JP2011505403A - 置換ジヒドロプテリジン−6−オン誘導体、その製造方法及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は直鎖又は分岐鎖C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ポリフッ化アルキル、C1−C3ポリフッ化アルコキシ及び−COR’(式中、R’は置換されていてもよいC1−C6アルキルである。)から選択される置換されていてもよい基であり;
R2は−NR”R”’基(式中、R”及びR”’は各々独立して水素又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル及び複素環から選択される置換されていてもよい基である。)であり、あるいはR”とR”’はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、N、O又はSから選択される更に1個のヘテロ原子を含んでもよい置換されていてもよい複素環を形成してもよく;
R3及びR4は各々独立して水素又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル及び複素環から選択される置換されていてもよい基である。]により表される置換ジヒドロプテリジン−6−オン化合物及びその医薬的に許容可能な塩を提供することである。
R2がメチルピペラジニル基:
(R)−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−2−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシフェニルアミノ]−7,8−ジヒドロ−5H−プテリジン−6−オン、
(R)−8−シクロペンチル−7−エチル−2−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−プテリジン−6−オン、及び
(R)−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−2−[2−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−7,8−ジヒドロ−5H−プテリジン−6−オンである。
1)式(II):
必要に応じてその医薬的に許容可能な塩に変換する段階を含むことを特徴とする上記式(I)の化合物の製造方法を提供する。
式(I)の化合物は蛋白質キナーゼ阻害剤として活性であるため、例えば腫瘍細胞の無制御な増殖を制限するために有用である。治療面では、上記腫瘍等の各種腫瘍の治療に加え、良性前立腺過形成、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに手術後狭窄及び再狭窄等の他の細胞増殖性疾患の治療にも使用することができる。
Ci キュリー
DMSO ジメチルスルホキシド
KDa キロダルトン
μCi マイクロキュリー
mg ミリグラム
μg マイクログラム
ng ナノグラム
L リットル
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
M モル
mM ミリモル
μM マイクロモル
nM ナノモル
Et エチル。
imaGenesからクローンIRATp970A078Dとして購入した全長ヒトPLK1遺伝子からPLK1キナーゼドメイン(全長配列の残基2〜345に対応,Swiss−Protアクセション番号P53350参照)をPCR増幅した。
5’GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTTATTCGAAAACCTGTATTTTCAGGGCCCTAGTGCTGCAGTGACTGCAGGGAAG3’[配列番号1]
とリバースオリゴヌクレオチド:
5’GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTCACTATTTATTGAGGACTGTGAGGGGCTT−3’[配列番号2]
を使用して増幅を実施した。
トランスリン酸化アッセイを使用して推定キナーゼ阻害剤の阻害活性と選択化合物の効力を測定した。
i.ダウエックス樹脂調製
湿潤樹脂(SIGMA,特注製造樹脂DOWEX 1×8 200〜400メッシュ,2.5Kg)500gを計量し、150mMギ酸ナトリウム,pH3.00で2Lまで希釈する。樹脂を(数時間)沈降させた後、上清を捨てる。2〜3日間かけて上記のように3回洗浄後、樹脂を沈降させ、上清を捨て、ペレット1容量当たり150mMギ酸ナトリウム緩衝液2容量を加える。その後、pHを測定すると、3.00前後になる。洗浄した樹脂は1週間以上安定であり、ストック樹脂を使用時まで4℃に維持する。
PLK1アッセイのキナーゼ緩衝液は10mM MgCl2,1mM DTT,3μM NaVO3,0.2mg/mL BSA,及び10mM β−グリセロリン酸を添加した50mM HEPES pH7.9から構成した。
PLK−1の最終酵素濃度を3nMとし、40μM ATP、3nM 33P−γ−ATP及び85μM基質α−カゼインSIGMA,#C−3240の存在下でキナーゼアッセイを実施した。
1)3×酵素ミックス(3倍量のキナーゼ緩衝液で調製),5μL/ウェル
2)3×基質及びATPミックス(ddH2Oで調製)に33P−γ−ATPを添加,5μL/ウェル
3)3×試験化合物(3%DMSOのddH2O溶液で希釈)−5μL/ウェル。
試験化合物を100%DMSOに溶解した10mMストック溶液を96ウェル12×8フォーマットマイクロタイタープレートに分配した。
化合物希釈液(3×)5μLでV字底384ウェルプレート(試験プレート)を調製後、酵素ミックス(3×)用リザーバ1個とATPミックス(3×)用リザーバ1個と共にPlateTrak 12自動化ステーション(Perkin Elmer;ロボットはアッセイ開始用の384チップ分注ヘッド1個と樹脂分配用の96チップヘッド1個をもつ)に配置する。試験開始時にロボットはATPミックス5μLを吸引し、チップの内側に空隙(3μL)を作り、PLK1ミックス5μLを吸引する。その後、プレートに分配し、ロボット自体で3サイクル混合後にキナーゼ反応を開始する。
一次アッセイには阻害率%を提供し、二次アッセイ/ヒット確認ルーチンにはIC50測定用に10倍系列希釈曲線のS字フィッティングを提供するSWパッケージ「Assay Explorer」の社内カスタマイズ版によりデータを分析する。
ヒト精巣cDNAライブラリーからPLK2キナーゼドメイン(全長配列の残基2〜375に対応,Swiss−Protアクセション番号Q9NYY3参照)をPCR増幅した。フォワードオリゴヌクレオチド:
5’GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTTACTGGAAGTTCTGTTCCAGGGGCCCGAGCTTTTGCGGAGCATCACCTACC−3’[配列番号3]
とリバースオリゴヌクレオチド:
5’GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTTATTTGCCACCAAAAAGAGCAGCAGCTGC−3’[配列番号4]
を使用して増幅を実施した。
PLK−1酵素について記載したと同様にインビトロキナーゼ阻害アッセイを実施した。
キナーゼ緩衝液は50mM HEPES,pH7.9,5mM MgCl2,1mM DTT,3μM NaVO3,10mM β−グリセロリン酸及び0.2mg/mL BSAから構成した。
酵素濃度5nM、200μM ATP、3nM 33P−γ−ATP及び175μM基質α−カゼインSIGMA,#C−3240でキナーゼアッセイを実施した。
ヒト精巣cDNAライブラリーからPLK3キナーゼドメイン(全長配列の残基2〜355に対応,Swiss−Protアクセション番号Q9H4B4参照)をPCR増幅した。フォワードオリゴヌクレオチド:
5’GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTTACTGGAAGTTCTGTTCCAGGGGCCCGAGCCTGCCGCCGGTTTCCTGTCTCCGC−3’[配列番号5]
とリバースオリゴヌクレオチド:
5’GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTTACTTTCTGACAAAGAGGCTCTTGGTAACTTTGGC−3’[配列番号6]
を使用して増幅を実施した。
PLK−1酵素について記載したと同様にインビトロキナーゼ阻害アッセイを実施した。
キナーゼ緩衝液は50mM HEPES,pH7.9,5mM MgCl2,1mM DTT,3μM NaVO3,10mM β−グリセロリン酸及び0.2mg/mL BSAから構成した。
酵素濃度0.5nM、50μM ATP、3nM 33P−γ−ATP及び110μM基質α−カゼインSIGMA,#C−3240でキナーゼアッセイを実施した。
PLK−1酵素について記載したと同様にインビトロキナーゼ阻害アッセイを実施した。
キナーゼ緩衝液は50mM HEPES,pH7.0,10mM MgCl2,1mM DTT,3μM NaVO3、及び0.2mg/mL BSAから構成した。
酵素濃度2.5nM,10μM ATP,1nM 33P−γ−ATP、及びLRRWSLG反復配列4個から構成される基質8μMでキナーゼアッセイを実施した。
キナーゼ反応:1.5μMヒストンH1基質,25μM ATP(0.2μCi P33γ−ATP)、バキュロウイルスで同時発現させたCdk2/サイクリンA 30ng、10μM阻害剤を最終容量100μLの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5,MgCl2 10mM,7.5mM DTT)に加え、96ウェルU字底プレートの各ウェルに加えた。10分間37℃で温置後、120mM EDTA 20μLにより反応を停止した。
キナーゼ緩衝液はTRIS HCl 50mM pH7.5,MgCl2 10mM,DTT 1mM,NaVO3 3μM,0.2mg/ml BSAから構成した。
酵素濃度1.08nM,10μM ATP,1nM 33P−γ−ATP及び4μM基質ヒストンH1でキナーゼアッセイを実施した。
A2780ヒト卵巣癌及びMCF7ヒト乳癌細胞(1250個/ウェル)を白色384ウェルプレートで完全培地(RPMI1640又はEMEM+10%ウシ胎仔血清)に撒き、播種から24時間後に0.1% DMSOに溶解した化合物で処理した。細胞を37℃で5% CO2下に温置し、72時間後にCellTiter−Gloアッセイ(Promega)を製造業者の指示に従って使用してプレートを処理した。
(R)−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−2−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシフェニルアミノ]−7,8−ジヒドロ−5H−プテリジン−6−オン(R1=OCF3,R2=4−メチルピペラジン,R3=シクロペンチル,R4=エチル)
(R)−8−シクロペンチル−7−エチル−2−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−プテリジン−6−オン(R1=OCH3,R2=A−メチルピペラジン,R3=シクロペンチル,R4=エチル)1H NMR(401MHz,DMSO−d6)δppm 0.78(t,J=7.44Hz,3H)1.57(m,2H)1.60(m,2H)1.71(m,2H)1.73(m,2H)1.96(m,2H)2.23(s,3H)2.45−2.49(m,4H)3.01(d,J=5.00Hz,4H)3.25(s,3H)3.80(s,3H)4.18(dd,J=7.99,3.72Hz,1H)4.43−4.54(m,1H)6.49(dd,J=8.78,2.93Hz,1H)6.88(d,J=8.90Hz,1H)7.40(s,1H)7.83(s,1H)7.99(d,J=2.93Hz,1H);MS(ESI):480[M+H]+。
2−トリフルオロメトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミン三塩酸塩
2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミン
アルゴン置換した丸底フラスコにPd(OAc)2(85mg,0.38mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(225mg,0.57mmol)と、K3PO4(2.26g,10.68mmol)と、4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロベンゼン(1.77g,7.63mmol)のTHF(50mL)溶液を仕込んだ。フラスコを排気し、再びアルゴン置換した。N−メチルピペラジン(1.01mL,9.15mmol)を加え、反応混合物を72時間還流した。次に反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗製固形物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM/EtOH 90/10)により精製し、標記化合物1.05g(55%収率)を得た。
1−(4−メトキシ−3−ニトロフェニル)−4−メチルピペラジン(1.0g,4.0mmol)のMeOH(100mL)溶液をPd/C10%(150mg)の存在下に35psiで2時間水素化した。混合物をセライトパッドで濾過し、溶液を濃縮し、標記化合物0.8g(90%収率)を得た。
2−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミン塩酸塩
Claims (22)
- 式(I):
R1は直鎖又は分岐鎖C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ポリフッ化アルキル、C1−C3ポリフッ化アルコキシ及び−COR’(式中、R’は置換されていてもよいC1−C6アルキルである。)から選択される置換されていてもよい基であり;
R2は−NR”R”’基(式中、R”及びR”’は各々独立して水素又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル及び複素環から選択される置換されていてもよい基である。)であり、あるいはR”とR”’はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、N、O又はSから選択される更に1個のヘテロ原子を含んでもよい置換されていてもよい複素環を形成してもよく;
R3及びR4は各々独立して水素又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル及び複素環から選択される置換されていてもよい基である。]
の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。 - R4が置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキルである
請求項1に定義される式(I)の化合物。 - (R)−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−2−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシフェニルアミノ]−7,8−ジヒドロ−5H−プテリジン−6−オン、
(R)−8−シクロペンチル−7−エチル−2−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−プテリジン−6−オン、及び
(R)−8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−2−[2−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−7,8−ジヒドロ−5H−プテリジン−6−オン
から構成される群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 - 蛋白質キナーゼ活性の調節異常に起因及び/又は付随する疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項1に定義される式(I)の化合物を投与する段階を含む前記方法。
- PLKファミリー活性の調節異常に起因及び/又は付随する疾患の治療方法である請求項6に記載の方法。
- PLK−1活性の調節異常に起因及び/又は付随する疾患の治療方法である請求項7に記載の方法。
- 疾患が癌、細胞増殖性疾患、ウイルス感染症、自己免疫疾患及び神経変性疾患から構成される群から選択される請求項6に記載の方法。
- 癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞肺癌を含む。)、十二指腸癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌及び皮膚癌(扁平上皮細胞癌を含む。)等の癌;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血器腫瘍;急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血器腫瘍;線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系腫瘍;星状細胞腫、神経細胞芽腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫を含む中枢及び末梢神経系腫瘍;メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍から構成される群から選択される請求項9に記載の方法。
- 細胞増殖性疾患が良性前立腺過形成、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに手術後狭窄及び再狭窄から構成される群から選択される請求項9に記載の方法。
- HIV感染個体におけるウイルス感染症の治療するための請求項9に記載の方法。
- 腫瘍血管新生及び転移抑制と臓器移植拒絶反応及び宿主対移植片病の治療を行う請求項6に記載の方法。
- 治療を必要とする哺乳動物に少なくとも1種の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤と併用して放射線療法又は化学療法レジメンを実施する段階を更に含む請求項6に記載の方法。
- 治療を必要とする哺乳動物がヒトである請求項6に記載の方法。
- PLK−1蛋白質の活性の阻害方法であって、前記蛋白質を有効量の請求項1に定義される化合物と接触させる段階を含む前記方法。
- 治療有効量の請求項1に定義される式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及び少なくとも1種の医薬的に許容可能な賦形剤、担体及び/又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 更に1種以上の化学療法剤を含む請求項17に記載の医薬組成物。
- 抗癌治療で同時、別個又は順次使用するための併用製剤として、請求項1に定義される式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩又は請求項17に定義される医薬組成物及び1種以上の化学療法剤を含む製剤又はキット。
- 医薬用としての請求項1に定義される式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- 癌の治療方法で使用するための請求項1に定義される式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- 抗癌活性をもつ医薬の製造における請求項1に定義される式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
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