JP2011132214A - Loxoprofen-containing medicinal preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含む医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising loxoprofen or a salt thereof.
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAID)の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている(非特許文献1)。 Loxoprofen is a non-steroidal anti-inflammatory analgesic (NSAID), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, low back pain, shoulder periarthritis, neck-shoulder arm syndrome, toothache, acute upper respiratory tract, post-surgical / post-traumatic It is known as effective for anti-inflammatory, analgesic and antipyretic after tooth extraction (Non-patent Document 1).
ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されている。当該組み合わせにより得られる作用としては、例えば、カフェイン、エテンザミドやアセトアミノフェンと組み合せることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用(特許文献1)、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、メキタジンやエピナスチン塩酸塩と組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用(特許文献2)、アゼラスチン塩酸塩やメキタジンと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用(特許文献3)などが挙げられる。
また、ロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩やアンブロキソール塩酸塩と組み合わせることによる、咳嗽症状に対する効果の増強作用(特許文献4)及び杯細胞過形成抑制作用(特許文献5)並びにロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩と組み合わせることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用(特許文献6)等が知られている。
Loxoprofen has been studied for combining with various drugs because of its excellent pharmacological action. Examples of the action obtained by the combination include enhancement of anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects by combining with caffeine, ethenamide and acetaminophen (Patent Document 1), carbinoxamine maleate, chlorpheniramine malee Of nasal congestion by combining with acid salt, ketotifen fumarate, mequitazine and epinastine hydrochloride (Patent Document 2), inhibitory effect on goblet cell hyperplasia by combining with azelastine hydrochloride and mequitazine (Patent Document 3), etc. Is mentioned.
Further, combining loxoprofen with bromhexine hydrochloride or ambroxol hydrochloride enhances the effect on cough symptoms (Patent Document 4) and suppresses goblet cell hyperplasia (Patent Document 5), and combines loxoprofen with bromhexine hydrochloride. There are known anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects (Patent Document 6).
また、ロキソプロフェンが、クロルフェニラミンマレイン酸塩やクレマスチンフマル酸塩の抗ヒスタミン作用を増強すること(特許文献6)も知られ、当該特許文献においては、ロキソプロフェンと様々な薬物との組み合せが検討されており、またロキソプロフェンと様々な薬物を組み合せた製剤例が記載されている。さらに、制酸剤及びキサンチン誘導体と組み合わせることによる、ロキソプロフェン起因の胃粘膜障害抑制作用(特許文献7)が知られている。当該文献においては、ロキソプロフェンと、キサンチン誘導体としてカフェイン又はテオフィリンを組み合わせた製剤例が記載されている。 It is also known that loxoprofen enhances the antihistamine action of chlorpheniramine maleate and clemastine fumarate (Patent Document 6). In this patent document, combinations of loxoprofen with various drugs are studied. In addition, formulation examples in which loxoprofen and various drugs are combined are described. Furthermore, a gastric mucosal disorder inhibiting action caused by loxoprofen by combining with an antacid and a xanthine derivative is known (Patent Document 7). In this document, formulation examples in which loxoprofen is combined with caffeine or theophylline as a xanthine derivative are described.
一方、クロルフェニラミン又はその塩は、抗ヒスタミン作用を有し、抗ヒスタミン成分として、総合感冒薬や鼻炎用内服薬等に用いられている薬物である(非特許文献2)。そして、上述したように、クロルフェニラミンマレイン酸塩とロキソプロフェンを組み合わせることにより得られる作用として、鼻閉症状の改善作用(特許文献2)や抗ヒスタミン作用の増強作用(特許文献6)が知られている。
しかしながら、製剤中における、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩との間に、これら化合物の保存安定性等に影響を与えるような相互作用が生じるか否かについては、知られていない。
On the other hand, chlorpheniramine or a salt thereof is a drug that has an antihistaminic action and is used as a general cold medicine, an oral medicine for rhinitis, etc. as an antihistamine component (Non-patent Document 2). As described above, as an action obtained by combining chlorpheniramine maleate and loxoprofen, an improvement action of nasal obstruction symptoms (Patent Document 2) and an enhancement action of antihistamine action (Patent Document 6) are known. ing.
However, it is not known whether or not an interaction that affects the storage stability of these compounds occurs between loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof in the preparation.
また、キサンチン誘導体としては、カフェイン、テオフィリン、パラキサンチン、テオブロミン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等が知られ、カフェインは中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を示し、解熱鎮痛剤、総合感冒薬や鎮咳去痰薬等に用いられる薬物である(非特許文献3)。また、テオフィリンは平滑筋弛緩作用、中枢興奮作用、強心・利尿作用等を示し、鎮咳去痰薬や鎮暈薬等に用いられる薬物である。アミノフィリンはテオフィリンとエチレンジアミンの複塩であり、テオフィリンと同様の作用を示し、ジプロフィリンも、テオフィリンと同様の作用を示す(非特許文献4)。プロキシフィリンもテオフィリンと同様の作用を示し(非特許文献5)、パラキサンチンやテオブロミンも同様の作用を示す。 Further, as xanthine derivatives, caffeine, theophylline, paraxanthine, theobromine, aminophylline, diprofylline, proxyphylline, etc. are known, and caffeine has central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, gastric acid secretion enhancing action, smooth muscle relaxing action, etc. It is a drug used for antipyretic analgesics, general cold medicine, antitussive expectorant and the like (Non-patent Document 3). Theophylline exhibits smooth muscle relaxing action, central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, and the like, and is a drug used for antitussive expectorant and antipruritic drug. Aminophylline is a double salt of theophylline and ethylenediamine, and exhibits the same action as theophylline, and diprofylline also exhibits the same action as theophylline (Non-patent Document 4). Proxyphyrin also exhibits the same action as theophylline (Non-patent Document 5), and paraxanthine and theobromine also exhibit the same action.
また、カフェイン又はアミノフィリンとロキソプロフェンを含有する錠剤は知られている(特許文献7、8、9)。
しかしながら、ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、及びカフェインを含有する医薬組成物については全く知られていない。
また、クロルフェニラミン又はその塩とキサンチン誘導体が、発熱に対して如何なる作用を有するかは知られていない。
In addition, tablets containing caffeine or aminophylline and loxoprofen are known (Patent Documents 7, 8, and 9).
However, there is no known pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, chlorpheniramine or a salt thereof, and caffeine.
It is not known what effect chlorpheniramine or a salt thereof and a xanthine derivative have on fever.
本発明者らは、まず、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩とを含有する固形製剤を開発するため、それらの保存安定性について検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩とを混合して保存すると、意外にも、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により、湿潤、固化、変色等を生じ、安定性に問題が生じることを見出した。
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩とを含有する安定な医薬組成物の提供である。
The present inventors first examined the storage stability of a solid preparation containing loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof, and as a result, examined the storage stability of the loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof. It has been found that when the salt is mixed and stored, an interaction occurs between these compounds, and this interaction causes wetting, solidification, discoloration, and the like, resulting in problems in stability.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a stable pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof.
ところで、本発明者らは、別途、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを含有する固形製剤の保存安定性について検討すべく、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合して保存したところ、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により混合物が固化し、混合物の保存安定性に問題が生じた。
しかしながら、本発明者らは、前記の課題を解決すべくさらに検討したところ、キサンチン誘導体が上記のような相互作用を引き起こすにも拘わらず、驚くべきことに、キサンチン誘導体を、ロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩に共存せしめると、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩との相互作用が抑制され、安定性に優れた医薬組成物が得られることを見出した。
By the way, the inventors separately stored loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative in order to examine the storage stability of a solid preparation containing loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative. An interaction occurred between the compounds, and this interaction solidified the mixture, causing a problem in the storage stability of the mixture.
However, the present inventors have further studied to solve the above-mentioned problems. Surprisingly, despite the fact that the xanthine derivative causes the interaction as described above, surprisingly, the xanthine derivative is converted into loxoprofen or a salt thereof, And chlorpheniramine or a salt thereof coexisting with each other, it was found that the interaction between loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof was suppressed, and a pharmaceutical composition excellent in stability was obtained.
すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、前記医薬組成物と乾燥剤とを容器中に含む医薬製剤を提供するものである。
That is, the present invention provides a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, chlorpheniramine or a salt thereof and a xanthine derivative.
Moreover, this invention provides the pharmaceutical formulation which contains the said pharmaceutical composition and desiccant in a container.
キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩との相互作用を抑制する。また、クロルフェニラミン又はその塩とキサンチン誘導体の組み合わせは、ロキソプロフェン又はその塩の有する解熱作用を増強する。
従って、本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩及びキサンチン誘導体を含有する、保存安定性及び解熱作用に優れた医薬組成物を提供することができる。
The xanthine derivative suppresses the interaction between loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof. Moreover, the combination of chlorpheniramine or a salt thereof and a xanthine derivative enhances the antipyretic action of loxoprofen or a salt thereof.
Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a pharmaceutical composition excellent in storage stability and antipyretic action, which contains loxoprofen or a salt thereof, chlorpheniramine or a salt thereof and a xanthine derivative.
本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩及びキサンチン誘導体を含む。
本発明の医薬組成物に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物(化学名:Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate)が好ましい。
The pharmaceutical composition of the present invention comprises loxoprofen or a salt thereof, chlorpheniramine or a salt thereof and a xanthine derivative.
Loxoprofen or a salt thereof used in the pharmaceutical composition of the present invention includes not only loxoprofen but also a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen, and further a solvate with water, alcohol or the like. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used. In the present invention, loxoprofen or a salt thereof is preferably loxoprofen sodium hydrate (chemical name: Monosodium 2- [4-[(2-oxocyclopentyl) methyl] phenyl] propanoate dihydrate).
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で10〜300mg服用できる量が好ましく、30〜240mg服用できる量がより好ましく、60〜180mg服用できる量がさらに好ましい。 The content of loxoprofen or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user, but 10 per day in terms of loxoprofen sodium anhydride. The amount that can be taken -300 mg is preferred, the amount that can be taken 30-240 mg is more preferred, and the amount that can be taken 60-180 mg is even more preferred.
本発明の医薬組成物に用いられるクロルフェニラミン又はその塩には、クロルフェニラミンそのもののほか、クロルフェニラミンの薬学上許容される塩が含まれる。クロルフェニラミンには不斉炭素が存するため、光学異性体を有するが、本発明においては、光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらのうち、本発明においては、d−体、dl−体が好ましい。
当該クロルフェニラミン又はその塩の好適な具体例としては、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩等が挙げられ、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩がより好ましい。
これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
The chlorpheniramine or a salt thereof used in the pharmaceutical composition of the present invention includes chlorpheniramine itself and a pharmaceutically acceptable salt of chlorpheniramine. Since chlorpheniramine has an asymmetric carbon, it has an optical isomer. In the present invention, it includes an optical isomer, and may be a single optical isomer or a mixture of various optical isomers. Among these, in the present invention, d-form and dl-form are preferable.
Preferable specific examples of the chlorpheniramine or a salt thereof include chlorpheniramine, chlorpheniramine maleate, d-chlorpheniramine maleate, dl-chlorpheniramine maleate, and the like. More preferred are chlorpheniramine maleate and dl-chlorpheniramine maleate.
These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるクロルフェニラミン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状、目した解熱作用増強効果等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、0.1〜20mg服用できる量が好ましく、0.6〜12mg服用できる量がより好ましい。なお、クロルフェニラミン又はその塩として、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合、1日あたり、0.1〜15mg服用できる量が好ましく、0.6〜6mg服用できる量がより好ましく、1〜5mg服用できる量がさらに好ましい。dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合は、1日あたり、0.5〜20mg服用できる量が好ましく、1〜12mg服用できる量がより好ましく、2〜10mg服用できる量がさらに好ましい。 The content of chlorpheniramine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately determined and determined according to the sex, age, symptom of the user, the antipyretic effect enhancing effect, etc. The amount that can be taken per 0.1-20 mg is preferable, and the amount that can be taken 0.6-12 mg is more preferable. In addition, when using d-chlorpheniramine maleate as chlorpheniramine or its salt, the quantity which can be taken | dosed 0.1-15 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 0.6-6 mg is more preferable, 1 An amount that can be taken by -5 mg is more preferred. When dl-chlorpheniramine maleate is used, the amount that can be taken from 0.5 to 20 mg per day is preferred, the amount that can be taken from 1 to 12 mg is more preferred, and the amount that can be taken from 2 to 10 mg is even more preferred.
本発明の医薬組成物に用いられるキサンチン誘導体としては、下記一般式(I)で表される化合物が好ましい。 As a xanthine derivative used for the pharmaceutical composition of the present invention, a compound represented by the following general formula (I) is preferable.
[式中、R1及びR2は各々独立して水素原子又はメチル基を意味する。R3は水素原子、
メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を意味する。]
[Wherein, R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a methyl group. R 3 is a hydrogen atom,
It means a methyl group, a monohydroxypropyl group or a dihydroxypropyl group. ]
上記R3において、モノヒドロキシプロピル基としては、2−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、2,3−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。 In R 3 described above, the monohydroxypropyl group is preferably a 2-hydroxypropyl group. The dihydroxypropyl group is preferably a 2,3-dihydroxypropyl group.
なお、上記一般式(I)において、
(1)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
(2)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
(3)R1が水素原子であり、R2がメチル基であり、R3がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
(4)R1がメチル基であり、R2が水素原子であり、R3がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
(5)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3が2−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
(6)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3が2,3−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
一般式(I)の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。
In the general formula (I),
(1) R 1 is a methyl group, R 2 is a methyl group, and R 3 is a methyl group means caffeine.
(2) R 1 is a methyl group, R 2 is a methyl group, and R 3 is a hydrogen atom means theophylline.
(3) R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, and R 3 is a methyl group means theobromine.
(4) R 1 is a methyl group, R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is a methyl group means paraxanthine.
(5) A compound in which R 1 is a methyl group, R 2 is a methyl group, and R 3 is a 2-hydroxypropyl group means proxyphylline.
(6) The case where R 1 is a methyl group, R 2 is a methyl group, and R 3 is a 2,3-dihydroxypropyl group means diprofylline.
The compounds of the general formula (I), especially the above-mentioned compounds are known, and in the present invention, commercially available products can be used in addition to those produced by known methods.
前記カフェインやテオフィリンとしては、複塩を形成したもの(安息香酸ナトリウムカフェイン(安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩)、アミノフィリン(テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩))等を用いることもできる。 As the caffeine and theophylline, those in which a double salt is formed (sodium benzoate caffeine (double salt of sodium benzoate and caffeine), aminophylline (double salt of theophylline and ethylenediamine)) and the like can also be used.
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体としては、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点から、カフェインが好ましい。当該カフェインとしては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられ、このうち、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが特に好ましい。 As the xanthine derivative in the pharmaceutical composition of the present invention, caffeine is preferable from the viewpoint of using the pharmaceutical composition of the present invention as an antipyretic analgesic, a general cold medicine or the like. Specific examples of the caffeine include caffeine hydrate, anhydrous caffeine, sodium benzoate caffeine, and caffeine citrate. Among these, caffeine hydrate, caffeine anhydride, benzoic acid are preferable. Sodium caffeine is particularly preferred.
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体の含有量は、服用者の性別、年齢、症状、目した解熱作用増強効果、相互作用抑制効果等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、10〜1000mg服用できる量が好ましく、20〜800mg服用できる量がより好ましく、40〜600mg服用できる量がさらに好ましい。 The content of the xanthine derivative in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, target antipyretic effect enhancing effect, interaction suppressing effect, etc. of the user. The amount that can be taken 10 to 1000 mg per day is preferred, the amount that can be taken 20 to 800 mg is more preferred, and the amount that can be taken 40 to 600 mg is more preferred.
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で0.4〜80質量%含有するのが好ましく、0.4〜50質量%含有するのがより好ましく、1.2〜40質量%含有するのがより好ましい。 The content of loxoprofen or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined according to the above-mentioned daily dose, but with respect to the total mass of the pharmaceutical composition, Loxoprofen or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.4 to 80% by mass in terms of anhydrous loxoprofen sodium, more preferably 0.4 to 50% by mass, and more preferably 1.2 to 40% by mass. preferable.
本発明の医薬組成物におけるクロルフェニラミン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、医薬組成物全質量に対して、クロルフェニラミン又はその塩を0.004〜1.5質量%含有するのが好ましく、0.02〜0.8質量%含有するのがより好ましい。 The content of chlorpheniramine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited and may be appropriately determined and determined according to the above-mentioned daily dose, but with respect to the total mass of the pharmaceutical composition Thus, chloropheniramine or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.004 to 1.5 mass%, more preferably 0.02 to 0.8 mass%.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩の含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、クロルフェニラミン又はその塩を0.0001〜1.5質量部含有するものが好ましく、0.0005〜0.7質量部含有するものがより好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the daily dose of each component described above. , Loxoprofen or a salt thereof is preferably one containing 0.0001 to 1.5 parts by mass of chlorpheniramine or a salt thereof with respect to 1 part by mass in terms of anhydrous loxoprofen sodium, 0.0005 to 0.7 parts by mass What is contained is more preferable.
また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体の含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、キサンチン誘導体を、0.03〜100質量部含有するものが好ましく、0.08〜27質量部含有するものがより好ましく、0.2〜10質量部含有するものがさらに好ましい。 In addition, the content ratio of loxoprofen or a salt thereof and xanthine derivative contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the daily dose of each component described above. Or it is preferable that the salt contains 0.03 to 100 parts by mass, more preferably 0.08 to 27 parts by mass of xanthine derivative with respect to 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride. What contains 2-10 mass parts is further more preferable.
本発明の医薬組成物は、例えば、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に基づき製造、製剤化することができる。また、剤形は、特に限定されるべきものではなく、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等の非経口投与製剤が挙げられる。
本発明において、本発明の医薬組成物は、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩とキサンチン誘導体の3成分を含む固形製剤であるのが好ましい。
本発明の固形製剤は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
The pharmaceutical composition of the present invention can be produced and formulated based on, for example, a known method described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. In addition, the dosage form is not particularly limited, and examples thereof include oral administration preparations such as capsules, pills, granules, fine granules, powders, tablets, liquids, syrups, jellies, and troches. Examples include parenteral preparations such as external preparations, ointments, creams, gel creams, poultices, transdermal preparations, patches, liniments, lotions and suppositories.
In the present invention, the pharmaceutical composition of the present invention is a solid preparation containing three components of loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof and a xanthine derivative in terms of convenience of administration and management of a drug dose. Is preferred.
The solid preparation of the present invention may be coated with sugar coating, film coating or the like by a known method.
当該固形製剤は、ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩及びキサンチン誘導体を含有するものであるが、固形製剤中のロキソプロフェン又はその塩及びクロルフェニラミン又はその塩を実質的に互いに接触しないように含有せしめ、製造、製剤化したものでもよい。当該実質的に互いに接触しないように含有せしめて製した製剤とは、一般の製剤技術研究者であれば、容易に理解されうるものであり、公知の方法に基づき、適宜製剤添加物を用いて製造、製剤化できる。具体的には、固形製剤の形態としては、以下の(イ)−(ヘ)を例示することができ、これらは公知の方法により製造、製剤化できる。 The solid preparation contains loxoprofen or a salt thereof, chlorpheniramine or a salt thereof and a xanthine derivative, but does not substantially contact the loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof in the solid preparation It may be contained, manufactured and formulated. The preparations prepared so as to be substantially in contact with each other can be easily understood by a general pharmaceutical technology researcher, using appropriate formulation additives based on known methods. Can be manufactured and formulated. Specifically, as the form of the solid preparation, the following (a) to (f) can be exemplified, and these can be produced and formulated by a known method.
(イ)ロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩のいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方を造粒せずに含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体は当該粒状物中に含有させてもよいし、粒状物とは別に含有させてもよい。
(ロ)ロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体はいずれか一方の粒状物中に含有させてもよいし、両方の粒状物中に含有させてもよいし、また、これら粒状物とは別に含有させてもよい。
(ハ)上記(イ)又は(ロ)で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
(ニ)上記(イ)又は(ロ)で製した粒状物等を製錠して得た錠剤。
(I) Powders or granules produced by granulating any one of loxoprofen or a salt thereof, and chlorpheniramine or a salt thereof by an appropriate method, and containing the other without granulation. Etc., as well as a preparation in which the granular material is further coated by an appropriate method. In addition, the xanthine derivative used by this invention may be contained in the said granular material, and may be contained separately from a granular material.
(B) Loxoprofen or a salt thereof, and chlorpheniramine or a salt thereof are separately granulated by an appropriate method to form granules, and powders and granules produced by containing them, and further the granules Formulation coated by an appropriate method. In addition, the xanthine derivative used in the present invention may be contained in any one of the granular materials, may be contained in both granular materials, or may be contained separately from these granular materials. Good.
(C) A capsule filled with the powder or granule prepared in (i) or (b) above.
(D) Tablets obtained by tableting the granular material produced in (b) or (b) above.
(ホ)ロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩が互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層とクロルフェニラミン又はその塩を含む層が互いに接しないように位置させたもののように、ロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩を、互いに異なる層に位置させたもの等が挙げられる。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。これら粒状物を用いる場合においては、二層以上の多層錠とすることができる。多層錠において、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩を含む層か、クロルフェニラミン又はその塩を含む層のいずれかに位置させてもよいし、分けて、両方の層に位置させてもよい。さらに、いずれかの層の中間層に位置させてもよい。
(ヘ)ロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩のいずれか一方を核錠に配置した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。有核錠において、キサンチン誘導体は核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させても良いし、分けて、核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。
(E) A multi-layer tablet prepared so that loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof do not contact each other, and a preparation in which the multi-layer tablet is further coated by an appropriate method. As the multi-layered tablet, as a multi-layered tablet having three or more layers, loxoprofen or a salt thereof, and a layer containing loxoprofen or a salt thereof and a layer containing chlorpheniramine or a salt thereof are positioned so as not to contact each other, and Examples include chlorpheniramine or a salt thereof positioned in different layers. In addition, the granular material manufactured by said (i) and (b) can be used as a loxoprofen or its salt, and a chlorpheniramine or its salt. In the case of using these granular materials, a multilayer tablet having two or more layers can be obtained. In the multilayer tablet, the xanthine derivative may be located in either the layer containing loxoprofen or a salt thereof, the layer containing chlorpheniramine or a salt thereof, or may be separately located in both layers. Furthermore, you may locate in the intermediate | middle layer of either layer.
(F) A dry-coated tablet in which any one of loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof is arranged in a nuclear tablet, and a preparation in which the dry-coated tablet is further coated by an appropriate method. In addition, the granular material manufactured by said (i) and (b) can be used as a loxoprofen or its salt, and a chlorpheniramine or its salt. In the dry-coated tablet, the xanthine derivative may be positioned in the core tablet, may be positioned in the outer shell, or may be separately positioned in either the core tablet or the outer shell.
本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、本発明の医薬組成物としては、固形製剤が好ましく、経口投与製剤がより好ましい。また、本発明の医薬組成物は、経口投与する場合、1日につき1〜4回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
本発明において、ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含む医薬組成物は、相互作用抑制の点から、さらに乾燥剤存在下で保存してもよい。以下、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものを、本発明の「医薬製剤」ということもある。
Examples of the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention include oral and parenteral such as rectal and vaginal, and the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a solid preparation and more preferably an oral administration preparation. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be taken orally, divided into about 1 to 4 times per day, before meals, between meals, after meals, before going to bed.
In the present invention, a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, chlorpheniramine or a salt thereof, and a xanthine derivative may be further stored in the presence of a desiccant from the viewpoint of interaction inhibition. Hereinafter, what contains the pharmaceutical composition and desiccant of this invention in a container may be called "pharmaceutical formulation" of this invention.
本発明において、乾燥剤は、本発明の医薬組成物とともに保存した際に、相互作用をより抑制(改善)できるものであれば、特に限定されるものではない。また、その形状も限定されず、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状(錠剤型)に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。 In the present invention, the desiccant is not particularly limited as long as it can further suppress (improve) the interaction when stored together with the pharmaceutical composition of the present invention. Also, the shape is not limited, and examples thereof include a plate-shaped or bag-shaped sheet mold, a cylinder (tablet mold), etc., and a cylinder with paper wrapping or film coating. But you can.
乾燥剤としては、例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル(アロフェン)、天然ゼオライト、合成ゼオライト(モレキュラーシーブ)、塩化カルシウム、生石灰(酸化カルシウム)、ベントナイトクレイ(モンモリロナイト)、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムから選択される1種又は2種以上を挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル(アロフェン)、合成ゼオライト(モレキュラーシーブ)及び塩化カルシウムから選択される1種又は2種以上がより好ましく、相互作用抑制の点で、合成ゼオライトが特に好ましい。 Examples of the desiccant include silica gel, silica alumina gel (allophane), natural zeolite, synthetic zeolite (molecular sieve), calcium chloride, quicklime (calcium oxide), bentonite clay (montmorillonite), magnesium chloride and magnesium oxide. 1 type or 2 types or more can be mentioned, and these and activated carbon may be mixed. Among these, one or more selected from silica gel, silica alumina gel (allophane), synthetic zeolite (molecular sieve) and calcium chloride are more preferable, and synthetic zeolite is particularly preferable from the viewpoint of interaction suppression.
乾燥剤は種々市販されており、例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、MS−タブレット、MS−セラムW、トーカイゲル、デシカイト25、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン(登録商標)分包品、ドライヤーン(登録商標)タブレット、ドライヤーン(登録商標)シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社OZO化学技研製のOZO、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。 Various desiccants are commercially available. For example, Shiblet, MS-Tablet, MS-Serum W, Tokai Gel, Decite Kite 25, Alp sheet, Toray Chemical Co., Ltd. ) Packaged items, Dryan (registered trademark) tablets, Dryan (registered trademark) sheets, Sekawa, Allosheet, Zeosheet, Shinzo Kasei Co., Ltd., OZO Co., Ltd. OZO, IDi Co., Ltd. IDi-packing desiccant and the like.
本発明の医薬製剤における乾燥剤の含有量は、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩1質量部に対して、0.05〜35質量部が好ましく、0.15〜17質量部がより好ましい。
また、乾燥剤の含有量は、ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する本発明の医薬組成物1質量部に対しては、0.001〜1.5質量部が好ましく、0.001〜1質量部がより好ましく、0.004〜0.4質量部がさらに好ましい。
The content of the desiccant in the pharmaceutical preparation of the present invention may be determined by appropriate examination, but is preferably 0.05 to 35 parts by weight, and 0.15 to 17 parts by weight with respect to 1 part by weight of loxoprofen or a salt thereof. Part is more preferred.
Moreover, content of a desiccant is 0.001-1.5 mass parts with respect to 1 mass part of pharmaceutical composition of this invention containing loxoprofen or its salt, chlorpheniramine or its salt, and a xanthine derivative. Is preferable, 0.001-1 mass part is more preferable, and 0.004-0.4 mass part is further more preferable.
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩とキサンチン誘導体以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる1種又は2種以上を含んでいても良い。これら成分は、上記固形製剤中に配合するのが好ましい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, as a pharmaceutical ingredient, a drug other than loxoprofen or a salt thereof, chlorpheniramine or a salt thereof and a xanthine derivative, for example, an antipyretic analgesic, an antihistamine, an antitussive, noscapine, a bronchodilator, an expectorant It may contain one or more selected from the group consisting of hypnotic sedatives, vitamins, anti-inflammatory agents, gastric mucosal protective agents, anticholinergic agents, herbal medicines, Kampo prescriptions and the like. These components are preferably blended in the solid preparation.
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。 Examples of antipyretic analgesics include aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, isopropylantipyrine, ibuprofen, ethenzamide, sazapyrine, salicylamide, sodium salicylate, thiaramide hydrochloride, lactylphenetidine, and the like.
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。 Antihistamines include, for example, azelastine hydrochloride, alimemazine tartrate, istipendil hydrochloride, iproheptin hydrochloride, epinastine hydrochloride, emedastine fumarate, carbinoxamine diphenyl disulfonate, carbinoxamine maleate, clemastine fumarate. Acid salt, ketotifen fumarate, dipheterol hydrochloride, dipheterol phosphate, diphenylpyraline hydrochloride, diphenylpyraline theocrate, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, diphenhydramine tannate, triprolidine hydrochloride, tripelenamine Hydrochloride, tondylamine hydrochloride, phenetazine hydrochloride, promethazine hydrochloride, promethazine methylene disalicylate, mequitazine, methodirazine hydrochloride, mebhydrolina Jishiru acid salts.
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。 Antitussives include, for example, aloclamide hydrochloride, eprazinone hydrochloride, carbetapentane enoate, cloperastine hydrochloride, cloperastine phendizoate, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, dibutarate sodium, dimemorphan Examples thereof include phosphate, dextromethorphan hydrobromide, dextromethorphan / phenol phthaline salt, tipepidine citrate, and tipepidine hibenzate.
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、dl−メチルエフェドリン塩酸塩、l−メチルエフェドリン塩酸塩、dl−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
Examples of noscapine include noscapine hydrochloride and noscapine.
Examples of bronchodilators include trimethquinol hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, pseudoephedrine hydrochloride, pseudoephedrine sulfate, methylephedrine, dl-methylephedrine hydrochloride, l-methylephedrine hydrochloride, dl -Methylephedrine saccharin salt, methoxyphenamine hydrochloride, etc. are mentioned.
去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、l−メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。 As an expectorant, for example, ambroxol hydrochloride, ammonia fennel, ethylcysteine hydrochloride, ammonium chloride, carbocysteine, guaifenesin, potassium guaiacolsulfonate, potassium cresolsulfonate, bromhexine hydrochloride, methylcysteine hydrochloride, Examples thereof include l-menthol and lysozyme hydrochloride.
催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB5、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等(例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等)が挙げられる。
Examples of the hypnotic sedative include allyl isopropyl acetyl urea and bromovalerylurea.
Examples of vitamins include vitamin B 1 , vitamin B 2 , vitamin B 5 , vitamin B 6 , vitamin B 12 , vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof (for example, thiamine, thiamine chloride hydrochloride, Thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, sethiamine hydrochloride, fursultiamine, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine, thiamine disulfide, bisibutamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfotiamine, riboflavin, riboflavinline Acid ester, riboflavin butyrate, sodium riboflavin phosphate, panthenol, pantethine, calcium pantothenate, sodium pantothenate, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, cyanocobalamin, mecoba Lamin, ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, hesperidin, etc.).
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類(例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等)、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。 Examples of the anti-inflammatory agent include glycyrrhizic acid and its derivatives and salts thereof (for example, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate), seaprose, semi-alkaline proteinase, serrapeptase, tranexamic acid, proctase, pronase, bromelain and the like. Can be mentioned.
胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩(アルミニウムグリシネート)、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。 Examples of the gastric mucosa protective agent include aminoacetic acid, aldioxa, magnesium silicate, gefarnate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum aminoacetate (aluminum glycinate), aluminum hydroxide gel, Aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitation product, aluminum hydroxide / calcium carbonate / magnesium carbonate coprecipitation product, magnesium hydroxide / potassium aluminum sulfate coprecipitation product , Sucralfate, cetraxate hydrochloride, sofalcone, magnesium carbonate, teprenone, copper chlorophyllin potassium, copper chlorophyllin sodium, magnesium metasilicate aluminate, methylmethionine sulfate Niumukurorido, and the like.
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−l−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。 Anticholinergic agents include, for example, oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclomine hydrochloride, methixene hydrochloride, scopolamine hydrobromide, datsura extract, chipepidium bromide, methyl atropine bromide, methyl anisotropin bromide, methyl scopolamine bromide, methyl- 1-hyostiamine bromide, methylbenactidium bromide, pirenzepine hydrochloride, butyl scopolamine bromide, belladonna alkaloid, belladonna extract, belladonna total alkaloid, iodopropamide iodide, diphenylpiperidinomethyldioxolane, funnel extract, funnel root, funnel Examples include root total alkaloid citrate.
生薬類としては、例えば、アカメガシワ(赤芽柏)、アセンヤク(阿仙薬)、インヨウカク(淫羊霍)、ウイキョウ(茴香)、ウコン(鬱金)、エンゴサク(延胡索)、エンメイソウ(延命草)、オウゴン(黄岑)、オウセイ(黄精)、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ(我朮)、カノコソウ(鹿子草)、カミツレ、カロニン(か楼仁)、カンゾウ(甘草)、キキョウ(桔梗)、キョウニン(杏仁)、クコシ(枸杞子)、クコヨウ(枸杞葉)、ケイガイ(荊芥)、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ(決明子)、ゲンチアナ、ゲンノショウコ(現証拠)、コウブシ(香附子)、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ(五味子)、サイシン(細辛)、サンショウ(山椒)、シオン(紫苑)、ジコッピ(地骨皮)、シャクヤク(芍薬)、ジャコウ(麝香)、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車
前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジ
リュウ(地竜)、シンイ(辛夷)、セキサン(石蒜)、セネガ、センキュウ(川きゅう)、ゼンコ(前胡)、センブリ(千振)、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ(桑白皮)、ソヨウ(蘇葉)、タイサン(大蒜)チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ(当帰)、トコン(吐根)、ナンテンジツ(南天実)、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ(麦門冬)、ハッカ(薄荷)、ハンゲ(半夏)、バンコウカ(番紅花)、ハンピ(反鼻)、ビャクシ(白し)、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ(茯苓)、ボタンピ(牡丹皮)、ボレイ(牡蠣)、マオウ(麻黄)、ロクジョウ(鹿茸)等の生薬及びこれらの抽出物(エキス、チンキ、乾燥エキス等)等が挙げられる。
Herbal medicines include, for example, akamegashiwa (red buds), asenyaku (asenyaku), inyokaku (horny sheep), fennel (mushrooms), turmeric (depressed gold), engosaku (yenkogong), enmeisou (extended herb), ogon (yellow jade) ), Ousei (yellow spirit), Obakaku (yellow cocoon), Spruce (cherry bark), Ouren (yellow ren), Onji (distant), Gajutsu (weather), valerian (deer grass), chamomile, caronin (karojin), Licorice (licorice), Kyokyo (Kikkyo), Kyonin (Kyojin), Kukoshi (Isogo), Kukoyo (Kashiwaha), Keigai (Kashiwagi), Keihi (Kinseido), Ketsumeishi (Kameko), Gentiana, Gennoshouko (current evidence), Koubushi (Kosuke), Gooh (Gyuhuang), Goshi (Gomiko), Saishin (Spicy), Salamander (Sambu), Zion (Purple), Zykopi (Peel), Peonies (Glue), Ji Jakkou, Shajin, Shazenshi (car forerunner), Shazenso (car forerunner), Beast gall (including yutan (gum gal)), Shakyo (ginger), Giryu (land dragon), Xinyi ), Sexan (Ishizuchi), Senega, Senkyu (Ryukyu), Zenko (Mae-Hu), Senburi (Senshu), Sojutsu (蒼朮), Sohakuhi (Mulberry white skin), Soyo (Soba), Taisan (Otsuchi) Chiku Ginseng (bamboo ginseng), clove (clove), chimpi (Chen), Toki (to home), Tokon (spotted root), Nantenjitsu (southern tenmi), carrot (carrot), baimo (shellfish mother), Bakumondou (barley gate) Winter), mint (light load), Hange (semi-summer), bankouka (banka), hampi (anti-nasal), peony (white), peanut (white moth), bukuro (茯苓), button pi (peony skin), volley ( Oyster), Maou (mao), Rokjo (deer moth) And herbal medicines such as these and extracts thereof (extracts, tinctures, dry extracts, etc.).
漢方処方としては、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。 The Kampo prescription includes, for example, Kakkon-to, Katsue-yu, Koso-san, Saiko-Kei-to, Sho-saiko-to, Shosei-ryu, Mumon-tou-yu, Hanka-kopaku-to, Mao-to, etc.
なお、本発明の医薬組成物においては、ロキソプロフェンナトリウム 90g、d−マレイン酸クロルフェニラミン 6g、 塩酸プソイドエフェドリン 200g、 テオフィリン 450g、グアイフェネシン 200g、乳糖 400g、微結晶セルロース 375g、ステアリン酸マグネシウム 20g及び硬化ヒマシ油 19gを混合し、打錠して製した1錠あたり質量230mgの錠剤以外のものが好ましい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, loxoprofen sodium 90 g, d-chlorpheniramine maleate 6 g, pseudoephedrine hydrochloride 200 g, theophylline 450 g, guaifenesin 200 g, lactose 400 g, microcrystalline cellulose 375 g, magnesium stearate 20 g, and hardened castor oil Those other than tablets having a mass of 230 mg per tablet prepared by mixing and tableting 19 g are preferable.
本発明の医薬製剤に用いられる容器は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されるものではなく、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができ、密閉可能なものが好ましい。当該定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋(ピロー包装、スティック包装、PTP包装、SP包装等)等が挙げられる。これら容器のうち、具体的には瓶、袋が好ましい。 The container used for the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a container for foods, supplements, pharmaceuticals, health foods and the like, and any of a regular container and an irregular container can be used. It can be sealed and is preferably sealed. Examples of the fixed container include bottles, cans, and boxes. Examples of the amorphous container include bags (pillow packaging, stick packaging, PTP packaging, SP packaging, etc.) and the like. Of these containers, specifically, bottles and bags are preferable.
容器の形成部材は、特に限定されるものではなく、例えば、紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。
The forming member of the container is not particularly limited, and examples thereof include paper, glass, a resin or a resin film, or a member such as a metal or a metal film, and a composite structure or a multilayer structure in which these members are appropriately combined. It may be a thing. Moreover, it is preferable that moisture permeation prevention processing is performed about the member which has moisture permeability, such as paper.
The container may be transparent, translucent, or opaque.
本発明に用いられる、ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、並びにキサンチン誘導体を含有する医薬組成物、及び乾燥剤を容器中へ収納する方法は、特に限定されるものではなく、いずれをも容器内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。 The method of storing loxoprofen or a salt thereof, chlorpheniramine or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing a xanthine derivative and a desiccant in a container used in the present invention is not particularly limited. Can also be achieved by placing the container into the container by an appropriate means such as charging.
容器内への収納は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤(好ましくは、円柱状(錠剤型))を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側(内キャップ)に格納するとともに、ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を瓶内に格納する等により達成できる。瓶内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。 For example, when the container is a bottle, a desiccant (preferably a cylindrical shape (tablet shape)) is placed in the bottle or stored in the back side (inner cap) of the bottle lid, and loxoprofen or This can be achieved by storing a pharmaceutical composition containing the salt, chlorpheniramine or a salt thereof, and a xanthine derivative in a bottle. When stored in a bottle, the pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, chlorpheniramine or a salt thereof, and a xanthine derivative is preferably a solid preparation containing these.
また、容器が袋の場合は、乾燥剤(好ましくは、板状や袋状のシート型)とロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を袋内に格納する等により達成できる。袋内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。 In the case where the container is a bag, a pharmaceutical composition containing a desiccant (preferably a plate or bag-like sheet type), loxoprofen or a salt thereof, chlorpheniramine or a salt thereof, and a xanthine derivative is placed in the bag. This can be achieved by storing. When storing in a bag, the pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, chlorpheniramine or a salt thereof, and a xanthine derivative is preferably a solid preparation containing these.
さらに、本発明の医薬組成物をSP包装、PTP包装や袋等により一旦包装し、次いで包装された医薬組成物と乾燥剤を袋に同封した形態とすることもできる。より具体的には、SP包装又はPTP包装した固形製剤と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。 Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention can be once packaged by SP packaging, PTP packaging, a bag or the like, and then the packaged pharmaceutical composition and desiccant can be enclosed in a bag. More specifically, the form etc. which carry out pillow packaging of the solid formulation which carried out SP packaging or PTP packaging, and a plate-shaped or bag-shaped sheet type desiccant etc. are mentioned. Further, the pillow packaging form may be stored in a box or the like.
本発明の医薬組成物は、NSAIDの一種であるロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン作用を有するクロルフェニラミン又はその塩、及び中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を有するキサンチン誘導体を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛(生理痛)・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状(鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み)、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎による諸症状(くしゃみ、鼻水(鼻汁過多)、鼻づまり、なみだ目、のどの痛み、頭重)等に効能又は効果を有し、かぜ薬、解熱鎮痛剤、鼻炎用内服薬等として有用である。 The pharmaceutical composition of the present invention includes loxoprofen or a salt thereof, which is a kind of NSAID, chlorpheniramine or a salt thereof having an antihistamine action, central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, gastric acid secretion enhancing action, smooth muscle relaxing action, etc. Because it contains a xanthine derivative with a headache, toothache, pain after extraction, sore throat, ear pain, joint pain, neuralgia, low back pain, muscle pain, stiff shoulder pain, bruise pain, fracture pain, sprain pain, menstrual pain ( Menstrual pain), pain relief, chills, antipyretic fever, cold symptoms (nasal discharge, stuffy nose, sneezing, sore throat, chills, fever, headache, joint pain, muscle pain), acute rhinitis It is effective or effective for allergic rhinitis or sinusitis symptoms (sneezing, runny nose (hypernasal discharge), nasal congestion, sore eyes, sore throat, headache), etc., cold medicine, antipyretic analgesic, rhinitis Oral medicine As useful.
また、後記実施例に記載のとおり、本発明者らは、クロルフェニラミン又はその塩とキサンチン誘導体の組み合わせが、ロキソプロフェン又はその塩の有する解熱作用を増強することを見出している。
従って、本発明のロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物は、優れた保存安定性と優れた解熱作用とを両立したものである。また、クロルフェニラミン又はその塩とキサンチン誘導体の組み合わせは、解熱作用増強剤として、好適には、ロキソプロフェン若しくはその塩の解熱作用増強剤として使用でき、又当該解熱作用増強剤を製造するために使用できる。
In addition, as described in Examples below, the present inventors have found that the combination of chlorpheniramine or a salt thereof and a xanthine derivative enhances the antipyretic action of loxoprofen or a salt thereof.
Therefore, the pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, chlorpheniramine or a salt thereof and a xanthine derivative of the present invention has both excellent storage stability and excellent antipyretic action. Further, the combination of chlorpheniramine or a salt thereof and a xanthine derivative can be used as an antipyretic effect enhancer, preferably as an antipyretic effect enhancer of loxoprofen or a salt thereof, and used for producing the antipyretic effect enhancer. it can.
また、後記試験例に記載のとおり、クロルフェニラミン又はその塩は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減ないし抑制する。従って、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができるため、本発明の医薬組成物は優れたものである。 In addition, as described in Test Examples below, chlorpheniramine or a salt thereof reduces or suppresses gastrointestinal disorders caused by loxoprofen. Therefore, patients with peptic ulcers and patients with a history of history can take loxoprofen or a salt thereof without fear of gastrointestinal tract disorders caused by loxoprofen, so the pharmaceutical composition of the present invention is excellent. is there.
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
[試験例1]相互作用の検討(1)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.5g及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)0.61gを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、40℃75%RHで保存した。保存開始直後、1週間後、1ヶ月後、及び2ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表1に示した。
EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[Test Example 1] Examination of interaction (1)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 0.5 g and anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: anhydrous caffeine) 0.61 g were mixed, It put into the glass bottle (3K specification bottle), and preserve | saved at 40 degreeC75% RH. Immediately after the start of storage, after 1 week, after 1 month, and after 2 months, the state of the mixture, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 1.
表1から明らかなように、ロキソプロフェンと無水カフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1週間後には固化状態に変化した。 As is clear from Table 1, when loxoprofen and anhydrous caffeine were mixed and stored, the interaction occurred, and as a result, the mixture changed to a solidified state after one week.
[試験例2]相互作用の検討(2)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.5g及び安息香酸ナトリウムカフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)0.74gを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、40℃75%RHで保存した。保存開始直後、1週間後、1ヶ月後、及び2ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表2に示した。
[Test Example 2] Examination of interaction (2)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen Sodium Hydrate) 0.5g and sodium benzoate caffeine (Shizuoka Caffeine Industry: trade name: sodium benzoate caffeine) 0.74g Were put in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 40 ° C. and 75% RH. Immediately after the start of storage, after 1 week, 1 month, and 2 months, the state of the mixture, that is, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 2.
表2から明らかなように、ロキソプロフェンと安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1ヶ月後には固化状態に変化した。 As is apparent from Table 2, when loxoprofen and sodium benzoate caffeine were mixed and stored, an interaction occurred, resulting in the mixture changing to a solid state after one month.
[試験例3]相互作用の検討(3)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)202.6mg及び安息香酸ナトリウムカフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)297.4mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。保存開始直後、1日後、2日後及び1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表3に示した。
[Test Example 3] Examination of interaction (3)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen Sodium Hydrate) 202.6 mg and sodium benzoate caffeine (Shizuoka Caffeine Industry: trade name: sodium benzoate caffeine) 297.4 mg Were put in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 2 days and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 3.
表3から明らかなように、ロキソプロフェンと安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1日後には固化状態に変化し、試験例2と同様の結果となった。
また、前記試験例1〜3の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じることが明らかとなった(表1〜3)。
As is apparent from Table 3, when loxoprofen and sodium caffeine benzoate were mixed and stored, an interaction occurred, and as a result, the mixture changed to a solidified state after 1 day. became.
Moreover, it became clear from the result of the said Test Examples 1-3 that when loxoprofen or its salt, and a xanthine derivative are mixed, interaction will arise between these compounds (Tables 1-3).
[試験例4]相互作用の検討(4)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)491.5mg及びd−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)8.5mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した(比較例1)。
別途、ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)491.5mg、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)8.5mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)601.5mgを混合し、比較例1と同様に60℃で保存した(実施例1)。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)491.5mg、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)8.5mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)601.5mgを混合し、さらに、瓶内に乾燥剤として合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gを入れ、同様に60℃で保存した(実施例2)。
比較例1、実施例1及び2各々につき、保存開始直後、1日後、3日後、及び1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表4に示した。
[Test Example 4] Examination of interaction (4)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 491.5 mg and d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name: D-chlorpheniramine maleate) 8 .5 mg was mixed, put into a glass bottle (3K standard bottle), and stored at 60 ° C. (Comparative Example 1).
Separately, loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia, loxoprofen sodium hydrate) 491.5 mg, d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name D-chlorpheniramine maleate) ) 8.5 mg and anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: trade name anhydrous caffeine) 601.5 mg were mixed and stored at 60 ° C. as in Comparative Example 1 (Example 1).
In addition, loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia, loxoprofen sodium hydrate) 491.5 mg, d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name D-chlorpheniramine maleate) ) 8.5 mg and anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: trade name anhydrous caffeine) 601.5 mg were mixed, and synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-) as a desiccant in the bottle. W1506) 1 g was added and similarly stored at 60 ° C. (Example 2).
For each of Comparative Example 1 and Examples 1 and 2, the state of the mixture immediately after the start of storage, 1 day, 3 days, and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated. The results are shown in Table 4.
表4から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とd−クロルフェニラミンマレイン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は湿潤・固化、さらに変色した(比較例1)。
これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物及びd−クロルフェニラミンマレイン酸塩に、無水カフェインをさらに混合することにより、上記の相互作用が抑制(改善)されることが判明した(実施例1)。また、無水カフェインを混合し、さらに乾燥剤を用いることにより、開始時と同じ状態が保たれ、実施例1と比較して、上記の相互作用がより抑制(改善)されることが判明した(実施例2)。
As is apparent from Table 4, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and d-chlorpheniramine maleate that had been preserved by mixing was wet, solidified, and further discolored as a result of interaction. Example 1).
In contrast, it was found that the above interaction was suppressed (improved) by further mixing anhydrous caffeine with loxoprofen sodium hydrate and d-chlorpheniramine maleate (Example 1). . Further, it was found that by mixing anhydrous caffeine and further using a desiccant, the same state as at the start was maintained, and the above interaction was further suppressed (improved) compared to Example 1. (Example 2).
また、試験例1〜4の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体との間、及びロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩との間に、それぞれ相互作用が生じることが判明した。
したがって、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩に、キサンチン誘導体を混合すると、3成分間の相互作用が増大すると予測される。
しかしながら、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩との間の相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した(実施例1)。
In addition, from the results of Test Examples 1 to 4, it has been found that interaction occurs between loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative, and between loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof, respectively.
Therefore, when a xanthine derivative is mixed with loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof, the interaction between the three components is expected to increase.
However, it was surprisingly found that the xanthine derivative inhibits the interaction between loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof (Example 1).
[実施例3]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6g、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)7g、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3684gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水1972.6gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤18000錠を得た。
[Example 3] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name D-malein) 7 g of chlorpheniramine acid, 80 g of anhydrous caffeine (trade name: anhydrous caffeine manufactured by Shizuoka Caffeine Industries), 145.8 g of hydroxypropyl cellulose (trade name: HPC-L, manufactured by Nippon Soda), carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) Product: ECG505 (trade name: 486 g) and crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals: trade name: Theolas PH-101) 3684 g were charged into a high-speed agitation granulator (Paurek: model VG-25), mixed and purified water 1972.6 g And kneaded. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and 18000 tablets each having a mass of 270 mg were obtained.
[実施例4]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6g、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)7g、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)3684gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水232gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤18000錠を得た。
[Example 4] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name D-malein) 7 g of chlorpheniramine acid, 80 g of anhydrous caffeine (trade name: anhydrous caffeine manufactured by Shizuoka Caffeine Industries), 145.8 g of hydroxypropyl cellulose (trade name: HPC-L, manufactured by Nippon Soda), carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) Product: ECG505) 486g, lactose hydrate (DMV: product name Lactose 200M) 3684g was put into a high-speed agitating granulator (Powrec: Model VG-25) and mixed, then 232g of purified water was added. Kneaded. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and 18000 tablets each having a mass of 270 mg were obtained.
[実施例5]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6g、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)7g、無水カフェイン(静岡カフェイン製:商品名 無水カフェイン)80g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1842g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1842gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水696.2gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤18000錠を得た。
[Example 5] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name D-malein) Acid chlorpheniramine) 7 g, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine: trade name anhydrous caffeine) 80 g, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), 145.8 g, carmellose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical: Trade name ECG505) 486g, lactose hydrate (DMV: trade name lactose 200M) 1842g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals: trade name Theorus PH-101) 1842g high-speed stirring granulator (Powrec: VG-25 type) ), And after mixing, 696.2 g of purified water was added and kneaded. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and 18000 tablets each having a mass of 270 mg were obtained.
[実施例6]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6g、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)7g、無水カフェイン(静岡カフェイン製:商品名 無水カフェイン)80g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1228g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1228g、トウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプン ST−C)1228gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水928.2gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤18000錠を得た。
[Example 6] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 g, d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name D-malein) Acid chlorpheniramine) 7 g, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine: trade name anhydrous caffeine) 80 g, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), 145.8 g, carmellose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical: Trade name ECG505) 486 g, lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 1228 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals: trade name: Ceolas PH-101) 1228 g, corn starch (manufactured by Nissho Chemical: trade name corn starch ST -C) 1228 g Rec Ltd. After mixing was poured into VG-25 type), it was kneaded with the addition of purified water 928.2G. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 g of this sized product and 48.6 g of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 5 mm punch, and 18000 tablets each having a mass of 270 mg were obtained.
[実施例7]
実施例3で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
[Example 7]
Thirty tablets obtained in Example 3 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例8]
実施例4で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
[Example 8]
Thirty tablets obtained in Example 4 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例9]
実施例5で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
[Example 9]
Thirty tablets obtained in Example 5 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例10]
実施例6で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
[Example 10]
Thirty tablets obtained in Example 6 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例11]解熱試験
Wistar系ラット(Std:Wistar/ST、雄、8週齢、体重202.0〜252.8g)を用い、1群4〜8匹として試験を実施した。
まず、微小精密温度計(BAT−12、Physitemp)を直腸に4.5cm挿入し、ラットの直腸温を測定して、これを平常時体温とした。次いで、粉砕したビール酵母(エビオス錠、アサヒフードアンドヘルスケア)を生理食塩液に懸濁し20%濃度としたものを、ラット背部皮下に10mL/kg投与した。
ラットを酵母投与後絶食(水は自由摂取とした。)し、投与約16時間後、直腸温を測定し、これを発熱時体温とした。発熱量(発熱時温度−平常時温度)が1℃以上の個体を、平均発熱量がほぼ等しくなるように群分けした。
群(1)に、被験薬物として、ロキソプロフェンナトリウム水和物(LX)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁し、所定量(1mg/kg)経口投与した。また、群(2)に、被験薬物として、無水カフェイン(Caf)とd−クロルフェニラミンマレイン酸塩(CM)を0.5%MC溶液に懸濁し、所定量(Caf:0.15mg/kg、CM:3.5mg/kg)経口投与した。群(3)には、被験薬物として、LX、Caf及びCMを0.5%MC溶液に懸濁し、所定量(LX:1mg/kg、Caf:0.15mg/kg、CM:3.5mg/kg)経口投与した。また、対照群には溶媒(0.5%MC)のみを経口投与した。いずれの群も、投与容量は5mL/kgとした。被験薬物投与1時間後に、直腸温を測定し、被験薬物投与群の発熱量及び対照投与群の発熱量を算出して、以下の数式に基づき、発熱抑制率(%)を算出した。結果を表5に示した。
発熱抑制率(%)=(1−発熱量[被験薬物投与群]/発熱量[対照群])×100
[Example 11] Antipyretic test Using Wistar rats (Std: Wistar / ST, male, 8 weeks old, body weight 202.0 to 252.8 g), a test was conducted as 4 to 8 animals per group.
First, a micro precision thermometer (BAT-12, Physitemp) was inserted into the rectum 4.5 cm, the rectal temperature of the rat was measured, and this was taken as normal body temperature. Next, crushed beer yeast (Ebios tablets, Asahi Food and Health Care) suspended in physiological saline to a concentration of 20% was administered subcutaneously at the back of the rat at 10 mL / kg.
Rats were fasted after yeast administration (water was ad libitum), and about 16 hours after administration, rectal temperature was measured, and this was taken as body temperature during fever. Individuals with a calorific value (temperature during heating-normal temperature) of 1 ° C. or higher were grouped so that the average calorific value was almost equal.
To group (1), loxoprofen sodium hydrate (LX) as a test drug was suspended in 0.5% methylcellulose (MC) solution and orally administered in a predetermined amount (1 mg / kg). In addition, in group (2), anhydrous caffeine (Caf) and d-chlorpheniramine maleate (CM) are suspended in a 0.5% MC solution as test drugs, and a predetermined amount (Caf: 0.15 mg / day) is obtained. kg, CM: 3.5 mg / kg). In group (3), LX, Caf and CM were suspended in 0.5% MC solution as test drugs, and predetermined amounts (LX: 1 mg / kg, Caf: 0.15 mg / kg, CM: 3.5 mg / kg) Orally administered. In addition, only the solvent (0.5% MC) was orally administered to the control group. In all groups, the administration volume was 5 mL / kg. One hour after administration of the test drug, the rectal temperature was measured, the calorific value of the test drug administration group and the calorific value of the control administration group were calculated, and the fever suppression rate (%) was calculated based on the following formula. The results are shown in Table 5.
Fever suppression rate (%) = (1−fever amount [test drug administration group] / fever amount [control group]) × 100
表5から明らかなように、ロキソプロフェン又はその塩は発熱抑制、すなわち解熱作用を示した(群(1))。一方、キサンチン誘導体とクロルフェニラミン又はその塩の併用投与は、発熱を促進する傾向にあり、少なくとも解熱作用は示さないことが確認された(群(2))。
ところが、解熱作用を示すロキソプロフェン又はその塩と、解熱作用を示さないキサンチン誘導体及びクロルフェニラミン又はその塩との組み合わせを併用すると、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩の有する解熱作用が増強されることがわかり、本発明の優れた効果が見出された(群(3))。
As is apparent from Table 5, loxoprofen or a salt thereof exhibited an exothermic inhibition, that is, an antipyretic action (group (1)). On the other hand, it was confirmed that the combined administration of a xanthine derivative and chlorpheniramine or a salt thereof tends to promote fever and at least exhibits no antipyretic action (group (2)).
However, when a combination of loxoprofen or a salt thereof showing antipyretic action with a xanthine derivative and chlorpheniramine or a salt thereof not showing antipyretic action is surprisingly, the antipyretic action of loxoprofen or a salt thereof is surprisingly enhanced. As a result, an excellent effect of the present invention was found (group (3)).
[試験例5]ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用
Wistar系ラット(Std:Wistar/ST、雄、8週齢、体重219.3〜244.4g)を用い、1群6匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日(16時間以上)より絶食とした。水の摂取は試験開始前1時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(CM)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁し、所定量(5、40mg/5mL/kg)経口投与した。また、対照群には溶媒(0.5%MC溶液)のみをそれぞれ同容量(5mL/kg)経口投与した。
被験薬物投与1時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物120mg/2mL生理食塩水/kgを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与5時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に1%ホルマリン溶液10mLを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約20分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷(びらん)の長さ(mm)を測定することにより行い、ラット1匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数として算出した。次式に従い被験薬物における潰瘍抑制率(%)を算出した。結果を表6に示した。
潰瘍抑制率(%)={1−(被験薬物の潰瘍指数/対照群の潰瘍指数)}×100
[Test Example 5] Loxoprofen-induced gastrointestinal tract disorder inhibitory effect Wistar rats (Std: Wistar / ST, male, 8 weeks old, body weight 219.3 to 244.4 g) were used, and the test was carried out as 6 animals per group. Rats were fasted from the day before the test (16 hours or longer). Water intake was free up to 1 hour before the start of the test, and then water was stopped.
As a test drug, d-chlorpheniramine maleate (CM) was suspended in a 0.5% methylcellulose (MC) solution and orally administered in a predetermined amount (5, 40 mg / 5 mL / kg). In the control group, only the solvent (0.5% MC solution) was orally administered in the same volume (5 mL / kg).
One hour after administration of the test drug, loxoprofen sodium hydrate 120 mg / 2 mL saline / kg was orally administered to each group of rats to induce gastric mucosal damage. Five hours after administration of loxoprofen sodium hydrate, the rats were euthanized by cervical dislocation, the cardia was ligated, and the stomach was removed. After injecting 10 mL of 1% formalin solution into the stomach from the pyloric region and ligating the pyloric region, the entire stomach was immersed in the formalin solution for about 20 minutes and fixed lightly.
Evaluation of the degree of gastric mucosal damage is performed by measuring the length (mm) of individual damage (erosion) occurring in the glandular stomach portion under a stereomicroscope after incising the stomach along the large curvature. The total damage per rat was calculated as the ulcer index. The ulcer suppression rate (%) in the test drug was calculated according to the following formula. The results are shown in Table 6.
Ulcer inhibition rate (%) = {1− (ulcer index of test drug / ulcer index of control group)} × 100
表6から明らかなように、抗ヒスタミン剤のd−クロルフェニラミンマレイン酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。 As is apparent from Table 6, the antihistamine d-chlorpheniramine maleate alleviated gastric mucosal damage caused by loxoprofen.
キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩との相互作用を抑制する。また、クロルフェニラミン又はその塩とキサンチン誘導体の組み合わせは、ロキソプロフェン又はその塩の有する解熱作用を増強する。
従って、本発明によれば、保存安定性が優れ、また解熱作用が増強された、ロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩を含む医薬組成物を提供することができる。
The xanthine derivative suppresses the interaction between loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof. Moreover, the combination of chlorpheniramine or a salt thereof and a xanthine derivative enhances the antipyretic action of loxoprofen or a salt thereof.
Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof, and chlorpheniramine or a salt thereof, which has excellent storage stability and enhanced antipyretic action.
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