JP2011045374A - ワクチン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、単一の変異株または実質的に単一の変異株を含む弱毒化したロタウィルス集団を提供するもので、それはVP4およびVP7と呼ばれる少なくとも1種類の主要なウィルスタンパク質をコード化するヌクレオチド配列によって規定される。本発明はさらに、舌の上に置かれたとき直ぐに溶解するような急速溶解性錠剤の形態のロタウィルスワクチン用の新奇な調合物を提供する。
【選択図】なし
Description
ロタウイルス調製物を適当な細胞型上で継代し;
所望により、
a) 限界希釈;または、
b) 個別プラーク単離;
のいずれかの工程を用いて均質な培養を選択し;そして、
VP4および/またはVP7遺伝子配列の適当な領域を配列決定することにより、実質上単一の変異体の存在を調査する、
ことを含む方法を提供する。
i) ウイルス成分
ii) 液体成分
から、投与前に再構成する。
Vaccine (1998) の論文に記載されたP33物質を予防接種した12人の生まれて4から6ヶ月の乳児由来の血清をP33、P38、P43、および89-12C2の中和について試験した。
実施例1.26継代(P26)の株89-12が変異株の混合物であることの証明:
1.1.異なる継代ロット由来のVP4およびVP7遺伝子の配列決定:
継代P26(一次AGMK細胞)、継代P33(樹立(一次とは全く異なる)AGMK細胞系)、継代P41、および継代P43由来のVP4およびVP7遺伝子の配列決定を行なった。全RNA抽出物を逆転写し、1管/1ステップでPCRにより増幅した。
AGMK細胞上の継代P26からP33までの間の集団の変化をさらにスロットブロットハイブリッド形成によって立証した。RT/PCRによって生じたVP4およびVP7遺伝子断片を各変異株に特異的なオリゴヌクレオチドプローブと雑種形成した(表3.1および3.2参照)。Rota15ではなく、Rota16、Rota35、およびRota36と雑種形成したP26とは対照的に、P33物質のVP4のPCR断片はRota15、Rota35、またはRota36のいずれでもなくRota16とのみ788および802番目の位置で雑種形成した。これらの結果はP26中に少なくとも3種類の変異株が存在することを証明した(表4参照)。
均質なウィルス集団としてP33成分を分離するためにベロ細胞上でP33/AGMKの3回の終点希釈を行ない、得られたウィルスを用いてベロ細胞に感染させた。
P33(AGMKで増殖した)にエーテルを1時間のあいだ最終濃度20%まで加えた。次いで35分のあいだN2を通気してエーテルを除いた。P33種子の力価に及ぼす影響は何も観察されなかった。
下記の方法により上記生産ロットを乳児の経口投与用に調合した。
標準的な技術をウィルスの用量の調製に用いた。凍結した精製ウィルスのバルクを解凍し、適切な培地組成物、この場合はDulbeccoの修飾イーグル培地で所望の標準ウィルス濃度、この場合は106.2 ffu/mlまで希釈した。次いで希釈したウィルスをさらに凍結乾燥安定剤(ショ糖4%、デキストラン8%、ソルビトール6%、アミノ酸4%)で目標ウィルス力価、この場合は105.6 ffu/用量まで希釈する。安定化したウィルス組成物の分割量0.5 mlを無菌状態で3 mlのガラス瓶に移した。次いで各ガラス瓶を一部分ゴム栓で閉じ、試料を真空下で凍結乾燥し、次いでガラス瓶を完全に閉じ、栓を定位置に保つためにその場でガラス瓶の周りにアルミニウムキャップをクリンピングする。
クエン酸ナトリウムを水に溶解し、濾過によって滅菌し、還元容器の中へ1.5 mlの量を用量1.5 ml当たりクエン酸Na3・2H2O 544 mgの濃度で無菌状態で移した。還元容器は、例えば3 mlのガラス瓶、4 mlのガラス瓶、2 mlのシリンジ、または経口投与用の軟質プラスチック製の搾り出すことが可能なカプセルでもよい。滅菌した成分を滅菌した状態に維持する別法として、最終容器を高圧滅菌することもできる。
無菌の水酸化アルミニウムのサスペンション(商標Mylanta)を無菌状態で滅菌した水で希釈し、各々Al(OH)3 48 mgを含有する量2 mlを無菌状態で還元容器(例えば2 mlのシリンジまたは軟質プラスチック製の搾り出すことが可能なカプセル)に移す。滅菌状態で滅菌した成分を用いる別法は、水酸化アルミニウムのサスペンションにγ線を照射する(好ましくは希釈した段階で)ことである。
標準的な技術をウィルスの用量の調製に用いた。凍結した精製ウィルスのバルクを解凍し、適切な培地組成物、この場合はDulbeccoの修飾イーグル培地で所望の標準ウィルス濃度、この場合は106.2 ffu/mlまで希釈した。水酸化アルミニウムのサスペンションを最終量が48 mg/用量に達するまで加え、そのウィルス組成物を凍結乾燥安定剤(ショ糖4%、デキストラン8%、ソルビトール6%、アミノ酸4%)で目標ウィルス力価、この場合は105.6 ffu/用量まで希釈する。安定化したウィルス組成物の分割量0.5 mlを無菌状態で3 mlのガラス瓶に移した。次いでガラス瓶の凍結乾燥および封鎖を1.に記載のように行なう。
標準的な技術をウィルスの用量の調製に用いた。凍結した精製ウィルスのバルクを解凍し、適切な培地組成物、この場合はDulbeccoの修飾イーグル培地で所望の標準ウィルス濃度、この場合は106.2 ffu/mlまで希釈した。水酸化アルミニウムのサスペンションを最終量が48 mg/用量に達するまで加え、そのウィルス組成物を4%のショ糖、デキストラン、もしくはアミノ酸、またはゼラチン、または植物ペプトン、またはキサンタンの凍結乾燥安定剤で目標ウィルス力価105.6 ffu/mlまで希釈する。無菌の充填操作を使用してブリスタの空洞へ用量0.5 ml、好ましくはそれ以下の量を移す。組成物を凍結乾燥し、ブリスタの空洞を熱シールによって密封する。
この実験は多くの調合物が可能であることを実証する。
ウィルス開放のメカニズム(キャリヤーの溶解による)はインビボできわめてよく起こる。事実pH6未満ではAl(OH)3は完全に可溶性になり、したがってロタウィルスは胃の中で開放されることになる。
胃の中ではAl+++イオンは吸収されない(J. J. PowellおよびR. P. H. Thompsonの論文、The regulation of mineral adsorption in the gastrointestinal track, Proceedings of the Nutrition Society, 58, 147-153 (1999))。胃の中ではpHの上昇により不溶性の形態のアルミニウムは沈殿(Al(OH)3またはAlPO4)し、自然の道筋を経由して除かれる。新たに形成されたAl(OH)3(またはAlPO4)の沈殿が遊離のロタウィルスと再結合することが可能かどうかは知られていない。これが、Al(OH)3−ロタウィルスの結合自体の感染力の問題を提起する。
凍結乾燥したロタウィルスの1回用量を水で戻し2部に分割した。第一部は参照用とみなされ、追加量の水を与えた。Al(OH)3 24 mgを与えられた第二部を水0.240 ml中に懸濁させた(臨床前のウィルスの滴定)。
上清について行なったウィルスの滴定によれば、ロタウィルスを吸着するのに必要なAl(OH)3の量は低いようである(1凍結乾燥用量を5.7対数から始めてウィルスの滴定をスケールアップする)。
ワクチン中のアルミニウムを回避するために制酸剤Al(OH)3 を別の不溶性無機塩CaCO3(炭酸カルシウム)で置き換えた。CaCO3で見られる現象はAl(OH)3に関して述べたものと同様であり、
ロタウィルスと無機塩の結合;
無機塩と結合した場合のロタウィルスの活性の維持;
酸による無機塩基の溶解によってロタウィルスを結合から開放する可能性;および
制酸剤およびロタウィルスの共凍結乾燥の可能性である。
最初の実験においては、凍結乾燥したロタウィルス(ウィルス力価5.7)を水に溶かしたCaCO3のサスペンション(1.5 ml中50 mg)で戻し、次いで遠心分離し上清のウィルス力価を堆積物のウィルス力価と比較した。
凍結乾燥したロタウィルスを、CaCO3 10 mg、50 mg、および100 mgを水に溶かしたサスペンション(1.5 ml)で戻し、次いで遠心分離し上清のウィルス力価を堆積物のウィルス力価と比較した。
凍結乾燥したロタウィルス(DRVC003A46)10用量およびCaCO3 50 mgを用いて2種類の乳児ロゼット−ライス制酸剤の滴定を行なった。
下記の調合物は「lyoc」の概念、すなわち口内での凍結乾燥したケークの急速な溶解を実証する。
水に溶かしたCaCO3のサスペンションをロタウィルス用の制酸剤として用いる場合、その粉末密度の値が2.6に近く、平均粒径は30μmであるため、水に入れると炭酸カルシウムの粒子が急速に沈降するという問題がある。この沈降は、
(1) 取り巻く媒体の密度を増すこと、
(2) 取り巻く媒体の粘度を増すこと、
(3) 粒径を小さくすること、および
(4) 粒子を互いに離すこと、
によって遅くすることができる。
CaCO3−水サスペンションを凍結乾燥したケーク(ショ糖2%、デキストラン4%、ソルビトール3%、アミノ酸2%を含有する)に注ぐ(シリンジに入れる場合)と、取り巻く媒体の密度は増すがCaCO3の沈降速度はCaCO3−水サスペンションとあまり違いがない。
6.2.1.擬塑性賦形剤:
擬塑性溶液は、撹拌時の粘度と比べて静置時の粘度が大きい溶液として定義される。この型の通常の賦形剤は、
天然のポリマー、例えば
アラビアガム
アドラガンテガム
カンテン
アルギン酸エステル類
ペクチン類、
半合成ポリマー、例えば
カルボキシメチルセルロース(Tyloses C(登録商標))
メチルセルロース(Methocels A(登録商標)、Viscotrans MC(登録商標)、Tylose MH(登録商標)およびMB(登録商標))
ヒドロキシプロピルセルロース(Klucels(登録商標))
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocels E(登録商標)およびK(登録商標)、Viscotrans MPHC(登録商標))である。
十分な濃度においてこれらのポリマーは、静置時に低い流動能力を示す高粘度溶液をもたらすことになる構造的流体配置を生じさせる。流動および移動を可能にするには系にある一定量のエネルギーを与える必要がある。流動性溶液を得るには一時的に構造的流体配置を破壊するために外部エネルギー(撹拌)が必要である。このようなポリマーの例は、Carbopols(登録商標)およびキサンタンガムである。
これら賦形剤では、静置時にはゲル構造が得られ、一方撹拌時には流動性溶液が得られる。
CaCO3の粒径を小さくすることにより化合物の制酸能力の低下をもたらした。
これはVeegum(登録商標)およびAvicel RC(登録商標)のケースで、それは凝集を防ぐためにCaCO3粒子よりも小さな不溶性の粒子(約1μm)がCaCO3粒子の間に配置されている。
下記の方式は実行可能な製品設計の例を具体的に説明するものである。
凍結乾燥したガラス瓶内にロタウィルスの臨床的バッチがすでに入っている場合、制酸剤をシリンジ内に含まれている還元液に加えることができる。
この場合にはロタウィルス、CaCO3、およびキサンタンガムがブリスタ中で一緒に直接凍結乾燥される。
18から45歳の健康な成人におけるP43ワクチンの単一経口用量106.0 ffuの安全性および反応原性(reactogenicity)を評価するために第I相試験を行なった。
プラセボのグループ11名およびワクチンのグループ22名の合計33名の被験者が記録され、全員が試験を終えた。ボランティア全員がカフカス人であった。ワクチン注射時の彼等の平均年齢は35.3歳で、18から44歳の範囲にあった。試験は1月に始め、ちょうど1ヶ月間にわたって行なわれた。
9.2.1.ワクチン:
P43ワクチンの臨床用ロットは、製品製造手続き従って製造、精製、調合、および凍結乾燥された。そのロットは品質管理および品質保証に従って送り出された。ワクチンの各ガラス瓶には下記の成分が含まれている。
(a)活性成分
株P43 最低105.8 ffu
(b)賦形剤および安定剤
ショ糖 9 mg
デキストリン 18 mg
ソルビトール 13.5 mg
アミノ酸 9 mg
9.2.2.プラセボ:
プラセボのガラス瓶が調製され送り出された。プラセボの各ガラス瓶には下記の成分を含まれている。
(a)賦形剤および安定剤
ショ糖 9 mg
デキストリン 18 mg
ソルビトール 13.5 mg
アミノ酸 9 mg
9.2.3.希釈剤:
ワクチンおよびプラセボを戻すために注射用の水を希釈剤として用いた。
ワクチンおよびプラセボ投与の約10から15分前に両グループの被験者に口を通してMylanta(登録商標)10 mlを与えた。Mylanta(登録商標)は公認の制酸剤である。制酸剤は胃のpHを上昇させ、ロタウィルスが胃を通過する間に不活性化するのを防止する。
安全性および反応原性の下記基準が適用された。すなわち点検が求められる一般的な症状は、発熱、下痢、嘔吐、吐気、腹痛、および食欲の減退である。これらは投与後8日間ずっと記録された。求められていない症状は投与後30日間ずっと記録された。重大な不利な事象が試験の全期間中記録された。当然、下痢の試料は投与後8日間集められた。
SB Biologicals P43ワクチンは、18から44歳の健康な成人ボランティアに投与量106.1 ffuの1回用量として二重盲検のやり方で経口投与した場合、プラセボを基準として安全であった。
Claims (35)
- 単一の変異株または実質的に単一の変異株を含み、前記変異株がVP4およびVP7と呼ばれる主要なウィルスタンパク質の内の少なくとも1種類をコード化するヌクレオチド配列によって規定されることを特徴とする弱毒化したロタウィルス集団。
- クローン化された株である、請求項1に記載のロタウィルス集団。
- ヒトロタウィルス感染体から得られる、請求項1または請求項2に記載のロタウィルス集団。
- ヒト中で複製し、かつ、ヒトによって***される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のロタウィルス集団。
- 実質的に単一の変異株が、前記VP4遺伝子が開始コドンから788番目の位置にアデニン塩基(A)、802番目の位置にアデニン塩基(A)、および501番目の位置にチミン塩基(T)の内の少なくとも1つを含むヌクレオチド配列を備えた変異株である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のロタウィルス集団。
- VP4遺伝子が、開始コドンから788および802番目の位置にアデニン塩基(A)、そして501番目の位置にチミン塩基(T)を含むヌクレオチド配列を備える、請求項5に記載のロタウィルス集団。
- 実質的に単一の変異株が、前記VP7遺伝子が開始コドンから605番目の位置にチミン(T)、897番目の位置にアデニン(A)、および897番目の位置にグアニン(G)の内の少なくとも1つを含むヌクレオチド配列を備えた変異株である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のロタウィルス集団。
- VP7遺伝子が、開始コドンから605番目の位置にチミン(T)、そして897番目の位置にアデニン(A)またはグアニン(G)を含むヌクレオチド配列を備える、請求項7に記載のロタウィルス集団。
- VP4遺伝子が開始コドンから788および802番目の位置にアデニン(A)、および501番目の位置にチミン(T)を含むヌクレオチド配列を備え、かつVP7遺伝子が開始コドンから605番目の位置にチミン(T)、および897番目の位置にアデニン(A)を含むヌクレオチド配列を備えた変異株である、請求項5〜8に記載のロタウィルス集団。
- VP4タンパク質をコードする図1で示されるヌクレオチド配列、および/またはそのヌクレオチド配列がVP7タンパク質をコードする図2で示されるヌクレオチド配列を含むロタウィルス。
- P43と呼ばれ、受託番号ECACC 99081301で寄託されている、請求項1〜10のいずれか一項に記載のロタウィルス集団。
- P43と呼ばれ、受託番号99081301でECACCの下で寄託されているロタウィルス変異株、そのロタウィルスの子孫および免疫学的に活性なその誘導体、およびそれから得られる物質。
- 請求項11または請求項12記載のロタウィルス変異株P43の少なくとも1つの抗原または少なくとも1つのセグメントを含むヒト・ロタウィルス再構築物。
- 実質的に単一の変異株を含む精製したロタウィルス集団の製造方法であって、以下のステップ:
好適な細胞系の上でロタウィルスの調製物を継代培養すること、
場合により、限界希釈または個別のプラークの分離のいずれかのステップを用いて均質な培養物を選択すること、および
VP4 およびVP7遺伝子配列の好適な領域の配列を決めることにより実質的に単一の変異株が存在するかどうかを調べることを含む、前記方法。 - ロタウィルスの調製物をAGMK細胞上で継代培養する、請求項14に記載の方法。
- ロタウィルスの調製物が株89-12またはその誘導体の特徴を有する、請求項14または請求項15に記載の方法。
- エーテルに敏感な外来性の汚染性物質を除去するためにエーテル処理の追加のステップを含む、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 好適な薬剤用キャリヤーまたはアジュバントと混ぜ合わせた請求項1〜13のいずれか一項に記載の生の弱毒化したウィルスを含むワクチン組成物。
- 経口投与に適合させた、請求項18に記載のワクチン組成物。
- 前記生の弱毒化したウィルスが制酸組成物とともに調合される、請求項19に記載のワクチン組成物。
- 前記制酸組成物が有機制酸剤を含む、請求項20に記載のワクチン組成物。
- 前記制酸剤がクエン酸ナトリウムである、請求項21に記載のワクチン組成物。
- 前記制酸組成物が無機制酸剤を含む、請求項20に記載のワクチン組成物。
- 前記制酸剤が水酸化アルミニウムである、請求項23に記載のワクチン組成物。
- 前記制酸剤が炭酸カルシウムである、請求項23に記載のワクチン組成物。
- 粘性物質をさらに含む、請求項25に記載のワクチン組成物。
- 前記粘性物質がキサンタンガムである、請求項26に記載のワクチン組成物。
- 前記生の弱毒化したウィルスが炭酸カルシウムおよびキサンタンガムとともに調合され、かつ水性溶液で戻される、請求項25〜27のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記生の弱毒化したウィルスが制酸組成物とともに調合され、そしてブリスターパック内で凍結乾燥される、請求項20〜28のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記ウィルスが凍結乾燥された形態である、請求項18〜29のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記生の弱毒化したウィルスと制酸組成物が、投与の前に液状のワクチン組成物として調合されるように別々容器内に存在する、請求項30に記載のワクチン組成物。
- 前記生の弱毒化したウィルスと制酸組成物が、投与の前に水性溶液で戻される凍結乾燥されたワクチン組成物として調合されるように同一の容器内に存在する、請求項30に記載のワクチン組成物。
- 弱毒化したヒトロタウィルスを好適な医薬担体又はアジュバントと混合することを含む請求項18〜32のいずれか1項に記載のロタウィルスワクチンの製造方法。
- ヒト患者におけるロタウィルス感染を予防するための請求項18〜32のいずれか1項に記載のワクチンの製造における弱毒化したヒト・ロタウィルスの使用。
- 医薬として使用するための請求項18〜32のいずれか1項に記載のワクチン製剤。
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