JP2011132226A - Loxoprofen-containing medicinal composition and medicinal preparation containing the composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬組成物、及び該組成物を含む医薬製剤に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, and a pharmaceutical preparation containing the composition.
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAID)の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている(非特許文献1)。 Loxoprofen is a non-steroidal anti-inflammatory analgesic (NSAID), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, low back pain, shoulder periarthritis, neck-shoulder arm syndrome, toothache, acute upper respiratory tract, post-surgical / post-traumatic It is known as effective for anti-inflammatory, analgesic and antipyretic after tooth extraction (Non-patent Document 1).
ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されている。当該組み合わせにより得られる作用としては、例えば、エテンザミドやアセトアミノフェンと組み合せることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用(特許文献1)、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、メキタジンやエピナスチン塩酸塩と組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用(特許文献2)、アゼラスチン塩酸塩やメキタジンと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用(特許文献3)などが挙げられる。
また、ロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩やアンブロキソール塩酸塩と組み合わせることによる、咳嗽症状に対する効果の増強作用(特許文献4)及び杯細胞過形成抑制作用(特許文献5)並びにロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩と組み合わせることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用(特許文献6)等が知られている。
Loxoprofen has been studied for combining with various drugs because of its excellent pharmacological action. Examples of the action obtained by the combination include, for example, an anti-inflammatory / analgesic / antipyretic effect-enhancing action (Patent Document 1), carbinoxamine maleate, chlorpheniramine maleate, Examples include nasal congestion ameliorating action by combining with ketotifen fumarate, mequitazine and epinastine hydrochloride (Patent Document 2), goblet cell hyperplasia suppressing action by combining with azelastine hydrochloride and mequitazine (Patent Document 3), etc. .
Further, combining loxoprofen with bromhexine hydrochloride or ambroxol hydrochloride enhances the effect on cough symptoms (Patent Document 4) and suppresses goblet cell hyperplasia (Patent Document 5), and combines loxoprofen with bromhexine hydrochloride. There are known anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects (Patent Document 6).
また、ロキソプロフェンが、クロルフェニラミンマレイン酸塩やクレマスチンフマル酸塩の抗ヒスタミン作用を増強すること(特許文献6)も知られている。当該特許文献においては、ロキソプロフェンと様々な薬物との組み合せが検討されており、またロキソプロフェンと様々な薬物を組み合せた製剤例が記載されている。さらに、制酸剤及びキサンチン誘導体と組み合わせることによる、ロキソプロフェン起因の胃粘膜障害抑制作用(特許文献7)が知られている。当該文献においては、ロキソプロフェンと、キサンチン誘導体としてカフェイン又はテオフィリンを組み合わせた製剤例が記載されている。 It is also known that loxoprofen enhances the antihistamine action of chlorpheniramine maleate and clemastine fumarate (Patent Document 6). In the said patent document, the combination of a loxoprofen and various drugs is examined, and the formulation example which combined the loxoprofen and various drugs is described. Furthermore, a gastric mucosal disorder inhibiting action caused by loxoprofen by combining with an antacid and a xanthine derivative is known (Patent Document 7). In this document, formulation examples in which loxoprofen is combined with caffeine or theophylline as a xanthine derivative are described.
一方、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム等のフェノール誘導体又はその塩は、気道分泌促進作用等を示し、去痰成分として、総合感冒薬や鎮咳去痰剤等に用いられる薬物である(非特許文献2)。 On the other hand, phenol derivatives such as guaifenesin, potassium guaiacol sulfonate, potassium cresol sulfonate, and the like thereof have airway secretion promoting action and the like, and are used as a general cold medicine, antitussive expectorant, etc. Patent Document 2).
すでに、グアイフェネシンとロキソプロフェンを含有する錠剤は知られている(特許文献7)が、グアヤコールスルホン酸カリウムとロキソプロフェンを含有する医薬組成物、及びクレゾールスルホン酸カリウムとロキソプロフェンを含有する医薬組成物はこれまで知られていない。また、これらフェノール誘導体と、ロキソプロフェンとが相互作用するか否かは知られていない。当然のことながら、その相互作用の解決手段についても全く知られていない。 A tablet containing guaifenesin and loxoprofen is already known (Patent Document 7). However, a pharmaceutical composition containing potassium guaiacol sulfonate and loxoprofen, and a pharmaceutical composition containing potassium cresolsulfonate and loxoprofen have been disclosed so far. unknown. It is not known whether these phenol derivatives interact with loxoprofen. Naturally, there is no known method for solving the interaction.
また、キサンチン誘導体としては、カフェイン、テオフィリン、パラキサンチン、テオブロミン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等が知られ、カフェインは中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を示し、解熱鎮痛剤、総合感冒薬や鎮咳去痰薬等に用いられる薬物である(非特許文献3)。また、テオフィリンは平滑筋弛緩作用、中枢興奮作用、強心・利尿作用等を示し、鎮咳去痰薬や鎮暈薬等に用いられる薬物である。アミノフィリンはテオフィリンとエチレンジアミンの複塩であり、テオフィリンと同様の作用を示し、ジプロフィリンも、テオフィリンと同様の作用を示す(非特許文献4)。プロキシフィリンもテオフィリンと同様の作用を示し(非特許文献5)、パラキサンチンやテオブロミンも同様の作用を示す。 Further, as xanthine derivatives, caffeine, theophylline, paraxanthine, theobromine, aminophylline, diprofylline, proxyphylline, etc. are known, and caffeine has central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, gastric acid secretion enhancing action, smooth muscle relaxing action, etc. It is a drug used for antipyretic analgesics, general cold medicine, antitussive expectorant and the like (Non-patent Document 3). Theophylline exhibits smooth muscle relaxing action, central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, and the like, and is a drug used for antitussive expectorant and antipruritic drug. Aminophylline is a double salt of theophylline and ethylenediamine, and exhibits the same action as theophylline, and diprofylline also exhibits the same action as theophylline (Non-patent Document 4). Proxyphyrin also exhibits the same action as theophylline (Non-patent Document 5), and paraxanthine and theobromine also exhibit the same action.
ところで、カフェイン又はアミノフィリンとロキソプロフェンを含有する錠剤は知られている(特許文献8、9、10)。
また、ロキソプロフェンとグアイフェネシンとテオフィリンを含有する錠剤は知られている。しかしながら、錠剤中における、ロキソプロフェン又はその塩とグアイフェネシンとの間に、相互作用が生じるか否か知られておらず、テオフィリンの正確な配合理由も不明である。
また、前記の通り、グアヤコールスルホン酸又はクレゾールスルホン酸とロキソプロフェンを含有する医薬組成物が知られておらず、グアヤコールスルホン酸又はクレゾールスルホン酸とロキソプロフェンとキサンチン誘導体とを含有する医薬組成物についてもこれまで知られていない。
By the way, tablets containing caffeine or aminophylline and loxoprofen are known (Patent Documents 8, 9, and 10).
A tablet containing loxoprofen, guaifenesin, and theophylline is known. However, it is not known whether or not an interaction occurs between loxoprofen or a salt thereof and guaifenesin in a tablet, and the exact reason for theophylline is unknown.
Further, as described above, a pharmaceutical composition containing guaiacol sulfonic acid or cresol sulfonic acid and loxoprofen is not known, and this also applies to a pharmaceutical composition containing guaiacol sulfonic acid or cresol sulfonic acid, loxoprofen and a xanthine derivative. Not known until.
本発明者らは、まず、ロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩とを含有する固形製剤を開発するため、これら2成分を含有する混合物の保存安定性について検討したところ、意外にも、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により、液化等を生じ、保存安定性に極めて深刻な問題が生じることを見出した。
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩を含有する安定な医薬組成物、及び該医薬組成物を含む医薬製剤の提供にある。
The present inventors first examined the storage stability of a mixture containing these two components in order to develop a solid preparation containing loxoprofen or a salt thereof and a phenol derivative or a salt thereof. It was found that an interaction occurs between these compounds, and this interaction causes liquefaction and the like, which causes a very serious problem in storage stability.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a stable pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and a phenol derivative or a salt thereof, and a pharmaceutical preparation containing the pharmaceutical composition.
ところで、本発明者らは、別途、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを含有する固形製剤の保存安定性について検討した。その結果、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合して保存すると、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により混合物が固化し、安定性に問題が生じた。
しかしながら、本発明者らは、前述の課題を解決すべくさらに検討したところ、前記のようなロキソプロフェン又はその塩との間で相互作用を生じるキサンチン誘導体を、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩に共存せしめると、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩との相互作用を改善できることを見出した。
By the way, the present inventors separately examined the storage stability of a solid preparation containing loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative. As a result, when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative were mixed and stored, an interaction occurred between these compounds, and the mixture solidified by this interaction, resulting in a problem in stability.
However, the present inventors have further studied to solve the above-mentioned problems. As a result, the xanthine derivative that causes interaction with loxoprofen or a salt thereof as described above is converted into a loxoprofen or a salt thereof, and a phenol derivative or a salt thereof. It has been surprisingly found that the interaction between loxoprofen or a salt thereof and a phenol derivative or a salt thereof can be improved by coexisting with the salt.
すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記医薬組成物、及び乾燥剤を容器中に含む医薬製剤を提供するものである。
また、本発明は、キサンチン誘導体を有効成分とする、医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩との相互作用の改善剤を提供するものである。
That is, the present invention provides a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, a phenol derivative or a salt thereof, and a xanthine derivative.
Moreover, this invention provides the pharmaceutical formulation which contains the said pharmaceutical composition and a desiccant in a container.
The present invention also provides an agent for improving the interaction between loxoprofen or a salt thereof and a phenol derivative or a salt thereof in a pharmaceutical composition, comprising a xanthine derivative as an active ingredient.
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩との相互作用を改善できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩を含む医薬組成物を提供することができる。
また、複雑な工程を経ることなく、簡便かつ安価に、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩を含む、相互作用が抑制された医薬組成物を提供することができる。
According to the present invention, the interaction between loxoprofen or a salt thereof and a phenol derivative or a salt thereof can be improved. Therefore, a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and a phenol derivative or a salt thereof having excellent storage stability can be provided.
Moreover, the pharmaceutical composition in which the interaction containing loxoprofen or its salt, and the phenol derivative or its salt was suppressed can be provided easily and cheaply without passing through a complicated process.
本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩及びキサンチン誘導体を含む。まず、上記ロキソプロフェン又はその塩について説明する。
本発明の医薬組成物に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物(化学名:Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate)が好ましい。
The pharmaceutical composition of the present invention comprises loxoprofen or a salt thereof, a phenol derivative or a salt thereof and a xanthine derivative. First, the loxoprofen or a salt thereof will be described.
Loxoprofen or a salt thereof used in the pharmaceutical composition of the present invention includes not only loxoprofen but also a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen, and further a solvate with water, alcohol or the like. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used. In the present invention, loxoprofen or a salt thereof is preferably loxoprofen sodium hydrate (chemical name: Monosodium 2- [4-[(2-oxocyclopentyl) methyl] phenyl] propanoate dihydrate).
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で10〜300mg服用できる量が好ましく、30〜240mg服用できる量がより好ましい。60〜180mg服用できる量がさらに好ましい。 The content of loxoprofen or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user, but 10 per day in terms of loxoprofen sodium anhydride. The amount that can be taken -300 mg is preferred, and the amount that can be taken 30-240 mg is more preferred. The amount that can be taken 60 to 180 mg is more preferable.
次に、フェノール誘導体又はその塩について詳細に説明する。
本発明の医薬組成物に用いられるフェノール誘導体又はその塩としては、下記一般式(1)で表される化合物又はその塩が好ましい。
Next, a phenol derivative or its salt is demonstrated in detail.
As a phenol derivative or its salt used for the pharmaceutical composition of this invention, the compound represented by following General formula (1) or its salt is preferable.
[式中、R1はアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、R2は水素原子又はスルホ基を示す。なお、式中のフェノール性水酸基はエーテル化されてもよい。] [Wherein, R 1 represents an alkyl group or an alkoxy group which may have a substituent, and R 2 represents a hydrogen atom or a sulfo group. In addition, the phenolic hydroxyl group in the formula may be etherified. ]
上記R1において、アルキル基としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数1〜4のアルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。本発明においては、メチル基が好ましい。
また、アルコキシ基としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数1〜5のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。本発明においては、メトキシ基が好ましい。
当該アルコキシ基に置換し得る基としては、水酸基;臭素原子、塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子が挙げられ、これらを1個又は複数個有していてもよい。
In R 1 , the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. . In the present invention, a methyl group is preferred.
The alkoxy group is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group, and the like. It is done. In the present invention, a methoxy group is preferred.
Examples of the group that can be substituted with the alkoxy group include a hydroxyl group; a halogen atom such as a bromine atom, a chlorine atom, and a fluorine atom, and may have one or more of these.
上記一般式において、フェノール性水酸基がエーテル化された場合としては、例えば、直鎖状又は分枝状の炭素数1〜3の1価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの、多価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの等が挙げられる。1価アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール等が挙げられる。また、多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。本発明においては、エーテル化するに際し、多価アルコールが好ましく、中でもグリセリンがより好ましい。なお、フェノール性水酸基がエーテル化された場合において、エーテル化反応は特に限定されるものではない。 In the above general formula, when the phenolic hydroxyl group is etherified, for example, a linear or branched monohydric alcohol having 1 to 3 carbon atoms, the phenolic hydroxyl group being etherified, a polyhydric alcohol And those having a phenolic hydroxyl group etherified. Examples of the monohydric alcohol include methanol, ethanol, propanol and the like. Examples of the polyhydric alcohol include ethylene glycol, propylene glycol, and glycerin. In the present invention, a polyhydric alcohol is preferable for etherification, and glycerin is more preferable. When the phenolic hydroxyl group is etherified, the etherification reaction is not particularly limited.
本発明の医薬組成物におけるフェノール誘導体としては、2−メトキシフェノール誘導体(グアヤコール誘導体)、2−メチルフェノール誘導体(クレゾール誘導体)が好適な具体例として挙げられる。かかる2−メトキシフェノール誘導体又はその塩としては、グアイフェネシン(グアヤコールグリセリンエーテル;(2RS)−3−(2−メトキシフェノキシ)プロパン−1,2−ジオール);グアヤコールスルホン酸、グアヤコールスルホン酸カリウム等のグアヤコールスルホン酸又はその塩が好ましい。また、クレゾール誘導体又はその塩としては、クレゾールスルホン酸(2−メチルフェノールスルホン酸)、クレゾールスルホン酸カリウム等のクレゾールスルホン酸又はその塩が好ましい。
これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
Specific examples of suitable phenol derivatives in the pharmaceutical composition of the present invention include 2-methoxyphenol derivatives (guaiacol derivatives) and 2-methylphenol derivatives (cresol derivatives). Examples of such 2-methoxyphenol derivatives or salts thereof include guaifenesin (guaiacol glycerin ether; (2RS) -3- (2-methoxyphenoxy) propane-1,2-diol); guaiacol such as guaiacol sulfonic acid and potassium guaiacol sulfonate. A sulfonic acid or a salt thereof is preferred. Moreover, as a cresol derivative or its salt, cresol sulfonic acid or its salts, such as cresol sulfonic acid (2-methylphenol sulfonic acid) and potassium cresol sulfonate, are preferable.
These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるフェノール誘導体又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、5〜600mg服用できる量が好ましく、10〜450mg服用できる量がより好ましく、25〜300mg服用できる量がさらに好ましい。
なお、フェノール誘導体又はその塩として、グアヤコール誘導体又はその塩を用いる場合、1日あたり、10〜600mg服用できる量が好ましく、20〜450mg服用できる量がより好ましく、30〜300mg服用できる量がさらに好ましい。また、フェノール誘導体又はその塩として、クレゾール誘導体又はその塩を用いる場合、1日あたり、5〜550mg服用できる量が好ましく、10〜400mg服用できる量がより好ましく、25〜270mg服用できる量がさらに好ましい。
The content of the phenol derivative or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptom, etc. of the user, but can be taken in an amount of 5 to 600 mg per day. Is preferable, more preferably 10 to 450 mg, more preferably 25 to 300 mg.
In addition, when using a guaiacol derivative or its salt as a phenol derivative or its salt, the quantity which can be taken | dosed 10-600 mg per day is preferable, the quantity which can be taken | dosed 20-450 mg is more preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-300 mg is further more preferable. . Moreover, when using a cresol derivative or its salt as a phenol derivative or its salt, the quantity which can be taken | dosed 5-550 mg per day is preferable, the quantity which can be taken | dosed 10-400 mg is more preferable, and the quantity which can be taken | dosed 25-270 mg is further more preferable. .
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩の含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、フェノール誘導体又はその塩を、0.015〜60質量部含有するものが好ましく、0.04〜15質量部含有するものがより好ましく、0.13〜5質量部含有するものがさらに好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and a phenol derivative or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriately examining according to the daily dose of each component described above, Loxoprofen or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.015 to 60 parts by mass, more preferably 0.04 to 15 parts by mass, with respect to 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride. What contains 0.13-5 mass parts is more preferable.
次に、キサンチン誘導体について説明する。
本発明の医薬組成物に用いられるキサンチン誘導体としては、下記一般式(I)で表される化合物が好ましい。
Next, the xanthine derivative will be described.
As a xanthine derivative used for the pharmaceutical composition of the present invention, a compound represented by the following general formula (I) is preferable.
[式中、R3及びR4は各々独立して水素原子又はメチル基を示し、R5は水素原子、メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を示す。]
上記R5において、モノヒドロキシプロピル基としては、2−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、2,3−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。
[Wherein, R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and R 5 represents a hydrogen atom, a methyl group, a monohydroxypropyl group or a dihydroxypropyl group. ]
In R 5 described above, the monohydroxypropyl group is preferably a 2-hydroxypropyl group. The dihydroxypropyl group is preferably a 2,3-dihydroxypropyl group.
なお、上記一般式(I)において、
(1)R3がメチル基であり、R4がメチル基であり、R5がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
(2)R3がメチル基であり、R4がメチル基であり、R5が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
(3)R3が水素原子であり、R4がメチル基であり、R5がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
(4)R3がメチル基であり、R4が水素原子であり、R5がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
(5)R3がメチル基であり、R4がメチル基であり、R5が2−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
(6)R3がメチル基であり、R4がメチル基であり、R5が2,3−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
一般式(I)の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。
In the general formula (I),
(1) R 3 is a methyl group, R 4 is a methyl group, and R 5 is a methyl group means caffeine.
(2) R 3 is a methyl group, R 4 is a methyl group, and R 5 is a hydrogen atom means theophylline.
(3) R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a methyl group, and R 5 is a methyl group means theobromine.
(4) R 3 is a methyl group, R 4 is a hydrogen atom, and R 5 is a methyl group means paraxanthine.
(5) R 3 is a methyl group, R 4 is a methyl group, and R 5 is a 2-hydroxypropyl group means proxyphylline.
(6) R 3 is a methyl group, R 4 is a methyl group, and R 5 is a 2,3-dihydroxypropyl group means diprofylline.
The compounds of the general formula (I), especially the above-mentioned compounds are known, and in the present invention, commercially available products can be used in addition to those produced by known methods.
前記カフェインやテオフィリンとしては、複塩を形成したもの(安息香酸ナトリウムカフェイン(安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩)、アミノフィリン(テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩))等を用いることもできる。 As the caffeine and theophylline, those in which a double salt is formed (sodium benzoate caffeine (double salt of sodium benzoate and caffeine), aminophylline (double salt of theophylline and ethylenediamine)) and the like can also be used.
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体としては、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点から、カフェインが好ましい。当該カフェインとしては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられる。これらの中でも、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが特に好ましい。 As the xanthine derivative in the pharmaceutical composition of the present invention, caffeine is preferable from the viewpoint of using the pharmaceutical composition of the present invention as an antipyretic analgesic, a general cold medicine or the like. Specific examples of the caffeine include caffeine hydrate, anhydrous caffeine, sodium benzoate caffeine and caffeine citrate. Among these, caffeine hydrate, anhydrous caffeine, and sodium benzoate caffeine are particularly preferable.
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体の含有量は、ロキソプロフェンとフェノール誘導体又はその塩の相互作用抑制効果や服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、10〜1000mg服用できる量が好ましく、20〜800mg服用できる量がより好ましく、40〜600mg服用できる量がさらに好ましい。 The content of the xanthine derivative in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the interaction inhibitory effect of the loxoprofen and the phenol derivative or a salt thereof, the gender of the user, age, symptoms, The amount that can be taken 10 to 1000 mg per day is preferred, the amount that can be taken 20 to 800 mg is more preferred, and the amount that can be taken 40 to 600 mg is more preferred.
また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体の含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、キサンチン誘導体を、0.03〜100質量部含有するものが好ましく、0.08〜27質量部含有するものがより好ましく、0.2〜10質量部含有するものがさらに好ましい。 In addition, the content ratio of loxoprofen or a salt thereof and xanthine derivative contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the daily dose of each component described above. Or it is preferable that the salt contains 0.03 to 100 parts by mass, more preferably 0.08 to 27 parts by mass of xanthine derivative with respect to 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride. What contains 2-10 mass parts is further more preferable.
なお、本発明の医薬組成物においては、以下の組み合わせが好ましい。
ロキソプロフェン又はその塩、前記式(1)で表される化合物、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物(ただし、式(1)で表される化合物がグアイフェネシンであり、キサンチン誘導体がテオフィリンである場合を除く。)。
In the pharmaceutical composition of the present invention, the following combinations are preferred.
A pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, the compound represented by the formula (1), and a xanthine derivative (provided that the compound represented by the formula (1) is guaifenesin and the xanthine derivative is theophylline. except.).
次に、本発明の医薬組成物の剤形等について、詳細に説明する。
本発明の医薬組成物は、例えば、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により製造、製剤化することができる。また、剤形は、特に限定されるべきものではなく、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等の非経口投与製剤が挙げられる。本発明においては、これらの中でも、固形製剤が好ましく、固形製剤としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、トローチ剤等の経口固形製剤や坐剤等の非経口固形製剤が挙げられ、経口固形製剤が好ましい。
本発明の医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
Next, the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention will be described in detail.
The pharmaceutical composition of the present invention can be produced and formulated by a known method described in, for example, the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. In addition, the dosage form is not particularly limited, and examples thereof include oral administration preparations such as capsules, pills, granules, fine granules, powders, tablets, liquids, syrups, jellies, and troches. Examples include parenteral preparations such as external preparations, ointments, creams, gel creams, poultices, transdermal preparations, patches, liniments, lotions and suppositories. Among these, in the present invention, solid preparations are preferable, and examples of solid preparations include oral solid preparations such as capsules, pills, granules, fine granules, powders, tablets, troches, and suppositories. Examples include parenteral solid preparations, and oral solid preparations are preferred.
The pharmaceutical composition of the present invention may be coated with a sugar coating or a film coating by a known method.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩、及びキサンチン誘導体は、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、ロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩とキサンチン誘導体の3成分を含む固形製剤であるのが好ましい。 Loxoprofen or a salt thereof, a phenol derivative or a salt thereof, and a xanthine derivative, which are included in the pharmaceutical composition of the present invention, are loxoprofen or a salt thereof and a phenol derivative or a salt thereof in terms of convenience of administration and management of a drug dose. And a solid preparation containing three components of xanthine derivative.
本発明の医薬組成物としては、相互作用抑制の点で、医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩及びフェノール誘導体又はその塩を実質的に互いに接触しないように含有せしめ、製造、製剤化したものでもよい。当該実質的に互いに接触しないように含有せしめて製した製剤とは、一般の製剤技術研究者であれば、容易に理解されうるものであり、公知の方法に基づき、適宜製剤添加物を用いて製造、製剤化できる。本発明の固形製剤の形態としては、以下の(イ)−(ヘ)を例示することができ、これらは公知の方法により製造、製剤化できる。 As the pharmaceutical composition of the present invention, in terms of interaction inhibition, loxoprofen or a salt thereof and a phenol derivative or a salt thereof in the pharmaceutical composition are contained so as not to substantially contact each other, manufactured and formulated. Good. The preparations prepared so as to be substantially in contact with each other can be easily understood by a general pharmaceutical technology researcher, using appropriate formulation additives based on known methods. Can be manufactured and formulated. Examples of the form of the solid preparation of the present invention include the following (A) to (F), and these can be produced and formulated by known methods.
(イ)ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩のいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方を造粒せずに含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体は当該粒状物中に含有させてもよいし、粒状物とは別に含有させてもよい。
(ロ)ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体はいずれか一方の粒状物中に含有させてもよいし、両方の粒状物中に含有させてもよいし、また、これら粒状物とは別に含有させてもよい。
(ハ)上記(イ)又は(ロ)で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。(ニ)上記(イ)又は(ロ)で製した粒状物等を製錠して得た錠剤。
(ホ)ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩が互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層とフェノール誘導体又はその塩を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。多層錠において、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩を含む層か、フェノール誘導体又はその塩を含む層のいずれかに位置させてもよいし、分けて、両方の層に位置させてもよい。さらに、いずれかの層の中間層に位置させてもよい。
(ヘ)ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩のいずれか一方を核錠に配置した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。有核錠において、キサンチン誘導体は核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させてもよいし、分けて、核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。
(I) Powders or granules, etc. produced by granulating any one of loxoprofen or a salt thereof and phenol derivative or a salt thereof by an appropriate method and containing the other without granulation In addition, a preparation in which the granular material is further coated by an appropriate method. In addition, the xanthine derivative used by this invention may be contained in the said granular material, and may be contained separately from a granular material.
(B) Loxoprofen or a salt thereof, and a phenol derivative or a salt thereof are separately granulated by an appropriate method to form granules, and powders or granules made by containing them, and the granules are further suitable. Coated by various methods. In addition, the xanthine derivative used in the present invention may be contained in any one of the granular materials, may be contained in both granular materials, or may be contained separately from these granular materials. Good.
(C) A capsule filled with the powder or granule prepared in (i) or (b) above. (D) Tablets obtained by tableting the granular material produced in (b) or (b) above.
(E) A multilayer tablet prepared so that loxoprofen or a salt thereof, and a phenol derivative or a salt thereof do not contact each other, and a preparation in which the multilayer tablet is further coated by an appropriate method. The multi-layer tablet is preferably one in which loxoprofen or a salt thereof and a phenol derivative or salt thereof are located in different layers, and as a multi-layer tablet having three or more layers, a layer containing loxoprofen or a salt thereof and a phenol derivative or a salt thereof More preferably, the salt-containing layers are positioned so as not to contact each other. In addition, as the loxoprofen or a salt thereof and the phenol derivative or the salt thereof, the granular material produced in the above (i) or (b) can be used. In the multilayer tablet, the xanthine derivative may be located in either the layer containing loxoprofen or a salt thereof or the layer containing a phenol derivative or a salt thereof, or may be located separately in both layers. Furthermore, you may locate in the intermediate | middle layer of either layer.
(F) A dry-coated tablet in which any one of loxoprofen or a salt thereof and a phenol derivative or a salt thereof is arranged in a nuclear tablet, and a preparation in which the dry-coated tablet is further coated by an appropriate method. In addition, as the loxoprofen or a salt thereof and the phenol derivative or the salt thereof, the granular material produced in the above (i) or (b) can be used. In the dry-coated tablet, the xanthine derivative may be positioned in the core tablet, may be positioned in the outer shell, or may be separately positioned in either the core tablet or the outer shell.
本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、本発明の医薬組成物を経口投与する場合、1日につき1〜4回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。 Examples of the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention include oral and parenteral such as rectal and vaginal administration. When the pharmaceutical composition of the present invention is orally administered, it is divided into about 1 to 4 times per day. It can be taken before meals, between meals, after meals, before going to bed.
次に、本発明の医薬製剤について説明する。
本発明において、ロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩、及びキサンチン誘導体を含む医薬組成物は、相互作用抑制の点から、さらに乾燥剤存在下で保存してもよい。以下、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものを、本発明の「医薬製剤」ということもある。
Next, the pharmaceutical preparation of the present invention will be described.
In this invention, you may preserve | save the pharmaceutical composition containing a loxoprofen or its salt, a phenol derivative or its salt, and a xanthine derivative in the presence of a desiccant from the point of interaction suppression. Hereinafter, what contains the pharmaceutical composition and desiccant of this invention in a container may be called "pharmaceutical formulation" of this invention.
本発明において、乾燥剤は、本発明の医薬組成物とともに保存した際に、相互作用を抑制ないし改善できるものであれば、特に限定されない。また、その形状も限定されず、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状(錠剤型)に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。 In the present invention, the desiccant is not particularly limited as long as it can suppress or improve the interaction when stored together with the pharmaceutical composition of the present invention. Also, the shape is not limited, and examples thereof include a plate-shaped or bag-shaped sheet mold, a cylinder (tablet mold), etc., and a cylinder with paper wrapping or film coating. But you can.
乾燥剤としては、例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル(アロフェン)、天然ゼオライト、合成ゼオライト(モレキュラーシーブ)、塩化カルシウム、生石灰(酸化カルシウム)、ベントナイトクレイ(モンモリロナイト)、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムから選択される1種又は2種以上を挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル(アロフェン)、合成ゼオライト(モレキュラーシーブ)及び塩化カルシウムから選択される1種又は2種以上がより好ましく、相互作用抑制の点で、合成ゼオライトが特に好ましい。 Examples of the desiccant include silica gel, silica alumina gel (allophane), natural zeolite, synthetic zeolite (molecular sieve), calcium chloride, quicklime (calcium oxide), bentonite clay (montmorillonite), magnesium chloride and magnesium oxide. 1 type or 2 types or more can be mentioned, and these and activated carbon may be mixed. Among these, one or more selected from silica gel, silica alumina gel (allophane), synthetic zeolite (molecular sieve) and calcium chloride are more preferable, and synthetic zeolite is particularly preferable from the viewpoint of interaction suppression.
乾燥剤は種々市販されており、例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、MS−タブレット、MS−セラムW、トーカイゲル、デシカイト25、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン(登録商標)分包品、ドライヤーン(登録商標)タブレット、ドライヤーン(登録商標)シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社OZO化学技研製のOZO、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。 Various desiccants are commercially available. For example, Shiblet, MS-Tablet, MS-Serum W, Tokai Gel, Decite Kite 25, Alp sheet, Toray Chemical Co., Ltd. ) Packaged items, Dryan (registered trademark) tablets, Dryan (registered trademark) sheets, Sekawa, Allosheet, Zeosheet, Shinzo Kasei Co., Ltd., OZO Co., Ltd. OZO, IDi Co., Ltd. IDi-packing desiccant and the like.
乾燥剤の含有量は、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩1質量部に対して、0.05〜35質量部が好ましく、0.15〜17質量部がより好ましい。
また、乾燥剤の含有量は、ロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩及びキサンチン誘導体を含有する本発明の医薬組成物1質量部に対しては、0.001〜1質量部が好ましく、0.004〜0.4質量部がより好ましい。
The content of the desiccant may be determined as appropriate, but is preferably 0.05 to 35 parts by mass, more preferably 0.15 to 17 parts by mass with respect to 1 part by mass of loxoprofen or a salt thereof.
The content of the desiccant is preferably 0.001 to 1 part by mass with respect to 1 part by mass of the pharmaceutical composition of the present invention containing loxoprofen or a salt thereof, a phenol derivative or a salt thereof and a xanthine derivative. 0.004-0.4 mass part is more preferable.
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩と去痰成分のフェノール誘導体又はその塩とキサンチン誘導体以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる1種又は2種以上を含んでいてもよい。これら成分は、上記固形製剤中に含有するのが好ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention includes, as a pharmaceutical ingredient, a drug other than loxoprofen or a salt thereof and a phenol derivative of an expectorant ingredient or a salt thereof and a xanthine derivative, such as an antipyretic analgesic, an antihistamine, an antitussive, noscapine, a bronchodilator, It may contain one or more selected from the group consisting of expectorants, hypnotic sedatives, vitamins, anti-inflammatory agents, gastric mucosal protective agents, anticholinergic agents, herbal medicines, Kampo prescriptions and the like. These components are preferably contained in the solid preparation.
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。 Examples of antipyretic analgesics include aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, isopropylantipyrine, ibuprofen, ethenzamide, sazapyrine, salicylamide, sodium salicylate, thiaramide hydrochloride, lactylphenetidine, and the like.
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、エメダスチンフマル酸塩等が挙げられる。 Antihistamines include, for example, azelastine hydrochloride, alimemazine tartrate, istipendil hydrochloride, iproheptin hydrochloride, epinastine hydrochloride, emedastine fumarate, carbinoxamine diphenyl disulfonate, carbinoxamine maleate, clemastine fumarate. Acid salt, dl-chlorpheniramine maleate, d-chlorpheniramine maleate, ketotifen fumarate, dipheterol hydrochloride, dipheterol phosphate, diphenylpyraline hydrochloride, diphenylpyraline theocrate, diphenhydramine Hydrochloride, diphenhydramine salicylate, diphenhydramine tannate, triprolidine hydrochloride, tripelenamine hydrochloride, tondilamine hydrochloride, phenetazine hydrochloride, promethazine hydrochloride, promethad Methylene two salicylates, mequitazine, methdilazine hydrochloride, main blanking hydro Linna Paji sills salts include emetine Das Chin fumarate salt.
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。 Antitussives include, for example, aloclamide hydrochloride, eprazinone hydrochloride, carbetapentane enoate, cloperastine hydrochloride, cloperastine phendizoate, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, dibutarate sodium, dimemorphan Examples thereof include phosphate, dextromethorphan hydrobromide, dextromethorphan / phenol phthaline salt, tipepidine citrate, and tipepidine hibenzate.
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。 Examples of noscapine include noscapine hydrochloride and noscapine.
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、dl−メチルエフェドリン塩酸塩、l−メチルエフェドリン塩酸塩、dl−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。 Examples of bronchodilators include trimethquinol hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, pseudoephedrine hydrochloride, pseudoephedrine sulfate, methylephedrine, dl-methylephedrine hydrochloride, l-methylephedrine hydrochloride, dl -Methylephedrine saccharin salt, methoxyphenamine hydrochloride, etc. are mentioned.
去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、l−メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。 Examples of expectorants include ambroxol hydrochloride, ammonia fennel, ethylcysteine hydrochloride, ammonium chloride, carbocysteine, bromohexine hydrochloride, methylcysteine hydrochloride, l-menthol, lysozyme hydrochloride, and the like.
催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。 Examples of the hypnotic sedative include allyl isopropyl acetyl urea and bromovalerylurea.
ビタミン類としては、例えば、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB5、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等(例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等)が挙げられる。 Examples of vitamins include vitamin B 1 , vitamin B 2 , vitamin B 5 , vitamin B 6 , vitamin B 12 , vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof (for example, thiamine, thiamine chloride hydrochloride, Thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, sethiamine hydrochloride, fursultiamine, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine, thiamine disulfide, bisibutamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfotiamine, riboflavin, riboflavinline Acid ester, riboflavin butyrate, sodium riboflavin phosphate, panthenol, pantethine, calcium pantothenate, sodium pantothenate, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, cyanocobalamin, mecoba Lamin, ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, hesperidin, etc.).
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類(例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等)、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。 Examples of the anti-inflammatory agent include glycyrrhizic acid and its derivatives and salts thereof (for example, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate), seaprose, semi-alkaline proteinase, serrapeptase, tranexamic acid, proctase, pronase, bromelain and the like. Can be mentioned.
胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩(アルミニウムグリシネート)、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。 Examples of the gastric mucosa protective agent include aminoacetic acid, aldioxa, magnesium silicate, gefarnate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum aminoacetate (aluminum glycinate), aluminum hydroxide gel, Aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitation product, aluminum hydroxide / calcium carbonate / magnesium carbonate coprecipitation product, magnesium hydroxide / potassium aluminum sulfate coprecipitation product , Sucralfate, cetraxate hydrochloride, sofalcone, magnesium carbonate, teprenone, copper chlorophyllin potassium, copper chlorophyllin sodium, magnesium metasilicate aluminate, methylmethionine sulfate Niumukurorido, and the like.
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−l−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。 Anticholinergic agents include, for example, oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclomine hydrochloride, methixene hydrochloride, scopolamine hydrobromide, datsura extract, chipepidium bromide, methyl atropine bromide, methyl anisotropin bromide, methyl scopolamine bromide, methyl- 1-hyostiamine bromide, methylbenactidium bromide, pirenzepine hydrochloride, butyl scopolamine bromide, belladonna alkaloid, belladonna extract, belladonna total alkaloid, iodopropamide iodide, diphenylpiperidinomethyldioxolane, funnel extract, funnel root, funnel Examples include root total alkaloid citrate.
生薬類としては、例えば、アカメガシワ(赤芽柏)、アセンヤク(阿仙薬)、インヨウカク(淫羊霍)、ウイキョウ(茴香)、ウコン(鬱金)、エンゴサク(延胡索)、エンメイソウ(延命草)、オウゴン(黄岑)、オウセイ(黄精)、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ(我朮)、カノコソウ(鹿子草)、カミツレ、カロニン(か楼仁)、カンゾウ(甘草)、キキョウ(桔梗)、キョウニン(杏仁)、クコシ(枸杞子)、クコヨウ(枸杞葉)、ケイガイ(荊芥)、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ(決明子)、ゲンチアナ、ゲンノショウコ(現証拠)、コウブシ(香附子)、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ(五味子)、サイシン(細辛)、サンショウ(山椒)、シオン(紫苑)、ジコッピ(地骨皮)、シャクヤク(芍薬)、ジャコウ(麝香)、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ(地竜)、シンイ(辛夷)、セキサン(石蒜)、セネガ、センキュウ(川きゅう)、ゼンコ(前胡)、センブリ(千振)、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ(桑白皮)、ソヨウ(蘇葉)、タイサン(大蒜)、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ(当帰)、トコン(吐根)、ナンテンジツ(南天実)、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ(麦門冬)、ハッカ(薄荷)、ハンゲ(半夏)、バンコウカ(番紅花)、ハンピ(反鼻)、ビャクシ(白し)、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ(茯苓)、ボタンピ(牡丹皮)、ボレイ(牡蠣)、マオウ(麻黄)、ロクジョウ(鹿茸)等の生薬及びこれらの抽出物(エキス、チンキ、乾燥エキス等)等が挙げられる。 Herbal medicines include, for example, akamegashiwa (red buds), asenyaku (asenyaku), inyokaku (horny sheep), fennel (mushrooms), turmeric (depressed gold), engosaku (yenkogong), enmeisou (extended herb), ogon (yellow jade) ), Ousei (yellow spirit), Oubak (yellow twilight), Spruce (cherry skin), Auren (yellow ream), Onji (distant), Gajutsu (we), Ganoderma (deer herb), Chamomile, Caronin (Karojin), Licorice (licorice), Kyo-kyo (kikyo), Kyo-nin (Kyojin), Kukoshi (coconut), Kuko-yo (Kashiwa), Keihi (Kinko), Ketsumeishi (Katsumeko), Gentiana, Gennoshouko (current evidence), Koubushi (Kosuke), Gooh (Gyuhuang), Goshi (Gomiko), Saishin (Spicy), Salamander (Sambu), Zion (Purple), Zykopi (Peel), Peonies (Glue), Ji Jakkou, Shajin, Shazenshi (car forerunner), Shazenso (car forerunner), Beast gall (including yutan (gum gal)), Shakyo (ginger), Giryu (land dragon), Xinyi ), Sexan (Ishizuchi), Senega, Senkyu (Ryukyu), Zenko (Mae-Hu), Senburi (Senshu), Sojutsu (蒼朮), Sohakuhi (Mulberry white skin), Soyo (Soba), Taisan (Oiso), Chixetsu carrot (bamboo ginseng), clove (clove), chimpi (chonse), touki (to home), tokong (napping root), Nantenjitsu (southern), carrot (carrot), baimo (shellfish), bacmond (wheat) Gate winter), mint (light load), Hange (semi-summer), bankouka (banka), hampi (anti-nose), juniper (white bean), juniper (white moth), bukkuri (茯苓), button pi (peony skin), volley (Oyster), maou (mao), rokjo (deer moth) ) And their extracts (extracts, tinctures, dried extracts, etc.) and the like.
漢方処方としては、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。 The Kampo prescription includes, for example, Kakkon-to, Katsue-yu, Koso-san, Saiko-Kei-to, Sho-saiko-to, Shosei-ryu, Mumon-tou-yu, Hanka-kopaku-to, Mao-to, etc.
本発明の医薬組成物と乾燥剤を格納する際に用いられる容器は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されないが、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができ、密閉可能なものが好ましい。当該定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋(ピロー包装、スティック包装、PTP包装、SP包装等)等が挙げられる。これら容器のうち、具体的には瓶、袋が好ましい。 The container used for storing the pharmaceutical composition and the desiccant of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a container for food, supplements, pharmaceuticals, health foods, etc. Any of them can be used, and those that can be sealed are preferred. Examples of the fixed container include bottles, cans, and boxes. Examples of the amorphous container include bags (pillow packaging, stick packaging, PTP packaging, SP packaging, etc.) and the like. Of these containers, specifically, bottles and bags are preferable.
容器の形成部材は、特に限定されるものではなく、例えば、紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。
The forming member of the container is not particularly limited, and examples thereof include paper, glass, a resin or a resin film, or a member such as a metal or a metal film, and a composite structure or a multilayer structure in which these members are appropriately combined. It may be a thing. Moreover, it is preferable that moisture permeation prevention processing is performed about the member which has moisture permeability, such as paper.
The container may be transparent, translucent, or opaque.
本発明に用いられる、ロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩、キサンチン誘導体及び乾燥剤を容器中へ収納する方法は、特に限定されるものではなく、いずれをも容器内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。 The method of storing loxoprofen or a salt thereof, a phenol derivative or a salt thereof, a xanthine derivative and a desiccant used in the present invention in the container is not particularly limited, and any of them is suitable for charging into the container. This can be achieved by arranging by means.
容器内への収納は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤(好ましくは、円柱状(錠剤型))を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側(内キャップ)に格納するとともに、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩、及びキサンチン誘導体を瓶内に格納する等により達成できる。瓶内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩、及びキサンチン誘導体は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。 For example, when the container is a bottle, a desiccant (preferably a cylindrical shape (tablet shape)) is placed in the bottle or stored in the back side (inner cap) of the bottle lid, and loxoprofen or The salt, the phenol derivative or the salt thereof, and the xanthine derivative can be achieved by storing in a bottle. In storing in a bottle, loxoprofen or a salt thereof, a phenol derivative or a salt thereof, and a xanthine derivative are preferably solid preparations containing these.
また、容器が袋の場合は、乾燥剤(好ましくは、板状や袋状のシート型)とロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩を袋内に格納する等により達成できる。袋内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、フェノール誘導体又はその塩、及びキサンチン誘導体は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。 In the case where the container is a bag, it can be achieved by storing a desiccant (preferably, a plate-like or bag-like sheet type), loxoprofen or a salt thereof, and a phenol derivative or a salt thereof in the bag. When storing in a bag, loxoprofen or a salt thereof, a phenol derivative or a salt thereof, and a xanthine derivative are preferably solid preparations containing these.
さらに、本発明の固形製剤をSP包装、PTP包装や袋により一旦包装し、次いで包装された固形製剤と乾燥剤を袋に同封した形態とすることもできる。より具体的には、SP包装又はPTP包装した固形製剤と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。 Further, the solid preparation of the present invention may be once packaged by SP packaging, PTP packaging or a bag, and then the packaged solid preparation and desiccant may be enclosed in a bag. More specifically, the form etc. which carry out pillow packaging of the solid formulation which carried out SP packaging or PTP packaging, and a plate-shaped or bag-shaped sheet type desiccant etc. are mentioned. Further, the pillow packaging form may be stored in a box or the like.
本発明の医薬組成物は、NSAIDの一種であるロキソプロフェン又はその塩、去痰作用を有するフェノール誘導体又はその塩、及び中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を有するキサンチン誘導体を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛(生理痛)・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状(のどの痛み、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み)、たん等に効能又は効果を有し、かぜ薬等として有用である。 The pharmaceutical composition of the present invention has loxoprofen which is a kind of NSAID or a salt thereof, a phenol derivative or a salt thereof having an expectorant action, and a central excitatory action, a cardiotonic / diuretic action, a gastric acid secretion enhancing action, a smooth muscle relaxing action, etc. Containing xanthine derivative, headache, toothache, post-extraction pain, sore throat, ear pain, joint pain, neuralgia, low back pain, muscle pain, stiff shoulder pain, bruise pain, fracture pain, sprain pain, menstrual pain (menstrual pain ) ・ Efficacy or effect on pain relief, pain relief, chills / fever, fever, cold symptoms (sore throat, chills, chills, fever, headache, joint pain, muscle pain) It is useful as a cold medicine.
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
[試験例1]相互作用の検討(1)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.5g及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)0.61gを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、40℃75%RHで保存した。保存開始直後、1週間後、1ヶ月後、2ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表1に示した。
EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[Test Example 1] Examination of interaction (1)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 0.5 g and anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: anhydrous caffeine) 0.61 g were mixed, It put into the glass bottle (3K specification bottle), and preserve | saved at 40 degreeC75% RH. Immediately after the start of storage, after 1 week, 1 month, and 2 months, the state of the mixture, that is, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 1.
表1から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と無水カフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1週間後に固化状態に変化した。 As is apparent from Table 1, when loxoprofen sodium hydrate and anhydrous caffeine were mixed and stored, the interaction occurred, resulting in the mixture changing to a solid state after one week.
[試験例2]相互作用の検討(2)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.5g及び安息香酸ナトリウムカフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)0.74gを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、40℃75%RHで保存した。保存開始直後、1週間後、1ヶ月後、2ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表2に示した。
[Test Example 2] Examination of interaction (2)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen Sodium Hydrate) 0.5g and sodium benzoate caffeine (Shizuoka Caffeine Industry: trade name: sodium benzoate caffeine) 0.74g Were put in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 40 ° C. and 75% RH. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 week, 1 month, and 2 months was evaluated, that is, the presence or absence of interaction, and the results are shown in Table 2.
表2から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1ヶ月後には固化状態に変化した。 As is apparent from Table 2, when loxoprofen sodium hydrate and sodium caffeine benzoate were mixed and stored, an interaction occurred, resulting in the mixture changing to a solid state after one month.
[試験例3]相互作用の検討(3)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)202.6mg及び安息香酸ナトリウムカフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)297.4mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。保存開始直後、1日後、2日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表3に示した。
[Test Example 3] Examination of interaction (3)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen Sodium Hydrate) 202.6 mg and sodium benzoate caffeine (Shizuoka Caffeine Industry: trade name: sodium benzoate caffeine) 297.4 mg Were put in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 2 days, and 1 week was evaluated, that is, the presence or absence of interaction, and the results are shown in Table 3.
表3から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1日後には固化状態に変化した。 As is clear from Table 3, when loxoprofen sodium hydrate and sodium caffeine benzoate were mixed and stored, an interaction occurred, resulting in the mixture changing to a solid state after one day.
上記試験例1〜3の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合すると、これら化合物間に相互作用が生じることがわかった。 From the results of Test Examples 1 to 3, it was found that when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative were mixed, an interaction occurred between these compounds.
[試験例4]相互作用の検討(4)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.5g及びグアイフェネシン(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)0.61gを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表4に示した。
[Test Example 4] Examination of interaction (4)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 0.5g and guaifenesin (manufactured by Alps Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name guaifenesin) were mixed and mixed in a glass bottle (3K standard bottle). And stored at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, 1 day, 3 days, and 1 week later, the state of the mixture, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 4.
表4から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は1日後に透明液体に変化した。 As is apparent from Table 4, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and guaifenesin that had been stored was changed to a clear liquid after one day as a result of the interaction.
[試験例5]相互作用の検討(5)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.5g及びグアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)0.61gを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表5に示した。
[Test Example 5] Examination of interaction (5)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 0.5g and potassium guaiacol sulfonate (manufactured by Yonezawa Hamari Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: potassium guaiacol sulfonate) mixed And stored in a glass bottle (3K standard bottle) at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, that is, the presence or absence of interaction, and the results are shown in Table 5.
表5から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は3日後に湿潤状態に変化した。 As can be seen from Table 5, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and potassium guaiacol sulfonate, which had been stored, changed to a wet state after 3 days as a result of the interaction.
[試験例6]相互作用の検討(6)
比較例1:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)225mg及びグアイフェネシン(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)275mgを混合し、混合物を得た。
実施例1:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)225mg、グアイフェネシン(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)275mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)275mgを混合し、混合物を得た。
上記比較例1及び実施例1の混合物を、各々ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。これらについて、保存開始直後、1日後、3日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表6に示した。
[Test Example 6] Examination of interaction (6)
Comparative Example 1: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) (225 mg) and guaifenesin (manufactured by Alps: trade name: guaifenesin) were mixed to obtain a mixture.
Example 1: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 225 mg, guaifenesin (manufactured by Alps: trade name: guaifenesin) 275 mg and anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industries) : Trade name Anhydrous caffeine) 275 mg was mixed to obtain a mixture.
The mixtures of Comparative Example 1 and Example 1 were each placed in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C. About these, the state of the mixture immediately after the start of storage, 1 day, 3 days, and 1 week later, that is, the presence or absence of interaction was evaluated, and the results are shown in Table 6.
表6から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始1日後には透明液体に変化した(比較例1)。これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンに加えて、無水カフェインをさらに混合して保存したものは、比較例1と比較して相互作用が抑制された(実施例1)。
ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じ、混合物が固化する(試験例1〜3)にも拘らず、驚くべきことに、試験例6の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とグアイフェネシンとの間の相互作用を、キサンチン誘導体が改善することが判明した。
As can be seen from Table 6, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and guaifenesin that had been stored was changed to a clear liquid one day after the start of storage as a result of interaction (Comparative Example 1). . On the other hand, in addition to loxoprofen sodium hydrate and guaifenesin, the mixture which was further mixed and stored with anhydrous caffeine was suppressed in interaction as compared with Comparative Example 1 (Example 1).
When loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative are mixed, an interaction occurs between these compounds, and the mixture solidifies (Test Examples 1 to 3). Surprisingly, from the results of Test Example 6, It has been found that xanthine derivatives improve the interaction between loxoprofen or a salt thereof and guaifenesin.
[試験例7]相互作用の検討(7)
比較例2:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)225mg及びグアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)275mgを混合し、混合物を得た。
実施例2:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)225mg、グアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)275mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)275mgを混合し、混合物を得た。
上記比較例2及び実施例2の混合物を、各々ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。
また、実施例3として、ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)225mg、グアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)275mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)275mgの混合物に加えて、さらに合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。
各々につき、保存開始直後、1日後、3日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表7に示した。
[Test Example 7] Examination of interaction (7)
Comparative Example 2: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) (225 mg) and potassium guaiacol sulfonate (trade name: Yonezawa Hamari Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: guaiacol potassium sulfonate) To obtain a mixture.
Example 2: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 225 mg, potassium guaiacol sulfonate (manufactured by Yonezawa Hamari Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: potassium guaiacol sulfonate) and anhydrous 275 mg of caffeine (product name: anhydrous caffeine, manufactured by Shizuoka Caffeine Industry) was mixed to obtain a mixture.
The mixtures of Comparative Example 2 and Example 2 were each placed in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C.
In addition, as Example 3, loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia, loxoprofen sodium hydrate) 225 mg, potassium guaiacol sulfonate (manufactured by Yonezawa Hamari Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, potassium guaiacol sulfonate) In addition to 275 mg of a mixture of 275 mg and anhydrous caffeine (Shizuoka Caffeine Kogyo: trade name anhydrous caffeine) 275 mg, 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) in a glass bottle (3K standard bottle) And stored at 60 ° C.
For each, the state of the mixture immediately after the start of storage, 1 day, 3 days and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 7.
表7から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始3日後には湿潤状態に変化した(比較例2)。これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムに加えて、無水カフェインをさらに混合したものは、比較例2と比較して相互作用が抑制された(実施例2)。また、実施例2の処方に加えて、乾燥剤をさらに加えたものは、1週間経過しても保存開始直後と同じ状態が維持されることが判明した(実施例3)。
ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じ、混合物が固化するにも拘わらず(試験例1〜3)、驚くべきことに、試験例7の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とグアヤコールスルホン酸又はその塩との相互作用を、キサンチン誘導体が改善することが判明した。また、上記3成分に加え、さらに乾燥剤を併用することにより、ロキソプロフェン又はその塩とグアヤコールスルホン酸又はその塩との相互作用をさらに抑制することが判明した。
As is apparent from Table 7, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and potassium guaiacol sulfonate stored in the mixture was changed to a wet state 3 days after the start of storage as a result of the interaction (comparison) Example 2). On the other hand, in addition to loxoprofen sodium hydrate and potassium guaiacol sulfonate, the mixture further mixed with anhydrous caffeine was suppressed in interaction as compared with Comparative Example 2 (Example 2). Further, it was found that, in addition to the formulation of Example 2, a further addition of a desiccant maintained the same state as immediately after the start of storage even after 1 week (Example 3).
When loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative are mixed, an interaction occurs between these compounds, and the mixture solidifies (Test Examples 1 to 3). Surprisingly, from the results of Test Example 7, It has been found that xanthine derivatives improve the interaction between loxoprofen or a salt thereof and guaiacol sulfonic acid or a salt thereof. Further, it has been found that, in addition to the above three components, a further use of a desiccant further suppresses the interaction between loxoprofen or a salt thereof and guaiacol sulfonic acid or a salt thereof.
[製造例1]
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6g、グアイフェネシン(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)500g、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3191gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水1972.6gを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤18000錠を得た。
[Production Example 1]
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen Sodium Hydrate) 408.6g, Guaifenesin (Alps Pharmaceuticals: trade name Guaifenesin) 500g, Anhydrous caffeine (Shizuoka Caffeine Industry: Commodity) Name Anhydrous caffeine) 80 g, Hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 g, Carmellose calcium (product name: ECG505), 486 g, Crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals: trade name Theolas PH -101) 3191 g was put into a high-speed stirring granulator (manufactured by Paulec: VG-25 type) and mixed, and then 1972.6 g of purified water was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and 18000 tablets each having a mass of 270 mg were obtained.
[製造例2]
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6g、グアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)500g、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3191gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水1972.6gを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4g及びステアリン酸マグネシウム48.6g(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤18000錠を得た。
[Production Example 2]
Loxoprofen sodium hydrate (trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, potassium guaiacol sulfonate (product name: Yonezawa Hamari Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name potassium guaiacol sulfonate), anhydrous caffeine (Shizuoka Caffeine Kogyo Kogyo Co., Ltd .: trade name anhydrous caffeine) 80 g, hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda Co., Ltd .: trade name HPC-L) 145.8 g, carmellose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical: trade name ECG505) 486 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd .: trade name: Theolas PH-101) 3191 g was put into a high-speed agitation granulator (Paurek: VG-25 type) and mixed, and then purified water 1972.6 g was added and kneaded, and granulated. I got a thing. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). This granulated product 4811.4 g and magnesium stearate 48.6 g (manufactured by Taihei Chemical Industry: trade name magnesium stearate (vegetable)) were put into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed, and then the diameter 8 Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and 18000 tablets each having a mass of 270 mg were obtained.
[製造例3]
製造例1で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
[Production Example 3]
Thirty tablets obtained in Production Example 1 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[製造例4]
製造例2で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
[Production Example 4]
Thirty tablets obtained in Production Example 2 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びフェノール誘導体又はその塩を含む固形製剤を提供することができる。 According to the present invention, the interaction between loxoprofen or a salt thereof and a phenol derivative or a salt thereof can be suppressed. Therefore, a solid preparation containing loxoprofen or a salt thereof and a phenol derivative or a salt thereof having excellent storage stability can be provided.
Claims (9)
で表される化合物又はその塩、及び式(1)で表される化合物のフェノール性水酸基がエーテル化された化合物又はその塩から選ばれる1種以上である、請求項1〜3いずれか1項記載の医薬組成物。 A phenol derivative or a salt thereof is represented by the following formula (1):
The compound or its salt represented by these, and the phenolic hydroxyl group of the compound represented by Formula (1) are 1 or more types chosen from the etherified compound or its salt, The any one of Claims 1-3 The pharmaceutical composition as described.
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