JP2011102304A - ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】薬剤送達結合体は、ビタミン受容体結合成分、二価のリンカー(L)、および薬剤から成る。ビタミン受容体結合成分は、ビタミン、または、その、ビタミン受容体結合性類縁体または誘導体であり、薬剤は、その類縁体または誘導体を含む。ビタミン受容体結合成分は、二価リンカーに共有結合され、薬剤またはその類縁体または誘導体は、二価リンカーに共有結合され、二価リンカー(L)は、一つ以上のスペーサーリンカー、放出リンカー、およびヘテロ原子リンカーを含む。この薬剤送達結合体を用いた、病原細胞集団を除去するための方法、および製薬組成物。
【選択図】なし
Description
本出願は、米国特許法119条(e)の下に、2003年1月27日出願、名称「ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体(Vitamin-Receptor Binding Drug Delivery Conjugates)」の米国出願第60/442,845号、2003年8月1日出願、名称「ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体(Vitamin-Receptor Binding Drug Delivery Conjugates)」の米国出願第60/492,119号、および、2003年10月31日出願、名称「ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体(Vitamin-Receptor Binding Drug Delivery Conjugates)」の米国出願第60/516,188号に対する優先権を主張する。上記各出願の開示の全体を参照することにより本出願に含める。
V-L-D
V-(lr)c-D
V-(ls)a-D
V-(ls)a-(lr)c-D
V-(lr)c-(ls)a-D
V-(lH)b-(lr)c-D
V-(lr)c-(lH)b-D
V-(lH)d-(lr)c-(lH)e-D
V-(ls)a-(lH)b-(lr)c-D
V-(lr)c-(lH)b-(ls)a-D
V-(lH)d-(ls)a-(lr)c-(lH)e-D
V-(lH)d-(lr)c-(ls)a-(lH)e-D
V-(lH)d-(ls)a-(lH)b-(lr)c-(lH)e-D
V-(lH)d-(lr)c-(lH)b-(ls)a-(lH)e-D
V-(ls)a-(lr)c-(lH)b-D
V-[(ls)a-(lH)b]d-(lr)c-(lH)e-D
式中、a、b、c、d、およびeは、それぞれ独立に、0、1、2、3、または4であり、(ls)、(lH)、および(lr)は本明細書に定義した通りであり、Vはビタミン、またはその類縁体または誘導体であり、Dは薬剤、またはその類縁体または誘導体であり、式中、二価のLは、1個の、または、各種の(ls)、(lH)、または(lr)を任意の順序で任意の組み合わせで含む。二価リンカーLの上記例は、二価リンカーの含む、(lH)、(ls)、(lr)の広範な集合を例示することを意図したものであって、限定することを意図したものではないことが理解される。
すなわち、式中、二価のリンカーLは、-(lH)-(ls)5-(lr-lH)2-Dであって、それぞれ、(lH)は窒素であり、(ls)5は、 Ala-Glu-Lys-Asp-Asp であり、(lr-lH)2は、 −(CH2)2-S-S-(CH2)2-O-C(O)-O- である。この実施態様において、(lr-lH)2リンカーは、(ls)5リンカーの中間部分に接続する。
V−(lH)d−(ls)a−(lH)b−(lr)c−(lH)e−D
式中、a、b、c、d、およびeは、それぞれ独立に、0、1、2、3、または4であり、(ls)、(lH)、および(lr)、VおよびDは本明細書に定義した通りであり、式中、二価のLは、図示のように(ls)、(lH)、および(lr)を含む。
V−(ls)a−(lH)b−(lr)c−D
式中、a、b、およびcは、それぞれ独立に、0、1、2、3、または4であり、(ls)、(lH)、および(lr)、VおよびDは本明細書に定義した通りであり、式中、二価のLは、図示のように(ls)、(lH)、および(lr)を含む。
式中、Xは、窒素、酸素、または硫黄のようなヘテロ原子、nは、0、1、2および3から選ばれる整数、Rは水素、または、アリール環の陽電荷を誘導的にまたは共鳴によって安定化することが可能な置換基を含む置換基、例えば、アルコキシ等であり、記号(*)は、二価リンカーを形成する、さらに別のスペーサー、ヘテロ原子、または放出リンカーの付着部位、あるいは、薬剤、またはその類縁体または誘導体、または、ビタミン、またはその類縁体または誘導体の付着部位を示す。その他の置換基も、アリール環、ベンジル炭素、アルカン酸、または、メチレン架橋に存在することが可能であり、そのような置換基は、例えば、と言ってそれらに限定されないが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ等を含むことが理解される。支援分断としては、ベンジリウム中間体、ベンジン中間体、ラクトン環化、オキソニウム中間体、ベータ除去等を含む機構を含む。さらに、放出リンカーの分断に続く断片化の他に、放出リンカーの初期分断を、隣接基支援機構によって促進するようにしてもよいことが理解される。
式中、Dは、本明細書で示すようにヒドラゾンを形成することが可能な薬剤、またはその類縁体または誘導体であり、nは、1、2、3、または4のような整数である。本明細書で記載される、ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体中間体の別の例示の局面では、ビタミン、またはその類縁体または誘導体は、アルキルチオール求核要素を含む。
式中、Xは、酸素、窒素、または硫黄であり、mは、1、2、または3のような整数であり、V、ls、およびlHは上に定義した通りである。
式中、Xは、窒素または硫黄であり、Vおよびlsは、上に定義した通りである。
式中、Yは、水素または置換基であり、例示としては、電子吸引置換基で、例えば、と言ってそれらに限定されないが、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキルスルフォニル、カルボン酸誘導体等を含む置換基であり、Vおよびlsは、上に定義した通りである。
式中、Xは、酸素、窒素、または硫黄であり、mおよびnは、1、2、または3のような独立に選択された整数であり、V、ls、およびlHは上に定義した通りである。本明細書に記載されるビタミン受容体結合性薬剤送達結合体中間体の別の例示の局面では、薬剤、またはその類縁体または誘導体は、アルキルチオール求核要素を含む。
式中、Vはビタミン、またはその類縁体または誘導体であり、AAは、例示として天然アミノ酸およびその立体異性体から成るグループから選ばれるアミノ酸であり、Xは、窒素、酸素、または硫黄であり、Yは、水素または置換基であり、例示としては、電子吸引置換基で、例えば、と言ってそれらに限定されないが、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキルスルフォニル、カルボン酸誘導体等を含む置換基であり、nおよびmは、1、2、または3のような独立に選択された整数であり、および、pは、1、2、3、4、または、5のような整数である。AAは、他の任意のアミノ酸、例えば、下記の一般式を有する任意のアミノ酸であってもよい、すなわち、
−N(R)−(CR’R’’)q−C(O)−
式中、Rは、水素、アルキル、アシル、または、適当な窒素保護基であり、R’およびR’’は、それぞれの出現において互いに独立に選択される水素または置換基であり、および、qは、1、2、3、4、または、5のような整数である。例示的には、R’および/またはR’’はそれぞれ独立して、水素、または、天然のアミノ酸に存在する側鎖、例えば、メチル、ベンジル、ヒドロキシメチル、チオメチル、カルボキシル、カルボキシルメチル、グアニジノプロピル等、および、それらの誘導体および保護誘導体に一致するが、ただしそれらに限定されない。前述の式は、立体異性変種を全て含む。例えば、アミノ酸は、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、リシン、グルタミン、アルギニン、セリン、オルニチン、トレオニン等から選ばれてもよい。本明細書に記載されるビタミン受容体結合性薬剤送達結合体中間体の別の局面では、薬剤、またはその類縁体または誘導体は、アルキルチオール求核要素を含む。
式中、Lは、(lr)c、(ls)aと(lH)b、およびそれらの組み合わせを含むリンカーであり、Dは、ヒドラゾンを形成することが可能な薬剤、またはその類縁体または誘導体であり、および、(lr)c、(ls)aと(lH)b、およびVとDとは本明細書に定義する通りである。当該方法は、
(a)下式:
を持つ化合物またはその保護された誘導体を、下式:
を持つ化合物またはその保護された誘導体と反応させて、チオスクシニミド誘導体を形成させる工程、および、
(b)チオスクシニミド誘導体によって、薬剤またはその類縁体または誘導体のヒドラゾン誘導体を形成させる工程、
を含む。
式中、Lは、(lr)c、(ls)aと(lH)b、およびそれらの組み合わせを含むリンカーであり、Dは、ヒドラゾンを形成することが可能な薬剤、またはその類縁体または誘導体であり、および、(lr)c、(ls)aと(lH)b、およびVとは本明細書に定義する通りである。当該方法は、
下式:
を持つ化合物またはその保護された誘導体を、下式:
を持つ化合物またはその保護された誘導体と反応させる工程、
を含む。
V-L-D
V-(lr)c-D
V-(ls)a-D
V-(ls)a-(lr)c-D
V-(lr)c-(ls)a-D
V-(lH)b-(lr)c-D
V-(lr)c-(lH)b-D
V-(lH)d-(lr)c-(lH)e-D
V-(ls)a-(lH)b-(lr)c-D
V-(lr)c-(lH)b-(ls)a-D
V-(lH)d-(ls)a-(lr)c-(lH)e-D
V-(lH)d-(lr)c-(ls)a-(lH)e-D
V-(lH)d-(ls)a-(lH)b-(lr)c-(lH)e-D
V-(lH)d-(lr)c-(lH)b-(ls)a-(lH)e-D
V-(ls)a-(lr)c-(lH)b-D
V-[(ls)a-(lH)b]d-(lr)c-(lH)e-D
式中、a、b、c、d、およびeは、それぞれ独立に、0、1、2、3、または4であり、(ls)はスペーサーリンカー、(lH)はヘテロ原子リンカー、および(lr)は放出リンカーであり、Vはビタミン、またはその類縁体または誘導体であり、Dは薬剤、またはその類縁体または誘導体であり、式中、二価のLは、1個の、または、各種の(ls)、(lH)、または(lr)を任意の順序で任意の組み合わせで含む。二価リンカーLの上記例は、二価リンカーの含む、(lH)、(ls)、(lr)の広範な集合を例示することを意図したものであって、限定することを意図したものではないことが理解される。
薬剤送達結合体V-L-Dの別の実施態様では、下記の式に従って、Vはビタミン葉酸であり、Dは薬剤マイトマイシンCであり、LはL-Cys-(S-チオエチル)ではない、すなわち、
Lは、下記の式に従って、L-Asp-L-Arg-L-Asp-L-Cys-(S-チオエチル)ではない、すなわち、
また、Lは、下式に従って、L-Arg-L-Cys-(S-チオエチル)-L-Ala-L-Gly-OHではない、すなわち、
式中、Zはビタミン、またはその類縁体または誘導体、あるいは、薬剤、またはその類縁体または誘導体、または、それぞれ、二価リンカーの他の部分と結合するビタミンまたは薬剤成分であり、例えば、1種以上のスペーサーリンカー、ヘテロ原子リンカー、および/または、他の放出リンカーを含む、薬剤またはビタミン成分である。本実施態様では、酸触媒によるカルバメート除去によって、CO2とZに付着する窒素含有基の放出、およびベンジル陽イオンの形成がもたらされ、後者は、水、または他の任意のルイス塩基によって捕捉される。
式中、Xは求核要素、GSH、グルタチオン、または生体還元因子等であり、ZまたはZ’のどちらかは、ビタミンまたはその類縁体または誘導体、あるいは、薬剤またはその類縁体または誘導体、あるいは、二価リンカーの他の部分と結合するビタミンまたは薬剤成分である。結合分断は、酸触媒によるカルバメート基の除去によっても起こってもよく、カルバメート基の除去は、上述の例で示されたベータ硫黄またはジスルフィドのアリール基によって実現される安定化によって隣接基支援を受けてもよいことが理解される。。本実施態様のこれらの変種では、放出リンカーはカルバメート基である。
式中、Xはヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄であり、nは0、1、2および3から選ばれる整数であり、Rは水素、または置換基、例えば、誘電的に、または共鳴によって、アリール環上の陽性電荷を安定化することのできる置換基を含む置換基、例えば、アルコキシ等であり、ZまたはZ’のどちらかは、ビタミンまたはその類縁体または誘導体、あるいは、薬剤またはその類縁体または誘導体、あるいは、二価リンカーの他の部分と結合するビタミンまたは薬剤成分である。アリール環、ベンジル炭素、カルバメート窒素、アルカン酸、またはメチレン架橋には、他の置換基も、例えば、と言ってそれらに限定されるものではないが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ等を含む、他の置換基も存在してよいことが理解される。支援による分断としては、ベンジリウム中間体、ベンジン中間体、ラクトン環状化、オキソニウム中間体、ベータ除去等を含む機構が挙げられる。放出リンカーの分断に次ぐ断片化に加えてさらに、放出リンカーの最初の分断が、隣接基支援機構によって促進されてもよいことが理解される。
例えば、ヘテロ原子リンカーが窒素原子で、スペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する末端官能基がカルボニル基である場合、必要なアミド基は、対応するカルボン酸またはその誘導体と、アミンとの結合反応またはアシル化反応によって、例えば、スキーム1に図示するようにして実現が可能である。式中、Lは、好適に選ばれた脱離基、例えば、ハロ、トリフレート、ペンタフルオロフェノキシ、トリメチルシリルオキシ、スクシニミド-N-オキシ等である。
スキーム1
等で、式中、nは、1、2、3または4のような整数である。
さらに、ヘテロ原子リンカーが酸素原子で、スペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する官能基が1-アルコキシアルキルである場合、必要なアセタールまたはケタール基は、スキーム2に示すように、対応するアルコールとエノールエーテルとのケタールおよびアセタール形成反応によって形成することが可能である。
スキーム2
スキーム3
スキーム4
さらに、ヘテロ原子リンカーが、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子であり、スペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する官能基がスクシニミド誘導体である場合、得られる炭素ヘテロ原子結合は、スキーム5に示すように、対応するアミン、アルコール、またはチオールと、マレイミド誘導体とのマイケル付加によって形成が可能であり、式中、Xは、ヘテロ原子リンカーである。
スキーム5
さらに、ヘテロ原子リンカーが酸素原子であり、スペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する官能基がシリル誘導体である場合、必要なシリルオキシ基は、対応するシリル誘導体とアルコールとを反応させることによって、例えば、スキーム6に図示するようにして生成してもよい。式中、Lは、好適に選ばれた脱離基、例えば、ハロ、トリフルオロアセトキシ、トリフレート等である。
スキーム6
さらに、ヘテロ原子リンカーが窒素原子であり、スペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する官能基がイミニル誘導体である場合、必要なヒドラゾン基は、スキーム7のそれぞれ式(1)と(2)に示されるように、対応するアルデヒドまたはケトンと、ヒドラジンまたはアシルヒドラジン誘導体とを反応させることによって形成することが可能である。
スキーム7
さらに、ヘテロ原子リンカーが硫黄原子であり、放出リンカーに存在する官能基がアルキレンチオール誘導体である場合、必要なジスルフィド基は、スキーム8に示されるように、対応するアルキルまたはアリールスルフォニルチオアルキル誘導体、あるいは、対応するヘテロアリールジチオアルキル誘導体、例えば、ピリジン-2-イルジチオアルキル誘導体等と、アルキレンチオール誘導体とを反応させることによって形成することが可能である。
スキーム8
さらに、ヘテロ原子リンカーが酸素原子であり、スペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する官能基がアルコキシカルボニル誘導体である場合、必要な炭酸基は、スキーム9に示されるように、対応するヒドロキシ置換化合物を、活性化アルコキシカルボニル誘導体と反応させることによって形成することが可能である。式中、Lは適当な脱離基である。
スキーム9
さらに、ヘテロ原子リンカーが窒素原子であり、一方のスペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する官能基がイミニル誘導体であり、他方のスペーサーリンカーまたは他方の放出リンカーに存在する官能基がアルキルアミノまたはアリールアミノカルボニル誘導体である場合、必要なセミカルバゾン基は、スキーム10に示されるように、対応するアルデヒドまたはケトンと、セミカルバジドとを反応させることによって形成することが可能である。
スキーム10
さらに、ヘテロ原子リンカーが酸素原子であり、スペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する官能基がスルフォニル誘導体である場合、必要なスルフォネート基は、スキーム11に示されるように、対応するヒドロキシ置換化合物と、活性化スルフォニル誘導体とを反応させることによって形成することが可能である。式中、Lは適当な脱離基、例えば、ハロ等である。
スキーム11
葉酸含有ペプチジル断片Pte-Glu-(AA)n-NH(CHR2)CO2H(3)は、スキーム12に示すように、標準法によるポリマー支持連続法、例えば、酸感受性Fmoc-AA-Wang樹脂(1)上でFmoc策を実施することによって調製される。
スキーム12
(a)20%ピペリジン/DMF;(b)Fmoc-AA-OH、PyBop、DIPEA、DMF;(c)Fmoc-Glu(O-t-Bu)-OH、PyBop、DIPEA、DMF;(d)1.N10(TFA)-Pte-OH;PyBop、DIPEA、DMSO;(e)TFAA、(CH2SH)2、i-Pr3SiH;(f)NH4OH、pH10.3
V−L−Z1
の化合物の製造が可能である。式中、Z1は、薬剤、またはその類縁体または誘導体の付着を促進するのに好適な、求電子要素、求核要素、または前駆物質である。
Z2−L−D
式中、Z2は、ビタミン、またはその類縁体または誘導体の付着を促進するのに好適な、求電子要素、求核要素、または前駆物質である。
Z1−L−Z2
式中、Z1とZ2はそれぞれ独立に選択され、上に定義した通りである。
ジエチレントリアミン葉酸、γ-アミド(DETA-葉酸塩)は、P. Fuchs et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 10004によって記載される工程に従って合成された。なお、この開示を引用することにより本明細書に含める。この化合物(100 mg)を、2 mLの0.1N HClに溶解した。得られた溶液を、1 mLの0.1N HClに溶解したK2PtCl4(158 mg)溶液に攪拌しながら加えた。3 mLのDMSOを加え、攪拌を3日間続け、溶液をろ過し、ろ液をアセトニトリルで沈殿させたところ、170 mgの黄色粉末が得られた。MS(MALDI) 1249.92, 1286.27; 1H NMR(D2O)δ1.05(t, 1H), 2.3(t, 2H), 3.1(t, 2H), 4.45(m, 1H), 6.65(d, 2H), 7.5(d, 2H), 8.65(s, 1H)。
N10-トリフルオロアセチル保護葉酸含有ペプチジル断片N10-TFA-Pte-Glu-Glu-Lys-OHを、スキーム12に一般的に示すように、Fmoc-策を用いたポリマー支持継続法によって調製した。これは、酸感受性のFmoc-Lys(Boc)-Wang樹脂の上で合成した。低当量のアミノ酸による効率的結合を確保するためにPyBopを活性化試薬として与えた。各結合工程の後で、標準条件下(DMFに溶解した20%ピペリジン液)にFmoc保護基を除去した。保護されたアミノ酸建設ブロックとしてFmoc-Glu-OtBuおよびN10-TFA-Pte-OHを用いた。最後の集合工程の後で、ペプチドを、トリフルオロ酢酸、エタンジチオール、およびトリイソプロピルシランで処理することによってポリマー支持体から分断した。この反応では、t-Buとt-Boc保護基の同時除去も実現された。この未精製ペプチドを、分取HPLCによって精製したところ、N10-TFA-Pte-γGlu-γGlu-Lys-OHがTFA塩として得られた。このペプチド81 mg(0.1 mmol)を2 mL DMSOに溶解した溶液を、15 μL(0.11 mmol)のEt3Nおよび35 mg(0.1 mmol)のマイトマイシンAで処理した。マイトマイシンAは、M. Matsui, Y. Yamada, K. Uzu, and T. Hirata, J. Antibiot. 21, 189-198(1968)およびD. Vias, D. Benigni, R. Partyka, and T. Doyle, J. Org. Chem. 51, 4307-4309(1986)の処理工程に従ってマイトマイシンCから調製してもよい。なお、これらの開示を引用することによって本明細書に含める。反応混合物は、室温で48時間攪拌し、溶媒を凍結乾燥によって除去した。別様に注記しない限り、溶媒の蒸発は全て減圧下で行った。最後に、トリフルオロアセチル保護基は、水酸化アンモニウム水溶液(pH=10.0)で分離し、産物をアセトニトリル中で沈殿させたところ102 mgの結合体が黄色固体として得られた。1H NMR(D2O)δ2.45(q, 1H), 2.95(m, 2H), 3.35(dd, 1H), 3.5(d, 1H), 6.5(d, 2H), 7.55(d, 2H), 8.55(s, 1H)。
N10-トリフルオロアセチル保護葉酸含有ペプチジル断片N10-TFA-Pte-Glu-Glu-Cys-OHを、スキーム12に一般的に示すように、また、実施例2aに記載されるようにFmoc-策を用いたポリマー支持継続法によって調製した。シスタミンをマイトマイシンAと反応させたところ(Matsui, et al., J. Antibiot. 21, 189-198(1968); Vias, et al., J. Org. Chem. 51, 4307-4309(1986)参照)、末端に遊離アミノ酸を有するジスルフィド含有マイトマイシンC誘導体が得られた。これをレブリン酸と結合させ、その後、カルボニル基をマレイニド誘導アシルヒドラジドと反応させた。得られたマイケルアクセプターとN10-TFA-Pte-Glu-Cys-OHを反応させ、水酸化アンモニウム水溶液(pH=10.0)でトリフルオロアセチル保護基を除去し、アセトニトロル中で沈殿させたところ、最終的な結合体が得られた。MS(MALDI) 1059.04, 1148.44, 1225.32, 1300.8; 1H NMR(D2O)δ1.8(d, 2H), 1.9(s, 1H), 2.3(q, 1H), 2.45(q, 1H), 2.9(t, 1H), 3.35(dd, 1H), 4.45(s, 1H), 4.5(dd, 1H), 6.65(d, 2H), 7.55(d, 2H), 8.6(s, 1H)。
T-2トキシンの中間体マレイミドp-メトキシベンジリデンアセタールを、市販のN-(2-ヒドロキシエチル)マレイミドから出発して合成した。そのヒドロキシル基を、穏やかな塩基として塩化メチレン中で酸化銀(I)の存在下にp-メトキシベンジルクロリド(1.2 eg.)と反応させた。未精製産物をシリカカラムで精製した。得られたp-メトキシベンジルエーテルを、OH含有T-2トキシン(1 eg.)の存在下に1.5 eg.の2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-ベンゾキノン(DDQ)によって酸化処理したところ、所望のp-メトキシベンジリデンアセタールが、安定化p-メトキシベンジルカルベニウム中間体を介して得られた。
[実施例4b]
[実施例4c]
実施例4a、4bおよび4cの化合物は、アシルアジリジンは、市販の適当なN-(アルカン酸)マレイミドによってマイトマイシンAをアシル化すること(スキーム1参照)によって調製されたことを除いては、一般に実施例3で記載した工程に従って調製した。
塩基として2.2 eg. NaHCO3、および、溶媒としてアセトニトリル/水(l/l)の存在下に、trans-4-アミノシクロヘキサノール塩酸を、等モル量のFmoc-OSuと反応させると、N-Fmoc保護アミノアルコールが得られた。これをSwernの条件(Synthesis, 1981, 165)を用いて酸化して対応するN-Fmoc-保護アミノケトンを得た。4 eq.のメチルオルトギ酸および触媒量のトリフルオロ酢酸によってケタール化したところ、N-Fmoc-保護アミノケタールが定量的収率で得られた。このケタールを、等モル量のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネートおよび2,4,6-トリ-t-ブチル-ピリジンで処理したところ、産物として、4-Fmoc-アミノシクロヘキシルエノールエーテルが得られた。次の工程で、薬剤T-2トキシンを、分子ふるい(3オングストローム)および触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下に、4倍過剰量のエノールエーテルで処理した。得られた非対称混合ケタールをシリカで精製した。Fmoc保護基は、DMF中で樹脂結合ピペリジンによる処理で除去した。解放されたアミノ酸は、1.1 eg.のヒューニッヒ塩基の存在下に1.1 eg.のマレイミド酢酸-NHS-エステルと反応させた。T-2トキシンのマレイミド含有ケタールをシリカの上で精製した。
エチレンジアミン葉酸、γ-アミド(EDA-葉酸塩)は、P. Fuchs et al.(J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 10004、例えば、本論文に記載される化合物52の合成を参照)によって記載される工程に従って合成された。なお、この開示を引用することにより本明細書に含める。EDA葉酸塩(600 mg)を、5 mLの無水DMSOに懸濁させた。60℃で4時間攪拌後、得られた溶液を20℃に冷却し、4 eg.の1,2,4,5-ベンゼンテトラカルボン酸無水物(無水BTCA)を加えた。5分後、反応混合液を、よく攪拌した無水アセトニトリルに注入した。得られた沈殿を遠心によって単離したところ、657mgのBTCA(一無水物)-EDA-葉酸塩が得られた。
アルゴン下0℃にて、4 mLの無水ジクロロメタンに溶解した250 mg(0.25 mmol)のパクリタクセルおよび130 μL(0.73 mmol)のヒューニッヒ塩基のよく攪拌された溶液に、85 μL(0.8 mmol)のAlloc-Clをゆっくりと加えた。さらに12時間攪拌を続け、産物を、標準的抽出法によって単離した。この白色粉末、2’-alloc-パクリタクセルを、これ以上精製することなく次の工程に用いた。
1.0 eg.のアクラマイシン、2.0 eg.のヒドラジド-[3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート](SPDP-ヒドラゾン)、および、数結晶のピリジニウムp-トルエンスルフォネートから成る混合物を、アルゴン下、無水メタノールに攪拌しながら溶解した。この反応混合液を室温で8時間攪拌した。溶媒を蒸留乾固した。残渣を、あらかじめクロロフォルム/メタノール(90:10)に溶解させた1.5%トリエチルアミンで前処理したシリカカラムにて精製した。得られたアクラマイシンアシルヒドラゾンを、最少量のアセトニトリルに溶解した。得られた溶液に、等モル量のPte-γ-Glu-Cys-OH(水に溶解させ、pH=6.8に調整)をアルゴン下ゆっくりと加えた。このPte-γ-Glu-Cys-OHの調製は、実施例2aに記載する工程と似ており、一般にスキーム12に記載される。ジスルフィド交換反応は10分を要した。この反応溶液を、過剰量のアセトニトリルにゆっくりと加え、得られた沈殿を遠心にて単離した。沈殿を、もう一度アセトニトリルに再懸濁し、15分攪拌後遠心にて分離した。高真空にて一晩乾燥した後では、最終結合体は十分に純粋であった(HPLC); ES MS(m+H)+ 1474.1。
1.0 eg.のアクラマイシンと1.2 eg.のβ-マレイミドプロピオン酸・TFAの混合物を、アルゴン下、無水メタノールに攪拌しながら溶解した。この反応混合液を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸留乾固した。残渣を、あらかじめクロロフォルム/メタノール(90:10)に溶解させた1.5%トリエチルアミンで前処理した短いシリカカラムにて精製した。別のフラスコで、ペプチド断片Pte-γ-Glu-γ-Glu-Cys-OHを、pHを6.8に調節しながら、アルゴン下に水に溶解した。このPte-γ-Glu-γ-Glu-Cys-OHの調製は、実施例2aに記載する工程と似ており、一般にスキーム12に記載される。得られた黄色味を帯びた溶液に、最少量のメタノールに溶解させたアクラマイシンのマレイミドヒドラゾンをゆっくりと加えた。この反応混合液をアルゴン下1時間攪拌した。メタノールを除去し、残渣を、HPLCの分取カラムにて精製し、その後凍結乾燥した; ES MS(m+H)+ 1722.3。
極めて強力な細胞傷害性薬剤ビス-インドリル-seco-1,2,9,9a-テトラヒドロシクロプロパ[c]ベンズ[e]インドール-4-オン(ビス-インドイル-seco-CBI)の5’’-(N-Boc)アミノ類縁体を、最初に、D. Boger et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 2873によって記載されたもののやや修飾された工程に従って調製した。なお、この開示を引用することにより本明細書に含める。
[実施例10c]
実施例10cおよび10cの化合物は、実施例10aに一般的に記載した工程に従って、5’’-(N-Boc)アミノ-ビス-インドリル-seco-CBIの誘導体から調製した。
炭酸カリウムの存在下に、2-メルカプトエタノールのS-アルキル化を臭化アリルによって実現した。得られたアリルβ-ヒドロキシエチルスルフィドのヒドロキシル基を、塩化チオニルによって塩素と交換した。この産物を、酢酸と無水酢酸の存在下に過酸化水素で酸化すると(J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 59、なお、この開示を引用することにより本明細書に含める)、アリルβ-クロロエチルスルフォンが得られた。この産物を、触媒量の白金6塩化水素酸(IV)の存在下に高温でクロロジメチルシランと反応させると、分留後、3-(β-クロロエチルスルフォニル)プロピルジメチルシリルクロリドが得られた。このクロロシランは、1 eg.のピリジンを塩基として用いると、高い細胞傷害性を持つ化合物リゾキシンのヒドロキシル基をシリル化した。この分子のβ-クロロエチルスルフォン基を、過剰なトリエチルアミンによって処理すると、塩化水素の滑らかなβ-除去が達成され、それぞれのビニールスルフォンが形成された。
===システインジスルフィド結合を含む化合物の一般的調製===
Ranasinghe and Fuchs, Synth. Commun. 18(3), 227-32(1988)の方法(この開示を引用することにより本明細書に含める)に従って調製されたチオスルフォネート4(1 eq.)を、薬剤、薬剤類縁体、または、薬剤誘導体5(1 eq.)と反応させて、スキーム13に示すように、メタノール溶液として薬剤チオスルフォネート6を調製する。式中、Rはアルキルまたはアリールであり、Lは適当な脱離基、例えば、ハロゲン、ペンタフルオロフェニル等であり、nは1から4までの整数であり、Xは-O-、-NH-、-C(O)O-、または-C(O)NH-である。変換は、各開始材料の消失をTLC(シリカゲル;CHCl3/MeOH=9/1)で観察することによって監視される。
スキーム13
スキーム14
(a)20%ピペリジン/DMF; Fmoc-AA-OH, PyBop DIPEA, DMF;(c)Fmoc-Glu(O-t-Bu)-OH, PyBop,DIPEA, DMF; (d)1. N10(TFA)-Pte-OH; PyBop,DIPEA, DNSO; (e) TFAA, (CH2SH2)2, i-Pr3SiH; (f) NH4OH, pH10.3。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.7(d, 1H), 4.95(d, 1H), 6.7(d, 4H), 6.9(t, 1H), 7.95(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.2(m, 1H), 8.3(s, 1H), 8.4(s, 1H), 8.7(s, 1H), 10.2(s, 1H), 11.8(d, 2H)。
1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ1.0(s, 1H), 1.1(s, 1H), 1.6(s, 1H), 1.8(s, 1H), 2.1(s, 1H), 2.25(s, 3H), 2.65(dd, 2H), 3.7(d, 1H), 4.4(t, 1H), 4.55(q, 2H), 4.6(d, 2H), 4.95(d, 1H), 5.9(t, 1H), 6.15(s, 1H), 6.6(d, 2H), 7.85(d, 2H), 7.95(d, 2H), 8.6(s, 1H), 8.95(d, 1H)。
1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ1.0(s, 1H), 1.1(s, 1H), 1.65(s, 1H), 2.1(s, 1H), 2.25(s, 3H), 2.6(dd, 2H), 3.25(dd, 1H), 3.6(t, 2H), 3.7(d, 1H), 4.4(t, 1H), 4.6(d, 1H), 4.95(d, 1H), 5.9(t, 1H), 6.2(s, 1H), 6.6(d, 2H), 7.7(t, 1H), 7.9(d, 2H), 7.95(d, 2H), 8.6(s, 1H), 9.1(d, 2H)。
1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ10.85(d, 2H), 1.05(d, 2H), 1.2(d, 2H), 1.7(d, 2H), 3.95(d, 1H), 4.05(dd, 1H), 5.4(dd, 1H), 5.7(dd, 1H), 6.65(d, 2H), 7.6(d, 2H), 7.95(s, 1H), 8.65(s, 1H)。
ES MS (m+H)+ 1487.23; 1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ0.9(t, 2H), 1.3(t, 2H), 2.15(t, 2H), 3.2(dd, 1H), 4.0(t, 1H), 4.15(q, 1H), 5.3(s, 2H), 5.5(s, 2H), 6.6(d, 2H), 7.0(s, 1H), 7.4(m, 2H), 7.55(d, 1H), 8.0(d, 2H), 8.6(s, 1H)。
SN38(10-ヒドロキシ-7-エチルカンプトテシン)の、中間体4-(2-ピリジニルジチオ)ベンジルカルボネートを、P. Senter et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 2875によって記載される手順に従って調製した。なお、この開示を引用することにより本明細書に含める。ペプチジル断片Pte-Glu-Asp-Arg-Asp-Cys-OHをDMSOに溶解し、得られた黄色透明溶液に、ピリジルジチオ誘導体薬剤を加えた。30分後反応は完了し、結合体はHPLCにて精製した。ES MS (m+H)+ 1425.38; 1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ0.9(t), 1.15(t), 3.9(t), 4.0(t), 4.25(t), 5.1(m), 5.2(s), 5.4(s), 6.55(d), 7.25(d), 7.35(d), 7.5(d), 7.9(d), 8.55(s)。
[実施例16b]
実施例16aと16bの化合物は、スキーム12に記載される一般的手順に従って、ペプチジル断片Pte-Glu-Asp-Arg-Asp-Asp-Cys-OHから調製した。このペプチジル断片を、seco-CBI-ビス-インドールのマレイミド誘導体にマイケル添加したところ、葉酸結合体実施例16aが得られた。このペプチジル断片はさらに、チオスルフォネート、またはピリジルジチオ活性化ビンブラスチンと反応して実施例16bを形成した。seco-CBI-ビス-インドールのマレイミド誘導体、および、チオスルフォネートおよびピリジルジチオ活性化ビンブラスチン中間体は、他の実施例について本明細書で記載する方法を用いて調製した。
デアセチルビンブラスチンモノヒドラジド(1 eq.)(Barnett et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 88を参照、なお、この開示を引用することにより本明細書に含める)を、新鮮蒸留THF中で、1 eq.のトリフルオロ酢酸で処理した。10分間攪拌後、溶液を1.05 eq.のN-(4-アセチルフェニル)マレイミドで処理した。アシルヒドラゾン形成は45分で完了し、溶媒は留去した。スキーム12に概説した一般的方法に従って調製されたペプチジル断片Pte-Glu-Asp-Arg-Asp-Asp-Cys-OH(0.85 eq.)を水に溶解し、溶液のpHを、0.1N HClによって2.5に調節した。これによって、ペプチドは沈殿した。このペプチジル断片を遠心によって収集し、乾燥し、DMSOに溶解した。得られた黄色透明液に、ヒューニッヒ塩基(15 eq.)およびアシルヒドラゾンマイケル添加物を加えた。1時間後、最終的結合体をHPLCにて精製した。
ES MS (m+H)+ 1071.9, (m+Na)+ 1093.9; 1H NMR(D2O)δ2.6(t, 4H), 2.7(t, 4H), 4.15(s, 2H), 5.45(s, 2H), 7.75(d, 2H), 8.15(d, 2H), 8.9(s, 1H)。
UV(nm)233(max), 255, 280; 1H NMR(D2O, NaOD, CD3CN)δ1.15(d, 3H), 2.3(s, 3H), 3.6(s, 1H), 3.85(s, 3H), 4.9(s, 1H), 5.3(s, 1H), 6.5(d, 2H), 7.3(m, 1H), 7.5(d, 2H), 7.65(d, 2H), 8.4(s, 1H)。
1H NMR(D2O, NaOD, CD3CN)δ0.1(s, 1H), 1.1(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.75(s, 3H), 1.9(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.35(s, 3H), 3.3(dd, 2H), 3.8(d, 1H), 4.3(q, 2H), 4.9(d, 1H), 5.1(d, 1H), 5.4(q, 1H), 5.55(d, 1H), 5.65(d, 1H), 6.1(t, 1H), 6.35(s, 1H), 6.9(d, 2H), 7.9(d, 2H), 8.15(d, 2H), 8.7(s, 1H)。
ES MS (mH)- 949.2; 1H NMR(D2O)δ1.55(s, 3H), 1.95(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.75(dd, 2H), 2.95(dd, 2H), 3.05(s, 3H), 3.3(dd, 2H), 3.35(d, 2H), 3.45(t, 2H), 4.85(q, 2H), 6.5(d, 2H), 7.45(d, 2H), 8.5(s, 1H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.5(s), 2.25(t), 2.75(m), 3.9(q), 4.6(d), 4.85(t), 6.6(d), 7.6(d), 7.9(d), 8.15(d), 8.25(t), 8.65(s), 8.7(m), 9.3(m), 10.2(t)。
ES MS (m+H)+ 1530.2; 1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ1.2(s, 1H), 2.9(t, 1H), 3.65(t, 1H), 4.15(t, 1H), 4.25(t, 1H), 4.35(t, 1H), 6.7(d, 2H), 7.0(s, 1H), 8.1(d, 2H), 8.25(s, 1H), 8.7(s, 1H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.75(s, 1H), 1.85(s, 1H), 2.1(t, 2H), 4.3(t, 1H), 4.6(d, 1H), 4.9(t, 1H), 6.6(d, 2H), 8.15(s, 2H), 8.6(s, 1H)。
ES MS (m-H)- 1491.1, (m+H)+ 1493.1; 1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ4.15(q, 1H), 4.6(d, 1H), 4.9(t, 1H), 6.6(d, 2H), 7.25(s, 1H), 7.4(d, 1H), 7.9(d, 1H), 7.95(d, 2H), 8.15(d, 2H), 8.6(s, 1H)。
1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ2.1(t, 2H), 2.75(q, 2H), 4.3(t, 1H), 4.65(d, 1H), 4.9(t, 1H), 6.6(d, 2H), 7.9(d, 1H), 8.0(d, 2H), 8.2(t, 2H), 8.6(s, 1H)。
ES MS (m+H)+ 1680.4; 1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ0.3(s, 3H), 0.35(s, 3H), 1.05(s, 9H), 2.15(t, 2H), 4.15(t, 1H), 4.85(t, 1H), 6.6(d, 2H), 7.55(t, 4H), 7.9(d, 1H), 8.0(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.6(s, 1H)。
1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ1.1(s, 3H), 1.8(s, 1H), 4.55(d, 1H), 4.8(t, 1H), 6.6(d, 2H), 7.8(d, 1H), 8.1(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.6(s, 1H)。
===EC112治療マウスにおける腫瘍成長の抑制===
薬剤がダウノルビシンである、実施例9b(EC111)および9c(EC112)の化合物の、腫瘍負荷動物に静注投与した場合の抗腫瘍活性を、皮下にM109腫瘍を負荷させたBalb/cマウスで評価した。右腋窩皮下に1x106 M109細胞注入による腫瘍接種の4日後、マウス(グループ当たり5匹)に、実施例9bまたは実施例9cの化合物2-10 μmol/kg、あるいは、結合されていないダウノルビシンまたはPBSを、週に2度4週間静注した。腫瘍成長は、各治療グループにおいて、3日または4日間隔でキャリパーにて測定した。腫瘍容量は、方程式V=axb2/2を用いて計算した。式中、”a”は腫瘍の、ミリメートルで表した長さであり、”b”は幅である。動物の体重も、3日または4日間隔で測定した。
図1および2に示すように、実施例9cの化合物による治療は、外見上毒性もなく(動物の体重に基づく)、M109腫瘍成長を効果的に遅らせた。未結合のドキソルビシンも抗腫瘍反応を与えたが、同時に体重に基づく毒性作用を示した。
===EC105治療マウスにおける腫瘍成長の抑制===
実施例10aの化合物(EC105)を使用したことを除いては、プロトコールは実施例42に記載した通りであった。この化合物では、薬剤は、ビス-インドリル-seco-CBIであった。実施例10aの化合物を0.3 μmol/kgの用量で注入した。さらに、M109モデル(葉酸受容体陽性)および4T1モデル(葉酸受容体陰性)を含む二つの皮下腫瘍モデルを試験した。数匹の動物では、67倍過剰の遊離葉酸(20 μmol/kg, FA)を、結合体(すなわち、実施例10aの化合物)と同時投与した。
実施例10aの化合物において、動物体重に基づく毒性を外見上示すことなく、著明な抗腫瘍反応が観察された(図3および4参照)。実施例10aの化合物による抗腫瘍反応は、過剰な遊離葉酸によって阻止され、反応の特異性を示した(図3参照)。図5に示すように、4T1モデル(葉酸受容体陰性)では抗腫瘍作用が観察されず、これも反応の特異性を示した。
===EC145治療マウスにおける腫瘍成長の抑制===
薬剤がデアセチルビンブラスチンモノヒドラジドである、実施例16bの化合物(EC145)の、腫瘍負荷動物に静注投与した場合の抗腫瘍活性を、皮下にM109腫瘍を負荷させたBalb/cマウスで評価した。右腋窩皮下に1x106 M109細胞注入による腫瘍接種の約11日後(t0における平均腫瘍容量=60 mm3)、マウス(グループ当たり5匹)に、EC145の1500 nmol/kg、あるいは、等投与容量のPBS(コントロール)を、週に2度(BIW)、3週間静注した。腫瘍成長は、各治療グループにおいて、2日または3日間隔でキャリパーにて測定した。腫瘍容量は、方程式V=axb2/2を用いて計算した。式中、”a”は腫瘍の、ミリメートルで表した長さであり、”b”は幅である。
図6に示すように、EC145による治療は、生食液治療動物におけるM109腫瘍の成長と比べると、M109腫瘍成長を効果的に遅らせた。
===EC140治療マウスにおける腫瘍成長の抑制===
薬剤がデアセチルビンブラスチンモノヒドラジドである、実施例17aの化合物(EC140)の、腫瘍負荷動物に静注投与した場合の抗腫瘍活性を、皮下にM109腫瘍を負荷させたBalb/cマウスで評価した。右腋窩皮下に1x106 M109細胞注入による腫瘍接種の約11日後(t0における平均腫瘍容量=60 mm3)、マウス(グループ当たり5匹)に、EC140の1500 nmol/kg、あるいは、等投与容量のPBS(コントロール)を、週に3度(TIW)、3週間静注した。腫瘍成長は、各治療グループにおいて、2日または3日間隔でキャリパーにて測定した。腫瘍容量は、方程式V=axb2/2を用いて計算した。式中、”a”は腫瘍の、ミリメートルで表した長さであり、”b”は幅である。
図7に示すように、EC140による治療は、生食液治療動物におけるM109腫瘍の成長と比べると、M109腫瘍成長を効果的に遅らせた。
===EC136治療マウスにおける腫瘍成長の抑制===
薬剤がCBIである、実施例10bの化合物(EC136)の、腫瘍負荷動物に静注投与した場合の抗腫瘍活性を、皮下にL1210A腫瘍を負荷させたDBAマウスで評価した。右腋窩皮下に0.25x105 L1210A細胞注入による腫瘍接種の約5日後(t0における平均腫瘍容量は~50 mm3、グループ当たり5匹)に、EC136の400 nmol/kg、あるいは、等投与容量のPBS単独(コントロール)を、週に3度(TIW)、3週間静注した。腫瘍成長は、各治療グループにおいて、2日または3日間隔でキャリパーにて測定した。腫瘍容量は、方程式V=axb2/2を用いて計算した。式中、”a”は腫瘍の、ミリメートルで表した長さであり、”b”は幅である。
図8に示すように、EC136による治療は、生食液治療動物におけるL1210A腫瘍の成長と比べると、L1210A腫瘍成長を効果的に遅らせた。
===各種葉酸-薬剤結合体による細胞DNA合成の抑制===
実施例17b、10b、16a、10c、17a、16b、14e、および15の化合物(それぞれ、EC135、EC136、EC137、EC138、EC140、EC145、EC158、およびEC159)を、薬剤の、葉酸受容体陽性KB細胞の成長抑制能力を予測する、インビトロ細胞傷害性アッセイを用いて評価した。化合物は、本明細書に記載するプロトコールに従って調製された、それぞれの化学療法剤に連結された葉酸塩から成っていた。KB細胞は、表示の濃度の葉酸-薬剤結合体(図9-16のx軸参照)に対して、少なくとも100倍過剰量の葉酸の不在下に、または存在下に37℃で最大7時間暴露した。次に、細胞を、新鮮な培養液で濯ぎ、新鮮な培養液で37℃で72時間インキュベートした。細胞生存率を、3H-チミジン取り込みアッセイによって評価した。
Claims (64)
- ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体であって、
(a)ビタミン受容体結合性成分、
(b)二価のリンカー、および、
(c)薬剤、またはその類縁体または誘導体を含み、
ビタミン受容体結合性成分は、二価リンカーに共有結合し、
薬剤、または、その類縁体または誘導体は、二価リンカーに共有結合し、かつ、
二価リンカーは、スペーサーリンカー、放出リンカー、およびヘテロ原子リンカー、およびそれらの組み合わせから成るグループから選ばれる一つ以上の成分を含み、
二価リンカーは、ジスルフィドではない少なくとも一つの放出リンカーを含むものとする、
ことを特徴とする薬剤送達結合体。 - 前記ビタミン受容体結合性成分は、ビタミン、および、その、ビタミン結合性類縁体および誘導体から成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記ヘテロ原子リンカーは、窒素、酸素、または硫黄原子であるか、あるいは、式-(NHR1NHR2)-、-SO-、-S(O)2-、および-NR3O-の式であって、式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリール置換体、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、および、アルコキシアルキルから選ばれる、複数の式から成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記スペーサーリンカーは、カルボニル、チオノカルボニル、アルキレン、シクロアルキレン、アルキレンシクロアルキル、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、1-アルキレンスクシニミド-3-イル、1-(カルボニルアルキル)スクシニミド-3-イル、アルキレンスルフォキシル、スルフォニルアルキル、アルキレンスルフォキシルアルキル、アルキレンスルフォニルアルキル、カルボニルテトラヒドロ-2H-ピラニル、カルボニルテトラヒドロフラニル、1-(カルボニルテトラヒドロ-2H-ピラニル)スクシニミド-3-イル、および、1-(カルボニルテトラヒドロフラニル)スクシニミド-3-イルから成るグループから選ばれ、
前記各スペーサーリンカーは、一つ以上の置換基X1によって、要すれば随意に置換され、
各置換基X1は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4-カルボニル、R5-カルボニルアルキル、R6-アシルアミノ、および、R7-アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれる、
ことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。 - 前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記置換基X1とヘテロ原子リンカーは、結合するスペーサーリンカーと共同して複素環を形成することを特徴とする、請求項4の薬剤送達結合体。
- 前記複素環は、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、イソキサゾリジノン、チアゾリジノン、イソチアゾリジノン、およびスクシニミドから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項5の薬剤送達結合体。
- 前記放出リンカーは、メチレン、1-アルコキシアルキレン、1-アルコキシシクロアルキレン、1-アルコキシアルキレンカルボニル、1-アルコキシシクロアルキレンカルボニル、カルボニルアリールカルボニル、カルボニル(カルボキシアリール)カルボニル、カルボニル(ビスカルボキシアリール)カルボニル、ハロアルキレンカルボニル、アルキレン(ジアルキルシリル)、アルキレン(アルキルアリールシリル)、アルキレン(ジアリールシリル)、(ジアルキルシリル)アリール、(アルキルアリールシリル)アリール、(ジアリールシリル)アリール、オキシカルボニルオキシ、オキシカルボニルオキシアルキル、スルフォニルアルキル、イミノアルキリデニル、カルボニルアルキリデニミニル、イミノシクロアルキリデニル、カルボニルシクロアルキリデニミニル、アルキレンスルフォニル、アルキレンチオ、アルキレンアリールチオ、および、カルボニルアルキルチオから成るグループから選ばれ、前記各放出リンカーは、一つ以上の置換基X2によって、要すれば随意に置換され、
各置換基X2は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4-カルボニル、R5-カルボニルアルキル、R6-アシルアミノ、および、R7-アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれる、
ことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。 - 前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記置換基X2とヘテロ原子リンカーは、結合する放出リンカーと共同して複素環を形成することを特徴とする、請求項7の薬剤送達結合体。
- 前記複素環は、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、イソキサゾリジノン、チアゾリジノン、イソチアゾリジノン、およびスクシニミドから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項8の薬剤送達結合体。
- 前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記放出リンカーとヘテロ原子リンカーは共同して二価の基、例えば、アルキレンアジリジン-1-イル、アルキレンカルボニルアジリジン-1-イル、カルボニルアルキルアジリジン-1-イル、アルキレンスルフォキシルアジリジン-1-イル、スルフォキシルアルキルアジリジン-1-イル、スルフォニルアルキルアジリジン-1-イル、またはアルキレンスルフォニルアジリジン-1-イルを含む二価の基を形成し、前記各放出リンカーは、要すれば随意に、一つ以上の置換基X2によって置換され、
各置換基X2は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4-カルボニル、R5-カルボニルアルキル、R6-アシルアミノ、および、R7-アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれる、
ことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。 - 前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記放出リンカーとヘテロ原子リンカーは共同して二価の基、例えば、アルキレンアジリジン-1-イル、カルボニルアルキルアジリジン-1-イル、スルフォキシルアルキルアジリジン-1-イル、またはスルフォニルアルキルアジリジン-1-イルを含む二価の基を形成することを特徴とする、請求項10の薬剤送達結合体。
- 前記スペーサーリンカーは、カルボニル、チオノカルボニル、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、1-(カルボニルアルキル)スクシニミド-3-イルから成るグループから選ばれ、前記各スペーサーリンカーは、一つ以上の置換基X1によって、要すれば随意に置換され、
各置換基X1は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4-カルボニル、R5-カルボニルアルキル、R6-アシルアミノ、および、R7-アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、
スペーサーリンカーは放出リンカーと結合してアジリジンアミドを形成する、
ことを特徴とする、請求項11の薬剤送達結合体。 - 前記薬剤は、マイトマイシン、マイトマイシン誘導体、またはマイトマイシン類縁体であり、前記放出リンカーは、カルボニルアルキルチオ、カルボニルテトラヒドロ-2H-ピラニル、カルボニルテトラヒドロフラニル、1-(カルボニルテトラヒドロ-2H-ピラニル)スクシニミド-3-イル、および、1-(カルボニルテトラヒドロフラニル)スクシミニド-3-イルから成るグループから選ばれ、前記各放出リンカーは、一つ以上の置換基X2によって、要すれば随意に置換され、
各置換基X2は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4-カルボニル、R5-カルボニルアルキル、R6-アシルアミノ、および、R7-アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、
マイトマイシンのアジリジンは、放出リンカーに結合されてアシルアジリジンを形成する、
ことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。 - 前記薬剤は、二重結合窒素原子を含み、前記放出リンカーは、アルキレンカルボニルアミノおよび1-(アルキレンカルボニルアミノ)スクシニミド-3-イルから成るグループから選ばれ、前記放出リンカーは薬剤窒素と結合してヒドラゾンを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記薬剤は硫黄原子を含み、前記放出リンカーは、アルキレンチオ、およびカルボニルアルキルチオから成るグループから選ばれ、前記放出リンカーは薬剤硫黄に結合してジスルフィドを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記ビタミン受容体結合成分は、窒素を含む葉酸塩であり、前記スペーサーリンカーは、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、および1-(カルボニルアルキル)スクシニミド-3-イルから成るグループから選ばれ、前記スペーサーリンカーは、葉酸窒素に結合してイミドまたはアルキルアミドを形成することを特徴とする、請求項4の薬剤送達結合体。
- 各置換基X1は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、R4-カルボニル、R5-カルボニルアルキル、R6-アシルアミノ、および、R7-アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから選ばれる、
ことを特徴とする、請求項16の薬剤送達結合体。 - 前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記スペーサーリンカーは、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、および1-(カルボニルアルキル)スクシニミド-3-イルから成るグループから選ばれ、前記各スペーサーリンカーは、一つ以上の置換基X1によって要すれば随意に置換され、スペーサーリンカーは前記窒素に結合してアミドを形成することを特徴とする、請求項4の薬剤送達結合体。
- 前記ヘテロ原子リンカーは硫黄であり、前記スペーサーリンカーは、アルキレンおよびシクロアルキレンから成るグループから選ばれ、前記各スペーサーリンカーは要すれば随意にカルボキシによって置換され、スペーサーリンカーは前記硫黄に結合してチオールを形成することを特徴とする、請求項4の薬剤送達結合体。
- 前記ヘテロ原子リンカーは硫黄であり、前記スペーサーリンカーは、1-アルキレンスクシニミド-3-イルおよび1-(カルボニルアルキル)スクシニミド-3-イルから成るグループから選ばれ、スペーサーリンカーは前記硫黄に結合してスクシニミド-3-イルチオールを形成することを特徴とする、請求項4の薬剤送達結合体。
- 前記ヘテロ原子リンカーは酸素であり、前記放出リンカーは、メチレン、1-アルコキシアルキレン、1-アルコキシシクロアルキレン、1-アルコキシアルキレンカルボニル、および1-アルコキシシクロアルキレンカルボニルから成るグループから選ばれ、前記各放出リンカーは、一つ以上の置換基X2によって要すれば随意に置換され、放出リンカーは前記酸素に結合してアセタールまたはケタールを形成することを特徴とする、請求項7の薬剤送達結合体。
- 前記ヘテロ原子リンカーは酸素であり、前記放出リンカーはメチレンであり、前記メチレンは、要すれば随意に置換されるアリールによって置換され、放出リンカーは前記酸素に結合してアセタールまたはケタールを形成することを特徴とする、請求項7の薬剤送達結合体。
- 前記薬剤は窒素原子を含み、前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記放出リンカーは、カルボニルアリールカルボニル、カルボニル(カルボキシアリール)カルボニル、カルボニル(ビスカルボキシアリール)カルボニルから成るグループから選ばれ、放出リンカーは、前記ヘテロ原子リンカー窒素に結合してアミドを形成し、さらに前記薬剤窒素にも結合してアミドを形成することを特徴とする、請求項7の薬剤送達結合体。
- 前記薬剤は酸素原子を含み、前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記放出リンカーは、カルボニルアリールカルボニル、カルボニル(カルボキシアリール)カルボニル、カルボニル(ビスカルボキシアリール)カルボニルから成るグループから選ばれ、放出リンカーは、前記ヘテロ原子リンカー窒素に結合してアミドを形成し、さらに前記薬剤酸素にも結合してエステルを形成することを特徴とする、請求項7の薬剤送達結合体。
- 前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記放出リンカーは、イミノアルキリデニル、カルボニルアルキリデニミニル、イミノシクロアルキリデニル、およびカルボニルシクロアルキリデニミニルから成るグループから選ばれ、前記各放出リンカーは、一つ以上の置換基X2によって要すれば随意に置換され、放出リンカーは前記窒素に結合してヒドラゾンを形成することを特徴とする、請求項7の薬剤送達結合体。
- 前記ヘテロ原子リンカーは酸素であり、前記放出リンカーは、アルキレン(ジアルキルシリル)、アルキレン(アルキルアリールシリル)、アルキレン(ジアリールシリル)、(ジアルキルシリル)アリール、(アルキルアリールシリル)アリール、および(ジアリールシリル)アリールから成るグループから選ばれ、前記各放出リンカーは、一つ以上の置換基X2によって要すれば随意に置換され、放出リンカーは前記酸素に結合してシラノールを形成することを特徴とする、請求項7の薬剤送達結合体。
- 前記薬剤は窒素原子を含み、前記放出リンカーは、要すれば随意に一つ以上の置換基X2によって置換されるハロアルキレンカルボニルであり、
各置換基X2は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4-カルボニル、R5-カルボニルアルキル、R6-アシルアミノ、および、R7-アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、
前記放出リンカーは前記薬剤窒素に結合してアミドを形成する、
ことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。 - 前記薬剤は酸素原子を含み、前記放出リンカーは、要すれば随意に一つ以上の置換基X2によって置換されるアルキレンオキシカルボニルまたはハロアルキレンカルボニルであり、
各置換基X2は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4-カルボニル、R5-カルボニルアルキル、R6-アシルアミノ、および、R7-アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、
前記放出リンカーは前記薬剤酸素に結合して炭酸塩またはエステルを形成する、
ことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。 - 前記ヘテロ原子リンカーは酸素であり、前記スペーサーリンカーは、要すれば随意に一つ以上の置換基X1によって置換される1-アルキレンスクシニミド-3-イルであり、放出リンカーは、メチレン、1-アルコキシアルキレン、1-アルコキシシクロアルキレン、1-アルコキシアルキレンカルボニル、1-アルコキシシクロアルキレンカルボニルから成るグループから選ばれ、前記各放出リンカーは、一つ以上の置換基X2によって要すれば随意に置換され、
各置換基X2は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4-カルボニル、R5-カルボニルアルキル、R6-アシルアミノ、および、R7-アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、
前記スペーサーリンカーと放出リンカーとはそれぞれ、前記ヘテロ原子リンカーに結合してスクシニミド-1-イルアルキルアセタールまたはケタールを形成する、
ことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。 - 前記二価リンカーは、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3-チオスクシニミド-1-イルアルキルオキシメチルオキシを形成し、前記メチルは、要すれば随意にアルキルまたはアリール置換体によって置換されることを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記二価リンカーは、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3-チオスクシニミド-1-イルアルキルカルボニルを形成し、前記カルボニルは、薬剤、またはその類縁体または誘導体とアシルアジリジンを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記二価リンカーは、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して1-アルコキシシクロアルキレンオキシを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記二価リンカーは、スペーサーリンカー、ヘテロ原子リンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同してアルキレンアミノカルボニル(ジカルボキシルアリーレン)カルボキシレートを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記二価リンカーは、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同してジチオアルキルカルボニルヒドラジドを形成し、前記ヒドラジドは、薬剤、またはその類縁体または誘導体とヒドラゾンを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記二価リンカーは、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3-チオスクシニミド-1-イルアルキルカルボニルヒドラジドを形成し、前記ヒドラジドは、薬剤、またはその類縁体または誘導体とヒドラゾンを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記二価リンカーは、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3-チオアルキルスルフォニルアルキル(二置換シリル)オキシを形成し、前記二置換シリルは、アルキル、または要すれば随意に置換されるアリールによって置換されることを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記二価リンカーは、天然アミノ酸、およびその立体異性体から成るグループから選ばれる複数のスペーサーリンカーを含むことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記二価リンカーは、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3-ジチオアルキルオキシカルボニルを形成し、前記カルボニルは、薬剤、またはその類縁体または誘導体と炭酸塩を形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記二価リンカーは、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3-ジチオアリールアルキルオキシカルボニルを形成し、前記カルボニルは、薬剤、またはその類縁体または誘導体と炭酸塩を形成し、前記アリールは要すれば随意に置換されることを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記二価リンカーは、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3-チオスクシニミド-1-イルアルキルオキシアルキルオキシアルキリデンを形成し、前記アルキリデンは、薬剤、またはその類縁体または誘導体とヒドラゾンを形成し、各アルキルは独立に選択され、前記オキシアルキルオキシは、アルキル、または要すれば随意に置換されるアリールによって要すれば随意に置換されることを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記二価リンカーは、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3-ジチオアルキルオキシカルボニルヒドラジドを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記二価リンカーは、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3-ジチオアルキルアミノを形成し、前記アミノは、薬剤、またはその類縁体または誘導体とビニール様アミドを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記アルキルはエチルであることを特徴とする、請求項42の薬剤送達結合体。
- 前記二価リンカーは、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3-ジチオアルキルアミノカルボニルを形成し、前記カルボニルは、薬剤、またはその類縁体または誘導体とカルバメートを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- 前記アルキルはエチルであることを特徴とする、請求項44の薬剤送達結合体。
- 前記二価リンカーは、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3-ジチオアリールアルキルオキシカルボニルを形成し、前記カルボニルは、薬剤、またはその類縁体または誘導体とカルバメート、またはカルバモイルアジリジンを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。
- ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体であって、
(a)ビタミン、および、その、ビタミン受容体結合性類縁体および誘導体から成るグループから選ばれるビタミン受容体結合性成分、
(b)第1、第2、および第3ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および、少なくとも一つの、ジスルフィドではない放出リンカーを含む二価のリンカー、および、
(c)薬剤、またはその類縁体または誘導体を含み、
ビタミン受容体結合性成分は、二価リンカーに、第1ヘテロ原子リンカーを介して共有結合し、
薬剤、または、その類縁体または誘導体は、二価リンカーに、第2ヘテロ原子リンカーを介して共有結合し、かつ、
スペーサーリンカーと放出リンカーとは、互いに、第3ヘテロ原子リンカーを介して共有結合する
ことを特徴とする薬剤送達結合体。 - ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体であって、
(a)ビタミン、および、その、ビタミン受容体結合性類縁体および誘導体から成るグループから選ばれるビタミン受容体結合性成分、
(b)ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および、少なくとも一つの、ジスルフィドではない放出リンカーを含む二価のリンカー、および、
(c)薬剤、またはその類縁体または誘導体を含み、
ビタミン受容体結合性成分は、二価リンカーに共有結合し、
薬剤、または、その類縁体または誘導体は、二価リンカーに共有結合し、かつ、
スペーサーリンカーと放出リンカーとは、互いに、ヘテロ原子リンカーを介して共有結合する
ことを特徴とする薬剤送達結合体。 - 請求項1から48のいずれか1項による薬剤送達結合体、および、その製薬学的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む製薬組成物。
- 病原細胞集団を抱える宿主動物において病原細胞集団を除去する方法であって、前記病原細胞集団のメンバーは、ビタミン、またはその類縁体または誘導体に対して接触可能な結合部位を持ち、結合部位は、病原細胞によって特異的に発現されるか、過剰発現されるか、または優先的に発現され、前記方法は、請求項1から48のいずれか1項による薬剤送達結合体、またはその製薬組成物を、前記宿主に投与する工程を含む方法。
- ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体中間体であって、
(a)ビタミン受容体結合性成分、
(b)第1末端と第2末端とを有する二価のリンカー、および、
(c)結合基を含み、
結合基は、薬剤、またはその類縁体または誘導体と共有結合を形成することが可能な求核基、求電子基、またはその前駆物質であり、
ビタミン受容体結合性成分は、二価リンカーの第1末端において二価リンカーに共有結合し、結合基は、二価リンカーの第2末端において二価リンカーに共有結合し、
かつ、二価リンカーは、スペーサーリンカー、放出リンカー、およびヘテロ原子リンカー、およびそれらの組み合わせから成るグループから選ばれる一つ以上の成分を含み、二価リンカーは、ジスルフィドではない少なくとも一つの放出リンカーを含むものとする、
ことを特徴とする薬剤送達結合体中間体。 - 下式:
V−L−D
を持つビタミン受容体結合性薬剤送達結合体であって、式中、
Lは、(ls)a、(lH)b、および(lr)c、およびそれらの組み合わせから成るグループから選ばれ、(lr)は放出リンカー、(ls)はスペーサーリンカー、(lH)はヘテロ原子リンカーであり、
Vはビタミン受容体結合性成分であり、Dは薬剤、またはその類縁体または誘導体であり、かつ、
a、b、およびcは、それぞれ独立に、0、1、2、3、または4であり、
Lは、少なくとも一つの、ジスルフィドではない(lr)を含むものとする、
ことを特徴とする薬剤送達結合体。 - 下式:
V−L−D
を持つビタミン受容体結合性薬剤送達結合体であって、式中、
Lは、(ls)a、および(lH)b、およびそれらの組み合わせから成るグループから選ばれ、(ls)はスペーサーリンカー、(lH)はヘテロ原子リンカーであり、aおよびbは、それぞれ独立に、0、1、2、3、または4であり、かつ、
Vはビタミン受容体結合性成分であり、Dは薬剤、またはその類縁体または誘導体である、
ことを特徴とする薬剤送達結合体。 - 前記薬剤はハプテンであることを特徴とする、請求項53の薬剤送達結合体。
- 前記ハプテンは、フルオレセインおよびジニトロフェニルから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項54の薬剤送達結合体。
- 請求項53から55のいずれか1項による薬剤送達結合体、および、その製薬学的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む製薬組成物。
- 病原細胞集団を抱える宿主動物において病原細胞集団を除去する方法であって、前記病原細胞集団のメンバーは、ビタミン、またはその類縁体または誘導体に対して接触可能な結合部位を持ち、結合部位は、病原細胞によって特異的に発現されるか、過剰発現されるか、または優先的に発現され、前記方法は、請求項53から55のいずれか1項による薬剤送達結合体、またはその製薬組成物を、前記宿主に投与する工程を含む方法。
- ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体中間体であって、
(a)第1末端と第2末端とを有する二価のリンカー、
(b)薬剤、またはその類縁体または誘導体、および、
(c)結合基を含み、
二価リンカーは、スペーサーリンカー、放出リンカー、およびヘテロ原子リンカー、およびそれらの組み合わせから成るグループから選ばれる一つ以上の成分を含み、二価リンカーは、ジスルフィドではない少なくとも一つの放出リンカーを含むものとし、
結合基は、二価リンカーの第1末端において二価リンカーに共有結合し、薬剤、またはその類縁体または誘導体は、二価リンカーの第2末端において二価リンカーに共有結合し、かつ、
結合基は、ビタミン受容体結合性成分と共有結合を形成することが可能な求核基、求電子基、またはその前駆物質であるものとする、
ことを特徴とする中間体。 - 前記ビタミン受容体結合性成分は、ビタミン、または、その、ビタミン受容体結合性類縁体または誘導体であり、前記結合基はマイケルアクセプターであり、前記二価リンカーは、式-C(O)NHN=, -NHC(O)NHN=、および-CH2C(O)NHN=から成るグループから選ばれる式を有する放出リンカーを含むことを特徴とする、請求項58の中間体。
- 前記ビタミン受容体結合成分は、アルキルチオール求核基を含むことを特徴とする、請求項60の中間体。
- 前記薬剤、またはその類縁体または誘導体は、ダウノマイシン類、ダウノマイシノン類、ダウノルビシン類、アクラマイシン類、タキソール類、クロモマイシン類、およびアウリル酸類(aurilic acids)から成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項63の調製法。
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