TW200930720A - Novel imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives - Google Patents
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Description
200930720 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎咪唑[1,2-a]"比啶及咪唑[1,2-b]嗒畊衍 生物之用途’其抑制Btk且適用於治療由異常B細胞活化引 起之自體免疫疾病及發炎疾病。本文所述之新穎味吐[1,2_ a] °比啶及咪唑[1,2-b]嗒畊衍生物適用於治療關節炎。 【先前技術】 蛋白激酶構成人類酶之最大家族之一且藉由將磷酸酯基 ❹ 團添加至蛋白質中來調節許多不同信號傳導過程(Hunter, 1987 50:823-829)。特定言之,酪胺酸激酶使酪胺酸 殘基之酚部分上之蛋白質磷酸化。酪胺酸激酶家族包括控 制細胞生長、遷移及分化之成員。異常激酶活性已牵涉於 包括癌症、自體免疫疾病及發炎疾病之許多人類疾病中。 由於蛋白激酶為細胞信號傳導之關鍵調節劑之一,因此其 向小分子激酶抑制劑提供調節細胞功能之標靶且由此獲得 良好藥物設計標靶。除治療激酶介導之疾病過程以外,激 酶活性之選擇性及有效抑制劑亦適用於研究細胞信號傳導 過程及鑑別治療上受關注之其他細胞標靶。 有良好跡象表明B細胞在自體免疫疾病及/或發炎疾病之 發病機制方面起關鍵作用。耗盡B細胞之基於蛋白質之治 療劑(諸如美羅華(Rituxan))有效對抗自體抗體驅動之發炎 疾病’諸如類風濕性關節炎(Rastetter等人,j⑽w及巧 2004 55:477)。因此,在b細胞活化中起作用之蛋白激酶之 抑制劑應為適用於B細胞介導之疾病病理學(諸如自體抗體 136142.doc 200930720 產生)之治療劑。 經B細胞受體(BCR)信號傳導控制一系列B細胞反應,包 括增殖及分化成成熟抗體產生細胞。BCR為B細胞活性之 關鍵調節點且異常信號傳導可引起B細胞增殖失調及導致 多種自體免疫疾病及/或發炎疾病之病原性自體抗體形 成。布魯頓氏酿胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase,Btk) 為最接近膜且緊接BCR下游之非BCR相關激酶。已顯示 Btk缺乏阻斷BCR信號傳導且由此抑制Btk可為阻斷B細胞 © 介導之疾病過程的適用治療方法。
Btk為酪胺酸激酶之Tec家族之成員,且已顯示其為早期 B細胞發育及成熟B細胞活化及存活之關鍵調節劑(Khan等 人,1995 3:283 ; Ellmeier等人,J. Med. 2000 192:1611)。人類中之Btk突變導致病狀X連鎖無γ球蛋 白血症(XLA)(評論於 Rosen等人,iVew «/· Mei 1995 333:43 1及 Lindvall等人,/mwwwo/· Λβν. 2005 203:200 中)。 此等患者為免疫功能不全的且顯示Β細胞成熟受損、免疫 W 球蛋白及周邊B細胞含量減少、T細胞非依賴性免疫反應下 降以及BCR刺激後鈣動員削弱。
Btk在自體免疫疾病及發炎疾病中之作用的證據亦已由 Btk缺乏小鼠模型提供。在全身性紅斑狼瘡(SLE)之臨床前 鼠類模型中,Btk缺乏小鼠顯示疾病進程顯著改善。另 外,Btk缺乏小鼠對膠原蛋白誘發性關節炎具抗性(Jansson 及 Holmdahl C7i«. Ex/?· /mwwwo/. 1993 94:459)。已證實選 擇性Btk抑制劑在小鼠關節炎模型中有劑量依賴性功效 136142.doc 200930720 (Pan等人,C/zew. Med C/zew. 2007 2:58-61) 〇
Btk亦由可涉及於疾病過程中之除B細胞以外之細胞表 現。舉例而言,Btk係由肥大細胞表現且Btk缺乏骨髓源性 肥大細胞展示抗原誘發性脫粒受損(Iwaki等人,/·出〇厂 C/zew. 2005 280:40261)。此顯示Btk可適用於治療病理性 肥大細胞反應,諸如過敏及哮喘。又,來自Btk活性缺乏 之XLA患者之單核細胞顯示刺激後TNFa的產生減少 (Horwood等人,J Exp Med 197:1603,2003)。因此,TNFa 〇 介導之炎症可由小分子Btk抑制劑調節。又,已報導Btk在 細胞调亡中起作用(Islam 及 Smith,Immunol. Rev. 2000 178:49),且由此Btk抑制劑將適用於治療某些B細胞淋巴 瘤及白血病(Feldhahn等人,J·五xp. Med. 2005 201:1837)。 【發明内容】 在第一態樣中,本發明提供式X化合物:
其中: Z為碳_或氛, R* 為 Η、-R1、-ΚΛκΛίΙ3、-W-R3 或-R2-R3 ; 其中: R1 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基,且視情況經 低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺 基、氰基或鹵基-低碳烷基取代; 136142.doc 200930720 R 為-C(=0)、_C(=0)0、-C(=〇)NH、_S(=〇)2、〇、NR3 或低碳烷基; R3 為H或R4; R4 為低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基 芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷 基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜 環院基或雜環烧基烧基’且視情泥經低破烧基、經 基、低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、氰基、低碳 © 统基績酿基、雜環烧基或鹵基-低碳燒基取代; R**為式I*或II*之基團:
Q 為比咯基、環烷基或環烯基; X 為Η、画基、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳 烷氧基; Υ 為 Η、-R5-R6、-R6 或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)、_NHC(=0)NR5’、-(CH2)nC(=0)NR5,、 -NH 或-(CH2)nC(=0);其中n為0、1或 2;且R5、H、 低碳烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基; R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烧基雜環院基或雜環烧基烧基,且視情況經一 或多個選自由低碳院基、經基、i基-低碳烧基、低 136142.doc •9· 200930720 碳烷氧基、i基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、 醯胺基、醯胺基低碳烷基、氰基或三烷基矽烷基組 成之群之取代基取代;且
❹ R7 為視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基、鹵基-低碳烷氧基、齒基、 硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之 群之取代基取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷 基’或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 環連接,使得該兩個環形成視情況經一或多個選自 由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低碳烷氧基、 齒基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰 基或三烧基矽烷基組成之群之取代基取代之雙環稠 合環系統或螺環系統; 其限制條件為若z為碳,R*為c(=〇)CH3且R**為基團I**, 其中X為Η,則γ不為CF3*H ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中’本發明提供式I之Btk抑制劑化合物:
R 為 Η、-R1、_ri_r2_r3或 _r2 r3 ; R為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基,且視情況經 136142.doc 200930720 低碳院基、經基、低碳烷氧基、_基、硝基、胺 基、氰基或I基-低碳烷基取代; R2 為-C(=〇)、-C(=0)0、_c(=0)NH或-S(=0)2 ; R3 為Η或R4 ; R4為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基、烧基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷 基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環 貌基烧基’且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧 基、鹵基、硝基、胺基、氰基或函基-低碳烧基取 代; X 為Η、_基、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳 烷氧基; Υ 為 Η、-R5-R6、-R6 或-R5_R6_r7 ; R5 為-NHC(=0)或-(CH2)nC(=0); η 為0、1或2 ; R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低 碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、 氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代;且 R7 為視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、齒基、 136142.doc • 11 - 200930720 硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之 群之取代基取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷 基,或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 環連接,使得該兩個環形成視情況經一或多個選自 由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低碳烷氧基、 鹵基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氱 基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之雙環稠 合環系統或螺環系統; Ο 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一態樣中,本發明提供式I之Btk抑制劑化合物,其 中: R 為 Η、-R1、或-R2-R3 ; R1 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基,且視情況經 低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、齒基、硝基、胺 基、氰基或_基-低碳烷基取代; R2 為-C(=0)、-C(=0)〇、-C(=0)NH或-S(=0)2 ; ® R3 為 Η 或 R4; R4 為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷 基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環 烷基烷基,且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧 基、ii基、硝基、胺基、氰基或函基-低碳烷基取 代; X及 Y獨立地為 Η、-R5-R6、-R6 或 _r5-R6-R7 ; 136142.doc -12- 200930720 R5 為-NHC(=0)或-(CH2)nC(=0); n 為0、1或2 ; R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低 碳烷氧基、函基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、 ❹ 氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代; R7 為與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環稠合之芳 基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環,使得該兩個環 形成雙環系統且視情況經一或多個選自由低碳烷 基、羥基、自基-低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳 烷氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基 組成之群之取代基取代;且 Q 為環烷基或環烯基; 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供式II之Btk抑制劑化合物··
(Π) 其中: R 為 Η、-R1、-r】-R2-R3 或-R2-R3 ; 136142.doc •13- 200930720 R1 為芳基、雜芳基、環烧基或雜環炫基,且視情況經 低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺 基、氰基或由基-低碳烷基取代; R2 為-C(=0)、-C(=0)〇、-C(=0)NH或-S(=0)2 ; R3 為H或R4 ;
R4 為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷 基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環 燒基烧基,且視情況經低破烧基、經基、低碳烧氧 基、函基、琐基、胺基、氰基或函基-低碳院基取 代; X 為H、_基、低破烧基、經基、經基低碳烧基或低碳 烷氧基; Y 為 Η、-R5-R6、_R6或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)或-(CH2)nC(=0); n 為0、1或2 ; R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低 碳烷氧基、函基-低碳烷氧基、_基、硝基、胺基、 氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代; R 為視情況經一或多個選自由低碳烧基、經基、齒基- 136142.doc • 14· 200930720 低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、南基、 硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之 群之取代基取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷 基’或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 環連接’使得該兩個環形成視情況經一或多個選自 由低碳烷基、羥基、自基-低碳烷基、低碳烷氧基、 鹵基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰 基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之雙環稠 Ο 合環系統或螺環系統;且 Q 為°比咯基、環烷基或環烯基; 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一態樣中,本發明提供式II之Btk抑制劑化合物,其 中: R 為 Η、-R1、-RLr^-R3 或-R2-R3 ; R1 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基,且視情況經 低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、函基、硝基、胺 基、氱基或函基-低碳烷基取代; R2 為-c(=0)、-C(=〇)〇、-C(=0)NH或-S(=0)2 ; R3 為H或R4; r4 為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷 基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環 烷基烷基’且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧 基、函基、硝基、胺基、氰基或_基-低碳烷基取 136142.doc -15- 200930720 代; X及 Y獨立地為 Η、-R5-R6、-R6或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)或-(CH2)nC(=0); η 為0、1或2 ;
❹ R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、i基-低碳烷基、低 碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、函基、硝基、胺基、 氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代; R7 為與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環稠合之芳 基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環,使得該兩個環 形成雙環系統且視情況經一或多個選自由低碳烷 基、經基、画基-低碳烧基、低碳烧氧基、鹵基-低碳 烷氧基、齒基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基 組成之群之取代基取代;且 Q 為環烷基或環烯基; 或其醫藥學上可接受之鹽。 在式II之某些實施例中,Q為"比咯基。 在式II之某些實施例中,Q為環己基。 在式II之某些實施例中,Q為環己烯基。 在式II之某些實施例中,Q為苯基且X為鄰羥基甲基。 本發明亦提供式ΠΙ之Btk抑制劑化合物: 136142.doc •16· (III) 200930720
R
其中: R 為 Η、-R1、、-RLR3或-R2-R3 ; R1 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基,且視情況經 低碳院基、經基、低碳烧氧基、函基、硝基、胺 基、氣基或鹵基•低碳·烧基取代; ❹
R2 為-C(=0)或-C(=0)NH ; R3 為Η或R4; R4 為低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基 芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷 基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜 環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經低碳烷基、羥 基、低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、氰基、低碳 烷基磺醯基、雜環烷基或函基-低碳烷基取代; X 為Η、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳烷氧 基; Υ 為 Η、-R5-R6、-R6 或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)、-NHC(=0)NR5’、_(CH2)nC(=0)NR5,、_ NH或-(CH2)nC(=0); n 為0、1或2 ;且 R5'為H、低碳烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基; R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 136142.doc -17- 200930720 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低 碳烷氧基、鹵基·低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、 氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代;且 R7 為視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、齒基-低碳烷基、低碳烷氧基、i基-低碳烷氧基、鹵基、 〇 硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之 群之取代基取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷 基,或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 環連接’使得該兩個環形成視情況經一或多個選自 由低碳烷基、羥基、_基-低碳烷基、低碳烷氧基、 鹵基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰 基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之雙環稠 合環系統或螺環系統; 其限制條件為若R^C(=〇)CH3且X為Η,則γ不為cf3或Η ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供式IV之Btk抑制劑化合物:
其中: 136142.doc (IV) 200930720 R,為-R2-R3 或-R3; r2 為-c(=o)、-c(=o)o、-c(=o)nh、-s(=o)2、o、nr3 或低碳烷基; R3 為H或R4; r4 為低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基 芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷 基、烧基環烧基、%烧基烧基、雜環院基、烧基雜 環统基或雜環烷基烷基’且視情況經低碳烷基、羥 〇 基、低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基、低碳 烷基項醯基、雜環烷基或i基-低碳烷基取代; X 為Η、自基、低碳烧基、經基、經基低碳烧基或低碳 烷氧基; Υ 為 Η、-R5-R6、-R6或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)、-NHC(=0)NR5’、-(CH2)nC(=0)NR5,、-NH或-(CH2)nC(=0); n 為0、1或2 ; R 為Η、低碳烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基; R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低破烷基、羥基、齒基-低碳烷基、低 碳烷氧基、画基·低碳烷氧基、_基、硝基、胺基、 醯胺基、醯胺基低碳烷基、氰基、低碳烷基磺醯基 136142.doc •19- 200930720 或三烷基磺醢基組成之群之取代基取代;且 R7 為視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低碳烷氡基、函基-低碳烷氧基、鹵基、 硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之 群之取代基取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷 基’或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 環連接’使得該兩個環形成視情況經一或多個選自 由低碳烷基、羥基、齒基-低碳烷基、低碳烷氧基、 〇 鹵基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、侧氧基、氰 基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之雙環稠 合環系統或螺環系統; 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一態樣中’本發明提供式IV之Btk抑制劑化合物,其 中: R' 為-R2-R3 或-R3; R 為-。(=〇)、·〇(=0)0、-C(=0)NH、-S(=0)2、Ο、NR3 ❹ 或低碳烧基; R3 為Η或R4; R4為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷 基、環院基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環 烧基烧基’且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧 基、齒基、硝基、胺基、氰基、雜環烷基或鹵基_低 碳烷基取代; 136142.doc -20- 200930720 X 及Y獨立地為Η、-R5-R6、-R6 或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)或-(CH2)nC(=0), n 為0、1或2 ;且
R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 基、烧基芳基、雜芳基、烧基雜芳基、雜芳基院 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低 碳烷氧基 '齒基·低碳烷氧基、函基、硝基、胺基、 氰基或三炫基妙烧基組成之群之取代基取代;且 R? 為與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環稠合之芳 基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環,使得該兩個環 形成雙環系統且視情況經一或多個選自由低碳烷 基、羥基、函基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基-低碳 貌氧基、齒基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基 組成之群之取代基取代; 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供式V之Btk抑制劑化合物:
其中: R 為Η或R4 ; 136142.doc •21 · 200930720 R4 為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷 基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環 烷基烷基’且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧 基、由基、硝基、低碳烷基磺醯基、氰基、雜環烷 基或齒基-低碳烷基取代; X 為Η、鹵基、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳 烷氧基; 〇 Υ 為 Η、-R5-R6、-R6 或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)、-NHC(=0)NH、-(CH2)nC(=0)NH 或 -(CH2)nC(=0); n 為0、1或2 ;且 R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低碳炫(基、經基、_基-低碳烧基、低 碳燒氧基、齒基-低碳烧氧基、齒基、破基、胺基、 氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代;且 R7 為視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、由基、 硝基、胺基、侧氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之 群之取代基取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷 基,或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 136142.doc •22· 200930720 環連接,使得該兩個環形成視情況經一或多個選自 由低碳烷基、羥基、i基-低碳烷基、低碳烷氧基、 鹵基-低破烷氧基、i基、硝基、胺基、側氧基、氛 基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之雙環稠 合環系統或螺環系統; 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一態樣中,本發明提供式V之Btk抑制劑化合物,其 中: 〇 R"為 R3 ; R3 為Η或R4; R4 為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基、烧基雜芳基、雜芳基炫基、環烧基、烧基環烧 基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環 烷基烷基,且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧 基、函基、硝基、胺基、氰基、雜環烷基或_基-低 碳烷基取代; ® X及 Υ獨立地為 Η、-R5-R6、-R6或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)或-(CH2)nC(=0); η 為0、1或2 ;且 R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低碳烧基、經基、齒基-低碳院基、低 136142.doc -23- 200930720 碳烷氧基、函基-低碳烷氧基、i基、硝基、胺基、 氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代; R7 為與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環稠合之芳 基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環,使得該兩個環 形成雙環系統且視情況經一或多個選自由低碳烷 基、羥基、画基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基_低碳 烷氧基、面基、硝基、胺基、氰基或三烷基矽烷基 組成之群之取代基取代; 〇 或其醫藥學上可接受之鹽。 在式III之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,r為_r1 _ R2-R3且R1為雜芳基。 在上述實施例之一變化中,該雜芳基為吡啶。 在式III之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,R2為 -C(=0)。 在式III之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,r3為r4且 R4為雜環烷基。 ❹ 在上述實施例之一變化中,該雜環烷基為嗎啉基。 在式III之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,R2為_ C(=0),R3為R4且R4為雜環烷基。 在上述實施例之一變化中,該雜環烷基為嗎啉基。 在式^之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,R,為_R2_R3 且 R2為-C(=0)。 在上述實施例之一變化中,妒為…且“為雜環烷基。 在式m之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,X為經基 I36142.doc -24- 200930720 甲基。 在式III之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,χ為甲 基。 在式IV之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,χ為經基甲 基。 在式I之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,R,為Ν,γ 為-R5_R6且 R5為-C(=0)NH。 在上述實施例之一變化中,R6為苯基。 Ο 在上述實施例之一變化中,該苯基經pJBu取代。 在上述實施例之一變化中,X為甲基。 在上述實施例之另一變化中,X為羥基曱基。 在式III之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,Y為-R5_R6 且 R5為-C(=0)NH » 在上述實施例之一變化中,R6為苯基。 在上述實施例之一變化中,該苯基經;?-ιΒιι取代》 在式IV之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,其中丫為-® R5_R6且 R5 為-C(=0)NH。 在上述實施例之一變化中,R6為苯基。 在上述實施例之一變化中,該苯基經PJBu取代。 在式IV之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,X為甲基。 在式IV之Btk抑制劑化合物之某些實施例中’ x為羥基甲 基。 在式IV之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,¥為_r5_r6 且R5為-C(=0)NH且X為羥基甲基。 136142.doc -25· 200930720 在式V之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,γ為_r5_r6 且 R5 為-C(=0)NH。 在上述實施例之一變化中,R6為苯基。 在上述實施例之一變化中,該苯基經p-tBu取代。 在式V之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,X為曱基。 在式V之Btk抑制劑化合物之某些實施例中,X為經基甲 基。 本發明提供式VI之Btk抑制劑化合物:
❹ 其中: R 為 Η、-R1、-RLRtR3、-W-R3或-R2_r3 ;
R, 為芳基、雜芳基、環烧基或雜環院基,且視情況經 低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、齒基、硝基、胺 基、氰基或齒基-低碳烷基取代; R2 為-C(=0)或-C(=0)NH ; R3 為Η或R4; R4 為低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基 芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷 基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜 環烧基或雜環烧基烧基’且視情況經低碳烧基、經 基、低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、氰基、低碳 136142.doc • 26· 200930720 烷基磺醯基、雜環烷基或画基-低碳烷基取代·, x γ R5 R5' ❹ R6 R7 ❹ 為Η、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳烷氧 基; 為 Η、-R5-R6、-R6或-R5-R6-R7 ; 為-NHC(=0)、-NHC(=0)NR5'、-(CH2)nC(=0)NR5,、 -NH或-(CH2)nC(=0); 為0、1或2 ;且 為Η、低碳烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基; 為低碳院基、低碳稀基、低碳炔基、芳基、芳基烧 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低 碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、 氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代;且 為視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基-低碳烷氧基、鹵基、 硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之 群之取代基取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷 基’或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 環連接,使得該兩個環形成視情況經一或多個選自 由低碳烷基、羥基、_基_低碳烷基、低碳烷氧基、 函基-低碳烷氧基、函基、硝基、胺基、側氧基、氰 基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代之雙環稠 136142.doc -27- 200930720 合環系統或螺環系統; 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明進一步提供選自由以下者組成之群之式I化合 物: (6-苯基-咪唑[1,2-6]嗒畊-8-基)-吡啶-2-基-胺; 4-第三丁基-#-(2·甲基-3-{8-[5-(嗎啉_4_羰基)_吡啶_2•基胺 基]米β坐[1,2-6]。荅井-6-基}-苯基)-节酿胺; 4-第三丁基-iV-{3-[8-(3·異丙基-腺基)-咪唑[1,2-6]塔畊-6-基]-〇 2-甲基-苯基}•苄醯胺; 4-第三丁基-ΛΜ3-[8-(3·乙基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯基}•苄醯胺; 4-第三丁基-ΛΜ2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)·咪唑π,2乃]嗒畊_ 6-基]-苯基}-苄醯胺; #-[3-(8-胺基·咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基)-2-曱基·苯基]-4-第三丁 基-苄醯胺; 4-第三丁基_ΛΜ3-[8-(3-第三丁基-脲基)-咪唑[1,2-办]嗒畊-6- g| 基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺; 4-第三丁基-iV-(3-{8-[3-(2-羥基-乙基)_脲基]_咪唑[12-6]嗒 畊-6-基}-2-曱基·苯基)-苄醯胺; 4-第三丁基-iV-{2-曱基-3-[8-(噻唑_2_基胺基咪唑以,24]嗒 畊-6-基]-苯基}-苄醯胺; 1-甲基-3-(6-苯基-^^[1,2-δ]»荅畊 _8·基)_ 腺; 1-(6-{3-[2-(1,3-二氫-異吲哚-2-基)_2_側氧基_乙基]-苯基}-咪 唑[1,2-6]嗒畊-8-基)-3-曱基-脲; 136142.doc -28· 200930720 4 -苐二丁基-_/V~ (3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基)-腺基]米〇坐 [1,2-6]嗒畊-6-基}-2-甲基-苯基)-苄醯胺; ΛΓ-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯基}-4-(1 -經基-1 -曱基-乙基)-午酿胺, 4-二甲基胺基-7V-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺; iV-{3-[8-(3-乙基·脲基)-咪唑[1,2-6]嗒啡-6-基]-2-甲基-苯基}-4-(2,2,2-三氣- l- 經基-1-三氣甲基-乙基)-节酿胺; 〇 4-(氰基-二曱基-甲基)-#-{2-曱基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑 [1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺; #_{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-2-曱基-苯基}-4-(2,2,2-二氣-1-經基-1-甲基-乙基)-节酿胺; #-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯基}-4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基-乙基)-苄醯胺; ΛΜ2-曱基_3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基ΙΑ-丙氧基-苄 醯胺; ^ 4-二甲基胺基-7V-{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1,2-Z>]嗒 ”井-6 -基]-苯基}•-节酿胺, 4-(亂基-二甲基_曱基){3-[8-(3 -乙基-腺基吐[1,2-6] 〇荅 畊-6-基]-2-曱基-苯基}-节醯胺; 4-(1-羥基-1-曱基-乙基)-iV-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑 [1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺; #-{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苄醯胺; 136142.doc -29- 200930720 3- 第三丁氧基_吖丁啶·甲酸{2•曱基_3_[8(3甲基脲基)·咪 。坐[1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-醮胺; #-{2-甲基-3·[8-(3 - f基-腺基)-咪"坐[1,2-6]塔畊_6_基]-苯基卜 4-苯氧基-苄醯胺; 4- 異丁氧基甲基-3-[8-(3-甲基·脲基)_咪唑[ny嗒畊_ 6-基]-苯基苄醯胺; #-(3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基)-脲基]_咪唑[120]嗒畊_6_ 基}-2-甲基-苯基)-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)_苄醯胺; ©沁(3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基)-脲基]-咪唑π,2功]嗒畊_6_ 基}-2-甲基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-經基-丨-三氟甲基乙 基)-苄醯胺; 3-第三丁氧基-吖丁啶-1-甲酸(3·{8·[3_(2_氰基_乙基)_脲基]_ 味°坐[1,2-Ζ>]η荅》»井-6-基}-2-甲基-苯基)_酿胺; 3- 第三丁氧基-吖丁啶-1-甲酸(3-[8-(3-乙基·脲基)_咪唑[ι,2- 办]嗒畊-6-基]-2-曱基-苯基卜醯胺; 0 #-(3-{8-[3-(3 -二甲基胺基-丙基)_腺基]_咪唾,2_办]嗒畊_6· 基}-2-甲基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基-乙基)·苄 醯胺; 4- 二甲基胺基-JV-(3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基)_脲基]_咪唑 [1,2-6]°备_-6-S}-2 -甲基-苯基)-节酿胺; 3- 苄氧基-吖丁啶-1·甲酸{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑 [(,之-^^塔併…-基卜苯基卜醯胺; 4- 環丙基-#-{2-羥基甲基-3-[8-(3 -曱基-脲基)-咪唑[ι,2·ί>]嗒 17井-6-基]-苯基}-节醯胺; 136142.doc •30- 200930720 4-環丙基-#-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑[i,2-办]嗒畊-6-基]-2-羥 基甲基-苯基}•节醯胺; 4-環丙基·7ν~{2-經基甲基-3-[8-(3 -丙基-脲基)_味唾[1,2-办]塔 **井-6-基]-苯基}-苄醜胺; 4-環丙基-#-{2-經基甲基-3-[8-(3-異丁基-腺基)_味唾[12-办] 塔p井-6-基]-苯基}-节酿胺; 4-環丙基-_/V-{2-經基甲基-3-[8-(3-異丙基-腺基)_味β坐[ι,2·5] 井-6 -基]-苯基节酿胺; © 4-環丙基-iV-(2-經基曱基- 3·{8-[5-(嗎琳_4_幾基)_”比咬_2_基胺 基]-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基}-苯基)·苄醯胺; 4-環丙基-iV-{2-羥基曱基-3-[8-(異噁唑-3-基胺基)-咪唑[l,2-6]°备11 井-6-基]-苯基}-节酿胺, 4-¾丙基-7V~{2 -經基曱基-3-[8-(l-曱基- l/f-吼〇坐-3-基胺基)_ 咪唑[1,2·ί>]嗒啩-6-基]-苯基}-苄醯胺;及 4-環丙基-iV-{3-[8-(4,6-二甲基-吡啶-2·基胺基)-咪唑[1,2_6] 嗒畊基]-2-羥基甲基-苯基}-苄醯胺。 〇 本發明進一步提供選自[6-(1-甲基-17/·吡咯-2-基)-咪唑 [1,2-6]嗒_ -8-基]-吡啶-2-基-胺及1-曱基-3-[6-(l-曱基-li/-吡咯-2-基)-咪唑[1,2功]嗒畊-8-基]-脲之式II化合物。 本發明進一步提供為(6-環己基-咪唑[1,2-6]嗒畊-8-基)-吡啶-2-基-胺之式π化合物。 本發明進一步提供為(6-環己-1-烯基-咪唑[1,2乃]嗒畊-8-基)-吡啶-2-基-胺之式II化合物。 本發明進一步提供選自由以下者組成之群之式III化合 136142.doc -31 - 200930720 物: #-[3-(8-胺基-咪唑[1,2-β]°比啶-6-基)-2-曱基-苯基]_4_第三丁 基-苄醯胺; 4-第三丁基-#-[2-曱基-3-(8-丙醯胺基-咪唑[ι,2-α]吡啶_6-基)-苯基]-苄醯胺; 4-第三丁基·#-(3-{8-[2-((11)-3-羥基-吡咯啶-1_基)_嘧啶_4_基 胺基]-咪峻[1,2-α]1»比咬-6-基}-2-甲基·苯基)_节醯胺; iV~(3-{8-[2-((R)-3 -胺基_Β比洛咬-1_基)_喷咬·4-基胺基]-味。坐 © [1,2-β]°比啶-6-基}-2-甲基-苯基)-4-第三丁基-苄醯胺; 4-第三丁基-#-{3-[8-(6-氟-吡啶-2-基胺基)-咪唑[ι,2-α]吡啶_ 6-基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺;及 4-第三丁基-#-(3-{8-[(18,48)-2-(2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-°f咬-4·基胺基]-咪唑[1,2-α] »比啶-6-基}-2-甲基·苯 基)-苄醢胺。 本發明進一步提供選自由以下者組成之群之式IV化合 «LL- · 物. 6-(6-苯基-咪唑[1,2-α]吡啶_8_基胺基)-菸鹼酸乙酯; (6-苯基-咪唑[1,2-α]吡啶_8_基)-fl比啶-2-基-胺; 喷琳-4-基-[6-(6-苯基-β米β圭[l,2-cz]D比咬-8-基胺基)-n比咬-3-基]-曱明; 4-第三丁基-#-(2-甲基-3-丨8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺 基]-咪唑[1,2-α]处啶_6_基卜苯基)-苄醯胺; 4-第三丁基-#-(2-甲基-3-{8-[5-(4-曱基-哌畊-1-羰基)-吼啶_ 2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-苯基)-苄醯胺; 136142.doc -32- 200930720 2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-"比咬-2-基胺基]-味”坐[1,2-«]"比咬-6-基}-苯基)-ΛΚ5,5,5-三氟-4-羥基-4-甲基-戊-2-炔基)-乙 醯胺; iV",_/V·二異丙基-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4 -幾基)-»比咬-2-基胺基]-w米 唑[1,2-α]"比啶-6-基}-苯基)-乙醯胺; 1-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基比啶-2-基 胺基]-咪唑[1,2-α]»比啶-6-基}-苯基)-乙酮; #-(4 -氟-苯基)-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-0米 °坐[1,2-α]π比咬-6-基}-苯基)-乙酿胺; iV-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-2-(3-{8-[5-(嗎淋-4 -幾 基)-"比咬-2 -基胺基]米嗤[1,2-<3]°比咬-6-基}-苯基)-乙酿 胺; 1- (4-氟-苯基)-3-(2-甲基-3·{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-«·比啶-2-基胺 基]-咪唑[1,2-α]»比啶-6-基}-苯基)-脲; 2- (3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-»比啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]β比啶- 6-基}-苯基)-1-[3-(2,2,2-三氟-1-三氟曱基-乙氧基)-吖丁 -1 -基]-乙嗣, 吡咯啶-1-甲酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺 基]-咪唑[1,2-β]吡啶-6-基}-苯基)-醯胺; 4-羥基甲基-哌啶-1-甲酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡 啶-2-基胺基]-咪唑[1,2·α]吡啶-6-基}-苯基)-醯胺; 1-[2-(4 -曱氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-3-(2 -曱基-3-{8-[5-(嗎琳_ 4-羰基比啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]"比啶-6-基}-苯基)-脲; 136142.doc -33- 200930720 吖丁啶-1_甲酸(2-甲基-3-{8·[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺 基]-味唾[1,2-〇!]°比咬_6-基}-苯基)-醯胺, 1-異丙基-3-(2-曱基-M8-[5-(嗎啉-4-羰基比啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]°比啶-6-基卜苯基)·腺; 1-異丁基-3-(2-甲基_3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-咪啥[1,2-α]β比啶-6-基卜苯基)_脈; 1_第二丁基·3-(2-甲基·3-{8-[5-(嗎琳-4 -幾基)-β比咬-2·基胺 基]-味°坐[1,2-〇]°比唆_6_基卜苯基)_腺; Ο 3,6-二氫比咬-1-甲酸(2_甲基_3_{8_[5_(嗎淋-4_羰基)-°比 啶-2-基胺基]-咪唑Π,2-13]吡啶_6_基卜苯基)-醯胺; 嗎琳—4-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎淋-4-幾基)-»比咬-2-基胺基]-0米0生[1,2-〇]"比咬-6-基}-苯基)-酿胺, 1-(1,1-二甲基-丙基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]β比啶-6-基}-苯基)-脲; 1-(1乙基-丙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)·吡啶-2-基 胺基]-11米°坐[1,2-σ]β比咬-6-基}-苯基)-_腺; ϋ 1-(2-曱氧基-1-甲基-乙基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳_4_魏基)-*比唆-2-基胺基]-味峻[1,2-α]β比咬-6-基}-苯基)·腺; 異丁基-2-(3-{8-[5-(嗎咐-4·幾基)-"比咬-2-基胺基]_味〇坐 [1,2 - a ] °比咬-6 -基}-苯基)-ζ>酿胺; 1-環丙基- 3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-π比η定-2_基胺基]_ 味〇坐[1,2 - a ]"比π定-6 -基}-苯基)-腺; 1,1-二乙基·3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-<»比咬_2_基胺 基]-味唾[1,2-〇]1»比咬-6-基}-苯基)-腺; 136142.doc -34- 200930720 ^V"- 0夫B南-2-基甲基- 2·(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-D比咬_2_基胺基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-苯基)-乙醯胺; 環丙基-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑 [1,2-£7]°比'»定-6-基}-苯基)_乙酿胺; ΛΓ-異丙基-2-(3-丨8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑 [1,2-α]β比咬-6-基}-苯基)-乙酿胺; 1-(4-甲基-旅咬-1-基)-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-°比°定-2 -基胺 基]-咪唑[l,2-fl]吡啶-6-基}-苯基)-乙酮; iV",iV·二乙基-2-(4-{8-[5-(嗎嚇^-4 -叛基)-°比咬-2 -基胺基]-味嗤 [1,2-α]β比咬-6-基}-苯基)·乙酿胺; Λ/"-第二丁基-2-(3-{8-[5-(嗎嚇·_4·数基)-D比咬-2 -基胺基]米。坐 [1,2-α]"比啶-6-基}-苯基)-乙醯胺; 1- (3,6-二氣-2丹-°比咬-1-基)-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-»比咬-2- 基胺基]-味嗅[1,2-β]β比咬-6-基}-苯基)-乙嗣; 2- (3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[ι,2-α]吡啶- 6-基}-苯基)-1-嗎啉-4-基-乙酮; w 1-(2-氰基-乙基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)·吼啶-2-基 胺基]-咪°坐[1,2-α]π比咬-6-基}-苯基)-腺; 1-(2 -氰基-乙基)-1-乙基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳·4·幾基)_〇比 咬-2-基胺基]-咪唾[1,2-<3]"比啶-6-基}-苯基)_腺; 1-苄基-1-(2-氰基-乙基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳_4_幾基)-"比 咬-2-基胺基]-味°坐[1,2-(3]11比咬-6-基}-笨基)_腺·, 2,5-二甲基-2,5-二氫-吡咯-1-甲酸(2_甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)-»比啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]»比啶-6-基卜苯基)_醯胺; 136142.doc •35- 200930720 1-環己基-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]»比啶_6-基}-苯基)-脲; 4-曱基-哌啶-1-甲酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪峻[1,2-<3!]°比咬-6-基}-苯基)-醢胺; 氮雜環庚院-1-甲酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-η比唆-2-基 胺基]-咪唑[1,2_ίφ比啶-6-基}-苯基)-醯胺; 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]0比咬-6-基}-苯基)-3-(四氫·略喃-4-基)-腺; ❹ 2_乙基-哌啶-1-甲酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉_4-羰基)-吡啶-2- 基胺基]-味嗤[1,2-a]u比咬-6-基}-苯基)-醯胺; 3.5- 二甲基-哌啶-1-甲酸(2·甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-味》坐[1,2-α]β比咬-6-基}-笨基)-醯胺; 2.6- 二曱基-嗎琳-4-曱酸(2_甲基-3-{8-[5-(嗎淋-4-幾基)-0比交-2·基胺基]-咪唑[1,2-α]"比咬-6-基}-苯基)·酿胺; #-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-"比啶-2-基胺基]-咪唑[1,2· α]”比啶-6-基}-苯基)-4-(3-甲基-氧雜環丁烷_3·基)_苄醯 胺; #-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-*»比咬_2-基胺基]-味唾[1,2-a]nb啶-6-基}-苯基)-4-(3 -曱基-氧雜環丁烷_3_基)_苄酿 胺; 4-曱基-略p井-1-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳_4_幾基)-t»比咬-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-笨基)_醯胺; 1-(2-二甲基胺基-乙基)-1-甲基-3-(2-甲基_3· {8-[5-(嗎琳-4-羰 基)-°比唆-2-基胺基]-味唾[1,2-α]°ι^η定_6_基卜苯基)_腺;與 136142.doc -36 - 200930720 甲酸之化合物; 1-[2-(3//-咪唑-4-基)_ 乙基]_3_(2_ 曱基 _3_{8_[5_(嗎啉 _4 羰基)_ 〇比咬-2-基胺基l·咪唑[1,2-α]吼啶-6-基}-笨基)-脲; 4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷4甲酸(2_甲基_3_{8 [5 (嗎啉_4_ 羰基)-D比啶基胺基]-咪唑[l,2-ap比啶-6-基}-苯基)_醯 胺; 4-乙基-哌畊-1-曱酸(2_曱基_3_{8_[5_(嗎啉_4·羰基吡啶·2_ 基胺基]-咪唑[1,2-β]η比啶_6-基}-苯基)-醯胺; © 4-"比洛咬-1-基-略咬·ι·甲酸(2_甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-羰基)- 吡啶-2-基胺基]-咪唑吡啶-6-基}-苯基)-醯胺; 4-二甲基胺甲醯基曱基_哌畊-甲酸(2-甲基·3-{8-[5·(嗎啉-4-羰基)-«比啶-2-基胺基]•咪唑[ΐ,2-α]〇比啶-6-基}-苯基)-醯 胺; 4-(4·氣-苄基)-哌畊-1-甲酸(2-甲基-3-{8-[5·(嗎啉-4-羰基)·。比 啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-ίφ比啶-6-基}-苯基)-醯胺; 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-G]吼咬-6-基}-苯基)-3-(1//-吼4-3-基)_脲; 4-(2-三氟甲基-苄基)-哌畊-1-曱酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吼啶-2-基胺基]-咪唑[l,2-fl]e比啶-6-基}-苯基)-醯 胺; #-((S)-l-羥基甲基-2-甲基-丙基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)_ 0比咬-2-基胺基]-味嗤[1,2-β]π比淀-6-基}_苯基)-乙酿胺, #-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-2-(3_{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶· 2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-苯基)_乙醯胺; 136142.doc •37- 200930720 1-(1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸 _8-基)-2-(3-{8-[5·(嗎啉-4-羰 基)-°比啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]°比啶-6-基}-苯基)-乙酮; #-((S)-2-經基-丙基)-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-<»比咬-2-基胺 基]-咪唑[1,2-α]"比啶-6-基}-苯基)_乙酿胺; #-(2,3-二羥基-丙基)-2-(3-{8·[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺 基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}•苯基)-乙醯胺; #-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吼啶-2-基胺基]-*|米°坐[1,2-<2]<1比淀-6-基}-苯基)-乙酿胺; O 1-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺 基]-咪唑[1,2-α]»比啶-6-基}-苯基)-乙酮; 雙-(2-羥基-乙基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺 基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-苯基)-乙醯胺; 1-(3 -經基-°底咬-l -基)-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-η比咬-2-基胺 基]米σ坐[1,2-α]0比咬-6-基}-苯基)-乙酿I ; iV"-(2 -經基-1,1-二甲基-乙基)-2-(3-{8-[5-(嗎淋-4 -幾基)-*»比咬-2_基胺基]-咪。坐[l,2-flt]0比咬-6-基}-苯基)_乙酿胺; ◎ 1-(3-經基比略咬-1-基)·2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-«»比咬-2-基 胺基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-苯基)-乙酮; _/¥-(4,4-一甲基-戊-2-炔基)-2-(3-{8-[5-(嗎琳_4-幾基)-0比咬_2_ 基胺基]_°米°坐[l,2-a]0tht咬-6-基苯基)_乙酿胺; l-((R)-2-羥基-1-甲基·乙基)_3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-羰 基)-。比啶-2-基胺基]_咪唑[12·α]吡啶_6基卜苯基)·脲; l-((S)-2-羥基-丙基)_3_(2_甲基_3·{8_[5_(嗎啉_4·羰基)·吡啶_ 2-基胺基]-咪唑[ijM]吡啶_6_基卜苯基)脲; 136142.doc •38- 200930720 1-(2-經基-1,1-二甲基-乙基)-M2-曱基-3-{8-[5-(嗎淋-4-羰 基)-"比啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6_基卜苯基)_腺; 1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基·丙基)-3-(2-甲基_3_{8_[5_(嗎啉_4_ 幾基)-β比咬-2-基胺基]吐咬_6_基卜苯基)_腺; 1-(1-經基甲基-環戊基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳_4·•幾基)_〇比 啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]β比啶-6-基} •苯基)_膝; 1-((1S,2S)-1-羥基甲基_2_ 甲基-丁基)-3-(2-甲基-3-{8_[5_(嗎 *#· -4-叛基)-"比咬-2-基胺基]•咪°坐[1,2-α] β比咬_6_基}_苯 © 基)-脲; 2,5-二氫-0比咯-1-曱酸(2-甲基_3-{8-[5-(嗎琳_4_羰基)比啶_2_ 基胺基]-咪嗤[1,2-α]β比啶-6-基}-苯基)_醯胺; 1-環丙基曱基-3·(2·甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺 基]-咪唑[1,2-α]吼啶-6-基}-苯基)-1-丙基-脲; 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪峻[1,2-<a]0比α定-6-基}-苯基)-3-(1-苯基-丙基)-腺, l-((s)-l-羥基甲基-2,2-二甲基·丙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎 ® 啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[l,2-fl]吡啶_6-基}-苯 基)-脲; 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑Π,2-α]»比啶-6-基}-苯基)-3-((S)-l-苯基-己基)_腺; l-((3S,4S)-4-羥基-1,1-二侧氧基-四氫-1 λ 6-噻吩-3_基)·3_(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)_°比啶-2-基胺基]_咪唑[Ha] 0比_ 6 ·基}-本基)-腺, 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-»比啶-2-基胺基]_咪唑t1,2- 136142.doc -39- 200930720 ο]0比σ定-6-基}-苯基)-3-(2,2,2-三氟-乙基)-腺; 1- ((S)-2-羥基-1-甲基·乙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-羰 基)-β比唆-2-基胺基]米"坐[1,2-α]β比嘴-6-基}-苯基)·腺; 3- 經基-0比洛咬-1-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)_«>比咬- 2-基胺基]_咪唑Π,2-α]吡啶_6-基}_苯基)_醯胺; (S)-2-羥基曱基-吡咯啶-1-曱酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)·"比啶-2-基胺基]-咪唑[1,2·α]〇比啶-6-基}-苯基)_醢胺; 4- 羥基-娘咬-1-甲酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-羰基)-吡啶-2- Ο 基胺基]-咪唑Π,2-α]吼啶-6-基}-苯基)-醯胺; 3-羥基-哌啶-1-曱酸(2-甲基-3-{8-[5·(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-味峻[1,2-<2]°比咬-6_基}-苯基)_酿胺; 1,1·雙-(2-經基-乙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎淋-4-幾基)-0比咬-2-基胺基]_咪唑[1,2-α]"比啶-6-基}•苯基)_脲; 2- 羥基甲基-哌啶-1-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡 啶-2-基胺基]_咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-苯基)_醯胺; 3- 羥基甲基-哌啶-1-甲酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡 Ο 11 定-2-基胺基]-咪°坐[1,2-α]"比咬_6-基}-苯基)_醯胺; 1_(4-羥基-環己基)-3-(2-曱基_3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑Π,2-β]°比啶-6-基}-苯基)_脲; 4- 第三丁基-#-(3-{8-[6-(3-羥基-吡咯啶-1·基)_吡啶_2·基胺 基]-咪唑[1,2-<3]°比啶-6-基}-2-甲基-苯基)_苄醯胺; #-(1,1-二甲基-丙基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺 基]-咪唑[1,2-α]°比啶-6-基}-苯基)·乙醯胺; TV- (1-乙基-丙基)-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-。比咬-2 -基胺基]- 136142.doc -40· 200930720 米嗤[1,2-α]0比咬-6-基,}-苯基)_乙酿胺; #-(1-乙基-丙基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4_羰基)-吼啶-2-基胺基]-味吨[1,2-〇]吼11定_6-基}-苯基)_乙酿胺; #-(2-曱氧基-1-甲基-乙基)_2_(3_{8·[5_(嗎啉_4_羰基)_吡啶_2_ 基胺基]咪唑[l,2-fl]°比啶-6-基}-苯基)-乙醯胺; #•(2-曱氧基-1-甲基-乙基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]«比啶-6-基}-苯基)-乙酿胺; 1-(2,5-二甲基-2,5-二氫-吡咯_1_基)_2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)-°比咬-2-基胺基]-咪唾[ΐ,2-β]β比咬-6-基}-苯基)-乙酮; 1-(2-曱基-略咬-1-基)-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-羰基)·《比咬-2-基胺 基]-咪唑[1,2-α]"比啶-6-基}•苯基)_乙酮; 氮雜環庚烧-1-基-2-(3-{8-[5-(嗎你-4-羰基)-吡咬-2-基胺 基]-咪唑[1,2-α]吼啶-6-基}-苯基)_乙酮; l-((2S,6R)-2,6-二甲基底啶-1-基)-2-(3-{8·[5-(嗎啉-4_ 羰基)-°比啶-2-基胺基]-咪唑[l,2-or]"比啶-6-基}-苯基)_乙嗣; #-(2-二甲基胺基-乙基)-#-甲基-2-(3-{8_[5-(嗎啉-4-幾基)_吡 啶-2·基胺基]-咪嗅[1,2-α]吡啶-6-基卜苯基)·乙醯胺; 甲基·哌畊-1-基)-2-(3-{8_[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺 基]-咪唑[1,2-4吨啶-6-基卜苯基)·乙酮; 1-(4-乙基-哌畊-1-基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉_4_羰基)-吡啶-2-基胺 基]-咪嗤[1,2-α]吡啶-6-基卜苯基)_乙酮; 4-(3·甲基-吖丁啶-3-基)-#-(2-甲基-3_{8_[5_(嗎啉_4_羰基)·吡 啶-2-基胺基]-咪唾Π,2-α]吡啶-6-基}•苯基)_节酿胺; [6-(6-{3-[1-(4-第三丁基-苯基)·2,2,2-三氟·乙基胺基]_2_甲 136142.doc -41- 200930720 基-苯基}-咪唑[1,2-α]。比啶-8-基胺基)-吼啶-3-基]-嗎啉-4-基-曱酮; 3-氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-3-曱酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)-°比咬-2 -基胺基]-味°坐[1,2 - a ] 0比咬-6 -基} •苯基)-酿胺, 哌啶-1,3-二甲酸3-醯胺1-[(2-甲基_3-{8-[5_(嗎啉-4-羰基)-吡 啶-2-基胺基]-咪唑[1,2·α]吼啶-6-基}-苯基)-醯胺]; 1,1-雙-(2-曱氧基-乙基)-3-(2-甲基- 3- {8·[5·(嗎琳-4幾基)-σ比 °定-2 _基胺基]·味°坐[1,2 - β ] °比咬-6 -基}-苯基)-脈, 〇 3,4-二氫-2//-喹啉-1-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡 啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]»比啶-6-基}-苯基)-醯胺; (4aR,8aS)-八氫-異喹啉-2-甲酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)-ϋ比咬-2 ·基胺基]-味°坐[1,2 _ α ^比咬-6 -基}-苯基)-酿胺, {6-[6-(2 -經基甲基苯基)-ρ米°坐[1,2·λ]σ比咬-8-基胺基]-°比咬-3_ 基}-嗎嚇· - 4 -基-甲嗣, 1_甲基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)_°比咬-2-基胺基]-口米 唑[1,2-α]吼啶-6-基}-苯基)-1-苯基-脲; 〇 W 1-乙基-3·(2-甲基-3_{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吼啶-2-基胺基]-咪 σ坐[1,2 - λ ] °比咬-6 -基}-苯基)_ 1 -苯基-腺, 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吼啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-β ] °比咬-6 -基}-苯基)-3 -苯基-腺, 1-二氫茚-1-基-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吼啶-2-基胺 基]-咪唑[1,2-α]吼啶-6-基}_苯基)-脲; 1 _(2-甲基-3- {8-[5-(嗎淋-4-幾基)_0比唆-2-基胺基]-口米嗤[1,2-α]吼啶-6-基}-苯基)-3-(4-曱基-噁唑-2·基)-脲; 136142.doc -42- 200930720 1-(3-氯-苯基)-3-(2- f基-3-{8-[5-(嗎啉羰基)_吡啶_2基胺 基]-比淀_6·基}-苯基)_腺; 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-<»比咬_2_基胺基]_味吐[ι,2_ α]β比咬-6-基}-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-腺; 1-(4-第三丁基-苯基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)_吼啶-2-基胺基]-咪唑[l,2-ap比啶-6-基}-苯基)·脲;及 1-(4-甲烷磺醯基-環己基)-3-(2-曱基·3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑n,2-a]°比啶_6-基}-笨基)-脲。 © 本發明進一步提供選自由以下者組成之群之式V化合 物: 4-第三丁基-#-{3-[8-(3-乙基腺基V咪唾[1,2-“]吡啶-6-基]-2_ 曱基-苯基}-苄醯胺; 4-第三丁基-iV-{2-曱基丙基-脈基)-咪唾Π,2-β]0比啶-6-基]-苯基}-苄醯胺; 4-第三丁基-iV- {2-甲基-3-[8-(3曱基-腺基)-味吐[1,2-α]0比咬-6-基]-苯基}-苄醯胺; ® JV-[3-(8-乙酿胺基-咪唑Π,2_β]0比咬_6_基)·2_曱基-苯基]_4·第 三丁基-苄醯胺; 4-(1·羥基-1-甲基-乙基曱基-3-[8-(3·甲基-脲基)·味吐 [1,2-α]吼啶-6-基]-苯基卜苄醯胺·’ 1_(6-{3-[2-(1,3-二氫-異0弓丨°朵_2-基)-2-側氧基-乙基]-苯基}-咪 唑[1,2-β]吡啶-8-基)_3·曱基-脲; 1_(6·{3-[2-(3-第三丁氧基丫丁咬_1_基)-2_側氧基_乙基]_苯 基}-味唾[1,2-α]0比咬-8-基)_3_曱基-腺; 136142.doc -43- 200930720 1-曱基-3-(6-苯基-咪唑[l,2w]吡啶-8-基)_腺; 4-二曱基胺基-//-{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)_咪唑[丨,2-0]0比 °定-6-基]-苯基}-节酿胺; 4-二甲基胺基-iV-(3-{8-[3-(2-羥基-乙基)-腺基]-咪^[丨,2·^]吡 啶-6-基}-2-曱基-苯基)-苄醯胺; #-{2-甲基-3-[8-(3-甲基·脲基)-咪唑Π,2-β]吡啶-6-基]-苯基ΙΑ-三曱 基矽烷基-苄 醯胺; 4-(氰基-二甲基-甲基)-ΑΓ-{2-甲基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑 〇 [1,2-β]»比啶-6-基]-苯基}-苄酿胺; 4-第三丁基-iV_[2-甲基-3-(8-脲基-咪唑Π,2-α]吡啶-6-基)_笨 基]-苄醯胺; 4-二甲基胺基-#-(2-曱基-3-{8-[3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲基]· 咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-苯基)-苄醯胺; 4-二曱基胺基-#-(3-{8-[3·(3-羥基-丙基)-脲基]-咪唑[1,2-α]〇比 咬-6-基}-2-曱基-苯基)-节酿胺; 3·第三丁氧基-吖丁啶-1-甲酸(3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基)· 脲基]-咪唑[1,2-α]"比啶-6-基}-2-甲基-苯基)-醯胺; 4-第三丁基-iV-(3-{8-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-咪唑[ΐ,2_α]π比 咬-6-基}-2-甲基-苯基)-节酿胺; 4-二甲基胺基-#-[2-曱基-3-(8-{3-[3-(4-甲基-哌畊-i•基)·丙 基]-腺基}-'»米吐[1,2-£?]11比咬-6-基)-苯基]-节酿胺; 吡咯啶-1-曱酸{2-甲基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑[l,2-a]DtL〇^ 6-基]-苯基丨-酿胺; 4-二曱基胺基-ΛΓ-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑[1,2-α]吡咬 Ό·暴]- 136142.doc -44 - 200930720 2-甲基-苯基}-苄醯胺; 3- 第三丁氡基-吖丁啶-1-曱酸{2-曱基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪 唑[1,2-α]吼啶-6-基]-苯基}-醯胺; 吡咯啶-1_曱酸{3-[8·(3-乙基-脲基)-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基]-2-甲基-苯基}-醯胺; 4 -第二丁基-/V- (3-{8-[3-(3-二曱基胺基-丙基)-腺基]-0米〇坐 [1,2-〇]吼啶-6-基}-2-曱基-苯基)-苄醯胺; 4- 甲氧基-AM2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[l,2-fl]吡啶-6- O 基]-苯基}-苄醯胺; #-{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基]-苯基}-4-三氟甲氧基-苄醯胺; 4-乙氧基-ΑΜ2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基]-苯基}-苄醯胺; 4-異丙氧基-#-{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[l,2-c?]«比啶-6-基]-苯基}-苄醯胺; #-(3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基)-脲基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}·_2 -甲基-苯基)-4-(2,2,2-二乱-1-經基-1-甲基-乙基)-节 醯胺; 1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑 [1,2 - ίϊ ] °比π定-6 -基]-苯基}-酿胺, 4-第三丁基-iV-[2-曱基-3-(8-{3-[3-(4-曱基-哌畊-1-基)-丙基]-脲基}-咪唑[1,2-α]»比啶-6-基)-苯基]-苄醯胺; 3-(2,2,2-三氟-1-三氟曱基-乙氧基)-吖丁啶-1-曱酸{2-甲基-3-[8 - ( 3 -甲基-腺基)-11米0坐[1,2 - ίϊ ]0比咬-6 -基]-苯基}-酿胺, 136142.doc -45- 200930720 {2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)·咪唑比啶_6基]苯基卜胺 基甲酸4,4-二曱基-戊_2_炔基酯; 1-(6-{3-[3-(4,4-二甲基-戊_2_炔基)_脲基]_2-曱基_苯基卜咪唑 [1,2-α]吡啶-8-基)·3-甲基-脲; ΛΓ_(3_{8_[3-(3_二甲基胺基_丙基)·脲基]咪唑吡啶_6_ 基}-2-甲基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基三氟甲基-乙 基)-苄醯胺; #-(4,4-二甲基-戊-2-炔基)_2-{3-[8-(3-曱基-脲基)_ 咪唑[12_β] 〇 吡啶-6-基]-苯基}-乙醯胺; 4-第二丁基-iV-(3-{8-[3-(3-咪唑-1-基-丙基)_脲基]_咪唑[12_ α]吡啶-6-基}-2_甲基-苯基)-苄醯胺; 3- 異丙氧基丫丁咬-1-甲酸{2-甲基-3-[8_(3_甲基·脲基)-咪唑 [1,2 - β ]σ比咬-6 _基]苯基}-酿胺; 4- 第三丁基-#-[3-(8-{3-[3-(4-曱炫確醯基-派喷-丨基)·丙基]_ 腺基}-味嗤[1,2-α]β比唆-6-基)-2 -甲基-苯基]_节醯胺; 4 -第三丁基-iV~[3-(8-{3-[3-(4-曱燒罐醯基_0底〇井_1_基)_丙基]_ ® 脲基}-咪唑[1,2·α]吼啶-6-基)-2-甲基·笨基]_苄醯胺; 4-第三丁基-iV-(2-甲基-3-{8-[3-(3-硫代嗎啉_4·基-丙基)_脉 基]-味嗤[1,2-〇]°比咬-6-基}-苯基)-苄醯胺; 4-環丙基-iV· {3-[8-(3-已基-腺基)-咪*全[1,2-α] °比咬-6-基]-2-經 基曱基-苯基}-节醯胺; 4-環丙基-#-(3-{8-0(3-二曱基胺基-丙基)_脲基]•咪唑[ΐ 2 α] m咬-6-基}-2-經基曱基-苯基)-苄醯胺;及 4-環丙基-iV-{2-羥基曱基-3-[8-(3-曱基-脲基)_咪唑[12_^〇比 136142.doc -46- 200930720 咬·6·基]-苯基}-节酿胺。 本發明進一步提供為1_(6_環己_丨_烯基·咪唑比啶_ 8-基)-3-曱基-脲之式VI化合物。 在一態樣中,本發明提供治療發炎病狀及/或自體免疫 病狀之方法,其包含向有需要之患者投與治療有效量之上 述式X及I-VI之Btk抑制劑化合物中之任一者。 在一態樣中,本發明提供治療關節炎之方法,其包含向 有需要之患者投與治療有效量之上述式又及〗_VI之Btk抑制 〇 劑化合物中之任一者。 在一態樣中’本發明提供抑制B細胞增殖之方法,其包 含向有需要之患者投與治療有效量之上述式又及I VI2 Btk 抑制劑化合物中之任一者。 在一態樣中,本發明提供抑制Btk活性之方法,其包含 投與上述式X及I-VI之Btk抑制劑化合物中之任一者,其中 該Btk抑制劑化合物在Btk活性之活體外生物化學檢定中展 現50 μΜ或50 μΜ以下之IC5〇。 ◎ 在一態樣中,本發明提供上述方法,其中該Btk抑制劑 化合物在Btk活性之活體外生物化學檢定中展現1〇〇 nM或 loo nM以下之 IC50。 在一態樣中’本發明提供上述方法,其中該化合物在 Btk活性之活體外生物化學檢定中展現1〇 nM*1〇 nM以下 之 1。50 0 在一態樣中,本發明提供治療發炎病狀之方法,其包含 向有需要之患者共同投與治療有效量之消炎化合物以及上 136142.doc • 47· 200930720 述式X及Ι-VI之Btk抑制劑化合物申之任一者。 在一態樣中,本發明提供治療關節炎之方法,其包含向 有需要之患者共同投與治療有效量之消炎化合物以及上述 式X及I-VI之Btk抑制劑化合物中之任一者。 在一態樣中,本發明提供藉由向有需要之患者投與治療 有效量之上述式X及Ι-VI之Btk抑制劑化合物中之任一者來 治療淋巴瘤或BCR-ABL1+白血病細胞之方法。 在一態樣中,本發明提供包含與至少一種醫藥學上可接 © 受之載劑、賦形劑或稀釋劑混雜之上述式X及I_VI之Btk抑 制劑化合物中之任一者的醫藥組合物。 式X及Ι-VI化合物抑制布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)。由上 游激酶活化Btk使得磷脂酶_〇γ活化,其繼而刺激前發炎性 介體釋放。式X及Ι-VI化合物適用於治療關節炎及其他消 炎疾病及自體免疫疾病。因此,根據式又及之化合物 適用於治療關節炎。式乂及^Vj[化合物適用於抑制細胞中 ◎ 之Btk且適用於調節B細胞發育。本發明進一步包含含有與 醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混雜之式χ及^ VI化合物的醫藥組合物。 短語"如上文所定義"係指如本文或最寬泛申請專利範圍 所提供之對於各基團之最寬泛定義。在所提供之所有其他 態樣、變化及實施例中,可存在於各實施例中且未明確定 義之取代基保留本文所提供之最寬泛定義。 式Χ及I-VI化合物抑制布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)。由上 游激酶活化Btk使得磷脂酶_Cy活化,其繼而刺激前發炎性 136142.doc -48- 200930720 介體釋放。在咪唑咕啶及味吐4畊環系統上之8位處併入 2-胺基°比咬或腺側鏈之式X及I-VI化合物與具有其他側鍵 之類似物相比尤其展現意想不到增強之抑制活性。X為鄰 經基甲基之式X及I-VI化合物尤其展現意想不到增強之抑 制活性。式X及I-VI化合物適用於治療關節炎及其他消炎 疾病及自體免疫疾病。因此,根據式χ&〗_νι之化合物適 用於治療關節炎。式X及I-VI化合物適用於抑制細胞中之 Btk且適用於調節Β細胞發育。本發明進一步包含含有與醫 © 藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混雜之式又及〗_νι 化合物的醫藥組合物。 如本文所用之短語"一"實體係指一或多個彼實體;例 如,一種化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。 同樣地,術語"一"、"一或多"及"至少一"在本文中可互換 使用。 短語"如上文所定義”係指如本文所提供之對於各基團之 最寬泛定義。在下文所提供之所有其他實施例中,可存在 於各實施例中且未明確定義之取代基保留本文所提供之最 寬泛定義。 如本說明書中(過渡短語中抑或申請專利範圍主體中)所 用之術語"包含"應理解為具有開放式含義β亦即,該等術 語應理解為與短語"至少具有"或"至少包括"同義。當在方 法之情形中使用時,術語"包含"意謂該方法至少包括所列 舉之步驟,但可包括額外步驟。當在化合物或組合物之情 形中使用時,術語"包含"意謂該化合物或組合物至少包括 136142.doc -49- 200930720 所列舉之特徵或組份,但亦可包 匕栝額外特徵或組份。 除非另外特定指示,否則如士 + _ 丁贪則如本文所用之字”或"係以,,及/ 或"之"包括性”含義且並非以•,哎" F a者/或”之"排他性"含義使 用。 ❹ 術語"獨立地"於本文中用於指示應用於任-㈣形中之 變數’而不考慮同一化合物内具有彼相同或不同定義之變 數存在或不存在。因此,在R"出現兩次且定義為.·獨立地 碳或氮"之化合物中,兩R,,均可為碳’兩R”均可為氮,或 一個R"可為碳且另一者為氮。 當任何變數(例如,R、R丨、r2、r2、r4、r5、r6、r7、 Q、X、Y或A)在描繪或描述本發明所使用或主張之化合物 之任何部分或式中出現—次以上時’其每次出現時之定義 獨立於其在所有其他次出現時之定義。又,若該等化合物 產生穩定化合物,則取代基及/或變數之組合為可允許 的。 鍵末端之符號或穿過一鍵所繪之”……"各指代官能 基或其他化學部分與作為分子之一部分的分子其餘部分之 連接點。因此,舉例而言:MeC(=〇)〇R4 ,其中R4為 或 MeC(=〇)〇—<^|。 繪入環系統中(與在獨特頂點處連接相反)之鍵指示該鍵 可與合適環原子中之任一者連接。 如本文所用之術語"可選"或”視情況"意謂隨後描述之事 件或情況可(但並非必需)發生且該描述包括該事件或情況 發生之If形及該事件或情况未發生之情形。舉例而言, 136142.doc -50- 200930720 "視情況經取代"意謂視情況經取代之部分可併入氫或取代 基。 短語"可選之鍵"意謂該鍵可存在或可不存在,且該描述 包括單鍵、雙鍵或參鍵。若取代基指定為,,鍵,,或,,不存在", 則與該等取代基連接之原子直接連接。 術語"約"於本文中用於意謂近似、在左右、約略或大 約。當術語"約"與數字範圍結合使用時,其藉由擴展邊界 高於及低於所陳述之數值來修飾彼範圍。一般而言,術語 "約"於本文中用於修飾高於及低於規定值20%之差異的數 值。 某些式I-VI化合物可展現互變異構現象。互變異構化合 物可以兩種或兩種以上可互相轉化之種類形式存在。質子 移變互變異構體由兩個原子之間共價鍵結之氫原子遷移而 產生。互變異構體一般以平衡狀態存在且試圖分離個別互 變異構體通常產生化學性質及物理性質與化合物之混合物 一致的混合物。平衡位置視分子内之化學特徵而定。舉例 而言,在許多脂族醛及脂族酮(諸如乙醛)中,酮形式佔優 勢’而在齡中’稀醇形式佔優勢。常見質子移變互變異構 體包括酮/烯醇、醯胺/醯亞胺 酸(-c(=o)-NH_t;_c(_OH)=N)及脒(_C(=NR)_NH !;;_C(_ NHR)=N-)互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中尤其常 見且本發明涵蓋化合物之所有互變異構形式。 除非另外定義’否則本文所用之科技術語具有熟習本發 明所屬技術者通常所瞭解之含義。本文中提及熟習此項技 136142.doc 51 200930720 術者所知之各種方法及物質。陳述藥理學一般原則之標準 參考文獻包括 Goodman 及 Gilman 之 77^ 5⑽ί 〇/ TTierapwih ’ 第 10版,McGraw Hill Companies Ine·,New York (2001)。可利用熟習此項技術者所知之任 何合適物質及/或方法執行本發明。然而,描述較佳物質 及方法。除非另外註釋’否則以下描述及實例中所提及之 物質、試劑及類似物可獲自商業來源。
本文所述之定義可附加形成化學相關組合,諸如"雜烷 基芳基"、"幽烷基雜芳基"、"芳基烷基雜環基"、"烷基羰 基"、"烷氧基烷基"及類似者。當術語"烧基"用作另一術語 之後的字尾時’如於"苯基烷基"或"羥基烷基"中,此意欲 指代經一至兩個選自其他特定命名基團之取代基取代之如 上文所定義之烷基。因此’舉例而言,"苯基烷基”係指具 有一至兩個苯基取代基之烷基,且由此包括苄基、苯基乙 基及聯苯基。"烷基胺基烷基"為具有一至兩個烷基胺基取 代基之烷基。"羥基烷基"包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、 Μ經基曱基)-2- ▼基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁 基、2-(羥基曱基)、3-羥基丙基等。因此,如本文所用之 術語"經基烷基"用於定義下文所定義之雜烷基之亞組。術 語-(芳)烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語(雜)芳基 係指芳基或雜芳基。 如本文所用之術語"醯基"表示式_C(==〇)R之基團,其中R 為氫或如本文所定義之低碳坑基。如本文所用之術語"烧 基艘基’’表示式C( = 〇)R之基團,其中R為如本文所定義之 136142.doc -52- 200930720 烧基°術語Cw醯基係指含有6個碳原子之基團<(=0)^。 如本文所用之術語"芳基羰基"意謂式c(=〇)R之基團,其中 R為芳基;如本文所用之術語"苄醯基"意謂,,芳基羰基"基 團’其中R為苯基。 如本文所用之術語”烷基"表示含有丨至⑺個碳原子之未 分支鏈或支鏈、飽和、單價烴殘基。術語"低碳烷基"表示 含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烴殘基。如本文所用之 "C^o烷基"係指包含1至1〇個碳之烷基。烷基之實例包括 © (但不限於):包括曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基之低碳 烷基,庚基及辛基。 當術語"烷基•,用作另一術語之後的字尾時,如於"苯基 烷基"或”羥基烷基”中’此意欲指代經一至兩個選自其他 特定命名基團之取代基取代之如上文所定義之烷基。因 此’舉例而言,"苯基烷基"表示基團RlR"_,其中R,為苯基 @ 且R”為如本文所定義之伸烷基,其條件為苯基烷基部分之 連接點將在伸烧基上。芳基烧基之實例包括(但不限於): 苄基、笨基乙基、3 -苯基丙基。除R'為芳基以外,術語"芳 基烧基'或"芳烧基"類似地理解。除R|視情況為芳基或雜芳 基以外’術語”(雜)芳基烷基"或"(雜)芳烷基"類似地理解。 除非另外指示,否則如本文所用之術語"伸烷基"表示1 至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基(例如(CH2)n)或2至10個 碳原子之支鏈飽和二價烴基(例如_CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除亞曱基之狀況以外,伸燒基之開價不與同一 136142,doc -53· 200930720 原子連接。伸烷基之實例包括(但不限於):亞曱基、伸乙 基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、二甲基伸乙基、伸丁 基、2 -乙基伸丁基。 如本文所用之術語"烷氧基”意謂烷基係如上文所定義之_ 〇烧基’諸如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基,包括 其異構體。如本文所用之"低碳烷氧基"表示具有如先前所 疋義之低碳烷基"之烷氧基。如本文所用之"c“iG烷氧基” © 係指炫基為Ci_1Q之·〇_院基。 如本文所用之術語"烷氧基烷基"係指基團R,R"_,其中R, 為如本文所定義之烷氧基,且R,,為如本文所定義之伸烷 基’其條件為烷氧基烷基部分之連接點將在伸烷基上。 C!-6烷氧基烷基表示除基團之烷氧基部分中之碳原子以外 烷基部分包含1-6個碳原子之基團。Cl 3烷氧基_Ci 6烷基表 示烷基部分包含1-6個碳原子且烧氧基為ι_3個碳之基團。 實例為甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲 ❹ 基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、曱氧基丁 基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、第三丁氧基 丁基、曱氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基,包括其異 構體。 如本文所用之術語"羥基烷基”表示不同碳原子上之一至 三個氫原子經經基置換之如本文所定義之烧基。 如本文所用之術語"烷基磺醯基"或"低碳烷基磺醯基"及 "芳基磺醯基"係指式-S(=0)2R之基團,其中R分別為烷基 136142.doc -54- 200930720 或芳基且烷基及芳基係如本文 "雜俨A成搞* 義如本文所用之術語 基㈣基"於本文中係指式.0)2R之基團,其中R 為如本文所定義之,,雜烷基"。 如本文所用之術語"環烷基"係 土係私含有3至8個碳原子之飽 和碳環,亦即’環丙基、環丁基 农』丞、環戊基、環己基、環 基或環辛基。如本文所用之„ +又所用之CP環烷基"係指在碳環中包 含3至7個碳之環烷基。
❹ 如本文所用之術語"雜芳基"或"雜芳族"意謂5至12個環原 子之單環或雙環基團,其具有至少—個芳族環,每環含有 四至八個原子,併入-或多㈣、〇或S雜原子,其餘環原 子為碳,其條件為雜芳基之連接點將在芳族環上。如熟習 此項技術者所熟知,雜芳基環具有比其全碳對應物少之芳 族特徵。因此,出於本發明之目#,雜芳基僅需具有某些 程度之芳族特徵。雜芳基部分之實例包括具有5至6個環原 子及1至3個雜原子之單環芳族雜環,其包括(但不限於): 吡啶基、嘧啶基、吡啩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁 坐異喔°坐、養嗤、異嘆°坐、三峻琳、嗟二„坐及cr惡二嗤 琳’其可視情況經一或多個、較佳一或兩個選自以下基團 之取代基取代:羥基、氰基、烷基、烷氧基 、硫基、低碳 齒院氧基、院硫基、齒基、鹵烷基、烷基亞磺醯基、烷基 續酿基、齒素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷 基、貌基胺基烷基及二烷基胺基烷基、硝基、烷氧羰基及 胺甲醯基、烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯 基、烧基羰基胺基及芳基羰基胺基》雙環部分之實例包括 136142.doc -55- 200930720 (但不限於):料基、異㈣基、苯和夫喃基、苯并嗟吩 基、苯并切、苯并異鳴嗤、苯并嘆唾及苯并異嗟嗤。雙 環部分可在任一環上視情況經取代;然而,連接點係在含 有雜原子之環上。 除非另外指示,否則如本文所用之術語"雜環烷基,,或 "雜環”表示單價飽和環狀基團,其由一或多個環、較佳一 至兩個環組成,每環具有三至八個原子,併入一或多個環 雜原子(選自N、Ο或S(0)G.2)且其可視情況獨立地經一或多 © 個、較佳一或兩個選自以下基團之取代基取代:羥基、側 氧基、氰基、低碳烧基、低碳烧氧基、低碳_院氧基、烧 硫基、齒基、鹵烷基、羥基烷基、硝基、烷氧羰基、胺 基、燒基胺基、烧基績酿基、芳基績醯基、院基胺基續酿 基、芳基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺 基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷基羰基胺基、芳基 羰基胺基。雜環基團之實例包括(但不限於):吖丁啶基、 吡咯啶基、六氫氮呼基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四 氫噻吩基、噁唑啶基、噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、 哌畊基、哌啶基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、嗝啶基及咪 嗤琳基》 通常使用之縮寫包括:乙醯基(Ac)、偶氮-雙-異丁腈 (AIBN)、大氣壓(Atm)、9-硼(bora)雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN 或BBN)、第三丁氧羰基(Boc)、焦碳酸二第三丁酯或boc 酸酐(B0C20)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化學摘要註冊編號 (CASRN)、苄氧羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二 136142.doc -56- 200930720 氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、三氟化二乙基胺基硫 (DAST)、二亞苄基丙酮(dba)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、 N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1,2-二氣乙烷(DCE)、二 氣甲烷(DCM)、偶氮二曱酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二 異丙酯(DIAD)、氫化二異丁基鋁(DIB AL或DIB AL-H)、二 異丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二曱基乙醯胺(DMA)、4_ N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、乙二醇二甲醚(DME)、 Ο Ν,Ν-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、1,1’-雙(二 苯膦基)乙烷(dppe)、1,Γ-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、乙 基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2F-喹 啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、***(Et20)、0-(7-氮雜苯并***-1-基)-Ν,Ν,Ν·,Ν·-四曱基錁六氟磷酸鹽乙酸(HATU)、乙酸 (HOAc)、1-Ν-經基苯并三吐(HOBt)、高壓液相層析 (HPLC)、異丙醇(IPA)、六曱基二矽氮烷鋰(LiHMDS)、甲 醇(MeOH)、熔點(mp)、MeS02-(甲磺醯基或Ms)、曱基 (Me)、乙腈(MeCN)、間-氣過苯甲酸(MCPBA)、質譜 (ms)、甲基第三丁基醚(MTBE)、N-溴代丁二醯亞胺 (NBS)、N-羧酸酐(NCA)、N-氯代丁二醯亞胺(NCS)、N-甲 基嗎啉(NMM)、N-曱基吡咯啶酮(NMP)、氣鉻酸吡錠 (PCC)、二鉻酸吡錠(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異丙基 (ί-Pr)、碎/平方时(psi)、吼咬(pyr)、室溫(rt或RT)、第三 丁基二曱基矽烷基或i-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或 136142.doc -57- 200930720
Et3N)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、三氟曱磺酸 酯或 CF3S02-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,Γ·雙-2,2,6,6-四曱基 庚烷-2,6-二酮(TMHD)、0-苯并***-1-基-Ν,Ν,Ν',Ν'-四曱 基銶四氟硼酸鹽(TBTU)、薄層層析(TLC)、四氫呋喃 (THF)、三甲基石夕烧基或Me3Si(TMS)、對-甲苯績酸單水合 物(TsOH 或 pTsOH)、4-Me-C6H4S02-或曱苯磺醯基(Ts)、N-胺基曱酸酯-N-羧酸酐(UNCA)。包括字首正〇)、異(/-)、 第二〇ec-)、第三(ieri-)及新(weo)之習知命名與烧基部分一 © 起使用時具有常用含義。(Rigaudy及1<^16311^,#〇讲6«-clature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。 由本發明涵蓋且處於本發明範疇内之代表性化合物之實 例提供於下表中。此等實例及隨後之製備經提供以使熟習 此項技術者能夠更清楚地瞭解並實施本發明。其不應視為 限制本發明之範疇,而僅作為本發明之說明及代表。 一般而言,本文所用之命名係基於AUTONOMtm 4.0 版,用於產生IUPAC系統命名之Beil stein Institute電腦化 系統。若所描繪之結構與給出彼結構之名稱之間存在差 異,則所描繪之結構給予更多加權。另外,若結構或結構 之一部分的立體化學未以(例如)粗體或虛線指示,則該結 構或該結構之部分應理解為涵蓋其所有立體異構體。 136142.doc -58- 200930720 表x
編號 km MS MP 1-1 Q ό (6-笨基-咪唑[1,2-6]嗒-井-8-基)-ett咬-2·基·胺 288 1-2 η [6-(1-甲基_1好比哈-2·基)_ 味口坐[1,2·6]σ答1:1 井-8·基]·°比咬-2·基-胺 291 1-3 Q ό (6-環己小烯基·咪唑[1,2-6] 0荅ρ井-8·基)-吼咳-2-基-胺 292 160.7- 161.5 1-4 〇 ό (6-環己基-咪唑[1,2-6]嗒畊-8-基)-吡啶-2-基-胺 294 1-5 0 4-第三丁基-#-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基 胺基]-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基}-苯基)-节醯胺 590 1-6 A 4-第三丁基-jV-{3-[8-(3-異丙 基-腺基)-咪唑[1,2-6>荅》井-6-基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺 485 178.0- 180.0 1-7 ο 4-第三丁基-尽{3-[8-(3-乙 基-腺基)-咪唾[1,2-6]嗒'•井-6-基]_2_甲基-苯基}-节醯胺 471 181.0- 183.0 136142.doc -59- 200930720
1-8 4-第三丁基-iV-{2-曱基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑[l,2-6]嗒 畊-6-基]-苯基}-苄醯胺 457 163.0- 165.0 1-9 iV-[3-(8-胺基-咪唑[1,2-6]嗒 畊-6-基)-2-曱基-苯基]-4-第 三丁基-苄醯胺 400 1-10 4-第三丁基-iV-{3-[8-(3-第三 丁基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒 畊-6-基]-2-曱基-苯基}-苄醯 胺 499 191.0- 193.0 1-11 Ο 4-第三丁基-iV-(3-{8-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-咪唑tU-ft] 嗒畊-6-基}-2-甲基-苯基)-苄醯胺 487 183.0- 184.0 1-12 Ο 4-第三丁基-尽{2-甲基-3-[8-(噻唑-2-基胺基)-咪唑[1,2-6] 嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺 483 178.0- 179.0 1-13 1-甲基-3-(6-苯基-咪唑[1,2-6]嗒畊-8-基)-脲 268 192.0- 193.0 1-14 uu % 1-(6-{3-[2-(1,3-二氫-異吲 咕-2-基)-2-側氧基·乙基]-苯 基} -1(1 米峻[1,2-δ]塔呼-8·基)_ 3-甲基-脲 427 244.0- 245.0 1-15 1-甲基-3-[6-(l-曱基-I//-0比 咯-2-基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-8-基]-脲 271 1-16 /rt? 4-第三丁基-;V-C3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基)-脲基]-咪 唑[1,2-&]嗒畊-6-基}-2-曱基-苯基)-节醯胺 I36142.doc •60- 200930720
1-17 -Vy1? 0 iV-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑 [1,2-δ]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯 基}-4-(1-經基-1-甲基-乙 基)-苄醯胺 1-18 O 4-二曱基胺基-iV-{3-[8-(3-乙 基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺 1-19 -V/? F Λ^-{3-[8·(3-乙基-腺基)-1^ °坐 [1,2-6]嗒畊-6-基]-2-曱基-苯 基}-4-(2,2,2-三 1·1-經基-1· 三氟甲基-乙基)-苄醯胺 1-20 II N 4-(氣基-二甲基-曱基)-iV-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪 唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺 1-21 -V/? O HO F #-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑 [1,2-6]嗒畊-6-基]-2-曱基-苯 基}-4-(2,2,2-三氣-1-經基-1-曱基-乙基)-苄醯胺 1-22 ^vv? HO h 从{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑 [1,2-6]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯 基}-4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-曱基-乙基)-¥醯胺 1-23 iV-{2-曱基-3-[8-(3-曱基-腺 基)-咪唑[1,2-Z>]嗒畊-6-基]-苯基}-4-丙氧基-苄醯胺 136142.doc 61 200930720 1-24 Ύχ^? I 4-二甲基胺基-7V-{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醢胺 1-25 4-(氰基-二曱基-曱基)·ΛΜ3-[8-(3-乙基-腺基)-味吐[1,2-6]嗒畊-6-基]-2·甲基-苯基卜 节醯胺 1-26 ΟΗ 4-(1-經基-1-甲基-乙基)-iV· {2-甲基-3·[8-(3-甲基-腺基)· 咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-苯 基卜苄醯胺 1-27 F 尽{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲 基)-咪唾[1,2-列嗒畊-6-基]-苯基}-4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-三氟曱基-乙基)-苄醯胺 1-28 3-第三丁氧基-吖丁啶-1-曱 酸{2-曱基-3-[8-(3-曱基-脲 基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-醯胺 1-29 尽{2-曱基-3-[8-(3-曱基-脲 基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基卜4-苯氧基-苄醯胺 1-30 4-異丁氧基-#-{2-甲基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒 畊-6-基]-苯基}-苄醯胺 1-31 /VlJ? 八\ OH ΑΚ3-{8-[3-(3-二曱基胺基-丙基)-脲基]-咪唑[1,2-刎嗒 喷-6-基}-2-曱基-苯基)-4-(1-羥基-1-曱基-乙基)-苄醯胺 136142.doc -62- 200930720 1-32 F 尽(3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙基)-脲基]-咪唑[1,2-6]嗒 畊-6-基}-2-甲基-苯基)-4-(2,2,2-三1-1·經基-1-三氟 甲基,乙基)-苄醯胺 1-33 3-第三丁氧基-吖丁啶-1-曱 酸(3-{8-[3-(2-氣基-乙基)-腺 基]-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基}-2-曱基-苯基)-醯胺 1-34 -VV? 3-第三丁氧基-吖丁啶-1-曱 酸{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑 [1,2-6]嗒畊-6-基]-2-甲基-苯 基}-酿胺 1-35 Ύ? ^.ΝΗ - AK3-{8-[3-(3-二曱基胺基-丙基)-脲基]-咪唑[1,2-6]嗒 畊-6-基}-2-曱基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-甲基_ 乙基)-苄醯胺 1-36 4-二曱基胺基-iV-(3-{8-[3-(3-二曱基胺基-丙基)-腺基]-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基}-2-甲 基-苯基)-苄醯胺 1-37 Ύί^? ΟΧ. η α"Ό 3-苄氧基-吖丁啶-1-甲酸{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪 唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-醯胺 1-38 如〆 I 4-環丙基-#-{2-羥基甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺 1-39 為〆 Η 4-環丙基-iV-{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-2-羥基曱基-苯基}_苄醯 胺 136142.doc -63- 200930720
1-40 4-環丙基-Λ/~{2-經基甲基-3-[8-(3-丙基-脲基)-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄醯胺 1-41 々抑/ OH Ο 4-環丙基-iV-{2-羥基甲基-3-[8-(3-異丁基-脲基)-咪唑 [1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄 醯胺 1-42 人私〆 Η 4-環丙基-iV-{2-羥基甲基-3-[8-(3-異丙基-脲基)-咪唑 [1,2-6]嗒畊-6-基]-苯基}-苄 酿胺 1-43 φ 。 4-環丙基-iV~(2-經基甲基-3-{8-[5-(嗎嘴-4-幾基)-吼咬-2_ 基胺基]-咪唑[1,2-6]嗒畊-6-基卜苯基)-苄醯胺 1-44 Q、 。H 4-環丙基-AM2-羥基甲基-3-[8-(異噁唑-3-基胺基)-咪唑 [1,2-6]嗒〃井-6-基]-苯基}-苄 醯胺 1-45 "V-n r〇H xx^vcr :6 ^。 4-環丙基-iV-{2-羥基曱基-3-[8-(1-曱基-1//-吡唑-3-基胺 基)-咪唑[1,2-6]嗒井-6-基]-苯基}-苄醯胺 1-46 XX 4-環丙基-尽{3-[8-(4,6-二曱 基· °比啶-2-基胺基)-咪唑 [1,2-δ]嗒畊-6-基]-2-羥基甲 基-苯基}-苄醢胺 表γ 編號 結構 名稱 MS MP 1-47 6-(6-苯基-咪唑[1,2-α]吡啶-8-基胺基)-菸鹼酸乙酯 141.5- 142.5 1-48 (6-苯基-味11坐[1,2-£ϊ] efct(咬·8· 基)-°比咬-2-基-胺 287 136142.doc -64- 200930720
1-49 Ο 0 嗎啉-4-基-[6-(6-苯基-咪唑 [1,2-£ϊ] π比咬-8-基胺基)· ”比咬_ 3-基]-甲酮 400 1-50 0 — 4-第二丁基-Λ^-(2·甲基-3-{8-[5-(嗎嚇·_4·幾基)-Β比咬-2-基 胺基]-喷唾[1,2-α]吼咬-6· 基}-苯基)-苄醯胺 589 1-51 9 4-第三丁基-#-(2-甲基-3-{8-[5-(4-甲基-〇底ρ井-1-幾基)-0比 啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吡 啶-6-基苯基)-节醯胺 602 1-52 A :¾断 iV-[3-(8-胺基-咪唑[1,2-α]»比 咬·6_基)-2·甲基-苯基]-4-第 三丁基-苄醯胺 399 1-53 4-第三丁基-尽{3-[8-(3-乙基-脲基)-咪唑[1,2-α]»比啶-6-基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺 470 1-54 H 〇 4-第三丁基-iV-ρ-曱基-3-(8-丙醯胺基-味°坐[l,2-fl]n比咬-6-基)-苯基]-苄醯胺 99.0- 100.0 1-55 4-第三丁基-A42-甲基-3-[8-(3-丙基-脲基)-咪唑[1,2-α]»比 啶-6-基]-苯基}-苄醯胺 484 1-56 4-第三丁基-尽{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1,2-α]»比 咬-6·基]-苯基}-节酿胺 148.0- 149.0 1-57 iV-[3-(8-乙醯胺基-咪唑[1,2-ί?]0比咬-6-基)-2-甲基-苯基]· 4-第三丁基-苄酿胺 132.0- 133.0 136142.doc -65- 200930720 1-58 A〆 4·( 1 -經基-1-甲基-乙基)-#-{2-曱基-3-[8·(3-曱基-脲基)-口米吐[1,2·α]11比咬-6-基]-苯 基}-苄醯胺 458 1-59 0u % 1- (6-{3-[2-(1,3-二氫-異吲哚- 2- 基)-2-侧氧基-乙基]-苯基}-咪唑[1,2-α] 〇比啶-8-基)-3 -甲 基-脲 426 1-60 1-(6-{3-[2-(3-第三丁氧基-吖 丁咬-1-基)-2·側氧基-乙基]-苯基}-咪唑[1,2-α]»比啶-8-基)·3-甲基-腺 436 1-61 1-曱基-3-(6-苯基-咪唑[1,2-£7]。比咬-8-基)-腺 69.0- 70.0 1-62 1-(6-環己-1-烯基-咪唑[1,2-比咬-8-基)·3-甲基-腺 271 1-63 4-二曱基胺基-#-{2-甲基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑[1,2-α] 吡咬-6-基]-苯基}-苄醯胺 443 1-64 HO 4-二甲基胺基-尽(3-{8-[3-(2-經基-乙基)-腺基]-π米β坐[1,2-〇^比啶-6-基}-2-曱基-苯基)-苄醯胺 153.7- 164.4 1-65 ΑΜ2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲 基)-味°坐[1,2-β]β比咬-6-基]-苯基}-4-三甲基矽烷基-苄醯 胺 143.5- 154.4 1-66 4-(氰基-二曱基-曱基)-iV-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪 唑[1,2-ύτ]吼啶-6-基]-苯基}-苄醯胺 128.0- 188.3 136142.doc -66- 200930720 1-67 4-第三丁基-A42-甲基-3-(8-腺基米σ坐[1,2·α]σ比咬-6·基)-苯基]-苄醯胺 185.4- 215.0 1-68 Ο 4-二曱基胺基-ΛΗ2-甲基-3-{8-[3-(3-嗎琳-4·基-丙基)-腺 基]_ρ米β坐[1,2-β] °比咬-6-基}-苯基)-苄醯胺 190.2- 209.7 1-69 ΟΗ 4-二曱基胺基-7V-(3-{8-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-咪唑[1,2-ίϊ]0Λ»咬-6-基}-2-甲基-苯基)_ 苄醯胺 144.1- 188.6 1-70 3-第三丁氧基-吖丁啶-1-曱 酸(3-{8-[3-(3•二曱基胺基-丙 基)-腺基]-喷°坐[1,2-α] °比咬-6-基}-2-曱基-苯基)-酿胺 129.0- 130.0 1-71 HO 4-第三丁基-iV-(3-{8-[3-(2-羥 基-乙基)-脲基]-咪唑[1,2-α] °比啶-6-基}-2-甲基-苯基)-苄 醯胺 176.0- 177.0 1-72 q 4-二曱基胺基-Α^-[2-甲基-3-(8-{3-[3-(4-曱基-哌畊-1-基)-丙基]-脲基}-咪唑[l,2-fl]吼 啶-6-基)-苯基]-苄醯胺 144.0- 145.0 1-73 吡咯啶-1-曱酸{2-曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1,2叫"比 啶-6-基]-苯基}-醯胺 393 1-74 4-二曱基胺基-iV-{3-[8-(3-乙 基-脲基)-咪唑[1,2-α]»比啶-6-基]-2-曱基-苯基}-苄醯胺 457 136142.doc -67- 200930720 1-75 3-第三丁氧基-吖丁啶-1-甲 酸{2-甲基-3-[8-(3-曱基-脲 基)-n米0坐[1,2-α]0比咬-6-基]-苯基}-醯胺 451 158.0- 161.0 1-76 0比哈咬-1-曱酸{3-[8·(3-乙基-腺基)-ρ米嗅[1,2·α] °比咬-6-基]-2-曱基_苯基}-酿胺 407 1-77 /N_ 4-第三丁基-ΛΤ-(3-{8-Ρ-(3-二 甲基胺基-丙基)-脲基]-咪唑 [1,2-α]°比啶-6-基}-2-甲基-苯 基)-苄酿胺 182.7- 199.7 1-78 4-甲氧基-iV-{2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1,2-α]〇比啶-6-基]-苯基}-节醯胺 147.6- 152.9 1-79 ΛΜ2-曱基-3-[8·(3-甲基-脲 基)-味唾[1,2-〇?]°比咬-6-基]-苯基}-4-三氟曱氧基-苄醯胺 148.4- 153.2 1-80 4-乙氧基-iV-{2-曱基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑[1,2-α]"比啶-6-基]-苯基}-¥醯胺 444 1-81 4-異丙氧基-iV-{2-曱基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑 咬-6-基]-苯基}-节釀胺 147.1- 151.7 1-82 尸― Αφ-{8-[3·(3-二甲基胺基-丙 基)-脲基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-2-甲基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-經基·1-甲基-乙基)-苄醯胺 583 1-83 ixA 1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸{2· 曱基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪 唑[1,2-α]吼啶-6-基]•苯基}-醯胺 441 136142.doc -68- 200930720 1-84 〇γακχ? 0 Cu HO 2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡 啶-2-基胺基]-咪唑[l,2-a]»比 啶-6-基}-苯基)-尽(5,5,5-三 氟-4-羥基-4-曱基-戊-2-炔 基)-乙醯胺 136.8- 147.5 1-85 〇 ΛΓ,_ 二異丙基·2-(3-{8-[5-(嗎 琳_4-幾基)-0比咬-2-基胺基]-w米吃[1,2-ύτ] 0比咬-6-基}-苯 基)-乙醯胺 541 1-86 〇γσαχ9 0 Cu Q ΐ 1-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-(3-{ 8- [5 ·(嗎咐· -4-幾基),ϋ比咬-2-基胺基]-嘯吐[1,2·α] °比咬-6-基}-苯基)-乙明 555 1-87 〇raax9 0 6u NH φ F ΛΚ4-氟-苯基)-2-(3-{8-[5-(嗎 琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吼啶-6-基}-苯 基)_乙酿胺 551 1-88 V〇r文 Α42-(4-甲氧基-苯基)-1-曱 基·乙基]-2-(3- {8-[5-(嗎啉-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-味〇坐 [1,2-α]»比啶-6-基}-苯基)-乙 醯胺 605 1-89 VCr巧 〔:〕 1 -(4·氟-苯基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎你-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-味峻[1,2-α]ϋ比咬_6· 基}-苯基)-腺 566 1-90 0 iu 2-(3·{8·[5-(嗎琳-4·幾基)-口比 咬-2-基胺基]-味σ坐[1,2-fl]0比 咬·6·基}•苯基)-1-[3-(2,2,2_ 三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-σ丫 丁啶-1-基]-乙酮 137.0- 138.0 136142.doc -69- 200930720 1-91 0 aN4 H O 吡咯啶-1-甲酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-σ比咬-2-基 胺基]-咪吐[1,2-fl]。比咬-6-基}_苯基)·酿胺 526 1-92 〔:〕 HO 4-羥基曱基-哌啶-1-曱酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳_4·幾基)· 。比啶-2-基胺基]•咪唑[1,2·α] 0比咬-6-基} •苯基)-酿胺 570 1-93 〇γα^ 〇 1-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲 基·乙基]-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎咐-4-幾基)-吼咬-2-基胺 基]•味°坐[1,2-β] °比咬-6-基}· 苯基)-脲 620 1-94 〔;〕 4-第三丁基-Α42-曱基-3-(8-{3-[3-(4-曱基-D底p井-1-基)-丙 基]-脲基}-咪唑[l,2-a]"比啶· 6-基)-苯基]-苄醯胺 167.0- 168.0 1-95 :厶: 3-(2,2,2-三氟-1-三氟曱基-乙 氧基)-吖丁啶-1-甲酸{2-曱 基-3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唑 [l,2-flf]«比啶-6-基]-苯基}-醯 胺 . 545 1-96 Ύι? ^又' {2_曱基-3-[8_(3·甲基-脲基)-口米0坐[1,2-α] °比咬-6-基]-苯 基}-胺基甲酸4,4-二曱基-戍-2-炔基酯 434 1-97 Ύχ? 1-(6-{3-[3-(4,4-二曱基-戊-2-炔基)-脲基]-2-甲基-苯基}-咪唑[1,2-α]吼啶-8-基)-3-甲 基-脲 433 136142.doc •70- 200930720
1-98 F F iV-(3-{8-[3-(3-二甲基胺基-丙 基)-脲基]-咪唑[1,2-α]咄啶-6-基}-2-甲基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-三氟甲基-乙 基)-苄醯胺 198.0- 200.0 1-99 Cm % iV-(4,4-二曱基-戊-2-炔基)-2-{3-[8-(3-曱基-脲基)-咪唾 [1,2-〇〇«比啶-6-基]-苯基}-乙 醢胺 129.0- 130.0 1-100 AirV° °T?〇 吖丁啶-1-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎淋-4-幾基)-Β比咬-2-基 胺基]-咪唑[1,2-α] °比啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-101 1-異丙基-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺 基]-咪嗤[1,2-α]0比咬-6-基}-苯基)-脲 1-102 o. , φ U a 。丄o 1-異丁基-3-(2-甲基-3-{8-[5· (嗎琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺 基]•味°坐[1,2-α] °比咬-6_基}-苯基)-脲 1-103 1·第二丁基-3-(2-甲基-3-{8_ [5_(嗎琳-4-幾基)-口比咬_2_基 胺基]-味 11坐[1,2-£ϊ] 咬-6-基}•笨基)·腺 1-104 3,6·二乳-2//·0 比咬-1-甲酸(2· 曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)· 0比咬-2-基胺基]-味σ坐[1,2-β] σ比咬-6-基}-苯基)-醯胺 136142.doc -71 200930720
1-105 嗎啉-4-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎咐-4-叛基)-°比咬-2-基胺 基]-咪唑[1,2-α]吼啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-106 1-(1,1-二甲基-丙基)-3-(2-曱 基-3 - {8-[5-(嗎嚇►-4-幾基)-0比 啶-2-基胺基]-咪唑[1,2·α]吡 咬-6-基}-苯基)-腺 1-107 1 -(1 -乙基-丙基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎嚇"_4-幾基)-°比咬-2· 基胺基]_11米β坐[1,2-α]吼咬-6-基}-苯基)-腺 1-108 1-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3_ (2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)·α比啶_2_基胺基]•咪唑 [1,2-ί?]α比咬-6-基}-苯基)-腺 1-109 r=\ ^ 9 〇·"〇Η >k 4-第三丁基-AK3-{8-[2-((R)-3-經基-β比洛咬-1-基)-°¾咬-4-基胺基]-咪唑[1,2-α]»比啶-6-基}-2-曱基-苯基)-苄醢胺 Μ10 iV-異丁基-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-味 唑[1,2-α]吼啶-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-111 ιΓ^ XJyyy φ υ。 。丄ο 1-環丙基-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-**比咬-2-基胺 基]-咪唑[1,2-ίΐ] 〇比啶-6-基}-苯基)-脲 1-112 J^rV0 1,1-二乙基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基 胺基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-苯基)-脲 136142.doc -72- 200930720
1-113 6 。人ο 从呋喃-2-基甲基-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺 基]-咪唑[1,2-c/]»比啶-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-114 〇χο 環丙基-2·(3-{8-[5-(嗎嚇· 4-幾基)_11比咬-2-基胺基]-咪 唑[1,2-α]吼啶-6-基卜苯基)· 乙醯胺 1-115 iv-異丙基-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-幾基)-吼°定-2-基胺基]-0米 唑[1,2-α]»比啶-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-116 ό 。丄ο 1-(4-甲基-哌啶-1-基)-2-(3-{ 8-[5-(嗎淋-4-幾基)-β比咬-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]11比咬-6-基}-苯基)-乙闕 1-117 Ν?Ί 0¾ 。丄ο k A^/V-二乙基-2-(4-{8-[5-(嗎 琳-4-幾基)-β比咬-2-基胺基]-w米0坐[1,2-α] °比咬-6-基}-苯 基)-乙醯胺 1-118 Γ\ ό 。工Ο JV-第二丁基-2-(3-{8-[5-(嗎 嚇-4-幾基)-α比咬-2-基胺基]-味0坐[1,2-α] °比咬-6-基}-苯 基)-乙醯胺 1-119 6 u〇 〇χ〇 1- (3,6-二氮-2//· °比咬-1 -基)_ 2- (3·{8-[5·(嗎啉斗羰基)-吼 啶-2-基胺基]-咪唑[1,2·α] «比 咬-6-基}-苯基)-乙嗣 136142.doc -73- 200930720
❹ 1-120 〇xo 2-(3·{8-[5·(嗎♦冬幾基)-0 比 啶-2-基胺基]-咪唑[1,2w]吼 咬-6-基}-苯基)-1-嗎*^-4-基_ 乙酮 1-121 ΐΛ〇.,, */V~(3-{8-[2-((R)-3-胺基-β比略 咬-1·基)-嘴咬-4-基胺基]-w米 吐[1,2-^/]*1比咬-6-基}-2-曱基-苯基)-4-第三丁基-苄醯胺 1-122 N/==\ 1-(2-氰基-乙基)-3-(2-曱基-3-{ 8- [5 -(嗎嚇 -4-幾基)-β比咬-2· 基胺基]•咪唾[1,2-α] °比咬-6-基}-苯基)-脲 1-123 X^vC^N 1 -(2-氰基-乙基)-1 -乙基-3-(2-甲基-3-{8-[5·(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α] 0比咬-6-基} •苯基)·腺 1-124 o^O 1-> 基·1-(2-氛基-乙基)-3-(2_ 曱基·3-{8-[5·(嗎琳-4·幾基)-吼啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α] 0比咬-6-基}-苯基)_腺 1-125 2,5-二甲基-2,5-二氮-0fcb 洛-1-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-幾基)-D比咬-2-基胺基]-0米 唑[1,2-α]吼啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-126 1-環己基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺 基]-咪唑[1,2-α]吼啶-6-基}-苯基)-脲 136142.doc -74- 200930720
1-127 4-第三丁基-ΛΚ3-{8-Ρ-(3-咪 〇坐-1 -基-丙基)-腺基]-味。坐 [1,2-^?]°比咬-6-基}-2-曱基-苯 基)_苄酿胺 1-128 °^0〇 4-曱基-哌啶-1-甲酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎咐>-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-哺°坐[1,2-〇]°比咬-6-基}-苯基)-酿胺 1-129 氮雜環庚烷-1-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-苯基)-酿胺 1-130 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-羰 基)-B比咬-2-基胺基]-11米0坐 [1,2-ί/]〇 比啶-6-基}-苯基)-3-(四氫-旅喃-4-基)-腺 1-131 2- 乙基·略咬-1-曱酸(2·甲基_ 3- {8-[5-(嗎琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-味11坐[1,2-£?]0比咬_ 6_基}-苯基)-醯胺 1-132 3,5-二曱基-哌啶-1-曱酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-0比咬-2-基胺基]-味0坐[1,2-β] 0比咬-6-基}-苯基)-醯胺 1-133 2,6-二甲基-嗎啉-4-曱酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-0比啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α] 0比唆-6-基}-本基)-酿胺 136142.doc Ί5· 200930720 1-134 ΑΚ2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑 [1,2-ίΐ]0 比1^ -6-基}-苯基)-4-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基)-苄醯胺 1-135 iV-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-幾基)_ 11比咬-2-基胺基]-p米0坐 [1,2-α]吡啶-6-基}-苯基)-4_ (3-甲基-氧雜環丁烷-3-基)-苄醯胺 1-136 3-異丙氧基-吖丁啶-1-甲酸 {2-甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1,2-fl]»比啶-6-基]-苯 基}-醯胺 1-137 》γσ 4-曱基-哌井-1-曱酸(2-甲基-3 - {8· [5-(嗎嚇*-4·艘基)-11比咬_ 2-基胺基]-°米唾[1,2-ί/]°比咬· 6_基}-苯基)-酿胺 1-138 i^Ycr 1-(2-二曱基胺基-乙基)-1-甲 基-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-叛基)-°比咬-2-基胺基]-妹 唑[1,2-α]»比啶-6-基}-苯基)-脲 1-139 ^ότϋ 142-(3//-u米 11 坐-4-基)-乙基]_ 3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4·羰 基)-β比咬-2-基胺基]•味唾 [1,2-α]吼啶-6-基卜苯基)-脲 1-140 Λ^γΟ- 4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-曱酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎 琳-4-幾基)-β比咬-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基)-苯 基)-醯胺 136142.doc 76- 200930720 Ο ❹ 1-141 4-乙基-哌'•井-1-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎嚇^-4-幾基)-B比咬· 2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-142 4-0比洛咬-1 -基-派鳴-1 -曱酸 (2-甲基-3-{8·[5-(嗎啉-4-羰 基)-°比咬-2-基胺基]-味坐 [1,2-α] 口比咬-6-基}-苯基)_酿 胺 1-143 4-二甲基胺曱醯基甲基-哌 畊-1·甲酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-咬-2-基胺 基]-咪唑[1,2-ατ]»比啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-144 ;δ^γοαχ 。o 4-(4氣-苄基)-哌畊-1-曱酸 (2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)-β比咬-2-基胺基]-味0坐 [1,2-α]»比啶-6-基}-苯基)-醯 胺 1-145 1-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)-°比啶-2-基胺基]-咪唑 [1,2-«]"比啶-6-基}-苯基)-3-(1//-吡唑-3-基)-脲 1-146 F HNS\yYCrS $ Ao 4-(2-三氟甲基-节基)-哌 曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-数基)-。比咬-2-基胺基]-味 唑[1,2-α]〇比啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-147 乂〇 AK(S)-1-羥基甲基-2-甲基-丙基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)-10比咬-2-基胺基]-味〇坐 [1,2-£?]°比咬-6-基}-苯基)-乙 醯胺 136142.doc -77- 200930720
1-148 HNNX\v-f〇 1 |1 J HN... ό r 。丄o A/~((S)-2-經基-1 -甲基-乙基)_ 2-(3 - {8_ [5 ·(嗎嚇·-4_ 幾基)-° 比 啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-β]吡 咬-6-基}-苯基)-乙酿胺 1-149 ㈣ 。人 〇 1-(1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5] 癸-8-基)-2-(3- {8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑 [1,2-£〇»比啶-6-基}-苯基)-乙 酮 1-150 ό Λο _^-((8)-2-經基-丙基)-2-(3-{8·* [5-(嗎啉斗羰基)-吼啶-2·基 胺基]-σ米吐[1,2-ί?] °比咬-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-151 ΛΚ2,3-二羥基-丙基)-2-(3-{8-[5-(嗎琳-4-叛基)-11比咬-2-基胺基]-畔。坐[1,2-λ]吼咬·6_ 基}-苯基)-乙醯胺 1-152 ν?νί 〇 ό ^ 〇Λο iV-((R)-2-羥基-1-曱基-乙基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-»比 0定·2·基胺基]-σ米嗤[1,2-fl]0比 咬-6-基}-苯基)-乙酿胺 1-153 δΝ I ΟΗ 。人ο 1 -(4-經基-派咬-1 ·基)·2·(3 _ {^-[^•(嗎咐-^-獄基丨-^比咬-之-基胺基]-咪唑[1,2·ίφ比啶-6-基}_苯基)·乙酮 1-154 Αο Α^-雙-(2-羥基-乙基)-2-(3-^-[^•(嗎琳-^-幾基彡-”比咬-之· 基胺基]-味β坐[1,2-£ϊ]吼咬-6-基}•苯基)-乙酿胺 136142.doc -78- 200930720
1-155 。工Ο 1-(3-經基-娘咬-1·基)-2-(3-{8-[5-(嗎啦-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-17米11坐[1,2-β]β比咬-6-基}-苯基)·乙酮 1-156 尽(2-經基·1,1-二甲基-乙基)_ 2-(3·{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-。比 0定-2-基胺基]-嘯吐[1,2-〇]0比 咳-6_基}•苯基)-乙酿胺 1-157 1^5 。人o 1-(3-經基-0比洛咬-1-基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]〇比啶-6-基}-苯基)-乙酮 1-158 ifVi0 9 II 。人〇氺 ΑΚ4,4-二甲基-戊-2-炔基)-2-(3-{8·[5-(嗎琳-4-幾基)-D比咬-2-基胺基]•咪唑[1,2-α]吼啶-6-基}-苯基)-乙酿胺 1-159 1-((11)-2-羥基-1-甲基-乙基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)-吼咬-2-基胺基]·σ米峻 [1,2_α]吼啶-6-基}-苯基)·脲 1-160 l-((S)-2-羥基-丙基)-3-(2-甲 基-3-{8-[5-(嗎咐-4-幾基)_w比 咬-2-基胺基]-p米17坐[1,2-£ϊ]吼 咬-6-基}-苯基)-腺 1-161 Ν?Ί H H ΦΝ u ° 。丄o 1-(2-經基-1,1-二曱基-乙基)· 3-(2-甲基-3·{8-[5-(嗎啉斗羰 基)-°比咬-2-基胺基]-味0坐 [1,2-£^比啶-6-基}-苯基)-脲 136142.doc -79- 200930720
1-162 Ayvr〇H 1-((S)-1-經基曱基-2-曱基-丙 基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-幾基)-β比咬-2-基胺基]-π米 唑[1,2-α]吡啶-6-基}-苯基)-脲 1-163 卜(1-羥基甲基-環戊基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-η比啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-ίϊ] °比咬-6-基}-苯基)·腺 1-164 1-((1S,2S)-1-羥基甲基-2-甲 基-丁基)-3-(2-甲基·3·{8-[5_ (嗎淋-4-数基)-°比咬-2-基胺 基]-味β坐[1,2-α]β比咬-6-基}-苯基)-脲 1-165 Ayvo 2,5-二氫-吡咯-1-甲酸(2-甲 基-3-{8-[5-(嗎咐^-4-幾基)-σ比 啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吡 咬-6-基}-苯基)-釀胺 1-166 丫〜 1-環丙基甲基-3-(2-曱基-3- 基胺基]-味β坐[1,2-λ] D比咬-6-基}-苯基)-1-丙基_腺 1-167 I^TT° 1-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-幾 基)·β比咬-2-基胺基]-17米峻 [1,2_α]吼啶-6_基}-苯基)-3-(1 -苯基-丙基)-腺 1-168 l-((s)-l-羥基甲基-2,2-二甲 基-丙基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺 基]·p米。坐[1,2-α] °比咬-6-基}-苯基)-脲 136142.doc -80 - 200930720
1-169 HNX)^y 丫 HNrO Ao 1-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)-°比咬-2-基胺基]-味吐 [1,2·α]吡啶·6_基卜苯基)-3-((S)-1 -苯基-乙基)-腺 1-170 l-((3S,4S)-4-羥基-1,1-二侧 氧基·四氮-1又6-**塞吩-3-基) 3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎你-4·羰 基)-β比咬-2·基胺基]-味0坐 [1,2-λ] Dtb咬-6-基} •苯基)·膝 1-171 NPs F φΝ U。 。工o 1-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)-°比咬-2-基胺基]-p米0坐 [l,2-ap比啶-6-基卜苯基)-3· (2,2,2-三氣-乙基)-腺 1-172 ^0rVVOH 1-((8)-2-羥基-1-甲基-乙基)-3-(2-甲基·3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)-°比咬-2-基胺基]-味σ坐 [1,2-ί?] °tb咬-6-基}-苯基)-腺 1-173 A^Va〇H 3·羥基-吡咯啶-1-曱酸(2-曱 基·3-{8-[5-(嗎嚇*·4·幾基)-0比 啶-2-基胺基]•咪唑[1,2-α]π匕 咬-6-基}-苯基)-酿胺 1-174 Λνν^〇Η (S)-2-經基曱基-0比洛0定-1-甲 酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-"比啶-2-基胺基]-咪唑 [1,2-α]»比啶-6-基}-苯基)-醯 胺 1-175 /=^ 广yoh χι^γσ 4-經基-略咬-1-甲酸(2-甲基_ 3 - {8- [5·(嗎淋-4··幾基)-°比咬-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-苯基)-酿胺 136142.doc -81 - 200930720
1-176 。人Ο 3-羥基-哌啶-1-曱酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)·0比咬-2·基胺基]-啼。坐[1,2-ί?]π比咬·* 6-基}-苯基)-酿胺 1-177 ο. , °Χι 1,1-雙-(2-經基·乙基)-3-(2-曱 基-3-{8-[5-(嗎琳-4-叛基)-ϋ比 咬-2-基胺基]-畔°坐[1,2-£?]0比 咬-6-基卜苯基)-腺 1-178 ^Vv9oh 2-羥基曱基-哌啶-1-甲酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-'比啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α] '比啶-6-基}-苯基)-醯胺 1-179 N/=:r\N ηνΧΧ^κυ〇^η Αο 3-羥基甲基-哌啶-1-甲酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-0比咬-2-基胺基]-味°坐[1,2-β] 吼啶-6-基卜苯基)·醯胺 1-180 φ^ότΥχχ 1 -(4-經基-環己基)-3 -(2-甲 基-3 · { 8- [5 -(嗎咐 -4-幾基)-0比 啶·2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吡 咬-6-基}-苯基)·腺 1-181 ν?ί ,ΛΤΑΡ 4-第三丁基-iV-[3-(8-{3-[3-(4-曱炫續酿基_0底ρ井_1_基)_丙 基]-脲基}-咪唑[1,2-α]"比啶-6-基)-2-曱基-苯基]-苄醯胺 1-182 .ν〇ρ 4-第三丁基-iV-[3-(8-{3-[3-(4-曱烧續酿基-略〃丼-1 -基)-丙 基]-腺基}'-味°坐[1,2-<?]°比咬-6-基)-2-曱基·苯基]-苄醯胺 136142.doc -82- 200930720
1-183 c% J HN 4-第三丁基-ΛΚ2-曱基-3-{8-[3-(3-硫代嗎琳-4-基·丙基)-腺基]-哺 °坐[1,2-α]π比 -6-基}-苯基)-苄醯胺 1-184 4-第三丁基-iV-(3-{8-[6-(3-羥 基-0比哈咬-1 -基)-β比咬-2-基 胺基]-咪唑[1,2-α] °比咬-6-基}-2-曱基-苯基)-苄醯胺 1-185 4-第三丁基-iV-{3-[8-(6-氟-吡 咬-2-基胺基)-11米β坐[1,2-£/]0比 啶-6·基]-2-甲基-苯基}-苄醯 胺 1-186 A^-(l,l_ 二曱基-丙基)-2-(3-{8-[5-(嗎啦-4-幾基)-0比咬-2· 基胺基]-咪唑[1,2-α]吼啶-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-187 。工〇 iV-(l-乙基-丙基)-2-(3-{8-[5_ (嗎琳-4-幾基)-°比咬·2·基胺 基]-1J米β坐[l,2-α]β比咬-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-188 〇Io ΛΚ1-乙基-丙基)-2-(3-{8-[5-(嗎淋-4-幾基)-11比咬-2-基胺 基]-咪唑[1,2-α]»比啶-6-基}-苯基)-乙醯胺 1-189 。工o ΛΚ2-曱氧基-1-甲基-乙基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-味°坐[1,2-λ] 11比咬-6-基}_苯基)_乙醯胺 1-190 。工o Α^-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2_ (3-{8-[5·(嗎啉-4-羰基)-吼啶· 2-基胺基]-味σ坐[l,2-tz]n比咬_ 6-基卜苯基)_乙醯胺 136142.doc -83 - 200930720
❹ 1-191 。工ο 1-(2,5-二甲基-2,5-二氫比 咯-1-基)-2-(3-{8-[5-(嗎啉-4-幾基)-β比咬-2-基胺基]-D米0坐 [1,2-α]»比啶-6-基}-苯基)-乙 酮 1-192 卜σ 。工Ο 1-(2-曱基-哌啶-1-基)-2-(3-{8-[5-(嗎淋-4-幾基)-<1比咬-2-基胺基]-咪°坐[1,2-α] °比咬-6-基}-苯基)-乙酮 1-193 ο 。丄Ο 1-氮雜環庚烷-1-基-2-(3-(8-[5-(嗎淋-4-幾基)-吼咬-2-基 胺基]-咪°坐[1,2-α] °比咬-6-基}-苯基)-乙酮 1-194 。工Ο l-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1 -基)-2-(3- {8-[5-(嗎淋-4-幾 基)-°比咬-2·基胺基]-嘯0圭 [1,2-£/]0比咬·6·基}-苯基)-乙 酮 1-195 ό U^r 。工Ο ΛΚ2-二曱基胺基-乙基)-#-曱 基-2-(3- {8-[5-(嗎琳·4-幾基)-0比咬-2·基胺基]·。米峻[1,2·α] ”比咬-6-基}-苯基)-乙酿胺 1-196 Ν?Ί ΧΛγγγο 6 0 Αο 1-(4-曱基-哌畊-1-基)-2-(3-{8·[5·(嗎琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-味β坐[1,2-α] °比咬-6· 基}-苯基)·乙酮 1-197 ν?νί 6 ο 。人ο 、 1 -(4-乙基-派喷-1-基)-2-(3_ {8-[5·(嗎啉-4-羰基)·吡啶-2-基胺基]-咪°坐[1,2·^?]吼咬-6-基}-苯基)-乙嗣 136142.doc 84- 200930720 〇
1-198 Η 4-第三丁基-#-(3-{8-[(lS,4S)-2-(2,5-二氮雜-雙環 [2.2.1]庚-2-基)-嘧啶-4-基胺 基]-味。坐[1,2·ίζ]比咬-6-基}-2-甲基·苯基)-苄醯胺 1-199 4-(3-甲基-吖丁啶-3-基)-iV-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)-D比咬-2-基胺基]-B米0坐 [1,2-α] «比啶-6-基}-苯基)-苄 醯胺 1-200 [6-(6-{3-[1-(4-第三丁基-苯 基)-2,2,2-三氟-乙基胺基]-2-曱基·苯基}-咪唑[1,2-α] 口比 咬-8·基胺基)·σ比咬-3·基]-嗎 啉-4-基-甲酮 1-201 νϊ\ι η Λ 3-氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-3-曱 酸(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-幾基)-β比咬-2-基胺基]-味〇坐 [1,2-c/] *比唆-6-基}-苯基)-酿 胺 1-202 ι/^Ν ΗΝΧΧ^«γΟγ^ ’〇 哌啶-1,3-二甲酸3-醯胺1-[(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α] 吡啶-6-基}-苯基)-醢胺] 1-203 Ν?Ί Η / ΗΝ 丄』γ^γΝΎΝ'^-'·〇/ 。丄Ο U-雙-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-ίζ] 0比咬-6-基}-苯基)-腺 1-204 3,4-二氫-2//-喹啉-1-曱酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-'•比啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α] 吡啶-6-基}-苯基)-醯胺 136142.doc -85- 200930720
1-205 X)^yyCp $ 。人Ο (4aR,8aS)-八氫-異喹啉-2-曱 酸(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑 [1,2-α]«比啶-6-基}-苯基)-醯 胺 1-206 ¢7¾ {6-[6-(2-羥基甲基-苯基)-咪 0坐[1,2-ίϊ]β比咬-8-基胺基]-0比 咬-3·基}_嗎^^-4-基-曱嗣 1-207 Ν/=\ Λ6τυό 1-甲基-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎 郝-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]· 味β坐[1,2-α] °比咬-6-基}-苯 基)-1 -苯基-腺 1-208 1-乙基-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎 淋-4-幾基)-β比咬-2·基胺基]-味σ坐[1,2·α] °比咬_6_基}-苯 基)-1 -苯基-腺 1-209 ΛότΥχ^ 1-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)-»比啶-2-基胺基]-咪唑 [1,2-£1]»比啶-6-基}-苯基)-3-苯基-脲 1-210 Ν/=\ 1-二風 -1-基-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-咪唑[1,2-α]吡啶-6-基}-苯基)-脲 1-211 Λ6τΥτ> 1-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)-β比咬-2-基胺基]-°米〇坐 [1,2-α]β比咬·6·基}-苯基)_3_ (4-曱基·噁唑-2-基)-脲 136142.doc -86 - 200930720
1-212 r=\ 1-(3-氣-苯基)-3-(2-甲基-3-{8-[5-(嗎琳-4-幾基)-°比咬-2-基胺基]-11 米11坐[1,2-fl]11比咬-6-基}-苯基)-腺 1-213 F ΝγΝ F、/F 1-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)-π比咬-2-基胺基]-°米0坐 [1,2-α]"比啶-6-基}-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲 1-214 1-(4-第三丁基-苯基)-3-(2-曱 基·3-{8-[5-(嗎嚇*-4-幾基)-α比 咬-2-基胺基]-°米β坐[l,2-fl]0比 咬-6-基}-苯基)·腺 1-215 4-環丙基-Λ^·{3-[8-(3·乙基-腺 基)-ρ米 β坐[1,2-〇]°比咬-6-基]-2-羥基曱基-苯基}_苄醯胺 1-216 4-環丙基-iV-(3-{8-[3-(3-二曱 基胺基-丙基)-脲基]-咪唑 [1,2·α]0比咬·6-基} -2-經基曱 基-苯基)-苄醯胺 1-217 4-環丙基-iV-{2-羥基甲基-3-[8-(3-甲基-脲基)-咪唑[1,2-ίΐ] "比啶-6-基]-苯基}-苄醯胺 1-218 1-(4-甲烷磺醯基-環己基)-3-(2-曱基-3-{8-[5-(嗎啉-4-羰 基)·10比咬-2-基胺基]-味嗤 [1,2<]吼啶-6-基}-苯基)-脲 136142.doc •87- 200930720
代表性流程1
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136142.doc -88- 200930720
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R8、n,R9
136142.doc -89- 200930720 代表性流程8
尽10 YN'R11
本文所述之喷。定及吼咬衍生物為激酶抑制齊^,尤其⑽ 抑制劑。此等抑·可用於治療哺乳動物之—或多種對激 酶抑制起反應之疾病’包括對Btk抑制及/或8細胞增殖抑 制起反應之疾病。在不希望受任何特定理論束缚之情況 下,咸彳5本發明之化合物與Btk之相互作用使得Btk活性受 抑制且由此得到此等化合物之醫藥效用。因此,本發明包 括一種治療患有對Btk活性抑制及/或3細胞增殖抑制起反 應之疾病之哺乳動物(例如人類)之方法,其包含向患有該 疾病之哺乳動物投與有效量之至少一種本文所提供之化學 實體。有效濃度可以實驗例如藉由檢定化合物之血液濃度 確定,或以理論藉由計算生物可用性確定。除Btk以外, 可受影響之其他激酶包括(但不限於)其他酪胺酸激酶及絲 胺酸/蘇胺酸激酶。 激酶在控制諸如增殖、分化及死亡(細胞凋亡)之基本細 胞過程的信號傳導路徑中具有顯著作用。異常激酶活性已 涉於廣泛範圍之疾病中’該等疾病包括多發性癌症、自體 免疫疾病及/或發炎疾病及急性發炎反應。激酶在關鍵細 胞信號傳導路徑中之多方面作用提供鑑別靶向激酶及信號 傳導路徑之新穎藥物的顯著機會。 136142.doc -90- 200930720 一個實施例包括一種治療患有對抑制Btk活性及/或b細 胞增殖起反應之自體免疫疾病及/或發炎疾病或急性發炎 反應之患者的方法。 可使用本發明之化合物及組合物影響之自體免疫疾病及/ 或發炎疾病包括(但不限於):牛皮癬、過敏、克隆氏病 (Crohn's disease)、大腸急躁症候群、修格連氏病 (Sjogren’s disease)、組織移植排斥反應及移植器官之超急 性排斥反應、哮喘、全身性紅斑狼瘡(及相關絲球體腎 ® 炎)、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、血管炎(ANCA相 關血管炎及其他血管炎)、自體免疫溶血及血小板減少狀 態、古德巴斯德氏症候群(Goodpasture's syndrome)(及相關 絲球體腎炎及肺出血)、動脈粥樣硬化、類風濕性關節 炎、慢性特發性血小板減少性紫癜(ITP)、艾迪森氏病 (Addison's disease)、帕金森氏病(Parkinson,s disease)、阿 β海默氏病(Alzheimer’s disease)、糖尿病、敗血性休克及 重症肌無力。 ❿ 本文包括至少一種本文所提供之化學實體與消炎劑組合 投與之治療方法。消炎劑包括(但不限於):NS AID、非特 異性環氧酶抑制劑及COX-2特異性環氧酶抑制劑、金化合 物、皮質類固醇、甲胺嗓吟(methotrexate)、腫瘤壞死因子 受體(TNF)受體拮抗劑、免疫抑制劑及曱胺喋呤。 NS AID之實例包括(但不限於):布洛芬(ibUprofen)、i 比洛务(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)及萘普生鈉 (naproxen sodium)、雙氣芬酸(dicl〇fenac)、雙氣芬酸納 •91- ,136142.doc 200930720 (diclofenac sodium)與米索前列醇(mjs〇pr〇st〇i)之組合、舒 林酸(sulindac)、奥沙普嗪(oxaprozin)、二氟尼柳 (diflunisal) ' 处羅昔康(piroxicam) 、 *弓丨0朵美辛 (indomethacin)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬鈣 (fenoprofen calcium)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁 美酮鈉 (sodium nabumetone)、柳氮磺胺吡啶(suifasaiazine)、托美 汀鈉(tolmetin sodium)及經氣啥琳(hydroxychloroquine)。 NSAID之實例亦包括COX-2特異性抑制劑,諸如塞内昔布 〇 (celecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、盧米羅可 (lumiracoxib)及 / 或依託昔布(etoricoxib)。 在一些實施例中,消炎劑為水楊酸鹽。水揚酸鹽包括 (但不限於):乙醯水楊酸或阿司匹靈(aspirin)、水楊酸鈉 及膽鹼及水楊酸鎂。 消炎劑亦可為皮質類固醇。舉例而言,皮質類固醇可為 皮質嗣(cortisone)、***(dexamethasone)、甲潑尼龍 (methylprednisolone)、潑尼龍(prednisolone)、潑尼龍峨酸 〇 w 納(prednisolone sodium phosphate)或潑尼松(prednisone)。 在其他實施例中,消炎劑為金化合物,諸如硫代蘋果酸 金納或金諾芬(auranofin)。 本發明亦包括如下實施例,其中消炎劑為代謝抑制劑, 諸如二氫葉酸還原酶抑制劑,諸如曱胺喋呤;或二氫乳清 酸脫氛酶抑制劑,諸如來氟米特(leflunomide)。 本發明之其他實施例係關於如下組合,其中至少一種消 炎化合物為抗C5單株抗體(諸如艾庫組單抗(eculizumab)或 136142.doc •92· 200930720 培克珠單抗(pexelizumab)) ; TNF拮抗劑,諸如依那西普 (entanercept);或英利昔單抗(infliximab),其為抗 TNFa單 株抗體。 本發明之其他實施例係關於如下組合,其中至少一種活 性劑為免疫抑制劑化合物,諸如選自甲胺喋呤、來氟米 特、環孢黴素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、硫嗤 嗓吟(azathioprine)及黴紛酸嗎嚇·乙醋(mycophenolate mofetil)之免疫抑制化合物。 © 表現BTK之B細胞及B細胞前驅體已牵涉於B細胞惡性疾 病之病理學中,該等B細胞惡性疾病包括(但不限於):B細 胞淋巴瘤、淋巴瘤(包括霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin's lymphoma))、毛狀細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性及急 性骨髓性白血病及慢性及急性淋巴球性白血病。 已顯示BTK為B譜系淋巴樣細胞中之Fas/APO-l(CD-95) 死亡誘導信號複合物(DISC)之抑制劑。白血病/淋巴瘤細 ® 胞之命運可歸於由DISC活化之卡斯蛋白酶之相反促凋亡作 用與涉及BTK及/或其受質之上游抗凋亡調節機制之間的平 衡(Vassilev等人,J.价〇/· C/zew. 1998, 274, 1646-1656)。 亦已發現BTK抑制劑適用作化學增敏劑,且由此適於與 其他化學治療性藥物、尤其誘導細胞凋亡之藥物組合使 用。可與化學增敏性BTK抑制劑組合使用之其他化學治療 性藥物之實例包括拓撲異構酶I抑制劑(喜樹鹼 (camptothecin)或拓朴替康(topotecan))、拓撲異構酶II抑制 136142.doc -93- 200930720 劑(例如道諾黴素(daunomycin)及依託泊苷(etoposide))、院 化劑(例如環磷醯胺、美法侖(melphalan)及BCNU)、微管 蛋白引導劑(例如紫杉酚(taxol)及長春鹼(vinblastine))及生 物劑(例如’諸如抗CD20抗體之抗體、IDEC 8、免疫毒素 及細胞激素)。
Btk活性亦已與一些表現由染色體9及22之部分移位產生 之〜卜M/融合基因的白血病相關。此異常性通常在慢性骨 腾性白jk病中觀測到。Btk係由引發阻止細胞凋亡 之下游存活信號的心激酶構成上磷酸化。(以1(111&1111等 人,乂 Exp. Met/· 2005 201(1 1):1837-1852) 本發明之化合物可以多種經口投藥劑型及載劑調配。經 口投藥可呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟 明膠膝囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式。本發明之 化合物當由其他投藥途徑投藥時亦為有效的其他投藥途 考二包括連續(靜脈點滴)局部非經腸、肌肉内靜脈内、皮 下、經皮(其可包括穿透增強劑)、經頰、經鼻、吸入及栓 劑投樂較佳投藥方式一般為使用便利的每日給藥方案口 服m可根據病痛程度及患者對活性成份之反應來調 整。 本發明之化合物以及其醫藥學上可用之鹽,連同一或多 種驾知賦形劑、載劑或稀釋劑一起可配製成醫藥組合物及 單位劑量之形式。該等醫藥組合物及單位劑型可包含習知 比例之習知成份’有或無其他活性化合物或成分,且該等 單位劑型可含有任何合適有效量之與欲使用之日劑量範圍 136142.doc •94- 200930720 相對應之活性成份。醫藥組合物可以以下形式使用固 體,諸如錠劑或填充式膠囊;半固體;散劑;持續釋放調 配物;或液體,諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或供口服 用之填充式膠囊;或呈供直腸或***投藥之栓劑形式;或 呈供非經腸使用之無菌可注射溶液形式。典型製 ㈣至約㈣之活性化合物(重量,")。二將:: "劑型"意欲包括活性化合物之固體調配物與液體調配物且 熟習此項技術者應瞭解活性成份可以不同製劑形式存在, © 其視靶器官或組織及所要劑量及藥物動力學參數而定。 如本文所用之術語"賦形劑"係指適用於製備醫藥組合 物、一般為安全的、非毒性且在生物學上抑或其他方面皆 無不合需要之化合物’且包括為獸醫使用以及人類醫藥使 用可接受之賦形劑。本發明之化合物可單獨投與,但一般 將與一或多種關於所欲投藥途徑及標準醫藥規範所選擇之 合適醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混雜投與。 〇 "醫藥學上可接受"意謂適用於製備一般為安全的、非毒 性且在生物學上抑或其他方面皆無不合需要之醫藥組合物 且包括為獸醫以及人類醫藥使用可接受者。 活性成份之"醫藥學上可接受之鹽"形式亦可初始賦予活 性成份以非鹽形式所沒有之所要藥物動力學特性且甚至可 積極影響活性成份在體内關於其治療活性之藥效學。短語 化合物之"醫藥學上可接受之鹽"意謂醫藥學上可接受且= 有母體化合物之所要藥理學活性之鹽。該等鹽包括:⑴與 無機酸所形成之酸加成鹽,該等無機酸為諸如鹽酸、氮演 136142.doc -95- 200930720 酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸;或與有機酸所形成之酸 加成鹽,該等有機酸為諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙 酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、 順丁稀二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、3-(4-羥基苄醯基)苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、曱烷磺酸、乙 烷磺酸、1,2·乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氣苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-曱基雙 環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3_苯基丙酸、三甲
Ο 基乙酸、第三丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、麵胺 酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及類似酸;或 (2)當存在於母體化合物中之酸質子經金屬離子置換時所形 成之鹽,該金屬離子為例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或 鋁離子;或與有機鹼配位時所形成之鹽,該有機鹼為諸如 乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、Ν·曱基還原葡 糖胺及類似鹼。 固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁膠劑、 栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為—或多種亦可充當稀釋 劑、調味劑、增溶劑、湖滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐 劑、鍵劑崩解劑或封裝材料之物f。在散劑中,載劑一般 為細粉狀11體’其為與細粉狀活性組份之混合物。在錢劑 中’活性組份—般與合適比例之具有必要黏合能力之載劑 混合且壓緊為所I开彡壯β 於、·雄酿雜 域及尺寸。合適之載劑包括(但不限 :)·碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠 精、殿粉、明膠、黃著膠、甲基纖維素、叛甲基纖維: 136142.doc • 96 - 200930720 納、低溶點蝶、可可脂及類似物。除活性組份以外,固體 形式製劑亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、缓衝劑、人 造及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及類似物。 液體調配物亦適用於經口投藥,該等液體調配物包括乳 液、糖漿、酏劑、水溶液、水性懸浮液。此等者包括意欲 在使用前即刻轉化成液體形式製劑之固體形式製劑。乳液 可於溶液中製備’例如於丙二醇水溶液中製備,或可含有 乳化劑’諸如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或*** © 膠。水溶液可藉由將活性組份溶解於水中且添加合適之著 色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑而製備。水性懸浮液可藉 由以黏性材料(諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、 叛甲基纖維素納及其他熟知懸浮劑)使細粉狀活性組份分 散於水中而製備。 本發明之化合物可經調配用於非經腸投藥(例如藉由注 射’例如快速注射或持續輸注)且可與所添加之防腐劑一 ❹起以單位劑型存在於安瓿、預填充注射器、小體積輸注或 多劑量容器中。組合物可呈(諸如)於油性或水性媒劑中之 懸浮液、溶液或乳液形式,例如於水性聚乙二醇中之溶液 形式。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包 括丙一醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)及可注射有機 酯(例如油酸乙酯),且可含有調配劑,諸如防腐劑、濕潤 劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者,活性 成份可呈藉由無菌分離無菌固體或藉由自溶液凍乾而獲得 之散劑形式以供在使用前與合適之媒劑(例如無菌、無熱 136142.doc 97· 200930720 原質水)一起建構。 本發明之化合物可經調配 或以經皮貼片形式局部投*表皮。二;二膏:洗劑形式 ,^^ 1仅/、衣皮。軟膏及礼膏可(例如)藉 由添加5叙增_及7或勝凝劑而以水性或油 配。洗劑可以水性或油性基質調配且-般亦將含有 種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑! 適於局部投與口中之調配物包括:***劑,其包含於調味
基質(通常為薦糖與***膠或黃蓍膠)中之活性劑片 劑,其包含於惰性基質(諸如明膠與甘油或嚴糖與*** 勝)中之活性成份;及漱口劑,其包含於合適液體載劑中 之活性成份。 本發明之化合物可經調配以供以栓劑形式投藥。首先將 諸如脂肪酸甘油_或可可肢混合物的低魅㈣融且將 活性組份(例如)藉由攪拌而均勻分散。接著將熔融之均勻 混合物傾入合宜尺寸之模具中,使其冷卻,且凝固。 本發明之化合物可經調配以供***投藥。除活性成份以 外亦含有如此項技術中已知之載劑的子宮托、棉塞、乳 膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧劑為適當的。 本發明之化合物可經調配以供經鼻投藥,溶液或懸浮液 係由習知方式、例如以滴管'吸管或喷霧器而直接施加於 鼻腔。調配物可以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸 管之後種狀況中’此可藉由向患者投與適當、預定體積之 溶液或懸浮液而達成。在喷霧器之狀況下,此可(例如)藉 助於計量霧化喷霧泵達成。 •98- 136142.doc 200930720 本發明之化合物可經調配以供氣霧劑投藥、纟其投與呼 吸道’且該氣霧劑投藥包括鼻内投藥。該化合物一般將具 有(例如)約五(5)微米或五微米之小粒度。該粒度可藉由此 項技術中已知之方式、例如藉由微粉化獲得。活性成份係 以具有諸如氣氣碳化物(CFC)(例如二氯二氟曱烧、三氣氣 甲烧或一氣四氣乙统)或二氧化碳或其他合適氣體之合適 推進劑的加壓包裝提供。氣霧劑可便利地亦含有諸如印填 脂之界面活性劑。藥物劑量可由計量閥控制。或者,活性 © &份可以乾粉形式提供,例如化合物於諸如乳糖、澱粉、 澱粉衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素)及聚乙烯吡咯啶(pvp) 之口適籾末基質中之粉末混合物。粉末載劑將在鼻腔内形 成凝膠。粉末組合物可以單位劑型存在,例如以(例如)明 膠之膠囊或藥包形式或粉末可藉助於吸入器投藥之發泡包 裝形式。 必要時,調配物可以適於活性成份之持續或受控釋放投 ❹帛的腸溶衣製備。舉例而言,本發明之化合物可於經皮或 皮下藥物傳遞裝置中調配。當化合物之持續釋放為必要時 且當患者對治療方案之順應性至關重要時,此等傳遞系統 為有利的。經皮傳遞系統中之化合物常常附著至皮膚黏著 性固體支撐物。所關注之化合物亦可與例如氮酮(Az〇ne, 1-十二烷基氮雜-環庚_2_酮)之穿透增強劑組合。持續釋放 傳遞系統係藉由手術或注射而皮下***皮下層中。皮下植 入物將化合物封裝於脂質可溶膜(例如聚矽氧橡膠)或可生 物降解聚合物(例如聚乳酸)中。 136142.doc •99- 200930720 合適之調配物連同醫藥載劑'稀釋劑及賦形劑一起描述 於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy \995, Martin 編’ Mack Publishing Company,第 19 版,Easton,
Pennsylvania中。熟練之調配科學工作者可在說明書之教 示下修改調配以提供眾多用於特定投藥途徑之調配物,而 不會造成本發明之組合物不穩定或使其治療活性折衷。 對本發明化合物所作之促使其在水或其他媒劑中更加可 溶之修改(例如)可易於藉由微小修改(鹽配方、酯化等)來 實現’其完全處於一般熟習此項技術者之能力範圍内。修 改特定化合物之投藥途徑及給藥方案以控制本發明化合物 之藥物動力學以在患者中達成最大有益效果亦完全處於一 般熟習此項技術者之能力範圍内。 如本文所用之術語"治療有效量"意謂減少個體之疾病症 狀所需之量。在各種特定狀況下將按個別需要調整劑量。 彼劑:g可視諸多因素而在寬限度内變化,該等因素為諸如 待治療疾病之嚴重度、患者之年齡及一般健康狀況、治療 患者之其他藥劑、投藥途徑及形式及相關執業醫師之偏好 及經驗。對於經口投藥而言,介於約〇 〇1毫克/公斤體重/ 曰與約1000毫克/公斤體重/曰之間的日劑量將適於單一療 法及/或組备療法。較佳日劑量介於約0.1毫克/公斤體重/ 曰與約500毫克/公斤體重/日之間,更佳介於〇.丨毫克/公斤 體重/日與約1〇〇毫克/公斤體重/曰之間,且最佳介於毫 克/公斤體重/曰與約10毫克/公斤體重/曰之間。因此,對 於向70公斤個人投藥而言,劑量範圍將為約7毫克/日至〇.7 136142.doc -100- 200930720 公克/曰。日劑量可以單次劑量或分次劑量投與,通常介 於每日1次劑量與5次劑量之間。一般而言,治療以小於化 合物之最佳劑量的較小劑量起始。其後,劑量以小增量增 加直至達到個體患者之最佳效果為止。一般熟習治療本文 所述疾病者將能夠在無過度實驗之情況下且依賴於個人學 識、經驗及本揭示案便確定本發明化合物對於給定疾病及 患者之治療有效量。 醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該形式中,將製劑細分成 © 含有適量活性組份之單位劑量。單位劑型可為諸如包裝錠 劑、膠囊及瓶裝或安瓿裝散劑之包裝製劑,該包裝含有離 散量之製劑。又,單位劑型可為膠囊、錠劑、扁膠劑或口 含劑本身,或其可為適當數目之呈包裝形式之任意此等劑 型。 【實施方式】 以下實例說明處於本發明範疇内之化合物之製備及生物 ❹ 學評估。提供此等實例及隨後之製備以使熟習此項技術者 能夠更清楚地瞭解並實施本發明,其不應視為限制本發明 之範疇,而僅為本發明之說明及代表。 實例 實例1. 將3-胺基-6-氣嗒畊(2.10 g,16.2 mmol)及16 mL亞硫醯 氣在125°C下於密封管中攪拌i小時,使之冷卻,轉移至燒 瓶中且濃縮成橘黃色油。將燒瓶冷卻至0-5°C。添加曱醇 (80 mL)、接著20 mL三乙胺、接著40 g矽膠。將混合物濃 136142.doc -101 - 200930720 縮成棕褐色固體。管柱層析(〇->3 3°/。EtOAc/己烷,其得到 仍不純物質;接著第二管柱,亦為〇_>33% EtOAc/己烷)得 到0.308 g( 12%)呈橘黃色固體狀之3-胺基_4,6_二氣嗒畊。 實例2. 將 3-胺基-4,6-二氣荅畊(〇.3 15 g,1.92 mmol)、3 mL異丙 醇及0.5 mL 50%氣乙搭於水溶液中之混合物在8〇。〇下授拌 20小時’接著濃縮以移除異丙醇。將所得黃色混合物用i 〇 mL飽和NaHC〇3水溶液處理且用兩份10 mL之二氣甲烷萃 © 取。將經組合之有機層經MgS04乾燥,過濾且濃縮成黃色 油。管柱層析(〇->33% EtOAc/己烷)得到0.313 g(87%)呈淡 黃色固體狀之6,8-二氣-咪唑[l,2-b]嗒畊。 實例3.
在0-5C下用60%氫化納/礙物油(0.037 g,0.92 mmol)處 理 6,8-二氣-咪唑[l,2-b]嗒畊(0.048 g,0.26 mmol)及(6-胺 基比啶-3-基)-嗎啉_4_基-甲酮(0.059 g,0.28 mmol)於 1 mL 二甲基甲醯胺中之混合物。將鼓泡黃色混合物在〇_5<>c ◎ 下擾拌5分鐘,接著在室溫下攪拌2〇小時。添加飽和 NaHC03水溶液(1 mL)、接著5 mL水及10 mL乙酸乙酯。藉 由過渡移除不可溶固體,且使濾液之層分離。將有機層相 繼用兩份5 mL之水及5 mL飽和NaCl水溶液洗滌,經MgS04 乾燥’過濾且濃縮成0.048 g(52%粗)呈白色固體狀之[6_(6_ 氣-味嗤[l,2-b]嗒畊-8-基胺基)-吡啶-3-基]-嗎啉-4-基-甲 酮,其不經進一步純化而使用。 實例4. 136142.doc -102· 200930720 在N2下將粗[6-(6-氯-咪唑[1,2-b]嗒畊-8-基胺基)-吡啶·3-基]-嗎啉-4-基-曱酮(0.048 g,"0.133 mmol")、4-第三丁基-#-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼咮-2-基)_苯基]· 苄醯胺(0.087 g,0.23 mmol)、碳酸鉀(0.056 g,0.41 mmol)、Pd(PPh3)4(0.016 g,0.014 mmol)、1 mL 甲苯、 0.25 mL乙醇及0.25 mL水之混合物在170°C下於微波中攪拌 3 小時。添加更多 Pd(PPh3)4(0.025 g,0·021 mmol)且將混 合物在170°C下於微波中再攪拌1小時》將混合物在5 mL水 Ο 與5 mL乙酸乙酯之間分溶,且用5 mL乙酸乙酯萃取水層。 將經組合之有機層經MgS04乾燥,過濾且濃縮成0.126 g黃 色油。管柱層析(第一管枉:0->10% MeOH/CH2Cl2 ;第二 管柱:0->5% MeOH/EtOAc)得到 0.008 g(10%)呈奶白色固 體狀之4·第三丁基甲基-3_{8-[5-(嗎啉·4-羰基)·吡啶-2-基胺基]-咪唑[l,2-b]嗒畊-6-基}-苯基)·节酿胺。 4_第三丁基-#-{2-甲基-3-[8-(噻唑-2-基胺基)-咪唑[1,2-b]嗒畊-6-基]-苯基}•苄醯胺以與4-第三丁基-iV-(2-甲基-3- 〇 {8-[5-(嗎琳-4 -幾基)·"比咬-2-基胺基]-味β圭[i,2-b]"荅井-6-基}-笨基)-苄醯胺類似之方式製得。 實例5. 用60〇/〇氫化納/礦物油(0.167 g,4.18 mmol)處理2-胺基"比 咬(0.3 88呂’4,12 111111〇1)於8 1111^八',_^-二甲基甲酿胺中之溶 液且將輕微鼓泡、淺黃色溶液授拌30分鐘,在此期間其變 成暗黃色混濁溶液。將溶液經由巴斯德吸管(Pasteur pipette)添加至含有6,8-二氣·咪唑[l,2-b]嗒畊(0.310 g, 136I42.doc •103- 200930720 1.65 mmol)之燒瓶中,且將混濁橘黃色溶液攪拌16小時, 接著在80 mL飽和NH4C1水溶液與80 mL***之間分溶。將 有機層相繼用兩份40 mL之水及40 mL飽和NaCl水溶液洗 滌’經MgSCU乾燥,過濾且濃縮成淺黃色固體。管柱層析 (0->33°/〇 EtOAc/己烷)得到0.141 g(35%)呈白色固鱧狀之(6- 氣-咪唑[l,2-b]嗒畊-8-基)-吡啶-2-基-胺。 實例6. 在A下將(6-氣-咪唑[i,2-b]嗒畊-8-基)-吡啶-2-基-胺 (0.063 g,0.26 mmol)、2 mL· 甲苯、0.5 mL· 乙醇、環己烯_ 1-基_酸(0.065 g,0.51 mmol)、Pd(PPh3)4(0.032 g,0.027 mmol)及0.36 mL 2 M碳酸鉀水溶液之混合物在i70〇c下於 微波中攪拌3小時。將混合物在丨〇 mL 1 〇% NaOH溶液與1 〇 mL二氣甲烷之間分溶。用1〇 mL二氣甲烷進一步萃取水 層。將經組合之有機層經MgS04乾燥,過濾且濃縮成〇〇93 g淺κ色油。管柱層析(〇_>33% EtOAc/己烷)得到〇 050
g(66/〇)呈白色固體狀之(6環己烯基咪唑[i,2 b]嗒畊_8_ 基)-吡啶-2-基-胺。 (6笨基:米唑[12功]嗒畊·8基)_吡啶_2基胺及[^(丨甲 基my基卜米嗤⑴2小荅喷冬基]-吼啶a基胺以 與(環己1稀基·味嗤[1,2_6]〇荅__8基)_〇比。定-2_基_胺類 似之方式製得。 實例7. —向具有授拌棒、真空/N2入口及填充有氫氣之氣球的兩 頸燒槪中裝入(6·環己·i •烯基.咪。坐⑴以卜荅料基卜吼咬- 136142.doc •104- 200930720 2 基胺(0.016 g,0·056 _〇l)、1 mL 甲醇及 0.019 g 10% 纪 / 炭Mldrich)。將燒瓶抽空且用氫氣填充,且將黑色混合物 攪拌2天,經矽藻土 521過濾,且在追加己烷下濃縮成 〇.013 g呈棕褐色固體狀之(6·環己基咪唑[12 b]嗒畊-8_ 基)-吡啶-2-基-胺,其受約8%起始物質污染。 實例8. 向密封管中裝入3,6-二氣-嗒1»井_4·甲酸乙酯(4.37 g,19.8 mmol) 80 mL二嚼烧及三乙胺(5.6 mL,40 mmol)。經由 ® '分散管迅速鼓入氨歷時2分鐘。將管封蓋且將黃色溶液在 100 C下授拌2天,接著使之冷卻。在使用***沖洗下將混 合物轉移至燒瓶中’且濃縮成黃色固體。將固體在100 mL 水與100 mL乙酸乙酯之間分溶。用兩份1〇〇 mL之乙酸乙酯 萃取水層。最初水層中未溶解之固體最終在乙酸乙酯萃取 下消失。將經組合之有機層濃縮成3 93 8(99%粗)呈黃色固 體狀之3-胺基-6-氣-嗒,井-4-甲酸乙酯,其不經進一步純化 而使用。 〇 ¥ 實例9. 將粗3-胺基-6-氣-嗒畔-4-甲酸乙酯(3.93 g,"19.5 mmol")、 90 mL異丙醇及20 mL 50%氣乙搭溶液之混合物在8〇。〇下搜 拌4小時,接著濃縮以移除異丙醇。將所得橘黃色液體在 100 mL乙趟與1 〇〇 mL飽和NaHC〇3水溶液之間分溶。將有 機層相繼用100 mL水及100 mL飽和NaCl水溶液洗務,經 MgS〇4乾燥,過濾且濃縮成5.00 g(ii3%粗)呈橘黃色液體 狀之6-氣-咪唑[l,2-b]嗒畊-8-曱酸乙酯,其不經進一步純 136142.doc •105- 200930720 化而使用。 實例ιο· 在〇-5°C下將10 mL肼水合物添加至粗6_氣·咪唑[丨,2b]塔 畊·8-甲酸乙酯(5.00 g,”22 mmol")於40 mL乙醇中之溶液 中。黃色固體立即沈澱。15分鐘後,在〇_5〇c下,在用冰 冷乙醇(總共250 mL)充分沖洗下藉由布赫納過濾(Buchner filtration)分離固體且藉由抽吸空氣、接著於真空中將其乾 燥。少量額外固體自濾液沈澱且類似於第一批產物將其分 © 離及乾燥。分離總共2.38 g(57%,經三個步驟)呈黃色固艘 狀之6-氣-咪唑[l,2-b]嗒畊-8-甲酸醯肼。 實例11. 在N2下於密封管中將6-氣-»米嗤[l,2-b]。荅喷-8-甲酸酿肼 (2.09 g ’ 9‘88 mmol)、50mL第三丁醇及2.5mL亞硝酸第三 丁 S旨之混合物在100°C下攪拌3小時,接著使之冷卻。在使 用二氣甲烷沖洗下將混濁橘黃色混合物轉移至燒瓶中,且 濃縮成油狀橘黃色殘餘物。管柱層析(20->40% EtOAc/己 烷)得到1.59 g(60%)呈多泡黃色固體狀之(6-氯-咪唑[l,2-b] 0荅p井-§ -基)-胺基甲酸第三丁 g旨。 實例12. 將(6-氣-咪唑[l,2-b]嗒畊-8-基)-胺基曱酸第三丁酯(1.59 g,5.91 mmol)於3 0 mL二氯曱烧及15 mL三氟乙酸中之溶 液攪拌5小時,接著濃縮成黃色油,將其用50 mL飽和 NaHC03水溶液(緩慢)處理。在用水充分沖洗下藉由布赫納 過濾分離未溶解之固體且藉由抽吸空氣、接著於真空中將 136142.doc • 106· 200930720 其乾燥以得到1.10 g(l02%粗)呈黃色固體狀之6_氣·咪唾 [1,2-b]11 备p井-8 -基胺,其不經進' —步純化而使用。 實例13. 對於 Suzuki條件之文獻:Billingsley及Buchwald,《/. vI/tj C/ze爪.Soc. 2007,/2P,3358-3366。 將 6-氣·咪唑[l,2-b]嗒畊-8-基胺(0.048 g,0.29 mmol)、 4-第二丁基-N-[2 -甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧蝴味_ 2-基)-苯基]-苄醯胺(0.1 69 g,0.444 mmol)、碟酸 _ (〇. 12〇 © g,0.567 mmol)、2-二環己基膦基-2’,6'-二甲氧基聯苯 (0.024 g ’ 0.058 mmol)、乙酸鈀(0.007 g,〇.〇3 mmol)、〇.5 mL正丁醇及0.2 mL水於密封管中之混合物在1〇〇。〇下授拌2 天。將所得混濁橘黃色混合物在5 mL乙酸乙醋與5 mL水之 間分溶,且用5 mL乙酸乙酯萃取水層。將經組合之有機層 經MgSCU乾燥,過濾且濃縮成橘黃色油。管柱層析(6〇_ >100% EtOAc/己烷)得到0.026 g(23%)呈黃色固體狀之 [3-(8-胺基-咪》坐[1,2-1>]'>荅畊-6-基)-2-曱基-苯基]-4-第三丁 ❹基-苄醯胺。 實例14. 在〇-5°C下將於曱苯中之20%碳醯氣溶液(0.030 mL, 0.057 mmol)—次性添加至;v-[3-(8-胺基-咪唑[1,2-b]嗒畊-6-基)-2-甲基-苯基]-4-第三丁基-节醯胺(0.019 g,0.047 mmol)及 一·異丙基乙基胺(0.021 mL,0.12 mmol)於1 mL 二 氣甲烷中之溶液中。將混濁黃色溶液攪拌10分鐘,接著經 由巴斯德吸管鼓入乙胺氣體歷時2分鐘。添加矽膠(3 g), 136142.doc -107- 200930720 且將混合物濃縮成淺黃色粉末。管柱層析(66%->100°/〇 EtOAc/己烷)得到0.013 g(58%)呈白色固體狀之4-第三丁基-•Λ/'-{3-[8-(3 -乙基-腺基)-啼吐[l,2-b]»荅井-6 -基]-2-曱基-苯 基}-苄酿胺。 4-第三丁基-iV· {3-[8-(3 -異丙基-腺基)-味嗤[ι,2-办]塔β井-6-基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺, 4-第三丁基-Λ/·{2-曱基-3-[8-(3 -曱基-脲基)_咪β坐[ι,2-办]〇荅 畊-6-基]-苯基}-苄醯胺, ❹
4-第三丁基-7V-{3-[8-(3-第三丁基脲基咪唑嗒畊_ 6-基]-2-曱基-苯基}-苄醯胺, 4-第三丁基-ΛΓ-(3-{8-[3-(2-羥基-乙基)_脲基]•咪唑[丨,〗^嗒 畊-6-基}-2-曱基-苯基)醯胺, 1-甲基-3-(6-苯基-味峻[1,2-6]"荅**井-8-基)_腺, 1-(6-{3-[2-(1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2-側氧基_乙基]苯基}_ °米°坐[1,2-6]°荅啡-8-基)-3-甲基_腺,及 1-曱基-3-[6-(1曱基-1/7-0比略-2-基)_味嗤[12办]塔畊_8_ 基]-脲 以與4-第三丁基-#-{3-[8-(3-乙基-脲基)_咪唑嗒畊_ 6-基]-2-甲基-苯基}-苄醯胺類似之方式製得。 實例15. 將2,3-二胺基-5-漠吡咬(10.0 g,45 %匪⑷溶解於8〇 nU IPA中且接著添加50重量%氣乙路/H2〇(65i 士 5〇45 mmoi)。將所得混合物在回流下加熱24小時。將混合物冷 卻且接著過濾。乾燥濾餅以得到9.1〇 g 6_溴-咪唑 136142.doc -108- 200930720 β定-8 -基胺。 實例16. 將乙酸卸(16.46 g,167.74 mmol)及 1,1·-雙(二苯膦基)-二 茂鐵(3_09 g,5·59 mmol)及[1,Γ-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二 氣鈀(11)(4.56 g,559 mmol)添加至2-溴-6-硝基甲苯(12.08 g,55.91 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(15.61 g,61.50 mmol)於120 ml二噁烧中之溶液中。將反應混合物回流5小 時。 〇 將混合物經矽藻土過濾且接著在水與乙酸乙酯之間分 溶。用150 mL乙酸乙酯進一步萃取水層。將經組合之有機 層用三份150 mL之水洗滌,經MgS04乾燥,過濾且濃縮。 管柱層析(0-12% EtOAc/己烷)得到4.0 g 4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-3-頌基-苯基-[1,3,2]二氧领咮。 實例17. 將35〇 mg Pd/C添加至4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-3-硝基-苯基-11,3,2]二氧硼咪(3.58 g,12.91 mmol)於乙醇中之溶 液中。將反應混合物在室溫下於氫氣(氣球)下攪拌6小時。 將反應混合物經矽藻土過濾且接著濃縮以得到3.12 g 2_甲 基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼咪·2_基)_苯基胺。 實例18. 將4-第三丁基节酿氯(2·68 g,η 63 mm〇1)於4〇 w CHaCl2中之溶液逐滴添加至4_第三丁基_n [2_曱基3_ (4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼味_2基)_苯基]_苄醯胺。 g,13.63 mmol)及三乙胺(2.85 如,2〇45 mm〇i)之溶液 136142.doc 109· 200930720 中。將所得混合物在室溫下攪拌40小時。添加水,將混人 物用CHjC】2萃取,經MgS〇4乾燥且濃縮以得到515 g 第 二丁基-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5 -四甲基-[1,3,2]二氧爛咮 基)-苯基]-节感胺。 實例19. 將 6-溴-咪唑[l,2-a]吡啶-8-基胺(0.72 g,3.43 mmol)、
第二丁基-N-[2-曱基- 3-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧删味 _2_ 基)-苯基]-苄酿胺(1.0 g,2.54 mmol)、Pd(PPh3)4(〇.29 g, 0.25 mmol)於 5 ml 1 M Na2C03 及 10 mL 乙二醇二甲峻中之 混合物在170°C下於微波中攪拌20分鐘。將所得懸浮液經 石夕藻土過濾且接著在1 〇〇 mL水與100 mL乙酸乙g旨之間分 溶’且用5 0 mL乙酸乙酿進一步萃取水層。將經組合之有 機層經MgS〇4乾燥,過滤,且濃縮成殘餘物。管柱層析(〇_ 6% MeOH/CH2Cl2)得到 〇·685 g N-[3-(8-胺基-咪唑[i,2-a]n 比 °定-6 -基)-2 -甲基-苯基]-4-第三丁基-节酿胺。 實例20. 在 0°C 下將 EDCI(2.70 g,1 4_08 mmol)及 HOBt添加至 6-氣 菸驗酸(1.11 g’ 7.04 mmol)於CH2C12中之溶液中且接著將 所得混合物在〇°C下攪拌30分鐘。其後,添加嗎啉(2.46 ml ’ 28.17 mmol),移除冰浴且在15分鐘内完成反應。添 加水’將混合物用CH2C12萃取,經MgS04乾燥且濃縮以得 到1.55 g(6-氣-吡啶-3-基)-嗎啉-4-基-甲酮。 實例21· 將N-[3-(8-胺基-咪唑[i,2-a]°比啶-6-基)-2-甲基-苯基]-4- 136142.doc -110- 200930720 第三丁基-节醯胺(0.69 g,1_73 mmol)、(6 -氣- η比咬·〗-矣) 嗎琳-4-基-甲網(1.17 g,5.19 mmol)、第三丁醇鈉(〇 23 g’ 2.42 mmol)、乙酸把(11)(19 mg,0.08 mmol)及 2·(二環 己基膦基)聯苯之混合物在20(TC下於微波中授拌1〇〇分 鐘。 將所得懸浮液在50 mL水與50 mL乙酸乙S旨之間分溶, 且用25 mL乙酸乙酯進一步萃取水層。將經組合之有機層 經MgSCU乾燥,過濾,且濃縮成殘餘物。管柱層析(〇_5% ❹ MeOH/EtOAc)得到 0.056 g 4-第三丁基-N-(2-甲基 _3_{8_[5_ (嗎琳-4-幾基)-η比咬_2_基胺基]-咪嗤[1,2_幻吼咬_6_基卜苯 基)-苄醯胺。 實例22. 在〇°C下將二異丙基乙基胺(6〇 ,2.5當量)添加至於二 氣甲烧(5 mL)中之N-[3-(8-胺基-味唾[i,2-a]0比咬-6-基)_2_ 甲基-苯基]-4-第三丁基-苄醯胺(53 mg,0.133 mm〇1)中且 ❹ 將所得混合物攪拌5分鐘。接著在0°C攪拌下一次性添加於 甲苯中之20%碳醯氯溶液(84 pL,1.2當量),且將所得溶 液在0C下攪拌5分鐘。隨後,使乙胺(ΑΛ)鼓泡通過溶液歷 時約2分鐘《在〇它下添加額外碳醯氣溶液(〇 25 mL)且再攪 拌5分鐘。最後,使乙胺一〜再次鼓泡通過溶液歷時約2分 鐘。藉由添加乙酸乙酯(35 mL)及水(25 mL)中止反應。使 層分溶且接著分離且將有機層用鹽水(lx25 mL)進一步洗 滌且最後經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。藉由製備型薄層層 析,用於二氣甲烷中之5。/〇甲醇溶離來純化此粗產物以得 136142.doc -111 - 200930720 到呈多泡固體狀之4-第三丁基-Ν-{3-[8-(3·乙基-脲基)_咪唑 [l,2-a]"比咬-6-基]_2_ 甲基-苯基}-苄醯胺(17 mg)((M+H)+= 470)。 實例23. 將二異丙基乙基胺(0.13 mL,2.5當量)添加至於二氣甲 院(10 mL)中之N-[3-(8-胺基-咪唑[l,2-a]吡啶-6-基)·2-甲 基·苯基]-4·第三丁基-苄醯胺(120 mg,0.3 mmol)中。將所 得混合物冷卻至且在攪拌下添加20%碳醯氣於曱苯中之 © 溶液(0·94 mL ’ 6當量),且將此溶液在(TC下攪拌30分鐘。 隨後’添加甲胺於THF中之2.0 Μ溶液(3 mL,20當量)且將 所得混合物自〇°C攪拌至室溫隔夜。第二天在55°C下減壓 下移除溶劑且接著添加乙酸乙酯(35 mL)及水(25 mL)。使 層分溶且接著分離且將有機層經硫酸鎂乾燥,過濾且濃 縮。藉由製備型薄層層析,用於己烷中之50%丙酮溶離來 純化粗物質以得到呈奶白色粉末狀之4_第三丁基-N-{2-甲 基-3-[8-(3 -甲基·脲基)-咪唑[l,2-a]»比啶-6-基]-苯基}-苄醯 胺(47 mg)((M+H)+=456)。 實例24. 將二異丙基乙基胺(0.24 mL,3當量)添加至於二氯曱烷 (10 mL)中之N-[3-(8-胺基-咪唑[l,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-苯基]-4 -第三丁基-节醯胺(185 mg,0.414 mmol)中。將所 得混合物冷卻至0°C且在攪拌下添加乙醯氣(31 pL,0.95當 量)且將所得混合物自〇°C攪拌至室溫隔夜《第二天在55°C 下於減壓下移除溶劑且將乙酸乙酯(35 mL)及水(25 mL)添 136142.doc -112- 200930720 加至殘餘物中。濃縮有機層。接著添加THF(5 mL) & i N NaOH(5 mL)且在室溫下劇烈攪拌隔夜以使大量雙醯胺水 解。第二天添加乙酸乙酯(15〇 mL)及水(5〇 mL)且添加i N HC1至pH=2且劇烈攪拌ι〇分鐘。使層分離,且將有機層用 鹽水(1x50 mL)洗滌,且接著經硫酸鎂乾燥,過濾且濃 縮。藉由薄層層析,用於二氣甲烷中之5%甲醇溶離來純 化粗產物以得到呈奶白色粉末狀之N_[3_(8_乙醯胺基·咪唑 [l,2-a]吼啶-6-基)-2-甲基-苯基]_4_第三丁基-苄醯胺(31 © mg)((M+H)+=441)。 6-[3-(4-第三丁基-节醯胺基)_2•甲基_苯基]味唑[12_3]〇比 唆-8-基}-胺基曱酸甲酯,及 4-第二丁基-N_[3-(8-甲烷績醯基胺基·咪唑[12_a]0比啶_6_ 基)-2-甲基-苯基]_苄醯胺 以類似方式分別用氣甲酸曱酯及甲烷磺醯氣替代乙醯氣來 製備。 實例25. © 將二異丙基乙基胺(1.7 mL,2.5當量)添加至於THF( 100 mL)中之6-溴-咪唑[i,2_a]吡啶 _8_基胺(1.045 g,4.93 mmol) 中且將所得混合物冷卻至〇°C。在攪拌下,添加20%碳醯氣 於曱笨中之溶液(3.11 mL,1.2當量)且將所得混合物在〇。〇 下擾拌20分鐘。隨後,添加甲胺於thF中之2.0 Μ溶液 (24·6 mL ’ 10當量)且將所得混合物自〇°C攪拌至室溫隔 夜。接著於第二天’在55t:下於減壓下移除溶劑,且添加 乙酸乙醋(175 mL)及水(50 mL)。將所得混合物劇烈攪拌10 136142.doc -113· 200930720 分鐘且接著使層分離。將有機層經硫酸鎂乾燥,過濾且濃 縮以得到呈奶白色多泡粉末狀之1-(6-溴-咪唑[i,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基-脲(1.074 g)。 實例26. 向5 mL微波反應容器中裝入1-(6-溴-咪唑[i,2-a]吡啶-8-基)-3 -甲基-脈(85 mg,0.3 17 mmol)、4-(1-經基-1_ 甲基-乙 基)-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧蝴咮-2-基)-苯 基]-苄醯胺(125 mg ’ 1當量)、肆(三苯膦)鈀(37 mg,0.1當 © 量)、1 Μ碳酸鈉(1 mL)及二甲氧基乙烷(2 mL)。在150〇C下 於微波反應器上照射反應混合物1 〇分鐘。接著將反應混合 物在乙酸乙酯(150 mL)與水(50 ml)之間分溶。使層分離且 將有機層用水(4x50 mL)洗滌,接著最後用鹽水(lx5〇 mL) 洗滌。將乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。藉由製 備型薄層層析’用於己烷中之50%丙酮溶離來純化粗產物 以得到呈奶白色粉末狀之4-(1-經基-1-曱基-乙基)_N_{2-甲 基-3-[8-(3_甲基-脲基)-咪唑[i,2-a]®比啶-6-基]-苯基}-苄醯 V 胺(20 mg)((M+H)+=458)。 實例27. 將6·溴-咪唑[l,2-a]吡啶-8·基胺(0.75 g,〇 〇〇35莫耳)及 〇1丑八(1.35呂,0.〇1〇4莫耳)置放於5〇1111二氯甲烧中。將混 合物冷卻至0°C後’添加於甲苯中之2〇〇/0碳醯氣溶液(2.5 m卜0.0051莫耳)。將反應混合物在下攪拌1小時且接著 添加於二鳴烧中之〇.5 Μ氨(70 ml’ 0.035莫耳在室溫下 授拌4小時後,於真空中濃縮混合物且用2〇〇 ml乙酸乙醋 136142.doc •114- 200930720 萃取殘餘物。將此溶液用鹽水洗蘇,經硫酸納乾燥,於真 空中濃縮,接著於高真空下進一步乾燥以得到0.5 g (6_漠_ 咪唑[1,2-a]吡啶-8-基)-脲(產率56%)。 實例28. 將THF(100 mL)添加至清潔、乾燥250 mL圓底燒瓶中之 1-溴-4-(三甲基矽烧基)_ 苯(Aldrich)(6.42 g,28.04 mmol) 中且在氮氣下將混合物於攪拌下冷卻至-78°c歷時1〇分 鐘。接著,經約7分鐘緩慢添加正丁基鋰於己烷中之2.5 μ 溶液(13.46 mL ’ 1.2當量)。將所得混合物在_78。(:下搜拌 1.5小時(溶液變成淡黃色)。接著,在_78〇c下將過量乾冰(4 大塊)添加至反應混合物中(溶液變色,接著變澄清)且移除 乾冰浴且攪拌15分鐘^ TLC證實反應完成,且在_78°C下再 授拌10分鐘後,用水(100 rnL)中止反應。接著添加乙酸乙 酯(500 mL)且在攪拌下添加4 N HC1至pH=2。使層分離且 接著用鹽水(1x250 mL)洗滌乙酸乙酯層且最後將有機層經 硫酸鎖乾燥’過濾,濃縮且泵抽以得到呈白色固體狀之4_ 三甲基矽烷基-苯甲酸(5.49 g)。 實例29. 將二異丙基乙基胺(0.87 ml,3當量)、接著〇-(7-氮雜苯 并二唑-1-基)-N,N,N’,N'-四甲基錁六氟磷酸鹽(Aldrich)(897 mg,1.1當量)添加至於DMF(5 mL)中之2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧棚味_2•基)_苯基胺(5〇〇叫,215 mmol)及4-三甲基矽烷基_苯甲酸(417 mg,丨當量)中且將所 得混合物在室溫下攪拌隔夜。第二天,添加乙酸乙酯(17〇 I36142.doc -115· 200930720 mL)及水(5 0 mL)。將所得混合物劇烈擾拌1 〇分鐘,且接著 使層分離。將有機層用水(2x50 mL)、飽和碳酸氫納(4x50 mL)及最後用鹽水(1χ50 mL)洗蘇。將乙酸乙醋層經硫酸鎮 乾燥,過遽,濃縮且泵抽以得到呈白色固體狀之N-[2-曱 基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼咪-2-基)-苯基]-4-三曱 基矽烷基-苄醯胺(1.03 g)((M+H)+=410)。 實例30. 使核心與環己烯連接之程序 Ο 將於 2.5 ml DME 及 1.2 ml H20 中之 110.0 mg(〇.472 mmol)6·溴-咪唑[1,2-α]吡啶-8-基胺、73.6 μ1(0.566 mmol, 1.2當量)環己烯-1-基蝴酸、54.54 mg(0.0472 mmol,0.1 當 量)Pd(PPh3)4及 150.0 mg(1.416 mmol,3.0 當量)Na2C03在 170°C下於微波中攪拌30分鐘。 用2x30.0 ml AcOEt及1 X 30.0 ml H20萃取黑色懸浮液。 將有機層組合,經MgS04乾燥,過濾且蒸發。在12 g RediSep管枉之上用己烷:AcOEt 0-100%在15分鐘内對粗產
G 物進行層析以得到:82.4 mg呈黃色油狀之1-(6-環己-1-烯 基-咪唑[l,2_a]吡啶-8-基)-3-甲基-脲。產率=82%。 實例31. 乙醇胺腺形成之程序 在〇°C下將148.0 μ1(0.285 mmol,1.2當量)於甲苯中之 20%碳醯氣溶液添加至於3.0 ml二氣甲烷中之50.0 mg (0.236 mmol)6-溴-咪唑[1,2-of]吡啶-8-基胺及 82.2 μ1(0.59 mmol,2.5當量)Net3中。將橘黃色溶液在0°C下攪拌10分 136142.doc -116- 200930720 鐘’接著立即添加71.2 μ1(1.18 mmol,5.0當量)乙醇胺, 將所得反應混合物在0°C下繼續攪拌10分鐘。添加約5 g石夕 膠且蒸發漿料。在12 g RediSep管柱之上用己院:Ac〇Et 〇_ 100%在15分鐘内對殘餘物進行層析。以得到:45 8 mg呈 奶白色固體狀之1-(6-溴-咪唑[l,2-a]吡啶-8-基)_3_(2_羥基· 乙基)-腺。產率=68%。 實例32.
在 0C 下將 32.0 ml(31.36 mmol,2.8 當量)於 THF 中之 1 〇 Μ氟化四丁基敍溶液添加至於6〇.〇 ml THF中之2.0 g(n 2 mm〇l)4-乙醯基苯甲酸甲酯及5,〇 ml(33 6 mm〇1,3 〇當 罝)(二氟甲基)二甲基石夕烧中。使暗紅色溶液溫至室溫且在 彼溫度下攪拌隔夜。用2x80.0 ml飽和NaHC03溶液及50.〇 ml鹽水洗滌反應混合物。將有機層經MgS〇4乾燥,過濾且 Ο 蒸發。以得到:4.05 g橘黃色油=所使用之粗物質。將於 30.0 ml 二噁烷及 15.0 ml h2〇 中之 4.05 g(16.3 mmol)粗產物 及1.8 g(32.6 mmol,2.0當量)K0H回流2小時。冷卻橘黃色 溶液且蒸發二°惡烧。用1 〇% HC1溶液酸化殘餘物且接著用2 X50.0 ml二氣曱院萃取水層。將有機層組合,經MgS〇4乾 燥’過濾且蒸發。將黃色固體溶解於CH2C12中且將不可溶 固體;慮出且於咼真空下乾燥以得到726.9 mg呈白色固體狀 之產物。將母液蒸發且在4〇 g RediSep管柱之上用己 136142.doc •117· 200930720 烧:AcOEt 0-1〇%在15分鐘内及己烷:Ac0Et 1〇_5〇0/〇在1〇分 鐘内純化》以得到:1.03 g白色固體。總共:i 76 g白色固 體之酸。產率=46%。標準HATU偶合以得到蝴酸鹽-醯 胺。產率=69%。 實例33.
在0C下將402.4 μ1(0.77 mmol,1.2當量)於甲苯中之20% 碟醯氣溶液添加至於5,0 ml二氣曱烷中之boo mg(〇643 mmol)3-(4,4,5,5-四甲基_[1,3,2]二氧硼咮_2_基)-苯基胺及 224·3 μ1(1 ·61 mmol,2.5當量)中。將混合物在下授拌 15分鐘’接著添加183.0 μ1(1·61 mmol,2.5當量)異η弓丨嗓 啉。將反應混合物在〇°C下繼續攪拌1〇分鐘,接著添加約 10 g矽膠。蒸發漿料且在12 g RediSep管柱之上用己烷: AcOEt 0-20%在15分鐘内純化殘餘物。以得到:124 7 白色固體。產率=51%。 實例34.
在室溫下經週末搜拌於15 mmol DMF中之500.0(1.74 mm〇l)4-(2-經基六氟異丙基)苯甲酸、811 3瓜⑽48 mmol,2.0當量)3_(4,4,5,5_四曱基·[13,2]二氧硼咪 _2 基)_ 苯基胺、722.4 mg(1.9 mmol,1]當量)HATl^910〇 136142.doc -118- 200930720 μ1(5.22 mmol,3.0 當量)DIEA » 用 2x50.0 ml AcOEt/l X50.0 ml ΗζΟ萃取橘黃色溶液。將有機層組合,用3〇 〇 ml H20洗滌4次,經MgSCU乾燥’過濾且蒸發。在4〇 g RediSep管柱之上用己烷:AcOEt 0-20%在15分鐘内純化。 以得到:567.3 mg淡黃色固體。產率=65%。 實例35.
Α.»比咯啶-1-曱酸[2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼 味-2-基)-苯基]-醯胺 在〇°C下將0.52 mL(3.00 mmol)二異丙基乙基胺及〇55 mL於曱笨中之20%碳醯氣溶液添加至2-曱基-3-(4,4,5,5-四 曱基-[1,3,2]二氧蝴咪-2-基)-苯基胺(233 mg,1.00 於6 mL二氣甲烷中之冷卻溶液中。將反應混合物在ye下 授拌10分鐘且添加"比洛咬。將反應混合物在下授拌i小 時,接著在未經處理下施加於管柱層析。層析(20分鐘内 20%->50%於己烷中/乙酸乙酯-30分鐘内>1〇〇〇/。)得到195 mg(0,591 mmol,59°/。)標題化合物。 B·0比嘻咬-1-甲酸[3-(8-胺基米嗤[1,2-a]e比咬-6-基)·2-曱基_ 苯基]-醯胺 使用微波將105 mg(0.493 mmol)6·溴-咪唑[l,2-a]吡咬-8-基胺、195 mg(0.591 mmol) 0比洛咬-1-甲酸[2-甲基_3_ (4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧蝴咮-2-基)-苯基]-醯胺、157 I36142.doc 1]9 200930720 mg(1.48 mmol)碳酸納及 57 mg(0.049 mmol)肆(三苯膦)le 於 5 mL 1,2-二曱氧基乙烷及2.5 mL水中之混合物在110°C下 加熱3 0分鐘。將混合物在5 0 mL乙酸乙酯與10 mL水之間分 溶。將有機層乾燥(MgS04)且濃縮。管柱層析(20分鐘内0->10% MeOH/CH2Cl2)得到 104 mg(0.310 mmol,63%)標題 化合物。 C. 在〇°C下將84 μί(0.483 mmol)二異丙基乙基胺及88 μΐ^於 甲苯中之20%碳醯氯溶液添加至吡咯啶-1-曱酸[3-(8-胺基-咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-苯基]-醯胺(54 mg,0.161 mmol)於2 ml二氣甲烧中之冷卻溶液中。將反應混合物在 〇°C下攪拌20分鐘且添加0.11 mL於THF中之2 Μ曱胺溶液。 將反應混合物在〇°C下攪拌2小時,接著在未經處理下施加 於管柱層析。層析(20分鐘内0->5°/〇 MeOH/CH2Cl2)得到15 mg(0.038 mmol,24%)產物。 實例36.
136142.doc -120- 200930720 方法Α· 4-甲氧基-N-[2-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧 棚咪-2-基)-苯基]-苄醯胺 在室溫下將4-甲氧基苄基氣添加至117 mg(0.500 mmol)2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼咪-2-基)-苯 基胺及0.11 mL(0.75 mmol)三乙胺於5 mL二氣甲烷中之溶 液中。將反應混合物在室溫下攪拌5.5小時,接著過濾, 且用二氪甲烧洗滌。濃縮濾液。管柱層析(30分鐘内0->50%乙酸乙醋/己烧)得到68 111呂(0.185 111111〇1,37%)標題化 合物。 方法B· 4-異丙氧基-N-[2-曱基_3-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二 氧棚味-2-基)-苯基]-节酿胺 在室溫下將HATU添加至117 mg(0.500 mmol)2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基_[ι,3,2]二氧硼咮-2-基)苯基胺、0.26 mL(1.5 mmol)三乙胺及4·異丙氧基苯甲酸於2·5 mL DMF中 之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌19小時,接著在5〇 ©mL EtOAc與50 mL水之間分溶。將有機層用50 mL飽和 NaHC〇3溶液洗滌,乾燥(MgS〇4)且濃縮。管柱層析〇〇分 鐘内0_>30%乙酸乙酯/己烷)得到175 mg(0.443 mmol, 88%)標題化合物。 實例37.
A,4,4-二甲基_戊_2_快小醇 136142.doc -121 - 200930720 在〇°C下用0.81 mL於THF中之2.5 M n_BuLi溶液處理〇.5〇 mL(4_06 mmol)3,3-二甲基 丁炔於 1〇 mL THF 中之溶液。 使反應混合物緩慢溫至室溫,且在室溫下攪拌5分鐘。在 室溫下將122 mg(4.06 mmol)三聚甲醛添加至此混合物中。 將反應混合物在65°C下攪拌1 7小時,接著冷卻至室溫,且 在20 mL***與20 mL水之間分溶。用***(2〇 mLx2)萃取 水層。將經組合之有機層乾燥(MgS〇4)且濃縮以得到定量 產率之標題化合物。 G B. (4,4-二甲基-戊-2-炔基)·胺基甲酸2-曱基-3-(4,4,5,5-四 甲基-[1,3,2]二氧珊咮-2-基)_苯醋
在0C下將1.0 mL(5.8 mmol)二異丙基乙基胺及0.92 mL 於甲苯中之20%碳醯氣溶液添加至2_甲基_3_(4,4,5,5•四甲 基-[1,3,2]二氧硼咪-2-基)-苯基胺(338 mg,145 „^〇1)於6 mL二氣甲烧中之冷卻溶液中。將反應混合物在下擾拌 20分鐘且添加338 mg 4,4-二甲基-戊_2_炔醇於6 mL二氣 甲炫•中之溶液。將反應混合物加熱至回流歷時64小時,接 ® 著在未經處理下施加於管柱層析。層析(2〇分鐘内〇_>2〇0/〇 於己烷中/乙酸乙酯)得到179 111层(0.482 111111〇1,3 3%)標題化 合物。 實例38·
Α· 4,4-二甲基-戊-2-炔基胺 136142.doc •122- 200930720 在0°C下用1.0 mL於THF中之2.5 Μ n-BuLi溶液處理0.31 mL(2.5 mmol)3,3-二甲基-i_ 丁炔於5 mL THF中之冷卻溶 液。使反應混合物緩慢溫至室溫,且在室溫下攪拌5分 鐘。在室溫下將819 mg(2.00 mmol)N_(三苯基伸磷烷基)-1H-苯并***-1-甲胺添加至此混合物中。將反應混合物在 室溫下攪拌18小時,用5 mL NH4C1溶液及6 mL濃NH4OH 溶液處理,在室溫下攪拌1小時,且用20 mL***萃取三 次。將經組合之有機層用5 mL 1 M NaOH溶液洗滌,且乾 © 燥(MgS〇4) ’過渡且用HC1於乙謎中之飽和溶液酸化直至 不再有固體形成為止。將固體過濾且乾燥以得到呈黏性固 體狀之不純標題化合物(18%純,雜質為氧化三苯膦)。 B. 1-(4,4-二甲基-戊·2-炔基)-3-[2-曱基-3-(4,4,5,5-四甲基_ [1,3,2]二氧硼咮-2-基)-苯基]-脲 在〇°C下將0.11 mL(0.66 mmol)二異丙基乙基胺及78 於曱苯中之20%碳醯氣溶液添加至2-甲基_3_(4,4,5,5-四甲 基-[1,3,2]二氧蝴咪-2-基)-苯基胺(29 mg,0.13 mmol)於 2.4 〇 mL 一氣甲烧中之冷卻溶液中。將反應混合物在下授拌 20分鐘且轉移至含有140 mg(18%純,0.17 mm〇l)二甲基 戊-2 -快基胺之燒瓶中。將反應混合物在室溫下搜掉a小 時’接著在未經處理下施加於管柱層析。層析(3〇分鐘内〇 ->50%於己烷中/乙酸乙酯)得到27 mg(73 μιη〇1,6〇%)標題 化合物。 136142.doc 123· 200930720 實例39.
]^-(4,4-二甲基-戊-2-炔基)-2-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼咮-2-基)-苯基]-乙醯胺
在室溫下將BOP添加至98 mg(0.374 mmol)[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼咪-2-基)-苯基]乙酸、0.31 mL(2.2 mmol)三乙胺及 mg( 1 8%純,0.374 mmol)二甲基-戊-2-炔基胺於4 mL DMF中之溶液中。將反應混合物在室溫 下攪拌16小時,接著濃縮。將殘餘物溶解於50 mL EtOAc 中且用NaHC03飽和水溶液(50 mL)洗滌。用50 mL EtOAc 萃取水層。將經組合之有機層用50 mL鹽水洗滌,乾燥 (MgS04)且濃縮。管柱層析(30分鐘内0->50%乙酸乙酯/己 烷)得到65 mg(0.18 mmol,49%)標題化合物。 實例40.
在-78°C下將二異丙基醯胺鋰(於庚烷/THF/EtPh中之2.0 Μ溶液,4.6 mL,9.2 mmol) —次性添加至丙-2-炔基-胺基 甲酸第三丁 S旨(0.646 g,4.16 mmol)於15 mL四氫0夫喃中之 溶液中。將橘黃色溶液在-78°C下攪拌2小時,屆時其為混 濁黃色混合物。一次性添加1,1,1_三氟丙酮(0.5 mL,5 mmol),且攪拌黃色混合物,使之緩慢溫至室溫歷時1 7.5 136142.doc -124- 200930720 小時。添加飽和NH4C1水溶液(30 mL),且用30 mL***萃 取混合物。將有機層相繼用30 mL水及30 mL飽和NaCl水 溶液洗滌,經MgS04乾燥,過濾且濃縮成橘黃色混濁油。 管柱層析(20%->40°/〇 EtOAc/己烷)得到0.687 g(62%)呈黃色 油狀之稍不純(5,5,5-三氟-4-羥基-4·甲基-戊-2-炔基)-胺基 曱酸第三丁酯,其不經進一步純化而使用》 實例41.
用12 mL甲醇與3 mL乙醯氣之預混合溶液處理(5,5,5-三 氟-4-羥基-4-甲基-戊-2-炔基)-胺基曱酸第三丁酯(0.687 g ’ 2.57 mmol)於1〇 mL甲醇中之溶液。將黃色溶液攪拌5 小時’接著在追加***下濃縮成〇.435 g(83%)呈淡橘黃色 固體狀之稍不純5-胺基-1,1,1-三氟-2-曱基-戊-3-炔-2-醇鹽 酸鹽,其不經進一步純化而使用。 實例42. © 4 —Ο 人CF, 在密封管中將曱烷磺酸丨_二苯甲基-吖丁啶_3_基酯(0.194 g ’ 0.61 mmol)於2 mL六氟異丙醇中之溶液在l〇〇°C下攪拌 14小時’接著濃縮。將殘餘物在5 mL乙酸乙酯與5 mL 10% NaOH溶液之間分溶。將有機層相繼用5 mL水及5 mL 飽和NaCl水溶液洗滌,經MgS〇4乾燥,過濾且濃縮成橘黃 色-黃色油。管柱層析(〇_<2〇% EtOAc/己烷)得到〇·〇59 136142.doc 125· 200930720
基-乙氧基)-〇丫丁咬。 實例43. ΟΙΗ,Νη CF, 人 cf3 在氮氣下於密封管中將卜二苯甲基_3_(2,2,2-三氟三氟 曱基-乙氧基)-吖丁啶(〇 358 g,〇 92〇 mm〇1)、1〇〇/〇鈀/碳 (0.351 g)、甲酸銨(M9 g,189 mm〇1)&7 mL 甲醇之混合 ❹ 物在65 C下攪拌3.5小時,接著使之冷卻。在用5〇 *** 沖洗下將混合物經矽藻土 521過濾。將濾液相繼用三份5〇 mL之水及50 mL飽和NaCl水溶液洗滌。接著用三份5〇 mL 之二氣甲烷萃取經組合之水層。將經組合之二氣曱烷層經 MgS〇4乾燥,過濾’用8 mL甲醇與2 mL乙醯氣之預混合溶 液處理,且在追加甲苯下濃縮成0.141 g(59%)稍不純3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)_吖丁啶鹽酸鹽,其不經進 一步純化而使用。 ❹ 實例44.
在〇-5°C下將碳酿氣(於甲苯中之20%,0.26 mL,0.49 111111〇1)添加至2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧蝴咮_2_ 基)-苯基胺(0.096 g’ 0.411 mmol)及二異丙基乙基胺(〇29 mL,1.7 mmol)於4 mL二氣甲烷中之溶液中。接著將反應 136142.doc • 126· 200930720 混合物在室溫下攪拌30分鐘,接著經由巴斯德吸管轉移至 含有如上述實例中所製備之3_(2,2,2_三氟三氟甲基-乙 氧基)-吖丁啶鹽酸鹽(0.41 mm〇l)之燒瓶中。總共6 mL額外 二氣甲烷用於沖洗。將極淺黃色溶液攪拌18 5小時。添加 10 g矽膠,且將混合物濃縮成白色粉末。管柱層析(〇_ >50% EtOAc/己烷)得到〇·117 g(59%)呈無色油狀之3_ (2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)_吖丁啶曱酸[2_甲基_3_ (4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼味-2-基)-苯基]-醯胺。 Ο 實例45.
將 4.5 g(21 mmol)6-溴-咪唑[l,2-a]吡啶-8-基-胺、5.29 g(23 mmol)(6-氣°比咬-3-基)嗎琳-4-基·甲嗣及4.76 g(43 mmol)第三丁醇鉀溶解於20 ml二噁烧中。將此懸浮液在 150°C下於微波中加熱20分鐘。濃縮反應混合物。用二氣 甲烷稀釋殘餘物。添加去離子水且用1 N HC1溶液中和鹼 性水相。添加過量硫酸鈉且攪拌片刻。經<5夕藻土之栓塞過 濾黏性混合物。用二氣曱烷萃取濾液,將有機相經硫酸鈉 乾燥,過濾,濃縮。由200 g矽膠管柱用溶劑乙酸乙酯歷 時15分鐘、接著二氣曱烷歷時20分鐘、接著在40分鐘期間 於二氣甲烷中之0-10%甲醇來純化此殘餘物。獲得4.66 g淡 棕色發泡體。LCMS: M(H+)=402。 136142.doc • 127- 200930720 實例46.
將40 mg(〇.〇9 mmol)酸及二異丙基胺溶解於1 mi二甲基 曱醯胺中。添加HATU且攪拌隔夜。藉由製備型HpLC純化 整個反應混合物以得到9 mg產物(產率20%)。LCMS: M(H+)=541.2。 ❹實例47·
異氰酸酯形成。〇 在室溫下於攪拌下將643 mg {4-[6-(3-胺基_2_甲基-笨 基)-咪唑[l,2-a]e比啶-8-基胺基]-苯基嗎啉基甲酮及 290 pL二異丙基乙基胺於4 mL二氣乙烧中之溶液經%分鐘 ❹ 逐滴添加至於4 mL二氣乙烷中之196 mg三碳醯氣中。添加 完成後’將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加足夠一 氣乙烧以得到1〇 mL之總溶液體積且立即將装 |啊丹用作0.15 Μ 儲備溶液以供與胺反應以形成所要脲。 實例48.
136142.doc 200930720 將mL上述儲備溶液以一份添加至86 pL環己基胺於1.0 mL二氯乙烷中之攪拌溶液中。在室溫下將反應物攪拌隔 夜。用2 mL二氣乙烧稀釋反應現合物,添加4 mL水且加熱 混合物直至所有固體溶解為止。使相分離,將有機相經 Na2S〇4乾燥,且熱過慮。冷卻即形成白色沈殿物。在真空 離心機上移除溶劑。藉由HPLC純化殘餘物以得到24 mg呈 奶白色固體狀之產物。 實例49.
將漠化p米0坐°比咬(0.14 mmol)、芳基自朋酸(0.14 mmol)、 Pd(PPh3)4(0.014 mmol)、乙二醇二甲醚(3 mL)及 Na2C03 水 溶液(1 Μ,1 mL)之混合物在120°C下於微波中維持30分 鐘。將所得懸浮液在水與乙酸乙酯之間分溶,且用乙酸乙 酯進一步萃取水層。將經組合之有機層經MgS04乾燥,過 濾,且於真空中濃縮。用於THF:H20(1:1,10 mL)中之 LiOH(0.28 mmol)處理粗產物且將所得懸浮液劇烈攪拌隔 夜。將懸浮液在水與乙酸乙酯之間分溶。將有機層經 MgS04乾燥,過濾,且於真空中濃縮。藉由層析(5% MeOH/DCM)純化產物。 136142.doc •129· 200930720 實例50.
Ο
ο 將漠化°米嗤塔ρ井(0· 16 mmol)、蝴酸芳醋(0.16 mmol)、 Pd(dba)2(〇.〇〇5 mmol)、Xphos 配位體(0.01 mmol)及 〇 Κ3Ρ〇4(0_32 mmol)於 n-BuOH:H20(5:l,3.6 mL)中之混合物 在120°C下於微波中攪拌0.5小時。將反應物於真空中濃 縮,溶解於具有濃H2S04之10 ml MeOH中,且接著攪拌30 分鐘。將溶液用固體NaHC03中和,用二氣甲烷(20 mL)萃 取,且經MgS04乾燥。於真空中濃縮反應混合物,接著用 急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化。 實例51 :布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)抑制檢定 該檢定為經過濾捕捉放射性33P磷酸化之產物。Btk、生 ® 物素標記SH2肽受質(Src同源)及ATP之相互作用使得肽受 質磷酸化。生物素標記之產物為經結合之抗生蛋白鏈菌素 瓊脂糖珠粒。所有經結合之放射性標記之產物皆由閃爍計 數器偵測。 所檢定之盤為96孔聚丙烯(Greiner)及96孔1 ·2 μπι親水性 PVDF濾盤(Millipore)。在此所報導之濃度為最終檢定濃 度:於 DMSO 中之 10-100 μΜ 化合物(Burdick and Jackson)、5-10 nM Btk酶(經 His標記,全長)、30 μΜ 肽受 136142.doc •130- 200930720
質(生物素-Aca-AAAEEIYGEI-NH2) 、 100 μΜ ATP (Sigma)、8 mMp米 °坐(Sigma,pH 7.2)、8 mM甘油-2-構酸醋 (Sigma) ' 200 μΜ EGTA(Roche Diagnostics) > 1 mM M11CI2 (Sigma)、20 mM MgCl2(Sigma)、0.1 mg/ml BSA(Sigma)、 2 mM DTT(Sigma)、1 μΟΜ 33P ATP(Amersham)、20%抗生 蛋白鏈菌素壤脂糖珠粒(Amersham)、50 mM EDTA (Gibco)、2 M NaCl(Gibco)、2 M NaCl w/1%磷酸(Gibco)、 microscint-20(Perkin Elmer) o 〇 IC5G測定係自每種化合物10個數據點利用自標準96孔盤 檢定模板產生之數據來計算。一種對照化合物及七種未知 抑制劑係於各盤上測試且各盤運作兩次。通常,化合物係 以100 μΜ起始且以3 nM結束而以半對數稀釋。對照化合 物為星孢菌素(staurosporine)。在不存在肽受質下對背景 計數。在存在肽受質下測定總活性。使用以下方案測定 Btk抑制。 1) 樣本製備:測試化合物係以半對數增量於檢定緩衝液(咪 ® 唑、甘油-2_磷酸酯、EGTA、MnCl2、MgCl2、BSA)中稀 釋。 2) 珠粒製備 a. )藉由以500 g離心沖洗珠粒。 b. )用PBS及EDTA使珠粒復水以產生20%珠粒漿料。 3) 在無受質(檢定緩衝液、DTT、ATP、33P ATP)之情況下 預培育反應混合物且在30°C下與受質(檢定緩衝液、DTT、 ATP、33P ATP、肽受質)混合15分鐘。 136142.doc -131 - 200930720 4) 為開始檢定’在室溫下將10 pL於酶緩衝液(咪β坐、甘油_ 2-磷酸酯、BSA)中之Btk及10 gL測試化合物預培育10分 鐘。 5) 在無或有受質之情況下將30 μί反應混合物添加至Btk及 化合物中。 6) 在3 0°C下將50 pL總檢定混合物培育30分鐘。 7) 將40 pL檢定液轉移至濾盤中之150 pL珠粒漿料中以使 反應停止。 © 8)30分鐘後以以下步驟洗滌濾盤: a. 3x250 pL NaCl b. 3x250 pL含有1%磷酸之NaCl c. 1x250 H20 9) 將盤在65°C下乾燥1小時或在室溫下乾燥隔夜。 10) 添加50 pL microscint-20且在閃爍計數器上對33P(cpm) 計數。 自以cpm為單位之原始數據計算活性百分數: 活性百分數=(樣本-bkg)/(總活性_bkg)x 100 自活性百分數使用一位點劑量反應S形模型計算1C5〇 : y=A+((B-A)/(l+((x/C)D)))) x=化合物濃度,y=活性%,A=最小值,B=最大值, C=IC5〇,d=i(坡度)代表性結果在表z中。 136142.doc -132- 200930720 表Ζ 化合物 Btk抑制 Ι〇5〇(μΜ)_ 1-7 0.022 1-8 0.01 1-11 0.019 1-43 0.013 1-45 0.015 1-53 0.013 1-56 0.024 1-77 0.018 1-218 0.01 實例52 :抑制Β細胞活化-Ramos細胞中之Β細胞FLIPR檢定 Ο 由本發明之化合物抑制B細胞活化係藉由測定測試化合 物對抗IgM刺激之B細胞反應的效應來證實。
B細胞FLIPR檢定為測定來自抗IgM抗體刺激之細胞内鈣 增加之潛在抑制劑之作用的基於細胞之功能方法。在生長 培養基(下文所述)中培養Ramos細胞(人類伯基特氏淋巴瘤 細胞株(Burkitt's lymphoma cell line),ATCC 編號 CRL-1596)。檢定前一天,使Ramos細胞再懸浮於新鮮生長培養 基(與上文相同)中且在組織培養瓶中設定於0.5xl〇6/mL之 濃度下。檢定當天,對細胞計數且在組織培養瓶中於補充 有 1 μΜ FLUO-3AM(TefLabs目錄號0116,在無水DMSO及 10%普流尼克酸(Pluronic acid)中製備)之生長培養基中設 定於lxl06/mL之濃度下,且在37°C(4% C02)下培育一小 時。為移除細胞外染料,藉由離心(5 min,1000 rpm)收集 細胞,使其以1χ1〇6個細胞/毫升再懸浮於FLIPR缓衝液(下 文所述)中且接著以1χ1〇5個細胞/孔分配至96孔聚-D-離胺 酸塗佈之黑色/透明盤(BD目錄號356692)中。以處於1〇〇 136142.doc -133- 200930720 μΜ至0.03 μΜ範圍内之多種濃度(7種濃度’下文細節)添加 測試化合物’且在室溫下使之與細胞一起培育3 0分鐘。藉 由添加 10 pg/mL抗IgM(Southern Biotech,目錄號2020-01) 刺激Ramos細胞Ca2+信號傳導且在FLIPR(Molecular Devices,使用具有以480 nM激發之氬雷射的CCD相機捕 捉96孔盤之影像)上量測。 培養基/緩衝液: 生長培養基:具有L-麵胺醯胺(Invitrogen,目錄號 〇 61 870-010)、10%胎牛血清(FBS,Summit Biotechnology, 目錄號FP-100-05)、1 mM丙酮酸納(Invitrogen,目錄號 1 1360-070)之 RPMI 1640 培養基。 FLIPR緩衝液:HBSS(Invitrogen,目錄號 141 175-079)、 2 mM CaCl2(Sigma > 目錄號 C-4901)、HEPES(Invitrogen, 目錄號 15630-080)、2.5 mM 丙確舒(Probenecid)(Sigma,目 錄號 P-8761)、0.1% BSA(Sigma,目錄號 A-7906)、11 mM 葡萄糖(Sigma,目錄號G-7528)。 V 化合物稀釋細節: 為達成100 μΜ之最高最終檢定濃度,將24 μι 10 mM化 合物儲備溶液(於DMSO中製得)直接添加至576 μί FLIPR 緩衝液中。將測試化合物在FLIPR緩衝液中稀釋(使用 Biomek 2000自動式移液管),產生以下稀釋流程:媒劑、 Ι.ΟΟχΙΟ·4 Μ、Ι.ΟΟχΗΓ5、3.16χ10·6、Ι.ΟΟχΙΟ·6、3.16X10·7、 Ι.ΟΟχΙΟ·7、3_16xl0·8。 檢定及分析: 136142.doc -134- 200930720 使用Molecular Devices FLIPR控制及統計輸出軟體,使 用最大值-最小值統計(自藉由添加刺激抗體產生之峰值減 去休止基線值)報導細胞内鈣增加。使用非線性曲線擬合 (GraphPad Prism軟體)測定 IC50。 實例53 :醫藥組合物 供經口投藥之組合物(A) 成份 %重量/重量 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% ❹ 將該等成份混合且分配於膠囊中,各膠囊約含有約100 mg ; —膠囊將大約為總曰劑量。 供經口投藥之組合物(B) 成份 %重量/重量 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶) 1.0%
將該等成份組合且使用諸如曱醇之溶劑使其粒化。接著 將調配物乾燥且用適當製錠機使其成形為錠劑(含有約20 mg活性化合物)。 供經口投藥之組合物(C) 成份 %重量/重量 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氣化鈉 2.0 g 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 g 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 g 136142.doc -135- 200930720 砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液) 12.85 g 維格姆K(Yeegum K,Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 足量至100 ml 將該等成份混合以形成供經口投藥之懸浮液。 非經腸調配物(D) 成份 %重量/重量 活性成份 0.25 g 氣化納 足量以使成等張 注射用水 100 ml © 將活性成份溶解於一部分注射用水中。接著在攪拌下添 加足夠量之氣化鈉以使溶液等張。以剩餘注射用水補足溶 液重量,將其經0.2微米膜過濾器過濾且在無菌條件下封 裝。 栓劑調配物(E) 成份 %重量/重量 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% © 在蒸汽浴上使該等成份熔融在一起且混合,且將其傾入 含有2.5 g總重量之模具内。 局部調配物(F) 成份 公克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 礦脂 10 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基甲氧苯) 0.01 水 足量100 136142.doc -136- 200930720 為達成清楚及理解之目的’前述發明已經由說明及貧婀 相當詳細地描述。熟習此項技術者將顯而易見,可在隨附 申請專利範園之範疇内實施變化及修改。因此,應瞭解上 述描述意欲為說明性且並非限制性的。因此,本發明之範 嗜不,根據上述描述來確定,但相反應根據以下隨附中請 專利範®連同該# t請專利範_權之等效物的全部㈣ 來確定。 ❹ 目二專利、專利申請案及公開案出於所有 各個別專利、專f入本文中,該引用的程度就如同 專和申凊案或公開案係個別地表述一般。
136142.doc -137-
Claims (1)
- 200930720 十、申請專利範圍: 1· 一種式X化合物,R** (X) 其中: Z為碳或氣, R* 為 Η、-R1、-R!_r2_r3、;其中: R 為芳基、雜芳基、環院基或雜環坑基,且視情況經 低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺 基、氰基或函基-低碳烷基取代; R2 為-c(=〇)、-c(=o)o、_c(=o)nh、-S(=0)2、〇、 NR3或低碳烷基; r3為h或r4; R 為低碳炫基、低碳_烧氧基、芳基、芳基炫基、烧基 芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷 基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜 環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經低碳烷基、經 基、低碳烧氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基、低碳 院基績酿基、雜環炫基或_基-低碳统基取代; R**為式I*或π*之基團:(I*)(II*) 136H2.doc 200930720 Q 為σ比咯基、環烷基或環烯基; X 為Η、函基、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低 碳烧氧基; Υ 為 Η ' -R5-R6、-R6 或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=〇)、-NHC(=0)NR5’、-(CH2)nC(=0)NR5,、-NH 或-(CH2)nC(=0);其中n為0、1或2 ; R5'為H、低碳 烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基; R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 ® 基、烧基芳基、雜芳基、烧基雜芳基、雜芳基烧 基、環燒基、烧基環炫!基、環烧基院基、雜環烧 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低碳烧基、羥基、鹵基-低碳院基、低 碳烧氧基、_基-低碳院氧基、_基、蛾基、胺基、 醯胺基、醯胺基低碳烷基、氰基或三烷基矽烷基組 成之群之取代基取代;及 R7為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基,視情況經一 〇 或多個選自由低碳烷基、羥基、_基-低碳烷基、低 碳烷氧基、邊基-低碳烷氧基、由基、硝基、胺基、 側氧基(0X0)、氰基或三烧基矽烧基組成之群之取代 基取代,或視情況與芳基、雜芳基、環院基或雜環 烷基環連接,使得該兩個環形成一個雙環稠合環系 統或螺環系統,視情況經一或多個選自由低碳燒 基、羥基、齒基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基-低 碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三 136142.doc 200930720 院基矽烷基組成之群之取代基取代; 其限制條件為若z為碳,R*為C(=0)CH3且R**為基團 I** ’其中X為Η,則Y不為CF3或Η ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物,其具有式I或式π :其中: R 為 Η、-R1、-R^R2·!^ 或 _R2_R3 ; Rl為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基,且視情況經 低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺 基、氰基或函基-低碳烷基取代; R2 為-C(=0)、-C(=〇)〇、_c(=0)NH或-S(=0)2 ; R3 為H或R4; O r4為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷 基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環 烧基烧基’且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧 基、i基、硝基、胺基、氰基或_基-低碳烷基取 代; X 為Η、函基、低碳烧基、經基、經基低碳燒基或低 碳烷氧基; 136142.doc 200930720 Y 為 Η、-R5-R6、_R6 或 _r5_R6_R7 ; R5 為-NHC(=〇)或 _(CH2)nC(=0); n 為0、1或2 ; R 為低碳烧基、低碳稀基、低碳炔基、芳基、芳基烧 基、烧基芳基、雜芳基、烧基雜芳基、雜芳基烧 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、齒基-低碳烷基、低 碳烷氧基、南基-低碳烷氧基、i基、硝基、胺基、 氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代;及 r7為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基,視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、齒基-低碳烷基、低 碳烧氧基、i基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、 側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取 代’或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 環連接,使得該兩個環形成一個雙環稠合環系統或 螺環系統,視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥 基、函基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基-低碳烷氧 基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽 烷基組成之群之取代基取代; 或其醫藥學上可接受之鹽。 3.如請求項1之化合物,其具有式ΙΠ : I36142.doc -4- 200930720 R其中: R 為 Η、-R1、-尺1-!^2·^3、-Ri-R3或-r2-R3 ; R1為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基’且視情況經 低碳炫基、經基、低碳烧氧基、ώ基、硝基、胺 基、氰基或函基-低碳烷基取代;❹ R2 為-C(=0)或-C(=0)NH ; R3 為 HSR4; R4 為低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基 芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷 基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜 環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經低碳烷基、羥 基、低碳烷氧基、由基、硝基、胺基、氰基、低碳 烷基磺醯基、雜環烷基或豳基-低碳烷基取代; X 為Η、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳烷氧 基; Υ 為 Η、-R5-R6、-R6或-R5-R6-R7 ; r5 為 _NHC(=0)、-NHC(=〇)nr5’、-(CH2)nC(=0)NR5,、 -NH或-(CH2)nC(=0); n 為0、1或2 ;及 R5為Η、低碳烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基; R6為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 136142.doc 200930720 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、齒基-低碳烷基、低 碳烷氧基、齒基-低碳烷氧基、由基、硝基、胺基、 氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代;及 R7 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基,視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低 © 碳烷氧基、鹵基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、 側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取 代,或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 環連接,使得該兩個環形成一個雙環稠合環系統或 螺環系統,視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥 基、函基-低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧 基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽 ©烷基組成之群之取代基取代; 其限制條件為若R為C(=0)CH3且X為Η,則Y不為CF3或 Η ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 4.如請求項1之化合物,其具有式IV:136142.doc (IV) •X 200930720 其中: R·為-R2-R3 或-R3; R 為-C(=0)、-C(=0)0、-C(=〇)NH、-S(=0)2、〇、 NR3或低碳烷基; R3 為H或R4 ; R4為低碳烷基、低碳烷氧基 '芳基、芳基烷基、烷基 芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷 基、炫•基環烧基、環貌基貌基、雜環烧基、炫基雜 © 環烷基或雜環烷基烷基’且視情況經低碳烷基、羥 基、低碳烧氧基、鹵基、硝基、胺基、氰基、低碳 烷基磺醯基、雜環烷基或鹵基-低碳烷基取代; X 為Η、由基 '低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低 碳烷氧基; Υ 為 Η、-R5-R6、-R6 或-R5-R6-R7 ; R5 為-NHC(=0)、-NHC(=0)NR5'、_(CH2)nC(=0)NR5’、 -NH或-(CH2)nC(=0); ® n $ 0、1 或 2 ; R5'為H、低碳烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基; R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低碳烧基、經基、鹵基_低破烧基、低 碳炫•氧基、自基-低碳炫《氧基、由基、确基、胺基、 136142.doc 200930720 R7 Ο ❿ 酿胺基、醯胺基低碳烷基、氰基、低碳烷基磺醯基 或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代;及 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基,視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低 碳烷氧基、函基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、 側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取 代,或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 環連接,使得該兩個環形成一個雙環稠合環系統或 螺環系統,視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥 基、齒基-低碳烷基、低碳烷氧基、_基-低碳烷氧 基、齒基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽 烷基組成之群之取代基取代; 或其醫藥學上可接受之鹽。 5.如請求項1之化合物,其具有式ν:(V) 其中: R" 為Η或R4; R4為低碳烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳 基、炫•基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基 '烷基環烷 基、環烧基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環 烧基烷基’且視情況經低碳烷基、羥基、低碳烷氧 136142.doc -8 - 200930720 基、函基、硝基、胺基、低碳烷基磺醯基、氰基、 雜環烷基或鹵基-低碳烷基取代; x Υ R5 為Η、邊基、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低 碳烷氧基; 為 Η、-R5-R6、-R6或-R5-R6-R7 ; 為-NHC(=0)、-NHC(=0)NH、-(CH2)nC(=〇)NH 或 -(CH2)nC(=0); 為Ο、1或2 ;及 ❹ R6 R7 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、鹵基-低碳烷基、低 碳烧氧基、由基-低碳烧氧基、齒基、确基、胺基、 氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代;及 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基,視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低 碳烷氧基、函基-低碳烷氧基、齒基、硝基、胺基、 側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取 代’或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 環連接,使得該兩個環形成一個雙環稠合環系統或 螺環系統,視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥 基、函基-低碳烷基、低碳烷氧基、齒基-低碳烷氧 基、卣基、硝基、胺基、侧氧基、氰基或三烷基矽 136142.doc -9· 200930720 烷基組成之群之取代基取代; 或其醫藥學上可接受之鹽。 6.如請求項1之化合物,其具有式VI:^ γ (VI) 其中:R 為 Η、-R1、-R^RlR3、-R^R3* _R2_R3 ; R1為芳基、雜芳基、環烧基或雜環烷基,且視情況經 低碳烧基、經基、低碳炫氧基、幽基、硝基、胺 基、氰基或ή基-低碳烧基取代; R2 為-C(=O)或-C(=0)NH ; R3 為Η或R4 ; R4 為低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基 芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷 基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜 環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經低碳烷基、羥 基、低碳烷氧基、函基、硝基、胺基、氰基、低碳 烷基磺醯基、雜環烷基或齒基-低碳烷基取代; X 為Η、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基或低碳烷氧 基; Υ 為 Η、-R5-R6、-R6 或-R5-R6-R7 ; R5 為 _NHC(=0)、-NHC(=〇)NR5·、-(CH2)nC(=0)NR5·、_ 136142.doc -10- 200930720 NH或-(CH2)nC(=0); n 為Ο、1或2 ;及 R5’為Η、低碳烷基、低碳烷氧基或羥基低碳烷基; R6 為低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、芳基烷 基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷 基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基,且視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、函基-低碳烷基、低 © 碳烷氧基、鹵基-低碳烷氧基、鹵基、硝基、胺基、 氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取代;及 R7 為芳基 '雜芳基、環烷基或雜環烷基,視情況經一 或多個選自由低碳烷基、羥基、_基-低碳烷基、低 碳烧氧基、函基-低碳烧氧基、齒基、硝基、胺基、 側氧基、氰基或三烷基矽烷基組成之群之取代基取 代,或視情況與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 環連接,使得該兩個環形成一個雙環稠合環系統或 螺環系統,視情況經一或多個選自由低碳烷基、羥 基、由基-低碳烷基、低碳烷氧基、函基·低碳烷氧 基、函基、硝基、胺基、側氧基、氰基或三烷基矽 烷基組成之群之取代基取代; 或其醫藥學上可接受之鹽。 7. 一種如請求項1之式X化合物之用途,其用於製備治療類 風濕性關節炎之藥劑。 8. 一種醫藥組合物,其包含如請求項1之化合物與至少一 136142.doc •11- 200930720 種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混合。 9. 一種如請求項1之式I化合物之用途,其用於製備治療發 炎病狀及/或自體免疫病狀之藥劑。136142.doc -12- 200930720 七、指定代表囷: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 〇R** (X)136142.doc
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