3-[8-(3-乙基·脲基）_咪唑[ι，2- 办]嗒畊-6-基]-2-曱基-苯基卜醯胺； 0 #-(3-{8-[3-(3 -二甲基胺基-丙基）_腺基]_咪唾，2_办]嗒畊_6· 基}-2-甲基-苯基）-4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基-乙基）·苄醯胺； 4- 二甲基胺基-JV-(3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基）_脲基]_咪唑 [1，2-6]°备_-6-S}-2 -甲基-苯基）-节酿胺； 3- 苄氧基-吖丁啶-1·甲酸{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基）-咪唑 [(，之-^^塔併…-基卜苯基卜醯胺； 4- 環丙基-#-{2-羥基甲基-3-[8-(3 -曱基-脲基）-咪唑[ι，2·ί>]嗒 17井-6-基]-苯基}-节醯胺； 136142.doc •30- 200930720 4-環丙基-#-{3-[8-(3-乙基-脲基）-咪唑[i，2-办]嗒畊-6-基]-2-羥基甲基-苯基}•节醯胺； 4-環丙基·7ν~{2-經基甲基-3-[8-(3 -丙基-脲基）_味唾[1，2-办]塔 **井-6-基]-苯基}-苄醜胺； 4-環丙基-#-{2-經基甲基-3-[8-(3-異丁基-腺基）_味唾[12-办] 塔p井-6-基]-苯基}-节酿胺； 4-環丙基-_/V-{2-經基甲基-3-[8-(3-異丙基-腺基）_味β坐[ι，2·5] 井-6 -基]-苯基节酿胺； © 4-環丙基-iV-(2-經基曱基- 3·{8-[5-(嗎琳_4_幾基）_”比咬_2_基胺基]-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基}-苯基）·苄醯胺； 4-環丙基-iV-{2-羥基曱基-3-[8-(異噁唑-3-基胺基）-咪唑[l，2-6]°备11 井-6-基]-苯基}-节酿胺， 4-¾丙基-7V~{2 -經基曱基-3-[8-(l-曱基- l/f-吼〇坐-3-基胺基）_ 咪唑[1，2·ί>]嗒啩-6-基]-苯基}-苄醯胺；及 4-環丙基-iV-{3-[8-(4,6-二甲基-吡啶-2·基胺基）-咪唑[1，2_6] 嗒畊基]-2-羥基甲基-苯基}-苄醯胺。〇本發明進一步提供選自[6-(1-甲基-17/·吡咯-2-基）-咪唑 [1，2-6]嗒_ -8-基]-吡啶-2-基-胺及1-曱基-3-[6-(l-曱基-li/-吡咯-2-基）-咪唑[1，2功]嗒畊-8-基]-脲之式II化合物。本發明進一步提供為（6-環己基-咪唑[1，2-6]嗒畊-8-基）-吡啶-2-基-胺之式π化合物。本發明進一步提供為（6-環己-1-烯基-咪唑[1，2乃]嗒畊-8-基）-吡啶-2-基-胺之式II化合物。本發明進一步提供選自由以下者組成之群之式III化合 136142.doc -31 - 200930720 物： #-[3-(8-胺基-咪唑[1，2-β]°比啶-6-基）-2-曱基-苯基]_4_第三丁基-苄醯胺； 4-第三丁基-#-[2-曱基-3-(8-丙醯胺基-咪唑[ι,2-α]吡啶_6-基）-苯基]-苄醯胺； 4-第三丁基·#-(3-{8-[2-((11)-3-羥基-吡咯啶-1_基）_嘧啶_4_基胺基]-咪峻[1,2-α]1»比咬-6-基}-2-甲基·苯基）_节醯胺； iV~(3-{8-[2-((R)-3 -胺基_Β比洛咬-1_基）_喷咬·4-基胺基]-味。坐 © [1，2-β]°比啶-6-基}-2-甲基-苯基）-4-第三丁基-苄醯胺； 4-第三丁基-#-{3-[8-(6-氟-吡啶-2-基胺基）-咪唑[ι，2-α]吡啶_ 6-基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺；及 4-第三丁基-#-(3-{8-[(18,48)-2-(2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-°f咬-4·基胺基]-咪唑[1，2-α] »比啶-6-基}-2-甲基·苯基）-苄醢胺。本發明進一步提供選自由以下者組成之群之式IV化合 «LL- · 物. 6-(6-苯基-咪唑[1，2-α]吡啶_8_基胺基）-菸鹼酸乙酯； (6-苯基-咪唑[1，2-α]吡啶_8_基）-fl比啶-2-基-胺；喷琳-4-基-[6-(6-苯基-β米β圭[l，2-cz]D比咬-8-基胺基）-n比咬-3-基]-曱明； 4-第三丁基-#-(2-甲基-3-丨8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]处啶_6_基卜苯基）-苄醯胺； 4-第三丁基-#-(2-甲基-3-{8-[5-(4-曱基-哌畊-1-羰基）-吼啶_ 2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吡啶-6-基}-苯基）-苄醯胺； 136142.doc -32- 200930720 2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）-"比咬-2-基胺基]-味”坐[1，2-«]"比咬-6-基}-苯基）-ΛΚ5,5,5-三氟-4-羥基-4-甲基-戊-2-炔基）-乙醯胺； iV"，_/V·二異丙基-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4 -幾基）-»比咬-2-基胺基]-w米唑[1，2-α]"比啶-6-基}-苯基）-乙醯胺； 1-(4-甲氧基-哌啶-1-基）-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]»比啶-6-基}-苯基）-乙酮； #-(4 -氟-苯基）-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）-°比咬-2-基胺基]-0米 °坐[1，2-α]π比咬-6-基}-苯基）-乙酿胺； iV-[2-(4-甲氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-2-(3-{8-[5-(嗎淋-4 -幾基）-"比咬-2 -基胺基]米嗤[1，2-<3]°比咬-6-基}-苯基）-乙酿胺； 1- (4-氟-苯基）-3-(2-甲基-3·{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-«·比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]»比啶-6-基}-苯基）-脲； 2- (3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-»比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]β比啶- 6-基}-苯基）-1-[3-(2,2,2-三氟-1-三氟曱基-乙氧基）-吖丁 -1 -基]-乙嗣，吡咯啶-1-甲酸（2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-β]吡啶-6-基}-苯基）-醯胺； 4-羥基甲基-哌啶-1-甲酸（2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2·α]吡啶-6-基}-苯基）-醯胺； 1-[2-(4 -曱氧基-苯基）-1-甲基-乙基]-3-(2 -曱基-3-{8-[5-(嗎琳_ 4-羰基比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]"比啶-6-基}-苯基）-脲； 136142.doc -33- 200930720 吖丁啶-1_甲酸（2-甲基-3-{8·[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-味唾[1，2-〇!]°比咬_6-基}-苯基）-醯胺， 1-異丙基-3-(2-曱基-M8-[5-(嗎啉-4-羰基比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]°比啶-6-基卜苯基）·腺； 1-異丁基-3-(2-甲基_3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）-°比咬-2-基胺基]-咪啥[1，2-α]β比啶-6-基卜苯基）_脈； 1_第二丁基·3-(2-甲基·3-{8-[5-(嗎琳-4 -幾基）-β比咬-2·基胺基]-味°坐[1，2-〇]°比唆_6_基卜苯基）_腺； Ο 3,6-二氫比咬-1-甲酸（2_甲基_3_{8_[5_(嗎淋-4_羰基）-°比啶-2-基胺基]-咪唑Π，2-13]吡啶_6_基卜苯基）-醯胺；嗎琳—4-曱酸（2-甲基-3-{8-[5-(嗎淋-4-幾基）-»比咬-2-基胺基]-0米0生[1，2-〇]"比咬-6-基}-苯基）-酿胺， 1-(1，1-二甲基-丙基）-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]β比啶-6-基}-苯基）-脲； 1-(1乙基-丙基）-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）·吡啶-2-基胺基]-11米°坐[1，2-σ]β比咬-6-基}-苯基）-_腺； ϋ 1-(2-曱氧基-1-甲基-乙基）-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳_4_魏基）-*比唆-2-基胺基]-味峻[1，2-α]β比咬-6-基}-苯基）·腺；異丁基-2-(3-{8-[5-(嗎咐-4·幾基）-"比咬-2-基胺基]_味〇坐 [1，2 - a ] °比咬-6 -基}-苯基）-ζ>酿胺； 1-環丙基- 3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）-π比η定-2_基胺基]_ 味〇坐[1，2 - a ]"比π定-6 -基}-苯基）-腺； 1，1-二乙基·3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）-<»比咬_2_基胺基]-味唾[1，2-〇]1»比咬-6-基}-苯基）-腺； 136142.doc -34- 200930720 ^V"- 0夫B南-2-基甲基- 2·(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）-D比咬_2_基胺基]-咪唑[1，2-α]吡啶-6-基}-苯基）-乙醯胺；環丙基-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑 [1，2-£7]°比'»定-6-基}-苯基）_乙酿胺； ΛΓ-異丙基-2-(3-丨8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑 [1，2-α]β比咬-6-基}-苯基）-乙酿胺； 1-(4-甲基-旅咬-1-基）-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）-°比°定-2 -基胺基]-咪唑[l，2-fl]吡啶-6-基}-苯基）-乙酮； iV"，iV·二乙基-2-(4-{8-[5-(嗎嚇^-4 -叛基）-°比咬-2 -基胺基]-味嗤 [1，2-α]β比咬-6-基}-苯基）·乙酿胺； Λ/"-第二丁基-2-(3-{8-[5-(嗎嚇·_4·数基）-D比咬-2 -基胺基]米。坐 [1,2-α]"比啶-6-基}-苯基）-乙醯胺； 1- (3,6-二氣-2丹-°比咬-1-基）-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）-»比咬-2- 基胺基]-味嗅[1，2-β]β比咬-6-基}-苯基）-乙嗣； 2- (3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[ι，2-α]吡啶- 6-基}-苯基）-1-嗎啉-4-基-乙酮； w 1-(2-氰基-乙基）-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）·吼啶-2-基胺基]-咪°坐[1，2-α]π比咬-6-基}-苯基）-腺； 1-(2 -氰基-乙基）-1-乙基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳·4·幾基）_〇比咬-2-基胺基]-咪唾[1，2-<3]"比啶-6-基}-苯基）_腺； 1-苄基-1-(2-氰基-乙基）-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳_4_幾基）-"比咬-2-基胺基]-味°坐[1，2-(3]11比咬-6-基}-笨基）_腺·， 2,5-二甲基-2,5-二氫-吡咯-1-甲酸（2_甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-»比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]»比啶-6-基卜苯基）_醯胺； 136142.doc •35- 200930720 1-環己基-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]»比啶_6-基}-苯基）-脲； 4-曱基-哌啶-1-甲酸（2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪峻[1，2-<3!]°比咬-6-基}-苯基）-醢胺；氮雜環庚院-1-甲酸（2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）-η比唆-2-基胺基]-咪唑[1，2_ίφ比啶-6-基}-苯基）-醯胺； 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]0比咬-6-基}-苯基）-3-(四氫·略喃-4-基）-腺； ❹ 2_乙基-哌啶-1-甲酸（2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉_4-羰基）-吡啶-2- 基胺基]-味嗤[1，2-a]u比咬-6-基}-苯基）-醯胺； 3.5- 二甲基-哌啶-1-甲酸（2·甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-味》坐[1，2-α]β比咬-6-基}-笨基）-醯胺； 2.6- 二曱基-嗎琳-4-曱酸（2_甲基-3-{8-[5-(嗎淋-4-幾基）-0比交-2·基胺基]-咪唑[1，2-α]"比咬-6-基}-苯基）·酿胺； #-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-"比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2· α]”比啶-6-基}-苯基）-4-(3-甲基-氧雜環丁烷_3·基）_苄醯胺； #-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）-*»比咬_2-基胺基]-味唾[1，2-a]nb啶-6-基}-苯基）-4-(3 -曱基-氧雜環丁烷_3_基）_苄酿胺； 4-曱基-略p井-1-曱酸（2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳_4_幾基）-t»比咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吡啶-6-基}-笨基）_醯胺； 1-(2-二甲基胺基-乙基）-1-甲基-3-(2-甲基_3· {8-[5-(嗎琳-4-羰基）-°比唆-2-基胺基]-味唾[1，2-α]°ι^η定_6_基卜苯基）_腺；與 136142.doc -36 - 200930720 甲酸之化合物； 1-[2-(3//-咪唑-4-基）_ 乙基]_3_(2_ 曱基 _3_{8_[5_(嗎啉 _4 羰基）_ 〇比咬-2-基胺基l·咪唑[1，2-α]吼啶-6-基}-笨基）-脲； 4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷4甲酸（2_甲基_3_{8 [5 (嗎啉_4_ 羰基）-D比啶基胺基]-咪唑[l，2-ap比啶-6-基}-苯基）_醯胺； 4-乙基-哌畊-1-曱酸（2_曱基_3_{8_[5_(嗎啉_4·羰基吡啶·2_ 基胺基]-咪唑[1,2-β]η比啶_6-基}-苯基）-醯胺； © 4-"比洛咬-1-基-略咬·ι·甲酸（2_甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-羰基）- 吡啶-2-基胺基]-咪唑吡啶-6-基}-苯基）-醯胺； 4-二甲基胺甲醯基曱基_哌畊-甲酸（2-甲基·3-{8-[5·(嗎啉-4-羰基）-«比啶-2-基胺基]•咪唑[ΐ，2-α]〇比啶-6-基}-苯基）-醯胺； 4-(4·氣-苄基）-哌畊-1-甲酸（2-甲基-3-{8-[5·(嗎啉-4-羰基）·。比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-ίφ比啶-6-基}-苯基）-醯胺； 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-G]吼咬-6-基}-苯基）-3-(1//-吼4-3-基）_脲； 4-(2-三氟甲基-苄基）-哌畊-1-曱酸（2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吼啶-2-基胺基]-咪唑[l，2-fl]e比啶-6-基}-苯基）-醯胺； #-((S)-l-羥基甲基-2-甲基-丙基）-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）_ 0比咬-2-基胺基]-味嗤[1，2-β]π比淀-6-基}_苯基）-乙酿胺， #-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基）-2-(3_{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶· 2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吡啶-6-基}-苯基）_乙醯胺； 136142.doc •37- 200930720 1-(1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸 _8-基）-2-(3-{8-[5·(嗎啉-4-羰基）-°比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]°比啶-6-基}-苯基）-乙酮； #-((S)-2-經基-丙基）-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）-<»比咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]"比啶-6-基}-苯基）_乙酿胺； #-(2,3-二羥基-丙基）-2-(3-{8·[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}•苯基）-乙醯胺； #-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基）-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吼啶-2-基胺基]-*|米°坐[1，2-<2]<1比淀-6-基}-苯基）-乙酿胺； O 1-(4-羥基-哌啶-1-基）-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]»比啶-6-基}-苯基）-乙酮；雙-(2-羥基-乙基）-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-苯基）-乙醯胺； 1-(3 -經基-°底咬-l -基）-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）-η比咬-2-基胺基]米σ坐[1，2-α]0比咬-6-基}-苯基）-乙酿I ; iV"-(2 -經基-1,1-二甲基-乙基）-2-(3-{8-[5-(嗎淋-4 -幾基）-*»比咬-2_基胺基]-咪。坐[l，2-flt]0比咬-6-基}-苯基）_乙酿胺； ◎ 1-(3-經基比略咬-1-基）·2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）-«»比咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吡啶-6-基}-苯基）-乙酮； _/¥-(4,4-一甲基-戊-2-炔基）-2-(3-{8-[5-(嗎琳_4-幾基）-0比咬_2_ 基胺基]_°米°坐[l，2-a]0tht咬-6-基苯基）_乙酿胺； l-((R)-2-羥基-1-甲基·乙基）_3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-羰基）-。比啶-2-基胺基]_咪唑[12·α]吡啶_6基卜苯基）·脲； l-((S)-2-羥基-丙基)_3_(2_甲基_3·{8_[5_(嗎啉_4·羰基）·吡啶_ 2-基胺基]-咪唑[ijM]吡啶_6_基卜苯基）脲； 136142.doc •38- 200930720 1-(2-經基-1，1-二甲基-乙基）-M2-曱基-3-{8-[5-(嗎淋-4-羰基）-"比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吡啶-6_基卜苯基）_腺； 1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基·丙基）-3-(2-甲基_3_{8_[5_(嗎啉_4_ 幾基）-β比咬-2-基胺基]吐咬_6_基卜苯基）_腺； 1-(1-經基甲基-環戊基）-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳_4·•幾基）_〇比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]β比啶-6-基} •苯基）_膝； 1-((1S，2S)-1-羥基甲基_2_ 甲基-丁基）-3-(2-甲基-3-{8_[5_(嗎 *#· -4-叛基）-"比咬-2-基胺基]•咪°坐[1，2-α] β比咬_6_基}_苯 © 基)-脲； 2,5-二氫-0比咯-1-曱酸（2-甲基_3-{8-[5-(嗎琳_4_羰基）比啶_2_ 基胺基]-咪嗤[1，2-α]β比啶-6-基}-苯基）_醯胺； 1-環丙基曱基-3·(2·甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吼啶-6-基}-苯基）-1-丙基-脲； 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪峻[1,2-<a]0比α定-6-基}-苯基）-3-(1-苯基-丙基）-腺， l-((s)-l-羥基甲基-2,2-二甲基·丙基）-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎 ® 啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[l，2-fl]吡啶_6-基}-苯基）-脲； 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑Π，2-α]»比啶-6-基}-苯基）-3-((S)-l-苯基-己基）_腺； l-((3S，4S)-4-羥基-1,1-二侧氧基-四氫-1 λ 6-噻吩-3_基）·3_(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）_°比啶-2-基胺基]_咪唑[Ha] 0比_ 6 ·基}-本基）-腺， 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-»比啶-2-基胺基]_咪唑t1，2- 136142.doc -39- 200930720 ο]0比σ定-6-基}-苯基）-3-(2,2,2-三氟-乙基）-腺； 1- ((S)-2-羥基-1-甲基·乙基）-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-羰基）-β比唆-2-基胺基]米"坐[1，2-α]β比嘴-6-基}-苯基）·腺； 3- 經基-0比洛咬-1-曱酸（2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）_«>比咬- 2-基胺基]_咪唑Π，2-α]吡啶_6-基}_苯基）_醯胺； (S)-2-羥基曱基-吡咯啶-1-曱酸（2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）·"比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2·α]〇比啶-6-基}-苯基）_醢胺； 4- 羥基-娘咬-1-甲酸（2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-羰基）-吡啶-2- Ο 基胺基]-咪唑Π，2-α]吼啶-6-基}-苯基）-醯胺； 3-羥基-哌啶-1-曱酸（2-甲基-3-{8-[5·(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-味峻[1，2-<2]°比咬-6_基}-苯基）_酿胺； 1，1·雙-(2-經基-乙基）-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎淋-4-幾基）-0比咬-2-基胺基]_咪唑[1，2-α]"比啶-6-基}•苯基）_脲； 2- 羥基甲基-哌啶-1-曱酸（2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]_咪唑[1，2-α]吡啶-6-基}-苯基）_醯胺； 3- 羥基甲基-哌啶-1-甲酸（2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡 Ο 11 定-2-基胺基]-咪°坐[1，2-α]"比咬_6-基}-苯基）_醯胺； 1_(4-羥基-環己基）-3-(2-曱基_3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑Π，2-β]°比啶-6-基}-苯基）_脲； 4- 第三丁基-#-(3-{8-[6-(3-羥基-吡咯啶-1·基）_吡啶_2·基胺基]-咪唑[1，2-<3]°比啶-6-基}-2-甲基-苯基）_苄醯胺； #-(1,1-二甲基-丙基）-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]°比啶-6-基}-苯基）·乙醯胺； TV- (1-乙基-丙基）-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）-。比咬-2 -基胺基]- 136142.doc -40· 200930720 米嗤[1，2-α]0比咬-6-基,}-苯基）_乙酿胺； #-(1-乙基-丙基）-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4_羰基）-吼啶-2-基胺基]-味吨[1，2-〇]吼11定_6-基}-苯基）_乙酿胺； #-(2-曱氧基-1-甲基-乙基）_2_(3_{8·[5_(嗎啉_4_羰基）_吡啶_2_ 基胺基]咪唑[l，2-fl]°比啶-6-基}-苯基）-乙醯胺； #•(2-曱氧基-1-甲基-乙基）-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]«比啶-6-基}-苯基）-乙酿胺； 1-(2,5-二甲基-2,5-二氫-吡咯_1_基）_2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-°比咬-2-基胺基]-咪唾[ΐ，2-β]β比咬-6-基}-苯基）-乙酮； 1-(2-曱基-略咬-1-基）-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-羰基）·《比咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]"比啶-6-基}•苯基）_乙酮；氮雜環庚烧-1-基-2-(3-{8-[5-(嗎你-4-羰基）-吡咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吼啶-6-基}-苯基）_乙酮； l-((2S，6R)-2,6-二甲基底啶-1-基）-2-(3-{8·[5-(嗎啉-4_ 羰基）-°比啶-2-基胺基]-咪唑[l，2-or]"比啶-6-基}-苯基）_乙嗣； #-(2-二甲基胺基-乙基）-#-甲基-2-(3-{8_[5-(嗎啉-4-幾基）_吡啶-2·基胺基]-咪嗅[1，2-α]吡啶-6-基卜苯基）·乙醯胺；甲基·哌畊-1-基）-2-(3-{8_[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-4吨啶-6-基卜苯基）·乙酮； 1-(4-乙基-哌畊-1-基）-2-(3-{8-[5-(嗎啉_4_羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪嗤[1，2-α]吡啶-6-基卜苯基）_乙酮； 4-(3·甲基-吖丁啶-3-基）-#-(2-甲基-3_{8_[5_(嗎啉_4_羰基)·吡啶-2-基胺基]-咪唾Π，2-α]吡啶-6-基}•苯基）_节酿胺； [6-(6-{3-[1-(4-第三丁基-苯基）·2,2,2-三氟·乙基胺基]_2_甲 136142.doc -41- 200930720 基-苯基}-咪唑[1，2-α]。比啶-8-基胺基）-吼啶-3-基]-嗎啉-4-基-曱酮； 3-氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-3-曱酸（2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-°比咬-2 -基胺基]-味°坐[1，2 - a ] 0比咬-6 -基} •苯基）-酿胺，哌啶-1，3-二甲酸3-醯胺1-[(2-甲基_3-{8-[5_(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2·α]吼啶-6-基}-苯基）-醯胺]; 1，1-雙-(2-曱氧基-乙基）-3-(2-甲基- 3- {8·[5·(嗎琳-4幾基）-σ比 °定-2 _基胺基]·味°坐[1，2 - β ] °比咬-6 -基}-苯基）-脈，〇 3,4-二氫-2//-喹啉-1-曱酸（2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]»比啶-6-基}-苯基）-醯胺； (4aR,8aS)-八氫-異喹啉-2-甲酸（2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-ϋ比咬-2 ·基胺基]-味°坐[1，2 _ α ^比咬-6 -基}-苯基）-酿胺， {6-[6-(2 -經基甲基苯基）-ρ米°坐[1，2·λ]σ比咬-8-基胺基]-°比咬-3_ 基}-嗎嚇· - 4 -基-甲嗣， 1_甲基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）_°比咬-2-基胺基]-口米唑[1，2-α]吼啶-6-基}-苯基）-1-苯基-脲；〇 W 1-乙基-3·(2-甲基-3_{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吼啶-2-基胺基]-咪 σ坐[1，2 - λ ] °比咬-6 -基}-苯基）_ 1 -苯基-腺， 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吼啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-β ] °比咬-6 -基}-苯基）-3 -苯基-腺， 1-二氫茚-1-基-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吼啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吼啶-6-基}_苯基）-脲； 1 _(2-甲基-3- {8-[5-(嗎淋-4-幾基）_0比唆-2-基胺基]-口米嗤[1，2-α]吼啶-6-基}-苯基）-3-(4-曱基-噁唑-2·基）-脲； 136142.doc -42- 200930720 1-(3-氯-苯基）-3-(2- f基-3-{8-[5-(嗎啉羰基）_吡啶_2基胺基]-比淀_6·基}-苯基）_腺； 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基）-<»比咬_2_基胺基]_味吐[ι，2_ α]β比咬-6-基}-苯基）-3-(2-三氟甲基-苯基）-腺； 1-(4-第三丁基-苯基）-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）_吼啶-2-基胺基]-咪唑[l，2-ap比啶-6-基}-苯基）·脲；及 1-(4-甲烷磺醯基-環己基）-3-(2-曱基·3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-咪唑n，2-a]°比啶_6-基}-笨基）-脲。 © 本發明進一步提供選自由以下者組成之群之式V化合物： 4-第三丁基-#-{3-[8-(3-乙基腺基V咪唾[1，2-“]吡啶-6-基]-2_ 曱基-苯基}-苄醯胺； 4-第三丁基-iV-{2-曱基丙基-脈基）-咪唾Π，2-β]0比啶-6-基]-苯基}-苄醯胺； 4-第三丁基-iV- {2-甲基-3-[8-(3曱基-腺基）-味吐[1，2-α]0比咬-6-基]-苯基}-苄醯胺； ® JV-[3-(8-乙酿胺基-咪唑Π，2_β]0比咬_6_基）·2_曱基-苯基]_4·第三丁基-苄醯胺； 4-(1·羥基-1-甲基-乙基曱基-3-[8-(3·甲基-脲基）·味吐 [1，2-α]吼啶-6-基]-苯基卜苄醯胺·’ 1_(6-{3-[2-(1，3-二氫-異0弓丨°朵_2-基）-2-側氧基-乙基]-苯基}-咪唑[1，2-β]吡啶-8-基）_3·曱基-脲； 1_(6·{3-[2-(3-第三丁氧基丫丁咬_1_基）-2_側氧基_乙基]_苯基}-味唾[1，2-α]0比咬-8-基）_3_曱基-腺； 136142.doc -43- 200930720 1-曱基-3-(6-苯基-咪唑[l,2w]吡啶-8-基）_腺； 4-二曱基胺基-//-{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基）_咪唑[丨，2-0]0比 °定-6-基]-苯基}-节酿胺； 4-二甲基胺基-iV-(3-{8-[3-(2-羥基-乙基）-腺基]-咪^[丨，2·^]吡啶-6-基}-2-曱基-苯基）-苄醯胺； #-{2-甲基-3-[8-(3-甲基·脲基）-咪唑Π，2-β]吡啶-6-基]-苯基ΙΑ-三曱基矽烷基-苄醯胺； 4-(氰基-二甲基-甲基）-ΑΓ-{2-甲基-3-[8-(3-曱基-脲基）-咪唑〇 [1，2-β]»比啶-6-基]-苯基}-苄酿胺； 4-第三丁基-iV_[2-甲基-3-(8-脲基-咪唑Π，2-α]吡啶-6-基）_笨基]-苄醯胺； 4-二甲基胺基-#-(2-曱基-3-{8-[3-(3-嗎啉-4-基-丙基）-脲基]· 咪唑[1，2-α]吡啶-6-基}-苯基）-苄醯胺； 4-二曱基胺基-#-(3-{8-[3·(3-羥基-丙基）-脲基]-咪唑[1，2-α]〇比咬-6-基}-2-曱基-苯基）-节酿胺； 3·第三丁氧基-吖丁啶-1-甲酸（3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基）· 脲基]-咪唑[1，2-α]"比啶-6-基}-2-甲基-苯基）-醯胺； 4-第三丁基-iV-(3-{8-[3-(2-羥基-乙基）-脲基]-咪唑[ΐ，2_α]π比咬-6-基}-2-甲基-苯基）-节酿胺； 4-二甲基胺基-#-[2-曱基-3-(8-{3-[3-(4-甲基-哌畊-i•基）·丙基]-腺基}-'»米吐[1，2-£?]11比咬-6-基）-苯基]-节酿胺；吡咯啶-1-曱酸{2-甲基-3-[8-(3-曱基-脲基）-咪唑[l，2-a]DtL〇^ 6-基]-苯基丨-酿胺； 4-二曱基胺基-ΛΓ-{3-[8-(3-乙基-脲基）-咪唑[1，2-α]吡咬 Ό·暴]- 136142.doc -44 - 200930720 2-甲基-苯基}-苄醯胺； 3- 第三丁氡基-吖丁啶-1-曱酸{2-曱基-3-[8-(3-曱基-脲基）-咪唑[1，2-α]吼啶-6-基]-苯基}-醯胺；吡咯啶-1_曱酸{3-[8·(3-乙基-脲基）-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基]-2-甲基-苯基}-醯胺； 4 -第二丁基-/V- (3-{8-[3-(3-二曱基胺基-丙基）-腺基]-0米〇坐 [1，2-〇]吼啶-6-基}-2-曱基-苯基）-苄醯胺； 4- 甲氧基-AM2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基）-咪唑[l，2-fl]吡啶-6- O 基]-苯基}-苄醯胺； #-{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基）-咪唑[1，2-α]吡啶-6-基]-苯基}-4-三氟甲氧基-苄醯胺； 4-乙氧基-ΑΜ2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基）-咪唑[1，2-α]吡啶-6-基]-苯基}-苄醯胺； 4-異丙氧基-#-{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基）-咪唑[l，2-c?]«比啶-6-基]-苯基}-苄醯胺； #-(3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基）-脲基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}·_2 -甲基-苯基）-4-(2,2,2-二乱-1-經基-1-甲基-乙基）-节醯胺； 1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基）-咪唑 [1，2 - ίϊ ] °比π定-6 -基]-苯基}-酿胺， 4-第三丁基-iV-[2-曱基-3-(8-{3-[3-(4-曱基-哌畊-1-基）-丙基]-脲基}-咪唑[1，2-α]»比啶-6-基）-苯基]-苄醯胺； 3-(2,2,2-三氟-1-三氟曱基-乙氧基）-吖丁啶-1-曱酸{2-甲基-3-[8 - ( 3 -甲基-腺基）-11米0坐[1，2 - ίϊ ]0比咬-6 -基]-苯基}-酿胺， 136142.doc -45- 200930720 {2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基）·咪唑比啶_6基]苯基卜胺基甲酸4,4-二曱基-戊_2_炔基酯； 1-(6-{3-[3-(4,4-二甲基-戊_2_炔基）_脲基]_2-曱基_苯基卜咪唑 [1，2-α]吡啶-8-基）·3-甲基-脲； ΛΓ_(3_{8_[3-(3_二甲基胺基_丙基）·脲基]咪唑吡啶_6_ 基}-2-甲基-苯基）-4-(2,2,2-三氟-1-羥基三氟甲基-乙基）-苄醯胺； #-(4,4-二甲基-戊-2-炔基）_2-{3-[8-(3-曱基-脲基）_ 咪唑[12_β] 〇吡啶-6-基]-苯基}-乙醯胺； 4-第二丁基-iV-(3-{8-[3-(3-咪唑-1-基-丙基）_脲基]_咪唑[12_ α]吡啶-6-基}-2_甲基-苯基）-苄醯胺； 3- 異丙氧基丫丁咬-1-甲酸{2-甲基-3-[8_(3_甲基·脲基）-咪唑 [1，2 - β ]σ比咬-6 _基]苯基}-酿胺； 4- 第三丁基-#-[3-(8-{3-[3-(4-曱炫確醯基-派喷-丨基）·丙基]_ 腺基}-味嗤[1，2-α]β比唆-6-基）-2 -甲基-苯基]_节醯胺； 4 -第三丁基-iV~[3-(8-{3-[3-(4-曱燒罐醯基_0底〇井_1_基）_丙基]_ ® 脲基}-咪唑[1，2·α]吼啶-6-基）-2-甲基·笨基]_苄醯胺； 4-第三丁基-iV-(2-甲基-3-{8-[3-(3-硫代嗎啉_4·基-丙基）_脉基]-味嗤[1，2-〇]°比咬-6-基}-苯基）-苄醯胺； 4-環丙基-iV· {3-[8-(3-已基-腺基）-咪*全[1，2-α] °比咬-6-基]-2-經基曱基-苯基}-节醯胺； 4-環丙基-#-(3-{8-0(3-二曱基胺基-丙基）_脲基]•咪唑[ΐ 2 α] m咬-6-基}-2-經基曱基-苯基）-苄醯胺；及 4-環丙基-iV-{2-羥基曱基-3-[8-(3-曱基-脲基）_咪唑[12_^〇比 136142.doc -46- 200930720 咬·6·基]-苯基}-节酿胺。本發明進一步提供為1_(6_環己_丨_烯基·咪唑比啶_ 8-基）-3-曱基-脲之式VI化合物。在一態樣中，本發明提供治療發炎病狀及/或自體免疫病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之上述式X及I-VI之Btk抑制劑化合物中之任一者。在一態樣中，本發明提供治療關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之上述式又及〗_VI之Btk抑制〇劑化合物中之任一者。在一態樣中’本發明提供抑制B細胞增殖之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之上述式又及I VI2 Btk 抑制劑化合物中之任一者。在一態樣中，本發明提供抑制Btk活性之方法，其包含投與上述式X及I-VI之Btk抑制劑化合物中之任一者，其中該Btk抑制劑化合物在Btk活性之活體外生物化學檢定中展現50 μΜ或50 μΜ以下之IC5〇。 ◎ 在一態樣中，本發明提供上述方法，其中該Btk抑制劑化合物在Btk活性之活體外生物化學檢定中展現1〇〇 nM或 loo nM以下之 IC50。在一態樣中’本發明提供上述方法，其中該化合物在 Btk活性之活體外生物化學檢定中展現1〇 nM*1〇 nM以下之 1。50 0 在一態樣中，本發明提供治療發炎病狀之方法，其包含向有需要之患者共同投與治療有效量之消炎化合物以及上 136142.doc • 47· 200930720 述式X及Ι-VI之Btk抑制劑化合物申之任一者。在一態樣中，本發明提供治療關節炎之方法，其包含向有需要之患者共同投與治療有效量之消炎化合物以及上述式X及I-VI之Btk抑制劑化合物中之任一者。在一態樣中，本發明提供藉由向有需要之患者投與治療有效量之上述式X及Ι-VI之Btk抑制劑化合物中之任一者來治療淋巴瘤或BCR-ABL1+白血病細胞之方法。在一態樣中，本發明提供包含與至少一種醫藥學上可接 © 受之載劑、賦形劑或稀釋劑混雜之上述式X及I_VI之Btk抑制劑化合物中之任一者的醫藥組合物。式X及Ι-VI化合物抑制布魯頓氏酪胺酸激酶（Btk)。由上游激酶活化Btk使得磷脂酶_〇γ活化，其繼而刺激前發炎性介體釋放。式X及Ι-VI化合物適用於治療關節炎及其他消炎疾病及自體免疫疾病。因此，根據式又及之化合物適用於治療關節炎。式乂及^Vj[化合物適用於抑制細胞中 ◎ 之Btk且適用於調節B細胞發育。本發明進一步包含含有與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混雜之式χ及^ VI化合物的醫藥組合物。短語"如上文所定義"係指如本文或最寬泛申請專利範圍所提供之對於各基團之最寬泛定義。在所提供之所有其他態樣、變化及實施例中，可存在於各實施例中且未明確定義之取代基保留本文所提供之最寬泛定義。式Χ及I-VI化合物抑制布魯頓氏酪胺酸激酶（Btk)。由上游激酶活化Btk使得磷脂酶_Cy活化，其繼而刺激前發炎性 136142.doc -48- 200930720 介體釋放。在咪唑咕啶及味吐4畊環系統上之8位處併入 2-胺基°比咬或腺側鏈之式X及I-VI化合物與具有其他側鍵之類似物相比尤其展現意想不到增強之抑制活性。X為鄰經基甲基之式X及I-VI化合物尤其展現意想不到增強之抑制活性。式X及I-VI化合物適用於治療關節炎及其他消炎疾病及自體免疫疾病。因此，根據式χ&〗_νι之化合物適用於治療關節炎。式X及I-VI化合物適用於抑制細胞中之 Btk且適用於調節Β細胞發育。本發明進一步包含含有與醫 © 藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混雜之式又及〗_νι 化合物的醫藥組合物。如本文所用之短語"一"實體係指一或多個彼實體；例如，一種化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。同樣地，術語"一"、"一或多"及"至少一"在本文中可互換使用。短語"如上文所定義”係指如本文所提供之對於各基團之最寬泛定義。在下文所提供之所有其他實施例中，可存在於各實施例中且未明確定義之取代基保留本文所提供之最寬泛定義。如本說明書中（過渡短語中抑或申請專利範圍主體中）所用之術語"包含"應理解為具有開放式含義β亦即，該等術語應理解為與短語"至少具有"或"至少包括"同義。當在方法之情形中使用時，術語"包含"意謂該方法至少包括所列舉之步驟，但可包括額外步驟。當在化合物或組合物之情形中使用時，術語"包含"意謂該化合物或組合物至少包括 136142.doc -49- 200930720 所列舉之特徵或組份，但亦可包匕栝額外特徵或組份。除非另外特定指示，否則如士 + _ 丁贪則如本文所用之字”或"係以，，及/ 或"之"包括性”含義且並非以•，哎" F a者/或”之"排他性"含義使用。 ❹ 術語"獨立地"於本文中用於指示應用於任-㈣形中之變數’而不考慮同一化合物内具有彼相同或不同定義之變數存在或不存在。因此，在R"出現兩次且定義為.·獨立地碳或氮"之化合物中，兩R，，均可為碳’兩R”均可為氮，或一個R"可為碳且另一者為氮。當任何變數（例如，R、R丨、r2、r2、r4、r5、r6、r7、 Q、X、Y或A)在描繪或描述本發明所使用或主張之化合物之任何部分或式中出現—次以上時’其每次出現時之定義獨立於其在所有其他次出現時之定義。又，若該等化合物產生穩定化合物，則取代基及/或變數之組合為可允許的。鍵末端之符號或穿過一鍵所繪之”……"各指代官能基或其他化學部分與作為分子之一部分的分子其餘部分之連接點。因此，舉例而言：MeC(=〇)〇R4 ,其中R4為或 MeC(=〇)〇—<^|。繪入環系統中（與在獨特頂點處連接相反）之鍵指示該鍵可與合適環原子中之任一者連接。如本文所用之術語"可選"或”視情況"意謂隨後描述之事件或情況可（但並非必需）發生且該描述包括該事件或情況發生之If形及該事件或情况未發生之情形。舉例而言， 136142.doc -50- 200930720 "視情況經取代"意謂視情況經取代之部分可併入氫或取代基。短語"可選之鍵"意謂該鍵可存在或可不存在，且該描述包括單鍵、雙鍵或參鍵。若取代基指定為，，鍵，，或，，不存在"，則與該等取代基連接之原子直接連接。術語"約"於本文中用於意謂近似、在左右、約略或大約。當術語"約"與數字範圍結合使用時，其藉由擴展邊界高於及低於所陳述之數值來修飾彼範圍。一般而言，術語 "約"於本文中用於修飾高於及低於規定值20%之差異的數值。某些式I-VI化合物可展現互變異構現象。互變異構化合物可以兩種或兩種以上可互相轉化之種類形式存在。質子移變互變異構體由兩個原子之間共價鍵結之氫原子遷移而產生。互變異構體一般以平衡狀態存在且試圖分離個別互變異構體通常產生化學性質及物理性質與化合物之混合物一致的混合物。平衡位置視分子内之化學特徵而定。舉例而言，在許多脂族醛及脂族酮（諸如乙醛）中，酮形式佔優勢’而在齡中’稀醇形式佔優勢。常見質子移變互變異構體包括酮/烯醇、醯胺/醯亞胺酸（-c(=o)-NH_t；_c(_OH)=N)及脒（_C(=NR)_NH !;;_C(_ NHR)=N-)互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中尤其常見且本發明涵蓋化合物之所有互變異構形式。除非另外定義’否則本文所用之科技術語具有熟習本發明所屬技術者通常所瞭解之含義。本文中提及熟習此項技 136142.doc 51 200930720 術者所知之各種方法及物質。陳述藥理學一般原則之標準參考文獻包括 Goodman 及 Gilman 之 77^ 5⑽ί 〇/ TTierapwih ’ 第 10版，McGraw Hill Companies Ine·，New York (2001)。可利用熟習此項技術者所知之任何合適物質及/或方法執行本發明。然而，描述較佳物質及方法。除非另外註釋’否則以下描述及實例中所提及之物質、試劑及類似物可獲自商業來源。

本文所述之定義可附加形成化學相關組合，諸如"雜烷基芳基"、"幽烷基雜芳基"、"芳基烷基雜環基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"及類似者。當術語"烧基"用作另一術語之後的字尾時’如於"苯基烷基"或"羥基烷基"中，此意欲指代經一至兩個選自其他特定命名基團之取代基取代之如上文所定義之烷基。因此’舉例而言，"苯基烷基”係指具有一至兩個苯基取代基之烷基，且由此包括苄基、苯基乙基及聯苯基。"烷基胺基烷基"為具有一至兩個烷基胺基取代基之烷基。"羥基烷基"包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、 Μ經基曱基）-2- ▼基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥基曱基）、3-羥基丙基等。因此，如本文所用之術語"經基烷基"用於定義下文所定義之雜烷基之亞組。術語-(芳）烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語（雜）芳基係指芳基或雜芳基。如本文所用之術語"醯基"表示式_C(==〇)R之基團，其中R 為氫或如本文所定義之低碳坑基。如本文所用之術語"烧基艘基’’表示式C( = 〇)R之基團，其中R為如本文所定義之 136142.doc -52- 200930720 烧基°術語Cw醯基係指含有6個碳原子之基團<(=0)^。如本文所用之術語"芳基羰基"意謂式c(=〇)R之基團，其中 R為芳基；如本文所用之術語"苄醯基"意謂，，芳基羰基"基團’其中R為苯基。如本文所用之術語”烷基"表示含有丨至⑺個碳原子之未分支鏈或支鏈、飽和、單價烴殘基。術語"低碳烷基"表示含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烴殘基。如本文所用之 "C^o烷基"係指包含1至1〇個碳之烷基。烷基之實例包括 © (但不限於）：包括曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基之低碳烷基，庚基及辛基。當術語"烷基•，用作另一術語之後的字尾時，如於"苯基烷基"或”羥基烷基”中’此意欲指代經一至兩個選自其他特定命名基團之取代基取代之如上文所定義之烷基。因此’舉例而言，"苯基烷基"表示基團RlR"_，其中R,為苯基 @ 且R”為如本文所定義之伸烷基，其條件為苯基烷基部分之連接點將在伸烧基上。芳基烧基之實例包括（但不限於）：苄基、笨基乙基、3 -苯基丙基。除R'為芳基以外，術語"芳基烧基'或"芳烧基"類似地理解。除R|視情況為芳基或雜芳基以外’術語”（雜）芳基烷基"或"（雜）芳烷基"類似地理解。除非另外指示，否則如本文所用之術語"伸烷基"表示1 至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基（例如（CH2)n)或2至10個碳原子之支鏈飽和二價烴基（例如_CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除亞曱基之狀況以外，伸燒基之開價不與同一 136142,doc -53· 200930720 原子連接。伸烷基之實例包括（但不限於）：亞曱基、伸乙基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、二甲基伸乙基、伸丁基、2 -乙基伸丁基。如本文所用之術語"烷氧基”意謂烷基係如上文所定義之_ 〇烧基’諸如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基，包括其異構體。如本文所用之"低碳烷氧基"表示具有如先前所疋義之低碳烷基"之烷氧基。如本文所用之"c“iG烷氧基” © 係指炫基為Ci_1Q之·〇_院基。如本文所用之術語"烷氧基烷基"係指基團R，R"_，其中R, 為如本文所定義之烷氧基，且R，，為如本文所定義之伸烷基’其條件為烷氧基烷基部分之連接點將在伸烷基上。 C!-6烷氧基烷基表示除基團之烷氧基部分中之碳原子以外烷基部分包含1-6個碳原子之基團。Cl 3烷氧基_Ci 6烷基表示烷基部分包含1-6個碳原子且烧氧基為ι_3個碳之基團。實例為甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲 ❹ 基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、曱氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、第三丁氧基丁基、曱氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基，包括其異構體。如本文所用之術語"羥基烷基”表示不同碳原子上之一至三個氫原子經經基置換之如本文所定義之烧基。如本文所用之術語"烷基磺醯基"或"低碳烷基磺醯基"及 "芳基磺醯基"係指式-S(=0)2R之基團，其中R分別為烷基 136142.doc -54- 200930720 或芳基且烷基及芳基係如本文 "雜俨A成搞* 義如本文所用之術語基㈣基"於本文中係指式.0)2R之基團，其中R 為如本文所定義之，，雜烷基"。如本文所用之術語"環烷基"係土係私含有3至8個碳原子之飽和碳環，亦即’環丙基、環丁基农』丞、環戊基、環己基、環基或環辛基。如本文所用之„ +又所用之CP環烷基"係指在碳環中包含3至7個碳之環烷基。

❹ 如本文所用之術語"雜芳基"或"雜芳族"意謂5至12個環原子之單環或雙環基團，其具有至少—個芳族環，每環含有四至八個原子，併入-或多㈣、〇或S雜原子，其餘環原子為碳，其條件為雜芳基之連接點將在芳族環上。如熟習此項技術者所熟知，雜芳基環具有比其全碳對應物少之芳族特徵。因此，出於本發明之目#，雜芳基僅需具有某些程度之芳族特徵。雜芳基部分之實例包括具有5至6個環原子及1至3個雜原子之單環芳族雜環，其包括（但不限於）：吡啶基、嘧啶基、吡啩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁坐異喔°坐、養嗤、異嘆°坐、三峻琳、嗟二„坐及cr惡二嗤琳’其可視情況經一或多個、較佳一或兩個選自以下基團之取代基取代：羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫基、低碳齒院氧基、院硫基、齒基、鹵烷基、烷基亞磺醯基、烷基續酿基、齒素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、貌基胺基烷基及二烷基胺基烷基、硝基、烷氧羰基及胺甲醯基、烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、烧基羰基胺基及芳基羰基胺基》雙環部分之實例包括 136142.doc -55- 200930720 (但不限於）：料基、異㈣基、苯和夫喃基、苯并嗟吩基、苯并切、苯并異鳴嗤、苯并嘆唾及苯并異嗟嗤。雙環部分可在任一環上視情況經取代；然而，連接點係在含有雜原子之環上。除非另外指示，否則如本文所用之術語"雜環烷基，，或 "雜環”表示單價飽和環狀基團，其由一或多個環、較佳一至兩個環組成，每環具有三至八個原子，併入一或多個環雜原子（選自N、Ο或S(0)G.2)且其可視情況獨立地經一或多 © 個、較佳一或兩個選自以下基團之取代基取代：羥基、側氧基、氰基、低碳烧基、低碳烧氧基、低碳_院氧基、烧硫基、齒基、鹵烷基、羥基烷基、硝基、烷氧羰基、胺基、燒基胺基、烧基績酿基、芳基績醯基、院基胺基續酿基、芳基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基。雜環基團之實例包括（但不限於）：吖丁啶基、吡咯啶基、六氫氮呼基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑啶基、噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、哌畊基、哌啶基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、嗝啶基及咪嗤琳基》通常使用之縮寫包括：乙醯基（Ac)、偶氮-雙-異丁腈 (AIBN)、大氣壓（Atm)、9-硼（bora)雙環[3.3.1]壬烷（9-BBN 或BBN)、第三丁氧羰基（Boc)、焦碳酸二第三丁酯或boc 酸酐（B0C20)、苄基（Bn)、丁基（Bu)、化學摘要註冊編號 (CASRN)、苄氧羰基（CBZ或Z)、羰基二咪唑（CDI)、1，4-二 136142.doc -56- 200930720 氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO)、三氟化二乙基胺基硫 (DAST)、二亞苄基丙酮（dba)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)、 N，N'-二環己基碳化二亞胺（DCC)、1，2-二氣乙烷（DCE)、二氣甲烷（DCM)、偶氮二曱酸二乙酯（DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)、氫化二異丁基鋁（DIB AL或DIB AL-H)、二異丙基乙基胺（DIPEA)、N，N-二曱基乙醯胺（DMA)、4_ N，N-二甲基胺基吡啶（DMAP)、乙二醇二甲醚（DME)、 Ο Ν,Ν-二甲基甲醯胺（DMF)、二甲亞砜（DMSO)、1,1’-雙（二苯膦基）乙烷（dppe)、1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵（dppf)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、乙基（Et)、乙酸乙酯（EtOAc)、乙醇（EtOH)、2-乙氧基-2F-喹啉-1-甲酸乙酯（EEDQ)、***（Et20)、0-(7-氮雜苯并***-1-基）-Ν，Ν，Ν·，Ν·-四曱基錁六氟磷酸鹽乙酸（HATU)、乙酸 (HOAc)、1-Ν-經基苯并三吐（HOBt)、高壓液相層析 (HPLC)、異丙醇（IPA)、六曱基二矽氮烷鋰（LiHMDS)、甲醇（MeOH)、熔點（mp)、MeS02-(甲磺醯基或Ms)、曱基 (Me)、乙腈（MeCN)、間-氣過苯甲酸（MCPBA)、質譜 (ms)、甲基第三丁基醚（MTBE)、N-溴代丁二醯亞胺 (NBS)、N-羧酸酐（NCA)、N-氯代丁二醯亞胺（NCS)、N-甲基嗎啉（NMM)、N-曱基吡咯啶酮（NMP)、氣鉻酸吡錠 (PCC)、二鉻酸吡錠（PDC)、苯基（Ph)、丙基（Pr)、異丙基 (ί-Pr)、碎/平方时（psi)、吼咬（pyr)、室溫（rt或RT)、第三丁基二曱基矽烷基或i-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺（TEA或 136142.doc -57- 200930720

Et3N)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基（TEMPO)、三氟曱磺酸酯或 CF3S02-(Tf)、三氟乙酸（TFA)、1，Γ·雙-2,2,6,6-四曱基庚烷-2,6-二酮（TMHD)、0-苯并***-1-基-Ν,Ν,Ν',Ν'-四曱基銶四氟硼酸鹽（TBTU)、薄層層析（TLC)、四氫呋喃 (THF)、三甲基石夕烧基或Me3Si(TMS)、對-甲苯績酸單水合物（TsOH 或 pTsOH)、4-Me-C6H4S02-或曱苯磺醯基（Ts)、N-胺基曱酸酯-N-羧酸酐（UNCA)。包括字首正〇)、異（/-)、第二〇ec-)、第三（ieri-)及新（weo)之習知命名與烧基部分一 © 起使用時具有常用含義。（Rigaudy及1<^16311^,#〇讲6«-clature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。由本發明涵蓋且處於本發明範疇内之代表性化合物之實例提供於下表中。此等實例及隨後之製備經提供以使熟習此項技術者能夠更清楚地瞭解並實施本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅作為本發明之說明及代表。一般而言，本文所用之命名係基於AUTONOMtm 4.0 版，用於產生IUPAC系統命名之Beil stein Institute電腦化系統。若所描繪之結構與給出彼結構之名稱之間存在差異，則所描繪之結構給予更多加權。另外，若結構或結構之一部分的立體化學未以（例如）粗體或虛線指示，則該結構或該結構之部分應理解為涵蓋其所有立體異構體。 136142.doc -58- 200930720 表x

編號 km MS MP 1-1 Q ό (6-笨基-咪唑[1，2-6]嗒-井-8-基)-ett咬-2·基·胺 288 1-2 η [6-(1-甲基_1好比哈-2·基)_ 味口坐[1，2·6]σ答1:1 井-8·基]·°比咬-2·基-胺 291 1-3 Q ό (6-環己小烯基·咪唑[1，2-6] 0荅ρ井-8·基)-吼咳-2-基-胺 292 160.7- 161.5 1-4 〇 ό (6-環己基-咪唑[1，2-6]嗒畊-8-基)-吡啶-2-基-胺 294 1-5 0 4-第三丁基-#-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基}-苯基)-节醯胺 590 1-6 A 4-第三丁基-jV-{3-[8-(3-異丙基-腺基)-咪唑[1，2-6>荅》井-6-基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺 485 178.0- 180.0 1-7 ο 4-第三丁基-尽{3-[8-(3-乙基-腺基)-咪唾[1，2-6]嗒'•井-6-基]_2_甲基-苯基}-节醯胺 471 181.0- 183.0 136142.doc -59- 200930720

1-8 4-第三丁基-iV-{2-曱基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑[l，2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺 457 163.0- 165.0 1-9 iV-[3-(8-胺基-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基)-2-曱基-苯基]-4-第三丁基-苄醯胺 400 1-10 4-第三丁基-iV-{3-[8-(3-第三丁基-脲基)-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-2-曱基-苯基}-苄醯胺 499 191.0- 193.0 1-11 Ο 4-第三丁基-iV-(3-{8-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-咪唑tU-ft] 嗒畊-6-基}-2-甲基-苯基)-苄醯胺 487 183.0- 184.0 1-12 Ο 4-第三丁基-尽{2-甲基-3-[8-(噻唑-2-基胺基)-咪唑[1，2-6] 嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺 483 178.0- 179.0 1-13 1-甲基-3-(6-苯基-咪唑[1，2-6]嗒畊-8-基)-脲 268 192.0- 193.0 1-14 uu % 1-(6-{3-[2-(1，3-二氫-異吲咕-2-基)-2-側氧基·乙基]-苯基} -1(1 米峻[1，2-δ]塔呼-8·基)_ 3-甲基-脲 427 244.0- 245.0 1-15 1-甲基-3-[6-(l-曱基-I//-0比咯-2-基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-8-基]-脲 271 1-16 /rt? 4-第三丁基-；V-C3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基)-脲基]-咪唑[1，2-&]嗒畊-6-基}-2-曱基-苯基)-节醯胺 I36142.doc •60- 200930720

1-17 -Vy1? 0 iV-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑 [1，2-δ]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯基}-4-(1-經基-1-甲基-乙基)-苄醯胺 1-18 O 4-二曱基胺基-iV-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺 1-19 -V/? F Λ^-{3-[8·(3-乙基-腺基)-1^ °坐 [1，2-6]嗒畊-6-基]-2-曱基-苯基}-4-(2,2,2-三 1·1-經基-1· 三氟甲基-乙基)-苄醯胺 1-20 II N 4-(氣基-二甲基-曱基)-iV-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺 1-21 -V/? O HO F #-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑 [1，2-6]嗒畊-6-基]-2-曱基-苯基}-4-(2,2,2-三氣-1-經基-1-曱基-乙基)-苄醯胺 1-22 ^vv? HO h 从{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑 [1,2-6]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯基}-4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-曱基-乙基)-¥醯胺 1-23 iV-{2-曱基-3-[8-(3-曱基-腺基)-咪唑[1，2-Z>]嗒畊-6-基]-苯基}-4-丙氧基-苄醯胺 136142.doc 61 200930720 1-24 Ύχ^? I 4-二甲基胺基-7V-{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醢胺 1-25 4-(氰基-二曱基-曱基)·ΛΜ3-[8-(3-乙基-腺基)-味吐[1，2-6]嗒畊-6-基]-2·甲基-苯基卜节醯胺 1-26 ΟΗ 4-(1-經基-1-甲基-乙基)-iV· {2-甲基-3·[8-(3-甲基-腺基)· 咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-苯基卜苄醯胺 1-27 F 尽{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唾[1，2-列嗒畊-6-基]-苯基}-4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-三氟曱基-乙基)-苄醯胺 1-28 3-第三丁氧基-吖丁啶-1-曱酸{2-曱基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-醯胺 1-29 尽{2-曱基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-苯基卜4-苯氧基-苄醯胺 1-30 4-異丁氧基-#-{2-甲基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺 1-31 /VlJ? 八\ OH ΑΚ3-{8-[3-(3-二曱基胺基-丙基)-脲基]-咪唑[1，2-刎嗒喷-6-基}-2-曱基-苯基)-4-(1-羥基-1-曱基-乙基)-苄醯胺 136142.doc -62- 200930720 1-32 F 尽(3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基)-脲基]-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基}-2-甲基-苯基)-4-(2,2,2-三1-1·經基-1-三氟甲基，乙基)-苄醯胺 1-33 3-第三丁氧基-吖丁啶-1-曱酸(3-{8-[3-(2-氣基-乙基)-腺基]-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基}-2-曱基-苯基)-醯胺 1-34 -VV? 3-第三丁氧基-吖丁啶-1-曱酸{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑 [1，2-6]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯基}-酿胺 1-35 Ύ? ^.ΝΗ - AK3-{8-[3-(3-二曱基胺基-丙基)-脲基]-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基}-2-曱基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-甲基_ 乙基)-苄醯胺 1-36 4-二曱基胺基-iV-(3-{8-[3-(3-二曱基胺基-丙基)-腺基]-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基}-2-甲基-苯基)-苄醯胺 1-37 Ύί^? ΟΧ. η α"Ό 3-苄氧基-吖丁啶-1-甲酸{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-醯胺 1-38 如〆 I 4-環丙基-#-{2-羥基甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺 1-39 為〆 Η 4-環丙基-iV-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-2-羥基曱基-苯基}_苄醯胺 136142.doc -63- 200930720

1-40 4-環丙基-Λ/~{2-經基甲基-3-[8-(3-丙基-脲基)-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺 1-41 々抑/ OH Ο 4-環丙基-iV-{2-羥基甲基-3-[8-(3-異丁基-脲基)-咪唑 [1，2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺 1-42 人私〆 Η 4-環丙基-iV-{2-羥基甲基-3-[8-(3-異丙基-脲基)-咪唑 [1，2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄酿胺 1-43 φ 。 4-環丙基-iV~(2-經基甲基-3-{8-[5-(嗎嘴-4-幾基)-吼咬-2_ 基胺基]-咪唑[1，2-6]嗒畊-6-基卜苯基)-苄醯胺 1-44 Q、。H 4-環丙基-AM2-羥基甲基-3-[8-(異噁唑-3-基胺基)-咪唑 [1，2-6]嗒〃井-6-基]-苯基}-苄醯胺 1-45 "V-n r〇H xx^vcr ：6 ^。 4-環丙基-iV-{2-羥基曱基-3-[8-(1-曱基-1//-吡唑-3-基胺基)-咪唑[1，2-6]嗒井-6-基]-苯基}-苄醯胺 1-46 XX 4-環丙基-尽{3-[8-(4,6-二曱基· °比啶-2-基胺基)-咪唑 [1，2-δ]嗒畊-6-基]-2-羥基甲基-苯基}-苄醢胺表γ 編號結構名稱 MS MP 1-47 6-(6-苯基-咪唑[1，2-α]吡啶-8-基胺基)-菸鹼酸乙酯 141.5- 142.5 1-48 (6-苯基-味11坐[1，2-£ϊ] efct(咬·8· 基)-°比咬-2-基-胺 287 136142.doc -64- 200930720

1-49 Ο 0 嗎啉-4-基-[6-(6-苯基-咪唑 [1，2-£ϊ] π比咬-8-基胺基)· ”比咬_ 3-基]-甲酮 400 1-50 0 — 4-第二丁基-Λ^-(2·甲基-3-{8-[5-(嗎嚇·_4·幾基)-Β比咬-2-基胺基]-喷唾[1，2-α]吼咬-6· 基}-苯基)-苄醯胺 589 1-51 9 4-第三丁基-#-(2-甲基-3-{8-[5-(4-甲基-〇底ρ井-1-幾基)-0比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吡啶-6-基苯基)-节醯胺 602 1-52 A :¾断 iV-[3-(8-胺基-咪唑[1，2-α]»比咬·6_基)-2·甲基-苯基]-4-第三丁基-苄醯胺 399 1-53 4-第三丁基-尽{3-[8-(3-乙基-脲基）-咪唑[1，2-α]»比啶-6-基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺 470 1-54 H 〇 4-第三丁基-iV-ρ-曱基-3-(8-丙醯胺基-味°坐[l,2-fl]n比咬-6-基)-苯基]-苄醯胺 99.0- 100.0 1-55 4-第三丁基-A42-甲基-3-[8-(3-丙基-脲基)-咪唑[1,2-α]»比啶-6-基]-苯基}-苄醯胺 484 1-56 4-第三丁基-尽{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1，2-α]»比咬-6·基]-苯基}-节酿胺 148.0- 149.0 1-57 iV-[3-(8-乙醯胺基-咪唑[1，2-ί?]0比咬-6-基)-2-甲基-苯基]· 4-第三丁基-苄酿胺 132.0- 133.0 136142.doc -65- 200930720 1-58 A〆 4·( 1 -經基-1-甲基-乙基)-#-{2-曱基-3-[8·(3-曱基-脲基)-口米吐[1，2·α]11比咬-6-基]-苯基}-苄醯胺 458 1-59 0u % 1- (6-{3-[2-(1，3-二氫-異吲哚- 2- 基)-2-侧氧基-乙基]-苯基}-咪唑[1，2-α] 〇比啶-8-基)-3 -甲基-脲 426 1-60 1-(6-{3-[2-(3-第三丁氧基-吖丁咬-1-基)-2·側氧基-乙基]-苯基}-咪唑[1，2-α]»比啶-8-基)·3-甲基-腺 436 1-61 1-曱基-3-(6-苯基-咪唑[1,2-£7]。比咬-8-基)-腺 69.0- 70.0 1-62 1-(6-環己-1-烯基-咪唑[1，2-比咬-8-基)·3-甲基-腺 271 1-63 4-二曱基胺基-#-{2-甲基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑[1，2-α] 吡咬-6-基]-苯基}-苄醯胺 443 1-64 HO 4-二甲基胺基-尽(3-{8-[3-(2-經基-乙基)-腺基]-π米β坐[1，2-〇^比啶-6-基}-2-曱基-苯基)-苄醯胺 153.7- 164.4 1-65 ΑΜ2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-味°坐[1，2-β]β比咬-6-基]-苯基}-4-三甲基矽烷基-苄醯胺 143.5- 154.4 1-66 4-(氰基-二曱基-曱基)-iV-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1，2-ύτ]吼啶-6-基]-苯基}-苄醯胺 128.0- 188.3 136142.doc -66- 200930720 1-67 4-第三丁基-A42-甲基-3-(8-腺基米σ坐[1，2·α]σ比咬-6·基)-苯基]-苄醯胺 185.4- 215.0 1-68 Ο 4-二曱基胺基-ΛΗ2-甲基-3-{8-[3-(3-嗎琳-4·基-丙基)-腺基]_ρ米β坐[1，2-β] °比咬-6-基}-苯基)-苄醯胺 190.2- 209.7 1-69 ΟΗ 4-二曱基胺基-7V-(3-{8-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-咪唑[1，2-ίϊ]0Λ»咬-6-基}-2-甲基-苯基)_ 苄醯胺 144.1- 188.6 1-70 3-第三丁氧基-吖丁啶-1-曱酸(3-{8-[3-(3•二曱基胺基-丙基)-腺基]-喷°坐[1，2-α] °比咬-6-基}-2-曱基-苯基)-酿胺 129.0- 130.0 1-71 HO 4-第三丁基-iV-(3-{8-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-咪唑[1，2-α] °比啶-6-基}-2-甲基-苯基)-苄醯胺 176.0- 177.0 1-72 q 4-二曱基胺基-Α^-[2-甲基-3-(8-{3-[3-(4-曱基-哌畊-1-基)-丙基]-脲基}-咪唑[l，2-fl]吼啶-6-基)-苯基]-苄醯胺 144.0- 145.0 1-73 吡咯啶-1-曱酸{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1，2叫"比啶-6-基]-苯基}-醯胺 393 1-74 4-二曱基胺基-iV-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑[1，2-α]»比啶-6-基]-2-曱基-苯基}-苄醯胺 457 136142.doc -67- 200930720 1-75 3-第三丁氧基-吖丁啶-1-甲酸{2-甲基-3-[8-(3-曱基-脲基)-n米0坐[1，2-α]0比咬-6-基]-苯基}-醯胺 451 158.0- 161.0 1-76 0比哈咬-1-曱酸{3-[8·(3-乙基-腺基）-ρ米嗅[1，2·α] °比咬-6-基]-2-曱基_苯基}-酿胺 407 1-77 /N_ 4-第三丁基-ΛΤ-(3-{8-Ρ-(3-二甲基胺基-丙基)-脲基]-咪唑 [1，2-α]°比啶-6-基}-2-甲基-苯基)-苄酿胺 182.7- 199.7 1-78 4-甲氧基-iV-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1，2-α]〇比啶-6-基]-苯基}-节醯胺 147.6- 152.9 1-79 ΛΜ2-曱基-3-[8·(3-甲基-脲基)-味唾[1，2-〇?]°比咬-6-基]-苯基}-4-三氟曱氧基-苄醯胺 148.4- 153.2 1-80 4-乙氧基-iV-{2-曱基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑[1,2-α]"比啶-6-基]-苯基}-¥醯胺 444 1-81 4-異丙氧基-iV-{2-曱基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑咬-6-基]-苯基}-节釀胺 147.1- 151.7 1-82 尸― Αφ-{8-[3·(3-二甲基胺基-丙基)-脲基]-咪唑[1，2-α]吡啶-6-基}-2-甲基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-經基·1-甲基-乙基)-苄醯胺 583 1-83 ixA 1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸{2· 曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1，2-α]吼啶-6-基]•苯基}-醯胺 441 136142.doc -68- 200930720 1-84 〇γακχ? 0 Cu HO 2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[l，2-a]»比啶-6-基}-苯基)-尽(5,5,5-三氟-4-羥基-4-曱基-戊-2-炔基)-乙醯胺 136.8- 147.5 1-85 〇 ΛΓ，_ 二異丙基·2-(3-{8-[5-(嗎琳_4-幾基)-0比咬-2-基胺基]-w米吃[1，2-ύτ] 0比咬-6-基}-苯基)-乙醯胺 541 1-86 〇γσαχ9 0 Cu Q ΐ 1-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-(3-{ 8- [5 ·(嗎咐· -4-幾基)，ϋ比咬-2-基胺基]-嘯吐[1，2·α] °比咬-6-基}-苯基)-乙明 555 1-87 〇raax9 0 6u NH φ F ΛΚ4-氟-苯基)-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吼啶-6-基}-苯基)_乙酿胺 551 1-88 V〇r文 Α42-(4-甲氧基-苯基)-1-曱基·乙基]-2-(3- {8-[5-(嗎啉-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-味〇坐 [1，2-α]»比啶-6-基}-苯基)-乙醯胺 605 1-89 VCr巧〔:〕 1 -(4·氟-苯基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎你-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-味峻[1，2-α]ϋ比咬_6· 基}-苯基)-腺 566 1-90 0 iu 2-(3·{8·[5-(嗎琳-4·幾基)-口比咬-2-基胺基]-味σ坐[1，2-fl]0比咬·6·基}•苯基)-1-[3-(2,2,2_ 三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-σ丫丁啶-1-基]-乙酮 137.0- 138.0 136142.doc -69- 200930720 1-91 0 aN4 H O 吡咯啶-1-甲酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-σ比咬-2-基胺基]-咪吐[1，2-fl]。比咬-6-基}_苯基)·酿胺 526 1-92 〔:〕 HO 4-羥基曱基-哌啶-1-曱酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳_4·幾基)· 。比啶-2-基胺基]•咪唑[1，2·α] 0比咬-6-基} •苯基)-酿胺 570 1-93 〇γα^ 〇 1-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基·乙基]-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎咐-4-幾基)-吼咬-2-基胺基]•味°坐[1，2-β] °比咬-6-基}· 苯基)-脲 620 1-94 〔;〕 4-第三丁基-Α42-曱基-3-(8-{3-[3-(4-曱基-D底p井-1-基)-丙基]-脲基}-咪唑[l，2-a]"比啶· 6-基)-苯基]-苄醯胺 167.0- 168.0 1-95 :厶： 3-(2,2,2-三氟-1-三氟曱基-乙氧基)-吖丁啶-1-甲酸{2-曱基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑 [l，2-flf]«比啶-6-基]-苯基}-醯胺 . 545 1-96 Ύι? ^又' {2_曱基-3-[8_(3·甲基-脲基)-口米0坐[1，2-α] °比咬-6-基]-苯基}-胺基甲酸4,4-二曱基-戍-2-炔基酯 434 1-97 Ύχ? 1-(6-{3-[3-(4,4-二曱基-戊-2-炔基)-脲基]-2-甲基-苯基}-咪唑[1，2-α]吼啶-8-基)-3-甲基-脲 433 136142.doc •70- 200930720

1-98 F F iV-(3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基)-脲基]-咪唑[1，2-α]咄啶-6-基}-2-甲基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-三氟甲基-乙基)-苄醯胺 198.0- 200.0 1-99 Cm % iV-(4,4-二曱基-戊-2-炔基)-2-{3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唾 [1，2-〇〇«比啶-6-基]-苯基}-乙醢胺 129.0- 130.0 1-100 AirV° °T?〇吖丁啶-1-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎淋-4-幾基)-Β比咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-α] °比啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-101 1-異丙基-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪嗤[1，2-α]0比咬-6-基}-苯基)-脲 1-102 o. , φ U a 。丄o 1-異丁基-3-(2-甲基-3-{8-[5· (嗎琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]•味°坐[1，2-α] °比咬-6_基}-苯基)-脲 1-103 1·第二丁基-3-(2-甲基-3-{8_ [5_(嗎琳-4-幾基)-口比咬_2_基胺基]-味 11坐[1，2-£ϊ] 咬-6-基}•笨基)·腺 1-104 3,6·二乳-2//·0 比咬-1-甲酸(2· 曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)· 0比咬-2-基胺基]-味σ坐[1，2-β] σ比咬-6-基}-苯基)-醯胺 136142.doc -71 200930720

1-105 嗎啉-4-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎咐-4-叛基)-°比咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吼啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-106 1-(1,1-二甲基-丙基)-3-(2-曱基-3 - {8-[5-(嗎嚇►-4-幾基)-0比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2·α]吡咬-6-基}-苯基)-腺 1-107 1 -(1 -乙基-丙基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎嚇"_4-幾基)-°比咬-2· 基胺基]_11米β坐[1，2-α]吼咬-6-基}-苯基)-腺 1-108 1-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3_ (2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)·α比啶_2_基胺基]•咪唑 [1，2-ί?]α比咬-6-基}-苯基)-腺 1-109 r=\ ^ 9 〇·"〇Η >k 4-第三丁基-AK3-{8-[2-((R)-3-經基-β比洛咬-1-基)-°¾咬-4-基胺基]-咪唑[1，2-α]»比啶-6-基}-2-曱基-苯基)-苄醢胺 Μ10 iV-異丁基-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-味唑[1，2-α]吼啶-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-111 ιΓ^ XJyyy φ υ。。丄ο 1-環丙基-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-**比咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-ίΐ] 〇比啶-6-基}-苯基)-脲 1-112 J^rV0 1,1-二乙基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吡啶-6-基}-苯基)-脲 136142.doc -72- 200930720

1-113 6 。人ο 从呋喃-2-基甲基-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-c/]»比啶-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-114 〇χο 環丙基-2·(3-{8-[5-(嗎嚇· 4-幾基)_11比咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吼啶-6-基卜苯基)· 乙醯胺 1-115 iv-異丙基-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-幾基)-吼°定-2-基胺基]-0米唑[1，2-α]»比啶-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-116 ό 。丄ο 1-(4-甲基-哌啶-1-基)-2-(3-{ 8-[5-(嗎淋-4-幾基)-β比咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]11比咬-6-基}-苯基)-乙闕 1-117 Ν?Ί 0¾ 。丄ο k A^/V-二乙基-2-(4-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-β比咬-2-基胺基]-w米0坐[1,2-α] °比咬-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-118 Γ\ ό 。工Ο JV-第二丁基-2-(3-{8-[5-(嗎嚇-4-幾基)-α比咬-2-基胺基]-味0坐[1，2-α] °比咬-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-119 6 u〇〇χ〇 1- (3，6-二氮-2//· °比咬-1 -基)_ 2- (3·{8-[5·(嗎啉斗羰基)-吼啶-2-基胺基]-咪唑[1，2·α] «比咬-6-基}-苯基)-乙嗣 136142.doc -73- 200930720

❹ 1-120 〇xo 2-(3·{8-[5·(嗎♦冬幾基)-0 比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2w]吼咬-6-基}-苯基)-1-嗎*^-4-基_ 乙酮 1-121 ΐΛ〇.，, */V~(3-{8-[2-((R)-3-胺基-β比略咬-1·基)-嘴咬-4-基胺基]-w米吐[1，2-^/]*1比咬-6-基}-2-曱基-苯基)-4-第三丁基-苄醯胺 1-122 N/==\ 1-(2-氰基-乙基)-3-(2-曱基-3-{ 8- [5 -(嗎嚇 -4-幾基)-β比咬-2· 基胺基]•咪唾[1，2-α] °比咬-6-基}-苯基)-脲 1-123 X^vC^N 1 -(2-氰基-乙基)-1 -乙基-3-(2-甲基-3-{8-[5·(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α] 0比咬-6-基} •苯基)·腺 1-124 o^O 1-> 基·1-(2-氛基-乙基)-3-(2_ 曱基·3-{8-[5·(嗎琳-4·幾基)-吼啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α] 0比咬-6-基}-苯基)_腺 1-125 2,5-二甲基-2,5-二氮-0fcb 洛-1-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-幾基)-D比咬-2-基胺基]-0米唑[1，2-α]吼啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-126 1-環己基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吼啶-6-基}-苯基)-脲 136142.doc -74- 200930720

1-127 4-第三丁基-ΛΚ3-{8-Ρ-(3-咪〇坐-1 -基-丙基)-腺基]-味。坐 [1，2-^?]°比咬-6-基}-2-曱基-苯基)_苄酿胺 1-128 °^0〇 4-曱基-哌啶-1-甲酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎咐>-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-哺°坐[1，2-〇]°比咬-6-基}-苯基)-酿胺 1-129 氮雜環庚烷-1-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吡啶-6-基}-苯基)-酿胺 1-130 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-羰基)-B比咬-2-基胺基]-11米0坐 [1，2-ί/]〇比啶-6-基}-苯基)-3-(四氫-旅喃-4-基)-腺 1-131 2- 乙基·略咬-1-曱酸(2·甲基_ 3- {8-[5-(嗎琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-味11坐[1，2-£?]0比咬_ 6_基}-苯基)-醯胺 1-132 3,5-二曱基-哌啶-1-曱酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-0比咬-2-基胺基]-味0坐[1，2-β] 0比咬-6-基}-苯基)-醯胺 1-133 2,6-二甲基-嗎啉-4-曱酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-0比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α] 0比唆-6-基}-本基)-酿胺 136142.doc Ί5· 200930720 1-134 ΑΚ2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑 [1，2-ίΐ]0 比1^ -6-基}-苯基)-4-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基)-苄醯胺 1-135 iV-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-幾基)_ 11比咬-2-基胺基]-p米0坐 [1，2-α]吡啶-6-基}-苯基)-4_ (3-甲基-氧雜環丁烷-3-基)-苄醯胺 1-136 3-異丙氧基-吖丁啶-1-甲酸 {2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1,2-fl]»比啶-6-基]-苯基}-醯胺 1-137 》γσ 4-曱基-哌井-1-曱酸(2-甲基-3 - {8· [5-(嗎嚇*-4·艘基)-11比咬_ 2-基胺基]-°米唾[1，2-ί/]°比咬· 6_基}-苯基)-酿胺 1-138 i^Ycr 1-(2-二曱基胺基-乙基)-1-甲基-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-叛基)-°比咬-2-基胺基]-妹唑[1，2-α]»比啶-6-基}-苯基)-脲 1-139 ^ότϋ 142-(3//-u米 11 坐-4-基)-乙基]_ 3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4·羰基)-β比咬-2-基胺基]•味唾 [1，2-α]吼啶-6-基卜苯基)-脲 1-140 Λ^γΟ- 4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-曱酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-β比咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吡啶-6-基）-苯基)-醯胺 136142.doc 76- 200930720 Ο ❹ 1-141 4-乙基-哌'•井-1-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎嚇^-4-幾基)-B比咬· 2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-142 4-0比洛咬-1 -基-派鳴-1 -曱酸 (2-甲基-3-{8·[5-(嗎啉-4-羰基)-°比咬-2-基胺基]-味坐 [1，2-α] 口比咬-6-基}-苯基)_酿胺 1-143 4-二甲基胺曱醯基甲基-哌畊-1·甲酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-咬-2-基胺基]-咪唑[1,2-ατ]»比啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-144 ;δ^γοαχ 。o 4-(4氣-苄基)-哌畊-1-曱酸 (2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-β比咬-2-基胺基]-味0坐 [1，2-α]»比啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-145 1-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-°比啶-2-基胺基]-咪唑 [1，2-«]"比啶-6-基}-苯基)-3-(1//-吡唑-3-基)-脲 1-146 F HNS\yYCrS $ Ao 4-(2-三氟甲基-节基)-哌曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-数基)-。比咬-2-基胺基]-味唑[1，2-α]〇比啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-147 乂〇 AK(S)-1-羥基甲基-2-甲基-丙基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-10比咬-2-基胺基]-味〇坐 [1，2-£?]°比咬-6-基}-苯基)-乙醯胺 136142.doc -77- 200930720

1-148 HNNX\v-f〇 1 |1 J HN... ό r 。丄o A/~((S)-2-經基-1 -甲基-乙基)_ 2-(3 - {8_ [5 ·(嗎嚇·-4_ 幾基)-° 比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-β]吡咬-6-基}-苯基)-乙酿胺 1-149 ㈣。人〇 1-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5] 癸-8-基)-2-(3- {8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑 [1,2-£〇»比啶-6-基}-苯基)-乙酮 1-150 ό Λο _^-((8)-2-經基-丙基)-2-(3-{8·* [5-(嗎啉斗羰基)-吼啶-2·基胺基]-σ米吐[1，2-ί?] °比咬-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-151 ΛΚ2,3-二羥基-丙基)-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-叛基)-11比咬-2-基胺基]-畔。坐[1，2-λ]吼咬·6_ 基}-苯基)-乙醯胺 1-152 ν?νί 〇 ό ^ 〇Λο iV-((R)-2-羥基-1-曱基-乙基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-»比 0定·2·基胺基]-σ米嗤[1，2-fl]0比咬-6-基}-苯基)-乙酿胺 1-153 δΝ I ΟΗ 。人ο 1 -(4-經基-派咬-1 ·基)·2·(3 _ {^-[^•(嗎咐-^-獄基丨-^比咬-之-基胺基]-咪唑[1，2·ίφ比啶-6-基}_苯基)·乙酮 1-154 Αο Α^-雙-(2-羥基-乙基)-2-(3-^-[^•(嗎琳-^-幾基彡-”比咬-之· 基胺基]-味β坐[1，2-£ϊ]吼咬-6-基}•苯基)-乙酿胺 136142.doc -78- 200930720

1-155 。工Ο 1-(3-經基-娘咬-1·基)-2-(3-{8-[5-(嗎啦-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-17米11坐[1，2-β]β比咬-6-基}-苯基)·乙酮 1-156 尽(2-經基·1，1-二甲基-乙基)_ 2-(3·{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-。比 0定-2-基胺基]-嘯吐[1，2-〇]0比咳-6_基}•苯基)-乙酿胺 1-157 1^5 。人o 1-(3-經基-0比洛咬-1-基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]〇比啶-6-基}-苯基)-乙酮 1-158 ifVi0 9 II 。人〇氺 ΑΚ4,4-二甲基-戊-2-炔基)-2-(3-{8·[5-(嗎琳-4-幾基)-D比咬-2-基胺基]•咪唑[1，2-α]吼啶-6-基}-苯基)-乙酿胺 1-159 1-((11)-2-羥基-1-甲基-乙基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吼咬-2-基胺基]·σ米峻 [1，2_α]吼啶-6-基}-苯基)·脲 1-160 l-((S)-2-羥基-丙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎咐-4-幾基)_w比咬-2-基胺基]-p米17坐[1，2-£ϊ]吼咬-6-基}-苯基)-腺 1-161 Ν?Ί H H ΦΝ u ° 。丄o 1-(2-經基-1，1-二曱基-乙基)· 3-(2-甲基-3·{8-[5-(嗎啉斗羰基)-°比咬-2-基胺基]-味0坐 [1，2-£^比啶-6-基}-苯基)-脲 136142.doc -79- 200930720

1-162 Ayvr〇H 1-((S)-1-經基曱基-2-曱基-丙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-幾基)-β比咬-2-基胺基]-π米唑[1，2-α]吡啶-6-基}-苯基)-脲 1-163 卜(1-羥基甲基-環戊基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-η比啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-ίϊ] °比咬-6-基}-苯基)·腺 1-164 1-((1S,2S)-1-羥基甲基-2-甲基-丁基)-3-(2-甲基·3·{8-[5_ (嗎淋-4-数基)-°比咬-2-基胺基]-味β坐[1，2-α]β比咬-6-基}-苯基)-脲 1-165 Ayvo 2,5-二氫-吡咯-1-甲酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎咐^-4-幾基)-σ比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吡咬-6-基}-苯基)-釀胺 1-166 丫〜 1-環丙基甲基-3-(2-曱基-3- 基胺基]-味β坐[1，2-λ] D比咬-6-基}-苯基)-1-丙基_腺 1-167 I^TT° 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-幾基)·β比咬-2-基胺基]-17米峻 [1，2_α]吼啶-6_基}-苯基)-3-(1 -苯基-丙基)-腺 1-168 l-((s)-l-羥基甲基-2,2-二甲基-丙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]·p米。坐[1，2-α] °比咬-6-基}-苯基)-脲 136142.doc -80 - 200930720

1-169 HNX)^y 丫 HNrO Ao 1-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-°比咬-2-基胺基]-味吐 [1，2·α]吡啶·6_基卜苯基)-3-((S)-1 -苯基-乙基)-腺 1-170 l-((3S，4S)-4-羥基-1，1-二侧氧基·四氮-1又6-**塞吩-3-基) 3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎你-4·羰基)-β比咬-2·基胺基]-味0坐 [1，2-λ] Dtb咬-6-基} •苯基)·膝 1-171 NPs F φΝ U。。工o 1-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-°比咬-2-基胺基]-p米0坐 [l，2-ap比啶-6-基卜苯基)-3· (2,2,2-三氣-乙基)-腺 1-172 ^0rVVOH 1-((8)-2-羥基-1-甲基-乙基)-3-(2-甲基·3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-°比咬-2-基胺基]-味σ坐 [1，2-ί?] °tb咬-6-基}-苯基)-腺 1-173 A^Va〇H 3·羥基-吡咯啶-1-曱酸(2-曱基·3-{8-[5-(嗎嚇*·4·幾基)-0比啶-2-基胺基]•咪唑[1，2-α]π匕咬-6-基}-苯基)-酿胺 1-174 Λνν^〇Η (S)-2-經基曱基-0比洛0定-1-甲酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-"比啶-2-基胺基]-咪唑 [1，2-α]»比啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-175 /=^ 广yoh χι^γσ 4-經基-略咬-1-甲酸(2-甲基_ 3 - {8- [5·(嗎淋-4··幾基)-°比咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吡啶-6-基}-苯基)-酿胺 136142.doc -81 - 200930720

1-176 。人Ο 3-羥基-哌啶-1-曱酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)·0比咬-2·基胺基]-啼。坐[1，2-ί?]π比咬·* 6-基}-苯基)-酿胺 1-177 ο. , °Χι 1，1-雙-(2-經基·乙基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-叛基)-ϋ比咬-2-基胺基]-畔°坐[1，2-£?]0比咬-6-基卜苯基)-腺 1-178 ^Vv9oh 2-羥基曱基-哌啶-1-甲酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-'比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α] '比啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-179 N/=:r\N ηνΧΧ^κυ〇^η Αο 3-羥基甲基-哌啶-1-甲酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-0比咬-2-基胺基]-味°坐[1，2-β] 吼啶-6-基卜苯基)·醯胺 1-180 φ^ότΥχχ 1 -(4-經基-環己基)-3 -(2-甲基-3 · { 8- [5 -(嗎咐 -4-幾基)-0比啶·2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吡咬-6-基}-苯基)·腺 1-181 ν?ί ,ΛΤΑΡ 4-第三丁基-iV-[3-(8-{3-[3-(4-曱炫續酿基_0底ρ井_1_基)_丙基]-脲基}-咪唑[1，2-α]"比啶-6-基)-2-曱基-苯基]-苄醯胺 1-182 .ν〇ρ 4-第三丁基-iV-[3-(8-{3-[3-(4-曱烧續酿基-略〃丼-1 -基)-丙基]-腺基}'-味°坐[1，2-<?]°比咬-6-基)-2-曱基·苯基]-苄醯胺 136142.doc -82- 200930720

1-183 c% J HN 4-第三丁基-ΛΚ2-曱基-3-{8-[3-(3-硫代嗎琳-4-基·丙基)-腺基]-哺 °坐[1，2-α]π比 -6-基}-苯基)-苄醯胺 1-184 4-第三丁基-iV-(3-{8-[6-(3-羥基-0比哈咬-1 -基)-β比咬-2-基胺基]-咪唑[1,2-α] °比咬-6-基}-2-曱基-苯基)-苄醯胺 1-185 4-第三丁基-iV-{3-[8-(6-氟-吡咬-2-基胺基)-11米β坐[1，2-£/]0比啶-6·基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺 1-186 A^-(l，l_ 二曱基-丙基)-2-(3-{8-[5-(嗎啦-4-幾基)-0比咬-2· 基胺基]-咪唑[1，2-α]吼啶-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-187 。工〇 iV-(l-乙基-丙基)-2-(3-{8-[5_ (嗎琳-4-幾基)-°比咬·2·基胺基]-1J米β坐[l，2-α]β比咬-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-188 〇Io ΛΚ1-乙基-丙基)-2-(3-{8-[5-(嗎淋-4-幾基)-11比咬-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]»比啶-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-189 。工o ΛΚ2-曱氧基-1-甲基-乙基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-味°坐[1，2-λ] 11比咬-6-基}_苯基)_乙醯胺 1-190 。工o Α^-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2_ (3-{8-[5·(嗎啉-4-羰基)-吼啶· 2-基胺基]-味σ坐[l，2-tz]n比咬_ 6-基卜苯基)_乙醯胺 136142.doc -83 - 200930720

❹ 1-191 。工ο 1-(2,5-二甲基-2,5-二氫比咯-1-基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-幾基)-β比咬-2-基胺基]-D米0坐 [1，2-α]»比啶-6-基}-苯基)-乙酮 1-192 卜σ 。工Ο 1-(2-曱基-哌啶-1-基)-2-(3-{8-[5-(嗎淋-4-幾基)-<1比咬-2-基胺基]-咪°坐[1，2-α] °比咬-6-基}-苯基)-乙酮 1-193 ο 。丄Ο 1-氮雜環庚烷-1-基-2-(3-(8-[5-(嗎淋-4-幾基)-吼咬-2-基胺基]-咪°坐[1,2-α] °比咬-6-基}-苯基)-乙酮 1-194 。工Ο l-((2S，6R)-2,6-二甲基-哌啶-1 -基)-2-(3- {8-[5-(嗎淋-4-幾基)-°比咬-2·基胺基]-嘯0圭 [1，2-£/]0比咬·6·基}-苯基)-乙酮 1-195 ό U^r 。工Ο ΛΚ2-二曱基胺基-乙基)-#-曱基-2-(3- {8-[5-(嗎琳·4-幾基)-0比咬-2·基胺基]·。米峻[1，2·α] ”比咬-6-基}-苯基)-乙酿胺 1-196 Ν?Ί ΧΛγγγο 6 0 Αο 1-(4-曱基-哌畊-1-基)-2-(3-{8·[5·(嗎琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-味β坐[1，2-α] °比咬-6· 基}-苯基)·乙酮 1-197 ν?νί 6 ο 。人ο 、 1 -(4-乙基-派喷-1-基)-2-(3_ {8-[5·(嗎啉-4-羰基)·吡啶-2-基胺基]-咪°坐[1，2·^?]吼咬-6-基}-苯基)-乙嗣 136142.doc 84- 200930720 〇

1-198 Η 4-第三丁基-#-(3-{8-[(lS，4S)-2-(2,5-二氮雜-雙環 [2.2.1]庚-2-基)-嘧啶-4-基胺基]-味。坐[1，2·ίζ]比咬-6-基}-2-甲基·苯基)-苄醯胺 1-199 4-(3-甲基-吖丁啶-3-基)-iV-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-D比咬-2-基胺基]-B米0坐 [1，2-α] «比啶-6-基}-苯基)-苄醯胺 1-200 [6-(6-{3-[1-(4-第三丁基-苯基)-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-曱基·苯基}-咪唑[1，2-α] 口比咬-8·基胺基)·σ比咬-3·基]-嗎啉-4-基-甲酮 1-201 νϊ\ι η Λ 3-氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-3-曱酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-幾基)-β比咬-2-基胺基]-味〇坐 [1，2-c/] *比唆-6-基}-苯基)-酿胺 1-202 ι/^Ν ΗΝΧΧ^«γΟγ^ ’〇哌啶-1,3-二甲酸3-醯胺1-[(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α] 吡啶-6-基}-苯基)-醢胺] 1-203 Ν?Ί Η / ΗΝ 丄』γ^γΝΎΝ'^-'·〇/ 。丄Ο U-雙-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-ίζ] 0比咬-6-基}-苯基)-腺 1-204 3,4-二氫-2//-喹啉-1-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-'•比啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α] 吡啶-6-基}-苯基)-醯胺 136142.doc -85- 200930720

1-205 X)^yyCp $ 。人Ο (4aR，8aS)-八氫-異喹啉-2-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑 [1，2-α]«比啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-206 ¢7¾ {6-[6-(2-羥基甲基-苯基)-咪 0坐[1，2-ίϊ]β比咬-8-基胺基]-0比咬-3·基}_嗎^^-4-基-曱嗣 1-207 Ν/=\ Λ6τυό 1-甲基-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎郝-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]· 味β坐[1，2-α] °比咬-6-基}-苯基)-1 -苯基-腺 1-208 1-乙基-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎淋-4-幾基)-β比咬-2·基胺基]-味σ坐[1，2·α] °比咬_6_基}-苯基)-1 -苯基-腺 1-209 ΛότΥχ^ 1-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-»比啶-2-基胺基]-咪唑 [1,2-£1]»比啶-6-基}-苯基)-3-苯基-脲 1-210 Ν/=\ 1-二風 -1-基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1，2-α]吡啶-6-基}-苯基)-脲 1-211 Λ6τΥτ> 1-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-β比咬-2-基胺基]-°米〇坐 [1，2-α]β比咬·6·基}-苯基)_3_ (4-曱基·噁唑-2-基)-脲 136142.doc -86 - 200930720

1-212 r=\ 1-(3-氣-苯基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-11 米11坐[1，2-fl]11比咬-6-基}-苯基)-腺 1-213 F ΝγΝ F、/F 1-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-π比咬-2-基胺基]-°米0坐 [1，2-α]"比啶-6-基}-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲 1-214 1-(4-第三丁基-苯基)-3-(2-曱基·3-{8-[5-(嗎嚇*-4-幾基)-α比咬-2-基胺基]-°米β坐[l，2-fl]0比咬-6-基}-苯基)·腺 1-215 4-環丙基-Λ^·{3-[8-(3·乙基-腺基)-ρ米 β坐[1，2-〇]°比咬-6-基]-2-羥基曱基-苯基}_苄醯胺 1-216 4-環丙基-iV-(3-{8-[3-(3-二曱基胺基-丙基)-脲基]-咪唑 [1，2·α]0比咬·6-基} -2-經基曱基-苯基)-苄醯胺 1-217 4-環丙基-iV-{2-羥基甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1，2-ίΐ] "比啶-6-基]-苯基}-苄醯胺 1-218 1-(4-甲烷磺醯基-環己基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)·10比咬-2-基胺基]-味嗤 [1,2<]吼啶-6-基}-苯基)-脲 136142.doc •87- 200930720

代表性流程1

代表性流程3

代表性流程4

136142.doc -88- 200930720

代表性流程5

代表性流程6

R8、n,R9

136142.doc -89- 200930720 代表性流程8

尽10 YN'R11

本文所述之喷。定及吼咬衍生物為激酶抑制齊^，尤其⑽ 抑制劑。此等抑·可用於治療哺乳動物之—或多種對激酶抑制起反應之疾病’包括對Btk抑制及/或8細胞增殖抑制起反應之疾病。在不希望受任何特定理論束缚之情況下，咸彳5本發明之化合物與Btk之相互作用使得Btk活性受抑制且由此得到此等化合物之醫藥效用。因此，本發明包括一種治療患有對Btk活性抑制及/或3細胞增殖抑制起反應之疾病之哺乳動物（例如人類）之方法，其包含向患有該疾病之哺乳動物投與有效量之至少一種本文所提供之化學實體。有效濃度可以實驗例如藉由檢定化合物之血液濃度確定，或以理論藉由計算生物可用性確定。除Btk以外，可受影響之其他激酶包括（但不限於）其他酪胺酸激酶及絲胺酸/蘇胺酸激酶。激酶在控制諸如增殖、分化及死亡（細胞凋亡）之基本細胞過程的信號傳導路徑中具有顯著作用。異常激酶活性已涉於廣泛範圍之疾病中’該等疾病包括多發性癌症、自體免疫疾病及/或發炎疾病及急性發炎反應。激酶在關鍵細胞信號傳導路徑中之多方面作用提供鑑別靶向激酶及信號傳導路徑之新穎藥物的顯著機會。 136142.doc -90- 200930720 一個實施例包括一種治療患有對抑制Btk活性及/或b細胞增殖起反應之自體免疫疾病及/或發炎疾病或急性發炎反應之患者的方法。可使用本發明之化合物及組合物影響之自體免疫疾病及/ 或發炎疾病包括（但不限於）：牛皮癬、過敏、克隆氏病 (Crohn's disease)、大腸急躁症候群、修格連氏病 (Sjogren’s disease)、組織移植排斥反應及移植器官之超急性排斥反應、哮喘、全身性紅斑狼瘡（及相關絲球體腎 ® 炎）、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、血管炎（ANCA相關血管炎及其他血管炎）、自體免疫溶血及血小板減少狀態、古德巴斯德氏症候群（Goodpasture's syndrome)(及相關絲球體腎炎及肺出血）、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜（ITP)、艾迪森氏病 (Addison's disease)、帕金森氏病（Parkinson，s disease)、阿 β海默氏病（Alzheimer’s disease)、糖尿病、敗血性休克及重症肌無力。 ❿ 本文包括至少一種本文所提供之化學實體與消炎劑組合投與之治療方法。消炎劑包括（但不限於）：NS AID、非特異性環氧酶抑制劑及COX-2特異性環氧酶抑制劑、金化合物、皮質類固醇、甲胺嗓吟（methotrexate)、腫瘤壞死因子受體（TNF)受體拮抗劑、免疫抑制劑及曱胺喋呤。 NS AID之實例包括（但不限於）：布洛芬（ibUprofen)、i 比洛务（flurbiprofen)、萘普生（naproxen)及萘普生鈉 (naproxen sodium)、雙氣芬酸（dicl〇fenac)、雙氣芬酸納 •91- ，136142.doc 200930720 (diclofenac sodium)與米索前列醇（mjs〇pr〇st〇i)之組合、舒林酸（sulindac)、奥沙普嗪（oxaprozin)、二氟尼柳 (diflunisal) ' 处羅昔康（piroxicam) 、 *弓丨0朵美辛 (indomethacin)、依託度酸（etodolac)、非諾洛芬鈣 (fenoprofen calcium)、酮洛芬（ketoprofen)、萘丁美酮鈉 (sodium nabumetone)、柳氮磺胺吡啶（suifasaiazine)、托美汀鈉（tolmetin sodium)及經氣啥琳（hydroxychloroquine)。 NSAID之實例亦包括COX-2特異性抑制劑，諸如塞内昔布〇 (celecoxib)、伐地昔布（valdecoxib)、盧米羅可 (lumiracoxib)及 / 或依託昔布（etoricoxib)。在一些實施例中，消炎劑為水楊酸鹽。水揚酸鹽包括 (但不限於）：乙醯水楊酸或阿司匹靈（aspirin)、水楊酸鈉及膽鹼及水楊酸鎂。消炎劑亦可為皮質類固醇。舉例而言，皮質類固醇可為皮質嗣（cortisone)、***（dexamethasone)、甲潑尼龍 (methylprednisolone)、潑尼龍（prednisolone)、潑尼龍峨酸〇 w 納（prednisolone sodium phosphate)或潑尼松（prednisone)。在其他實施例中，消炎劑為金化合物，諸如硫代蘋果酸金納或金諾芬（auranofin)。本發明亦包括如下實施例，其中消炎劑為代謝抑制劑，諸如二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如曱胺喋呤；或二氫乳清酸脫氛酶抑制劑，諸如來氟米特（leflunomide)。本發明之其他實施例係關於如下組合，其中至少一種消炎化合物為抗C5單株抗體（諸如艾庫組單抗（eculizumab)或 136142.doc •92· 200930720 培克珠單抗（pexelizumab)) ; TNF拮抗劑，諸如依那西普 (entanercept);或英利昔單抗（infliximab)，其為抗 TNFa單株抗體。本發明之其他實施例係關於如下組合，其中至少一種活性劑為免疫抑制劑化合物，諸如選自甲胺喋呤、來氟米特、環孢黴素（cyclosporine)、他克莫司（tacrolimus)、硫嗤嗓吟（azathioprine)及黴紛酸嗎嚇·乙醋（mycophenolate mofetil)之免疫抑制化合物。 © 表現BTK之B細胞及B細胞前驅體已牵涉於B細胞惡性疾病之病理學中，該等B細胞惡性疾病包括（但不限於）：B細胞淋巴瘤、淋巴瘤（包括霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma))、毛狀細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性及急性骨髓性白血病及慢性及急性淋巴球性白血病。已顯示BTK為B譜系淋巴樣細胞中之Fas/APO-l(CD-95) 死亡誘導信號複合物（DISC)之抑制劑。白血病/淋巴瘤細 ® 胞之命運可歸於由DISC活化之卡斯蛋白酶之相反促凋亡作用與涉及BTK及/或其受質之上游抗凋亡調節機制之間的平衡（Vassilev等人，J.价〇/· C/zew. 1998, 274, 1646-1656)。亦已發現BTK抑制劑適用作化學增敏劑，且由此適於與其他化學治療性藥物、尤其誘導細胞凋亡之藥物組合使用。可與化學增敏性BTK抑制劑組合使用之其他化學治療性藥物之實例包括拓撲異構酶I抑制劑（喜樹鹼 (camptothecin)或拓朴替康（topotecan))、拓撲異構酶II抑制 136142.doc -93- 200930720 劑（例如道諾黴素（daunomycin)及依託泊苷（etoposide))、院化劑（例如環磷醯胺、美法侖（melphalan)及BCNU)、微管蛋白引導劑（例如紫杉酚（taxol)及長春鹼（vinblastine))及生物劑（例如’諸如抗CD20抗體之抗體、IDEC 8、免疫毒素及細胞激素）。

Btk活性亦已與一些表現由染色體9及22之部分移位產生之〜卜M/融合基因的白血病相關。此異常性通常在慢性骨腾性白jk病中觀測到。Btk係由引發阻止細胞凋亡之下游存活信號的心激酶構成上磷酸化。（以1(111&1111等人，乂 Exp. Met/· 2005 201(1 1):1837-1852) 本發明之化合物可以多種經口投藥劑型及載劑調配。經口投藥可呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膝囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式。本發明之化合物當由其他投藥途徑投藥時亦為有效的其他投藥途考二包括連續（靜脈點滴）局部非經腸、肌肉内靜脈内、皮下、經皮（其可包括穿透增強劑）、經頰、經鼻、吸入及栓劑投樂較佳投藥方式一般為使用便利的每日給藥方案口服m可根據病痛程度及患者對活性成份之反應來調整。本發明之化合物以及其醫藥學上可用之鹽，連同一或多種驾知賦形劑、載劑或稀釋劑一起可配製成醫藥組合物及單位劑量之形式。該等醫藥組合物及單位劑型可包含習知比例之習知成份’有或無其他活性化合物或成分，且該等單位劑型可含有任何合適有效量之與欲使用之日劑量範圍 136142.doc •94- 200930720 相對應之活性成份。醫藥組合物可以以下形式使用固體，諸如錠劑或填充式膠囊；半固體；散劑；持續釋放調配物；或液體，諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或供口服用之填充式膠囊；或呈供直腸或***投藥之栓劑形式；或呈供非經腸使用之無菌可注射溶液形式。典型製㈣至約㈣之活性化合物(重量,")。二將:: "劑型"意欲包括活性化合物之固體調配物與液體調配物且熟習此項技術者應瞭解活性成份可以不同製劑形式存在， © 其視靶器官或組織及所要劑量及藥物動力學參數而定。如本文所用之術語"賦形劑"係指適用於製備醫藥組合物、一般為安全的、非毒性且在生物學上抑或其他方面皆無不合需要之化合物’且包括為獸醫使用以及人類醫藥使用可接受之賦形劑。本發明之化合物可單獨投與，但一般將與一或多種關於所欲投藥途徑及標準醫藥規範所選擇之合適醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混雜投與。〇 "醫藥學上可接受"意謂適用於製備一般為安全的、非毒性且在生物學上抑或其他方面皆無不合需要之醫藥組合物且包括為獸醫以及人類醫藥使用可接受者。活性成份之"醫藥學上可接受之鹽"形式亦可初始賦予活性成份以非鹽形式所沒有之所要藥物動力學特性且甚至可積極影響活性成份在體内關於其治療活性之藥效學。短語化合物之"醫藥學上可接受之鹽"意謂醫藥學上可接受且= 有母體化合物之所要藥理學活性之鹽。該等鹽包括：⑴與無機酸所形成之酸加成鹽，該等無機酸為諸如鹽酸、氮演 136142.doc -95- 200930720 酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；或與有機酸所形成之酸加成鹽，該等有機酸為諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁稀二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、3-(4-羥基苄醯基）苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、1，2·乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氣苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-曱基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3_苯基丙酸、三甲

Ο 基乙酸、第三丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、麵胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及類似酸；或 (2)當存在於母體化合物中之酸質子經金屬離子置換時所形成之鹽，該金屬離子為例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子；或與有機鹼配位時所形成之鹽，該有機鹼為諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、Ν·曱基還原葡糖胺及類似鹼。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁膠劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為—或多種亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、湖滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、鍵劑崩解劑或封裝材料之物f。在散劑中，載劑一般為細粉狀11體’其為與細粉狀活性組份之混合物。在錢劑中’活性組份—般與合適比例之具有必要黏合能力之載劑混合且壓緊為所I开彡壯β 於、·雄酿雜域及尺寸。合適之載劑包括(但不限 :)·碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠精、殿粉、明膠、黃著膠、甲基纖維素、叛甲基纖維： 136142.doc • 96 - 200930720 納、低溶點蝶、可可脂及類似物。除活性組份以外，固體形式製劑亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、缓衝劑、人造及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及類似物。液體調配物亦適用於經口投藥，該等液體調配物包括乳液、糖漿、酏劑、水溶液、水性懸浮液。此等者包括意欲在使用前即刻轉化成液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可於溶液中製備’例如於丙二醇水溶液中製備，或可含有乳化劑’諸如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或*** © 膠。水溶液可藉由將活性組份溶解於水中且添加合適之著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑而製備。水性懸浮液可藉由以黏性材料（諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、叛甲基纖維素納及其他熟知懸浮劑）使細粉狀活性組份分散於水中而製備。本發明之化合物可經調配用於非經腸投藥（例如藉由注射’例如快速注射或持續輸注）且可與所添加之防腐劑一 ❹起以單位劑型存在於安瓿、預填充注射器、小體積輸注或多劑量容器中。組合物可呈（諸如）於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液形式，例如於水性聚乙二醇中之溶液形式。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙一醇、聚乙二醇、植物油（例如橄欖油）及可注射有機酯（例如油酸乙酯），且可含有調配劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活性成份可呈藉由無菌分離無菌固體或藉由自溶液凍乾而獲得之散劑形式以供在使用前與合適之媒劑（例如無菌、無熱 136142.doc 97· 200930720 原質水）一起建構。本發明之化合物可經調配或以經皮貼片形式局部投*表皮。二；二膏：洗劑形式 ,^^ 1仅/、衣皮。軟膏及礼膏可（例如）藉由添加5叙增_及7或勝凝劑而以水性或油配。洗劑可以水性或油性基質調配且-般亦將含有種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑！適於局部投與口中之調配物包括:***劑，其包含於調味

基質（通常為薦糖與***膠或黃蓍膠）中之活性劑片劑，其包含於惰性基質（諸如明膠與甘油或嚴糖與*** 勝）中之活性成份；及漱口劑，其包含於合適液體載劑中之活性成份。本發明之化合物可經調配以供以栓劑形式投藥。首先將諸如脂肪酸甘油_或可可肢混合物的低魅㈣融且將活性組份（例如）藉由攪拌而均勻分散。接著將熔融之均勻混合物傾入合宜尺寸之模具中，使其冷卻，且凝固。本發明之化合物可經調配以供***投藥。除活性成份以外亦含有如此項技術中已知之載劑的子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧劑為適當的。本發明之化合物可經調配以供經鼻投藥，溶液或懸浮液係由習知方式、例如以滴管'吸管或喷霧器而直接施加於鼻腔。調配物可以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管之後種狀況中’此可藉由向患者投與適當、預定體積之溶液或懸浮液而達成。在喷霧器之狀況下，此可（例如）藉助於計量霧化喷霧泵達成。 •98- 136142.doc 200930720 本發明之化合物可經調配以供氣霧劑投藥、纟其投與呼吸道’且該氣霧劑投藥包括鼻内投藥。該化合物一般將具有（例如）約五（5)微米或五微米之小粒度。該粒度可藉由此項技術中已知之方式、例如藉由微粉化獲得。活性成份係以具有諸如氣氣碳化物（CFC)(例如二氯二氟曱烧、三氣氣甲烧或一氣四氣乙统）或二氧化碳或其他合適氣體之合適推進劑的加壓包裝提供。氣霧劑可便利地亦含有諸如印填脂之界面活性劑。藥物劑量可由計量閥控制。或者，活性 © &份可以乾粉形式提供，例如化合物於諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物（諸如羥丙基甲基纖維素）及聚乙烯吡咯啶（pvp) 之口適籾末基質中之粉末混合物。粉末載劑將在鼻腔内形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型存在，例如以（例如）明膠之膠囊或藥包形式或粉末可藉助於吸入器投藥之發泡包裝形式。必要時，調配物可以適於活性成份之持續或受控釋放投 ❹帛的腸溶衣製備。舉例而言，本發明之化合物可於經皮或皮下藥物傳遞裝置中調配。當化合物之持續釋放為必要時且當患者對治療方案之順應性至關重要時，此等傳遞系統為有利的。經皮傳遞系統中之化合物常常附著至皮膚黏著性固體支撐物。所關注之化合物亦可與例如氮酮（Az〇ne， 1-十二烷基氮雜-環庚_2_酮）之穿透增強劑組合。持續釋放傳遞系統係藉由手術或注射而皮下***皮下層中。皮下植入物將化合物封裝於脂質可溶膜（例如聚矽氧橡膠）或可生物降解聚合物（例如聚乳酸）中。 136142.doc •99- 200930720 合適之調配物連同醫藥載劑'稀釋劑及賦形劑一起描述於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy \995, Martin 編’ Mack Publishing Company，第 19 版，Easton,

Pennsylvania中。熟練之調配科學工作者可在說明書之教示下修改調配以提供眾多用於特定投藥途徑之調配物，而不會造成本發明之組合物不穩定或使其治療活性折衷。對本發明化合物所作之促使其在水或其他媒劑中更加可溶之修改（例如）可易於藉由微小修改（鹽配方、酯化等）來實現’其完全處於一般熟習此項技術者之能力範圍内。修改特定化合物之投藥途徑及給藥方案以控制本發明化合物之藥物動力學以在患者中達成最大有益效果亦完全處於一般熟習此項技術者之能力範圍内。如本文所用之術語"治療有效量"意謂減少個體之疾病症狀所需之量。在各種特定狀況下將按個別需要調整劑量。彼劑:g可視諸多因素而在寬限度内變化，該等因素為諸如待治療疾病之嚴重度、患者之年齡及一般健康狀況、治療患者之其他藥劑、投藥途徑及形式及相關執業醫師之偏好及經驗。對於經口投藥而言，介於約〇〇1毫克/公斤體重/ 曰與約1000毫克/公斤體重/曰之間的日劑量將適於單一療法及/或組备療法。較佳日劑量介於約0.1毫克/公斤體重/ 曰與約500毫克/公斤體重/日之間，更佳介於〇.丨毫克/公斤體重/日與約1〇〇毫克/公斤體重/曰之間，且最佳介於毫克/公斤體重/曰與約10毫克/公斤體重/曰之間。因此，對於向70公斤個人投藥而言，劑量範圍將為約7毫克/日至〇.7 136142.doc -100- 200930720 公克/曰。日劑量可以單次劑量或分次劑量投與，通常介於每日1次劑量與5次劑量之間。一般而言，治療以小於化合物之最佳劑量的較小劑量起始。其後，劑量以小增量增加直至達到個體患者之最佳效果為止。一般熟習治療本文所述疾病者將能夠在無過度實驗之情況下且依賴於個人學識、經驗及本揭示案便確定本發明化合物對於給定疾病及患者之治療有效量。醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該形式中，將製劑細分成 © 含有適量活性組份之單位劑量。單位劑型可為諸如包裝錠劑、膠囊及瓶裝或安瓿裝散劑之包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑。又，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁膠劑或口含劑本身，或其可為適當數目之呈包裝形式之任意此等劑型。【實施方式】以下實例說明處於本發明範疇内之化合物之製備及生物 ❹ 學評估。提供此等實例及隨後之製備以使熟習此項技術者能夠更清楚地瞭解並實施本發明，其不應視為限制本發明之範疇，而僅為本發明之說明及代表。實例實例1. 將3-胺基-6-氣嗒畊（2.10 g，16.2 mmol)及16 mL亞硫醯氣在125°C下於密封管中攪拌i小時，使之冷卻，轉移至燒瓶中且濃縮成橘黃色油。將燒瓶冷卻至0-5°C。添加曱醇 (80 mL)、接著20 mL三乙胺、接著40 g矽膠。將混合物濃 136142.doc -101 - 200930720 縮成棕褐色固體。管柱層析（〇->3 3°/。EtOAc/己烷，其得到仍不純物質；接著第二管柱，亦為〇_>33% EtOAc/己烷）得到0.308 g( 12%)呈橘黃色固體狀之3-胺基_4,6_二氣嗒畊。實例2. 將 3-胺基-4,6-二氣荅畊（〇.3 15 g，1.92 mmol)、3 mL異丙醇及0.5 mL 50%氣乙搭於水溶液中之混合物在8〇。〇下授拌 20小時’接著濃縮以移除異丙醇。將所得黃色混合物用i 〇 mL飽和NaHC〇3水溶液處理且用兩份10 mL之二氣甲烷萃 © 取。將經組合之有機層經MgS04乾燥，過濾且濃縮成黃色油。管柱層析（〇->33% EtOAc/己烷）得到0.313 g(87%)呈淡黃色固體狀之6,8-二氣-咪唑[l，2-b]嗒畊。實例3.

在0-5C下用60%氫化納/礙物油（0.037 g，0.92 mmol)處理 6,8-二氣-咪唑[l，2-b]嗒畊（0.048 g，0.26 mmol)及（6-胺基比啶-3-基）-嗎啉_4_基-甲酮（0.059 g，0.28 mmol)於 1 mL 二甲基甲醯胺中之混合物。將鼓泡黃色混合物在〇_5<>c ◎ 下擾拌5分鐘，接著在室溫下攪拌2〇小時。添加飽和 NaHC03水溶液（1 mL)、接著5 mL水及10 mL乙酸乙酯。藉由過渡移除不可溶固體，且使濾液之層分離。將有機層相繼用兩份5 mL之水及5 mL飽和NaCl水溶液洗滌，經MgS04 乾燥’過濾且濃縮成0.048 g(52%粗）呈白色固體狀之[6_(6_ 氣-味嗤[l，2-b]嗒畊-8-基胺基）-吡啶-3-基]-嗎啉-4-基-甲酮，其不經進一步純化而使用。實例4. 136142.doc -102· 200930720 在N2下將粗[6-(6-氯-咪唑[1，2-b]嗒畊-8-基胺基）-吡啶·3-基]-嗎啉-4-基-曱酮（0.048 g，"0.133 mmol")、4-第三丁基-#-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1，3,2]二氧硼咮-2-基）_苯基]· 苄醯胺（0.087 g，0.23 mmol)、碳酸鉀（0.056 g，0.41 mmol)、Pd(PPh3)4(0.016 g，0.014 mmol)、1 mL 甲苯、 0.25 mL乙醇及0.25 mL水之混合物在170°C下於微波中攪拌 3 小時。添加更多 Pd(PPh3)4(0.025 g，0·021 mmol)且將混合物在170°C下於微波中再攪拌1小時》將混合物在5 mL水 Ο 與5 mL乙酸乙酯之間分溶，且用5 mL乙酸乙酯萃取水層。將經組合之有機層經MgS04乾燥，過濾且濃縮成0.126 g黃色油。管柱層析（第一管枉：0->10% MeOH/CH2Cl2 ;第二管柱：0->5% MeOH/EtOAc)得到 0.008 g(10%)呈奶白色固體狀之4·第三丁基甲基-3_{8-[5-(嗎啉·4-羰基）·吡啶-2-基胺基]-咪唑[l，2-b]嗒畊-6-基}-苯基）·节酿胺。 4_第三丁基-#-{2-甲基-3-[8-(噻唑-2-基胺基）-咪唑[1，2-b]嗒畊-6-基]-苯基}•苄醯胺以與4-第三丁基-iV-(2-甲基-3- 〇 {8-[5-(嗎琳-4 -幾基）·"比咬-2-基胺基]-味β圭[i，2-b]"荅井-6-基}-笨基）-苄醯胺類似之方式製得。實例5. 用60〇/〇氫化納/礦物油（0.167 g，4.18 mmol)處理2-胺基"比咬（0.3 88呂’4，12 111111〇1)於8 1111^八'，_^-二甲基甲酿胺中之溶液且將輕微鼓泡、淺黃色溶液授拌30分鐘，在此期間其變成暗黃色混濁溶液。將溶液經由巴斯德吸管（Pasteur pipette)添加至含有6,8-二氣·咪唑[l，2-b]嗒畊（0.310 g， 136I42.doc •103- 200930720 1.65 mmol)之燒瓶中，且將混濁橘黃色溶液攪拌16小時，接著在80 mL飽和NH4C1水溶液與80 mL***之間分溶。將有機層相繼用兩份40 mL之水及40 mL飽和NaCl水溶液洗滌’經MgSCU乾燥，過濾且濃縮成淺黃色固體。管柱層析 (0->33°/〇 EtOAc/己烷）得到0.141 g(35%)呈白色固鱧狀之（6- 氣-咪唑[l，2-b]嗒畊-8-基）-吡啶-2-基-胺。實例6. 在A下將（6-氣-咪唑[i，2-b]嗒畊-8-基）-吡啶-2-基-胺 (0.063 g，0.26 mmol)、2 mL· 甲苯、0.5 mL· 乙醇、環己烯_ 1-基_酸（0.065 g，0.51 mmol)、Pd(PPh3)4(0.032 g，0.027 mmol)及0.36 mL 2 M碳酸鉀水溶液之混合物在i70〇c下於微波中攪拌3小時。將混合物在丨〇 mL 1 〇% NaOH溶液與1 〇 mL二氣甲烷之間分溶。用1〇 mL二氣甲烷進一步萃取水層。將經組合之有機層經MgS04乾燥，過濾且濃縮成〇〇93 g淺κ色油。管柱層析（〇_>33% EtOAc/己烷）得到〇 050

g(66/〇)呈白色固體狀之（6環己烯基咪唑[i,2 b]嗒畊_8_ 基）-吡啶-2-基-胺。 (6笨基：米唑[12功]嗒畊·8基）_吡啶_2基胺及[^(丨甲基my基卜米嗤⑴2小荅喷冬基]-吼啶a基胺以與（環己1稀基·味嗤[1，2_6]〇荅__8基）_〇比。定-2_基_胺類似之方式製得。實例7. —向具有授拌棒、真空/N2入口及填充有氫氣之氣球的兩頸燒槪中裝入（6·環己·i •烯基.咪。坐⑴以卜荅料基卜吼咬- 136142.doc •104- 200930720 2 基胺（0.016 g，0·056 _〇l)、1 mL 甲醇及 0.019 g 10% 纪 / 炭Mldrich)。將燒瓶抽空且用氫氣填充，且將黑色混合物攪拌2天，經矽藻土 521過濾，且在追加己烷下濃縮成〇.013 g呈棕褐色固體狀之（6·環己基咪唑[12 b]嗒畊-8_ 基）-吡啶-2-基-胺，其受約8%起始物質污染。實例8. 向密封管中裝入3,6-二氣-嗒1»井_4·甲酸乙酯（4.37 g，19.8 mmol) 80 mL二嚼烧及三乙胺（5.6 mL，40 mmol)。經由 ® '分散管迅速鼓入氨歷時2分鐘。將管封蓋且將黃色溶液在 100 C下授拌2天，接著使之冷卻。在使用***沖洗下將混合物轉移至燒瓶中’且濃縮成黃色固體。將固體在100 mL 水與100 mL乙酸乙酯之間分溶。用兩份1〇〇 mL之乙酸乙酯萃取水層。最初水層中未溶解之固體最終在乙酸乙酯萃取下消失。將經組合之有機層濃縮成3 93 8(99%粗）呈黃色固體狀之3-胺基-6-氣-嗒，井-4-甲酸乙酯，其不經進一步純化而使用。〇 ¥ 實例9. 將粗3-胺基-6-氣-嗒畔-4-甲酸乙酯（3.93 g，"19.5 mmol")、 90 mL異丙醇及20 mL 50%氣乙搭溶液之混合物在8〇。〇下搜拌4小時，接著濃縮以移除異丙醇。將所得橘黃色液體在 100 mL乙趟與1 〇〇 mL飽和NaHC〇3水溶液之間分溶。將有機層相繼用100 mL水及100 mL飽和NaCl水溶液洗務，經 MgS〇4乾燥，過濾且濃縮成5.00 g(ii3%粗）呈橘黃色液體狀之6-氣-咪唑[l，2-b]嗒畊-8-曱酸乙酯，其不經進一步純 136142.doc •105- 200930720 化而使用。實例ιο· 在〇-5°C下將10 mL肼水合物添加至粗6_氣·咪唑[丨，2b]塔畊·8-甲酸乙酯（5.00 g，”22 mmol")於40 mL乙醇中之溶液中。黃色固體立即沈澱。15分鐘後，在〇_5〇c下，在用冰冷乙醇（總共250 mL)充分沖洗下藉由布赫納過濾（Buchner filtration)分離固體且藉由抽吸空氣、接著於真空中將其乾燥。少量額外固體自濾液沈澱且類似於第一批產物將其分 © 離及乾燥。分離總共2.38 g(57%，經三個步驟）呈黃色固艘狀之6-氣-咪唑[l，2-b]嗒畊-8-甲酸醯肼。實例11. 在N2下於密封管中將6-氣-»米嗤[l，2-b]。荅喷-8-甲酸酿肼 (2.09 g ’ 9‘88 mmol)、50mL第三丁醇及2.5mL亞硝酸第三丁 S旨之混合物在100°C下攪拌3小時，接著使之冷卻。在使用二氣甲烷沖洗下將混濁橘黃色混合物轉移至燒瓶中，且濃縮成油狀橘黃色殘餘物。管柱層析（20->40% EtOAc/己烷）得到1.59 g(60%)呈多泡黃色固體狀之（6-氯-咪唑[l，2-b] 0荅p井-§ -基）-胺基甲酸第三丁 g旨。實例12. 將（6-氣-咪唑[l，2-b]嗒畊-8-基）-胺基曱酸第三丁酯（1.59 g，5.91 mmol)於3 0 mL二氯曱烧及15 mL三氟乙酸中之溶液攪拌5小時，接著濃縮成黃色油，將其用50 mL飽和 NaHC03水溶液（緩慢）處理。在用水充分沖洗下藉由布赫納過濾分離未溶解之固體且藉由抽吸空氣、接著於真空中將 136142.doc • 106· 200930720 其乾燥以得到1.10 g(l02%粗）呈黃色固體狀之6_氣·咪唾 [1,2-b]11 备p井-8 -基胺，其不經進' —步純化而使用。實例13. 對於 Suzuki條件之文獻：Billingsley及Buchwald，《/. vI/tj C/ze爪.Soc. 2007，/2P，3358-3366。將 6-氣·咪唑[l，2-b]嗒畊-8-基胺（0.048 g，0.29 mmol)、 4-第二丁基-N-[2 -甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧蝴味_ 2-基）-苯基]-苄醯胺（0.1 69 g，0.444 mmol)、碟酸 _ (〇. 12〇 © g，0.567 mmol)、2-二環己基膦基-2’，6'-二甲氧基聯苯 (0.024 g ’ 0.058 mmol)、乙酸鈀（0.007 g，〇.〇3 mmol)、〇.5 mL正丁醇及0.2 mL水於密封管中之混合物在1〇〇。〇下授拌2 天。將所得混濁橘黃色混合物在5 mL乙酸乙醋與5 mL水之間分溶，且用5 mL乙酸乙酯萃取水層。將經組合之有機層經MgSCU乾燥，過濾且濃縮成橘黃色油。管柱層析（6〇_ >100% EtOAc/己烷）得到0.026 g(23%)呈黃色固體狀之 [3-(8-胺基-咪》坐[1，2-1>]'>荅畊-6-基）-2-曱基-苯基]-4-第三丁 ❹基-苄醯胺。實例14. 在〇-5°C下將於曱苯中之20%碳醯氣溶液（0.030 mL， 0.057 mmol)—次性添加至;v-[3-(8-胺基-咪唑[1，2-b]嗒畊-6-基）-2-甲基-苯基]-4-第三丁基-节醯胺（0.019 g，0.047 mmol)及一·異丙基乙基胺（0.021 mL，0.12 mmol)於1 mL 二氣甲烷中之溶液中。將混濁黃色溶液攪拌10分鐘，接著經由巴斯德吸管鼓入乙胺氣體歷時2分鐘。添加矽膠（3 g)， 136142.doc -107- 200930720 且將混合物濃縮成淺黃色粉末。管柱層析（66%->100°/〇 EtOAc/己烷）得到0.013 g(58%)呈白色固體狀之4-第三丁基-•Λ/'-{3-[8-(3 -乙基-腺基）-啼吐[l，2-b]»荅井-6 -基]-2-曱基-苯基}-苄酿胺。 4-第三丁基-iV· {3-[8-(3 -異丙基-腺基）-味嗤[ι，2-办]塔β井-6-基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺， 4-第三丁基-Λ/·{2-曱基-3-[8-(3 -曱基-脲基）_咪β坐[ι，2-办]〇荅畊-6-基]-苯基}-苄醯胺， ❹

4-第三丁基-7V-{3-[8-(3-第三丁基脲基咪唑嗒畊_ 6-基]-2-曱基-苯基}-苄醯胺， 4-第三丁基-ΛΓ-(3-{8-[3-(2-羥基-乙基）_脲基]•咪唑[丨,〗^嗒畊-6-基}-2-曱基-苯基）醯胺， 1-甲基-3-(6-苯基-味峻[1，2-6]"荅**井-8-基）_腺， 1-(6-{3-[2-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-2-側氧基_乙基]苯基}_ °米°坐[1，2-6]°荅啡-8-基）-3-甲基_腺，及 1-曱基-3-[6-(1曱基-1/7-0比略-2-基）_味嗤[12办]塔畊_8_ 基]-脲以與4-第三丁基-#-{3-[8-(3-乙基-脲基）_咪唑嗒畊_ 6-基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺類似之方式製得。實例15. 將2,3-二胺基-5-漠吡咬（10.0 g，45 %匪⑷溶解於8〇 nU IPA中且接著添加50重量％氣乙路/H2〇(65i 士 5〇45 mmoi)。將所得混合物在回流下加熱24小時。將混合物冷卻且接著過濾。乾燥濾餅以得到9.1〇 g 6_溴-咪唑 136142.doc -108- 200930720 β定-8 -基胺。實例16. 將乙酸卸（16.46 g，167.74 mmol)及 1，1·-雙（二苯膦基）-二茂鐵（3_09 g，5·59 mmol)及[1，Γ-雙（二苯膦基）-二茂鐵]二氣鈀（11)(4.56 g，559 mmol)添加至2-溴-6-硝基甲苯（12.08 g，55.91 mmol)及雙（頻哪醇根基）二硼（15.61 g，61.50 mmol)於120 ml二噁烧中之溶液中。將反應混合物回流5小時。〇將混合物經矽藻土過濾且接著在水與乙酸乙酯之間分溶。用150 mL乙酸乙酯進一步萃取水層。將經組合之有機層用三份150 mL之水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。管柱層析（0-12% EtOAc/己烷）得到4.0 g 4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-3-頌基-苯基-[1，3,2]二氧领咮。實例17. 將35〇 mg Pd/C添加至4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-3-硝基-苯基-11，3,2]二氧硼咪（3.58 g，12.91 mmol)於乙醇中之溶液中。將反應混合物在室溫下於氫氣（氣球）下攪拌6小時。將反應混合物經矽藻土過濾且接著濃縮以得到3.12 g 2_甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咪·2_基）_苯基胺。實例18. 將4-第三丁基节酿氯（2·68 g，η 63 mm〇1)於4〇 w CHaCl2中之溶液逐滴添加至4_第三丁基_n [2_曱基3_ (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼味_2基)_苯基]_苄醯胺。 g，13.63 mmol)及三乙胺（2.85 如，2〇45 mm〇i)之溶液 136142.doc 109· 200930720 中。將所得混合物在室溫下攪拌40小時。添加水，將混人物用CHjC】2萃取，經MgS〇4乾燥且濃縮以得到515 g 第二丁基-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5 -四甲基-[1，3,2]二氧爛咮基）-苯基]-节感胺。實例19. 將 6-溴-咪唑[l，2-a]吡啶-8-基胺（0.72 g，3.43 mmol)、

第二丁基-N-[2-曱基- 3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧删味 _2_ 基）-苯基]-苄酿胺（1.0 g，2.54 mmol)、Pd(PPh3)4(〇.29 g， 0.25 mmol)於 5 ml 1 M Na2C03 及 10 mL 乙二醇二甲峻中之混合物在170°C下於微波中攪拌20分鐘。將所得懸浮液經石夕藻土過濾且接著在1 〇〇 mL水與100 mL乙酸乙g旨之間分溶’且用5 0 mL乙酸乙酿進一步萃取水層。將經組合之有機層經MgS〇4乾燥，過滤，且濃縮成殘餘物。管柱層析（〇_ 6% MeOH/CH2Cl2)得到〇·685 g N-[3-(8-胺基-咪唑[i，2-a]n 比 °定-6 -基）-2 -甲基-苯基]-4-第三丁基-节酿胺。實例20. 在 0°C 下將 EDCI(2.70 g，1 4_08 mmol)及 HOBt添加至 6-氣菸驗酸（1.11 g’ 7.04 mmol)於CH2C12中之溶液中且接著將所得混合物在〇°C下攪拌30分鐘。其後，添加嗎啉（2.46 ml ’ 28.17 mmol)，移除冰浴且在15分鐘内完成反應。添加水’將混合物用CH2C12萃取，經MgS04乾燥且濃縮以得到1.55 g(6-氣-吡啶-3-基）-嗎啉-4-基-甲酮。實例21· 將N-[3-(8-胺基-咪唑[i，2-a]°比啶-6-基）-2-甲基-苯基]-4- 136142.doc -110- 200930720 第三丁基-节醯胺（0.69 g，1_73 mmol)、（6 -氣- η比咬·〗-矣）嗎琳-4-基-甲網（1.17 g，5.19 mmol)、第三丁醇鈉（〇 23 g’ 2.42 mmol)、乙酸把（11)(19 mg，0.08 mmol)及 2·(二環己基膦基）聯苯之混合物在20(TC下於微波中授拌1〇〇分鐘。將所得懸浮液在50 mL水與50 mL乙酸乙S旨之間分溶，且用25 mL乙酸乙酯進一步萃取水層。將經組合之有機層經MgSCU乾燥，過濾，且濃縮成殘餘物。管柱層析（〇_5% ❹ MeOH/EtOAc)得到 0.056 g 4-第三丁基-N-(2-甲基 _3_{8_[5_ (嗎琳-4-幾基）-η比咬_2_基胺基]-咪嗤[1，2_幻吼咬_6_基卜苯基）-苄醯胺。實例22. 在〇°C下將二異丙基乙基胺（6〇，2.5當量）添加至於二氣甲烧（5 mL)中之N-[3-(8-胺基-味唾[i，2-a]0比咬-6-基）_2_ 甲基-苯基]-4-第三丁基-苄醯胺（53 mg，0.133 mm〇1)中且 ❹ 將所得混合物攪拌5分鐘。接著在0°C攪拌下一次性添加於甲苯中之20%碳醯氯溶液（84 pL，1.2當量），且將所得溶液在0C下攪拌5分鐘。隨後，使乙胺（ΑΛ)鼓泡通過溶液歷時約2分鐘《在〇它下添加額外碳醯氣溶液（〇 25 mL)且再攪拌5分鐘。最後，使乙胺一〜再次鼓泡通過溶液歷時約2分鐘。藉由添加乙酸乙酯（35 mL)及水（25 mL)中止反應。使層分溶且接著分離且將有機層用鹽水（lx25 mL)進一步洗滌且最後經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型薄層層析，用於二氣甲烷中之5。/〇甲醇溶離來純化此粗產物以得 136142.doc -111 - 200930720 到呈多泡固體狀之4-第三丁基-Ν-{3-[8-(3·乙基-脲基）_咪唑 [l，2-a]"比咬-6-基]_2_ 甲基-苯基}-苄醯胺（17 mg)((M+H)+= 470)。實例23. 將二異丙基乙基胺（0.13 mL，2.5當量）添加至於二氣甲院（10 mL)中之N-[3-(8-胺基-咪唑[l，2-a]吡啶-6-基）·2-甲基·苯基]-4·第三丁基-苄醯胺（120 mg，0.3 mmol)中。將所得混合物冷卻至且在攪拌下添加20%碳醯氣於曱苯中之 © 溶液（0·94 mL ’ 6當量），且將此溶液在(TC下攪拌30分鐘。隨後’添加甲胺於THF中之2.0 Μ溶液（3 mL，20當量）且將所得混合物自〇°C攪拌至室溫隔夜。第二天在55°C下減壓下移除溶劑且接著添加乙酸乙酯（35 mL)及水（25 mL)。使層分溶且接著分離且將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型薄層層析，用於己烷中之50%丙酮溶離來純化粗物質以得到呈奶白色粉末狀之4_第三丁基-N-{2-甲基-3-[8-(3 -甲基·脲基）-咪唑[l，2-a]»比啶-6-基]-苯基}-苄醯胺（47 mg)((M+H)+=456)。實例24. 將二異丙基乙基胺（0.24 mL，3當量）添加至於二氯曱烷 (10 mL)中之N-[3-(8-胺基-咪唑[l，2-a]吡啶-6-基）-2-甲基-苯基]-4 -第三丁基-节醯胺（185 mg，0.414 mmol)中。將所得混合物冷卻至0°C且在攪拌下添加乙醯氣（31 pL，0.95當量）且將所得混合物自〇°C攪拌至室溫隔夜《第二天在55°C 下於減壓下移除溶劑且將乙酸乙酯（35 mL)及水（25 mL)添 136142.doc -112- 200930720 加至殘餘物中。濃縮有機層。接著添加THF(5 mL) & i N NaOH(5 mL)且在室溫下劇烈攪拌隔夜以使大量雙醯胺水解。第二天添加乙酸乙酯（15〇 mL)及水（5〇 mL)且添加i N HC1至pH=2且劇烈攪拌ι〇分鐘。使層分離，且將有機層用鹽水（1x50 mL)洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由薄層層析，用於二氣甲烷中之5%甲醇溶離來純化粗產物以得到呈奶白色粉末狀之N_[3_(8_乙醯胺基·咪唑 [l，2-a]吼啶-6-基）-2-甲基-苯基]_4_第三丁基-苄醯胺（31 © mg)((M+H)+=441)。 6-[3-(4-第三丁基-节醯胺基）_2•甲基_苯基]味唑[12_3]〇比唆-8-基}-胺基曱酸甲酯，及 4-第二丁基-N_[3-(8-甲烷績醯基胺基·咪唑[12_a]0比啶_6_ 基）-2-甲基-苯基]_苄醯胺以類似方式分別用氣甲酸曱酯及甲烷磺醯氣替代乙醯氣來製備。實例25. © 將二異丙基乙基胺（1.7 mL，2.5當量）添加至於THF( 100 mL)中之6-溴-咪唑[i，2_a]吡啶 _8_基胺（1.045 g，4.93 mmol) 中且將所得混合物冷卻至〇°C。在攪拌下，添加20%碳醯氣於曱笨中之溶液（3.11 mL，1.2當量）且將所得混合物在〇。〇下擾拌20分鐘。隨後，添加甲胺於thF中之2.0 Μ溶液 (24·6 mL ’ 10當量）且將所得混合物自〇°C攪拌至室溫隔夜。接著於第二天’在55t：下於減壓下移除溶劑，且添加乙酸乙醋（175 mL)及水（50 mL)。將所得混合物劇烈攪拌10 136142.doc -113· 200930720 分鐘且接著使層分離。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以得到呈奶白色多泡粉末狀之1-(6-溴-咪唑[i，2-a]吡啶-8-基）-3-甲基-脲（1.074 g)。實例26. 向5 mL微波反應容器中裝入1-(6-溴-咪唑[i，2-a]吡啶-8-基）-3 -甲基-脈（85 mg，0.3 17 mmol)、4-(1-經基-1_ 甲基-乙基）-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧蝴咮-2-基）-苯基]-苄醯胺（125 mg ’ 1當量）、肆（三苯膦）鈀（37 mg，0.1當 © 量）、1 Μ碳酸鈉（1 mL)及二甲氧基乙烷（2 mL)。在150〇C下於微波反應器上照射反應混合物1 〇分鐘。接著將反應混合物在乙酸乙酯（150 mL)與水（50 ml)之間分溶。使層分離且將有機層用水（4x50 mL)洗滌，接著最後用鹽水（lx5〇 mL) 洗滌。將乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型薄層層析’用於己烷中之50%丙酮溶離來純化粗產物以得到呈奶白色粉末狀之4-(1-經基-1-曱基-乙基）_N_{2-甲基-3-[8-(3_甲基-脲基）-咪唑[i，2-a]®比啶-6-基]-苯基}-苄醯 V 胺（20 mg)((M+H)+=458)。實例27. 將6·溴-咪唑[l，2-a]吡啶-8·基胺（0.75 g，〇〇〇35莫耳）及〇1丑八（1.35呂，0.〇1〇4莫耳）置放於5〇1111二氯甲烧中。將混合物冷卻至0°C後’添加於甲苯中之2〇〇/0碳醯氣溶液（2.5 m卜0.0051莫耳）。將反應混合物在下攪拌1小時且接著添加於二鳴烧中之〇.5 Μ氨（70 ml’ 0.035莫耳在室溫下授拌4小時後，於真空中濃縮混合物且用2〇〇 ml乙酸乙醋 136142.doc •114- 200930720 萃取殘餘物。將此溶液用鹽水洗蘇，經硫酸納乾燥，於真空中濃縮，接著於高真空下進一步乾燥以得到0.5 g (6_漠_ 咪唑[1,2-a]吡啶-8-基）-脲（產率56%)。實例28. 將THF(100 mL)添加至清潔、乾燥250 mL圓底燒瓶中之 1-溴-4-(三甲基矽烧基）_ 苯（Aldrich)(6.42 g，28.04 mmol) 中且在氮氣下將混合物於攪拌下冷卻至-78°c歷時1〇分鐘。接著，經約7分鐘緩慢添加正丁基鋰於己烷中之2.5 μ 溶液（13.46 mL ’ 1.2當量）。將所得混合物在_78。(：下搜拌 1.5小時（溶液變成淡黃色）。接著，在_78〇c下將過量乾冰（4 大塊）添加至反應混合物中（溶液變色，接著變澄清）且移除乾冰浴且攪拌15分鐘^ TLC證實反應完成，且在_78°C下再授拌10分鐘後，用水（100 rnL)中止反應。接著添加乙酸乙酯（500 mL)且在攪拌下添加4 N HC1至pH=2。使層分離且接著用鹽水（1x250 mL)洗滌乙酸乙酯層且最後將有機層經硫酸鎖乾燥’過濾，濃縮且泵抽以得到呈白色固體狀之4_ 三甲基矽烷基-苯甲酸（5.49 g)。實例29. 將二異丙基乙基胺（0.87 ml，3當量）、接著〇-(7-氮雜苯并二唑-1-基）-N，N，N’，N'-四甲基錁六氟磷酸鹽（Aldrich)(897 mg，1.1當量）添加至於DMF(5 mL)中之2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧棚味_2•基）_苯基胺（5〇〇叫，215 mmol)及4-三甲基矽烷基_苯甲酸（417 mg，丨當量）中且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。第二天，添加乙酸乙酯（17〇 I36142.doc -115· 200930720 mL)及水（5 0 mL)。將所得混合物劇烈擾拌1 〇分鐘，且接著使層分離。將有機層用水（2x50 mL)、飽和碳酸氫納（4x50 mL)及最後用鹽水（1χ50 mL)洗蘇。將乙酸乙醋層經硫酸鎮乾燥，過遽，濃縮且泵抽以得到呈白色固體狀之N-[2-曱基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咪-2-基）-苯基]-4-三曱基矽烷基-苄醯胺（1.03 g)((M+H)+=410)。實例30. 使核心與環己烯連接之程序 Ο 將於 2.5 ml DME 及 1.2 ml H20 中之 110.0 mg(〇.472 mmol)6·溴-咪唑[1，2-α]吡啶-8-基胺、73.6 μ1(0.566 mmol， 1.2當量）環己烯-1-基蝴酸、54.54 mg(0.0472 mmol，0.1 當量）Pd(PPh3)4及 150.0 mg(1.416 mmol，3.0 當量）Na2C03在 170°C下於微波中攪拌30分鐘。用2x30.0 ml AcOEt及1 X 30.0 ml H20萃取黑色懸浮液。將有機層組合，經MgS04乾燥，過濾且蒸發。在12 g RediSep管枉之上用己烷：AcOEt 0-100%在15分鐘内對粗產

G 物進行層析以得到：82.4 mg呈黃色油狀之1-(6-環己-1-烯基-咪唑[l,2_a]吡啶-8-基）-3-甲基-脲。產率=82%。實例31. 乙醇胺腺形成之程序在〇°C下將148.0 μ1(0.285 mmol，1.2當量）於甲苯中之 20%碳醯氣溶液添加至於3.0 ml二氣甲烷中之50.0 mg (0.236 mmol)6-溴-咪唑[1,2-of]吡啶-8-基胺及 82.2 μ1(0.59 mmol，2.5當量）Net3中。將橘黃色溶液在0°C下攪拌10分 136142.doc -116- 200930720 鐘’接著立即添加71.2 μ1(1.18 mmol，5.0當量）乙醇胺，將所得反應混合物在0°C下繼續攪拌10分鐘。添加約5 g石夕膠且蒸發漿料。在12 g RediSep管柱之上用己院：Ac〇Et 〇_ 100%在15分鐘内對殘餘物進行層析。以得到：45 8 mg呈奶白色固體狀之1-(6-溴-咪唑[l，2-a]吡啶-8-基）_3_(2_羥基· 乙基）-腺。產率=68%。實例32.

在 0C 下將 32.0 ml(31.36 mmol，2.8 當量）於 THF 中之 1 〇 Μ氟化四丁基敍溶液添加至於6〇.〇 ml THF中之2.0 g(n 2 mm〇l)4-乙醯基苯甲酸甲酯及5,〇 ml(33 6 mm〇1，3 〇當罝）（二氟甲基）二甲基石夕烧中。使暗紅色溶液溫至室溫且在彼溫度下攪拌隔夜。用2x80.0 ml飽和NaHC03溶液及50.〇 ml鹽水洗滌反應混合物。將有機層經MgS〇4乾燥，過濾且 Ο 蒸發。以得到：4.05 g橘黃色油=所使用之粗物質。將於 30.0 ml 二噁烷及 15.0 ml h2〇中之 4.05 g(16.3 mmol)粗產物及1.8 g(32.6 mmol，2.0當量）K0H回流2小時。冷卻橘黃色溶液且蒸發二°惡烧。用1 〇% HC1溶液酸化殘餘物且接著用2 X50.0 ml二氣曱院萃取水層。將有機層組合，經MgS〇4乾燥’過濾且蒸發。將黃色固體溶解於CH2C12中且將不可溶固體;慮出且於咼真空下乾燥以得到726.9 mg呈白色固體狀之產物。將母液蒸發且在4〇 g RediSep管柱之上用己 136142.doc •117· 200930720 烧：AcOEt 0-1〇%在15分鐘内及己烷：Ac0Et 1〇_5〇0/〇在1〇分鐘内純化》以得到：1.03 g白色固體。總共：i 76 g白色固體之酸。產率=46%。標準HATU偶合以得到蝴酸鹽-醯胺。產率=69%。實例33.

在0C下將402.4 μ1(0.77 mmol，1.2當量）於甲苯中之20% 碟醯氣溶液添加至於5,0 ml二氣曱烷中之boo mg(〇643 mmol)3-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼咮_2_基）-苯基胺及 224·3 μ1(1 ·61 mmol，2.5當量）中。將混合物在下授拌 15分鐘’接著添加183.0 μ1(1·61 mmol，2.5當量）異η弓丨嗓啉。將反應混合物在〇°C下繼續攪拌1〇分鐘，接著添加約 10 g矽膠。蒸發漿料且在12 g RediSep管柱之上用己烷： AcOEt 0-20%在15分鐘内純化殘餘物。以得到：124 7 白色固體。產率=51%。實例34.

在室溫下經週末搜拌於15 mmol DMF中之500.0(1.74 mm〇l)4-(2-經基六氟異丙基）苯甲酸、811 3瓜⑽48 mmol，2.0當量）3_(4,4,5,5_四曱基·[13,2]二氧硼咪 _2 基）_ 苯基胺、722.4 mg(1.9 mmol，1]當量）HATl^910〇 136142.doc -118- 200930720 μ1(5.22 mmol，3.0 當量）DIEA » 用 2x50.0 ml AcOEt/l X50.0 ml ΗζΟ萃取橘黃色溶液。將有機層組合，用3〇〇 ml H20洗滌4次，經MgSCU乾燥’過濾且蒸發。在4〇 g RediSep管柱之上用己烷：AcOEt 0-20%在15分鐘内純化。以得到：567.3 mg淡黃色固體。產率=65%。實例35.

Α.»比咯啶-1-曱酸[2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼味-2-基）-苯基]-醯胺在〇°C下將0.52 mL(3.00 mmol)二異丙基乙基胺及〇55 mL於曱笨中之20%碳醯氣溶液添加至2-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧蝴咪-2-基）-苯基胺（233 mg，1.00 於6 mL二氣甲烷中之冷卻溶液中。將反應混合物在ye下授拌10分鐘且添加"比洛咬。將反應混合物在下授拌i小時，接著在未經處理下施加於管柱層析。層析（20分鐘内 20%->50%於己烷中/乙酸乙酯-30分鐘内>1〇〇〇/。）得到195 mg(0,591 mmol，59°/。）標題化合物。 B·0比嘻咬-1-甲酸[3-(8-胺基米嗤[1，2-a]e比咬-6-基）·2-曱基_ 苯基]-醯胺使用微波將105 mg(0.493 mmol)6·溴-咪唑[l，2-a]吡咬-8-基胺、195 mg(0.591 mmol) 0比洛咬-1-甲酸[2-甲基_3_ (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧蝴咮-2-基）-苯基]-醯胺、157 I36142.doc 1]9 200930720 mg(1.48 mmol)碳酸納及 57 mg(0.049 mmol)肆（三苯膦）le 於 5 mL 1，2-二曱氧基乙烷及2.5 mL水中之混合物在110°C下加熱3 0分鐘。將混合物在5 0 mL乙酸乙酯與10 mL水之間分溶。將有機層乾燥（MgS04)且濃縮。管柱層析（20分鐘内0->10% MeOH/CH2Cl2)得到 104 mg(0.310 mmol，63%)標題化合物。 C. 在〇°C下將84 μί(0.483 mmol)二異丙基乙基胺及88 μΐ^於甲苯中之20%碳醯氯溶液添加至吡咯啶-1-曱酸[3-(8-胺基-咪唑[1,2-a]吡啶-6-基）-2-甲基-苯基]-醯胺（54 mg，0.161 mmol)於2 ml二氣甲烧中之冷卻溶液中。將反應混合物在〇°C下攪拌20分鐘且添加0.11 mL於THF中之2 Μ曱胺溶液。將反應混合物在〇°C下攪拌2小時，接著在未經處理下施加於管柱層析。層析（20分鐘内0->5°/〇 MeOH/CH2Cl2)得到15 mg(0.038 mmol，24%)產物。實例36.

136142.doc -120- 200930720 方法Α· 4-甲氧基-N-[2-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧棚咪-2-基）-苯基]-苄醯胺在室溫下將4-甲氧基苄基氣添加至117 mg(0.500 mmol)2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼咪-2-基）-苯基胺及0.11 mL(0.75 mmol)三乙胺於5 mL二氣甲烷中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌5.5小時，接著過濾，且用二氪甲烧洗滌。濃縮濾液。管柱層析（30分鐘内0->50%乙酸乙醋/己烧）得到68 111呂（0.185 111111〇1，37%)標題化合物。方法B· 4-異丙氧基-N-[2-曱基_3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧棚味-2-基）-苯基]-节酿胺在室溫下將HATU添加至117 mg(0.500 mmol)2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基_[ι，3,2]二氧硼咮-2-基）苯基胺、0.26 mL(1.5 mmol)三乙胺及4·異丙氧基苯甲酸於2·5 mL DMF中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌19小時，接著在5〇 ©mL EtOAc與50 mL水之間分溶。將有機層用50 mL飽和 NaHC〇3溶液洗滌，乾燥（MgS〇4)且濃縮。管柱層析〇〇分鐘内0_>30%乙酸乙酯/己烷）得到175 mg(0.443 mmol， 88%)標題化合物。實例37.

A，4,4-二甲基_戊_2_快小醇 136142.doc -121 - 200930720 在〇°C下用0.81 mL於THF中之2.5 M n_BuLi溶液處理〇.5〇 mL(4_06 mmol)3,3-二甲基丁炔於 1〇 mL THF 中之溶液。使反應混合物緩慢溫至室溫，且在室溫下攪拌5分鐘。在室溫下將122 mg(4.06 mmol)三聚甲醛添加至此混合物中。將反應混合物在65°C下攪拌1 7小時，接著冷卻至室溫，且在20 mL***與20 mL水之間分溶。用***（2〇 mLx2)萃取水層。將經組合之有機層乾燥（MgS〇4)且濃縮以得到定量產率之標題化合物。 G B. (4,4-二甲基-戊-2-炔基）·胺基甲酸2-曱基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧珊咮-2-基）_苯醋

在0C下將1.0 mL(5.8 mmol)二異丙基乙基胺及0.92 mL 於甲苯中之20%碳醯氣溶液添加至2_甲基_3_(4,4,5,5•四甲基-[1，3,2]二氧硼咪-2-基）-苯基胺（338 mg，145 „^〇1)於6 mL二氣甲烧中之冷卻溶液中。將反應混合物在下擾拌 20分鐘且添加338 mg 4,4-二甲基-戊_2_炔醇於6 mL二氣甲炫•中之溶液。將反應混合物加熱至回流歷時64小時，接 ® 著在未經處理下施加於管柱層析。層析（2〇分鐘内〇_>2〇0/〇於己烷中/乙酸乙酯）得到179 111层(0.482 111111〇1，3 3%)標題化合物。實例38·

Α· 4,4-二甲基-戊-2-炔基胺 136142.doc •122- 200930720 在0°C下用1.0 mL於THF中之2.5 Μ n-BuLi溶液處理0.31 mL(2.5 mmol)3,3-二甲基-i_ 丁炔於5 mL THF中之冷卻溶液。使反應混合物緩慢溫至室溫，且在室溫下攪拌5分鐘。在室溫下將819 mg(2.00 mmol)N_(三苯基伸磷烷基）-1H-苯并***-1-甲胺添加至此混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，用5 mL NH4C1溶液及6 mL濃NH4OH 溶液處理，在室溫下攪拌1小時，且用20 mL***萃取三次。將經組合之有機層用5 mL 1 M NaOH溶液洗滌，且乾 © 燥（MgS〇4) ’過渡且用HC1於乙謎中之飽和溶液酸化直至不再有固體形成為止。將固體過濾且乾燥以得到呈黏性固體狀之不純標題化合物（18%純，雜質為氧化三苯膦）。 B. 1-(4,4-二甲基-戊·2-炔基）-3-[2-曱基-3-(4,4,5,5-四甲基_ [1，3,2]二氧硼咮-2-基）-苯基]-脲在〇°C下將0.11 mL(0.66 mmol)二異丙基乙基胺及78 於曱苯中之20%碳醯氣溶液添加至2-甲基_3_(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧蝴咪-2-基）-苯基胺（29 mg，0.13 mmol)於 2.4 〇 mL 一氣甲烧中之冷卻溶液中。將反應混合物在下授拌 20分鐘且轉移至含有140 mg(18%純，0.17 mm〇l)二甲基戊-2 -快基胺之燒瓶中。將反應混合物在室溫下搜掉a小時’接著在未經處理下施加於管柱層析。層析（3〇分鐘内〇 ->50%於己烷中/乙酸乙酯）得到27 mg(73 μιη〇1，6〇%)標題化合物。 136142.doc 123· 200930720 實例39.

]^-(4,4-二甲基-戊-2-炔基）-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼咮-2-基）-苯基]-乙醯胺

在室溫下將BOP添加至98 mg(0.374 mmol)[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咪-2-基）-苯基]乙酸、0.31 mL(2.2 mmol)三乙胺及 mg( 1 8%純，0.374 mmol)二甲基-戊-2-炔基胺於4 mL DMF中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於50 mL EtOAc 中且用NaHC03飽和水溶液（50 mL)洗滌。用50 mL EtOAc 萃取水層。將經組合之有機層用50 mL鹽水洗滌，乾燥 (MgS04)且濃縮。管柱層析（30分鐘内0->50%乙酸乙酯/己烷）得到65 mg(0.18 mmol，49%)標題化合物。實例40.

在-78°C下將二異丙基醯胺鋰（於庚烷/THF/EtPh中之2.0 Μ溶液，4.6 mL，9.2 mmol) —次性添加至丙-2-炔基-胺基甲酸第三丁 S旨（0.646 g，4.16 mmol)於15 mL四氫0夫喃中之溶液中。將橘黃色溶液在-78°C下攪拌2小時，屆時其為混濁黃色混合物。一次性添加1，1，1_三氟丙酮（0.5 mL，5 mmol)，且攪拌黃色混合物，使之緩慢溫至室溫歷時1 7.5 136142.doc -124- 200930720 小時。添加飽和NH4C1水溶液（30 mL)，且用30 mL***萃取混合物。將有機層相繼用30 mL水及30 mL飽和NaCl水溶液洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮成橘黃色混濁油。管柱層析（20%->40°/〇 EtOAc/己烷）得到0.687 g(62%)呈黃色油狀之稍不純（5,5,5-三氟-4-羥基-4·甲基-戊-2-炔基）-胺基曱酸第三丁酯，其不經進一步純化而使用》實例41.

用12 mL甲醇與3 mL乙醯氣之預混合溶液處理（5,5,5-三氟-4-羥基-4-甲基-戊-2-炔基）-胺基曱酸第三丁酯（0.687 g ’ 2.57 mmol)於1〇 mL甲醇中之溶液。將黃色溶液攪拌5 小時’接著在追加***下濃縮成〇.435 g(83%)呈淡橘黃色固體狀之稍不純5-胺基-1，1，1-三氟-2-曱基-戊-3-炔-2-醇鹽酸鹽，其不經進一步純化而使用。實例42. © 4 —Ο 人CF, 在密封管中將曱烷磺酸丨_二苯甲基-吖丁啶_3_基酯（0.194 g ’ 0.61 mmol)於2 mL六氟異丙醇中之溶液在l〇〇°C下攪拌 14小時’接著濃縮。將殘餘物在5 mL乙酸乙酯與5 mL 10% NaOH溶液之間分溶。將有機層相繼用5 mL水及5 mL 飽和NaCl水溶液洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮成橘黃色-黃色油。管柱層析（〇_<2〇% EtOAc/己烷）得到〇·〇59 136142.doc 125· 200930720

基-乙氧基）-〇丫丁咬。實例43. ΟΙΗ,Νη CF, 人 cf3 在氮氣下於密封管中將卜二苯甲基_3_(2,2,2-三氟三氟曱基-乙氧基）-吖丁啶（〇 358 g，〇 92〇 mm〇1)、1〇〇/〇鈀/碳 (0.351 g)、甲酸銨（M9 g，189 mm〇1)&7 mL 甲醇之混合 ❹ 物在65 C下攪拌3.5小時，接著使之冷卻。在用5〇 *** 沖洗下將混合物經矽藻土 521過濾。將濾液相繼用三份5〇 mL之水及50 mL飽和NaCl水溶液洗滌。接著用三份5〇 mL 之二氣甲烷萃取經組合之水層。將經組合之二氣曱烷層經 MgS〇4乾燥，過濾’用8 mL甲醇與2 mL乙醯氣之預混合溶液處理，且在追加甲苯下濃縮成0.141 g(59%)稍不純3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基）_吖丁啶鹽酸鹽，其不經進一步純化而使用。 ❹ 實例44.

在〇-5°C下將碳酿氣（於甲苯中之20%，0.26 mL，0.49 111111〇1)添加至2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧蝴咮_2_ 基）-苯基胺（0.096 g’ 0.411 mmol)及二異丙基乙基胺（〇29 mL，1.7 mmol)於4 mL二氣甲烷中之溶液中。接著將反應 136142.doc • 126· 200930720 混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著經由巴斯德吸管轉移至含有如上述實例中所製備之3_(2,2,2_三氟三氟甲基-乙氧基）-吖丁啶鹽酸鹽（0.41 mm〇l)之燒瓶中。總共6 mL額外二氣甲烷用於沖洗。將極淺黃色溶液攪拌18 5小時。添加 10 g矽膠，且將混合物濃縮成白色粉末。管柱層析（〇_ >50% EtOAc/己烷）得到〇·117 g(59%)呈無色油狀之3_ (2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基）_吖丁啶曱酸[2_甲基_3_ (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼味-2-基）-苯基]-醯胺。 Ο 實例45.

將 4.5 g(21 mmol)6-溴-咪唑[l，2-a]吡啶-8-基-胺、5.29 g(23 mmol)(6-氣°比咬-3-基）嗎琳-4-基·甲嗣及4.76 g(43 mmol)第三丁醇鉀溶解於20 ml二噁烧中。將此懸浮液在 150°C下於微波中加熱20分鐘。濃縮反應混合物。用二氣甲烷稀釋殘餘物。添加去離子水且用1 N HC1溶液中和鹼性水相。添加過量硫酸鈉且攪拌片刻。經<5夕藻土之栓塞過濾黏性混合物。用二氣曱烷萃取濾液，將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。由200 g矽膠管柱用溶劑乙酸乙酯歷時15分鐘、接著二氣曱烷歷時20分鐘、接著在40分鐘期間於二氣甲烷中之0-10%甲醇來純化此殘餘物。獲得4.66 g淡棕色發泡體。LCMS: M(H+)=402。 136142.doc • 127- 200930720 實例46.

將40 mg(〇.〇9 mmol)酸及二異丙基胺溶解於1 mi二甲基曱醯胺中。添加HATU且攪拌隔夜。藉由製備型HpLC純化整個反應混合物以得到9 mg產物（產率20%)。LCMS: M(H+)=541.2。 ❹實例47·

異氰酸酯形成。〇在室溫下於攪拌下將643 mg {4-[6-(3-胺基_2_甲基-笨基）-咪唑[l，2-a]e比啶-8-基胺基]-苯基嗎啉基甲酮及 290 pL二異丙基乙基胺於4 mL二氣乙烧中之溶液經％分鐘 ❹ 逐滴添加至於4 mL二氣乙烷中之196 mg三碳醯氣中。添加完成後’將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加足夠一氣乙烧以得到1〇 mL之總溶液體積且立即將装 |啊丹用作0.15 Μ 儲備溶液以供與胺反應以形成所要脲。實例48.

136142.doc 200930720 將mL上述儲備溶液以一份添加至86 pL環己基胺於1.0 mL二氯乙烷中之攪拌溶液中。在室溫下將反應物攪拌隔夜。用2 mL二氣乙烧稀釋反應現合物，添加4 mL水且加熱混合物直至所有固體溶解為止。使相分離，將有機相經 Na2S〇4乾燥，且熱過慮。冷卻即形成白色沈殿物。在真空離心機上移除溶劑。藉由HPLC純化殘餘物以得到24 mg呈奶白色固體狀之產物。實例49.

將漠化p米0坐°比咬（0.14 mmol)、芳基自朋酸（0.14 mmol)、 Pd(PPh3)4(0.014 mmol)、乙二醇二甲醚（3 mL)及 Na2C03 水溶液（1 Μ，1 mL)之混合物在120°C下於微波中維持30分鐘。將所得懸浮液在水與乙酸乙酯之間分溶，且用乙酸乙酯進一步萃取水層。將經組合之有機層經MgS04乾燥，過濾，且於真空中濃縮。用於THF:H20(1:1，10 mL)中之 LiOH(0.28 mmol)處理粗產物且將所得懸浮液劇烈攪拌隔夜。將懸浮液在水與乙酸乙酯之間分溶。將有機層經 MgS04乾燥，過濾，且於真空中濃縮。藉由層析（5% MeOH/DCM)純化產物。 136142.doc •129· 200930720 實例50.

Ο

ο 將漠化°米嗤塔ρ井（0· 16 mmol)、蝴酸芳醋（0.16 mmol)、 Pd(dba)2(〇.〇〇5 mmol)、Xphos 配位體（0.01 mmol)及〇 Κ3Ρ〇4(0_32 mmol)於 n-BuOH:H20(5:l，3.6 mL)中之混合物在120°C下於微波中攪拌0.5小時。將反應物於真空中濃縮，溶解於具有濃H2S04之10 ml MeOH中，且接著攪拌30 分鐘。將溶液用固體NaHC03中和，用二氣甲烷（20 mL)萃取，且經MgS04乾燥。於真空中濃縮反應混合物，接著用急驟層析（0-10% MeOH/DCM)純化。實例51 :布魯頓氏酪胺酸激酶（Btk)抑制檢定該檢定為經過濾捕捉放射性33P磷酸化之產物。Btk、生 ® 物素標記SH2肽受質（Src同源）及ATP之相互作用使得肽受質磷酸化。生物素標記之產物為經結合之抗生蛋白鏈菌素瓊脂糖珠粒。所有經結合之放射性標記之產物皆由閃爍計數器偵測。所檢定之盤為96孔聚丙烯（Greiner)及96孔1 ·2 μπι親水性 PVDF濾盤（Millipore)。在此所報導之濃度為最終檢定濃度：於 DMSO 中之 10-100 μΜ 化合物（Burdick and Jackson)、5-10 nM Btk酶（經 His標記，全長）、30 μΜ 肽受 136142.doc •130- 200930720

質（生物素-Aca-AAAEEIYGEI-NH2) 、 100 μΜ ATP (Sigma)、8 mMp米 °坐（Sigma，pH 7.2)、8 mM甘油-2-構酸醋 (Sigma) ' 200 μΜ EGTA(Roche Diagnostics) > 1 mM M11CI2 (Sigma)、20 mM MgCl2(Sigma)、0.1 mg/ml BSA(Sigma)、 2 mM DTT(Sigma)、1 μΟΜ 33P ATP(Amersham)、20%抗生蛋白鏈菌素壤脂糖珠粒（Amersham)、50 mM EDTA (Gibco)、2 M NaCl(Gibco)、2 M NaCl w/1%磷酸（Gibco)、 microscint-20(Perkin Elmer) o 〇 IC5G測定係自每種化合物10個數據點利用自標準96孔盤檢定模板產生之數據來計算。一種對照化合物及七種未知抑制劑係於各盤上測試且各盤運作兩次。通常，化合物係以100 μΜ起始且以3 nM結束而以半對數稀釋。對照化合物為星孢菌素（staurosporine)。在不存在肽受質下對背景計數。在存在肽受質下測定總活性。使用以下方案測定 Btk抑制。 1) 樣本製備：測試化合物係以半對數增量於檢定緩衝液（咪 ® 唑、甘油-2_磷酸酯、EGTA、MnCl2、MgCl2、BSA)中稀釋。 2) 珠粒製備 a. )藉由以500 g離心沖洗珠粒。 b. )用PBS及EDTA使珠粒復水以產生20%珠粒漿料。 3) 在無受質（檢定緩衝液、DTT、ATP、33P ATP)之情況下預培育反應混合物且在30°C下與受質（檢定緩衝液、DTT、 ATP、33P ATP、肽受質）混合15分鐘。 136142.doc -131 - 200930720 4) 為開始檢定’在室溫下將10 pL於酶緩衝液（咪β坐、甘油_ 2-磷酸酯、BSA)中之Btk及10 gL測試化合物預培育10分鐘。 5) 在無或有受質之情況下將30 μί反應混合物添加至Btk及化合物中。 6) 在3 0°C下將50 pL總檢定混合物培育30分鐘。 7) 將40 pL檢定液轉移至濾盤中之150 pL珠粒漿料中以使反應停止。 © 8)30分鐘後以以下步驟洗滌濾盤： a. 3x250 pL NaCl b. 3x250 pL含有1%磷酸之NaCl c. 1x250 H20 9) 將盤在65°C下乾燥1小時或在室溫下乾燥隔夜。 10) 添加50 pL microscint-20且在閃爍計數器上對33P(cpm) 計數。自以cpm為單位之原始數據計算活性百分數：活性百分數=(樣本-bkg)/(總活性_bkg)x 100 自活性百分數使用一位點劑量反應S形模型計算1C5〇 : y=A+((B-A)/(l+((x/C)D)))) x=化合物濃度，y=活性％，A=最小值，B=最大值， C=IC5〇，d=i(坡度）代表性結果在表z中。 136142.doc -132- 200930720 表Ζ 化合物 Btk抑制 Ι〇5〇(μΜ)_ 1-7 0.022 1-8 0.01 1-11 0.019 1-43 0.013 1-45 0.015 1-53 0.013 1-56 0.024 1-77 0.018 1-218 0.01 實例52 :抑制Β細胞活化-Ramos細胞中之Β細胞FLIPR檢定 Ο 由本發明之化合物抑制B細胞活化係藉由測定測試化合物對抗IgM刺激之B細胞反應的效應來證實。

B細胞FLIPR檢定為測定來自抗IgM抗體刺激之細胞内鈣增加之潛在抑制劑之作用的基於細胞之功能方法。在生長培養基（下文所述）中培養Ramos細胞（人類伯基特氏淋巴瘤細胞株（Burkitt's lymphoma cell line)，ATCC 編號 CRL-1596)。檢定前一天，使Ramos細胞再懸浮於新鮮生長培養基（與上文相同）中且在組織培養瓶中設定於0.5xl〇6/mL之濃度下。檢定當天，對細胞計數且在組織培養瓶中於補充有 1 μΜ FLUO-3AM(TefLabs目錄號0116，在無水DMSO及 10%普流尼克酸（Pluronic acid)中製備）之生長培養基中設定於lxl06/mL之濃度下，且在37°C(4% C02)下培育一小時。為移除細胞外染料，藉由離心（5 min，1000 rpm)收集細胞，使其以1χ1〇6個細胞/毫升再懸浮於FLIPR缓衝液（下文所述）中且接著以1χ1〇5個細胞/孔分配至96孔聚-D-離胺酸塗佈之黑色/透明盤（BD目錄號356692)中。以處於1〇〇 136142.doc -133- 200930720 μΜ至0.03 μΜ範圍内之多種濃度（7種濃度’下文細節）添加測試化合物’且在室溫下使之與細胞一起培育3 0分鐘。藉由添加 10 pg/mL抗IgM(Southern Biotech，目錄號2020-01) 刺激Ramos細胞Ca2+信號傳導且在FLIPR(Molecular Devices，使用具有以480 nM激發之氬雷射的CCD相機捕捉96孔盤之影像）上量測。培養基/緩衝液：生長培養基：具有L-麵胺醯胺（Invitrogen，目錄號〇 61 870-010)、10%胎牛血清（FBS，Summit Biotechnology，目錄號FP-100-05)、1 mM丙酮酸納（Invitrogen，目錄號 1 1360-070)之 RPMI 1640 培養基。 FLIPR緩衝液：HBSS(Invitrogen，目錄號 141 175-079)、 2 mM CaCl2(Sigma > 目錄號 C-4901)、HEPES(Invitrogen，目錄號 15630-080)、2.5 mM 丙確舒（Probenecid)(Sigma，目錄號 P-8761)、0.1% BSA(Sigma，目錄號 A-7906)、11 mM 葡萄糖（Sigma，目錄號G-7528)。 V 化合物稀釋細節：為達成100 μΜ之最高最終檢定濃度，將24 μι 10 mM化合物儲備溶液（於DMSO中製得）直接添加至576 μί FLIPR 緩衝液中。將測試化合物在FLIPR緩衝液中稀釋（使用 Biomek 2000自動式移液管），產生以下稀釋流程：媒劑、 Ι.ΟΟχΙΟ·4 Μ、Ι.ΟΟχΗΓ5、3.16χ10·6、Ι.ΟΟχΙΟ·6、3.16X10·7、 Ι.ΟΟχΙΟ·7、3_16xl0·8。檢定及分析： 136142.doc -134- 200930720 使用Molecular Devices FLIPR控制及統計輸出軟體，使用最大值-最小值統計（自藉由添加刺激抗體產生之峰值減去休止基線值）報導細胞内鈣增加。使用非線性曲線擬合 (GraphPad Prism軟體）測定 IC50。實例53 :醫藥組合物供經口投藥之組合物（A) 成份 %重量/重量活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% ❹ 將該等成份混合且分配於膠囊中，各膠囊約含有約100 mg ; —膠囊將大約為總曰劑量。供經口投藥之組合物（B) 成份 %重量/重量活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0%

將該等成份組合且使用諸如曱醇之溶劑使其粒化。接著將調配物乾燥且用適當製錠機使其成形為錠劑（含有約20 mg活性化合物）。供經口投藥之組合物（C) 成份 %重量/重量活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氣化鈉 2.0 g 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 g 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 g 136142.doc -135- 200930720 砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g 維格姆K(Yeegum K，Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水足量至100 ml 將該等成份混合以形成供經口投藥之懸浮液。非經腸調配物（D) 成份 %重量/重量活性成份 0.25 g 氣化納足量以使成等張注射用水 100 ml © 將活性成份溶解於一部分注射用水中。接著在攪拌下添加足夠量之氣化鈉以使溶液等張。以剩餘注射用水補足溶液重量，將其經0.2微米膜過濾器過濾且在無菌條件下封裝。栓劑調配物（E) 成份 %重量/重量活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% © 在蒸汽浴上使該等成份熔融在一起且混合，且將其傾入含有2.5 g總重量之模具内。局部調配物（F) 成份公克活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 礦脂 10 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基甲氧苯） 0.01 水足量100 136142.doc -136- 200930720 為達成清楚及理解之目的’前述發明已經由說明及貧婀相當詳細地描述。熟習此項技術者將顯而易見，可在隨附申請專利範園之範疇内實施變化及修改。因此，應瞭解上述描述意欲為說明性且並非限制性的。因此，本發明之範嗜不，根據上述描述來確定，但相反應根據以下隨附中請專利範®連同該# t請專利範_權之等效物的全部㈣來確定。 ❹ 目二專利、專利申請案及公開案出於所有各個別專利、專f入本文中，該引用的程度就如同專和申凊案或公開案係個別地表述一般。

136142.doc -137-

Claims

200930720 十、申請專利範圍： 1· 一種式X化合物，

R** (X) 其中： Z為碳或氣， R* 為 Η、-R1、-R!_r2_r3、;

其中： R 為芳基、雜芳基、環院基或雜環坑基，且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基或函基-低碳烷基取代； R2 為-c(=〇)、-c(=o)o、_c(=o)nh、-S(=0)2、〇、 NR3或低碳烷基； r3為h或r4; R 為低碳炫基、低碳_烧氧基、芳基、芳基炫基、烧基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經低碳烷基、經基、低碳烧氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基、低碳院基績酿基、雜環炫基或_基-低碳统基取代； R**為式I*或π*之基團：

(I*)

(II*) 136H2.doc 200930720 Q 為σ比咯基、環烷基或環烯基； X 為Η、函基、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳烧氧基； Υ 為 Η ' -R5-R6、-R6 或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=〇)、-NHC(=0)NR5’、-(CH2)nC(=0)NR5,、-NH 或-(CH2)nC(=0);其中n為0、1或2 ; R5'為H、低碳烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基； R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 ® 基、烧基芳基、雜芳基、烧基雜芳基、雜芳基烧基、環燒基、烧基環炫!基、環烧基院基、雜環烧基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低碳烧基、羥基、鹵基-低碳院基、低碳烧氧基、_基-低碳院氧基、_基、蛾基、胺基、醯胺基、醯胺基低碳烷基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；及 R7為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，視情況經一〇或多個選自由低碳烷基、羥基、_基-低碳烷基、低碳烷氧基、邊基-低碳烷氧基、由基、硝基、胺基、側氧基（0X0)、氰基或三烧基矽烧基組成之群之取代基取代，或視情況與芳基、雜芳基、環院基或雜環烷基環連接，使得該兩個環形成一個雙環稠合環系統或螺環系統，視情況經一或多個選自由低碳燒基、羥基、齒基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三 136142.doc 200930720 院基矽烷基組成之群之取代基取代；其限制條件為若z為碳，R*為C(=0)CH3且R**為基團 I** ’其中X為Η，則Y不為CF3或Η ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其具有式I或式π :

其中： R 為 Η、-R1、-R^R2·!^ 或 _R2_R3 ; Rl為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基或函基-低碳烷基取代； R2 為-C(=0)、-C(=〇)〇、_c(=0)NH或-S(=0)2 ; R3 為H或R4; O r4為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烧基烧基’且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、i基、硝基、胺基、氰基或_基-低碳烷基取代； X 為Η、函基、低碳烧基、經基、經基低碳燒基或低碳烷氧基； 136142.doc 200930720 Y 為 Η、-R5-R6、_R6 或 _r5_R6_R7 ; R5 為-NHC(=〇)或 _(CH2)nC(=0); n 為0、1或2 ; R 為低碳烧基、低碳稀基、低碳炔基、芳基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基、烧基雜芳基、雜芳基烧基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、齒基-低碳烷基、低碳烷氧基、南基-低碳烷氧基、i基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；及 r7為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、齒基-低碳烷基、低碳烧氧基、i基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代’或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環連接，使得該兩個環形成一個雙環稠合環系統或螺環系統，視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。 3.如請求項1之化合物，其具有式ΙΠ : I36142.doc -4- 200930720 R

其中： R 為 Η、-R1、-尺1-!^2·^3、-Ri-R3或-r2-R3 ; R1為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基’且視情況經低碳炫基、經基、低碳烧氧基、ώ基、硝基、胺基、氰基或函基-低碳烷基取代；

❹ R2 為-C(=0)或-C(=0)NH ; R3 為 HSR4; R4 為低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、由基、硝基、胺基、氰基、低碳烷基磺醯基、雜環烷基或豳基-低碳烷基取代； X 為Η、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳烷氧基； Υ 為 Η、-R5-R6、-R6或-R5-R6-R7 ; r5 為 _NHC(=0)、-NHC(=〇)nr5’、-(CH2)nC(=0)NR5,、 -NH或-(CH2)nC(=0); n 為0、1或2 ;及 R5為Η、低碳烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基； R6為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 136142.doc 200930720 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、齒基-低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、由基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；及 R7 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低 © 碳烷氧基、鹵基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代，或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環連接，使得該兩個環形成一個雙環稠合環系統或螺環系統，視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽 ©烷基組成之群之取代基取代；其限制條件為若R為C(=0)CH3且X為Η，則Y不為CF3或 Η ；或其醫藥學上可接受之鹽。 4.如請求項1之化合物，其具有式IV:

136142.doc (IV) •X 200930720 其中： R·為-R2-R3 或-R3; R 為-C(=0)、-C(=0)0、-C(=〇)NH、-S(=0)2、〇、 NR3或低碳烷基； R3 為H或R4 ; R4為低碳烷基、低碳烷氧基 '芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、炫•基環烧基、環貌基貌基、雜環烧基、炫基雜 © 環烷基或雜環烷基烷基’且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烧氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基、低碳烷基磺醯基、雜環烷基或鹵基-低碳烷基取代； X 為Η、由基 '低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳烷氧基； Υ 為 Η、-R5-R6、-R6 或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)、-NHC(=0)NR5'、_(CH2)nC(=0)NR5’、 -NH或-(CH2)nC(=0); ® n $ 0、1 或 2 ; R5'為H、低碳烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基； R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低碳烧基、經基、鹵基_低破烧基、低碳炫•氧基、自基-低碳炫《氧基、由基、确基、胺基、 136142.doc 200930720 R7 Ο ❿ 酿胺基、醯胺基低碳烷基、氰基、低碳烷基磺醯基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；及為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代，或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環連接，使得該兩個環形成一個雙環稠合環系統或螺環系統，視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、齒基-低碳烷基、低碳烷氧基、_基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。 5.如請求項1之化合物，其具有式ν:

(V) 其中： R" 為Η或R4; R4為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、炫•基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基 '烷基環烷基、環烧基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烧基烷基’且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧 136142.doc -8 - 200930720 基、函基、硝基、胺基、低碳烷基磺醯基、氰基、雜環烷基或鹵基-低碳烷基取代； x Υ R5 為Η、邊基、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳烷氧基；為 Η、-R5-R6、-R6或-R5-R6-R7 ; 為-NHC(=0)、-NHC(=0)NH、-(CH2)nC(=〇)NH 或 -(CH2)nC(=0)；為Ο、1或2 ;及 ❹ R6 R7 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低碳烧氧基、由基-低碳烧氧基、齒基、确基、胺基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；及為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代’或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環連接，使得該兩個環形成一個雙環稠合環系統或螺環系統，視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、卣基、硝基、胺基、侧氧基、氰基或三烷基矽 136142.doc -9· 200930720 烷基組成之群之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。 6.如請求項1之化合物，其具有式VI:

^ γ (VI) 其中：

R 為 Η、-R1、-R^RlR3、-R^R3* _R2_R3 ; R1為芳基、雜芳基、環烧基或雜環烷基，且視情況經低碳烧基、經基、低碳炫氧基、幽基、硝基、胺基、氰基或ή基-低碳烧基取代； R2 為-C(=O)或-C(=0)NH ; R3 為Η或R4 ; R4 為低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、函基、硝基、胺基、氰基、低碳烷基磺醯基、雜環烷基或齒基-低碳烷基取代； X 為Η、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳烷氧基； Υ 為 Η、-R5-R6、-R6 或-R5-R6-R7 ; R5 為 _NHC(=0)、-NHC(=〇)NR5·、-(CH2)nC(=0)NR5·、_ 136142.doc -10- 200930720 NH或-(CH2)nC(=0); n 為Ο、1或2 ;及 R5’為Η、低碳烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基； R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低 © 碳烷氧基、鹵基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；及 R7 為芳基 '雜芳基、環烷基或雜環烷基，視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、_基-低碳烷基、低碳烧氧基、函基-低碳烧氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代，或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環連接，使得該兩個環形成一個雙環稠合環系統或螺環系統，視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、由基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基·低碳烷氧基、函基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。 7. 一種如請求項1之式X化合物之用途，其用於製備治療類風濕性關節炎之藥劑。 8. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物與至少一 136142.doc •11- 200930720 種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混合。 9. 一種如請求項1之式I化合物之用途，其用於製備治療發炎病狀及/或自體免疫病狀之藥劑。

136142.doc -12- 200930720 七、指定代表囷： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：〇

R** (X)

136142.doc