ES2338305T3 - Metodo de tratamiento que utiliza conjugados ligando-inmunogeno. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica en una forma de dosificación parenteral que comprende cantidades terapéuticamente eficaces de un conjugado ligando-inmunógeno, en el que el inmunógeno activa un receptor de tipo toll, en el que el inmunógeno es un nucleótido y en el que el ligando es ácido fólico u otro ligando de unión a receptor de folato y un portador farmacéuticamente aceptable para los mismos, caracterizada porque la composición comprende además IL-2, IL-4, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, IL-18, o combinaciones de las mismas.
Description
Método de tratamiento que utiliza conjugados
ligando-inmunógeno.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento de
estados patológicos caracterizados por la existencia de poblaciones
de células patogénicas. Más particularmente, se administran
complejos ligando-inmunógeno dirigidos a células a
un huésped patológico, opcionalmente en combinación con un
estimulador del sistema inmune, para aumentar y/o redirigir las
respuestas inmunes del huésped a las células patogénicas.
El sistema inmune de los mamíferos proporciona
un medio para el reconocimiento y la eliminación de células
tumorales, otras células patogénicas y la invasión de patógenos
exógenos. Aunque el sistema inmune proporciona normalmente una
línea fuerte de defensa, existen aún muchos casos en los que las
células cancerosas, otras células patogénicas, o agentes
infecciosos, eluden una respuesta inmune del huésped y proliferan o
persisten con la patogenicidad concomitante del huésped. Se han
desarrollado agentes quimioterapéuticos y terapias con radiación
para eliminar neoplasmas replicantes. Sin embargo, la mayoría de los
agentes quimioterapéuticos, si no todos, disponibles actualmente y
los regímenes de terapia con radiación presentan efectos secundarios
adversos ya que no sólo trabajan para destruir células cancerosas,
sino también afectan a células huésped normales, tales como células
del sistema hematopoyético. Además, los agentes quimioterapéuticos
tienen una eficacia limitada en casos en los que se desarrolla
resistencia del huésped al fármaco.
Los patógenos exógenos también pueden proliferar
en un huésped evitando una respuesta inmune competente o cuando el
sistema inmune del huésped se ha comprometido por terapias con
fármacos o por otros problemas de salud. Aunque se han desarrollado
muchos compuestos terapéuticos, muchos patógenos son o se vuelven
resistentes a dichos agentes terapéuticos. La capacidad de las
células cancerosas y los organismos infecciosos de desarrollar
resistencia a los agentes terapéuticos, y los efectos secundarios
adversos de los fármacos anticáncer disponibles actualmente,
destacan la necesidad de desarrollar nuevas terapias específicas
para poblaciones de células patogénicas con una toxicidad menor
para el huésped.
Los investigadores han desarrollado protocolos
terapéuticos para destruir células cancerosas dirigiendo compuestos
citotóxicos específicamente a dichas células. Estos protocolos
utilizan toxinas conjugadas a ligandos que se unen a receptores
únicos para las células cancerosas o sobreexpresadas por éstas en un
intento por minimizar la liberación de la toxina a células
normales. Utilizando esta estrategia, se han desarrollado ciertas
inmunotoxinas que consisten en anticuerpos dirigidos a receptores
específicos en células patogénicas, estando los anticuerpos unidos
a toxinas, tales como ricina, exotoxina de Pseudomonas, toxina de la
difteria y el factor de necrosis tumoral. Estas inmunotoxinas
reconocen células tumorales que transportan los receptores
específicos reconocidos por el anticuerpo (Olsnes, S., Immunol.
Today, 10, págs. 291-295, 1989; Melby, E.L., Cancer
Res., 53 (8), págs. 1755-1760, 1993; Better, M.D.,
Publicación PCT No. WO 91/07418, publicada el 30 de mayo de
1991).
Otra estrategia para el reconocimiento selectivo
de poblaciones de células cancerosas o patógenos exógenos en un
huésped es aumentar la respuesta inmune del huésped contra las
células patogénicas, evitando de este modo la necesidad de
administrar compuestos que también pueden mostrar una toxicidad
independiente para el huésped. Una estrategia divulgada para la
inmunoterapia es la de unir anticuerpos, por ejemplo, anticuerpos
multiméricos diseñados genéticamente, a la superficie de la célula
tumoral para expresar la región constante de los anticuerpos en la
superficie celular e inducir, de este modo, la citólisis de la
célula tumoral mediante diversos procesos mediados por el sistema
inmune (De Vita, V.T., Biologic Therapy of Cancer (Terapia biológica
del cáncer), 2a ed. Philadelphia, Lippincott, 1995; Soulillou,
J.P., patente de Estados Unidos No. 5.672.486). Sin embargo, esta
estrategia se ha complicado por las dificultades en la definición de
antígenos específicos para tumores. Otra estrategia que depende de
la competencia inmune del huésped es dirigir un anticuerpo
anti-receptor de células T o anticuerpos
anti-receptor Fc a las superficies de células
tumorales para promover la unión directa de las células inmunes a
los tumores (Kranz, D. M., patente de Estados Unidos No. 5.547.668).
También se ha descrito una estrategia basada en vacunas que depende
de una vacuna que comprende antígenos fusionados a citoquinas,
modificando la citoquina la inmunogenicidad del antígeno de la
vacuna y, de este modo, estimulando la respuesta inmune al agente
patogénico (Pillai, S., Publicación PCT No. WO 91/11146, publicada
el 7 de febrero de 1991). Este método depende de la modulación
indirecta de la respuesta inmune descrita. Otra estrategia para la
citólisis de poblaciones de células no deseadas utiliza
IL-1 o fragmentos de Fab de globulina
anti-timocito unida a antígenos para eliminar las
células T no deseadas; sin embargo, en base a los datos
experimentales descritos, el método parece eliminar sólo el 50% de
la población de células reconocidas y da lugar a una citólisis no
específica in vivo (es decir, el 50% de los linfocitos de la sangre
periférica que no son células T también mueren (Pouletty, P.,
Publicación PCT No. WO 97/37690, publicada de 16 de octubre de
1997). De este modo, aún existe una necesidad significativa de
terapias dirigidas al tratamiento de estados patológicos
caracterizados por la existencia de poblaciones de células
patogénicas en un huésped afectado.
La inmunidad se puede clasificar como inmunidad
innata o adaptativa, siendo la inmunidad adaptativa mediada por las
células T y las células B que muestran especificidad y memoria. La
respuesta inmune innata es una respuesta inmediata que puede ser
mediada por células fagocíticas, células citolíticas naturales,
células T, y otras células, y el sistema complemento. Las células
fagocíticas, tales como monocitos/macrófagos y células dendríticas
(células que presentan antígenos), llevan a cabo funciones duales
que incluyen la eliminación y la degradación de agentes infecciosos
o antígenos exógenos y la presentación de los componentes de los
patógenos ingeridos a células T intactas en el contexto de
autoantígenos MHC o de tipo MHC. Las células T intactas reconocen
el antígeno exógeno en el contexto de antígenos MHC o de tipo MHC y
se diferencian en células T_{H}1 o T_{H}2 maduras que, a
continuación, pueden inducir la inmunidad adaptativa.
Las células inmunes que median en la inmunidad
innata son capaces de distinguir entre agentes propios y agentes
patogénicos mediante la utilización de receptores en la superficie
de estas células que reconocen motivos conservados en los patógenos
que no están presentes en eucariotas superiores. Una de dichas
clases de receptores es la familia de receptores de tipo toll que
se conservan entre insectos y humanos y se identificaron por
primera vez en Drosophila.
La familia de receptores de tipo toll contiene,
como mínimo, diez miembros (TLRs 1-10) y los
receptores de tipo toll están presentes en la superficie de
monocitos/macrófagos y células dendríticas. Los receptores de tipo
toll se activan a través del reconocimiento de motivos conservados
en los patógenos, pero no se sabe si la activación tiene lugar a
través de la unión directa del motivo conservado al receptor de tipo
toll o a través de la unión a un receptor de acceso que
interacciona con el receptor de tipo toll. La activación de los
receptores de tipo toll da lugar a la secreción de citoquinas y la
inducción de una respuesta inmune innata en la que las células T
intactas se diferencian en células T_{H}1 o T_{H}2. De este
modo, los receptores de tipo toll pueden proporcionar una unión
crítica entre el reconocimiento inmune innato y la posterior
activación de la inmunidad adaptativa.
Las moléculas capaces de activar los receptores
de tipo toll pueden ser componentes de agentes patogénicos, tales
como dipéptido muramilo, LPS, lipopéptidos, lipoproteínas,
peptidoglicano, ácido lipoteicoico, lipoarabinomanano, y Zymosan
(un preparado de pared celular de levadura), o pueden ser otras
moléculas endógenas a un huésped, tal como fibronectina o proteína
de choque térmico. Estas moléculas activan los receptores de tipo
toll a través de un proceso de unión directa que promueve la
secreción de citoquinas a partir de monocitos/macrófagos y células
dendríticas que dan lugar a una respuesta inmune innata, o el
receptor de tipo toll se puede activar indirectamente a través de
un receptor de acceso.
La presente invención se refiere a la
utilización de una composición en un método de eliminación de
poblaciones de células patogénicas en un huésped mediante el
incremento del reconocimiento del sistema inmune del huésped de
dichas poblaciones de células y en respuesta a las mismas. De manera
eficaz, se incrementa la antigenicidad de los patógenos celulares
para aumentar la eliminación mediada por la respuesta inmune
endógena de la población de células patogénicas. El método evita o
minimiza la utilización de agentes terapéuticos citotóxicos o
antimicrobianos. El método comprende la administración de un
conjugado ligando-inmunógeno, en el que el ligando
es capaz de unirse específicamente a una población de células
patogénicas in vivo que expresa de manera única,
preferentemente expresa o sobreexpresa un resto de unión a ligando,
y el inmunógeno es una molécula capaz de activar un receptor de
tipo toll y es capaz de provocar una respuesta inmune innata en el
animal huésped. La eliminación mediada por el sistema inmune de las
células patogénicas está dirigida por la unión del componente
ligando del conjugado ligando-inmunógeno a un
receptor, un transportador, u otra proteína presentada en la
superficie expresada de manera única, sobreexpresada o
preferentemente expresada por la célula patogénica. Una proteína
presentada en la superficie expresada de manera única,
sobreexpresada o preferentemente expresada por la célula patogénica
es un receptor que no está presente o lo está en cantidades más
bajas en células no patogénicas que proporcionan medios para la
eliminación selectiva de las células patogénicas. Se puede
administrar simultáneamente, como mínimo, un factor terapéutico
adicional, por ejemplo, un estimulante del sistema inmune, al animal
huésped para aumentar la eficacia
terapéutica.
terapéutica.
En una realización, el presente método incluye
las etapas de administrar ligandos capaces de una unión in
vivo específica de afinidad elevada a proteínas de superficie
celular expresadas de manera única, preferentemente expresadas, o
sobreexpresadas en la población de células patogénicas reconocidas,
estando los ligandos conjugados a inmunógenos capaces de activar un
receptor de tipo toll y proporcionar una inmunidad innata en el
animal huésped, y administrar simultáneamente, como mínimo, un
factor terapéutico que es un activador de la respuesta inmune
endógena. En una realización preferente, el método implica
administrar una composición de un conjugado
ligando-inmunógeno al animal huésped, en el que el
ligando es ácido fólico u otro ligando de unión al receptor de
folato (por ejemplo, se pueden utilizar análogos de ácido fólico o
un ligando de unión al receptor de folato no relacionado con
folato). El ligando se conjuga, por ejemplo, mediante unión
covalente, al inmunógeno. Se puede administrar, como mínimo, un
factor terapéutico adicional, no capaz de unirse específicamente al
complejo ligando-inmunógeno, pero capaz de
estimular o aumentar una respuesta inmune endógena, al animal
huésped conjuntamente con la administración de los conjugados
ligando-inmunógeno.
Según otra realización, se da a conocer una
composición para su utilización en un método para aumentar la
eliminación específica mediada por la respuesta inmune endógena de
una población de células patogénicas en un animal huésped que
alberga la población en la que los miembros de la población celular
presentan un sitio de unión accesible para un ligando. El método
comprende la etapa de administrar al huésped una composición de un
conjugado ligando-inmunógeno que comprende un
complejo del ligando y un inmunógeno, en el que el inmunógeno es un
nucleótido y es capaz de activar un receptor de tipo toll y en el
que el ligando es ácido fólico u otro ligando de unión a receptor
de folato y administrar al huésped, como mínimo, una composición
adicional que comprende un factor terapéutico, en el que el factor
terapéutico es un compuesto capaz de estimular una respuesta inmune
endógena, en el que el compuesto no se une al conjugado
ligando-inmunógeno.
En una realización preferente, se da a conocer
una composición para utilizar en un método para aumentar la
eliminación específica mediada por la respuesta inmune endógena de
una población de células patogénicas en un animal huésped que
alberga la población, en el que la población expresa
preferentemente, expresa de manera única, o sobreexpresa un
receptor de folato. El método comprende la etapa de administrar al
huésped una composición que comprende un ligando unido
covalentemente a un inmunógeno, en el que el inmunógeno nucleótido
es capaz de activar un receptor de tipo toll y en el que el ligando
es ácido fólico u otro ligando de unión al receptor de folato.
En otra realización, la población de células
patogénicas reconocidas es una población de células cancerosas. En
otra realización, la población de células reconocidas son células
infectadas por virus. En otra realización, la población de células
reconocidas es una población de organismos exógenos, tales como
bacterias, micoplasmas, levaduras u hongos. En otra realización, la
población de células reconocidas es una población de macrófagos
activados que media en un estado patológico. El conjugado
ligando-inmunógeno se une a la superficie de las
células tumorales o de los organismos patogénicos y "marca" los
miembros celulares de la población de células reconocidas con el
inmunógeno, proporcionando, de este modo, una respuesta mediada por
el sistema inmune dirigida a la población de células marcadas. El
inmunógeno puede ser reconocido directamente por células inmunes y
puede tener lugar la citólisis directa de las células
patogénicas.
La eliminación de los patógenos exógenos, las
células endógenas infectadas o neoplásicas o células patogénicas se
puede aumentar mediante la administración de un factor terapéutico
capaz de estimular una respuesta inmune endógena. En una
realización, el estimulante del sistema inmune es una interleuquina,
tal como IL-2, IL-12,
IL-15, IL-18, o un IFN, tal como
IFN-\alpha, IFN-\beta o
IFN-\gamma, o GM-CSF. En otra
realización, el estimulante del sistema inmune puede ser una
composición de citoquinas que comprende combinaciones de citoquinas,
tales como IL-2, IL-12 o
IL-15 en combinación con
IFN-\alpha, IFN-\beta o
IFN-\gamma, o GM-CSF, o cualquier
combinación eficaz de las mismas, o cualquier otra combinación
eficaz de citoquinas. Las citoquinas identificadas anteriormente
estimulan las respuestas de T_{H}1, pero también se pueden
utilizar las citoquinas que estimulan las respuestas de T_{H}2,
tales como IL-4, IL-10,
IL-11, o cualquier combinación eficaz de las mismas.
Además, se pueden utilizar combinaciones de citoquinas que
estimulan las respuestas de T_{H}1 junto con citoquinas que
estimulan las respuestas de T_{H}2.
En otra realización, se da a conocer una
composición farmacéutica. La composición farmacéutica comprende
cantidades terapéuticamente eficaces de un conjugado
ligando-inmunógeno, en el que el inmunógeno es capaz
de activar un receptor de tipo toll y en el que el ligando es ácido
fólico u otro ligando de unión al receptor de folato, y un portador
farmacéuticamente aceptable para el mismo.
En otra realización, se da a conocer una
composición farmacéutica que comprende cantidades terapéuticamente
eficaces de un conjugado ligando-inmunógeno, en el
que el inmunógeno es capaz de activar un receptor de tipo toll y en
el que el ligando es ácido fólico u otro ligando de unión al
receptor de folato, un factor terapéutico, en el que el factor
terapéutico es un compuesto capaz de estimular una respuesta inmune
endógena, en el que el compuesto no se une al conjugado
ligando-inmunógeno, y un portador farmacéuticamente
aceptable para el mismo. En una realización, la composición
farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación parenteral
de liberación prolongada. En otra realización, el factor terapéutico
es un estimulante del sistema inmune que comprende un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en cualquier interleuquina,
incluyendo IL-2, IL-4,
IL-10, IL-11, IL-12,
IL-15 e IL-18, un IFN, tal como
IFN-\alpha, IFN-\beta o
IFN-\gamma, y GM-CSF, o
combinaciones de los mismos.
Figura 1. Terapia con dipéptido muramilo y
dipéptido muramilo-folato para ratones implantados
con un tumor.
Figura 2. Terapia con CpG y
Cpg-folato para ratones implantados con un
tumor.
Se dan a conocer composiciones para el
tratamiento terapéutico de un huésped con un estado patológico
mediado por células patogénicas o de un huésped infectado con
organismos patogénicos. Los métodos dan lugar a un aumento de la
eliminación mediada por la respuesta del sistema inmune de
poblaciones de células patogénicas mediante la conversión/marcaje
de las células patogénicas como antigénicas dando lugar a su
reconocimiento y eliminación por el sistema inmune del huésped. El
método utiliza un conjugado ligando-inmunógeno
capaz de unirse con afinidad elevada a células cancerosas u otros
agentes patogénicos o células patogénicas. La unión con afinidad
elevada puede ser inherente al ligando y se puede modificar
(aumentar) mediante la utilización de un ligando modificado
químicamente o a partir de una unión química concreta entre el
ligando y el inmunógeno que está presente en el conjugado. El
método también puede utilizar una terapia de combinación mediante el
empleo del conjugado ligando-inmunógeno y un factor
terapéutico adicional capaz de aumentar la eliminación mediada por
la respuesta del sistema inmune de las poblaciones de células
patogénicas.
La composición de la presente invención se
utiliza para aumentar la eliminación mediada por la respuesta del
sistema inmune endógeno de una población de células patogénicas en
un animal huésped que alberga la población de células patogénicas.
La presente invención es aplicable a poblaciones de células
patogénicas que causan una variedad de patologías, tales como
cáncer, inflamación, enfermedades autoinmunes y enfermedades
infecciosas. De este modo, la población de células patogénicas
puede ser una población de células cancerosas que es tumorigénica,
incluyendo tumores benignos y tumores malignos, o puede ser no
tumorigénica. La población de células cancerosas puede surgir
espontáneamente o mediante procesos, tales como mutaciones presentes
en la línea germinal del animal huésped o mutaciones somáticas, o
se puede inducir químicamente, víricamente o por radiación. La
presente invención se puede utilizar para tratar cánceres, tales
como carcinomas, sarcomas, linfomas, enfermedad de Hodgekin,
melanomas, mesoteliomas, linfoma de Burkitt, carcinomas
nasofaríngeos, leucemias y mielomas. La población de células
cancerosas puede incluir los cánceres oral, de tiroides, endocrino,
de piel, gástrico, esofágico, laríngeo, pancreático, de colon, de
vejiga, óseo, ovárico, cervical, uterino, de mama, testicular, de
próstata, rectal, de riñón, de hígado y de pulmón.
La población de células patogénicas también
puede ser una población de patógenos exógenos o una población de
células que alberga un patógeno exógeno, por ejemplo, un virus. La
presente invención es aplicable a dichos patógenos exógenos, tales
como bacterias, hongos, virus, micoplasma y parásitos. Los agentes
infecciosos que se pueden tratar con la presente invención son
cualquier organismo infeccioso reconocido en la técnica que causa
patogénesis en un animal, incluyendo organismos, tales como
bacterias que son cocos o bacilos gram negativos o gram positivos,
virus de ADN y ARN, incluyendo virus de ADN, tales como virus de
papiloma, parvovirus, adenovirus, virus del herpes y virus vacuna,
y virus de ARN, tales como arenavirus, coronavirus, rinovirus, virus
sincitial respiratorio, virus de la gripe, picomavirus,
paramixovirus, reovirus, retrovirus y rabdovirus. De particular
interés son las bacterias que son resistentes a antibióticos, tales
como las especies de Estreptococos y las especies de Estafilococos
resistentes a antibióticos, o bacterias que son susceptibles a
antibióticos, pero que causan infecciones recurrentes tratadas con
antibióticos, de manera que los organismos resistentes finalmente
se desarrollan. Dichos organismos se pueden tratar con los
conjugados ligando-inmunógeno de la presente
invención en combinación con dosis inferiores de antibióticos que
se administrarían normalmente a un paciente para evitar el
desarrollo de estas cepas bacterianas resistentes a antibiótico. La
presente invención también es aplicable a cualquier hongo, especie
de micoplasma, parásitos, u otros organismos infecciosos que causan
enfermedades en los animales. Entre los ejemplos de hongos que se
pueden tratar con el método de la presente invención se incluyen
hongos que se desarrollan, tales como mohos, o son del tipo
levadura, incluyendo, por ejemplo, hongos que causan enfermedades,
tales como tiña, histoplasmosis, blastomicosis, aspergilosis,
criptococcosis, esporotricosis, coccidioidomicosis,
paracocidio-idomicosis y candidiasis. La presente
invención se puede utilizar para tratar infecciones parasíticas,
incluyendo infecciones causadas por tenia somática, tremátodos
sanguíneos, lombrices de tejidos, amebas, y las especies de
Plasmodium, Trypanosoma, Leishmania, y Toxoplasma.
Los parásitos de particular interés son aquellos que expresan
receptores de folato y se unen a folato; sin embargo, la literatura
está repleta de referencias a ligandos que muestran una afinidad
elevada por organismos infecciosos. Por ejemplo, se pueden utilizar
de forma similar las penicilinas y cefalosporinas conocidas por su
actividad antibiótica y la unión específica a precursores de la
pared celular bacteriana como ligandos para la preparación de
conjugados ligando-inmunógeno para su utilización
según la presente invención. Los conjugados
ligando-inmunógeno de la presente invención también
se pueden dirigir a una población de células que albergan patógenos
endógenos, en la que los antígenos específicos de patógeno se
expresan preferentemente en la superficie de células que albergan
los patógenos, y actúan como receptores para el ligando, uniéndose
específicamente el ligando al antígeno.
Adicionalmente, la población de células
patogénicas puede ser una población de macrófagos activados que
media en un estado patológico. Los macrófagos activados
sobreexpresan a menudo proteínas de la superficie celular, tales
como el receptor de folato. Los macrófagos activados pueden agravar
o causar estados patológicos, tales como colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, osteomielitis,
arterosclerosis, enfermedad de injerto contra huésped, psoriasis,
osteoporosis, sarcoidosis, esclerosis múltiple, y otras enfermedades
inflamatorias y autoinmunes. La población de células de macrófagos
activados también puede ser una población de macrófagos activados
infectados con patógenos, tales como las especies Salmonella,
Shigella y Tuberculosis. Los macrófagos activados son
reconocidos para la eliminación como resultado de la unión de los
conjugados ligando-inmunógeno a la superficie
celular de los macrófagos activados.
La composición de la presente invención se puede
utilizar tanto en la medicina clínica humana como para aplicaciones
veterinarias. De este modo, los animales huéspedes que albergan la
población de organismos patogénicos y tratados con conjugados
ligando-inmunógeno pueden ser humanos o, en el caso
de aplicaciones veterinarias, pueden ser animales de laboratorio,
agrícolas, domésticos o salvajes. La presente invención también se
puede aplicar a animales huéspedes, incluyendo humanos, animales de
laboratorio, tales como roedores (por ejemplo, ratones, ratas,
hámsters, etc.), conejos, monos, chimpancés, animales domésticos,
tales como perros, gatos y conejos, animales agrícolas, tales como
vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras y animales salvajes en
cautividad, tales como osos, pandas, leones, tigres, leopardos,
elefantes, cebras, jirafas, gorilas, delfines y ballenas.
El conjugado ligando-inmunógeno
se administra preferentemente al animal huésped de manera
parenteral, por ejemplo, de manera intradérmica, subcutánea,
intramuscular, intraperitoneal o intravenosa. Alternativamente, el
conjugado se puede administrar al animal huésped mediante otros
procesos médicamente útiles, tales como la administración oral y se
puede utilizar cualquier dosis eficaz y forma de dosificación
terapéutica adecuada, incluyendo formas de dosificación de
liberación prolongada. El método de la presente invención se puede
utilizar en combinación con la extirpación quirúrgica del tumor,
terapia por radiación, quimioterapia o terapias biológicas, tales
como otras inmunoterapias que incluyen la terapia con anticuerpos
monoclonales, el tratamiento con agentes inmunomoduladores, la
transferencia adoptiva de células efectoras inmunes, el tratamiento
con factores de crecimiento hematopoyético, citoquinas y
vacunación.
Según la presente invención, el componente
ligando de los conjugados ligando-inmunógeno es el
ácido fólico y otras moléculas de unión a receptor de folato,
incluyendo ligandos de unión a receptor de folato no relacionados
con folato.
El sitio de unión para el ligando es el receptor
de folato. La presente invención contempla además la utilización de
combinaciones de conjugados ligando-inmunógeno para
maximizar el reconocimiento de las células patogénicas para la
eliminación mediante una respuesta del sistema inmune innato.
Los inmunógenos aceptables para la utilización
en la presente invención son inmunógenos de nucleótidos capaces de
activar un miembro de la familia de receptores de tipo toll (por
ejemplo, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR9 o TLR10) y provocar una
respuesta del sistema inmune innato. Los inmunógenos adecuados para
su utilización en la presente invención incluyen ligandos capaces
de activar un receptor de tipo toll, tales como nucleótidos, tales
como nucleótidos CpG.
Los ligandos e inmunógenos de la presente
invención se pueden conjugar mediante la utilización de cualquier
método reconocido en la técnica de formación de un complejo. Éste
puede incluir un enlace covalente, iónico o de hidrógeno del
ligando al inmunógeno, ya sea directamente o indirectamente a través
de un grupo de enlace, tal como un enlazador divalente. El
conjugado se forma habitualmente mediante unión covalente del
ligando al inmunógeno a través de la formación de enlaces amida,
éster o imino entre los grupos ácido, aldehído, hidroxilo, amino o
hidrazo en los respectivos componentes del complejo. En una
realización preferente, el ligando es ácido fólico, un análogo del
ácido fólico, o cualquier otra molécula de unión al receptor de
folato, y el ligando folato se conjuga al inmunógeno mediante un
procedimiento que utiliza anhídrido trifluoroacético para preparar
\gamma-ésteres de ácido fólico a través de un intermedio de
pteroil azida. Este procedimiento preferente da lugar a la síntesis
de un ligando folato, conjugado al inmunógeno sólo a través del
grupo \gamma-carboxilo de los grupos ácido
glutámico de folato, en el que el \gamma-conjugado
se une al receptor de folato con una afinidad elevada, evitando la
formación de mezclas de un \alpha-conjugado y el
\gamma-conjugado. Alternativamente, los
\alpha-conjugados puros se pueden preparar a
partir de intermedios en los que el grupo
\gamma-carboxilo se bloquea selectivamente, el
\alpha-conjugado se forma y el grupo
\gamma-carboxilo se desbloquea posteriormente
utilizando protocolos y procedimientos de síntesis orgánica
reconocidos en la técnica. Alternativamente, se pueden utilizar
ligandos de unión a receptor de folato no relacionados con
folato.
Los conjugados
ligando-inmunógeno de la presente invención aumentan
la eliminación de una población de células patogénicas mediada por
la respuesta del sistema inmune endógeno. La respuesta del sistema
inmune endógeno incluye una respuesta del sistema inmune mediada
por células, y cualquier otra respuesta del sistema inmune endógena
al animal huésped. Por ejemplo, la respuesta del sistema inmune
endógeno puede implicar un receptor de tipo toll que expresa
células inmunes, tales como macrófagos y células dendríticas, que
juegan papeles significativos en la respuesta del sistema inmune
innato al actuar como células presentadoras de antígenos. Los
conjugados ligando-inmunógeno liberados actúan como
agentes reticulantes para el reclutamiento del receptor de tipo
toll que expresa células inmunes a células patogénicas. El
reconocimiento directo del inmunógeno liberado por los receptores
de tipo toll expresados en la superficie de células presentadoras de
antígeno puede dar lugar a la producción de citoquinas, tales como
IL-12 e IL-18, que inducen a las
células T intactas a diferenciarse en células T_{H}1.
Alternativamente, el inmunógeno puede activar un receptor de tipo
toll indirectamente a través de la interacción con una proteína de
acceso, conduciendo por último a una respuesta del sistema inmune
innato que implica la diferenciación de las células T intactas en
células T_{H}1. Por lo tanto, la activación de receptores de tipo
toll proporciona un mecanismo innato mediante el cual los conjugados
ligando-inmunógeno activan preferentemente la
inmunidad mediada por células activadas contra la población de
células patogénicas.
El inmunógeno también se puede internalizar por
células presentadoras de antígenos a través de la interacción con
receptores de tipo toll o mediante fagocitosis o endocitosis dando
lugar al procesamiento del inmunógeno y a la presentación a las
células T intactas en el contexto de antígenos MHC o de tipo MHC
(por ejemplo, CD1) en la superficie de células presentadoras de
antígenos. Como resultado de la presentación de antígenos, las
células presentadoras de antígenos inducen a las células T intactas
a diferenciarse en células T_{H}1, pero también se puede inducir
una respuesta T_{H}2. La polarización de la respuesta del sistema
inmune hacia una respuesta T_{H}1 o T_{H}2 depende de las
citoquinas liberadas durante la interacción de las células T con
las células presentadoras de antígenos. Las respuestas T_{H}1 y
T_{H}2 son el resultado de la presentación de antígenos combinada
con la liberación de citoquinas estimuladoras de las células
presentadoras de antígenos (por ejemplo, IL-12 e
IL-18 para inducir la respuesta T_{H}1 e
IL-4 para inducir la respuesta T_{H}2). Las
citoquinas efectoras también se pueden liberar de células T_{H}1
(por ejemplo, IFN-\gamma) y células T_{H}2 (por
ejemplo, IL-4, IL-5,
IL-10 e IL-13) para promover
posteriormente la diferenciación de células T. También se considera
que la respuesta del sistema inmune innato utilizará la secreción de
citoquinas que regulan dichos procesos como la multiplicación y la
migración de células inmunes.
Los ligandos de receptores de tipo toll pueden
inducir una respuesta humoral como resultado de la inducción de una
inmunidad innata. En este caso, los ligandos de receptores de tipo
toll se pueden unir a receptores de tipo toll en células
dendríticas (un tipo de célula presentadora de antígenos)
promoviendo la maduración de las células dendríticas. A
continuación, las células dendríticas maduras migran hacia nódulos
linfáticos de drenaje, donde inducen la inmunidad adaptativa (por
ejemplo, una respuesta humoral), mediante la estimulación de
linfocitos T para secretar citoquinas que promueven las respuestas
humorales.
Si la inmunidad adaptativa (es decir, una
respuesta humoral) es inducida como consecuencia de la inducción de
la inmunidad innata, se considera que los anticuerpos se dirigirán a
las células tumorales de organismos infecciosos mediante la unión a
conjugados ligando-inmunógeno que preferentemente se
unen a estas células u organismos invasores y que las células
patogénicas morirán mediante la lisis mediada por complemento, ADCC,
fagocitosis dependiente de anticuerpo, o la agrupación de
anticuerpos de receptores. El proceso citotóxico también puede
implicar otros tipos de respuestas del sistema inmune, tales como
inmunidad mediada por células, así como respuestas secundarias que
surgen cuando las células presentadoras de antígenos atraídas
fagocitan las células no deseadas y presentan antígenos de tumores
naturales o antígenos de patógenos exógenos al sistema inmune para
la eliminación de las células u organismos que transportan los
antígenos.
Se puede administrar al huésped, como mínimo,
una composición adicional que comprende un factor terapéutico en
combinación o como adyuvante a la metodología descrita
anteriormente, para aumentar la eliminación de la población de
células patogénicas mediada por la repuesta del sistema inmune
endógeno, o se puede administrar más de un factor terapéutico
adicional. El factor terapéutico es un compuesto capaz de estimular
una respuesta del sistema inmune endógeno u otro factor terapéutico
capaz de complementar la eficacia del complejo
ligando-inmunógeno administrado. El método de la
presente invención se puede realizar mediante la administración al
huésped, además de los conjugados descritos anteriormente, de
compuestos o composiciones capaces de estimular una respuesta del
sistema inmune endógeno, incluyendo citoquinas o factores del
crecimiento de células inmunes, tales como interleuquinas
1-18, factor de células madre, FGF básico, EGF,
G-CSF, GM-CSF, ligando
FLK-2, HILDA, MIP-1\alpha, TGF
\alpha, TGF \beta, M-CSF, IFN \alpha, IFN
\beta, IFN \gamma, CD23 soluble, LIF y combinaciones de los
mismos.
También se pueden utilizar combinaciones
terapéuticamente eficaces de estas citoquinas. En una realización
preferente, por ejemplo, se utilizan cantidades terapéuticamente
eficaces de IL-2, por ejemplo, en cantidades que
varían desde 5.000 IU/dosis/día hasta 500.000 IU/dosis/día en un
régimen diario de dosis múltiples, e IFN-\alpha,
por ejemplo, en cantidades que varían desde 7.500 IU/dosis/día hasta
150.000 IU/dosis/día en un régimen diario de dosis múltiples, junto
con conjugados ligando-inmunógeno para eliminar las
células patogénicas en un animal huésped que alberga dicha
población de células. En otra realización preferente,
IL-12 e IFN-\alpha se utilizan en
cantidades terapéuticamente eficaces junto con los conjugados
ligando-inmunógeno, y aún en otra realización
preferente, IL-15 e IFN-\alpha se
utilizan en cantidades terapéuticamente eficaces junto con los
conjugados ligando-inmunógeno. En una realización
preferente alternativa, IL-2,
IFN-\alpha o IFN-\gamma y
GM-CSF se utilizan en combinación junto con los
conjugados ligando-inmunógeno. Preferentemente, el
factor o factores terapéuticos utilizados, tales como
IL-2, IL-12, IL-15,
IL-18, IFN-\alpha,
IFN-\gamma y GM-CSF, incluyendo
combinaciones de los mismos, activa o activan las células
citolíticas naturales y/o las células T (es decir, células
T_{H}1). Alternativamente, el factor terapéutico o combinaciones
de los mismos, incluyendo una interleuquina en combinación con un
interferón y GM-CSF, pueden activar otras células
efectoras inmunes, tales como macrófagos, células B, neutrófilos,
células LAK o similares, o el factor terapéutico puede activar
células T_{H}2 (por ejemplo, IL-4,
IL-10 o IL-11). La presente
invención también considera la utilización de cualquier otra
combinación eficaz de citoquinas, incluyendo las combinaciones de
otras interleuquinas e interferones y factores estimuladores de
colonias.
Los agentes quimioterapéuticos, que son
citotóxicos por sí mismos y pueden actuar aumentando la
permeabilidad del tumor, se pueden utilizar en combinación con los
conjugados ligando-inmunógeno y citoquinas en el
método de la presente invención y entre dichos agentes
quimioterapéuticos se incluyen adrenocorticoides, agentes
alquilantes, antiandrógenos, antiestrógenos, andrógenos, estrógenos,
antimetabolitos, tales como citosina arabinósido, análogos de
purina, análogos de pirimidina, y metotrexato, busulfano,
carboplatino, clorambucilo, cisplatino y otros compuestos de
platino, tamoxifeno, taxol, ciclofosfamida, alcaloides de plantas,
prednisona, hidroxiurea, tenipósido, antibióticos, tales como
mitomicina C y bleomicina, mostazas de nitrógeno, nitrosoureas,
vincristina, vinblastina, agentes inflamatorios y proinflamatorios,
y cualquier otro agente quimioterapéutico reconocido en la técnica.
Otros agentes terapéuticos que se pueden administrar de forma
adyuvante a la administración de los presentes conjugados, incluyen
penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, eritromicina,
clindamicina, rifampina, cloramfenicol, aminoglicósidos,
gentamicina, anfotericina B, aciclovir, trifluridina, ganciclovir,
zidovudina, amantadina, ribavirina, y cualquier otro compuesto
antimicrobiano reconocido en la técnica.
La eliminación de la población de células
patogénicas comprenderá una reducción o eliminación de masa tumoral
o de organismos patogénicos o células patogénicas que dan lugar a
una respuesta terapéutica. En el caso de un tumor, la eliminación
puede ser una eliminación de células del tumor primario o de células
que han desarrollado metástasis o están en el proceso de disociarse
del tumor primario. También se considera según la presente
invención un tratamiento profiláctico para prevenir la regeneración
de un tumor después de su extirpación mediante cualquier estrategia
terapéutica, incluyendo la extirpación quirúrgica del tumor, la
terapia por radiación, quimioterapia, o terapia biológica. El
tratamiento profiláctico puede ser un tratamiento inicial con el
conjugado ligando-inmunógeno, tal como un
tratamiento en un régimen diario de dosis múltiples, y/o puede ser
un tratamiento adicional de series de tratamientos después de un
intervalo de días o meses después del tratamiento o tratamientos
iniciales.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de conjugado
ligando-inmunógeno eficaz para "marcar" una
población de células patogénicas en un animal huésped para la
eliminación específica mediante una respuesta del sistema inmune
endógeno. Opcionalmente, la composición comprende además una
cantidad de un compuesto capaz de estimular una respuesta del
sistema inmune endógeno, en el que el compuesto no se une al
conjugado ligando-inmunógeno. El compuesto es eficaz
para aumentar la eliminación de las células patogénicas. La
composición farmacéutica contiene cantidades terapéuticamente
eficaces del conjugado ligando-inmunógeno y el
factor terapéutico y el factor puede comprender una citoquina, tal
como IL-2, IL-4,
IL-10, IL-11, IL-12,
IL-15 o IL-18 o combinaciones de
citoquinas, incluyendo IL-2, IL-4,
IL-10, IL-11,
IL-12, IL-15 o IL-18
e interferones, tales como IFN-\alpha o
IFN-\gamma, y combinaciones de interferones,
interleuquinas, y factores estimuladores de colonias, tales como
GM-CSF.
La dosis diaria unitaria del conjugado
ligando-inmunógeno puede variar significativamente
dependiendo de la patología des huésped, el estado patológico en
tratamiento, el peso molecular del conjugado, su ruta de
administración y la distribución en el tejido, y la posibilidad de
utilizar simultáneamente otros tratamientos terapéuticos, tales
como la terapia con radiación. La cantidad eficaz a administrar a un
paciente se basa en el área superficial del cuerpo, el peso del
paciente, y la valoración del médico sobre la patología del
paciente. Una dosis eficaz puede variar de 1 ng/kg a 1 mg/kg, más
preferentemente de 1 \mug/kg a 500 \mug/kg, y lo más preferente
de 1 \mug/kg a 100 \mug/kg.
Se puede utilizar cualquier régimen eficaz para
la administración del conjugado ligando-inmunógeno y
el factor terapéutico, si está incluido. Por ejemplo, el conjugado
ligando-inmunógeno y el factor terapéutico se pueden
administrar como dosis únicas, o se pueden dividir y administrar
como un régimen diario de dosis múltiples. Además, se puede
utilizar un régimen escalonado, por ejemplo, de uno a tres días por
semana, como alternativa al tratamiento diario y con el objetivo de
definir la presente invención, dicho régimen diario intermitente o
escalonado se considera que es equivalente al tratamiento diario y
se encuentra en el alcance de la presente invención. En una
realización preferente de la presente invención, el huésped se trata
con múltiples inyecciones del conjugado
ligando-inmunógeno y el factor terapéutico para
eliminar la población de células patogénicas. En una realización,
el huésped se inyecta múltiples veces (preferentemente de 2 a 50
veces) con el conjugando ligando-inmunógeno, por
ejemplo, a intervalos de 12-72 horas o a intervalos
de 48-72 horas. Se pueden administrar al paciente
inyecciones adicionales del conjugado
ligando-inmunógeno en un intervalo de días o meses
después de la inyección o inyecciones iniciales y las inyecciones
adicionales previenen la reaparición de la enfermedad.
Alternativamente, la inyección o inyecciones iniciales del conjugado
ligando-inmunógeno pueden prevenir la reaparición
de la enfermedad.
El factor terapéutico se puede administrar al
animal huésped antes, después o a la vez que el conjugado
ligando-inmunógeno y el factor terapéutico se puede
administrar como parte de la misma composición que contiene el
conjugado o como parte de una composición diferente de la del
conjugado ligando-inmunógeno. En la presente
invención se puede utilizar cualquiera de dichas composiciones
terapéuticas que contienen el factor terapéutico en una dosis
terapéuticamente eficaz. Adicionalmente, se puede utilizar más de un
tipo de conjugado ligando-inmunógeno. Por ejemplo,
el animal huésped se puede tratar con dipéptido muramilo y taxol o
un nucleótido CpG unido al mismo o diferentes ligandos en un
protocolo de dosificación simultánea. En el caso de agentes
quimioterapéuticos y antimicrobianos, el factor terapéutico se
puede administrar en una dosis subóptima junto con el conjugado
ligando-inmunógeno en una terapia de combinación
para evitar el desarrollo de la resistencia al agente
quimioterapéutico o antimicrobiano por el animal huésped.
El conjugado ligando-inmunógeno
y el factor terapéutico se inyectan de forma preferente
parenteralmente y dichas inyecciones pueden ser inyecciones
intraperitoneales, inyecciones subcutáneas, inyecciones
intramusculares, inyecciones intravenosas o inyecciones
intratecales. El conjugado ligando-inmunógeno y el
factor terapéutico también se puede liberar utilizando una bomba
lenta. Entre los ejemplos de formas de dosificación parenteral se
incluyen soluciones acuosas del agente activo, en una solución
salina isotónica, una solución de glucosa al 5% u otros portadores
líquidos farmacéuticamente aceptables conocidos, tales como
alcoholes líquidos, glicoles, ésteres y similares. La forma de
dosificación parenteral según la presente invención puede estar en
forma de un liofilizado reconstituible que comprende la dosis de
conjugado ligando-inmunoconjugado y el factor
terapéutico. En un aspecto preferente de la presente realización,
se puede administrar cualquiera de un conjunto de formas de
dosificación de liberación prolongada conocidas en la técnica, tales
como, por ejemplo, las matrices de hidratos de carbono
biodegradables descritas en las patentes de Estados Unidos Nos.
4.713.249; 5.266.333; y 5.417.982.
La ingestión oral también se puede utilizar para
administrar los conjugados ligando-inmunógeno y el
factor terapéutico y dichas formas de dosificación incluyen
jarabes, pulverizadores u otras formas de dosificación líquida,
"gel-seal", o una cápsula o comprimido oblongo.
La administración bucal o sublingual comprende poner en contacto la
mucosa oral y faríngea del paciente con la dosis de conjugado
ligando-inmunógeno y factor terapéutico en una
forma de dosificación líquida farmacéuticamente aceptable, tal como
un jarabe o un pulverizador, o en una forma de dosificación soluble
en saliva, que se mantienen en la boca del paciente para formar una
solución de saliva en contacto con la mucosa oral y faríngea.
Ejemplos de formas de dosificación solubles en saliva son pastillas
y comprimidos.
Los conjugados
ligando-inmunógeno y el factor terapéutico
destinados a la administración bucal o sublingual según la presente
invención se administran al paciente en una forma de dosificación
adaptada para inducir el contacto con la mucosa oral y faríngea del
paciente. De este modo, la forma de dosificación puede estar en
forma de una solución líquida, tal como un jarabe, pulverizador u
otra forma de dosificación líquida a administrar y podría
utilizarse por el paciente de manera que induzca el contacto con los
tejidos de la mucosa oral. Alternativamente, los conjugados con
factor terapéutico se pueden administrar mediante ingestión oral,
en la que los compuestos se formulan en un jarabe para ser ingerido
por el paciente y no mantenerse en la boca. Los jarabes para
cualquier utilización pueden ser aromatizados o no aromatizados y se
pueden formular utilizando una solución acuosa tamponada como base
con la adición de edulcorantes calóricos o no calóricos, aceites
aromatizantes y tensoactivos/dispersantes farmacéuticamente
aceptables. Se pueden preparar de forma similar otras formas de
dosificación líquida, incluyendo soluciones o pulverizadores y se
pueden administrar bucalmente, sublingualmente o mediante ingestión
oral.
Preferentemente, los conjugados con factor
terapéutico para la administración bucal/sublingual en la presente
invención se formulan en una forma de dosificación sólida, tal como
una pastilla o un comprimido. Esta formulación contiene
preferentemente un portador soluble en saliva y puede contener
opcionalmente excipientes deseables, tales como tampones o
ayudantes para la formación de comprimidos.
Las pastillas para su utilización según la
presente invención se pueden preparar, por ejemplo, mediante
técnicas reconocidas en el sector para formar comprimidos
compactos, en los que los conjugados y el factor terapéutico se
dispersan en un portador sólido comprimible, opcionalmente combinado
con cualquier ayudante para la formación de comprimidos apropiado,
tal como un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), y se
comprime en comprimidos. El componente portador sólido para dichas
formulaciones de comprimidos puede ser un sólido soluble en saliva,
tal como un almidón soluble en agua fría o un monosacárido o
disacárido, de manera que la pastilla se disolverá fácilmente en la
boca. El pH de las formulaciones descritas anteriormente puede
variar de 4 a 8,5. Las pastillas para su utilización según la
presente invención se pueden preparar utilizando otras técnicas de
formulación de dosificación unitaria sólida reconocidas en el
sector.
Los comprimidos para su utilización según la
presente invención se pueden preparar de una manera similar a la
descrita para la preparación de pastillas o mediante otras técnicas
reconocidas en el sector para formar comprimidos compactos, tales
como vitaminas masticables. Entre los componentes portadores sólidos
adecuados para la formación de comprimidos se incluyen manitol,
celulosa microcristalina, carboximetil celulosa y fosfato cálcico
dibásico.
Las formas de dosificación sólida para la
administración por ingestión oral incluyen formas de dosificación,
tales como comprimidos oblongos, cápsulas, y
"gel-seals". Dichas formas de dosificación
sólida se pueden preparar utilizando protocolos estándar de
formación de comprimidos y excipientes para proporcionar cápsulas,
comprimidos oblongos o "gel-seals" que
contienen el conjugado y el factor terapéutico. Cualquier forma de
dosificación sólida para su utilización según la presente
invención, incluyendo pastillas y comprimidos, puede estar en una
forma adaptada para la liberación sostenida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
Se inyectaron ratones Balb/c hembras en el día 0
con 5 x 10^{5} células M109, una línea celular singénica de
cáncer de pulmón que expresa niveles elevados de receptor de folato.
En un esfuerzo por reducir el tiempo requerido para obtener datos
de supervivencia a largo plazo, las células tumorales se implantaron
intraperitonealmente cerca del hígado. A continuación, los puntos
del cáncer se dejaron unirse y crecer. A continuación, se inyectaron
los animales con PBS (control) o se inyectaron simultáneamente con
folato-dipéptido muramilo (MDP) (15 nmoles/kg),
IL-2 (5.000 IU/dosis), e
IFN-\alpha (25.000 U/dosis) en los días 7, 8, 9,
11 y 14 después de la implantación de células tumorales. Se conjugó
el folato a MDP a través de un puente de etilendiamina unido a gamma
carboxilo. Se inyectaron animales adicionales con 80 nmoles/kg de
MDP, 15 nmoles/kg de folato-MDP u 80 nmoles/kg de
MDP e IL-2 e IFN-\alpha en las
concentraciones especificadas anteriormente. La eficacia de esta
inmunoterapia se evaluó mediante el seguimiento de la supervivencia
en función del tiempo de ratones tratados con
folato-MDP en comparación con animales de control.
Tal como se muestra en la figura 1, todos los ratones de control
murieron antes del día 21, mientras que los ratones tratados con
MDP-folato + IL-2 +
IFN-\alpha sobrevivieron hasta el día 40.
Adicionalmente, la capacidad del folato-MDP en
combinación con IL-2 e IFN-\alpha
para promover la supervivencia a largo plazo de ratones con tumores
es fuertemente sinérgica, ya que la combinación de
IL-2 e IFN-\alpha presentaba un
efecto escaso sobre la supervivencia a largo plazo de ratones y el
folato-MDP solo presentaba un efecto insignificante
sobre la supervivencia de los ratones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se inyectaron ratones Balb/c hembras en el día 0
con 5 x 10^{5} células M109, una línea celular singénica de
cáncer de pulmón que expresa niveles elevados de receptor de folato.
En un esfuerzo por reducir el tiempo requerido para obtener datos
de supervivencia a largo plazo, las células tumorales se implantaron
intraperitonealmente cerca del hígado. A continuación, los puntos
del cáncer se dejaron unirse y crecer. A continuación, se inyectaron
los animales con PBS (control), CpG (1500 nmoles/kg) o se
inyectaron con folato-CpG (1500 nmoles/kg) en los
días 7 y 8 después de la implantación de las células tumorales. El
folato se conjugó con CpG 5'amino a través de un puente de péptido.
La eficacia de esta inmunoterapia se evaluó mediante el seguimiento
de la supervivencia en función del tiempo. Tal como se muestra en
la figura 2, todos los ratones de control murieron antes del día
25, mientras que los ratones tratados con CpG sobrevivieron hasta el
día 44 y los ratones tratados con folato-CpG
sobrevivieron hasta el día 50.
Claims (13)
1. Composición farmacéutica en una forma de
dosificación parenteral que comprende cantidades terapéuticamente
eficaces de un conjugado ligando-inmunógeno, en el
que el inmunógeno activa un receptor de tipo toll, en el que el
inmunógeno es un nucleótido y en el que el ligando es ácido fólico u
otro ligando de unión a receptor de folato y un portador
farmacéuticamente aceptable para los mismos, caracterizada
porque la composición comprende además IL-2,
IL-4, IL-10, IL-11,
IL-12, IL-15, IL-18,
o combinaciones de las mismas.
2. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 1, que comprende además IL-2,
IL-4, IL-10, IL-11,
IL-12, IL-15,
IL-18, o combinaciones de las mismas, en combinación
con IFN-\alpha o IFN-\gamma.
3. Composición farmacéutica en una forma de
dosificación parenteral que comprende cantidades terapéuticamente
eficaces de un conjugado ligando-inmunógeno, en el
que el inmunógeno activa un receptor de tipo toll, en el que el
inmunógeno es un nucleótido y en el que el ligando es ácido fólico u
otro ligando de unión a receptor de folato y un portador
farmacéuticamente aceptable para los mismos, caracterizada
porque la composición comprende además IL-2,
IL-4, IL-10, IL-11,
IL-12, IL-15, IL-18,
IFN-\alpha, IFN-\gamma,
GM-CSF, o combinaciones de las mismas.
4. Composición farmacéutica, según las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el ligando se conjuga al
inmunógeno a través de una unión que comprende un enlace covalente,
iónico o de hidrógeno.
5. Composición farmacéutica, según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el inmunógeno es un
nucleótido CpG.
6. Composición farmacéutica, según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en una forma de dosificación de
liberación prolongada parenteral.
7. Utilización de una composición farmacéutica
en una forma de dosificación parenteral que comprende cantidades
terapéuticamente eficaces de un conjugado
ligando-inmunógeno y en el que el inmunógeno activa
un receptor de tipo toll y en el que el inmunógeno es un nucleótido
y en el que el ligando es ácido fólico u otro ligando de unión a
receptor de folato, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento del cáncer, caracterizado porque el medicamento
comprende además IL-2, IL-4,
IL-10, IL-11, IL-12,
IL-15, IL-18, o combinaciones de las
mismas.
8. Utilización, según la reivindicación 6, en la
que el medicamento comprende además IL-2,
IL-4, IL-10, IL-11,
IL-12, IL-15, IL-18,
o combinaciones de las mismas, en combinación con
IFN-\alpha o IFN-\gamma.
9. Utilización de una composición farmacéutica
en una forma de dosificación parenteral que comprende cantidades
terapéuticamente eficaces de un conjugado
ligando-inmunógeno, en el que el inmunógeno activa
un receptor de tipo toll y en el que el inmunógeno es un nucleótido
y en el que el ligando es ácido fólico u otro ligando de unión a
receptor de folato, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento del cáncer, caracterizado porque el medicamento
comprende además IL-2, IL-4,
IL-10, IL-11, IL-12,
IL-15, IL-18,
IFN-\alpha, IFN-\gamma,
GM-CSF, o combinaciones de las mismas.
10. Utilización, según las reivindicaciones 7 a
9, en la que el ligando se conjuga al inmunógeno a través de una
unión que comprende un enlace covalente, iónico o de hidrógeno.
11. Utilización, según las reivindicaciones 7 a
10, en la que el inmunógeno es un nucleótido CpG.
12. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 7 a 11, en la que el medicamento es una
forma de dosificación de liberación prolongada parenteral.
13. Composición farmacéutica, según las
reivindicaciones 1-6, en una forma de dosificación
parenteral que comprende cantidades terapéuticamente eficaces de un
conjugado ligando-inmunógeno para su utilización en
la activación de un receptor de tipo toll, en el que el inmunógeno
es un nucleótido y en el que el ligando es ácido fólico u otro
ligando de unión a receptor de folato y un portador
farmacéuticamente aceptable para los mismos, en combinación con
IL-2, IL-4, IL-10,
IL-11, IL-12, IL-15,
IL-18, IFN-\alpha,
IFN-\gamma, GM-CSF, o
combinaciones de las mismas.
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