JP2003507040A - ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
れらの使用に関するものである。特に本発明は新規なロタウイルスワクチン製剤
に関するものである。
ある。発展途上国では下痢性疾患の影響力は圧倒的である。アジア、アフリカお
よびラテンアメリカに関しては、下痢の症例が毎年30-40億例あり、うち約500-1
000万例が死に至ると見積もられている(Walsh,J.A.et al.:N.Engl.J.Med.、301
:967-974(1979))。
れている(Estes,M.K. Rotaviruses and Their Replication in Fields Virology
、第3版、Fields et al.編、Raven Publishers、フィラデルフィア、1996)。ロ
タウイルスの疾患は毎年100万人以上の死の原因であると見積もられている。ロ
タウイルスの誘発する病気は、最も一般的には生後6ないし24ヶ月の小児を襲い
、概してこの疾病の流行のピークは、温暖な気候では寒い時季であり、熱帯地域
では通年である。ロタウイルスは、典型的には糞便-経口経路により人から人へ
伝染し、潜伏期間は約1ないし約3日間である。生後6ヶ月ないし24ヶ月の群への
感染とは異なり、新生児は一般に無症候であるか、軽度の疾患であるに過ぎない
。幼児が通常遭遇するこの重篤な疾患とは対照的に、殆どの成人は過去のロタウ
イルス感染の結果として防御されており、したがって殆どの成人の感染は軽度ま
たは無症候性である(Offit,P.A.et al. Comp.Ther.、8(8):21-26、1982)。
内側または二重殻カプシド構造に由来する。典型的には、ロタウイルスの二重殻
カプシド構造は、ゲノムを内包する内部蛋白殻またはコアを取り巻いている。ロ
タウイルスのゲノムは、少なくとも11の明瞭なウイルス蛋白をコードしている二
本鎖RNAの11のセグメントで構成されている。これらウイルス蛋白のうち、VP4お
よびVP7と命名されている2個は、二重殻カプシド構造の外側に位置している。ロ
タウイルスの内側のカプシドは1個の蛋白を示し、これはVP6と命名されたロタウ
イルス蛋白である。ロタウイルス感染に続く免疫反応の誘導におけるこれら3種
の特別なロタウイルス蛋白の相対的重要性は未だ明らかでない。にも拘わらず、
VP6蛋白はこの群および亜群の抗原を決定し、VP4およびVP7蛋白は血清型特異性
の決定要因である。
000MW糖蛋白(非グリコシル化時は34000MW)である。この蛋白は、ロタウイルス感
染後の主要中和抗体の形成を刺激する。VP4蛋白は、およそ88000MWの非グリコシ
ル化蛋白であって、ゲノムセグメント4の翻訳産物である。この蛋白もまたロタ
ウイルス感染後の中和抗体を刺激する。
め、ロタウイルス疾患に対する防御を提供するロタウイルスワクチンの開発のた
めの第一候補物質であると考えられる。
。したがって、生きている弱毒化ロタウイルスワクチンは極めて望ましい。経口
経路がこのウイルスの自然の感染経路であることから、好ましくはこれは経口ワ
クチンとすべきである。
1970年代に始まった。最初は動物および人間由来の弱毒菌株が研究され、いろい
ろな、または失望させる結果となった。より最近の努力はヒト-動物再構築物に
的が絞られ、これはよりうまくいっている。
れたい)およびBernstein,D.L.et al、Vaccine、16(4)、381-387、1998により記
載されている。89-12菌株は、1988年に自然的ロタウイルス疾患の14ヶ月齢小児
から採取した糞便標本から単離された。米国特許第5474773号によれば、このHRV
89-12ヒトロタウイルスは、Ward、J.Clin.Microbiol.、19、748-753、1984に記
載のように、その後一次アフリカミドリザル腎(AGMK)細胞での2継代、そしてMA-
104細胞での4継代により、培養に適合させた。次いでこれをMA-104細胞で3回プ
ラーク精製し(継代9まで)、これらの細胞中でさらに2継代生育させた。受理番号
ATCC VR 2272の下でATCCに寄託するため、さらに1継代を行った(継代12)。寄託
された菌株は89-12C2として知られる。
8)論文と称する。この論文は、経口投与された生きているヒトロタウイルスワク
チン候補物質の安全性と免疫原性を記載している。このワクチンは、プラーク精
製せずに一次AGMK細胞で26回、次いで、確立されたAGMKセルラインでさらに7回
継代することにより(合計33継代)弱毒化した菌株89-12から取得した。
称する。一般に89-12をn回継代することにより誘導されたロタウイルスをPnと称
する。
る。
されず、これらの遺伝的性質を確立するために分析されることもなかった。
この事は後述する遺伝的特性決定によって確立された(実施例を参照されたい)。
故にP26は、さらなる継代、特にワクチンロットの生産のための、信頼し得る程
度に一定品質の集団ではない。同様に、P33もまた変異体の混合物であり、ワク
チンロットの生産にとって信頼し得る程度に一定品質のものではない。
。同様にP33およびP38は2種の変異体の混合物である。これらの変異体は、これ
らの変異体に対して、P33でワクチン処置された乳児由来の血清の中和抗体価を
評価する時、ATCCに寄託された89-12C2菌株に対し、中和エピトープの点で、抗
原性が異なっているように見える。これを図3に示す。
び排出されることが判明した。100人のワクチン接種された乳児のうち、2人だけ
がロタウイルス感染に起因する胃腸炎の徴候を示し、プラセボ群の20%が感染し
た。これらの発見は、同定された変異体がロタウイルス疾患からの防御に関わっ
ていることを示唆している。本発明は、ロタウイルス変異体を分離する方法、お
よび、クローニングされた(均質な)ヒトロタウイルス菌株から誘導された、改良
弱毒ロタウイルス生ワクチンを提供する。
の変異体[ここでこの変異体は、VP4およびVP7と呼ばれる主要ウイルス蛋白の少
なくとも一つをコードしているヌクレオチド配列によって定義される]を含むこ
とを特徴とする、弱毒ロタウイルス集団(単離物)を提供する。
。
変異体または変異体群を含まない、好ましくは5%未満の、そして最も好ましくは
1%未満の異なる変異体もしくは変異体群を含むロタウイルス集団を意味する。ウ
イルス集団は、適当な細胞型上で継代することによって、または一連の、1また
はそれ以上のクローニング工程を実施することによって、均質または実質上均質
になるまで精製することができる。
にとって、より適切であるということである。主要ウイルス蛋白をコードしてい
るヌクレオチド配列により定義される特定の変異体は、ロタウイルス感染の防止
における有効性の増強にも関係している。
単一の変異体は、VP4遺伝子が以下のもののうち少なくとも一つを含むヌクレオ
チド配列を含む変異体である:開始コドンから788位のアデニン塩基(A)、802位
のアデニン塩基(A)および501位のチミン塩基(T)。
VP7遺伝子が以下のもののうち少なくとも一つを含むヌクレオチド配列を含む変
異体である:開始コドンから605位のチミン(T)、897位のアデニン(A)、または89
7位のグアニン(G)。好ましくは897位にはアデニン(A)がある。
開始コドンから788位および802位にアデニン(A)を、そして501位にチミン(T)を
有する。
始コドンから605位にチミン(T)を、そして897位にアデニン/グアニン(A/G)を有
する。最も好ましくは、VP7配列には897位にアデニン(A)がある。
列の開始コドンから788位および802位にアデニン(A)を、そして501位にチミン(T
)を有し、VP7配列の開始コドンから605位にチミン(T)を、そして897位にアデニ
ン/グアニン(A/G)を有する。最も好ましくは、VP7配列には897位にアデニン(A)
がある。
[ここでこのヌクレオチド配列は図1に示されるものである]、および/またはV
P7蛋白をコードしているヌクレオチド配列[ここでこのヌクレオチド配列は図2
に示されるものである]を含む。
であって、その方法が、 ロタウイルス調製物を適当な細胞型上で継代し; 所望により、 a) 限界希釈;または、 b) 個別プラーク単離; のいずれかの工程を用いて均質な培養を選択し;そして、 VP4および/またはVP7遺伝子配列の適当な領域を配列決定することにより、実
質上単一の変異体の存在を調査する、 ことを含む方法を提供する。
ダイゼーションのような定量的または半定量的ハイブリダイゼーション技術によ
り好適に実施できる。
特に小児に投与された時に複製および排出される変異体である。
適当なセルライン上でさらに継代することにより増幅できる。
リザル腎(AGMK)細胞を包含し、これは確立されたセルラインまたは一次AGMK細胞
であってよい。好適なAGMKセルラインは、例えば、Vero(ATCC CCL-81)、DBS-FRh
L-2(ATCC CL-160)、BSC-1(ECACC 85011422)およびCV-1(ATCC CCL-70)を包含する
。MA-104(アカゲザル)およびMRC-5(ヒト-ATCC CCL-171)セルラインもまた好適で
ある。Vero細胞は増幅目的にとって特に好ましい。Vero細胞上での継代は高収量
のウイルスを与える。
るための、そしてその単一変異体の性質を決定するための技術は、当分野で周知
の標準的配列決定またはハイブリダイゼーション法を含み、以下に記載されてい
る。
質を有するロタウイルスまたはその継代誘導体を用いて実施する。
ング工程と、そのクローニングされた物質を、引き続きVero細胞上で増幅のため
に継代することによって、P33(適当な細胞型上で培養中33回継代した、単離ヒト
ロタウイルス)から得られた。
の下でEuropean Collection of Animal Cell Cultures(ECACC)、Vaccine Resear
ch and Production Laboratory、Public Health Laboratory Service、Centre f
or Applied Microbiology and Research、ポートンダウン、ソールズベリー、ウ
ィルトシャー、SP4 0JG、英国、に寄託された。
法であることを示しているが、類似の且つ機能の点で実質上同一のロタウイルス
を、本発明の教示を考慮してこれらのまたはその他の方法により製造することが
、全く不可能またはあり得ないという訳ではない。係る、機能の点で実質上同一
のロタウイルスは、本発明に係るヒトロタウイルスP43と生物学的に等価である
と考えられ、故に本発明の一般的範囲内にある。よって、本発明は、本明細書に
記載のP43変異体の性質を有するロタウイルス集団を包含する、ということが理
解されるであろう。
らなる継代、クローニング、または生きているウイルスを使用するその他の方法
によりこれを増殖させることによって、または遺伝子工学技術もしくは再構築技
術を包含する任意の方法によりP43を修飾することによって、P43から誘導される
物質を包含することもまた理解できよう。このような工程および技術は当分野で
周知である。
伝物質を含む。特に重要なものは、少なくとも1つの抗原またはP43の少なくとも
1つのセグメントを含む再構築ロタウイルス、例えば、11のゲノムセグメントの
うち1個またはその1個のうちの一部がP43のゲノムセグメントまたはその一部に
置き換わっているロタウイルスの悪性菌株を含む再構築物である。具体的には、
NSP4をコードしているセグメントまたは部分セグメントがP43セグメントまたは
部分セグメントであるロタウイルス再構築物が、有用な性質を有し得る。再構築
ロタウイルスおよびそれらを製造する技術は周知である(Foster,R.H.およびWags
taff,A.J. Tetravalent Rotavirus Vaccine、総説。ADIS薬物評価、BioDrugs, G
ev, 9(2)、155-178、1998)。
学的に活性な誘導体とは、P43ウイルス(特に、宿主動物内に注入された場合にロ
タウイルスに対して反応性の免疫反応を導くことのできる当該ウイルスの抗原)
から、またはこれを用いて得られる物質を意味する。
る汚染物質、例えば存在するかも知れず、取り除かなければ汚染を惹起するであ
ろう偶発的物質、を取り除くよう、ウイルスを処理する必要がある。エーテル感
受性偶発性ウイルスの場合、これは以下に記載のエーテル処理によって実施でき
る。本発明はさらに、弱毒化生存ロタウイルスまたはこれを用いて製剤化された
ワクチンを取得するための方法全体に、自由選択工程としてこのようなエーテル
処理を含めることに関するものである。
またはその他のウイルス、特にその他の弱毒化ウイルスとの混合物もまた本発明
の範囲内にある。このような混合物は、以下に記載の本発明に係るワクチンにお
いて有用である。
変異体集団を含む、弱毒ロタウイルス生ワクチンを提供する。
を含む一価のロタウイルスワクチンである。
しないロタウイルス生ワクチンの提供においてとりわけ有利である。
投与のために好適であることが当分野で知られている担体を包含する。このよう
な担体は、炭水化物、多価アルコール、アミノ酸、水酸化アルミニウム、水酸化
マグネシウム、ヒドロキシアパタイト、タルク、酸化チタン、水酸化鉄、ステア
リン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、微結晶性セルロース、ゼラチン、植物性ペプトン、キサンタン、カ
ラギーナン、アラビアゴム、β-シクロデキストリンを包含するが、これらに限
定される訳ではない。
とにより、または、本発明に係るウイルスを適当なアジュバントもしくは薬用担
体と混合することによる、ロタウイルスワクチンを製造するプロセスを提供する
。脂質を基礎とする媒質、例えばウィロソームまたはリポソーム中に、または水
中油エマルジョン中に、または担体粒子と共に本発明に係るウイルスを製剤化す
ることもまた有利である。別法として、またはこれに加えて、免疫刺激剤、例え
ば経口ワクチン用として当分野で周知のものを製剤に含有させることもできる。
このような免疫刺激剤には、細菌毒素、特に、ホロトキシン(分子全体)もしくは
B鎖のみ(CTB)の形のコレラ毒素(CT)、およびE.coliの熱不安定性エンテロトキシ
ン(LT)が包含される。天然LTよりも活性型に変換されにくい突然変異LT(mLT)がW
O96/06627、WO93/13202およびUS5182109に記載されている。
誘導体およびモノホスホリルリピドA、特に3-デ-O-アシル化モノホスホリルリピ
ドA(3D-MPL)である。経口アジュバントとしての精製サポニンはWO98/56415に記
載されている。サポニンおよびモノホスホリルリピドAは個別にまたは組み合わ
せて使用でき(例えばWO94/00153)、そして他の物質と共にアジュバント系に調合
できる。3D-MPLはRibi Immunochem(モンタナ)により製造される周知のアジュバ
ントであり、その製造はGB2122204に記載されている。
ccine Design, The Subunit and Adjuvant Approach、PowellおよびNewman編、P
lenum Press、ニューヨーク、1995に見出すことができる。
対象に投与することにより、人間対象、特に乳児を予防接種するための方法を提
供する。好ましくは、この弱毒生ワクチンは経口投与によって投与する。
の不活性化を最小とするための制酸薬と共に製剤化する。好適な制酸薬成分は、
無機制酸薬、例えば水酸化アルミニウムAl(OH)3および水酸化マグネシウムMg(OH
)2を包含する。本発明での使用に好適な入手し得る市販の制酸薬は、水酸化アル
ミニウムと水酸化マグネシウムを含有するMylanta(商標)を包含する。これらは
水不溶性であり、懸濁液で投与される。
め、本発明に係るワクチン組成物の特に好ましい成分である。
制酸薬としての使用に好適である。本発明に係るワクチン組成物において好まし
い制酸薬は有機酸カルボン酸の塩、好ましくはクエン酸の塩、例えばクエン酸ナ
トリウムまたはクエン酸カリウムを含む。
塩、炭酸カルシウム(CaCO3)である。炭酸カルシウムはロタウイルスと結合する
ことができ、ロタウイルスの活性は炭酸カルシウムとの結合中維持される。
物質を存在させる。
、動揺時の粘度に比して静止時により高い粘度を有する溶液として定義される。
この型の賦形剤は、天然ポリマー、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム、寒
天、アルギン酸塩、ペクチン、または、半合成ポリマー、例えばカルボキシメチ
ルセルロース(Tyloses C(登録商標))、メチルセルロース(Methocels A(登録商標
)、Viscotrans MC(登録商標)、Tylose MH(登録商標)およびMB(登録商標))、ヒド
ロキシプロピルセルロース(Klucels(登録商標))およびヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース(Methocels E(登録商標)およびK(登録商標)、Viscontrans MPHC(登
録商標))である。一般にこれらの偽塑性賦形剤はチキソトロピー物質と共に使用
する。これらに代わる使用可能な粘性物質は、低流動能を有する偽塑性賦形剤で
ある。これらのポリマーは、充分な濃度では、構造流体配置を生じ、その結果、
静止時には低流動能を有する高い粘性の溶液となる。流動と移動がこの系に可能
となるには、或る量のエネルギーを与える必要がある。流体溶液を得るためには
、この構造流体配置を一時的に破壊する外部エネルギー(動揺)が必要である。こ
のようなポリマーの例はCarbopols(登録商標)およびキサンタンガムである。
成する。チキソトロピー賦形剤の例は、Veegum(登録商標)(珪酸マグネシウム-ア
ルミニウム)およびAvicel RC(登録商標)(約89%の微結晶性セルロースおよび11%
のカルボキシメチルセルロースNa)である。
れる粘性物質を含む。
キサンタンガムの組み合わせを用いて調合する。
糖を含むのが好適である。
び静菌剤を包含するさらなる成分を含み得る。
はこの液体製剤は、少なくとも以下の二つの成分: i) ウイルス成分 ii) 液体成分 から、投与前に再構成する。
は、簡便に単一容器の個別区分であってよく、または最終的ワクチン組成物が空
気に暴露することなく再構成されるよう、連結できる個別容器群であってもよい
。
くはウイルス成分は凍結乾燥する。凍結乾燥ウイルスは水溶液中のウイルスより
安定である。凍結乾燥ウイルスは液体制酸組成物を用いて適切に再構成して液体
ワクチン製剤を生成することができる。別法として、凍結乾燥ウイルスは水また
は水溶液で再構成でき、この場合、凍結乾燥ウイルス組成物は好ましくは制酸成
分を含有している。
キサンタンガムと調合したウイルス成分を含み、これを、第二の区分または容器
中に存在する水または水溶液で再構成する。
入った時に直ちに溶解するのに適した凍結乾燥ケークである。凍結乾燥製剤は、
薬用ブリスターパックに入った錠剤の形で簡便に提供できる。
ワクチンを提供する。
菌株を含む組成物[ここでこの組成物は、口に入った時に直ちに溶解可能な凍結
乾燥固体である]を提供する。
て、溶解していない錠剤の燕下を防止する。このアプローチは小児用ロタウイル
スワクチンのために特に有利である。
タンガムのような粘性物質と共に製剤化される、生存弱毒ヒトロタウイルスであ
る。
ガムと共に製剤化される任意のロタウイルス菌株である、凍結乾燥製剤を提供す
ることである。
ウィルスの感染に対して効果的な保護を与えるように適切な量の生ウィルスを用
いて既に知られている手法によって調合し、投与することができる。適切な量の
生ウィルスは普通、1用量当たり104と107 ffuの間にあるはずである。ワクチン
の典型的な用量は、1用量当たり105〜106 ffuを含み、またある期間にわたって
数用量、例えば2ヶ月の間隔をおいて2用量を与えることができる。しかしなが
ら、特に発展途上国では2用量を超える、例えば3または4用量の型の投与によ
って利益を得ることができる。投与の間の間隔は、2ヶ月よりも長くてもまた短
くてもよい。1回投与法の場合、または複数回の投与法の場合の生ウィルスの最
適な量は、被験者の抗体価およびその他の応答の観察を伴う標準的な試験によっ
て確かめることができる。
別の適切な生ウィルスを含むこともできる。別法では、経口投与用の他の適切な
生ウィルスワクチンを別の用量で、本発明によるロタウィルスワクチン組成物と
同じ機会に与えることができる。
4から6ヶ月の乳児由来の血清をP33、P38、P43、および89-12C2の中和について
試験した。
様である。統計分析では、3種類すべてのウィルスに対する全中和力価は有意差
を示さない。これは、P33、P38、およびP43の高次構造および非高次構造の中和
エピトープがP33を予防接種した乳児の抗P33血清によって等しく十分認識される
ことを示唆している。この観察は、このインビトロ検定において明らかにされた
中和エピトープがP33、P38、およびP43の間で変わらなかったことを間接的に示
唆している。
異なる。この観察は、P33、P38、およびP43の高次構造および非高次構造の中和
エピトープがP33を予防接種した乳児の抗P33血清によって等しく十分認識されな
いことを示唆している。この観察は、このインビトロ検定においてこの中で明ら
かにされた中和エピトープが89-12C2とP33、P38、およびP43との間で変わらなか
ったことを間接的に示唆している。
)、継代P41、および継代P43由来のVP4およびVP7遺伝子の配列決定を行なった。
全RNA抽出物を逆転写し、1管/1ステップでPCRにより増幅した。
マーRota 1およびRota 2bisがVP7遺伝子全体を増幅した。PCR材料は別のプラ
イマー(表1参照)を用いて配列が決められている。
位置で)だけ、またVP7中の3塩基(出発コドンから108、605、および897 bpの
位置で)だけ継代P33と異なっていた。
代P33配列の存在を示している。したがって継代P26が少なくとも2種類の変異株
の混合物であることを知ることができる。
ように見える(表2参照)。
細胞系)と同一のVP4およびVP7配列の組が表示された。したがってP33とP38の間
で集団の大きな変化はなかった。
位である。
は、VP7の897bp位置のヌクレオチドはP43の選択されたクローンと同様にAより
はむしろGである。この結果、アミノ酸配列中のイソロイシンの代わりにメチオ
ニンができる。選択されたP43クローン、および出発コドンから897番目のVP7中
のGが存在するクローンの両者に対応する変異株は、P33物質を予防接種した乳
児の便の中に***された。
の塩基は主要な集団中に現れる塩基を表し、第二の塩基は小さい方の集団中に現
れる塩基である。主要な変異株の集団と小さい方の変異株の集団は、配列決定中
の信号の強さによって判断される。
変化を示す。
ハイブリッド形成によって立証した。RT/PCRによって生じたVP4およびVP7
遺伝子断片を各変異株に特異的なオリゴヌクレオチドプローブと雑種形成した(
表3.1および3.2参照)。Rota15ではなく、Rota16、Rota35、およびRota36
と雑種形成したP26とは対照的に、P33物質のVP4のPCR断片はRota15、Rota35
、またはRota36のいずれでもなくRota16とのみ788および802番目の位置で雑種形
成した。これらの結果はP26中に少なくとも3種類の変異株が存在することを証
明した(表4参照)。
と雑種形成した。これらの結果は、P33物質中に少なくとも2種類の変異株が存
在することを証明した。
3回の終点希釈を行ない、得られたウィルスを用いてベロ細胞に感染させた。
ェル中で検出された最多数の細胞増殖巣によって示される増殖、およびプレート
上の最多数の分離されたポジティブウェルを用いて選択した。96ウェルの微量
タイタープレート中で3回の終点希釈による継代の後、続いて10個のポジティ
ブウェルをベロ細胞上で増幅し、それらの収率を評価した。
クローン抗体による免疫認識は、3つのクローンの間およびクローンとP33の間
の双方で同様であることを示した。クローンの均質性をスロットブロットハイブ
リッド形成によって評価した。単一クローンの最終的選択は収率および配列に準
拠した。
種子、作業用種子、および最終生産ロットを生み出した。
によって、またPCR増幅した物質のVP4およびVP7の特異的なスロットブロット
ハイブリッド形成(均質性)によって遺伝学的な特徴描写を行なった。P43物質
のVP4およびVP7遺伝子の配列はそれぞれ図1および2で与えられ、P41と同一で
ある。
ローンの等質性を、VP4および/またはVP7領域のヌクレオチドの変化を認識する
オリゴヌクレオチドプローブを用いて評価した(表4参照)。
た。次いで35分のあいだN2を通気してエーテルを除いた。P33種子の力価に及
ぼす影響は何も観察されなかった。
クを解凍し、適切な培地組成物、この場合はDulbeccoの修飾イーグル培地で所望
の標準ウィルス濃度、この場合は106.2 ffu/mlまで希釈した。次いで希釈したウ
ィルスをさらに凍結乾燥安定剤(ショ糖4%、デキストラン8%、ソルビトール
6%、アミノ酸4%)で目標ウィルス力価、この場合は105.6 ffu/用量まで希釈
する。安定化したウィルス組成物の分割量0.5 mlを無菌状態で3 mlのガラス瓶に
移した。次いで各ガラス瓶を一部分ゴム栓で閉じ、試料を真空下で凍結乾燥し、
次いでガラス瓶を完全に閉じ、栓を定位置に保つためにその場でガラス瓶の周り
にアルミニウムキャップをクリンピングする。
mlの量を用量1.5 ml当たりクエン酸Na3・2H2O 544 mgの濃度で無菌状態で移した
。還元容器は、例えば3 mlのガラス瓶、4 mlのガラス瓶、2 mlのシリンジ、また
は経口投与用の軟質プラスチック製の搾り出すことが可能なカプセルでもよい。
滅菌した成分を滅菌した状態に維持する別法として、最終容器を高圧滅菌するこ
ともできる。
菌した水で希釈し、各々Al(OH)3 48 mgを含有する量2 mlを無菌状態で還元容器
(例えば2 mlのシリンジまたは軟質プラスチック製の搾り出すことが可能なカプ
セル)に移す。滅菌状態で滅菌した成分を用いる別法は、水酸化アルミニウムの
サスペンションにγ線を照射する(好ましくは希釈した段階で)ことである。
的な成分には、例えばステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、およびシリコーン
ポリマーがある。静菌剤、例えばブチルパラベン、プロピルパラベン、または食
品に用いられる他の標準的な静菌剤、香味料もまた含むことができる。
クを解凍し、適切な培地組成物、この場合はDulbeccoの修飾イーグル培地で所望
の標準ウィルス濃度、この場合は106.2 ffu/mlまで希釈した。水酸化アルミニウ
ムのサスペンションを最終量が48 mg/用量に達するまで加え、そのウィルス組成
物を凍結乾燥安定剤(ショ糖4%、デキストラン8%、ソルビトール6%、アミ
ノ酸4%)で目標ウィルス力価、この場合は105.6 ffu/用量まで希釈する。安定
化したウィルス組成物の分割量0.5 mlを無菌状態で3 mlのガラス瓶に移した。次
いでガラス瓶の凍結乾燥および封鎖を1.に記載のように行なう。
クを解凍し、適切な培地組成物、この場合はDulbeccoの修飾イーグル培地で所望
の標準ウィルス濃度、この場合は106.2 ffu/mlまで希釈した。水酸化アルミニウ
ムのサスペンションを最終量が48 mg/用量に達するまで加え、そのウィルス組
成物を4%のショ糖、デキストラン、もしくはアミノ酸、またはゼラチン、また
は植物ペプトン、またはキサンタンの凍結乾燥安定剤で目標ウィルス力価105.6
ffu/mlまで希釈する。無菌の充填操作を使用してブリスタの空洞へ用量0.5 ml、
好ましくはそれ以下の量を移す。組成物を凍結乾燥し、ブリスタの空洞を熱シー
ルによって密封する。
のような標準的な成分には、例えばステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、およ
びシリコーンポリマーがある。香味料もまた含むことができる。
調合した。凍結乾燥前のウィルス力価は、凍結乾燥のステップなしの完全な調合
液(ショ糖、デキストラン、ソルビトール、アミノ酸を含有する)の力価である
。
よび「37℃で1週間」(加速安定性試験)中の<0.5対数の低下が達成される
。 ウィルス力価の精度は約±0.2対数である。
し、また胃の酸性度を補償するための塩基性の媒体を提供することが知られてい
る)がウィルス力価を維持することを示している。
させる傾向がある。これは、上記に示したようにソルビトールの代わりにマルチ
トールを用いることによって克服することができ、ウィルス力価は変わらずに維
持される。
されるので、それが不溶性の無機塩Al(OH)3と結合していることを示している(
上清のウィルス活性の低下)。
ことが可能である。凍結乾燥後、クエン酸ナトリウム中でAl(OH)3を溶解するこ
とによってロタウィルスを回収することができる。このステップはロタウィルス
に損傷を与えず、この溶解のステップ後もその活性を保持する。
よく起こる。事実pH6未満ではAl(OH)3は完全に可溶性になり、したがってロタウ
ィルスは胃の中で開放されることになる。
onの論文、The regulation of mineral adsorption in the gastrointestinal t
rack, Proceedings of the Nutrition Society, 58, 147-153 (1999))。胃の中
ではpHの上昇により不溶性の形態のアルミニウムは沈殿(Al(OH)3またはAlPO4)
し、自然の道筋を経由して除かれる。新たに形成されたAl(OH)3(またはAlPO4)
の沈殿が遊離のロタウィルスと再結合することが可能かどうかは知られていない
。これが、Al(OH)3−ロタウィルスの結合自体の感染力の問題を提起する。
放もまたあり得る。例えばリシンはAl(OH)3上へのウィルスの吸着を妨げる。ホ
ウ酸塩、硫酸塩、炭酸塩、およびリン酸塩のような他のアニオンは特に水酸化ア
ルミニウム上に吸着されることが知られており、したがって理論的にはAl(OH)3
−ロタウィルスの結合からロタウィルスをはずす(吸着部位の奪い合い)ことが
可能なはずである。
れたロタウィルスは依然として活性のままである。この開放はAl(OH)3を溶解す
ることにより(胃の中のHClにより、またはインビトロのクエン酸Na3により)、
またはロタウィルスを塩基性アミノ酸(リシン)で置き換えることにより行なう
ことができる。
照用とみなされ、追加量の水を与えた。Al(OH)3 24 mgを与えられた第二部を水0
.240 ml中に懸濁させた(臨床前のウィルスの滴定)。
照用試料と比べて高い。この実験は凍結乾燥した用量を分割せずに、またAl(OH) 3 12 mgもしくはAl(OH)3 24 mgを加えることにより繰り返された。ここで参照
用試料はクエン酸−炭酸水素酸緩衝液で戻したものである。したがってウィルス
力価はAl(OH)3が存在するとさらに高くなる。
タウィルスはAl(OH)3粒子と結合している。DRVC003A46は凍結乾燥した調合ロタ
ウィルス(ショ糖2%、デキストリン4%、ソルビトール3%、アミノ酸2%)である。
必要なAl(OH)3の量は低いようである(1凍結乾燥用量を5.7対数から始めてウィ
ルスの滴定をスケールアップする)。
凍結乾燥したロタウィルスの1用量をAl(OH)3 24 mgの存在下で戻し、0分、1
5分、60分、24時間後に遠心分離した。「堆積物」はウィルスの滴定前にSD
SAA中に懸濁させた。
機塩CaCO3(炭酸カルシウム)で置き換えた。CaCO3で見られる現象はAl(OH)3に
関して述べたものと同様であり、 ロタウィルスと無機塩の結合; 無機塩と結合した場合のロタウィルスの活性の維持; 酸による無機塩基の溶解によってロタウィルスを結合から開放する可能性;お
よび 制酸剤およびロタウィルスの共凍結乾燥の可能性である。
に溶かしたCaCO3のサスペンション(1.5 ml中50 mg)で戻し、次いで遠心分離し
上清のウィルス力価を堆積物のウィルス力価と比較した。
ィルスが結合した場合、滴定を行ない、元のウィルス量を回収することもまた可
能である。またウィルス力価はCaCO3なしに得られたものよりもわずかに高い。
したサスペンション(1.5 ml)で戻し、次いで遠心分離し上清のウィルス力価を
堆積物のウィルス力価と比較した。
らの上清中に見出される量は少ない。しかしながら全部の用量は完全には回収さ
れない(先に得られたように少なくとも5.3の合計、また5.8さえも予想される。
上記を参照されたい)。
による保護: 凍結乾燥したロタウィルス(DRVC003A46)10用量およびCaCO3 50 mgを用いて
2種類の乳児ロゼット−ライス制酸剤の滴定を行なった。
ぜ、HClをこの媒質に注ぐ。
に滴下する(インビボで起こるのと同様に)。
タウィルスの約20%を保護することができるが、水酸化アルミニウムはできな
い。
み込んだ」凍結乾燥である。装填のステップにおけるCaCO3の沈降を防ぐには粘
性物質が必要である。このような粘性物質の例にはキサンタンガムおよびデンプ
ンがある。ロタウィルスの活性はキサンタンガムおよびデンプンの存在下でも維
持される。
な溶解を実証する。
できる(凍結乾燥したケークの急速な溶解特性を維持しつつ)。
使用: 水に溶かしたCaCO3のサスペンションをロタウィルス用の制酸剤として用いる
場合、その粉末密度の値が2.6に近く、平均粒径は30μmであるため、水に入れる
と炭酸カルシウムの粒子が急速に沈降するという問題がある。この沈降は、 (1) 取り巻く媒体の密度を増すこと、 (2) 取り巻く媒体の粘度を増すこと、 (3) 粒径を小さくすること、および (4) 粒子を互いに離すこと、 によって遅くすることができる。
4%、ソルビトール3%、アミノ酸2%を含有する)に注ぐ(シリンジに入れる
場合)と、取り巻く媒体の密度は増すがCaCO3の沈降速度はCaCO3−水サスペンシ
ョンとあまり違いがない。
れる。この型の通常の賦形剤は、 天然のポリマー、例えば アラビアガム アドラガンテガム カンテン アルギン酸エステル類 ペクチン類、 半合成ポリマー、例えば カルボキシメチルセルロース(Tyloses C(登録商標)) メチルセルロース(Methocels A(登録商標)、Viscotrans MC(登録商標)
、Tylose MH(登録商標)およびMB(登録商標)) ヒドロキシプロピルセルロース(Klucels(登録商標)) ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocels E(登録商標)およびK(
登録商標)、Viscotrans MPHC(登録商標))である。
溶液をもたらすことになる構造的流体配置を生じさせる。流動および移動を可能
にするには系にある一定量のエネルギーを与える必要がある。流動性溶液を得る
には一時的に構造的流体配置を破壊するために外部エネルギー(撹拌)が必要で
ある。このようなポリマーの例は、Carbopols(登録商標)およびキサンタンガ
ムである。
が得られる。
ミニウム)およびAvicel RC(登録商標)(微晶質セルロース約89%およびカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム11%)である。
凝集を防ぐためにCaCO3粒子よりも小さな不溶性の粒子(約1μm)がCaCO3粒子の
間に配置されている。
合、制酸剤をシリンジ内に含まれている還元液に加えることができる。
品の完全な貯蔵寿命の間(少なくとも2年間)ずっと制御されなければならない
。
緒に直接凍結乾燥される。
頁にそれぞれ血清型G2、G3、およびG4に対するヒトロタウィルスの参照用の株と
して記述されている。
ルス力価は凍結乾燥の間ずっと維持され、加速安定性(37℃で1週間)が示さ
れた。
性試験: 18から45歳の健康な成人におけるP43ワクチンの単一経口用量106.0 ffuの
安全性および反応原性(reactogenicity)を評価するために第I相試験を行なっ
た。
的であった。試験はベルギー内の或る単一のセンターで行なった。
記録され、全員が試験を終えた。ボランティア全員がカフカス人であった。ワク
チン注射時の彼等の平均年齢は35.3歳で、18から44歳の範囲にあった。試験は1
月に始め、ちょうど1ヶ月間にわたって行なわれた。
よび凍結乾燥された。そのロットは品質管理および品質保証に従って送り出され
た。ワクチンの各ガラス瓶には下記の成分が含まれている。(a)活性成分 株P43 最低105.8 ffu(b)賦形剤および安定剤 ショ糖 9 mg デキストリン 18 mg ソルビトール 13.5 mg アミノ酸 9 mg 9.2.2.プラセボ: プラセボのガラス瓶が調製され送り出された。プラセボの各ガラス瓶には下記
の成分を含まれている。(a)賦形剤および安定剤 ショ糖 9 mg デキストリン 18 mg ソルビトール 13.5 mg アミノ酸 9 mg 9.2.3.希釈剤: ワクチンおよびプラセボを戻すために注射用の水を希釈剤として用いた。
を通してMylanta(登録商標)10 mlを与えた。Mylanta(登録商標)は公認の制
酸剤である。制酸剤は胃のpHを上昇させ、ロタウィルスが胃を通過する間に不活
性化するのを防止する。
含有する2つのガラス瓶を、注射用の希釈水1.5 mlで戻した。これは、計算され
たウィルス力価1用量当たり106.1 ffuを達成した。戻したワクチンは1回の経
口用量として直ちに投与された。
希釈水1.5 mlで戻し、1回の用量として経口投与した。
般的な症状は、発熱、下痢、嘔吐、吐気、腹痛、および食欲の減退である。これ
らは投与後8日間ずっと記録された。求められていない症状は投与後30日間ず
っと記録された。重大な不利な事象が試験の全期間中記録された。当然、下痢の
試料は投与後8日間集められた。
はそれぞれの観察期間中何も報告されなかった。
量106.1 ffuの1回用量として二重盲検のやり方で経口投与した場合、プラセボ
を基準として安全であった。
Claims (39)
- 【請求項1】 単一の変異株または実質的に単一の変異株を含み、前記変異
株がVP4およびVP7と呼ばれる少なくとも1種類の主要なウィルスタンパク質をコ
ード化するヌクレオチド配列によって規定されることを特徴とする弱毒化したロ
タウィルス集団。 - 【請求項2】 クローン化された株である、請求項1に記載のロタウィルス
集団。 - 【請求項3】 ヒトロタウィルス感染体から得られる、請求項1または請求
項2に記載のロタウィルス集団。 - 【請求項4】 ヒト中で複製し、ヒトによって***される、請求項1から3
のいずれか一項に記載のロタウィルス集団。 - 【請求項5】 実質的に単一の変異株が、VP4遺伝子が出発コドンから788番
目の位置にアデニン塩基(A)、802番目の位置にアデニン塩基(A)、および501
番目の位置にチミン塩基(T)のうちの少なくとも1つを含むヌクレオチド配列
を備えた変異株である、請求項1から4のいずれか一項に記載のロタウィルス集
団。 - 【請求項6】 VP4遺伝子が、出発コドンから788および802番目の位置にア
デニン塩基(A)、501番目の位置にチミン塩基(T)を含むヌクレオチド配列を
備える、請求項5に記載のロタウィルス集団。 - 【請求項7】 実質的に単一の変異株が、VP7遺伝子が出発コドンから605番
目の位置にチミン(T)、897番目の位置にアデニン(A)、および897番目の位置
にグアニン(G)のうちの少なくとも1つを含むヌクレオチド配列を備えた変異
株である、請求項1から6のいずれか一項に記載のロタウィルス集団。 - 【請求項8】 VP7遺伝子が、出発コドンから605番目の位置にチミン(T)
、897番目の位置にアデニン(A)またはグアニン(G)を含むヌクレオチド配列
を備える、請求項7に記載のロタウィルス集団。 - 【請求項9】 VP4遺伝子が出発コドンから788および802番目の位置にアデ
ニン(A)、501番目の位置にチミン(T)を含むヌクレオチド配列を備え、かつV
P7遺伝子が出発コドンから605番目の位置にチミン(T)、897番目の位置にアデ
ニン(A)を含むヌクレオチド配列を備えた変異株である、請求項5から8に記
載のロタウィルス集団。 - 【請求項10】 そのヌクレオチド配列が図1で示されるVP4タンパク質を
コード化するヌクレオチド配列、および/またはそのヌクレオチド配列が図2で
示されるVP7タンパク質をコード化するヌクレオチド配列を備えるロタウィルス
。 - 【請求項11】 P43と呼ばれ、受入番号ECACC 99081301で供託されている
、請求項1から10のいずれか一項に記載のロタウィルス集団。 - 【請求項12】 P43と呼ばれ、受入番号99081301でECACCの許で供託されて
いるロタウィルス変異株、ロタウィルスの子孫および免疫学的に活性なその誘導
体、およびそれから得られる物質。 - 【請求項13】 請求項11または請求項12によるロタウィルス変異株P4
3の少なくとも1つの抗原または少なくとも1つの分節を含むロタウィルス再構
築物。 - 【請求項14】 実質的に単一の変異株を含む精製したロタウィルス集団の
製造方法であって、前記方法が、 適切な細胞系の上でロタウィルスの調製物を継代すること、 任意選択で、限界希釈または個別のプラークの分離のいずれかのステップを用
いて均質な培養物を選択すること、および VP4 およびVP7遺伝子配列の適切な領域の配列を決めることにより実質的に単
一の変異株が存在するかどうかを調べることを含む、方法。 - 【請求項15】 ロタウィルスの調製物をAGMK細胞上で継代する、請求項1
4に記載の方法。 - 【請求項16】 ロタウィルスの調製物が株89-12またはその誘導体の特徴
を有する、請求項14または請求項15に記載の方法。 - 【請求項17】 エーテルに敏感な外来性の汚染性物質を除去するためにエ
ーテル処理の追加のステップを含む、請求項14ら16のいずれか一項に記載の
方法。 - 【請求項18】 適切な薬剤用キャリヤーまたはアジュバントと混ぜ合わせ
た請求項1から13のいずれか一項に記載の生の弱毒化したウィルスを含むワク
チン組成物。 - 【請求項19】 経口投与に適合させた、請求項18に記載のワクチン組成
物。 - 【請求項20】 生の弱毒化したウィルスが制酸組成物とともに調合される
、請求項19に記載のワクチン組成物。 - 【請求項21】 制酸組成物が有機制酸剤を含む、請求項20に記載のワク
チン組成物。 - 【請求項22】 制酸剤がクエン酸ナトリウムである、請求項21に記載の
ワクチン組成物。 - 【請求項23】 制酸組成物が無機制酸剤を含む、請求項20に記載のワク
チン組成物。 - 【請求項24】 制酸剤が水酸化アルミニウムである、請求項23に記載の
ワクチン組成物。 - 【請求項25】 制酸剤が炭酸カルシウムである、請求項23に記載のワク
チン組成物。 - 【請求項26】 さらに粘性物質を含む、請求項25に記載のワクチン組成
物。 - 【請求項27】 粘性物質がキサンタンガムである、請求項26に記載のワ
クチン組成物。 - 【請求項28】 生の弱毒化したウィルスが炭酸カルシウムおよびキサンタ
ンガムとともに調合され、かつ水性溶液で戻される、請求項25から27のいず
れか一項に記載のワクチン組成物。 - 【請求項29】 生の弱毒化したウィルスが制酸組成物とともに調合され、
ブリスタ・パック中で凍結乾燥される、請求項20から28のいずれか一項に記
載のワクチン組成物。 - 【請求項30】 ウィルスが凍結乾燥された形態である、請求項18から2
9のいずれか一項に記載のワクチン組成物。 - 【請求項31】 生の弱毒化したウィルスおよび制酸組成物が、投与の前に
液状のワクチン組成物として調合されるように別の容器の中に存在する、請求項
30に記載のワクチン組成物。 - 【請求項32】 生の弱毒化したウィルスおよび制酸組成物が、投与の前に
水性溶液で戻される凍結乾燥されたワクチン組成物として調合されるように同一
の容器の中に存在する、請求項30に記載のワクチン組成物。 - 【請求項33】 生の弱毒化したウィルスを含むワクチン組成物であって、
前記ウィルスが凍結乾燥された形態である、ワクチン組成物。 - 【請求項34】 舌の上に置かれたとき直ぐに溶解するように組成物が急速
溶解性錠剤の形態である、請求項33に記載のワクチン組成物。 - 【請求項35】 炭酸カルシウムなどの無機制酸剤およびキサンタンガムな
どの粘性物質と混ぜ合わされた凍結乾燥した生の弱毒化したロタウィルスを含む
、請求項33または請求項34に記載のワクチン組成物。 - 【請求項36】 弱毒化したウィルスおよび制酸組成物が、投与の前に液状
のワクチン組成物として調合されるように別の容器の中に存在する、請求項35
に記載のワクチン組成物。 - 【請求項37】 弱毒化したウィルスおよび制酸組成物が、投与の前に水性
溶液で戻されるように凍結乾燥されたワクチン組成物として同一容器中で調合さ
れる、請求項35に記載のワクチン組成物。 - 【請求項38】 凍結乾燥した生の弱毒化したヒトロタウィルスを制酸剤お
よび粘性物質と混ぜ合わせることを含むロタウィルスワクチンの製造方法。 - 【請求項39】 請求項18から27のいずれか一項に記載の有効量のワク
チンを、それを必要とするヒトの患者に投与することによりロタウィルスがヒト
に感染するのを予防する方法。
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