JP2005531564A - ビタミン−マイトマイシン結合体 - Google Patents
ビタミン−マイトマイシン結合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005531564A JP2005531564A JP2004505379A JP2004505379A JP2005531564A JP 2005531564 A JP2005531564 A JP 2005531564A JP 2004505379 A JP2004505379 A JP 2004505379A JP 2004505379 A JP2004505379 A JP 2004505379A JP 2005531564 A JP2005531564 A JP 2005531564A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mitomycin
- vitamin
- group
- conjugate
- linker
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
- A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本発明は、病原性細胞集団の増殖が特徴的な病態を治療するために使用される組成物および方法に関する。特に、本発明は、ビタミン-マイトマイシン結合体、宿主動物において病原性細胞集団を選択的に除去するよう前記結合体を使用する方法、および、前記結合体の調製方法に関する。
哺乳動物の免疫系は、腫瘍細胞、他の病原細胞、および、侵入する外来病原体の認識および除去のための手段を提供する。この免疫系は、正常時には強固な防御を与えるが、腫瘍細胞、他の病原細胞または感染性因子が、宿主の免疫応答を回避して、宿主の病原性を伴って増殖する例、または宿主の病原性を持続させる例も数多く見受けられる。複製する新生物を除去するために、従来から化学療法剤および放射線療法が開発されている。しかし、現在利用可能な化学療法剤および放射線療法の、全部とは言わないまでもその多くが、癌細胞を破壊するように作用するだけではなく、正常な宿主細胞(例えば、造血系細胞)にも影響を及ぼし、副作用をもたらしている。現在使用可能な抗癌剤によるこのような副作用のために、病原性細胞集団に対して特異的であり、かつ、宿主に対して毒性の低い新規治療法の開発についての必要性を明らかにする。
本発明は、開裂可能なリンカーを介して、マイトマイシン化合物に結合されるビタミン機能基を含む結合体、病原細胞集団の増殖によって特徴付けられる病態の治療におけるそれら結合体の使用、および、その結合体の調製方法に関する。本発明によるビタミン-マイトマイシン結合体は、罹患した宿主において、病原細胞集団を選択的に除去するのに使用し得る。この病原細胞集団の選択的除去は、ビタミン-マイトマイシン結合体のビタミン機能基が、標的ビタミンに特異的に結合し、かつ、病原性細胞において、単一で発現するか、過剰に発現するか、または、選択的に発現する、ビタミンレセプター、輸送体、または、他の表面に発現するタンパク質に結合することを通じて行われる。このビタミン-マイトマイシン結合体は、ビタミン機能基を、上記のレセプター、輸送体、または、表面に発現するタンパク質に結合させることによって標的細胞の内部に取り込ませることが可能で、かつ、ビタミン機能基をマイトマイシン化合物に結合させるのに、開裂可能なリンカーを使用した場合、ビタミン機能基とマイトマイシン化合物を細胞内で解離させることが可能となる。この解離されたマイトマイシン化合物は、その後、(例えば、DNAと架橋を形成することによって)DNAと相互作用を持ち、その病原細胞の殺傷または増殖の抑制をもたらす。
B−L−X
の結合体であって、
該B基は、病原性細胞集団において、単一で発現するか、過剰に発現するか、または、選択的に発現する表在性ビタミンレセプターに結合するビタミン、または、そのアナログもしくはその誘導体であり、該L基は、開裂可能なリンカーを含み、該X基は、マイトマイシン化合物、または、そのアナログもしくはその誘導体である、ことを特徴とする結合体を提供する。
B−L−X
の結合体を宿主に投与する工程であって、該B基は、病原性細胞集団において、単一で発現するか、過剰に発現するか、または、選択的に発現する表在性ビタミンレセプターに結合するビタミン、または、そのアナログもしくはその誘導体であり、該L基は、開裂可能なリンカーを含み、該X基は、マイトマイシン化合物、または、そのアナログもしくはその誘導体を含む、ことを特徴とする結合体を前記宿主に投与する工程と、前記病原性細胞集団を選択的に除去する工程を包含する。
B−L−X
の結合体、およびその結合体に対して薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学組成物であって、該B基は、病原性細胞集団において、単一で発現するか、過剰に発現するか、または、選択的に発現する表在性ビタミンレセプターに結合するビタミン、または、そのアナログもしくはその誘導体であり、該L基は、開裂可能なリンカーを含み、該X基は、マイトマイシン化合物、または、そのアナログもしくはその誘導体を含む、ことを特徴とする、薬学組成物を提供する。
B−L−X
(式中、Bは、ビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するそのアナログもしくはその誘導体であり、
Xは、マイトマイシン化合物、または、そのアナログもしくはその誘導体を含み、
Lは、ジスルフィド結合を含む2価のリンカーである。)
で表される生物活性結合体を調製する方法であって、
式B−(L’)nSSO2Rのチオスルフォン酸塩中間体、または、式X−(L’)nSSO2Rの中間体を形成する工程と、
前記チオスルフォン酸塩中間体を、X−(L’)n’−SH、または、B−(L’’)n’−SH各々と反応させる工程を包含し、
L’およびL’’は、独立して、そのチオール基SHが、BおよびX各々と共有結合する2価のリンカーであり、
nおよびn’は1または0であり、かつ、
Rはアルキル、アルキル置換体、アリール、ヘテロアリール、または、アリール置換体またはヘテロアリール置換体である、ことを特徴とする方法を提供する。
本発明は、開裂可能なリンカーによってマイトマイシン化合物に結合されるビタミン機能基を含有する結合体に関する。本発明によるビタミン-マイトマイシン結合体は、罹患した宿主における病原細胞集団の選択的な除去のために使用し得る。この病原細胞の選択的な除去は、ビタミン類またはビタミンのアナログに特異的に結合し、かつ、病原性細胞において単一で発現するか、過剰に発現するか、または、選択的に発現するビタミンレセプター、輸送体、または、他の表在性タンパク質に対して、このビタミン-マイトマイシン結合体のビタミン機能基を結合させることによって媒介される。病原性細胞において単一で発現するか、過剰に発現するか、または、選択的に発現する表在性タンパク質は、病原細胞の選択的な除去を実現するために、非病原性細胞には存在しないレセプターであるか、または、低濃度でしか存在しないレセプターであることが好ましい。
B−L−X
(式中、Bは、ビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するそのアナログもしくはその誘導体であり、
Xは、マイトマイシン化合物、または、そのアナログもしくはその誘導体を含み、
Lは、ジスルフィド結合を含む2価のリンカーである。)
で表される生物活性結合体を調製する方法であって、
式B−(L’)nSSO2Rのチオスルフォン酸塩中間体、または、式X−(L’)nSSO2Rの中間体を形成する工程と、
前記チオスルフォン酸塩中間体を、それぞれ、X−(L’)n’−SH、または、B−(L’’)n’−SHと反応させる工程を包含し、
L’およびL’’は、独立して、そのチオール基SHが、それぞれBおよびXに共有結合する2価のリンカーであり、
nとn’は1か0であり、かつ、
Rはアルキル、アルキル置換体、アリール、ヘテロアリール、または、アリール置換体もしくはヘテロアリール置換体である、
ことを特徴とする方法を提供する。
===化合物5、7および9の調製===
化合物5、7および9(スキーム2およびスキーム3を参照のこと)を以下のように調製した。まず、アルゴンの下で攪拌しながら、化合物1および2(それぞれ45 μモル)を、1 mLの無水メタノールと混合した。20時間攪拌した後、TLC(シリカゲル;CHCl3/MeOH = 9/1)で定量した場合、両方の開始物質は消えていた。化合物5を調製するために、別のフラスコにおいて、42 μモルの化合物4に1.0 mLの脱イオン水を加え、この溶液をアルゴンで洗浄した。この溶液に0.1 N NaHCO3をpHが7に調整されるまで添加し、前述の最初の反応液(化合物1および2と混合して調製)とこの溶液を混合した。この結合反応は30分で完了した。メタノールを減圧蒸留し、調製HPLC(Prep Novapak HR C18 19 X 300 mMカラム、展開相(A)−1.0 mMリン酸バッファー、pH = 6、有機相(B)−アセトニトリル、条件−30分で99%Aおよび1%Bから50%Bおよび50%Aまでの勾配、流速=15 mL/分)において結合体を精製した。第二溶液で、化合物4の代わりに、それぞれ化合物6および8を用いたことを除いては、化合物7と9も同じプロトコールを用いて調製した。1次元NMR(図5)および2次元NMR(図6)およびMS(ES)によって、化合物5、7および9を同定した。
===EC72およびマイトマイシンCの細胞傷害性===
この薬剤が葉酸レセプター陽性KB細胞の成長を抑制する能力を予測するin vitroの細胞傷害性アッセイを用いて、EC72と表示される化合物(スキーム1を参照のこと)を評価した。この化合物は、スキーム2に記載したプロコールに従って調製した、マイトマイシンCに結合した葉酸アナログを含有する。表示の濃度のEC72、遊離マイトマイシンC(薬剤#1)、または、EC72および少なくとも100倍過剰な葉酸に、37℃で15分間、KB細胞を暴露した。次いで、新鮮な培養液で細胞をリンスし、新鮮な培養液中において37℃で72時間インキュベートした。ブロモデオキシウリジンによるELISAアッセイによって、細胞の生存率を評価した。
===EC72で治療された、腫瘍を含むマウスの生存率===
M109腫瘍を含むBalb/cマウスを用いて、腫瘍を有するマウスの生存率を高めるために、EC72の効果をin vivoで評価した。本実験には二つの目的がある。すなわち、i)EC72による連日腹腔内治療が、葉酸レセプター陽性の腫瘍を有するマウスに対して、同一用量の投与計画の下で試験した場合、マイトマイシンCが実現可能としたものを上回るかどうかを確定すること、および、ii)葉酸レセプター陽性組織である腎臓組織を含めた正常組織に対して、EC72による治療が病的作用を持つかどうかを調べることである。ほとんどの正常組織は極めて低いレベルでの葉酸レセプターを含むが、腎臓の近位尿細管は著明な数の葉酸レセプターを発現する。従って、EC72のin vivoでの評価はまた、葉酸-マイトマイシン結合体の全身性投与に起因する腎臓特異的な損傷の程度を評価し得る。
===EC72を静脈内に投与した腫瘍を有するマウスの生存率===
腫瘍を有する動物に静脈内に投与(i.v.)した場合のEC72の抗腫瘍活性を、皮下にM109腫瘍を有するBalb/cマウスにおいて評価した。従って、化合物をi.v.で投与し(後述)、かつ、腫瘍が皮下にあることを除いては、実施例3で記述したものと同様のプロトコールに従った。腫瘍接種後4日目のマウスの右腋窩の皮下に、1800ナノモル/kgのEC72を、連日5回、6週間静注した。腫瘍が少なくとも1500 mm3に成長するまで、各治療群において、腫瘍成長を2日間隔で定量した。尾静脈が過度に傷つけられ、12回の静注後には注入不能になったので、同じように連日5回の投与を追随しながら腹腔内投与を続けた。図4に示すように、EC72処置は、M109腫瘍の成長を遅らせるのに有効であった。興味あることに、腹腔内投与に切り替えて間もなくして、腫瘍の成長は増加し始めた。従って、EC72の腹腔内投与後には、EC72は、末梢の皮下腫瘍に効率的に到達することができなかったのかも知れない。これは、治療の初期段階においてEC72を静脈内に投与した場合には見られなかった限定事項である。
===EC72で治療した充実性腫瘍を有するマウスの生存率===
治療期間を通じてマウスに静脈内で投与したこと、および、4週間 EC72で治療したことを除いては、実施例4で記述したプロトコールに従った。Balb/cマウス(n=5)の右腋窩の皮下に1x106個のM109細胞を皮下注射して、1800 nmol/kgのEC72を、連日5回、4週間治療した。腫瘍細胞接種後(PTI、表3を参照のこと)指定の日に初めてEC72を静脈内に投与した。動物の生存率を連日モニターしたが、完全反応を示したマウスは、PTI 60日目において、腫瘍を完全に消失した。
===EC72およびタキソール(登録商標)で治療した充実性腫瘍を有するマウスの生存率===
動物に対して治療期間の開始時に静脈内に投与し、治療期間の後半では腹腔内注入を行ったことを除いては、実施例5に記述したプロコールにそのまま従った。EC72およびタキソール(登録商標)の組み合わせが、充実性腫瘍を有するマウスの生存を効果的に延長し得るか否かを調べるために、Balb/cマウス(各治療群毎にn=5)において、皮下にM109腫瘍を12日間に渡って形成した(すなわち、EC72単独治療の開始が無効であったPTI時間である(表3を参照のこと))。次いで、マウスを、タキソール(登録商標、すなわちパクリタキセル)をEC72と併用するか、または、EC72と併用しないで投与して治療した。原発性腫瘍体積と動物の生存率の両方を測定した。
===EC72およびタキソール(登録商標)で治療した充実性腫瘍を有するマウスの生存率===
タキソール(登録商標)を15 mg/kgで投与し、6匹/コホートのマウスを試験したことを除いては、実施例6に記載した手順に従った。図8に示すように、未処置のコントロール動物の腫瘍は、指数関数的な速度で成長し、PTI 50日までには安楽死が必要となるほどのサイズに達した。対照的に、タキソール(登録商標)を処置したマウスの腫瘍は、PTI 21日までは成長しなかったが、その後は、明らかに通常の指数関数的な成長を取り戻した。タキソール(登録商標)療法は、0.6 LCKをもたらし、6匹のうち4匹の平均生存時間に135%の延長が見られ、かつ、6匹のうち2匹は完全に応答した(表4を参照のこと、この表において、CR=完全応答、PR=部分応答、および、NR=応答なし)。実施例6のように、EC72を用いて処置したタキソール(登録商標)で処置した動物において、目覚しいほど良好な成績が得られた。すなわち、タキソール(登録商標)およびEC72の組み合わせにより、1.5 LCKが得られ、6匹のうち2匹の平均生存時間に185%の延長が見られ、かつ重要なことに、6匹のうち4匹は完全に応答した(図8および表4を参照のこと)。以上をまとめると、これらの結果、および、図7に示した結果は、タキソール(登録商標)およびEC72は、腫瘍の成長を抑制するために、相乗的に作用することを示す。
===相対的な親和性アッセイ===
葉酸と関連した葉酸レセプター(FR)に対するEC72の親和性を、前述した方法(Westerhof, G.R., J.H. Schornagel, et al., (1995) Mol. Pharm., 48:459-471)に若干の修正を加えて定量した。簡潔には、0.25%トリプシン含有リン酸緩衝生理食塩水(PBS)において、室温で3分間、FR陽性KB細胞を穏やかにトリプシン処理し、その後、熱で不活性化した10%ウシ胎児血清(HIFCS)を含む葉酸欠如RPMI(FFRPMI)で希釈した。5分間800 x gで遠心し、PBSで1回洗浄した後、最終細胞ペレットをFFRPMI 1640(無血清)に懸濁した。EC72もしくは葉酸がない条件下において、または、漸増させた濃度のEC72もしくは葉酸との共存下において、氷上で15分間、細胞を100 nM 3H-葉酸とインキュベーションした。標本を5分間10,000 x gで遠心し、次いでこの細胞ペレットをバッファーに懸濁し、5 mLのシンチレーション試験混合液を含む個々の試験管に移し、その放射活性をカウントした。陰性コントロールの試験管は、FFRPMIに溶解した3H-葉酸のみを含んでいた(競合物質無し)。陽性コントロールの試験管は、最終濃度1 mMの葉酸を含み、かつ、これらのサンプルにおいて測定されたCPM(標識の非特異的な結合を表す)を全てのサンプルから差し引いた。注意すべきことは、相対的な親和性は、KB細胞上のFRに結合する3H-葉酸の50%を置換するのに必要とされる化合物のモル比の逆数と定義され、かつ、FRに対する葉酸の相対的な親和性を1に設定したことである。図9に示すように、EC72は0.59の相対的な親和性を有しており、これは、この結合体が、葉酸レセプターと結合する点において、葉酸(天然リガンド)と効果的に競合することが可能であることを示す。
===インビトロでの用量反応===
KB細胞を12ウェルのファルコンプレートに播種し、一晩でほぼ集密的な単層を形成させた。1 mLの新鮮なFFRPMI/HIFCSで1回リンスした後、0.1 mM葉酸(競合物質)の存在下において、または、非存在下において、各ウェルに濃度を漸増させたEC72を含む0.5 mLのFFRPMI/HIFCSを与えた。細胞を37℃で15分インキュベートし、0.5 mLのFFRPMI/HIFCSで4回リンスした。次いで、0.5 mLの新鮮なFFRPMI/HIFCSを各ウェルに加え、37℃で合計72時間、細胞を追跡した。インキュベーション終了2時間前に、各ウェルにおいて、培養液を5 μCiの3H-チミジンを含む0.5 mLのFFRPMI/HIFCSと交換した。次いで、細胞単層を、0.5 mLのPBSで3回洗浄し、冷却10%トリクロロ酢酸1 mLにて沈殿させた。トリクロロ酢酸溶液を収集して廃棄し、沈殿物質を室温で15分間、0.5 mLの0.25N NaOHおよび1%ドデシル硫酸ナトリウムの順序で溶解した。次いで、サンプルについて、パッカード(Packard)のガンマ・カウンターを用いて放射能をカウントした。最終的な表記入数値は、未処理の細胞サンプルに取り込まれた放射能のパーセントで表した。図10に示すように、EC72は、FR陽性KB細胞に対して、用量依存性の高い活性を示し(IC50 = 5 nM)、その活性は特異的である。なぜなら、遊離葉酸が過剰にあると、それは、任意のDNA合成抑制を効果的に阻止したからである。
===in vivoにおける用量反応===
ハーラン社(Harlan, Inc.)、インディアナポリス、インディアナ州から、6〜7週齢のマウス(Balb/C系統の雌)を入手した。本実験の開始前の合計3週間と実験中、ハーランの葉酸が欠如した飼料においてこれらのマウスを飼育した。葉酸レセプター陽性M109PO腫瘍細胞(1匹の動物あたり0.5x106個の細胞)を、投与開始4日前に上部腹腔に接種した。図11に示す図は、腫瘍接種後4日目から始めて連日30回、腹腔内に投与したものであり、動物の生存率を毎日モニターした。EC72は、M109腫瘍を有するマウスにおける用量依存性の活性を示したものである。1800 nmol/kgのEC72レベル(in vivoにおける飽和可能な葉酸レセプター)では、寿命において240%の延長が認められ、4匹のうち1匹が完全な反応を示した。
===葉酸レセプターが陰性の腫瘍におけるin vivoの活性===
ハーラン社(Harlan, Inc.)、インディアナポリス、インディアナ州から、6〜7週齢のマウス(Balb/C系統の雌)を入手した。本実験の開始前の合計3週間と実験中、ハーランの葉酸が欠如した飼料においてこれらのマウスを飼育した。葉酸レセプターが陰性の4T-1腫瘍細胞(1匹の動物あたり1x106個の細胞)を右腋窩の皮下に接種した。図12に示す図は、腫瘍接種後4日目から始めて連日30回、腹腔内に投与したものであり、動物の生存率と共に、腫瘍体積を毎日モニターした。EC72は、皮下に形成された葉酸レセプターが陰性の4T-1腫瘍に対する活性を示さなかった。
Claims (23)
- 以下の一般式
B−L−X
の結合体であって、
該B基は、病原性細胞集団において単一で発現するか、過剰に発現するか、または、選択的に発現する表在性ビタミンレセプターに結合するビタミン、または、そのアナログもしくはその誘導体であり、
該L基は、開裂可能なリンカーを含み、かつ、
該X基は、マイトマイシン化合物、または、そのアナログもしくはその誘導体を含む、
ことを特徴とする結合体。 - 前記ビタミンが、葉酸塩、リボフラビン、チアミン、ビオチン、ビタミンB12およびそれらのアナログもしくはそれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の結合体。
- 前記リンカーが、還元化状態において開裂されることを特徴とする、請求項1に記載の結合体。
- 前記リンカーが、ジスルフィド基であることを特徴とする、請求項3に記載の結合体。
- 前記マイトマイシンが、マイトマイシンA、マイトマイシンB、マイトマイシンC、マイトマイシンD、マイトマイシンE、マイトマイシンF、および、ポルフィロマイシンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の結合体。
- 病原性細胞集団の細胞がビタミンに対する表在性結合部位を有する、該病原性細胞集団を有する宿主動物において、該病原性細胞集団を選択的に除去する方法であって、
以下の一般式
B−L−X
の結合体を該宿主に投与する工程と、
該病原性細胞集団を選択的に除去する工程を包含し、
該B基は、該病原性細胞集団において単一で発現するか、過剰に発現するか、または、選択的に発現する表在性ビタミンレセプターに結合するビタミン、または、そのアナログもしくはその誘導体であり、
該L基は、開裂可能なリンカーを含み、かつ
該X基は、マイトマイシン化合物、または、そのアナログもしくはその誘導体を含む、
ことを特徴とする方法。 - 前記ビタミンが、葉酸塩、リボフラビン、チアミン、ビオチン、ビタミンB12、および、それらのアナログもしくはそれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記リンカーが、還元化状態において開裂されることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記リンカーが、ジスルフィド基であることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記マイトマイシンが、マイトマイシンA、マイトマイシンB、マイトマイシンC、マイトマイシンD、マイトマイシンE、マイトマイシンF、および、ポルフィロマイシンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記病原性細胞集団が、癌細胞集団であることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 細胞傷害剤、腫瘍侵入促進剤、化学療法剤、細胞傷害性免疫細胞、および、内因性免疫応答を刺激し得る化合物からなる群から選択される治療因子を、前記宿主に投与する工程をさらに包含することを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記治療因子が、化学療法剤であることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、パクリタキセルであることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 以下の一般式
B−L−X
の結合体、および、その結合体に対して薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学組成物であって、
該B基は、病原性細胞集団において単一で発現するか、過剰に発現するか、または、選択的に発現する表在性ビタミンレセプターに結合するビタミン、または、そのアナログもしくはその誘導体であり、
該L基は、開裂可能なリンカーを含み、
該X基は、マイトマイシン化合物、または、そのアナログもしくはその誘導体を含む、
ことを特徴とする薬学組成物。 - 前記ビタミンが、葉酸塩、リボフラビン、チアミン、ビオチン、ビタミンB12、および、それらのアナログもしくはそれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項15に記載の組成物。
- 前記リンカーが、還元化状態において開裂されることを特徴とする、請求項15に記載の組成物。
- 前記リンカーが、ジスルフィド基であることを特徴とする、請求項17に記載の組成物。
- 前記マイトマイシンが、マイトマイシンA、マイトマイシンB、マイトマイシンC、マイトマイシンD、マイトマイシンE、マイトマイシンF、および、ポルフィロマイシンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項15に記載の組成物。
- 細胞傷害剤、腫瘍侵入促進剤、化学療法剤、および、内因性免疫応答を刺激し得る化合物からなる群から選択される治療因子をさらに含有することを特徴とする、請求項15に記載の組成物。
- 前記治療因子が、化学療法剤であることを特徴とする、請求項20に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、パクリタキセルであることを特徴とする、請求項21に記載の組成物。
- 下式
B−L−X
(式中、Bは、ビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するそのアナログもしくはその誘導体であり、
Xは、マイトマイシン化合物、または、そのアナログもしくはその誘導体を含み、
Lは、ジスルフィド結合を含む2価のリンカーである。)
で表される生物活性結合体を調製する方法であって、
式B−(L’’)nSSO2Rのチオスルフォン酸塩中間体、または、式X−(L’)nSSO2Rの中間体を形成する工程と、
該チオスルフォン酸塩中間体を、それぞれ、式X−(L’)n’−SHまたはB−(L’’)n’−SHの化合物と反応させる工程を包含し、
L’およびL’’は、独立して、該チオール基SHが、それぞれBおよびXに共有結合する2価のリンカーであり、
nおよびn’は1または0であり、かつ、
Rはアルキル、アルキル置換体、アリール、ヘテロアリール、または、アリール置換体またはヘテロアリール置換体である、
ことを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38057902P | 2002-05-15 | 2002-05-15 | |
US60/380,579 | 2002-05-15 | ||
US42591802P | 2002-11-13 | 2002-11-13 | |
US60/425,918 | 2002-11-13 | ||
PCT/US2003/014969 WO2003097647A1 (en) | 2002-05-15 | 2003-05-13 | Vitamin-mitomycin conjugates |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005531564A true JP2005531564A (ja) | 2005-10-20 |
JP2005531564A5 JP2005531564A5 (ja) | 2006-06-15 |
JP4814520B2 JP4814520B2 (ja) | 2011-11-16 |
Family
ID=29553501
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004505379A Expired - Fee Related JP4814520B2 (ja) | 2002-05-15 | 2003-05-13 | ビタミン−マイトマイシン結合体 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7910594B2 (ja) |
EP (2) | EP1504010B1 (ja) |
JP (1) | JP4814520B2 (ja) |
KR (1) | KR20040106547A (ja) |
AT (1) | ATE426414T1 (ja) |
AU (1) | AU2003243226A1 (ja) |
CA (1) | CA2484640C (ja) |
DE (1) | DE60326833D1 (ja) |
ES (1) | ES2324708T3 (ja) |
WO (1) | WO2003097647A1 (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008120815A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Nitto Denko Corporation | がん細胞および癌随伴線維芽細胞への標的化剤 |
JP2011102304A (ja) * | 2003-01-27 | 2011-05-26 | Endocyte Inc | ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体 |
US8003621B2 (en) | 2007-09-14 | 2011-08-23 | Nitto Denko Corporation | Drug carriers |
US8574623B2 (en) | 2004-12-22 | 2013-11-05 | Nitto Denko Corporation | Therapeutic agent for pulmonary fibrosis |
JP2013542263A (ja) * | 2010-11-12 | 2013-11-21 | エンドサイト・インコーポレイテッド | 癌を処置する方法 |
US8652526B2 (en) | 2004-12-22 | 2014-02-18 | Nitto Denko Corporation | Drug carrier and drug carrier kit for inhibiting fibrosis |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7875612B2 (en) | 2001-04-24 | 2011-01-25 | Purdue Research Foundation | Folate mimetics and folate-receptor binding conjugates thereof |
JP4814520B2 (ja) | 2002-05-15 | 2011-11-16 | エンドサイト,インコーポレイテッド | ビタミン−マイトマイシン結合体 |
SI1592457T1 (sl) * | 2003-01-27 | 2012-12-31 | Endocyte, Inc. | Konjugat folat-vinblastin kot zdravilo |
CN101098854B (zh) | 2004-07-23 | 2012-12-05 | 恩多塞特公司 | 二价连接体及其轭合物 |
JP2009221164A (ja) | 2008-03-17 | 2009-10-01 | Nitto Denko Corp | 肺線維症処置剤 |
WO2006101845A2 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
CA2602585A1 (en) | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Purdue Research Foundation | Method for cancer prognosis using cellular folate vitamin receptor quantification |
CA2617660C (en) | 2005-08-19 | 2014-03-25 | Endocyte, Inc. | Multi-drug ligand conjugates |
JP2009504783A (ja) * | 2005-08-19 | 2009-02-05 | エンドサイト,インコーポレイテッド | ビンカアルカロイド、類似体および誘導体のリガンド結合体 |
US9572886B2 (en) | 2005-12-22 | 2017-02-21 | Nitto Denko Corporation | Agent for treating myelofibrosis |
EP1832575A1 (en) | 2006-03-06 | 2007-09-12 | Sulfidris S.r.l. | Anti-inflammatory agents |
WO2008101231A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
NZ599239A (en) | 2007-03-14 | 2013-10-25 | Endocyte Inc | Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins |
AU2008268432B2 (en) * | 2007-06-25 | 2015-01-15 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
ES2768224T3 (es) | 2007-08-17 | 2020-06-22 | Purdue Research Foundation | Conjugados ligando-enlazador de unión a PSMA y métodos para su uso |
CA2703491C (en) | 2007-10-25 | 2017-06-13 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
US9951324B2 (en) | 2010-02-25 | 2018-04-24 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
JP5950428B2 (ja) | 2010-08-05 | 2016-07-13 | 日東電工株式会社 | 線維化組織から正常組織を再生するための組成物 |
US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
WO2013130776A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Purdue Research Foundation | Folate receptor alpha binding ligands |
US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
KR20150070318A (ko) | 2012-10-16 | 2015-06-24 | 엔도사이트, 인코포레이티드 | 비천연 아미노산을 함유하는 약물 전달 컨쥬게이트 및 사용 방법 |
EA201590783A1 (ru) | 2012-11-15 | 2015-11-30 | Эндосайт, Инк. | Конъюгаты для доставки лекарственных средств и способы лечения заболеваний, вызванных клетками, экспрессирующими psma |
ES2701076T3 (es) | 2012-11-24 | 2019-02-20 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células |
JP6340162B2 (ja) | 2012-12-20 | 2018-06-06 | 日東電工株式会社 | アポトーシス誘導剤 |
CA2924360C (en) | 2013-10-18 | 2022-04-26 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer |
US10464955B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-11-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Charged linkers and their uses for conjugation |
ES2821966T3 (es) | 2014-04-02 | 2021-04-28 | Nitto Denko Corp | Molécula de direccionamiento derivada de RBP y utilización de la misma |
KR102256453B1 (ko) | 2014-04-07 | 2021-05-25 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 소수성 약물 전달용 신규한 폴리머계 하이드로트로프 |
US10188759B2 (en) | 2015-01-07 | 2019-01-29 | Endocyte, Inc. | Conjugates for imaging |
WO2016149516A1 (en) * | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for the treatment of bladder cancer |
CA2980462C (en) | 2015-04-07 | 2023-08-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Nanoparticle immunoconjugates |
WO2016183131A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Purdue Research Foundation | Ligand ionophore conjugates |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1988001622A1 (en) * | 1986-08-29 | 1988-03-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kabusiki Kaisha | Mitomycin derivatives |
WO2000074721A1 (en) * | 1999-06-02 | 2000-12-14 | Biotech Australia Pty Limited | Vitamin directed dual targeting therapy |
WO2001028592A1 (en) * | 1999-10-15 | 2001-04-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Cobalamin conjugates useful as imaging agents and as antitumor agents |
JP2002543111A (ja) * | 1999-05-04 | 2002-12-17 | バイオテック・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | ポリマーを使用する葉酸で仲介された腫瘍細胞へのターゲッティングの増幅 |
JP2003528924A (ja) * | 2000-03-31 | 2003-09-30 | パーデュー・リサーチ・ファウンデイション | リガンド免疫原複合体を用いる処置方法 |
JP2005501052A (ja) * | 2001-07-31 | 2005-01-13 | イムノメディクス, インコーポレイテッド | ポリマー送達系 |
JP2005532252A (ja) * | 2001-10-22 | 2005-10-27 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | インテグリンターゲッティング化合物 |
JP2005533026A (ja) * | 2002-05-14 | 2005-11-04 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | ポリエチレングリコール含有タキサンを含む細胞毒性剤およびその治療用途 |
Family Cites Families (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2515483A (en) | 1946-08-10 | 1950-07-18 | Merck & Co Inc | Diacylated pteroic acid and process for preparing same |
US2816110A (en) | 1956-11-23 | 1957-12-10 | Merck & Co Inc | Methods for the production of substituted pteridines |
US3392173A (en) | 1964-03-09 | 1968-07-09 | Lilly Co Eli | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation |
US3387001A (en) | 1964-10-19 | 1968-06-04 | Lilly Co Eli | Novel aminoacyl esters of desacetyl vincaleukoblastine |
US4203898A (en) | 1977-08-29 | 1980-05-20 | Eli Lilly And Company | Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids |
US4166810A (en) | 1978-04-20 | 1979-09-04 | Eli Lilly And Company | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide |
US4337339A (en) | 1979-04-30 | 1982-06-29 | Baker Instruments Corp. | Process for preparation of folic acid derivatives |
US4713249A (en) | 1981-11-12 | 1987-12-15 | Schroeder Ulf | Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof |
US5140104A (en) | 1982-03-09 | 1992-08-18 | Cytogen Corporation | Amine derivatives of folic acid analogs |
JPS59175493A (ja) | 1983-03-25 | 1984-10-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
DE3376114D1 (en) | 1982-12-07 | 1988-05-05 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin analogues |
US4866180A (en) | 1984-02-24 | 1989-09-12 | Bristol-Myers Company | Amino disulfide thiol exchange products |
JPS60255789A (ja) | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体,その製造法および抗腫瘍剤 |
US5266333A (en) | 1985-03-06 | 1993-11-30 | American Cyanamid Company | Water dispersible and water soluble carbohydrate polymer compositions for parenteral administration of growth hormone |
ZA873600B (en) | 1986-05-27 | 1988-12-28 | Lilly Co Eli | Immunoglobulin conjugates |
US4801688A (en) | 1986-05-27 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Hydrazone immunoglobulin conjugates |
US5006652A (en) | 1988-08-08 | 1991-04-09 | Eli Lilly And Company | Intermediates for antibody-vinca drug conjugates |
US5094849A (en) | 1988-08-08 | 1992-03-10 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
US5688488A (en) | 1989-04-03 | 1997-11-18 | Purdue Research Foundation | Composition and method for tumor imaging |
JPH03206886A (ja) | 1989-11-13 | 1991-09-10 | Green Cross Corp:The | ヒト腫瘍細胞抗原に対し特異性を持つマウス―ヒトキメラa10抗体 |
US5998603A (en) | 1994-09-29 | 1999-12-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-desmethyl nucleoside analogs, and oligomers thereof |
WO1992003569A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-05 | Centre Hospitalier Regional De Nantes | Protein polyligands joined to a stable protein core |
US6335434B1 (en) | 1998-06-16 | 2002-01-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc., | Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates |
US5159079A (en) | 1991-12-20 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | 2-piperidones as intermediates for 5-deaza-10-oxo- and 5-deaza-10-thio-5,6,7,8-tetrahydrofolic acids |
US6004555A (en) | 1992-03-05 | 1999-12-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for the specific coagulation of vasculature |
ES2295093T3 (es) | 1993-04-23 | 2008-04-16 | Wyeth | Conjugados y anticuerpos de rapamicina. |
US5417982A (en) | 1994-02-17 | 1995-05-23 | Modi; Pankaj | Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres |
IL112873A (en) | 1994-03-08 | 2005-03-20 | Wyeth Corp | Rapamycin-fkbp12 binding proteins, their isolation and their use |
US6171859B1 (en) | 1994-03-30 | 2001-01-09 | Mitokor | Method of targeting conjugate molecules to mitochondria |
US5547668A (en) | 1995-05-05 | 1996-08-20 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Conjugates of folate anti-effector cell antibodies |
US6207157B1 (en) | 1996-04-23 | 2001-03-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae |
US6030941A (en) | 1996-05-01 | 2000-02-29 | Avi Biopharma, Inc. | Polymer composition for delivering substances in living organisms |
ATE365562T1 (de) | 1996-05-03 | 2007-07-15 | Immunomedics Inc | Zielgerichtete kombinations-immuntherapie für krebs |
DE19621133A1 (de) | 1996-05-24 | 1997-11-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Bestimmungsverfahren mit oligomerisierten Rezeptoren |
AU715632B2 (en) | 1996-09-12 | 2000-02-03 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
US6056973A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-02 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method of preparation |
US6177404B1 (en) | 1996-10-15 | 2001-01-23 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
US6071532A (en) | 1996-10-15 | 2000-06-06 | Emory University | Synthesis of glycophospholipid and peptide-phospholipid conjugates and uses thereof |
WO1999020626A1 (en) | 1997-10-17 | 1999-04-29 | Purdue Research Foundation | Folic acid derivatives |
GB9723669D0 (en) | 1997-11-07 | 1998-01-07 | Univ Aberdeen | Skin penetration enhancing components |
US6380395B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives |
US6093382A (en) | 1998-05-16 | 2000-07-25 | Bracco Research Usa Inc. | Metal complexes derivatized with folate for use in diagnostic and therapeutic applications |
US6291684B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones |
EP1880736A1 (en) * | 1999-04-23 | 2008-01-23 | Alza Corporation | Releasable linkage and composition containing same |
US7067111B1 (en) | 1999-10-25 | 2006-06-27 | Board Of Regents, University Of Texas System | Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging |
US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
EP1318837B1 (en) | 2000-08-11 | 2004-10-06 | Wyeth | Method of treating estrogen receptor positive carcinoma |
CA2421485A1 (en) | 2000-09-19 | 2002-03-28 | Wyeth | Water soluble rapamycin esters |
US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
NZ526708A (en) | 2000-11-28 | 2005-07-29 | Wyeth Corp | Expression analysis of FKBP nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer |
AR036993A1 (es) | 2001-04-02 | 2004-10-20 | Wyeth Corp | Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas |
EP1383912A4 (en) | 2001-04-02 | 2007-11-28 | Wyeth Corp | PD-1, A RECEPTOR FOR B7-4, AND USES THEREOF |
US7875612B2 (en) | 2001-04-24 | 2011-01-25 | Purdue Research Foundation | Folate mimetics and folate-receptor binding conjugates thereof |
US7109165B2 (en) | 2001-05-18 | 2006-09-19 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
CA2449077A1 (en) | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Gregory D. Vite | Epothilone derivatives |
US20040018203A1 (en) | 2001-06-08 | 2004-01-29 | Ira Pastan | Pegylation of linkers improves antitumor activity and reduces toxicity of immunoconjugates |
UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
BR0211986A (pt) | 2001-08-22 | 2004-09-28 | Wyeth Corp | 29-enóis de rapamicina |
WO2003018574A1 (en) | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Wyeth | Rapamycin dialdehydes |
ES2338305T3 (es) | 2001-09-28 | 2010-05-06 | Purdue Research Foundation | Metodo de tratamiento que utiliza conjugados ligando-inmunogeno. |
GR1004163B (el) | 2001-11-01 | 2003-02-21 | Πολυκυκλικα παραγωγα τροποποιησης των οπτικων ιδιοτητων και των ιδιοτητων αντοχης στο πλασμα των πολυμερων λιθογραφιας | |
US8043602B2 (en) | 2002-02-07 | 2011-10-25 | Endocyte, Inc. | Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology |
US7000695B2 (en) | 2002-05-02 | 2006-02-21 | Halliburton Energy Services, Inc. | Expanding wellbore junction |
SI2151250T1 (sl) | 2002-05-06 | 2014-02-28 | Endocyte, Inc. | Z vitamini ciljana sredstva za slikanje |
JP4814520B2 (ja) | 2002-05-15 | 2011-11-16 | エンドサイト,インコーポレイテッド | ビタミン−マイトマイシン結合体 |
US7816377B2 (en) | 2002-07-09 | 2010-10-19 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Tubulysin analogues |
US7122361B2 (en) | 2002-10-10 | 2006-10-17 | Wyeth | Compositions employing a novel human kinase |
DE10254439A1 (de) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | Tubulysine, Herstellungsverfahren und Tubulysin-Mittel |
JP2006516388A (ja) | 2002-11-21 | 2006-07-06 | ワイス | ループス腎炎の治療用組成物および方法 |
DK1592457T3 (da) | 2003-01-27 | 2012-10-22 | Endocyte Inc | Folat-vinblastin-konjugat som lægemiddel |
AR042938A1 (es) | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
DK1620544T3 (en) | 2003-04-17 | 2019-01-14 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | MODIFIED iRNA AGENTS |
WO2004101803A2 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Wyeth Holdings Corporation | Process for producing anticancer agent ll-d45042 |
WO2005010010A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Wyeth | Cci-779 isomer c |
RU2339639C2 (ru) | 2003-08-07 | 2008-11-27 | Уайт | Региоселективный синтез cci-779 |
EP2990410A1 (en) | 2004-08-10 | 2016-03-02 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Chemically modified oligonucleotides |
US7290958B2 (en) | 2004-12-03 | 2007-11-06 | Airfield Systems, Llc | Subsurface drainage system and drain structure therefor |
CA2602585A1 (en) | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Purdue Research Foundation | Method for cancer prognosis using cellular folate vitamin receptor quantification |
EP1904183B1 (en) | 2005-07-05 | 2014-10-15 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical composition for the treatment of osteoarthritis |
AR062448A1 (es) | 2006-05-25 | 2008-11-12 | Endocyte Inc | Conjugados de analogos de aziridinil-epotilona y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos |
WO2008101231A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
-
2003
- 2003-05-13 JP JP2004505379A patent/JP4814520B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-13 CA CA2484640A patent/CA2484640C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-13 AT AT03752681T patent/ATE426414T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-05-13 EP EP03752681A patent/EP1504010B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 KR KR10-2004-7018375A patent/KR20040106547A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-05-13 AU AU2003243226A patent/AU2003243226A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-13 DE DE60326833T patent/DE60326833D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 EP EP09002632A patent/EP2060272A3/en not_active Withdrawn
- 2003-05-13 US US10/513,372 patent/US7910594B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-13 WO PCT/US2003/014969 patent/WO2003097647A1/en active Application Filing
- 2003-05-13 ES ES03752681T patent/ES2324708T3/es not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1988001622A1 (en) * | 1986-08-29 | 1988-03-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kabusiki Kaisha | Mitomycin derivatives |
JP2002543111A (ja) * | 1999-05-04 | 2002-12-17 | バイオテック・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | ポリマーを使用する葉酸で仲介された腫瘍細胞へのターゲッティングの増幅 |
WO2000074721A1 (en) * | 1999-06-02 | 2000-12-14 | Biotech Australia Pty Limited | Vitamin directed dual targeting therapy |
JP2003506319A (ja) * | 1999-06-02 | 2003-02-18 | バイオテック・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | ビタミンに関連したデュアルターゲッティング治療法 |
WO2001028592A1 (en) * | 1999-10-15 | 2001-04-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Cobalamin conjugates useful as imaging agents and as antitumor agents |
JP2003512338A (ja) * | 1999-10-15 | 2003-04-02 | メイオウ・フアウンデーシヨン・フオー・メデイカル・エジユケイシヨン・アンド・リサーチ | 造影剤および抗腫瘍薬として有用なコバラミン結合体 |
JP2003528924A (ja) * | 2000-03-31 | 2003-09-30 | パーデュー・リサーチ・ファウンデイション | リガンド免疫原複合体を用いる処置方法 |
JP2005501052A (ja) * | 2001-07-31 | 2005-01-13 | イムノメディクス, インコーポレイテッド | ポリマー送達系 |
JP2005532252A (ja) * | 2001-10-22 | 2005-10-27 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | インテグリンターゲッティング化合物 |
JP2005533026A (ja) * | 2002-05-14 | 2005-11-04 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | ポリエチレングリコール含有タキサンを含む細胞毒性剤およびその治療用途 |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011102304A (ja) * | 2003-01-27 | 2011-05-26 | Endocyte Inc | ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体 |
US8574623B2 (en) | 2004-12-22 | 2013-11-05 | Nitto Denko Corporation | Therapeutic agent for pulmonary fibrosis |
US8652526B2 (en) | 2004-12-22 | 2014-02-18 | Nitto Denko Corporation | Drug carrier and drug carrier kit for inhibiting fibrosis |
WO2008120815A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Nitto Denko Corporation | がん細胞および癌随伴線維芽細胞への標的化剤 |
JP5302187B2 (ja) * | 2007-03-30 | 2013-10-02 | 日東電工株式会社 | がん細胞および癌随伴線維芽細胞への標的化剤 |
US8686052B2 (en) | 2007-03-30 | 2014-04-01 | Nitto Denko Corporation | Targeting agent for cancer cell or cancer-associated fibroblast |
US8003621B2 (en) | 2007-09-14 | 2011-08-23 | Nitto Denko Corporation | Drug carriers |
JP2013542263A (ja) * | 2010-11-12 | 2013-11-21 | エンドサイト・インコーポレイテッド | 癌を処置する方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1504010B1 (en) | 2009-03-25 |
JP4814520B2 (ja) | 2011-11-16 |
ES2324708T3 (es) | 2009-08-13 |
EP2060272A2 (en) | 2009-05-20 |
KR20040106547A (ko) | 2004-12-17 |
CA2484640C (en) | 2012-01-17 |
EP2060272A3 (en) | 2009-05-27 |
EP1504010A1 (en) | 2005-02-09 |
AU2003243226A1 (en) | 2003-12-02 |
US20050165227A1 (en) | 2005-07-28 |
DE60326833D1 (de) | 2009-05-07 |
ATE426414T1 (de) | 2009-04-15 |
CA2484640A1 (en) | 2003-11-27 |
EP1504010A4 (en) | 2007-03-28 |
US7910594B2 (en) | 2011-03-22 |
WO2003097647A1 (en) | 2003-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4814520B2 (ja) | ビタミン−マイトマイシン結合体 | |
EP1948241B1 (en) | Multi-drug ligand conjugates | |
JP5721580B2 (ja) | ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体 | |
EP2139523B1 (en) | Conjugates of folate and tubulysin for targeted drug delivery | |
US20080280937A1 (en) | Ligand Conjugates of Vinca Alkaloids, Analogs, and Derivatives | |
JP2019081778A (ja) | 薬物送達結合体およびpsma発現細胞によって引き起こされる疾患の治療方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060419 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060419 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091215 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100312 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100319 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100414 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100421 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100517 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101130 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110224 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110303 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110325 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110401 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110422 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110502 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110530 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110802 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110826 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140902 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |