JP2010534220A - ジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬を含有する改善された医薬組成物およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、レルカニジピンまたはその塩など、治療上有効な量のジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬を、バイオアベイラビリティを高め溶解度を改善するＡｅｒｏｓｉｌ（商標）などのコロイド状二酸化ケイ素と併せて含む固体剤形の製剤、および湿式造粒によるその調製方法に関する。

Description

本発明は、錠剤やカプセルなどの改善された剤形に、詳細には、治療上有効な量のジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬を含む、バイオアベイラビリティの高い経口投与用の製剤に、より詳細には、レルカニジピンまたはその塩、誘導体、および多形体、ならびにその調製方法に関する。

アムロピジピン、ニフェジピン、ラシジピン、及びレルカニジピンなどのジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬化合物は、高血圧症および冠状動脈疾患の治療において、数ある中でも極めて有用であることが知られている化合物である。

レルカニジピン（メチル１，１−Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）アミノエチル１，４−ジヒドロ−６−ジメチル（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート）は、長時間の作用性および高い血管選択性を有する、高度に親油性のジヒドロピリジンカルシウム拮抗薬である。通常は、１日１回、１０ｍｇから２０ｍｇの用量で使用され（Ｚａｎｅｄｉｐ（登録商標）としてイタリアで販売されている。）、最大用量は１日当たり約３０ｍｇである。レルカニジピンは、経口投与後に素早く吸収され、ピークの血漿中濃度は投与後１．５〜３時間で生ずるが、大規模な初回通過代謝を受ける。

ジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬は、その水溶性が低く、しかも活性成分の低バイオアベイラビリティをもたらす。

水に対する溶解度が低い薬物（２０℃の水中で０．１重量％未満の溶解度を有することを意味する）は、胃腸液を含めた水性媒体に溶解する速度および程度が不十分であるために、経口摂取後の全身循環への吸収が少なくなるという、さらなる配合上の問題を引き起こす。

胃腸管からの最大吸収を可能にする薬物を含有した組成物を作製するには、胃腸液への溶解を可能にする薬物の溶解度を上昇させる特徴を、組成物に組み込むことが必要である。

その有用な治療特性により、活性成分としてジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬、特にレルカニジピンまたは製薬上許容可能なその塩を含む、経口剤形の工業的調製について様々な方法が既に知られている。しかし従来技術は、前記活性成分の溶解度が不十分であるために、所望のバイオアベイラビリティを有する経口固体製剤の製造においてかなりの難問に直面している。

非晶質形態の活性成分は、対応する結晶質活性化合物よりも高いバイオアベイラビリティをしばしば有することが知られている。ニカルジピン、即ちやや溶け難いジヒドロピリジンであって、溶解および吸収を高めるために非晶質形態で使用されるものを含む剤形が開示されている（例えば、特許文献１参照）。非晶質活性成分は、再結晶する傾向があり、その結果、分解産物によって、ある保存期間後に再現性がなくまたは著しく低下したバイオアベイラビリティをもたらす傾向があるので、通常、慎重に配合されるべきである。

１００ミクロン未満の粒度を有するニフェジピン組成物が開示されている（例えば、特許文献２参照）。ニフェジピンの溶解の制御は、材料を広い比表面積のものに加工することによって実現されるが、活性成分の小さい結晶は、凝集し再形成してより大きな粒度になる傾向がある。

溶解および吸収の速度を遅くし制御するための親水性ゲル形成ポリマーと共に、溶解度を増すために小さい結晶に微粒子化されたニフェジピンを含有する組成物が開示されている（例えば、特許文献３参照）。しかし、従来の装置を使用してニフェジピンを微粒子化することができる最小サイズは、約１ミクロンであり、この粒度は依然として、ニフェニジピンの完全な溶解および吸収を可能にするのに十分小さくはない。

さらに、結晶サイズは、錠剤の全てのバッチで同じになるように慎重に制御されない限り、放出特性はバッチごとに変わる可能性がある。

界面活性剤の存在下、ポリエチレングリコール中でニフェジピンの固溶体を調製することによる、ニフェジピンの溶解および吸収の改善が開示されている（例えば、特許文献４参照）。界面活性剤を有するジヒドロピリジンが開示されている（例えば、特許文献５参照）が、大量の界面活性剤は、通常、患者の胃に刺激を引き起こす。

さらに、界面活性剤、可溶化剤、および特定の表面を有するある賦形剤の使用は、しばしば、生成物が望ましくなくなるほど大きくなる投与形態をもたらす。嚥下を容易にするために、そのような錠剤またはカプセルは、例えば楕円体や細長い形状など特定の形にしばしば変換されるが、それでも、４００ｍｇ超の重さの生成物では満足のいく結果をもはやもたらさない。より小さな生成物をより頻繁に摂取することも、満足のいく解決策ではない。

上記特許文献のそれぞれは、ジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬を含む医薬組成物に関連した不安定性の問題を克服する試みを示すが、そのような活性成分のバイオアベイラビリティの改善、特に、そのバイオアベイラビリティを絶食／摂食状態とは無関係にすることが、依然として求められている。

ＤＥ−Ａ−３０２４８５８ 欧州特許第０３８５５８２号明細書 欧州特許第０５５７２４４号明細書 英国特許第１４５６６１８号明細書 欧州特許第０４４８０９１号明細書

したがって本発明の目的は、従来技術の欠点を克服し、活性成分のバイオアベイラビリティを高め、そのバイオアベイラビリティを絶食／摂食状態とは無関係にする、活性成分としてジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬、特にレルカニジピンまたはその塩を含有する経口投与のための、改善された固体の投薬製剤を提供することである。

本発明の別の態様は、十分な保存寿命、患者の薬剤服用順守を高める良好な薬学的技術特性（ｐｈａｒｍａｃｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）、および可能性ある副作用が低くなった、生物的に利用可能であり効果的な、活性成分としてジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬、特にレルカニジピンまたはその塩を含有する経口投与のための固体投薬製剤を提供することである。

さらに、本発明の別の態様は、賦形剤および活性成分の量を比例的に調節することによって異なる強度の剤形に調製し、それによって、活性成分の溶解プロファイルおよびバイオアベイラビリティに影響を及ぼすことなく薬学的技術の直線性（ｐｈａｒｍａｃｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｌｉｎｅａｒｉｔｙ）をもたらすことができる、活性成分としてジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬、特にレルカニジピンまたはその塩を含有する経口投与のための固体投薬製剤を提供することである。

本発明の別の態様は、活性成分としてジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬、特にレルカニジピンまたはその塩を含有し、それによって、活性成分のバイオアベイラビリティを高め、長期間にわたって安定にし、組成物の薬学的技術特性を改善する、経口投与のための安定な固体投薬製剤の調製方法を提供することである。

本発明の上述の目的によれば、経口投与用の医薬組成物は、活性成分としてのジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬、特にレルカニジピンまたは製薬上許容可能なその塩、誘導体、および多形体と、バイオアベイラビリティを高める薬剤としてのＡｅｒｏｓｉｌなどの有効量のコロイド状二酸化ケイ素とを含むものが提供される。

特に、本発明の好ましい目的は、レルカニジピンまたは製薬上許容可能なその塩、誘導体、および多形体と、５重量％から２５重量％、好ましくは７重量％から２０重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む、経口投与用の医薬組成物によって表される。

説明および実施例から明らかにされるように、本発明の組成物は、現在市場で入手可能な組成物で実現可能なものよりも約１５〜２５％高い活性成分のバイオアベイラビリティを提供し、レルカニジピンの特定の場合では、塩酸レルカニジピンの量がそれぞれ約８ｍｇおよび１６ｇであるＺａｎｅｄｉｐ（登録商標）１０ｍｇおよびＺａｎｅｄｉｐ（登録商標）２０ｍｇの場合と同等な、バイオアベイラビリティを得ることが可能である。さらに、本発明の組成物は、絶食／摂食状態に対するバイオアベイラビリティの依存性を低下させまたは無くした。

したがって本発明のその他の実施形態は、塩酸レルカニジピンのバイオアベイラビリティを好ましくは約１５〜２５％増加させるための、および／または、組成物が絶食または摂食条件下で患者に投与されるか否かに対する塩酸レルカニジピンの依存性を低下および／または無くすための、本発明の組成物の使用である。

本発明の別の実施形態によれば、ジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬、特にレルカニジピンまたは製薬上許容可能なその塩、誘導体、および多形体を活性成分として含有する、錠剤、カプセル、及びサッシェなどの経口投与用の固体剤形を調製するための方法が提供され、この方法は、
前記活性成分の総量、バイオアベイラビリティを高めるためのコロイド状二酸化ケイ素の総量の一部、および任意選択の結合剤を、水／ＥｔＯＨ溶媒に溶解するステップと、
形成された溶液に、コロイド状二酸化ケイ素の残りの部分、および希釈剤や結合剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、湿式造粒剤などの任意選択の賦形剤を添加するステップと、
湿潤剤を、少量の水／ＥｔＯＨ溶媒に溶解し、第１の溶液で混練するステップと、
湿潤塊を乾燥させるステップと、
乾燥した塊を篩にかけ、篩にかけた混合物に、結合剤、湿潤剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、および／または流動促進剤などの少なくとも１種の任意選択の賦形剤の総量を添加し、均一になるまで混合するステップと、
得られた混合物を、所望の錠剤形態に圧縮することによって、またはカプセルもしくサッシェに充填することによって、固体剤形に処方するステップと
を含む。

本発明のその他の好ましい実施形態を、従属請求項２から１６に定義する。

本発明のその他の目的および利点は、以下の詳細な説明に照らして当業者に明らかにされよう。

本発明による実施例１の組成物の平均血漿値を示す図である。 本発明による実施例１の組成物の平均血漿値を示す図である。 本発明による実施例３の組成物の平均血漿値を示す図である。 本発明による実施例３の組成物の平均血漿値を示す図である。 非晶質塩酸レルカニジピンのＸ−ＲＤスペクトルを示す図である。 本発明による実施例３の組成物のプラセボのＸ−ＲＤスペクトルを示す図である。 本発明による実施例３の組成物のＸ−ＲＤスペクトルを示す図である。 非晶質塩酸レルカニジピンのＳＥＭを示す図である。 本発明による非晶質塩酸レルカニジピンおよびコロイド状二酸化ケイ素の微細分散液のＳＥＭを示す図である。 Ｚａｎｅｄｉｐ（登録商標）（塩酸レルカニジピン２０ｍｇを含有する）と比較した、実施例４の組成物（塩酸レルカニジピン１６ｍｇを含有する）の溶解プロファイルを示す図である。 Ｚａｎｅｄｉｐ（登録商標）（塩酸レルカニジピン１０ｍｇを含有する）と比較した、実施例５の組成物（塩酸レルカニジピン８ｍｇを含有する）の溶解プロファイルを示す図である。 実施例４の組成物のＸＲＤスペクトルを示す図である。 実施例５の組成物のＸＲＤスペクトルを示す図である。 実施例４の組成物の、模擬的絶食／摂食条件下での溶解プロファイルを示す図である。 Ｚａｎｅｄｉｐ（登録商標）２０ｍｇの、模擬的絶食／摂食条件下での溶解プロファイルを示す図である。

本発明の目的で、難溶解性活性成分（ジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬、例えば、レルカニジピンまたは製薬上許容可能なその塩）を含む医薬組成物は、前記成分が、それ自体でおよび／または知られている医薬組成物中でなされる場合よりも少なくまたはよりゆっくりと分解する場合、「安定」と見なされる。さらに、活性成分のバイオアベイラビリティは、この成分が絶食状態にある患者に投与されるのかまたは摂食状態にある患者に投与されるのかに関わらず、本質的に同じ活性成分のバイオアベイラビリティをもたらす場合、絶食／摂食状態とは無関係にされると見なされる。

剤形に含有される活性成分（ジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬、特にレルカニジピンまたは製薬上許容可能なその塩）は、「生物学的な利用可能性が高く」、剤形で投与した場合は剤形から放出され、吸収され、その後、同じ量の同じ活性成分を含有しかつ同じ用途が意図される市販の製品よりも、血漿中でより高い濃度レベルに到達する。

医薬組成物は様々な形をとることができるが、好ましい固体形態は、錠剤、カプセル、およびカプレットである。

驚くべきことに、本発明の目的は、活性成分のバイオアベイラビリティを高めるために、Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）などのコロイド状二酸化ケイ素を用いることによって達成されることを見出した。

既に述べたように、塩酸レルカニジピンなどのジヒドロピリジンカルシムチャネル拮抗薬は溶解度が非常に低く、したがって、活性物質の低バイオアベイラビリティに反映されている。

コロイド状二酸化ケイ素は、粒度が約１５ｎｍの超顕微鏡的フュームドシリカである。この物質は、軽く、結合が緩く、青白い色であり、無臭、無味の、ザラザラしない、非晶質粉末である。コロイド状二酸化ケイ素は医薬品中で広く使用されている。その小さい粒度および大きな比表面積は、乾燥粉末の流動性を改善するのに活用される、望ましい流動特性をもたらす。

コロイド状二酸化ケイ素を本発明による医薬組成物に組み込む場合、コロイド状二酸化ケイ素の表面に活性成分の非晶質粒子がある微細分散液が形成され、その結果、一相系が得られる。前記一相系は、活性成分の溶解度を改善する。

活性成分（レルカニジピンまたはその塩、誘導体、および多形体などのジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬）と、Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）などの適切な量のコロイド状二酸化ケイ素とを、微細分散液を形成するために溶媒に溶解し、その後、結合剤を混合する。コロイド状二酸化ケイ素の残りの部分および任意選択の賦形剤を、溶液に添加し、湿式造粒する。湿潤塊を乾燥し、乾燥した塊を篩にかけた後、任意の追加の賦形剤を添加する。次いで組成物を、均一になるまで混合する。次いで得られた組成物を圧縮してもよい。

さらに、任意の賦形剤は、これら物質の低流動特性および好ましくない薬学的技術特性に関連した問題を克服するために、また、薬物の安定性および医薬生成物の保存寿命を増大させ、優れたバイオアベイラビリティを示す生成物を提供するために、組成物の活性成分に対して相溶性があることを条件として、上記組成物に任意選択で添加してもよい。

本発明は、溶解度およびバイオアベイラビリティの問題を有する活性成分の経口または舌下投与用の錠剤、カプセル、カプレット、サッシェ、またはその他の固体剤形の製剤に適用することができる。

さらに、同じ組成物を適切な量で使用して異なる強度の剤形を調製することが可能であり、それによって、製造コストを抑え、そして当局による製造の認可に必要な臨床研修の回数、結果としてそのコストが最小限に抑えられる。

本発明による調製のための製造方法は、任意のその他の従来方法と比較すると、より単純で安価である。

したがって、第１の実施形態では、本発明は、レルカニジピンまたはその塩を約０．５重量％から３０重量％、およびコロイド状二酸化ケイ素を約３重量％から３０重量％含む医薬組成物を提供する。レルカニジピンまたはその塩とコロイド状二酸化ケイ素との重量比は、好ましくは１０：１から１：６０である。

本発明による、より好ましい医薬組成物は、Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）などのコロイド状二酸化ケイ素を約３重量％から３０重量％、より好ましくは５重量％から２５重量％、最も好ましくは７重量％から２０重量％含む。そのような好ましい組成物は、レルカニジピンまたは製薬上許容可能なその塩、誘導体、および多形体を３重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から１０重量％、より好ましくは約８重量％含む。

結合剤は、存在する場合、一般に５重量％から２０重量％の量で、好ましくは約１５重量％までの量で存在してもよく、湿潤剤は、存在する場合、一般に約５重量％までの量で、好ましくは約２．５重量％の量で存在してもよい。

本発明の医薬組成物は、通常、４０重量％から６５重量％の量で、好ましくは４５重量％から６０重量％の量で存在してもよい希釈剤を含有する。そのような組成物は、好ましくは５重量％から１５重量％の量で、より好ましくは約１０重量％の量で存在する崩壊剤を含有してもよい。

別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、内相および外相を含み、好ましい実施形態によれば、前記外相は、ステアリン酸マグネシウムを含み、好ましくはそれからなる。

好ましい医薬組成物は、コーティングされまたはコーティングされていない、全ての形状およびサイズにある、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、香錠、丸薬、およびロゼンジなどの経口または舌下投与用の固体剤形の形をとる。

本明細書に記述される全てのパーセンテージは、他に指示しない限り、全組成物重量に対するものである。

本発明の別の実施形態は、レルカニジピンまたはその塩、誘導体、および多形体を含有する、錠剤、カプセル、及びサッシェなどの経口投与用の固体剤形を調製するための、湿式造粒法の使用である。前記湿式造粒法は、
活性成分としてのジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬、特にレルカニジピンまたは製薬上許容可能なその塩の総量、バイオアベイラビリティを高めるためのコロイド状二酸化ケイ素の総量の一部（好ましくは、総量に対して４０から６０％）、および任意選択の結合剤を、水／ＥｔＯＨ溶媒に溶解するステップと、
形成された溶液に、コロイド状二酸化ケイ素の残りの部分、および希釈剤や結合剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、湿式造粒剤などの任意選択の賦形剤を添加するステップと、
湿潤剤を、少量の水／ＥｔＯＨ溶媒に溶解し、第１の溶液で混練するステップと、
湿潤塊を乾燥させるステップと、
乾燥した塊を篩にかけ、篩にかけた混合物に、結合剤、湿潤剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、および／または流動促進剤などの少なくとも１種の任意選択の賦形剤の総量を添加し、均一になるまで混合するステップと、
得られた混合物を、所望の錠剤形態に圧縮することによって、またはカプセルもしくサッシェに充填することによって、固体剤形に処方するステップと
を含む。

本発明の医薬組成物は、広く様々な賦形剤から選択された１種または複数の追加の製剤成分を含有してもよい。組成物の所望の性質によれば、任意の数の成分を、固体剤形組成物の調製で知られているそれらの用途に基づいて、単独でまたは組み合わせて選択してもよい。

そのような成分には、限定するものではないが希釈剤、結合剤、圧縮助剤、崩壊剤、界面活性剤、湿潤剤、抗酸化剤、流動促進剤、潤滑剤、香料、水スカベンジャー（ｗａｔｅｒ ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）、着色剤、甘味料、コーティング剤、および保存剤が含まれる。

任意選択の賦形剤は、組成物中で干渉しないように、ジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬またはその塩に対して相溶性がなければならない。

希釈剤は、例えば、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、微結晶性ケイ化セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、ラクトース二水和物、ラクトース三水和物、マンニトールソルビトール、デンプン、α化デンプン、スクロース、タルク、キシリトール、マルトースマルトデキストリン、マルチトールであってもよい。

結合剤は、例えば、アラビアゴム粘液、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプンペースト、α化デンプン、スクロースであってもよい。

崩壊剤は、例えば、アルギン酸、二酸化炭素、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ドキュセートナトリウム、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、ポロキサマー、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、グリシン炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、α化デンプンであってもよい。

湿潤剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（商標）として市販されているポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー、Ｓｏｌｕｌａｎ（商標）ビタミン誘導体、例えばトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）などのビタミンＥ誘導体として市販されている、エトキシル化コレステリン、ドデシル硫酸ナトリウム、またはラウリル硫酸ナトリウム、などのビタミンＥ誘導体、胆汁酸またはその塩、例えばコール酸、グリコール酸、または塩であってもよい。

流動促進剤は、例えば、ケイ酸カルシウム、粉末化セルロース、デンプン、タルク、コロイド状二酸化ケイ素であってもよい。

潤滑剤は、例えば、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、ステアリン酸、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウムであってもよい。

別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は固体剤形であり、各剤形は、塩酸レルカニジピンを７から９ｍｇまたは１４から１８ｍｇ含有し、好ましくは塩酸レルカニジピンを約８ｍｇまたは約１６ｇ含有する。詳細には、特に好ましい実施形態によれば、各剤形は、
・塩酸レルカニジピン約１６ｍｇ、ラクトース一水和物約８０ｍｇ、微結晶性セルロース約１６ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム約２０ｍｇ、ポリビニルピロリドン約３０ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約３１ｍｇ、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー約５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム約２ｍｇ、または
・塩酸レルカニジピン約８ｍｇ、ラクトース一水和物約４５ｍｇ、微結晶性セルロース約８ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム約１０ｍｇ、ポリビニルピロリドン約１０ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１５．５０ｍｇ、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー約２．５０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム約１ｍｇ
を含有してもよい。

以下の実施例は、本発明の範囲または精神を限定することなく、本発明による好ましい実施形態を例示する。

［実施例］
実施例１：２０ｍｇレルカニジピンの錠剤（組成物１）

上記処方の製剤を、以下の製造方法に従い調製した：ＨＰＣを、水／ＥｔＯＨ溶媒に溶解した。塩酸レルカニジピンを、Ｍｉｃｒｏｃｅｌｌａｃ、微結晶性セルロース、Ｓｔａｒｃｈ １５００、およびＰｒｉｍｏｊｅｌと混合して、均質な混合物を形成した。上記混合物を、ＨＰＣの溶液で混練した。粒状塊を乾燥した。最後に、ステアリン酸Ｍｇを、乾燥した顆粒に添加し、完全に均質になるまで混合した。得られた顆粒を錠剤に圧縮した。

製造された錠剤を、その硬さ、脆さ、崩壊、および含水量に関して試験をした。全ての試験は、欧州薬局方５．１に従って行い、十分にその仕様の範囲内であった。

実施例２：２０ｍｇレルカニジピンの錠剤（組成物２）

上記処方の錠剤を、以下の製造方法に従い調製した：Ｔｗｅｅｎ ２０を、水２０ｍｇに溶解した（溶液１）。ラクトース一水和物、塩酸レルカニジピン、およびＰｒｉｍｏｊｅｔの半量を、残された量の水およびＥｔＯＨに溶解し、混合した（溶液２）。溶液１および２を合わせ、その後、微結晶性セルロース、Ｓｔａｒｃｈ １５００、および残りの量のＰｒｉｍｏｊｅｌの混合物を添加し、混合した。粒状塊を乾燥した。微結晶性セルロースを、乾燥した顆粒に添加し、混合した。最後に、ステアリン酸Ｍｇを顆粒に添加し、完全に均質になるまで混合した。得られた顆粒を、圧縮して錠剤にした。

実施例３：２０ｍｇレルカニジピンの錠剤（組成物３）

上記処方の錠剤を、以下の製造方法に従って調製した：塩酸レルカニジピンおよび半量のＡｅｒｏｓｉｌ（商標）を、水／ＥｔＯＨ溶媒に溶解／分散し、その後、ＰＶＰを添加した。ラクトース一水和物、およびＡｅｒｏｓｉｌ（商標）の残りの量を混合し、先の溶液に添加し、混練した。次いでＰｒｉｍｏｊｅｌを上記溶液に添加した。ポロキサマーを、少量の水／ＥｔＯＨ溶媒に溶解し、先の溶液と共に混練した。粒状塊を乾燥し、篩にかけた。最後に、ステアリン酸Ｍｇを、乾燥した顆粒に添加し、完全に均質になるまで混合した。得られた顆粒を圧縮して錠剤にした。

実施例４：１６ｍｇレルカニジピンの錠剤（組成物４）

実施例５：８ｍｇレルカニジピンの錠剤（組成物５）

実施例４および５の組成物の錠剤を、実施例３と同じ方法を使用して製造した。これらの錠剤は、塩酸レルカニジピンが結晶形態であり（非晶質ではない）かつより少ない量で存在するので（即ち、１０％ではなく８重量％）、互いに本質的に異なっており、さらに、これらの錠剤は、より少ない量のラクトース一水和物とより高いＰＶＰ含量も有する。

比較試験
最も重要な薬学的技術試験の１つは、生成物のバイオアベイラビリティに強く相関している溶解試験である。溶解方法では、パドル装置ＩＩを、７５ｒｐｍ、３７℃±０．５℃で３０分間作動させ、それと共に、溶解媒体として緩衝液ｐＨ＝１．２を使用した。

試験をした各成分ごとの溶解速度の結果を、表１に示す。結果は、３つの組成物全てが、約３０分以内では完全に溶解しないことを示している。

溶解試験が満足のいく結果をもたらしたとしても、得てしてｉｎ ｖｉｖｏでの結果が予測される結果と離れていることは、低溶解度活性成分の医薬組成物に関して一般に知られている課題である。低い溶解度および高い初回通過代謝により吸収が少ない（１０％よりも低い）この種の薬物では、溶解試験はそれほど判別可能とならず、したがって薬物動態試験の結果のみが、製剤に関して典型的なものとなる。

本発明の別の目的は、安定な医薬組成物を調製することであり、前記活性成分は、分解せず、長期にわたる保存時間の間、非晶質形態のままであった。したがって、臨床試験に先駆けて、３種の組成物をＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣアルミニウムブリスターに充填し、標準状態（２５℃±２℃／６０％±５％ＲＨ）に曝し、現行のＩＣＨ指針に従って安定性試験を加速させた（４０℃±２℃／７５±５％ＲＨ）。６カ月後の安定性の結果を、以下の表に示す。

この結果は、レルカニジピンが、コロイダル状二酸化ケイ素を製剤に組み込んだ場合により安定であることを示す。

特定の試験および結果を、安定性の表（表２）に記載する。

本発明の別の態様によれば、活性物質は、圧縮後に非晶質状態のままであるべきであり、結晶形態に変換されるべきではない。

Ｘ−ＲＤ分析による図５に示されるように、レルカニジピンは、ブロードピークのみが２θ＝２０度付近で最大で記録されるので、完全に非晶質である。結晶特性も、混合物をその他の賦形剤と共に医薬組成物に組み込んだ場合に、同じ条件で６カ月後も変化しないままである。任意の結晶形態のレルカニジピンに対応するピークは、調製直後または６カ月保存した後に観察されず、これは混合物が安定していることを示している。

実施例３の組成物の錠剤は、プラセボ錠剤でも見られる（図６および７）約２θ＝１２．７、１６．６、１９．２、１９．７、２０．２、２１．４、２３．０、３６．４、３７．８度で得られたメインピークを有する。組成物４および５のＸＲＤを、それぞれ図１２および１３に報告する。

本発明の５種類の組成物全てのバイオアベイラビリティおよび薬物動態プロファイルは、「ｉｎ ｖｉｖｏ」単回投与試験で決定した。

単回投与試験は、実施例１、２、および３による非晶質の塩酸レルカニジピンで調製した製剤を使用して、１２名の健康な志願者で実施した。

基準化合物は、活性成分、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、およびＯｐａｄｒｙ ｐｉｎｋ（組成物Ｂ）からなる２０ｍｇ塩酸レルカニジピン錠剤（Ｃａｒｍｅｎ ２０ｍｇ）、即ち、Ｚａｎｅｄｉｐ（登録商標）２０ｍｇと同じ組成を有する錠剤であった。

各患者に、実施例１の組成物１を、１回分の経口用量として２０ｍｇ与え、時間をずらして、活性成分２０ｍｇと均等な組成物Ｂの錠剤を与えた。血液サンプルを、異なる時間で採取し、レルカニジピンの血漿濃度を決定した。

実施例１による組成物１の薬物動態分析で、Ｒ−レルカニジピンおよびＳ−レルカニジピンを別々に測定した（キラル法）。表３は、試験から得られた主な薬物動態パラメーターを示す。

上記表で：
Ｃｍａｘ＝（ピーク濃度）は、投与後に血漿中の薬物が到達した最高濃度である；
ＡＵＣ_0-t＝（曲線下の面積）は、時間０から最後の測定可能な濃度までの、時間−血漿濃度曲線下の合計面積であり、線形台形法によって計算されたものである；これは薬物のバイオアベイラビリティの尺度を表す。

ＡＵＣ_0-inf＝（曲線下の面積）は、時間０から無限大までの、時間−血漿濃度曲線下の合計面積である。ＡＵＣｉｎｆは、ＡＵＣ ０−ｔと、最後の測定可能な血漿濃度および消失速度定数の比との和として計算される。

これらのデータは、２種の製剤の性質が、主な薬物動態パラメーターに関して同等であることを示す。

その結果、組成物１（２０ｍｇ錠剤）は、販売されている塩酸レルカニジピン２０ｍｇ錠剤に比べ、約５０％の相対バイオアベイラビリティを有することがわかった（図１および２）。

さらに、単回投与試験を、無作為二元交差試験（ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｗｏ−ｗａｙ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ）で１２名の志願者で実施し、実施例２の組成物の剤形と組成物Ｂの剤形とを比較した。血漿サンプルを取り出し、間隔を空けてレルカニジピンに関して試験をした。

実施例２による組成物２の薬物動態分析では、レルカニジピンのラセミ混合物を測定した。表４は、試験で得られた主な薬物動態パラメーターを示す。

その結果、組成物２（２０ｍｇ錠剤）は、販売されている塩酸レルカニジピン２０ｍｇ錠剤に比べ、８４％の相対バイオアベイラビリティを有することがわかった。

さらに、単回投与試験を、無作為二元交差試験で７２名の志願者で実施し、実施例３の組成物の剤形と組成物Ｂの剤形とを比較した。血漿サンプルを取り出し、間隔を空けてレルカニジピンに関する試験をした。

実施例３による組成物３の薬物動態分析では、Ｒ−レルカニジピンおよびＳ−レルカニジピンを別々に測定する（キラル法）。表５は、試験から得られた主な薬物動態パラメーターを示す。

その結果、組成物３（２０ｇ錠剤）は、販売されている塩酸レルカニジピン２０ｍｇ錠剤に比べ、約１４４％の相対アベイラビリティを有することがわかった（図３および４）。

ｉｎ ｖｉｖｏでの結果は、組成物１に関する血漿中の活性物質の濃度レベルが、基準製品のレベルの約５０％であることを示す。組成物２は、組成物１に比べ、血漿濃度に６８％の増加を示した。驚くべきことに、基準製品のレベルの約１４４％にある組成物３は、組成物２および１と比較してそれぞれ７１％および１８８％の増加である。

したがって本発明の組成物３は、薬理学的性質に関して、現在のところ最も良く生物学的に利用可能な固体製剤であると見なすことができる。

組成物３の高いバイオアベイラビリティは、コロイド状二酸化ケイ素と塩酸レルカニジピンとの間での、微細分散の形成に帰することができる。最適な分散液を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析によって検証し、図８および９からわかるように、薬物物質の粒子または凝集体は観察されなかった。

活性成分が吸収される、Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）の非常に広い表面は、比表面積の増加をもたらし、過剰なバイオアベイラビリティに寄与する。

結合剤の存在は、Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）粒子の表面での、活性成分の均質分布を促進させる。

他の比較試験は、Ｚａｎｅｄｉｐ（登録商標）２０ｍｇおよび１０ｍｇに対して、それぞれ、実施例４および５の組成物の食物作用（ｆｏｏｄ ｅｆｆｅｃｔ）を比較するために実施した。

より詳細には、１２名の健康な人々に、標準的な朝食をとる１５分前または絶食条件下で、実施例４の組成物を水２４０ｍＬと共に投与し、同じことを実施例５の組成物でも行った。Ｚａｎｅｄｉｐ（登録商標）２０ｍｇを、同じ人数／タイプの人々に、標準的な朝食をとる１５分前に水２４０ｍＬと共に投与し、同じことをＺａｎｅｄｉｐ（登録商標）１０ｍｇでも行った。これら摂食条件下での、Ｚａｎｅｄｉｐ（登録商標）に対する食物の作用を、間接的方法で計算した。

全ての場合において、朝食は、バター付きイングリッシュマフィン１個、フライドエッグ１個、アメリカンチーズ１切れ、カナディアンベーコン１枚、ハッシュブラウンポテト１人前、全乳２４０ｍＬ、オレンジジュース１８０ｍＬからなるものであった。サンプリングスケジュールは、０．３３３、０．７５、１、１．３３３、１．６６７、２、２．３３３、２．６６７、３、３．５、４．５、６、８、１０、１４、１８、２４、３０および３６時間であった。結果を以下に報告する。
ｉ）実施例４の１６ｍｇ製剤に対する食物の作用は：
ＡＵＣｆｅｄ／ＡＵＣｆａｓｔ＝１０３．６％
Ｃｍａｘ ｆｅｄ／Ｃｍａｘ ｆａｓｔ＝１０６．９％
ｉｉ）実施例５の８ｍｇ製剤に対する食物の作用は：
ＡＵＣｆｅｄ／ＡＵＣｆａｓｔ＝１２５．８％
Ｃｍａｘ ｆｅｄ／Ｃｍａｘ ｆａｓｔ＝１１８．０％
ｉｉｉ）Ｚａｎｅｄｉｐ（登録商標）２０ｍｇに対する食物の作用は：
ＡＵＣｆｅｄ／ＡＵＣｆａｓｔ＝１２５．２％
Ｃｍａｘ ｆｅｄ／Ｃｍａｘ ｆａｓｔ＝１６０．３％
ｉｖ）Ｚａｎｅｄｉｐ（登録商標）１０ｍｇに対する食物の作用は：
ＡＵＣｆｅｄ／ＡＵＣｆａｓｔ＝１６３．４％
Ｃｍａｘ ｆｅｄ／Ｃｍａｘ ｆａｓｔ＝１７８．５％
そのような結果に基づけば、これらの実験条件下では、実施例４の１６ｍｇ製剤には食物作用が無いのに対し、実施例５の８ｍｇ製剤の食物作用は、著しく低下した。そのような結果は、模擬的摂食および絶食状態からのｉｎ ｖｉｔｒｏデータによっても報告され、Ｚａｎｅｄｉｐ（登録商標）２０ｍｇとして投与したときの摂食条件下では、薬物の約２倍の可溶化（１９１％）が示され（図１５参照）、一方、同じ模擬方法の下で試験がなされた本発明による１６ｍｇ製剤は、ほぼ同量の薬物が、摂食および絶食条件下で溶解することを示している（図１４参照）。１６ｍｇおよび８ｍｇ製剤の両方で得られた溶解プロファイルは、Ｚａｎｅｄｉｐ（登録商標）と比較した場合の、本発明の製剤の改善された挙動についての追加の確証を提供する（それぞれ図１０および１１参照）。

志願者に同じ用量（２０ｍｇ）が投与されたのか異なる用量（１６／８ｍｇ）が投与されたのかに関わらず、本発明による組成物は、販売されている基準製品に比べて高いバイオアベイラビリティを示した。この事実は、基準製品よりも少ない量の活性成分を有するが同じ効果を発揮してより良好な患者のコンプライアンスおよびより少ない副作用をもたらす医薬組成物の製造を可能にする。

本発明を特定の実施形態に関して述べてきたが、添付の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更および修正を加えてもよいことが当業者に明らかである。

Claims (18)

1. 活性成分としてのレルカニジピンまたは製薬上許容可能なその塩、誘導体、および多形体と、バイオアベイラビリティを高めおよび／または溶解度を改善するためのＡｅｒｏｓｉｌ（商標）などの有効量のコロイド状二酸化ケイ素とを含むことを特徴とする経口投与用の医薬組成物。
2. コロイド状二酸化ケイ素を５から２５重量％、好ましくは７から２０重量％含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
3. レルカニジピンまたは製薬上許容可能なその塩、誘導体、および多形体を、３から２５重量％、好ましくは５から１０重量％、より好ましくは約８重量％含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
4. レルカニジピンまたは製薬上許容可能なその塩、誘導体、および多形体と、コロイド状二酸化ケイ素との重量比は、１０／１から１／６０であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
5. 結合剤、好ましくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含み、前記結合剤は、５から２０重量％の量で、好ましくは約１５重量％までの量で存在することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
6. 崩壊剤、好ましくはデンプングリコール酸ナトリウムを含み、前記崩壊剤は、５から１５重量％、好ましくは約１０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
7. 湿潤剤、好ましくはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）を含み、前記湿潤剤は、５重量％まで、好ましくは約２．５重量％の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
8. 希釈剤、好ましくは微結晶性セルロースおよび／またはラクトース、より好ましくはその一水和物形態を含み、前記希釈剤は、４０から６５重量％、好ましくは４５から６０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
9. 内相および外相を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
10. 前記外相は、ステアリン酸マグネシウムを含み、好ましくはステアリン酸マグネシウムからなることを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
11. レルカニジピンは、塩酸塩形態で、好ましくは結晶で存在することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
12. 塩酸レルカニジピン、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、コロイド状二酸化ケイ素、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ステアリン酸マグネシウムを含有することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
13. 錠剤、カプセル、またはサッシェなどの固体剤形であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
14. 各固体剤形は、塩酸レルカニジピンを７から９ｍｇ、または１４から１８ｍｇ、好ましくは塩酸レルカニジピンを約８ｍｇまたは約１６ｍｇ含有することを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 塩酸レルカニジピンを約１６ｍｇ、ラクトース一水和物を約８０ｍｇ、微結晶性セルロースを約１６ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウムを約２０ｍｇ、ポリビニルピロリドンを約３０ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素を約３１ｍｇ、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを約５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウムを約２ｍｇ含有することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
16. 塩酸レルカニジピンを約８ｍｇ、ラクトース一水和物を約４５ｍｇ、微結晶性セルロースを約８ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウムを約１０ｍｇ、ポリビニルピロリドンを約１０ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素を約１５．５０ｍｇ、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを約２．５０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウムを約１ｍｇ含有することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
17. レルカニジピン、好ましくは塩酸レルカニジピンのバイオアベイラビリティを、好ましくは１５〜２５％増加させるための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の製剤の使用。
18. 活性成分としてのレルカニジピンまたは製薬上許容可能なその塩と、バイオアベイラビリティを高めるための有効量のＡｅｒｏｓｉｌ（商標）などのコロイド状二酸化ケイ素とを含有する錠剤、カプセル、またはサッシェなどの経口投与用の固体剤形を調製するための方法であって、
    前記活性成分の総量、前記コロイド状二酸化ケイ素の総量の一部、および結合剤を、水／ＥｔＯＨ溶媒に溶解するステップと、
    形成された溶液に、コロイド状二酸化ケイ素の残りの部分、ならびに希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、および湿式造粒剤などの任意の賦形剤を添加するステップと、
    ポロキサマーなどの湿潤剤を、少量の水／ＥｔＯＨ溶媒に溶解し、第１の溶液と共に混練するステップと、
    湿潤塊を乾燥させるステップと、
    乾燥した塊を篩にかけ、篩にかけた混合物に、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、および／または流動促進剤などの少なくとも１種の任意の賦形剤の総量を添加し、均一になるまで混合するステップと、
    得られた混合物を、所望の錠剤形態に圧縮することによって、またはカプセルもしくサッシェに充填することによって、固体剤形に処方するステップと
    を含むことを特徴とする方法。