JP5769963B2 - ジヒドロピリジンカルシウムチャンネルアンタゴニストを含む薬学的組成物とその調製方法 - Google Patents
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Description
レルカニジピン(1,1−N−トリメチル−N−(3,3−ジフェニルプロピル)アミノエチル1,4−ジヒドロ−6−ジメチル(3−ニトロフェニル)ピリジン−3,5−ジカルボン酸メチル)は、長い作用期間と高い血管選択性を有する高度に親油性のジヒドロピリジンカルシウムアンタゴニストである。それは通常毎日一回10mgから20mgの用量で使用され、最大用量は毎日約30mgである。レルカニジピンは経口投与後に急速に吸収され、ピーク血漿中濃度が投薬の1.5−3時間後に生じるが、広範な初回通過代謝を受ける。
水溶解度が低い薬剤(これは20℃で水中0.1重量パーセント未満の溶解度を有していることを意味する)は、消化液を含む水性媒体中における分解速度及び度合いが乏しいため更なる製剤化問題を生じ、これが経口消化後の全身循環への吸収性が低いものとなってしまう。
胃腸管からの吸収を最大にするかかる薬剤を含む組成物を製造するためには、それを消化液に溶解させるために薬剤の溶解度を増加させる特徴を組成物中に導入する必要がある。
非晶質形態の活性化合物は対応の結晶性活性化合物よりも高い生物学的利用能を有していることが多いことが知られている。独国特許出願公開第3024858号は、分解と吸収を増加させるためにその非晶質形態で使用される難溶性ジヒドロピリジンのニカルジピンを含有する投薬形態を開示している。通常、非晶質活性成分は、再結晶化する傾向があり、生物学的利用能が再現性がないか又は分解産物のために所定の保存期間後に顕著に減少するので、注意深く製剤化されなければならない。
欧州特許出願公開第0557244号は、分解及び吸収の速度を遅延させ制御するために親水性ゲル形成ポリマーと共に、溶解度を増加させるために小さい結晶に微粒子化されたニフェジピンを含む組成物を開示している。しかしながら、一般的な装置を使用してニフェジピンを微粒子化できる最小粒径は約1ミクロンであり、この粒径はニフェジピンの完全な分解と吸収を可能にするほど十分小さくはない。
更に、錠剤の各バッチで結晶粒径が同じに注意深く制御されない場合には放出特性がバッチ毎に変動しうる。
欧州特許出願公開第0448091号は、界面活性剤と共にジヒドロピリジンを開示しているが、多量の界面活性剤は通常患者の胃に刺激を与える。
また、特定の表面を有する界面活性剤、可溶化剤及びある種の賦形剤の使用は、生成物が望ましくない大きさの投与形態になることがよくある。飲み込みを容易にするために、かかる錠剤又はカプセルは例えば楕円又は縦長形状のような特定の形態に転換されることがよくあるが、これもまた満足できる結果をもたらさず、400mgを越える重さの生成物になる。より小さい生成物をより頻繁に投与することもまた満足できる解決手段ではない。
本発明の他の態様は、生物学的利用能があり効果的で、十分な保存期間、患者の服薬率を向上させ可能な副作用を減少させる良好かファーマコテクニカルな(pharmacotechnical)性質を有する、活性成分としてジヒドロピリジンカルシウムチャンネルアンタゴニスト、特にレルカニジピン又はその塩を含む経口投与のための固体投薬製剤を提供することにある。
本発明の更なる態様は、活性成分としてジヒドロピリジンカルシウムチャンネルアンタゴニスト、特にレルカニジピン又はその塩を含む経口投与のための安定な固体投薬製剤を調製し、それによって活性成分の生物学的利用能を向上させ、長期間にわたって安定で、組成物のファーマコテクニカルな特性を改善する方法を提供することにある。
− 上記活性成分の全量、上記コロイド状二酸化ケイ素の全量の一部及び場合によってはバインダーを水/EtOH溶媒に溶解させ;
− 形成された溶液にコロイド状二酸化ケイ素の残りの部分と、希釈剤、バインダー、崩壊剤、流動促進剤、滑剤のような任意成分の賦形剤を加え、湿式造粒し;
− 湿潤剤を少量の水/EtOH溶媒中に溶解させ、最初の溶液と混練し;
− 湿った塊を乾燥させ;
− 乾燥した塊を分級し、分級された混合物に、バインダー、湿潤剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤及び/又は流動促進剤のような少なくとも一種の任意成分の賦形剤の全量を加え、均一になるまで混合し、
− 得られた混合物を、それを所望の錠剤形に圧密化するか又はカプセル又はサシェに充填することによって固形投薬形態に製剤化する
ことを含む方法が提供される。
本発明の他の目的及び利点は次の詳細な説明に照らすと当業者には明らかであろう。
投薬形態に含まれる活性成分(ジヒドロピリジンカルシウムチャンネルアンタゴニスト、例えばレルカニジピン又はその薬学的に許容可能な塩)は、投薬形態で投与されるとき、投薬形態から放出され、吸収され、同じ量の同じ活性成分を含み同じ用途が意図される市販の製品よりも高い血漿中濃度レベルに達するならば、「向上した生物学的利用能」を有する。
本発明の目的が、活性成分の生物学的利用能を向上させるためにアエロジルTMのようなコロイド状二酸化ケイ素を用いることによって達成されることが以外にも見出された。
既に述べたように、レルカニジピンHClのようなジヒドロピリジンカルシウムチャンネルアンタゴニストは非常に乏しい溶解度を有しており、よって活性物質の乏しい生物学的利用能となる。
コロイド状二酸化ケイ素は、約15nmの粒径を持つ超顕微鏡的ヒュームドシリカである。それは軽く、ばらばらで、青みがかった白色の無臭、無味、非粗(nongritty)非晶質粉末である。コロイド状二酸化ケイ素は医薬に広く使用されている。その小さい粒径と大きな比表面積は、乾燥粉末の流動特性を改善するために使用される所望の流動特性を付与する。
活性成分(ジヒドロピリジンカルシウムチャンネルアンタゴニスト、例えばレルカニジピン又はその塩、誘導体及び多形体)と適切な量のコロイド状二酸化ケイ素、例えばアエロジルTMは、微細分散体を形成するために溶媒に溶解され、続いてバインダーが混合される。コロイド状二酸化ケイ素の残りと任意成分の賦形剤が溶液に添加され、湿式造粒される。湿った塊を乾燥させ、乾燥塊を分級した後、任意成分の更なる賦形剤をついで添加する。ついで、組成物を均一になるまで混合する。ついで、得られた組成物を圧密化することができる。
本発明は、溶解度及び生物学的利用能の問題を有する活性成分の経口又は舌下投与のための錠剤、カプセル、カプレット、サシェ又は他の固形投薬形態の製剤に利用することができる
本発明に係る調製のための製造方法は、任意の他の一般的な方法と比較して簡単で費用がかからない。
従って、第一の実施態様では、本発明は、重量で約0.5%から30%のレルカニジピン又はその塩と重量で約3%から30%のコロイド状二酸化ケイ素を含有する薬学的組成物を提供する。コロイド状二酸化ケイ素に対するレルカニジピン又はその塩の重量比は、好ましくは10:1から1:60である。
バインダーは、存在する場合、約15重量%までの量で存在し得、湿潤剤は、存在する場合、約5重量%までの量で存在しうる。
好ましい薬学的組成物は、あらゆる形状及びサイズで被覆又は非被覆の、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、パスティーユ(pastille)、丸薬、ドロップ等のような経口又は舌下投与のための固形投薬形態である。
ここで述べる全てのパーセントは、別段の記載がない限り、全組成物の重量に基づく重量パーセントである。
− 活性成分としてのジヒドロピリジンカルシウムチャンネルアンタゴニスト、特にレルカニジピン又はその薬学的に許容可能な塩の全量、コロイド状二酸化ケイ素の全量の一部及び場合によってはバインダーを水/EtOH溶媒に溶解させ;
− 形成された溶液にコロイド状二酸化ケイ素の残りの部分と、希釈剤、バインダー、崩壊剤、流動促進剤、滑剤のような任意成分の賦形剤を加え、湿式造粒し;
− 湿潤剤を少量の水/EtOH溶媒中に溶解させ、最初の溶液と混練し;
− 湿った塊を乾燥させ;
− 乾燥した塊を分級し、分級された混合物に、バインダー、湿潤剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤及び/又は流動促進剤のような少なくとも一種の任意成分の賦形剤の全量を加え、均一になるまで混合し、
− 得られた混合物を、それを所望の錠剤形に圧密化するか又はカプセル又はサシェに充填することによって固形投薬形態に製剤化する
ことを含む。
このような成分には、限定するものではないが、希釈剤、バインダー、圧密化補助剤、崩壊剤、界面活性剤、湿潤剤、抗酸化剤、流動促進剤、滑剤、香料、水スカベンジャー、着色料、甘味料、コーティング剤及び保存料が含まれる。
希釈剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、三塩基リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、微結晶ケイ化セルロース、粉末化セルロース、デキストレート(dextrates)、デキストロース、フルクトース、ラクチトール(lactitol)、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、ラクトース二水和物、ラクトース三水和物、マンニトールソルビトール、スターチ、予めゼラチン化されたスターチ、ゼラチン、液体グルコース、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、スターチペースト、予めゼラチン化されたスターチ、スクロースでありうる。
流動促進剤は例えばケイ酸カルシウム、粉末セルロース、スターチ、タルク、コロイド状二酸化ケイ素でありうる。
滑剤は、例えばポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000、ラウリル硫酸ナトリウム、スターチ、タルクでありうる。
次の実施例は、本発明の範囲又は精神を限定しないで本発明に係る好ましい実施態様を例証する:
上記製剤の錠剤を次の製造方法に従って調製した:HPCを水/EtOH溶媒に溶解させた。レルカニジピンHClをミクロセラック、微結晶セルロース、スターチ150及びプリモジェル(Primojel)と混合して均一混合物を形成した。上記混合物をHPC溶液と混練した。顆粒状塊を乾燥させた。最後にステアリン酸Mgを乾燥塊に加え、完全に均一になるまで混合した。得られた顆粒を錠剤に圧密化した。
製造した錠剤を硬度、破砕性、崩壊性、及び含水量について試験した。全ての試験は、欧州薬局方5.1に従って実施したが、良好に仕様内に入っていた。
上記製剤の錠剤を次の製造方法に従って調製した:Tween20を20mgの水に溶解させた(溶液1)。ラクトース一水和物、レルカニジピンHCl及びプリモジェル半量を残りの量の水とEtOHに溶解させ、混合した(溶液2)。溶液1及び2を組合せ、続いて、微結晶セルロース、スターチ150及び残りの量のプリモジェルの混合物を添加し、混合した。顆粒状塊を乾燥させた。微結晶セルロースを乾燥塊に加え、混合した。最後に、ステアリン酸Mgを顆粒に加え、完全に均一になるまで混合した。得られた顆粒を錠剤に圧密化した。
上記製剤の錠剤を次の製造方法に従って調製した:レルカニジピンHClと半量のアエロジルTMを水/EtOH溶媒に溶解させ、続いてPVPを加えた。ラクトース一水和物と残りの量のアエロジルTMを混合し、前の溶液に加え、混練した。ついで、プリモジェルを上記溶液に加えた。ポロキサマーを少量の水/EtOH溶媒に溶解させ、前の溶液と混練るした。顆粒状塊を乾燥させ、分級した。最後に、ステアリン酸Mgを乾燥顆粒に加え、完全に均一になるまで混合した。得られた顆粒を錠剤に圧密化した。
分解試験が満足できる結果を与えても多くの場合インビボ結果は予想されるものとはかけ離れていることは低溶解度の活性成分の薬学的組成物に対して一般的に知られている問題である。低溶解度及び高初回通過代謝のために吸収性が低い(10%より低い)この種の薬剤の場合、分解試験は判別可能ではなく、薬物動態試験結果が製剤に関して代表的である。
6ヶ月後の安定性の結果を以下の表に示す。
結果は、コロイド状二酸化ケイ素を製剤中に導入した場合レルカニジピンがより安定であることを示している。
特定の試験と結果を安定性の表(表2)に記載する。
本発明の3種の組成物全ての生物学的利用能及び薬物動態プロファイルは「インビボ」単一用量研究で決定された。
単一用量研究は、実施例1、2及び3に従って非晶質レルカニジピンHClを用いて調製した製剤を使用して、12名の健康な志願者で実施した。
参照化合物は、活性成分、ラクトース、微結晶セルロース、ナトリウムスターチグリコレート、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム及びOpadry Pink(組成物B)からなる20mgレルカニジピンHCl錠剤(Carmen 20mg)であった。
実施例1による組成物1の薬物動態分析では、R−レルカニジピンとS−レルカニジピンを別個に測定する(キラル法)。表3は試験から得られた主要な薬物動態パラメータを示す。
ここで、
Cmax=(ピーク濃度)は、投薬後に血漿中で薬剤が達する最大濃度;
AUC0−t=(曲線下面積)は、線形台形法によって計算される時間0から最後の測定可能な濃度までの時間−血漿中濃度曲線下の全面積である;これは薬剤の生物学的利用能の測定値を表す。
AUC0−inf=(曲線下面積)は、時間0から無限までの時間−血漿中濃度曲線下の全面積である;AUCinfはAUC0−tプラス排出速度定数に対する最後の測定可能な血漿中濃度の比の合計として計算される。
これらのデータは、二種の製剤の性質が、主要な薬物動態パラメータに対して比較できることを示している。
更に、単一用量研究を、無作為化2方向クロスオーバー試験で12名のヒト志願者で実施し、実施例2の組成物の投薬形態を組成物Bの投薬形態と比較した。血漿試料を取り除き、所定間隔でレルカニジピンについて試験した。
実施例2による組成物2の薬物動態分析では、レルカニジピンのラセミ混合物を測定する。表4は、試験から得られた主要な薬物動態パラメータを示している。
従って、組成物2(20mg錠剤)は市販のレルカニジピンHCl20mg錠剤と比較しておよそ84%の相対的生物学的利用能を有していることが見出された
更に、単一用量研究を、無作為化2方向クロスオーバー試験で72名のヒト志願者で実施し、実施例3の組成物の投薬形態を組成物Bの投薬形態と比較した。血漿試料を取り除き、所定間隔でレルカニジピンについて試験した。
実施例3による組成物3の薬物動態分析では、R−レルカニジピンとS−レルカニジピンを別個に測定する(キラル法)。表5は、試験から得られた主要な薬物動態パラメータを示している。
従って、組成物3(20mg錠剤)は、市販のレルカニジピンHCl20mg錠剤と比較しておよそ144%の相対的生物学的利用能を有していることを見出した(図3及び4)。
本発明の組成物3は従って、薬理学的性能に関して、現在入手できる最良の生物学的利用能の固形製剤と考えることができる。
活性な成分が吸収されるアエロジルTMの非常に大きな表面が比表面積の増加を生じ、過剰の生物学的利用能に寄与する。
バインダーの存在は、アエロジルTM粒子の表面上での活性成分の均一な分布を容易にする。
この事実は、参照生成物よりも少量の活性成分であるが同じ効果を有し良好な患者の服薬率と少ない副作用を生じる薬学的組成物を製造する可能性を付与する。
Claims (7)
- 活性成分として、非晶質形態のレルカニジピン又はその薬学的に許容可能な塩と、生物学的利用能を向上させ、及び/又は溶解度を改善するために重量で5%から25%のコロイド状二酸化ケイ素を含有し、バインダーであるPVPを更に含有する経口投与のための薬学的組成物。
- コロイド状二酸化ケイ素に対する上記レルカニジピン又はその薬学的に許容可能な塩の重量比は、10/1から1/60である請求項1に記載の薬学的組成物。
- 重量で5%から10%の上記レルカニジピン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する請求項1に記載の薬学的組成物。
- 重量で7%から20%のコロイド状二酸化ケイ素を含有する請求項1に記載の薬学的組成物。
- 希釈剤、湿潤剤、バインダー、滑剤、及び流動促進剤からなる群から選択される少なくとも一種の任意成分の賦形剤を更に含有する請求項1から4の何れか一項に記載の薬学的組成物。
- 上記組成物は、固体投薬形態である請求項1から5の何れか一項に記載の薬学的組成物。
- 活性成分として、非晶質形態のレルカニジピン又はその薬学的に許容可能な塩と、生物学的利用能を向上させるために重量で5%から25%のコロイド状二酸化ケイ素を含有し、バインダーであるPVPを更に含有する経口投与のための固体投薬形態の調製方法であって、
− 上記活性成分の全量、上記コロイド状二酸化ケイ素の全量の一部及びPVPを水/EtOH溶媒に溶解させ;
− 形成された溶液にコロイド状二酸化ケイ素の残りの部分と、任意成分の賦形剤を加え、湿式造粒し;
− 湿潤剤を少量の水/EtOH溶媒中に溶解させ、最初の溶液と混練し;
− 湿った塊を乾燥させ;
− 乾燥した塊を分級し、分級された混合物に、少なくとも一種の任意成分の賦形剤の全量を加え、均一になるまで混合し、
− 得られた混合物を、それを所望の錠剤形に圧密化するか又はカプセル又はサシェに充填することによって固形投薬形態に製剤化する
ことを含む方法。
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