KR20100045456A - 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제를 포함하는 향상된 의약 조성물 및 이의 준비 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 생체내이용율을 증강시키고 용해성을 향상시키기 위해 에어로실(AerosilTM)과 같은 콜로이드성 이산화규소 및 레르카니디핀 또는 이들의 염과 같은 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제의 효과량을 포함하는 고형 복용 형태 및 습식 과립제에 의한 이의 준비 방법에 대한 것이다.

Description

디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제를 포함하는 향상된 의약 조성물 및 이의 준비 방법{IMPROVED PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING DIHYDROPYRIDINE CALCIUM CHANNEL ANTAGONIST AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 정제 및 캡슐과 같은 향상된 복용 형태에 대한 것으로서 특히, 생체내이용율(bioavailability)이 증강된, 치료적 효과량의 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제가 포함된 경구 투여용 제제, 더욱 특별히는 레르카니디핀(lercanidipine) 또는 이들의 염, 유도체 및 다형체(polymorph) 및 이의 준비 방법에 대한 것이다.
암로피디핀(amlopidipine), 니페디핀(nifedipine), 라시디핀(lacidipine) 및 레르카니디핀(lercanidipine)과 같은 디하이드로피린 칼슘 채널 길항제(Dihydropyridine calcium channel antagonist) 화합물은 고혈압 및 심장 질환의 치료에 매우 유용한 것으로 알려져 있다.
레르카니디핀(메틸 1, 1-N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필) 아미노에틸 1, 4-디하이드로-6-디메틸(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트)는 작용 기간이 길고 혈관 선택성이 높은 고친유성 디하이드로피리딘 칼슘 길항제이다. 이것은 일반적으로 1일 1회 10㎎/회 내지 20㎎/회의 복용량으로 사용되며(이탈리아에서는 자네딥(Zanedip®)으로 시판됨), 일일 최대 복용량은 약 30㎎이다. 레르카니디핀은 경구 투여 후 빠르게 흡수되어 투여 후 1, 5-3 시간 후 최대 혈장 수준에 도달하나, 광범위한 초회통과 대사를 겪는다.
디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제는 물에 대한 용해도가 낮고 이에 따라 활성 성분의 생체내이용율이 낮다.
물에 대한 용해도가 낮은(20℃의 물에 0.1 중량% 미만 용해됨을 의미함) 약물(drug)은 위장 내의 유체를 포함한 수성 매체에 대해 잘 용해되지 않아 추가적인 제형화 문제를 유발하기 때문에, 경구 섭취 후 전신 순환에 대한 흡수가 낮다.
위장관(gastrointestinal tract)에서 최대로 흡수되는 이러한 약물을 함유하는 조성물을 만들기 위해서, 상기 조성물에 상기 약물이 위장관 유체에 잘 용해되도록 약물의 용해도를 높이는 특징을 통합시킬 필요가 있다.
디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 특히 이의 유용한 치료적 특성에 기인한 활성 성분으로서 레르카니디핀 또는 의약적으로 허용가능한 이들의 염을 포함하는 경구 복용 형태의 산업적 제제에 대해 이미 다양한 방법이 알려져 있다. 그러나 선행 기술은, 상기 활성 성분의 낮은 용해도 때문에 생체내이용율의 바람직한 경구용 고형 제형화의 생산에 대해 실질적인 난점에 부딪히고 있다.
비정형(amorphous form)인 활성 화합물은 대응하는 결정형 활성 화합물보다 높은 생체내이용율을 갖는 것으로 알려져 있다. DE-A-3 024 858은 소량 용해되는 디하이드로피리딘인 니카르디핀을 용해도 및 흡수도를 높이기 위해 비정형의 형태로 사용하여 포함하는 복용 형태를 개시하였다. 비정형 활성 성분은 재결정 경향이 있어 일정한 저장 기간 후에는 제품이 분해되어 생체내이용율이 현저히 저하되거나 재사용될 수 없기 때문에, 이의 제형화는 주의가 요망된다.
EP 0 385 582는 입자크기가 100 마이크론 미만인 니페디핀 조성물을 개시하고 있다.물질의 비표면적을 넓혀 니페디핀의 용해를 조절하여도 상기 활성 성분의 결정이 작아 응집하기 때문에 입자의 크기가 다시 커진다.
EP 0 557 244는 친수성 자가 형성 폴리머로 용해도 및 흡수도의 비율을 낮추고 조절하기 위해 입자를 마이크론 수준으로 작게 하여 용해도를 높인 니페디핀을 함유하는 조성물을 개시하였다. 그러나, 종래 기술을 이용하면 니페디핀의 입자를 최소 약 1 마이크론으로 할 수 있는데, 이 입자 크기는 상기 니페디핀의 완전한 용해 및 흡수에는 여전히 충분하지 않다. 또한, 결정의 크기가 정제마다 동일하게 되도록 세심하게 조절하지 않으면, 방출 특성이 정제마다 달라진다.
GB 1 456 618은 본 발명의 계면활성제의 존재 하에 폴리에틸렌글리콜 중 니페디핀의 고체 용액을 준비하여 니페디핀의 용해도 및 흡수도를 향상시키는 것을 개시하였다.
EP 0 448 091는 계면활성제를 포함한 디하이드로피리딘을 개시하였으나, 계면활성제의 양이 많아져 환자의 위에 염증을 유발한다.
또한, 상기 계면활성제, 용해제(solubilizing agents) 및 특정한 표면을 갖는 특정 부형제를 사용한 투여 형태(administration form)는 이의 제품이 커져 바람직하지 않다. 목넘김을 수월하게 하기 위해서 상기 정제 또는 캡슐은 종종 가령 엘립소이드(ellipsoids) 또는 종상(longitudinal shapes)과 같은 특정한 형태로 전환되는데, 제품의 중량이 400mg을 초과하여 만족스러운 결과를 주지 못한다. 더 작은 제품도 만족스러운 해결책이 되지 않는다.
상기 각 특허 문헌이 비록 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제를 포함하는 의약 조성물에 관련된 불안정성 문제를 해결하기 위한 시도를 보이고 있으나, 여전히 그러한 활성 성분의 생체내이용율을 향상시키기 위한, 그리고 특히, 그러한 생체내이용율을 단식(fast)/음식섭취(fed) 조건과는 독립적이 되도록 할 필요성이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 활성 성분으로서 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 특히 레르카니디핀 또는 이들의 염을 함유하는 경구 투여용 향상된 고형 복용 제형을 제공하는 것으로, 이들은 선행기술의 단점을 극복하고 단식/음식섭취 조건과는 독립적으로 활성 성분의 생체내이용율을 증강시킨다.
본 발명의 다른 측면으로는 활성 성분으로서 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제 특히, 레르카니디핀 또는 이들의 염을 함유하는 경구 투여용 고형 복용 제형을 제공하는 것으로서, 이는 생체내 이용가능하며, 충분한 자가 수명(self life), 환자의 순응도를 증강시키고 부작용을 낮추는 양호한 의약 기술적 특질이 있다.
또한, 본 발명의 다른 측면은 활성 성분으로서, 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 특히 레르카니디핀 또는 이들의 염을 함유하는 경구 투여용 고형 복용 제형을 제공하는 것으로, 이것은 활성 성분 및 부형제의 양을 비율적으로 조정함으로써, 따라서, 용해 프로파일 및 활성 성분의 생체내이용율에 영향을 미치지 않으면서 의약 기술적인 선형성(pharmacotechnical linearity)을 제공함으로써, 서로 다른 강도의 복용 형태로 준비될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면으로는, 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 특히 레르카니디핀 또는 이들의 염을 함유하는 안정한 경구 투여용 고형 복용 제형을 준비하는 방법을 제공하여, 활성 성분의 생체내이용율을 높이며, 장기간 동안 안정하며, 이 조성물의 의약 기술적인 특성을 향상시키는 것이다.
발명의 간단한 설명
본 발명의 상기 목적에 따라, 경구 투여용 의약 조성물은 활성 성분으로서 디하이드로피리딘 칼슘채널 길항제, 특히, 레르카니디핀 또는 의약적으로 허용되는 이들의 염, 유도체 또는 다형체, 및 생체내이용율을 높이기 위한 작용제로서 에어로실(Aerosil)과 같은 콜로이드성 이산화규소를 포함하여 제공된다.
특히, 본 발명의 우선적인 목적은 레르카니디핀 또는 의약적으로 허용되는 염, 유도체 및 다형체와 5중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 7중량% 내지 20중량%의 콜로이드성 이산화규소를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물이다.
발명의 설명 및 실시예로부터 명확해지겠지만, 본 발명의 상기 조성물은, 현재 시판중인 조성물이 달성할 수 있는 것보다 약 15% 내지 25%정도 활성 물질(active principle)의 생체내이용율이 더 높다. 결과적으로, 레르카니디핀의 특정한 경우에 있어서, 각각 레르카니디핀 염산 약 8mg을 포함하는 자네딥(Zanedip®) 10㎎ 및 레르카니디핀 염산 16mg을 포함하는 자네딥 20mg의 생체내이용율과 동일한 생체내이용율을 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 조성물은 생체내이용율의 의존성으로부터 단식/음식섭취 조건을 제거하거나 줄일 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 실시형태는 레르카니디핀 염산의 생체내이용율을 바람직하게는 약 15% 내지 25% 증가시키기 위한 및/또는 단식 또는 음식섭취 조건하에서 조성물이 환자에게 투여되는 의존성을 없애기 위한 본 조성물의 용도이다.
본 발명의 다른 실시형태에 따르면, 활성 성분으로서 레르카니디핀 또는 의약적으로 허용가능한 염, 유도체 및 다형체인 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제를 함유하는 정제, 캡슐 및 사쉐(sachet)와 같은 경구 투여용 고형 복용 형태의 준비를 위한 프로세스는 다음과 같다:
- 상기 활성 성분의 전량, 생체내이용율을 높이기 위한 콜로이드성 이산화규소의 전량의 일부 및 선택적으로 바인더를 물/에탄올 용매에 용해하는 단계;
- 상기 형성된 용액에 상기 콜로이드성 이산화규소의 잔량 및 희석제, 바인더, 붕해제, 활택제(glidant), 윤활제 및 습식 과립제와 같은 선택적인 부형제를 첨가하는 단계;
- 습윤제를 소량의 물/에탄올 용매에 용해시키고 이를 첫번째 용액에 개어넣는 단계;
- 상기 습윤물(wetted mass)을 건조시키는 단계;
- 상기 건조물을 체로 거르고, 상기 걸러진 혼합물에 바인더, 습윤제, 희석제, 붕해제, 윤활제 및/또는 활택제와 같은 적어도 하나의 선택적인 부형제의 전량을 첨가하고, 균질하게 될 때까지 혼합하는 단계; 및
-상기의 혼합물을 바람직한 정제의 형태로 압착하거나 캡슐이나 사쉐에 충전하여 고형 복용 형태로 제형화하는 단계.
더 우선시되는 본 발명의 실시형태는 2 내지 16항의 종속항에 규정된다.
본 발명의 다른 목적 및 잇점은 다음의 상술되는 설명의 관점에서 당업자에게 명확하게 될 것이다.
대조 제품보다 적은 양의 활성 성분을 가진, 그러나 부작용이 적고 환자 순응도가 더 나으며 동일한 결과를 가진, 의약 조성물을 제조할 수 있다.
도 1 및 도 2는 본 발명에 따른 실시예 1의 조성물에 대한 평균 혈장 수치(average plasma values)를 나타낸다.
도 3 및 도 4는 본 발명에 따른 실시예 3의 조성물에 대한 평균 혈장 수치를 나타낸다.
도 5, 6 및 7은 본 발명에 따른 실시예 3의 조성물, 실시예 3의 조성물의 위약(placebo), 비정형 레르카니디핀 염산의 X-RD 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 비정형 레르카니디핀 염산의 SEM을 나타낸다.
도 9는 본 발명에 따른 비정형 레르카니디핀 염산 및 콜로이드성 이산화규소의 미세 분산을 나타낸다.
도 10은 자네딥®(레르카니디핀 염산 20mg 함유)와 비교하여 실시예 4의 조성물(레르카니디핀 16mg 함유)의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 11은 자네딥®(레르카니디핀 염산 10mg 함유)와 비교하여 실시예 5의 조성물(레르카니디핀 염산8mg 함유)의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 12 및 도 13은 각각 실시예 4 및 실시예 5의 조성물의 XRD 스펙트럼을 나타낸다.
도 14 및 도 15는 각각 실시예 4의 조성물과 자네딥® 20mg의 단식/음식섭취 시뮬레이션 조건에서의 용해 프로파일을 나타낸다.
본 발명의 목적에 대해, 용해도가 낮은 활성 성분(가령 레르카니디핀 또는 의약적으로 허용되는 이들의 염인 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제)을 함유하는 의약 조성물은 상기 성분이 그 자체의 또는 알려진 의약 조성물보다 덜 또는 더욱 느리게 붕해되는 경우 안정하다고 한다. 또한, 상기 활성 성분의 동일한 생체내이용율이 단식 또는 음식섭취 조건하에 있는 환자에게 투여되는 것과는 독립적으로 제공된다면 단식/음식섭취 조건과 상관없이 활성 성분의 생체내이용율이 있다고 간주된다.
복용 형태에 함유된 상기 활성 성분(특히 레르카니디핀 또는 이들의 의약적으로 허용가능한 염인 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제)은 복용 형태로 투여되었을 때, 만일 상기 활성 성분이 상기 복용 형태에서 방출된 후 흡수되어 후속적으로 높은 혈장 농도에 이르게 되면, 동일한 양의 동일한 활성 성분을 함유하는 그리고 동일한 용도에 대한 시판 상품에 비해 생체내이용율이 높은 것이다.
상기 의약 조성물은 다양한 형태로 될 수 있으나 선호되는 고형 형태는 정제, 캡슐 및 캐플렛(caplets)인 것이다.
놀랍게도 상기 본 발명의 목적은 상기 활성 성분의 생체내이용율을 높이기 위해 에어로실(AerosilTM)과 같은 콜로이드성 이산화규소를 적용함으로써 달성된다.
이미 상기에서 언급한 바와 같이 레르카니디핀 염산과 같은 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제는 용해성이 매우 낮아서 이의 활성 성분의 생체내이용율이 낮다.
콜로이드성 이산화규소는 입자의 크기가 약 15nm인 초현미경적인 흄드 실리카이다.이것은 가볍고, 성기며, 청백색, 무향, 무미, 모래같지 않은 비정형 분말이다. 콜로이드성 이산화규소는 의약 분야에 널리 이용된다. 이의 작은 입자 크기 및 넓은 비표면적은 건조 분말의 유동 특질을 향상시키기 위해 개발되는 바람직한 유동 특성을 준다.
콜로이드성 이산화규소를 본 발명에 따른 의약 조성물에 혼합할 때, 콜로이드성 이산화규소의 표면 위의 상기 활성 성분의 비정형 입자의 미세 분산은 단상계(one phase system)를 형성한다. 상기 단상계는 상기 활성 성분의 용해성을 높인다.
상기 활성 성분(레르카니디핀 또는 염, 유도체 및 다형체와 같은 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제) 및 에어로실과 같은 콜로이드성 이산화규소의 적당량을 용매 중에 용해하여 미세분산 형태를 만들고 이후 바인더를 첨가하여 혼합한다. 콜로이드성 이산화규소의 잔량 및 선택적으로 부형제를 상기 용액 및 습식 과립제에 첨가한다. 상기 습윤물(wetted mass)를 건조한 후 건조물을 체로 거르고, 선택적으로 추가적인 부형제를 첨가한다. 다음으로 상기 조성물을 혼합하여 균질화한다. 다음으로 상기에서 얻어진 조성물은 압착된다.
또한, 상기 조성물의 활성 성분과 양립가능한 경우라면, 낮은 유동 특질 및 이러한 물질의 불리한 의약 기술 특성과 관련된 문제를 해결하고 상기 약물의 안정성 및 상기 의약 제품의 자가 수명(self life)을 높이기 위해, 그리고, 제품에 우수한 생체내이용율을 주기 위해 상기 조성물에 부형제를 선택적으로 첨가할 수 있다.
본 발명은 용해성 및 생체내이용율 문제가 있는 활성 성분의 경구 또는 설하선(sub-lingual) 투여를 위해 정제, 캡슐, 캐플렛, 사쉐 또는 다른 고형 복용 형태로 적용될 수 있다.
또한, 상기 동일한 조성물의 적당한 양을 이용하여 다른 강도의 복용 형태를 준비할 수 있으며, 따라서, 제품 생산의 비용을 줄이고, 당국에 의한 제품의 승인에 필요한 임상 실험의 수를 줄여 결과적으로 비용을 최소화할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 제제를 위한 상기 제조 프로세스는 다른 종래의 방법과 비교하여 더욱 단순하고 비용이 많이 들지 않는다.
따라서, 제1 실시형태에 있어서, 본 발명은 약 0.5 중량% 에서 30 중량%의 레르카니디핀 또는 이들의 염 및 약 3중량%에서 30 중량%의 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 콜로이드성 이산화규소에 대한 상기 레르카니디핀 또는 이들의 염의 중량비는 바람직하게는 10:1 내지 60:1인 것이다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 의약 조성물은 대략 3 중량% 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 5 중량% 내지 25 중량%, 가장 바람직하게는 7 중량% 내지 20 중량%의, 에어로실(AerosilTM)과 같은 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
이러한 바람직한 조성물은 레르카니디핀 또는 의약적으로 허용되는 염, 이들의 유도체 및 다형체를 3 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 약 8 중량%를 포함한다.
만일 있다면 바인더는 일반적으로 5 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 약 15%까지의 양으로 존재할 수 있다: 상기 습윤제(wetting agent)는, 만일 있다면, 일반적으로 5 중량%의 까지의 양으로, 바람직하게는 2.5 중량%까지의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 상기 의약 조성물은 통상적으로 희석제를 함유할 수 있는데, 40 중량% 내지 65 중량%, 바람직하게는 45 중량% 내지 60 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 붕해제를 함유할 수 있으며, 바람직하게는 5중량% 내지 15 중량%의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 상기 의약 조성물은 내상(interanl phase) 및 외상(external phase)를 포함한다; 바람직한 실시형태에 따르면 상기 외상은 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트로 구성된다.
바람직한 의약 조성물은 정제, 캡슐, 캐플렛, 트로키(troches), 사탕형 알약(pastillies), 환(pill), 로진저(lozenges) 및 이러한 것들인, 모든 형태, 모든 크기, 코팅 되거나 코팅되지 않을 수 있는, 경구 또는 설하선 투여용 고형 복용 형태이다.
여기에서 언급된 모든 %는, 다른 언급이 없다면, 조성물 전중량에 대한 중량%이다.
본 발명의 다른 실시형태는 레르카니디핀 또는 이들의 염, 유도체 및 다형체를 함유하는 정제, 캡슐 및 사쉐와 같은 경구 투여용 고형 복용 형태의 준비를 위한 습식 과립화 프로세스의 용도인 것이다. 상기 습식 과립화 프로세스는 다음을 포함한다:
- 활성 성분으로서 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제, 특히 레르카니디핀 또는 의약적으로 허용가능한 이들의 염의 전량, 생체내이용율을 높이기 위한 콜로이드성 이산화규소의 전량의 일부(바람직하게는 전 중량의 40 중량% 내지 60 중량%) 및 선택적으로 바인더를 물/에탄올 용매에 용해하는 단계;
- 상기 형성된 용액에 콜로이드성 이산화규소의 잔여 분량 및 선택적으로 희석제, 바인더, 붕해제, 활택제, 윤활제 및 습식 과립제와 같은 부형제를 첨가하는 단계;
- 상기 습윤제를 소량의 물/에탄용 용매에 용해시키고, 상기 첫번째 용액에 개는 단계.
- 상기 습윤물(wetted mass)을 건조 시키는 단계;
- 상기 건조물을 체로 거르고, 상기 걸러진 혼합물에 바인더, 습윤제, 희석제, 붕해제, 윤활제 및/또는 활택제와 같은 적어도 하나의 선택적인 부형제의 전량을 첨가한 후 균일하게 될 때까지 혼합하는 단계; 그리고,
- 상기에서 얻어진 혼합물을 바람직한 정제 형태로 압착하거나 캡슐 또는 사쉐에 충전하는 방법으로 고형 복용 형태로 제형화하는 단계.
본 발명의 상기 의약 조성물은 또한 다양한 부형제에서 선택된 하나 또는 그 이상의 추가적인 제형화 성분을 함유할 수 있다. 상기 조성물의 바람직한 특질에 따라, 수개의 성분이, 고형 복용 형태의 조성물 제제의 용도로 알려진 용도에 따라, 단독으로 또는 조합하여, 선택될 수 있다.
그러한 성분은, 한정되는 것은 아니지만, 희석제, 바인더, 압착 보조제(compression aids), 붕해제, 계면활성제, 습윤제, 항산화제, 활택제, 윤활제, 향미료, 수분 제거제(water scavengers), 색소, 감미료, 코팅제 및 보존제를 포함한다.
상기 선택적인 부형제는 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제 또는 이들이 염과 화합하여 이것이 조성물 내에서 서로 간섭하지 않도록 한다.
희석제는, 가령, 탄산 칼슘(calcium carbonate), 제2인산 칼슘(calcium phosphate dibasic), 제3인산 칼슘(calcium phosphate tribasic), 황산 칼슘(calcium sulfate), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 미세결정성 규화 셀룰로오스(microcrystalline silicified cellulose), 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트(dextrates), 덱스트로오스(dextrose), 프럭토오스(fructose), 락티톨(lactitol), 무수 락토오스(lactose anhydrous), 락토오스 모노하이드레이트(lactose monohydrate), 락토오스 디하이드레이트(lactose dihydrate), 락토오스 트리하이드레이트(lactose trihydrate), 만니톨 소르비톨(mannitol sorbitol), 전분(starch), 전호화 전분(pregelatinized starch), 수크로오스(sucrose), 탈크(talc), 자일리톨(xylitol), 말토오스 말토덱스트린(maltose maltodextrin), 말티톨(maltitol)일 수 있다.
바인더는, 가령, 아카시아 뮤실라지(acacia mucilage), 알긴산(alginic acid), 카보머(carbomer), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 미세결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 액상 글루코오스, 구아 검, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리덱스트로오스, 폴레에틸렌 옥사이드, 포비돈, 소듐 알지네이트, 전분 패이스트, 전호화 전분, 수크로오스 일 수 있다.
붕해제는, 가령, 알긴산, 이산화탄소, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스 소듐, 미세결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 소윰 도큐세이트, 구아 검, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린 포타슘(polacrilin potassium), 폴록사머, 포비돈, 소듐 알지네이트, 소듐 글리신 카보네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분, 전호화 전분일 수 있다.
습윤제는 가령, 상업적으로 시판중인 플루로닉(PluronicTM) 또는 폴록사머(PoloxamerTM)인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블럭 공중합체일 수 있다, 상업적으로 시판중인 솔루란(SolulanTM)인 에톡실레이트 콜레스테린(ethoxylated cholesterins), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS)와 같은 비타민 E 유도체인 비타민 유도체, 소듐 도데실설페이트 또는 소듐 라우릴설페이트 일 수 있다. 담즙산(bile acid) 또는 이들의 염, 가령 콜린산, 글리콜린산 또는 이들의 염일 수 있다.
활택제는 가령, 칼슘 실리케이트, 분말화 셀룰로오스, 전분, 탈크, 콜로이드성 이산화규소일 수 있다.
윤활제는, 가령, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 소듐 라우릴 설페이트, 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 수소화된 피마자 기름, 스테아린산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트일 수 있다.
다른 실시형태에 따라, 본 발명의 상기 의약 조성물은 고형의 복용 형태로 각 형태는 7mg 내지 9mg 또는 14mg 내지 18mg의 레르카니디핀 염산, 바람직하게는 약 8mg 또는 약 16 mg의 레르카니디핀 염산을 함유한다. 특히, 바람직한 실시형태에 따르면 각 형태는 다음을 함유한다:
- 약 16mg의 레르카니디핀 염산, 약 80mg의 락토오스 모노하이드레이트, 약 16mg의 미세결정성 셀룰로오스, 약 20mg의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 30mg의 폴리비닐피롤리돈, 약 31mg의 콜로이드성 이산화규소, 약 5mg의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 약 2mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유하거나; 또는
- 약 8mg의 레르카니디핀 염산, 약 45 mg의 락토오스 모노하이드레이트, 약 8mg의 미세결정성 셀룰로오스, 약 10mg의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 10mg의 폴리비닐피롤리돈, 약 15.50mg의 콜로이드성 이산화규소, 약 2.50mg의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 약 1mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유한다.
다음의 실시예들은 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 나타내는 것으로, 본 발명의 범위나 목적을 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 20 mg 레르카니디핀 정제(조성물 1)
Figure pct00001

상기 제형의 정제는 다음의 제조 프로세스를 따라 준비되었다: HPC를 물/에탄올 용매에 용해하였다; 레르카니디핀 염산을 마이크로셀락, 미세결정성 셀룰로오스, 스타치 1500 및 프리모젤과 혼합하여 균질한 혼합물을 형성하였다; 상기 혼합물을 HPC 용액에 개었다. 상기 과립물(granular mass)을 건조시켰다; 최종적으로 마그네슘 스테아레이트를 상기 건조된 과립에 첨가하고 혼합하여 균질하게 하였다; 상기에서 얻어진 과립을 정제로 압착하였다.
상기 생산된 정제는 경도, 파쇄성(friability), 붕해, 및 함수비(water content)에 대해 테스트 하였다. 모든 실험은 유럽 약전 5.1(European Pharmacopoeia 5.1)에 따라 수행되었으며, 상기 명세서 내에서 잘 이루어졌다.
실시예 2: 레르카니디핀 20 mg 정제(조성물 2)
Figure pct00002

상기 제형의 정제를 다음의 제조 프로세스에 따라 준비하였다: 트윈 20을 물 20mg에 용해시켰다(용액 1); 락토오스 모노하이드레이트, 레르카니디핀 염산 및 프리모젤의 양의 반을 물 및 에탄올의 잔여 분량에 용해시키고 혼합하였다(용액 2); 상기 용액 1 및 2를 결합시키고, 다음으로 미세결정성 셀룰로오스, 스타치 1500 및 프리모젤의 잔여 분량의 혼합물을 첨가하고 혼합하였다; 상기 과립물(granular mass)을 건조시켰다. 미세결정성 셀룰로오스를 상기 건조된 과립에 첨가하고 혼합하였다; 최종적으로 마그네슘 스테아레이트를 상기 과립에 첨가하고 균질하게 될 때까지 혼합하였다; 상기에서 얻어진 과립을 정제로 압착하였다.
실시예 3: 레르카니디핀 20 mg 의 정제(조성물 3)
Figure pct00003
상기 제형의 정제를 다음의 제조 프로세스에 따라 준비하였다: 레르카니디핀 염산 및 에어로실의 양의 절반을 물/에탄올 용매에 용해/분산시키고, 다음으로 PVP를 첨가하였다; 락토오스 모노하이드레이트 및 에어로실의 양의 잔여 분량을 첨가혼합하고, 이전의 용액에 첨가하여 개었다; 다음으로 프리모젤을 상기 용액에 첨가하였다; 폴록사머를 소량의 물/에탄올 용매에 용해시키고 상기 이전의 용액에 개었다; 상기 과립물을 건조하고 체로 걸렀다; 최종적으로 마그네슘 스테아레이트를 상기 건조된 과립에 첨가하고, 균질하게 될 때까지 혼합하였다; 상기에서 얻어진 과립을 정제로 압착하였다.
실시예 4: 레르카니디핀 16 mg 의 정제(조성물 4)
Figure pct00004
실시예 5: 레르카니디핀 8 mg 의 정제(조성물 5)
Figure pct00005
상기 실시예 4 및 실시예 5의 조성물의 정제를 상기 실시예 3과 동일한 프로세스를 이용하여 제조하였다. 레르카니디핀 염산이 미세결정성 형태(다소 비정형인)에 있고, 적은 량이 존재하기 때문에(즉, 10중량%에 비해 8 중량%), 이들은 실질적으로 다르다. 또한, 이들은 락토오스 모노하이드레이트의 함량이 낮고, PVP의 함량이 높다.
비교연구
용해도는 상기 제품의 생체내이용율과 강한 관련이 있으므로, 가장 중요한 의약 기술적 실험중 하나는 용해도 실험이다. 용해 방법에 있어서, 패들 장비 II(Paddles Apparatus II)를 37℃ ± 0.5℃의 온도에서, 30분 동안 75rpm으로 운전하였으며, 용해 매질로는 pH가 1.2인 버퍼를 사용하였다.
실험된 각 조성물에 대한 용해율은 하기 표 1에 정리하였다. 상기 결과는 3개의 모든 조성물이 약 30분 동안 완전하게 용해되지 않음을 나타내었다.
상기 실시예 1, 2 및 3의 조성물의 용해 프로파일
시간 (분) 조성물 1 조성물 2 조성물 3
5 12,25 49,31 19,96
10 25,99 60,18 31,33
15 35,94 65,80 69,07
20 42,08 70,11 80,69
25 47,91 73,29 88,01
30 55,29 74,83 90,73
일반적으로 낮은 용해도를 갖는 활성 성분의 의약 기술적인 조성물에 대한 문제점으로는 용해 테스트가 만족스러운 결과를 나타내더라도 생물체에 대해 수회 실험한 결과는 예상한 것과는 다르다는 것이다. 용해도가 낮고 초회통과 대사가 높아 흡수성이 낮은(10%보다 낮은) 이러한 종류의 약물에 있어서, 상기 용해성 테스트는 차별성이 없으며, 따라서, 약물 동역학적 연구 결과가 상기의 제형화(formulations)를 대표하는 것이 된다.
본 발명의 다른 목적은 안정한 의약 조성물을 준비하는 것이었는데, 상기 활성 성분은 장기간 저장하는 동안 붕해되지 않고 비정형의 형태로 잔존한다. 따라서, 상기 임상적인 실험 이전에, 상기 세 조성물을 PVC/PE/PVDC 알루미늄 블리스터로 포장하여, 현재 ICH 가이드라인에 따라, 일반 (25℃±2℃/60%±5% RH) 및 촉진 (40℃±2℃/75%±5% RH) 안정성 실험에 노출시켰다. 6개월 후 안정성 결과는 하기 표와 같다.
상기 결과는 상기 제형에서 콜로이드성 이산화규소와 혼합된 레르카니디핀이 더욱 안정하다는 것을 나타낸다.
상기 특정 실험 및 결과는 안정성 표에 기재하였다(표 2).
준비 직후 및 일반 및 촉진 조건에서 6개월간 저장한 후의 조성물 1, 2 및 3의 안정성 결과
0 개월
불순물 조성물1 조성물2 조성물3
Imp A NMT 0.15% ND ND ND
Imp B NMT 0.15% ND ND ND
Imp C NMT 0.15% 0,04% 0,05% 0,03%
Imp D NMT 0.50% 0,04% 0,04% 0,04%
미확인 NMT 0.20% ND ND ND
총 NMT 1.2% 0,08% 0,09% 0,07%
6 개월
불순물 조성물1 조성물2 조성물3
25℃±2℃/60%±5% RH
Imp A NMT 0.15% ND ND ND
Imp B NMT 0.15% ND ND ND
Imp C NMT 0.15% 0,04% 0,06% 0,03%
Imp D NMT 0.50% 0,04% 0,04% 0,04%
Unknown NMT 0.20% ND ND ND
Total NMT 1.2% 0,08% 0,10% 0,07%
40℃±2℃/75%±5% RH
Imp A NMT 0.15% ND ND ND
Imp B NMT 0.15% ND 0,01% ND
Imp C NMT 0.15% 0,06% 0,06% 0,05%
Imp D NMT 0.50% 0,18% 0,17% 0,16%
미확인 NMT 0.20% ND ND ND
총 NMT 1.2% 0,24% 0,24% 0,21%
본 발명의 다른 관점에 따라서, 압착한 후에도 상기 활성 물질(active substance)은 비정형 상태로 남아있어야 하며, 결정형으로 전환되어서는 안된다.
도 5에서 볼 수 있는 것과 같이, 광폭의 피크만이 약 2θ= 20°에서 최소값을 갖고 있으므로 레르카니디핀의 X-RD 분석은 완전하게 비정형이다. 상기 혼합물이 다른 부형제가 포함된 의약적 조성물에 혼합되었을 때, 동일한 조건에서는 결정성 특질이 변하지 않고 6개월 후에도 남아있다. 준비한 직후 또는 저장 6개월 후 상기 혼합물이 안정하다는 레르카니디핀의 결정성 형태에 대응하는 피크는 관찰되지 않는다.
상기 실시예 3의 조성물의 정제는 약 2θ에서 주된 피크가 12.7, 16.6, 19.2, 19.7, 20.2, 21.4, 23.0, 36.4, 37.8 도 이고, 이것은 위약정제에서도 동일하게 발견된다(도 6 및 도 7). 상기 조성물 4 및 5의 XRD 는 도 12 및 도 13에 각각 나타내었다.
본 발명의 상기 5개 모든 조성물의 생체내이용율 및 약물 동력학적 프로파일은 인비보(in vivo) 단일회 연구(single-dose studies)에서 결정되었다.
단일회 연구는 실시예 1, 2, 및 3에 따른 비정형 레르카니디핀 염산으로 준비된 제형을 이용하여 12명의 건강한 지원자에 대해 수행되었다.
상기 대조 화합물(reference compound)은 활성 성분, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 소듐 스타치 글리콜레이트, 포비돈, 마그네슘 스테아레이드 및 오파드라이 핑크로 구성된 20mg의 레르카니디핀 염산 정제(카르멘(Carmen) 20mg)이다(조성물 B). 즉, 자네딥(Zanedip ®) 20mg과 동일한 조성을 갖는 정제이다.
각 환자는 각각 다른 시간에 실시예 1의 조성물 1인 20mg 경구 단일회 및 활성 성분 20mg과 동일한 조성물 B의 정제를 수용하였다. 혈액 시료를 각각 다른 시간에 채취하여 상기 레르카니디핀의 혈장 농도를 측정하였다.
실시예 1에 따른 조성물 1의 약물 동력학적 분석에 있어서, R-레르카니디핀 및 S-레르카니디핀을 각각 측정하였다(키랄 방법). 표 3은 주된 상기 실험에서 얻은 약물 동력학적 파라메터를 나타낸다.
대조 제품(B)에 대한 조성물 1의 약물 동력학적 분석
lnAUC0 -t (ng h/ml) lnAUC0-inf (ng h/ml) Cmax (ng/ml)
R-레르카니디핀
최소 평균 제곱근의 비율 (Ratio of least square means) (조성물1/B)% 50.1 51.5 57.1
90% C.I. (조성물1/B)% 40.2 내지 62.4 41.5 내지 63.9 41.7 내지 78.2
영역간(Intra subject) CV% 30.4 29.8 44.4
S-레르카니디핀
최소 평균 제곱근의 비율 (Ratio of least square means) (조성물1/B)% 48.1 48.9 56.5
90% C.I. (조성물 1/B)% 37.4 내지 61.8 38.1 내지 62.7 39.3 내지 81.1
영역간(Intra subject) CV% 35.0 34.6 52.1
여기에서:
Cmax= (피크 농도)는 1회분 복용 후 혈장 내 약물에 의해 도달하는 최고 농도이다;
AUC0 -t =(곡선 아랫 부분) 은 시간 0에서부터 최후로 측정할 수 있는 농도까지, 선형 사다리꼴 방법(linear trapezoidal method)에 의해 계산된 시간-혈장 농도 곡선 아래의 전 부분이다. 이것은 상기 약물의 생체내이용율의 측정을 나타낸다;
AUC0 - inf =(곡선 아랫 부분)은 시간 0에서 무한대까지, 상기 시간-혈장 농도 곡선의 아래 전 부분이다. AUCinf는 상기 제거율 상수(elimination rate constant)에 대해 최후까지 측정 가능한 혈장 농도의 비율과 함께 AUC 0-t의 총합으로 계산된다.
이러한 데이터들은 상기 두 제형의 특질이 상기 주된 약물 동력학적인 파라메터에 대해 양립가능하다는 것을 보여준다.
결론적으로, 조성물 1(20mg 정제)은 시판중인 레르카니디핀 염산 20mg 정제에 비해 상대적으로 약 50%의 생체내이용율을 갖는다는 것을 알 수 있다(도 1 및 도 2).
또한, 임의의 2차원 교차 연구의 방법으로 상기 단일회 연구가 12명의 지원자에 대해 수행되었으며, 이를 통해 조성물 B의 복용 형태와 실시예 2의 조성물의 복용형태를 비교하였다. 때때로 레르카르디핀에 대해 혈장 시료를 제거하고 실험하였다.
실시예 2에 따른 조성물 2의 약물 동력학적인 분석에 있어서, 상기 레르카니디핀의 라세미 혼합물을 측정하였다. 표 4는 상기 실험에서 얻은 주요 약물 동력학적인 파라메터를 보여준다.
대조 제품에 대한 조성물 2의 약물 동력학적인 분석
lnAUC0-t (ng h/ml) lnAUC0-inf (ng h/ml) Cmax (ng/ml)
최소평균제곱근의 비율 (ratio of least square means) (조성물2/B)% 84.0 87.0 125.0
90% C.I. (조성물2/B)% 69.0 내지 102.0 71.0 내지 106.0 105.0 내지 149.0
영역간 CV% 27.3 27.8 24.1
결론적으로, 조성물 2(20mg 정제)는 시판중인 레르카니디핀 염산 20mg 정제와 비교하였을 때, 상대적으로 84%의 생체내이용율이 있음을 알 수 있다.
또한, 72명의 지원자에 대해 임의의 2차원 교차 연구의 방법으로 단일회 연구를 수행하여 조성물 B의 복용 형태와 실시예 3의 조성물의 복용 형태를 비교하였다. 때때로 레르카니디핀에 대한 혈장 시료를 제거하고 실험하였다.
실시예 3에 따른 조성물 3의 약물 동력학적인 분석에 있어서, R-레르카니디핀 및 S-레르카니디핀을 각각 측정한다(키랄 방법). 표 5는 상기 실험에서 얻은 주요 약물 동력학적인 파라메터를 나타낸다.
참조 제품에 대한 조성물 3의 약물 동력학적 분석
lnAUC0-t (ng h/ml) lnAUC0-inf (ng h/ml) Cmax (ng/ml)
R-레르카니디핀
최소평균제곱근의 비율 (조성물 3/B)% 143.0 140.6 187.1
90% C.I. (조성물3/B)% 129.6 내지 157.7 128.0 내지 154.6 168.2 내지 208.1
영역간 CV% 34.5 32.8 37.5
S-레르카니디핀
최소평균제곱근의 비율 (조성물 3/B)% 144.4 142.5 181.1
90% C.I. (조성물3/B)% 131.8 내지 158.2 130.4 내지 155.7 164.0 내지 200.0
영역간 CV% 31.9 30.7 34.8
결론적으로, 조성물 3(20mg 정제)은 시판중인 레르카니디핀 염산 20mg 정제에 비해 상대적으로 대략 144%의 생체내이용율이 있는 것으로 나타났다(도 3 및 도 4).
상기 인비보(in vivo) 결과는 조성물 1에 대한 혈장의 활성 성분의 농도 수준이 대조 제품의 수준의 약 50%임을 나타낸다. 조성물 2는 조성물 1과 비교하여 혈장의 농도가 68% 증가함을 나타내었다. 놀랍게도, 대조 제품의 수준의 약 144%인 조성물 3은 조성물 2 및 1에 대해 각각 71% 및 188%의 증가를 보인다.
본 발명의 상기 조성물 3은 따라서, 약물 동력학적인 성능에 있어서, 현재 이용할 수 있는 가장 생체내이용율이 있는 고형 제형으로 간주된다.
상기 조성물 3의 증가된 생체내이용율의 증가는 콜로이드성 이산화규소 및 레르카니디핀 염산간의 미세 분산의 형태에 기인된 것일 수 있다. 상기 최적의 분산은 주사전자현미경(scanning electron microscopy, SEM) 분석에 의해 확인되었으며, 도 8 및 도 9에서 볼 수 있는 것과 같이, 상기 약물의 입자 또는 응집이 관찰되지 않는다.
상기 활성 성분이 흡수되는 상기 에어로실(Aerosil®)의 매우 넓은 표면적은 비표면적을 증가시키는 결과를 가져오며, 생체내이용율의 확대에 기여한다.
상기 바인더의 존재는 상기 에어로실(Aerosil®) 입자의 표면에 활성 성분이 균질하게 분배되도록 촉진한다.
자네딥(Zanedip ®) 20mg 및 10mg 각각에 대한 실시예 4 및 5의 조성물의 음식 영향을 비교하기 위해 추가적인 비교 연구가 수행되었다.
더욱 상세하게는, 상기 실시예 4의 조성물을 물 240ml와 함께, 표준 아침식사의 투여 15분 전 또는 단식 조건하에서, 12명의 건강한 사람에게 투여하였다. 실시예 5의 조성물에 대해서도 동일하게 하였다. 자네딥(Zanedip ®) 20mg이 표준 식사의 투여 15분 전에 240ml의 물과 함께 동일한 수/타입의 사람에게 투여되었다. 자네딥(Zanedip ®) 10mg에 대해서도 동일하게 하였다. 이러한 음식섭취 조건 하에서 상기 음식의 자네딥(Zanedip ®)에 대한 효과를 간접적인 방법으로 계산하였다.
모든 경우에 있어서, 아침 식사는 버터를 바른 잉글리시 머핀 1개, 프라이드 에그 1개, 아메리칸 치즈 슬라이스 1장, 카나디안 베이컨 슬라이스 1장, 해쉬 브라운 포테이토 1인분, 전지유 240ml, 오렌지 쥬스 180ml로 구성되었다. 시료 채취 일정은 0.333, 0.75, 1, 1.333, 1.667, 2, 2.333, 2.667, 3, 3.5, 4.5, 6, 8, 10, 14, 18, 24, 30 및 36 시간 이었다. 이 결과는 다음과 같다.
i)실시예 4의 제형 16mg에 대한 음식의 효과는
AUCfed/AUCfast=103,6 %
Cmax fed/Cmax fast=106,9 % 이다.
ii) 실시예 5의 제형 8mg에 대한 음식의 효과는
AUCfed/AUCfast=125,8 %
Cmax fed/Cmax fast=118,0 % 이다.
iii) 자네딥(Zanedip ®)의 제형 20mg에 대한 음식의 효과는
AUCfed/AUCfast=125,2 %
Cmax fed/Cmax fast=160,3 % 이다.
iv) 자네딥(Zanedip ®)의 제형 10mg에 대한 음식의 효과는
AUCfed/AUCfast=163,4 %
Cmax fed/Cmax fast=178,5 % 이다.
이러한 결과를 근거로 하여, 이러한 실험적 조건하에서 실시예 4의 제형 16mg은 음식에 대한 영향이 없는 반면, 실시예 5의 제형 8mg은 음식에 대향 영향이 상당히 줄었다. 또한, 이러한 결과는 음식섭취 및 단식 조건의 시뮬레이션으로부터의 인비트로(in vitro) 데이터에 의해 뒷받침되는데, 이것은 자네딥(Zanedip®) 20mg으로 투여되었을 때 음식섭취 조건 하에서 상기 약물의 대략 두 배(191%)의 용해성을 보인다(도 15 참조). 반면에, 상기 본 발명에 따른, 동일한 시뮬레이션 방법으로 실험된, 16mg 제형은, 식사 및 단식 조건 하에서 동일한 양의 약물의 용해됨을 보인다(도 14 참조). 16mg 및 8mg의 제형에 대해 얻어진 상기 용해 프로파일은 자네딥(Zanedip®)과 비교한다면 본 발명의 제형의 거동이 향상되었음을 추가적으로 확인시켜 준다(각각 도 10 및 11).
동일한(20mg) 또는 다른(16/8mg)의 일회분(dose)이 지원자에게 투여되었는지 여부와는 독립적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 시판중인 대조 제품과 비교하여 생체내이용율이 증강되었다. 이 사실은 대조 제품보다 적은 양의 활성 성분을 가진, 그러나 부작용이 적고 환자 순응도가 더 나으며 동일한 결과를 가진, 의약 조성물을 제조할 수 있음을 나타낸다.
본 발명이 특정 실시예에 대해 설명되었지만, 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같이, 이것은 당업자라면 본 발명의 목적 범위 내에서 다양한 변화 및 변형이 가능하다는 것이 명백하다.

Claims (18)

  1. 활성 성분으로서 레르카니디핀 또는 의약적으로 허용되는 이들의 염, 유도체 및 다형체, 및 에어로실(AerosilTM)과 같은 콜로이드성 이산화규소의 유효량을 포함하는, 생체내이용율을 증강시키고 및/또는 용해도를 향상시키기 위한, 경구 투여용 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 콜로이드성 이산화규소는 5 중량%에서 25 중량%까지, 바람직하게는 7 중량% 에서 20 중량%까지 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 레르카르디핀 또는 의약적으로 허용 가능한 이들의 염, 유도체 및 다형체는 3 중량% 에서 25 중량%까지, 바람직하게는 5중량%에서 10 중량% 까지, 더욱 바람직하게는 약 8 중량%인 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 콜로이드성 이산화규소에 대한 상기 레르카니디핀 또는 의약적으로 허용가능한 이들의 염, 유도체 및 다형체의 중량비는 10/1 부터 1/60까지인 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 바인더를, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 포함하며, 여기에서 상기 바인더는 5 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 의약 조성물은 붕해제를, 바람직하게는 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함하며, 여기에서 상기 붕해제는 5 중량% 부터 15 중량%, 바람직하게는 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 의약 조성물은, 습윤제(wetting agent)를, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머)를 포함하여, 여기에서 상기 습윤제는 5 중량%까지, 바람직하게는 약 2.5 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 의약 조성물은 희석제, 바람직하게는 미세결정성 셀룰로오스 및/또는 락토오스, 더욱 바람직하게는 이들을 모노하이드레이트 형태로 포함하며, 여기에서, 상기 희석제는 40 중량% 에서 65 중량%까지, 바람직하게는 45 중량% 에서 60 중량%까지의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 의약 조성물은 내상 및 외상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  10. 제13항에 있어서,
    상기 외상은 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것인, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트로 구성되는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 레르카니디핀은 염산의 형태, 바람직하게는 결정의 형태인 것인, 의약 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 의약 조성물은 레르카니디핀 염산, 락토오스 모노하이드레이트, 미세결정성 셀룰로오스, 소듐 스타치 글리콜레이트, 폴리비닐피롤리돈, 콜로이드성 이산화규소, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 의약 조성물은 정제, 캡슐 또는 사쉐와 같은 고형 복용 형태인 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 각 고형 복용 형태는 7mg에서 9mg 또는 14mg에서 18 mg의 레르카니디핀 염산, 바람직하게는 약 8mg 또는 약 16mg의 레르카니디핀 염산을 함유하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 의약 조성물은 레르카니디핀 염산 약 16mg, 락토오스 모노하이드레이트 약 80mg, 미세결정성 셀룰로오스 약 16mg, 소듐 스타치 글리콜레이트 약 20mg, 폴리비닐피롤리돈 약 30mg, 콜로이드성 이산화규소 약 31mg, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 약 5mg, 마그네슘 스테아레이트 약 2mg을 함유하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 의약 조성물은 레르카니디핀 염산 약 8mg, 락토오스 모노하이드레이트 약 45mg, 미세결정성 셀룰로오스 약 8mg, 소듐 스타치 글리콜레이트 약 10mg, 폴리비닐피롤리돈 약 10mg, 콜로이드성 이산화규소 약 15.50mg, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 약 2.50g, 마그네슘 스테아레이트 약 1mg을 함유하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  17. 레르카니디핀, 바람직하게는 레르카니디핀 염산의 생체내이용율이 증가된, 바람직하게는 15 내지 25% 증가된, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 제형의 용도,
  18. 생체내이용율을 높이기 위해 활성 성분으로서 레르카니디핀 또는 의약적으로 허용 가능한 이들의 염, 및 에어로실(AerosilTM) 과 같은 콜로이드성 이산화규소의 효과량을 함유하는, 정제, 캡슐 또는 사쉐와 같은 경구 투여용 고형 복용 형태의 제조를 위해,
    - 상기 활성 성분의 전량, 상기 콜로이드성 이산화규소의 전량의 일부 및 바인더를 물/에탄올 용매에 용해시키는 단계;
    - 상기 형성된 용액에 상기 콜로이드성 이산화규소의 잔량 및 희석제, 바인더, 붕해제, 활택제, 윤활제 및 습식 과립제(wet granulating)와 같은 선택적인 부형제를 첨가하는 단계;
    - 폴록사머와 같은 습윤제(wetting agent)를 물/에탄올 용매에 소량 용해시키고 이를 상기 첫번째 용액에 개는(kneading) 단계;
    - 습윤물(wetted mass)을 건조시키는 단계;
    - 상기 건조물(dried mass)을 체로 거르고, 상기 걸러진 혼합물에 바인더, 희석제, 붕해제, 윤활제 및/또는 활택제와 같은 적어도 하나의 선택적인 부형제의 전량을 첨가하고, 이를 균질하게 될 때까지 섞는 단계; 및
    - 상기 얻어진 혼합물을 바람직한 정제의 형태로 압착하거나 캡슐 또는 사쉐에 충전하는 방식으로 고형 복용 형태를 형성하는 단계;
    를 포함하는 방법.
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