JP2010536345A - 新規な方法および細胞系 - Google Patents
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- C12N2510/02—Cells for production
Abstract
Description
本願明細書において使用するとき、ゲノムへの「天然の」組換え部位とは、自然に細胞のゲノムで起こる組換え部位を意味する(すなわち、その部位は、例えば、組換え手段によって、ゲノムに導入されない。)
(2000) PNAS 97: 722-727; Fishwild D.M. (1996) Nature Biotechnol. 14, 845-851, Mendez MJ, 1997, Nature Genetics, 15, 146-156を参照のこと)。抗原を投与すると、かかるマウスはヒト抗原のレパートリーを産生することができ、そのレパートリーから目的とする抗体を選択することができる。ヒトリンパ球を放射線照射されたマウスに移すトリメラ(登録商標)システム(Trimera TM system)、マッシブプールドインビトロ抗体産生手段を介してヒト(または他の種)リンパ球を効果的に置き、つづいてデコンビュレート(deconvulate)し、制限希釈を行い、ついで選択操作を行う、セレクテッドリンホサイトアンチボディーシステム(Selected Lymphocyte Antibody System)(SLAM、Babcookら、PNAS(1996)93: 7843-7848)、およびXenomousse II(登録商標)(Abgenix Inc)が顕著である。もう一つの解決方法がMorphodoma(登録商標)技法を用いるMorphotek Inc
より入手可能である。
WO90/13646を参照のこと)。哺乳動物細胞系において、単純ヘルペスgDシグナルおよび天然免疫グロブリンシグナル配列などのウイルス性分泌リーダーが利用可能である。シグナル配列はリーディングフレームにて発明の抗体をコードするDNAにライゲートされてもよい。
(a)ストレプトコッカス、スタフィロコッカス、ボルデテラ、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、ナイセリア、ヘモフィルス、アクチノマイセス、ストレプトマイセス、ノカルジア、エンテロバクター、エルシニア、フランシセラ、パスツレラ、モラクセラ、アシネトバクター、エリシペロトリックス、ブランハメラ、アクチノバシラス、ストレプトバシラス、リステリア、カリマトバクテリウム、ブルセラ、バシラス、クロストリジウム、トレポネーマ、エシェリキア、サルモネラ、Kleibsiella、ビブリオ、プロテウス、エルウィニア、ボレリア、レプトスピラ、スピリルム、カンピロバクター、シゲラ、レジオネラ、シュードモナス、アエロモナス、リケッチア、クラミジア、ボレリアおよびミコプラズマの属メンバー、および、さらに、これに限定されないが、グループAストレプトコッカス、グループBストレプトコッカス、グループCストレプトコッカス、グループDストレプトコッカス、グループGストレプトコッカス、ストレプトコッカス ニューモニアエ、ストレプトコッカス ピオジェネス、ストレプトコッカス アガラクティエ、ストレプトコッカス フェカーリス、ストレプトコッカス フェシウム、ストレプトコッカス デュランス、ナイセリア ゴノロエエ、ナイセリア メニンジティディス、スタフィロコッカス アウレウス、スタフィロコッカス エピデルミディス、コリネバクテリウム ジフセリエ、ガードネレラ バジナリス、マイコバクテリウム ツベルクローシス、マイコバクテリウム ボビス、マイコバクテリウム ウルセランス、マイコバクテリウム レプレ、アクチノマイセス イスラエリー、リステリア モノサイトゲネス、ボルデテラ ペルタシス、ボルデテラ パラパツシス、ボルデテラ ブロンキセプチカ、エシェリシア コリ、シゲラ ディセンテリエ、ヘモフィルス インフルエンザ、ヘモフィルス エジプチウス、ヘモフィルス パラインフルエンザ、ヘモフィルス デユクレイイ、ボルデテラ、サルモネラ チフィ、シトロバクター フレウンディ、プロテウス ミラビリス、プロテウス ブルガリス、エルシニア・ペスチス、クレブシエラ ニューモニエ、セラチア マーセセンス、セラチア リクファシエンス、ビブリオ コレラ、シゲラ ディセンテリ、シゲラ フレキシネル、シュードモナス アエルギノーザ、フランシセラ ツラレンシス、ブルセラ アボーティス、バシラス アンスラシス、バシラス セレウス、クロストリジウム パーフリンゲンス、クロストリジウム テタニ、クロストリジウム ボツリナム、トレポネーマ パリヅム、リケッチア リケッチイおよびクラミジア トラコモナスの種またはグループのメンバー、
(b)これに限定されないが、アーキアバクターを含む、アーキア属、および、
(2)単細胞または糸状の真核生物、これに限定されないが、以下のものを含む;原生動物、真菌、サッカロミセス、クルイベロマイセス、または、カンジダの属メンバー、およびサッカロミセス セレビシエ、クルイベロマイセス ラクティスまたはカンジダ アルビカンスの種メンバー。
)Cytotechnology 15: 103-109を参照のこと)、拡張式バッチプロセスまたは灌流培養を利用してもよい。組換え操作により形質転換された哺乳類宿主細胞は含血清培地、例えばウシ胎児血清(FCS)にて培養してもよいが、Keenら(1995)Cytotechnology 17: 153-163に開示されるような合成血清不含培地、またはProCHO−CDMまたはUltraCHO(登録商標)(Cambrex NJ, USA)などの市販されている培地にて培養してもよく、それには必要に応じてグルコースなどのエネルギー供給源および組換えインスリンなどの合成成長因子が補足されていてもよい。宿主細胞を血清不含培養するには、これらの細胞が血清不含の条件にて増殖するのに適合させる必要があるかもしれない。適合させる一の方法は、このような宿主細胞を含血清培地にて培養し、宿主細胞が血清不含条件に適合することを学習するように培地の80%を血清不含培地と繰り返し交換することである(例えば、Scharfenberg Kら(1995)in Animal Cell technology: Developments towards the 21st century(Beuvery E.C.ら編)、619−623頁、Kluwer Academic 編集者)。
CHO細胞系を予め製造しておき、抗−オンコスタチンM(OSM)モノクローナル抗体を中レベル(SPR=11pg/細胞/日)で産生した。重鎖および軽鎖の両方をRSV LTRプロモータでレギュレートした。GAM1がCHO DG44細胞にてmAb発現を向上させるかどうかを測定するために、CMVプロモータおよびゼオマイシン選択遺伝子によりレギュレートされる野生型GAM1cDNAを含有するpCDNA GAM1で細胞を連続して安定的にトランスフェクトさせた。96ウェルプレートで20日間選択させた後、ゼオ−耐性クローンを増殖させ、連続して24の6−ウェルプレートに移し、ついでT−25フラスコに移した。比産生能を測定するために、細胞を遠心器で沈降させ、新たな培地に再度培養させた。24時間後、細胞を計数し、ELISA分析を行うために上澄を集めた。比産生能を力価/細胞数/1日(pg/細胞/日)として計算した。
実施例1の抗−OSM GAM1細胞からのmAb産生の累積力価を4日培養で測定した。250mLの振盪フラスコ中、0.5x106細胞/mlの濃度で150mL、該細胞を播種した。4日目に細胞を計数し、0.5x106細胞/mlまで再び播種した。各4日の培養の上澄をELISAで定量した。GAM1の発現した細胞系は図6に示されるように50回の継代にわたって高産生能を維持した。
この実験にて、抗−ベータ−アミロイド(BAM)重鎖および軽鎖プラスミドをCHO DG 44中に共同してトランスフェクトさせ、96ウェルプレートにてG418により抗体産生細胞を選択した。並行して、重鎖および軽鎖プラスミドをpCDNA GAM1プラスミドと一緒に同時に共同してトランスフェクトさせた。3種すべてのプラスミドを担持する細胞をG418およびZeoにより選択した。
GAM1は、トリアデノウイルスCELOの新規な抗−アポトーシス蛋白として最初に同定された(Chioccaら、J.Virology, 71: 3168-3177)。GAM1は、最初は、抗−アポトーシス活性に基づいてE1A様蛋白と記載されたが、ヒトアデノウイルスE1Aとの間で配列相同性を共有していない。NIH3T3フォーカス形成アッセイを用いてGAM1の発癌性を試験した。
Claims (53)
- 第一の細胞における、組換え抗体またはそのフラグメントの第一の比産生能を増加させる方法であって、該抗体またはそのフラグメントをアデノウイルスGAM1またはそのフラグメントおよび/または変種と共同して発現させることを含み、ここで該第一の比産生能が、第二の細胞にて発現される同じ抗体またはそのフラグメントの第二の比産生能と比較して該抗体またはそのフラグメントについて大きく、該アデノウイルスGAM1またはそのフラグメントおよび/または変種が発現されない、方法。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項1記載の方法。
- 抗体がヒト化されている、請求項1記載の方法。
- 抗体が完全にヒト抗体である、請求項1記載の方法。
- 抗体が抗体フラグメントである、請求項1記載の方法。
- 抗体がドメイン抗体である、請求項1記載の方法。
- 第一の細胞が哺乳動物細胞である、請求項1記載の方法。
- 第一の細胞が、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、PerC6、Her96、SP2/0、NS0、HeLa、コッカスパニエル雌犬腎臓、COS細胞、ベビーハムスター腎細胞およびNIH3T3細胞からなる群より選択される、請求項7記載の方法。
- 第一の細胞がCHO細胞である、請求項8記載の方法。
- 第一の細胞が人工染色体を含む、請求項1記載の方法。
- 第一の細胞がエピソームDNAを含む、請求項1記載の方法。
- 第一と第二の細胞が同じである、請求項1記載の方法。
- 第一と第二の細胞が培養中である、請求項1記載の方法。
- アデノウイルスGAM1が野生型である、請求項1記載の方法。
- アデノウイルスGAM1がトリ由来である、請求項14記載の方法。
- 第一の細胞が、抗体または抗体フラグメントをコードするDNAと、アデノウイルスGAM1またはそのフラグメントおよび/または変種をコードするDNAとで安定してトランスフェクトされる、請求項1記載の方法。
- 第一の細胞が、抗体または抗体フラグメントをコードするDNAで安定してトランスフェクトされ、アデノウイルスGAM1またはそのフラグメントおよび/または変種をコードするDNAが該第一の細胞にてベクターより発現される、請求項1記載の方法。
- アデノウイルスGAM1またはそのフラグメントおよび/または変種が1以上のコピーにて存在する、請求項1記載の方法。
- アデノウイルスGAM1が野生型アデノウイルスGAM1の変種である、請求項1記載の方法。
- 野生型アデノウイルスGAM1の変種が、野生型アデノウイルスGAM1よりもモノクローナル抗体またはそのフラグメントの比産生能を増加させる、請求項19記載の方法。
- 第一の細胞が、抗体または抗体フラグメントをコードするDNAと、アデノウイルスGAM1またはそのフラグメントおよび/または変種をコードするDNAで連続してトランスフェクトされている、請求項1記載の方法。
- 第一の細胞が、抗体または抗体フラグメントをコードするDNAと、アデノウイルスGAM1またはそのフラグメントおよび/または変種をコードするDNAで同時に共同してトランスフェクトされている、請求項1記載の方法。
- 第一の細胞培養の積分生存細胞を増加させる方法であって、抗体またはそのフラグメントを、第一の細胞培養の少なくとも一の細胞にてアデノウイルスGAM1またはそのフラグメントおよび/または変種と一緒に共同して発現させることを含み、ここで該第一の細胞培養の該積分生存細胞は第二の細胞培養の積分生存細胞と比較して多く、該アデノウイルスGAM1またはそのフラグメントおよび/または変種は発現されない、方法。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項23記載の方法。
- 抗体がヒト化されている、請求項23記載の方法。
- 抗体が完全にヒト抗体である、請求項23記載の方法。
- 抗体が抗体フラグメントである、請求項23記載の方法。
- 抗体がドメイン抗体である、請求項23記載の方法。
- 第一の細胞培養が哺乳動物細胞培養である、請求項23記載の方法。
- 第一の細胞培養が、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、PerC6、Her96、SP2/0、NS0、HeLa、コッカスパニエル雌犬腎臓、COS細胞、ベビーハムスター腎細胞およびNIH3T3細胞からなる群より選択される、請求項29記載の方法。
- 第一の細胞培養の少なくとも一の細胞がCHO細胞である、請求項30記載の方法。
- 第一の細胞培養の少なくとも一の細胞が人工染色体を含む、請求項23記載の方法。
- 第一の細胞培養の少なくとも一の細胞がエピソームDNAを含む、請求項23記載の方法。
- 第一と第二の細胞培養が同じ型の宿主細胞を含む、請求項23記載の方法。
- アデノウイルスGAM1がトリアデノウイルスGAM1である、請求項23記載の方法。
- アデノウイルスGAM1またはそのフラグメントおよび/または変種が宿主細胞のゲノムにトランスフォームされている遺伝子より発現される、請求項23記載の方法。
- アデノウイルスGAM1またはそのフラグメントおよび/または変種がベクターより発現される、請求項23記載の方法。
- アデノウイルスGAM1またはそのフラグメントおよび/または変種が一より多くのコピーにて存在する、請求項23記載の方法。
- アデノウイルスGAM1が野生型アデノウイルスGAM1である、請求項23記載の方法。
- アデノウイルスGAM1が野生型アデノウイルスGAM1の変種またはフラグメントである、請求項23記載の方法。
- 野生型アデノウイルスGAM1の変種またはフラグメントが野生型アデノウイルスGAM1よりも第一の細胞培養の積分生存細胞を増加させる、請求項40記載の方法。
- 細胞系が、抗体または抗体フラグメントをコードするDNAと、アデノウイルスGAM1またはそのフラグメントおよび/または変種をコードするDNAとで安定してトランスフェクトされる、少なくとも一の細胞を含む、請求項23記載の方法。
- 発現が安定している生存細胞系を製造する方法であって、少なくとも一の哺乳動物細胞をアデノウイルスGAM1またはその変種および/またはフラグメントをコードするDNAでトランスフェクトさせることを含み、発現が安定している生存細胞系は、少なくとも一の哺乳動物細胞を含む、方法。
- 細胞系が少なくとも約60回の継代にわたって生存および発現の安定を保持する、請求項43記載の方法。
- 少なくとも1回の継代が3ないし4日毎に起こる、請求項44記載の方法。
- 細胞系が少なくとも210日間生存し、かつ発現の安定を保持する、請求項43記載の方法。
- 少なくとも一つの哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、PerC6、Her96、SP2/0、NS0、HeLa、コッカスパニエル雌犬腎臓、COS細胞、ベビーハムスター腎細胞およびNIH3T3細胞からなる群より選択される、請求項43記載の方法。
- 少なくとも一の哺乳動物細胞が抗体またはそのフラグメントをコードするDNAで連続してトランスフェクトされている、請求項43記載の方法。
- 少なくとも一の哺乳動物細胞が、アデノウイルスGAM1またはそのフラグメントまたは変種をコードするDNAと、抗体またはそのフラグメントをコードするDNAとで同時に共同してトランスフェクトされている、請求項43記載の方法。
- 少なくとも一の哺乳動物細胞が、抗体または抗体フラグメントをコードするDNAと、アデノウイルスGAM1またはそのフラグメントおよび/または変種をコードするDNAとで連続的にトランスフェクトされている、請求項43記載の方法。
- アデノウイルスGAM1が野生型アデノウイルスGAM1である、請求項43記載の方法。
- アデノウイルスGAM1が野生型アデノウイルスGAM1の変種またはフラグメントである、請求項43記載の方法。
- アデノウイルスGAM1またはそのフラグメントおよび/または変種をコードするDNAを含み、モノクローナル抗体またはそのフラグメントおよび/または変種の産生能を有する、発現が安定している生存細胞系。
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