JP2007512265A - レルカニジピンを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

室温で固体ビヒクル中に溶解又は分散したレルカニジピンを含みかくして固体分散を形成する制御放出型医薬組成物が、市販のレルカニジピン含有製品に比べて、長い時間にわたるレルカニジピンの遅延放出、食物効果の低下及び生物学的利用能の増大を達成する。

Description

本発明は、市販のレルカニジピン含有製品に比べて長時間にわたるレルカニジピンの徐放、経口投与後の一日一回の投薬を可能にする充分な生物学的利用能、食物効果の著しい低下及び生物学的利用能の増加を達成する組成物、特に制御放出型医薬組成物に関する。さらに、本発明に従った組成物はピーク関連副作用を低減するものと予想されている。

特に本発明は、レルカニジピンの経口投与及び制御放出のために製剤された固体担体中に溶解又は分散されたレルカニジピンを含む固体医薬組成物に関する。

発明の背景
レルカニジピンは、ジヒドロピリジンカルシウム拮抗薬である。その他のカルシウムチャネル拮抗薬と同様、これは細動脈平滑筋を弛緩させることによって血圧を下げ、こうして末梢血管抵抗を低減させる。レルカニジピンは陰性の心臓変力作用をもたらさず、穏やかな反射性頻拍症しかもたらさない。レルカニジピンはＬ型カルシウムチャネルのジヒドロピリジンサブユニットに対する高い親和力を有し、これを競合的に拮抗する。

カルシウムチャネル拮抗薬は、安全なものとみなされ、あらゆるタイプの高血圧症において有効であることが実証されてきた。レルカニジピンは、前臨床研究において強力な血圧降下作用及び長い作用持続時間を実証したジヒドロピリジンクラスの新しいタイプのカルシウム拮抗薬である。レルカニジピンは、３０mg以下の用量で充分寛容されてきており、用量依存的に血圧を降下させる。

カルシウム拮抗薬は、その降圧作用に起因して腎臓保護物質であると考えられている。かかる潜在的可能性は、ガン化学療法、放射線造影剤、サイクロスポリン又はアミノグリコシド抗生物質によってひき起こされる腎不全及び毒性において実証されてきた。カルシウム拮抗薬は同様に、腎臓移植におけるドナー腎臓に対し保護効果を有し得る。

レルカニジピン（メチル１，１−Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）アミノエチル１，４ジヒドロ６−ジメチル（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート）は、長い作用持続時間及び高い血管選択性をもつきわめて親油性の高いジヒドロピリジンカルシウム拮抗薬である。構造式は

であり、分子量は約５１２である。

レルカニジピンは通常一日一回１０mg〜２０mgの用量で使用され、最大用量は、一日約３０mgである。レルカニジピンは、軽度から中程度の高血圧を治療するために使用され、狭心症においても有用であると予想されている。レルカニジピンは同様に、単独収縮期高血圧を有する高齢患者においても有益であった。レルカニジピンの推奨される出発用量は、一日一回食前１０mgずつ口から与えられ、必要あらば少なくとも２週間後に１日２０mgまで増加される。レルカニジピンは経口投与後急速に吸収されピーク血漿レベルは投薬から１.５〜３時間後に起こるが、それは広範な過飽和初回通過代謝を受ける。吸収は食物摂取に強く依存している。即ち、食物の同時持続摂取が、吸収量を著しく増大させる（３〜４倍）。レルカニジピンは急速にかつ広く分配される。９８％以上が血漿タンパク質に結合する。レルカニジピンは、不活性代謝産物へと広範に代謝され、経口用量の約５０％が尿中に***される。最終除去ｔ_1/2は約２〜５時間である。レルカニジピンは、ＣＹＰ３Ａ４の基質であり、ＣＹＰ３Ａ４を介して肝臓内で数多くの不活性代謝産物へと代謝され、この代謝産物は腎臓を介して除去される。除去は基本的に肝経路を介したものである。

その高い親油性及び高い膜係数のため、レルカニジピンは長い作用持続時間と短かい血漿半減期を組合わせると言われている。かくして、平滑筋細胞の膜内への薬物の分配は、結果として、長時間にわたる薬理学的効果によって特徴づけされる膜制御された薬物動態をもたらす。その他のカルシウム拮抗薬と比べて、レルカニジピンは、低い血漿レベルにも関わらず漸進的な開始とさらに長い作用持続時間によって特徴づけされる。

上述の通り、レルカニジピンは経口投与され従って消化管から吸収される。吸収は食物の同時摂取によって影響されるということが観察されてきた。かくして、レルカニジピンの吸収の程度（ＡＵＣ）は、食事と共に経口摂取した場合に最大であった。この観察事実は、レルカニジピンが食物をとらずに摂取される推奨された投与計画の後、吸収が完全でないことを表わしている。従って、空腹状態での吸収が満腹状態でみられる吸収と等しいか又はそれに近くなるように、レルカニジピンを含有する経口剤形の生物学的利用能を増大させる必要が存在する。一日一回の投与と合わせたこのタイプの製剤（制御放出型製剤）は、患者のコンプライアンスを有意に改善することから、きわめて高く評価されることだろう。

一般に、治療上活性な物質の吸収及び生物学的利用能は、経口投与される場合さまざまな因子により影響され得るということがわかっている。かかる因子には、食物と併わせた薬剤の摂取が含まれ、その場合吸収は低減されるか又は増大されるかのいずれかである。レルカニジピンの場合、食事と共に摂取する場合の吸収量は、食物無しで摂取された場合の３〜４倍である。こうして吸収は不規則になる。推奨される投与計画では、食事の前に製剤を飲まなくてはならないと記されており、その理由は、高いピークレベルとそれに随伴する低血圧及び／又は頭痛を回避するためであり得る。この食物効果が削減又は打ち消される場合には、用量を低減させるか又は血漿レベルをより再現性あるものにすることができるであろう。本発明に従ったレルカニジピンの１日１回の製剤は食事とは無関係に一日の任意の時刻に摂取され得、レルカニジピンの２４時間の再現性ある治療上の血漿レベルを確保することになると考えられている。

レルカニジピンは、シトクロムＰ４５０ＩＩＩＡ４（ＣＹＰ３Ａ４）イソ酵素の基質である。数多くの薬物物質がＰ４５０ＩＩＩＡ４（ＣＹＰ３Ａ４）イソ酵素及びＰ−糖タンパク質の基質であり、腸壁及び肝臓内でＣＹＰ３Ａ４イソ酵素により広範に代謝される。従って、かかる基質である全身的に吸収された薬物物質（例えばレルカニジピンなど）の吸収及びその後の除去は、このイソ酵素に影響を及ぼすその他の薬物物質により影響を受ける可能性がある。ＣＹＰ３Ａ４の阻害物質は例えばレルカニジピンといったものの代謝を低減させ薬物レベルを増大させることができ、一方ＣＹＰ３Ａ４誘導剤は代謝を増加させ薬物レベルを減少させる可能性がある。従って、レルカニジピンなどのような薬物物質は、全体的生物学的利用能を改善させるためグレープフルーツジュースなどといった１以上のＣＹＰ３Ａ４阻害物質と共に投与され得る。

経口投与用に、レルカニジピンは、現在一般に一部の欧州諸国においてＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）の商標名で１０mgを含有する錠剤として製剤され市販されている。レルカニジピンはRecordati S.p.A.（イタリア、ミラノ）から市販されており、（共にRecordati S.p.Aに対するものである）欧州特許第１５３０１６号及び米国特許第４７０５７９７号で記述されている通りに調製可能である。

米国特許出願第Ａ１−２００３／０１８０３５５号は、活性物質レルカニジピン及びエナラプリルを投与することを含む、患者における高血圧の治療方法、並びにレルカニジピン及びエナラプリルを含む配合剤を開示する。

レルカニジピンを含み、昼夜にわたりより優れた治療的効果を得るべく単一用量の後の治療的効果を延長させるためこれを制御された形で放出する新しい医薬組成物に対する必要性がなおも存在している。さらに、活性化合物の充分な又は増大した生物学的利用能及び／又は食物効果の低減又は除去を示す新しいレルカニジピン組成物に対する必要性が存在する。特に、活性化合物のより大きい摂取を得ることが望ましく、このことが今度は投与された用量及び／又は投薬量の低減を提供し、このことが次に、より良好な患者コンプライアンスを導く。レルカニジピンは不利な副作用を呈することが示されてきことから、後者も同様に重要な目標である。さらに、レルカニジピンを含みこの化合物のより高い生物学的利用能を呈する医薬組成物は、患者が摂取する用量又は投薬量単位を例えば一日単回用量又はそれより頻度の低い用量まで低減させることができる可能性があり、かつ剤形とは別の時点に食物を摂取する必要性を低減させる又は打ち消すことも可能であり、薬物をいつ摂取するかについてのより大きな自由を患者に与えることになる。さらに、血漿濃度が長時間にわたり治療的レベルに維持される一方でピーク血漿濃度が著しく減少することに起因して、血漿濃度対時間のプロファイル変動を低減させることができると考えられる。

発明の要約
発明者らは、驚くべきことに生物学的利用能の増加を示すレルカニジピン又はその類似体又は医薬として許容される塩を含む製剤及び医薬組成物、特に制御放出型製剤を発見した。

従って、第１の態様において、本発明は、活性物質としてのレルカニジピン又はその類似体又は医薬として許容される塩及び医薬として許容されるビヒクルを含む医薬組成物において、それを必要とする哺乳動物に対し経口投与した際に制御された形で活性物質を放出する医薬組成物に関する。レルカニジピンは、ビヒクル内に完全に溶解して室温で固溶体を形成することもできるし、又はビヒクル内で部分的に溶解して室温で固体分散体及び固溶体の混合物を形成することもでき、又ビヒクル内で分散又は懸濁されて室温で液体懸濁又は固体分散を形成することもできる。

第２の態様においては、本発明は、レルカニジピン医薬組成物及び１以上の医薬として許容される賦形剤そして場合により医薬として許容される添加剤を含む、固体剤形に関する。本発明の固体剤形は、市販のＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）錠剤のＡＵＣに値対して少なくとも約１.１又は少なくとも約１.２又は少なくとも約１.３、又は少なくとも約１.４、又は少なくとも約１.５、又は少なくとも約１.７５以上、又は少なくとも約２.０、又は少なくとも約２.５、又は少なくとも約３.０というＡＵＣ値を提供し（ここで該ＡＵＣ値は類似の条件下で決定されている）、そして、市販のＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）錠剤のＣ_max値に対して、少なくとも約１.１又は少なくとも約１.２又は少なくとも約１.３、又は少なくとも約１.４、又は少なくとも約１.５、又は少なくとも約１.６以上、又は少なくとも約２.０、又は少なくとも約２.５、又は少なくとも約３.０というＣ_max値を提供する（ここで該Ｃ_max値は類似の条件下で決定されている）。

さらなる態様においては、本発明は、以下のステップ：
ｉ） 液体ビヒクルを得るべくビヒクルを液体形状にし；
ｉｉ） 活性物質の融点より低い温度に液体ビヒクルを維持し；
ｉｉｉ） ｉ）のビヒクル中に活性物質を所望の量だけ溶解又は懸濁させる段階；
ｉｖ） ビヒクルの融点より低い温度を有する固体担体上に、得られた溶液を噴霧して組成物を得て；
ｖ） 得られた組成物を機械的に加工して粒子すなわち粒子状材料を得て；そして
ｖｉ） 場合により、固体剤形を調製するための従来の方法に該粒子状材料を付する、
を含んで成る請求項１６に記載の固体経口剤形の製造方法に関する。

かくして、本発明は、レルカニジピンで症状の改良型治療を導く特に経口使用向けのレルカニジピン含有医薬組成物に対する満たされていないニーズを満たすものである。本発明の制御放出製剤は、生物学的利用能の改善を示し、その結果、一日一回のレルカニジピンの単回投薬、場合によっては市販のＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）錠剤と比べて低い一日あたりの用量で同じ治療的応答を得ることが可能となるため、治療の改善がもたらされる。このことは翻って、用量関連副作用の低減を導き得る。さらに、本発明の制御放出製剤は血漿曲線上のピーク値を低減させ、治療的血漿濃度より高い２４時間トラフレベルを確保すると考えられている。

発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用するとき、「活性物質」、「活性成分」又は「活性薬剤成分」という用語は、疾病の診断、治癒、緩和、治療又は予防おいて薬理学的活性又はその他の直接的効果を提供するか又は人間又はその他の動物の体の構造又は任意の機能に影響を及ぼすように意図されているあらゆる構成要素を意味する。この用語には、薬物製品の製造において化学的変化を受ける可能性があり、特定された活性又は効果を提供するように意図された修飾された形態で薬物製品中に存在する構成要素が含まれる。

本明細書中の文脈において、「レルカニジピン」という用語は、該当する場合その医薬として許容される塩、溶媒和物、複合体及びプロドラッグを含むレルカニジピンのあらゆる関連誘導体又は類似体を包含する。この用語は同様に、そのあらゆる立体異性体、鏡像異性体、異性体ならびにあらゆる結晶、不定形の又は多形形態のレルカニジピンをも含む。本発明の組成物は同様に、１以上のさらに治療的、予防的及び／又は診断的に活性な物質をも含んでもよい。

本明細書の文脈において、「親水性」という用語は、何かが「水を好むこと」を表わす。すなわち親水性分子又は分子の親水性部分とは、標準的に電気的に分極され水分子と水素結合を形成する能力をもち、油中又はその他の「非極性」溶媒中よりも水中で容易に溶解できるようにするものである。

本明細書の文脈において、「両親媒性」という用語は水不溶性炭化水素鎖に結合された極性水溶性基を有する（界面活性剤としての）分子を表わしている。かくして、分子の１つの端部は親水性（極性）であり、もう１方は疎水性（非極性）である。

本明細書の文脈において、「疎水性」という用語は、電気的に中性で非極性となる傾向をもち、かくしてその他の中性及び非極性溶媒又は分子環境を好む化合物を意味している。

本明細書で使用されるとき、「水混和性」という用語は、完全に又は部分的に水と混和可能な化合物を表わす。例えば、或る種の極性脂質が部分的に水混和性をもつ。

本明細書で使用されるとき、「ビヒクル」という用語は医薬品中の薬理学的役割を全くもたないあらゆる溶媒又は担体を意味する。例えば水はキシロカインのためのビヒクルであり、プロピレングリコールは数多くの抗生物質のためのビヒクルである。

本明細書の文脈において、「固体分散」という用語は、固体状態すなわち通常は細かい粒子状分散の形で不活性ビヒクル、担体、希釈剤又はマトリクス中に粒子状物質レベルで分散された薬物又は活性成分又は活性物質を意味する。

本明細書の文脈において、「固溶体」という用語は、固体状態で不活性ビヒクル、担体、希釈剤又はマトリクス内に分子レベルで溶解した薬物又は活性成分又は物質を意味する。

本明細書中で使用されるとき、「類似体」（analog又はanalogue）という用語は、別の化合物に構造的に類似している化学的化合物を意味する。

「薬物」という用語は、人間又はその他の動物における疾病の診断、治癒、緩和、治療又は予防において使用することが意図された化合物を意味する。

当該文脈で、「剤形」という用語は、薬物が患者に送達される形態を意味する。これは非経口、局所、錠剤、経口（液体又は溶解した粉末）、座薬、吸入、経皮などであり得る。

本明細書中で使用されるとき、「生物学的利用能」という用語は、１つの薬物又はその他の物質が投与後に標的組織にとって利用可能となる程度の平均を表わす。

本明細書中で使用されるとき、「生物学的同等性」という用語は、ジェネリック及びブランド名薬物が互いに比較される科学的基準を意味する。例えば、薬物は、類似の条件下で類似の用量で投与されたとき同じ速度で循環系に入る場合に生物学的に同等であるとされる。生物学的同等性研究において往々にして用いられるパラメータはｔ_max、ｃ_max、ＡＵＣ_0-infinity、ＡＵＣ_0-tである。その他の適切なパラメータはＷ₅₀、Ｗ₇₅及び／又はＭＲＴであり得る。従って、生物学的同等性が存在するか否かを見極める場合には、これらのパラメータのうちの少なくとも１つを適用することができる。さらに、本明細書の文脈において、２つの組成物は、使用されるパラメータの値が、試験において使用されるＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）又は類似の市販のレルカニジピン含有製品のものの８０〜１２５％の範囲内にある場合に生物学的に同等であるとみなされる。

本明細書の文脈において、「ｔ_max」は投与後に最大血漿濃度（Ｃ_max）に達する時間を表わす。ＡＵＣ_o-infinity又はＡＵＣは、時間０から無限までの血漿濃度対時間曲線の下の面積を表す。ＡＵＣ_o-tは、時間０〜時間ｔの間の血漿濃度対時間曲線の下の面積を表す。Ｗ₅₀は、血漿濃度がＣ_maxの５０％以上である時間を示す；Ｗ₇₅は、血漿濃度がＣ_maxの７５％以上である時間を意味する。そしてＭＲＴはレルカニジピン（及び／又はその類似体）についての平均滞留時間を表す。

本明細書の文脈において、「薬剤」という用語は、疾病、傷害又は疼痛を治療するのに用いられる化合物を意味する。薬剤は、「予防用」すなわち健康を維持する術、及び「治療用」すなわち健康を回復する術、と呼称される。

本明細書の文脈において、「制御放出」及び「調節放出」という用語は、対象への投与後に特定の治療又は予防的応答を得るのに適した本発明の組成物からのレルカニジピンのあらゆるタイプの放出をカバーする等価の用語となるように意図されている。当該者であれば、制御放出／調節放出が単純な錠剤又はカプセルの放出とどのように異なっているかを承知している。「制御された形での放出」又は「調節された形での放出」という用語は、上述のものと同じ意味をもつ。これらの用語には、徐放性（より低いＣ_max及びより遅いｔ_maxを結果としてもたらすものの半減期には変化なし）、長時間放出（より低いＣ_max、より遅いｔ_maxを結果としてもたらすものの明らかに半減期は長い）；遅延放出（Ｃ_maxは変異なしであるが時間のずれひいてはｔ_maxが遅延し、半減期は変化なし）ならびにパルス放出、バースト放出、持続放出、延長放出、時間最適化放出、高速放出（作用開始の増強を得るため）などが含まれる。これらの用語中に同じく含まれるのは、例えば薬物物質の放出を制御するための例えば異なる酵素又はｐＨ変更といった体内の特定の条件の利用である。

本明細書の文脈においては、「浸食」又は「浸食する」という用語は、例えば錠剤又はそのコーティングといった材料又は構造の表面の漸進的分解を意味する。

本発明は、レルカニジピン療法に応答する身体条件の改善された治療のための医薬組成物及び固体剤形を提供する。

本発明の医薬組成物及び固体剤形は、レルカニジピン又はその類似体又は医薬として許容される塩及び医薬として許容されるビヒクルを含んで成る。レルカニジピンは、室温で固溶体を形成するべくビヒクル中に完全に溶解されてもよいし、或いは又ビヒクル中で部分的に溶解されて室温で固体分散及び固溶体の混合物を形成してもよいし、又ビヒクル中に分散又は懸濁されて室温で液体懸濁又は固体分散を形成してもよい。

組成物及び固体剤形内で使用されるべき有用なビヒクルは疎水性、親和性又は水混和性化合物である。例えば、疎水性ビヒクルは、直鎖飽和炭化水素、パラフィン；カカオバター、牛脂、豚脂といった油脂；ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸といった高級脂肪酸；硬化牛脂、置換及び／又は未置換トリグリセリド、黄色蜜ろう、白色蜜ろう、カルナウバろう、キャスターワックス、和ろう及びそれらの混合物であり得る。水混和性ビヒクルの有用な例は、例えばソルビタンエステル、ポリエーテルグリコールエステル、セタノール、ステアリルアルコールといったような高級アルコール；モノオレイン酸グリセロール、置換及び／又は未置換モノグリセリド、置換及び／又は未置換ジグリセリド及びその混合物といった水混和性極性脂質である。有用な親水性（又は水混和性）ビヒクルの例は、ポリエチレングリコール、酸化ポリオキシエチレン、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリエプシロンカプロラクトン及びその混合物、ポリビニルピロリドン、ポリビニル−ポリビニルアセタート共重合体（ＰＶＰ−ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＰ重合体、アクリル重合体、ポリメタクリル重合体（EudragitＲＳ；EudragitＲＬ、EudragitＮＥ、EudragitＥ）、ミリスチルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースを含むセルロース誘導体、ペクチン、シクロデキストリン、ガラクトマンナン、アルギナート、カラゲナート、キサンタンガム及びそれらの混合物；及びGelucire(商標)といったポリグリコール化グリセリドである。好ましい実施態様では、ビヒクルはGelucire(商標)４４／１４である。もう1つの好ましい実施態様では、ビヒクルは、モノラウリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル及び（モノ）カルプリン酸グリセリルである。

本発明の医薬組成物は、粒子の形すなわち粒子状形態をしていてよい。

ビヒクル内のレルカニジピンの濃度は、好ましくは活性物質及びビヒクルの合計重量に基づいて約３０％ｗ／ｗ未満であるか、又は、活性物質及びビヒクルの合計重量に基づいて少なくとも約１％ｗ／ｗである。

それを必要としている哺乳動物に対し経口投与した際に、本発明の医薬組成物又は固体剤形は、少なくとも約１.１のＡＵＣ／ＡＵ_control値を示し得る。なおここでＡＵＣ値は類似の条件下で決定される。対照として使用される組成物は同じ用量で与えられ、経口投与用に意図された市販のレルカニジピン組成物である。当該状況下で、対照組成物はＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）錠剤である。

本明細書中の例からわかるように、本発明に従った組成物の投与後に得られる生物学的利用能は著しく改善されている。かくして、特定の実施態様において、ＡＵＣ／ＡＵＣ_control値は少なくとも約１.２、例えば約１.３以上、約１.５以上、約１.７５以上、約１.８以上、約１.９以上、約２.０以上、約２.５以上、約２.７５以上、約３.０以上、約３.２５以上、約３.５以上、約３.７５以上、約４.０以上、約４.２５以上、約４.５以上、約４.７５以上、又は約５以上であり、ここでＡＵＣ値は類似の条件下で決定されている。

本発明に従った経口投与の後、血漿濃度対時間プロファイルは、副作用導くことなく治療ウィンドウに血漿濃度が維持される（すなわち血漿濃度は治療的効果を導く）時間の増加を示すと考えられている。かくして、ピーク濃度の減少も同様に観察され得る。特定の実施態様においては、１以上の医薬として許容される賦形剤と共にレルカニジピンを含む（粒子状又は固体剤形例えば錠剤形態の）医薬組成物において、それを必要としている哺乳動物に経口投与した際に制御された形でレルカニジピン又はその誘導体又は類似体を放出しＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）錠剤についてのＣ_maxの多くとも約９５％、例えば多くとも約９０％、多くとも約８５％、多くとも約８０％、多くとも約７５％、多くとも約７０％、多くとも約６５％、多くとも約６０％、多くとも約５５％、多くとも約５０％、多くとも約４５％、又は多くとも約４０％であるＣ_maxを示す医薬組成物を提供することが有利であり得る。

しかしながら、ピーク濃度の減少が治療的効果の減少を導くはずはない。従って、本発明は同様に、Ｗ₅₀が少なくとも約２時間、例えば少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１８時間又は少なくとも約２０時間である医薬組成物にも関する。さらに又はその上、１つの実施態様においては、本発明に従った組成物は、同じ条件でＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）錠剤のものよりも少ないＣ_diff＝[Ｃ_max−Ｃ_t（ｔは少なくとも６時間、多くとも１６時間であり、通常ｔは１２時間に設定される）]を有する。Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標）錠剤についてのＣ_diffが１００に設定される場合には、本発明に従った組成物のＣ_diffは９０以下、例えば約８５以下、約８０以下、約７５以下、約７０以下、約６５以下、約６０以下、約５５以下、約５０以下、約４５以下又は４０以下であり得る。

かくして、本発明に従った医薬組成物は、Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標）といった市販の製剤に比べて驚くほど高い生物学的利用能を示すことが発見されてきた。実際、本発明に従うと、レルカニジピンの生物学的利用能は前記市販の製品に比べ３〜４倍以上増大し得る。従って、現在の毎日という投薬頻度を本発明の組成物の投与により減少させることができる。現在の一日一回又は二回の毎日の投薬を一日一回さらには２日に一回の投薬に低減させることができると考えられている。

本発明に従った医薬組成物は、レルカニジピンの治療的作用を延長するべく制御された形でレルカニジピンを放出する。特に関心の高い態様においては、組成物は錠剤の形をしている。放出は適切には、例えば組成物にエチルセルロースなどのセルロースベースのコーティングといった制御放出コーティングを具備することによって、又は制御放出マトリクスを使用することによって、ｐＨと無関係であり得る。当然のことながら、組合せを利用することも可能である。

一般に、生物学的利用能の変化及び／又はその他の生物学的利用能関連パラメータの変化は通常、例えばＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）又は類似の市販のレルカニジピン含有生成物と一緒に問題の組成物をテストする適切な動物モデル内のインビボ研究によって決定される。或る種の製剤の生物学的利用能の証拠を確立するためのイヌモデルの使用は、製薬業界における一般的実践方法である。

レルカニジピンに適切な研究は、各イヌが独自の対照である非ランダム化クロスオーバー研究である。当該研究では、４匹のイヌ及び４種の治療が通常適用される。いかなる静脈内注射も投与されないことから、得られる生物学的利用能は相対的なものである。

さらに、驚くべきことにレルカニジピンの最大の摂取を得るため同時食物摂取が必要でなく、かくして有意な形で減少されるかさらには完全に廃止される、ということも発見された。

かくして、本発明に従った医薬組成物は、有意なさらに高いレルカニジピン生物学的利用能を提供し、このことは、レルカニジピンの一日の摂取量を低減させ、投与頻度を減少させ、治療的有効性を改善し、吸収に対する食物の影響を低減又は廃止することができ、こうして該医薬組成物のレシピエントにとってより高い自由度が提供され、その結果患者の受容度及び／又はコンプライアンスは著しく改善し得る。さらに、該組成物は副作用、特に高いピーク濃度に関連する副作用の減少を提供し、例えば治療的有効性を改善しながら一日一回の投与といったより優れた療法を導く長時間放出を提供する。

以上で言及した通り、全体的生物学的利用能を改善すること以外に、レルカニジピン組成物の製剤に関する主たる排戦の１つは、不利な食物効果を回避することにある。一般に、レルカニジピンは、食物と一緒に経口投与された際にはるかに優れた吸収を示す。従って、食物と共に又は食物無しで投与した後に生物学的利用能の大きい変動が見られる。この依存性のため、投与すべき用量の多さについての精確な指針を提供することが困難となっており、さらに、投薬計画についての患者に対する情報提供が必要となる。本発明は、不利な食物効果が削減されている組成物を提供することを目的としている。かくして、本発明は、少なくとも０.７５という９０％信頼限界の下限で少なくとも約０.８５という（ＡＵＣ_fed／ＡＵＣ_fasted）の値により明らかにされているように、かかる治療を必要とする哺乳動物に対する該組成物の投与後に有意な不利な食物効果を示さない組成物を提供している。

より特定的には、本発明に従った医薬組成物は、多くとも約３、例えば多くとも約２.５、多くとも約２.０、多くとも約１.５、多くとも約１、例えば約０.９以上、約０.９５以上、約０.９７以上又は約１以上、例えば最高約１.１又は最高約１.２の（ＡＵＣ_fed／ＡＵＣ_fasted）の値を有する。

本発明の組成物のさらなる利点は、従来の経口治療と比べて低減した投薬量及び／又は減少した投与頻度で有効な治療的応答を得ることができるという点にある。従って、それを必要としている哺乳動物に経口投与した際に、本発明に従った医薬組成物は制御された形でレルカニジピンを放出し、該組成物は、Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標）又は類似の市販のレルカニジピン含有製品の形で投与されたレルカニジピンの用量の多くとも約８５％ｗ／ｗ、例えば多くとも約８０％ｗ／ｗ、多くとも約７５、多くとも約７０％ｗ／ｗ、多くとも約６５％ｗ／ｗ、多くとも約６０％ｗ／ｗ、多くとも約５５％ｗ／ｗ又は多くとも約５０％ｗ／ｗである用量で投与された場合に、実質的にＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）又は類似の市販のレルカニジピン含有製品と生物学的同等性を示す。

本発明の一部の実施態様においては、組成物は、胃の中での放出を回避しかつ経口投与後の組成物が胃を通過して小腸に到達するまで放出を遅延させるべくｐＨ依存的な形でレルカニジピンを放出するように設計されている。遅延型放出は主として或る種の腸コーティングによってもたらされる。半透過性コーティングは或る種の遅延放出を示すものの、著しく放出を遅延させるわけではない。さらに、内容物を放出するのに一定の時間が必要である。コーティングはｐＨ依存性コーティングであり得る。このタイプのコーティングは、或るｐＨに達するまで薬物の放出に対し非常に高い耐性をもつ。ｐＨが上向き又は下向きに約０.０５〜約０.４の間といったわずかな変化を示す場合、フィルムは特性を改変し透過性となる。胃のｐＨにおいて比較的不溶性でかつ不透過性であるものの小腸及び結腸のｐＨでより可溶性で透過性をもつｐＨ感応性重合体の例としては以下のものが含まれるが、これらに制限されるわけではない：

ポリアクリルアミド、フタラート誘導体、例えば炭水化物の酸フタラート、アミロースアセタートフタラート、セルロースアセタートフタラート、その他のセルロースエステルフタラート、セルロースエーテルフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、メチルセルロースフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタル酸水素、ナトリウムセルロースアセタートフタラート、デンプン酸フタラート、スチレン−マレイン酸ジブチルフタラート共重合体、スチレン−マレイン酸ポリビニルアセタートフタラート共重合体、スチレン及びマレイン酸共重合体、ポリアクリル酸誘導体例えばアクリル酸及びアクリルエステル共重合体、ポリメタクリル酸及びそれらのエステル、ポリアクリルメタクリル酸共重合体、シェラク、及び酢酸ビニル及びクロトン酸共重合体。

特に関心の高いｐＨ感応性重合体としては、シェラク；フタラート誘導体、特にセルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート；ポリアクリル酸誘導体、特にアクリル酸及びアクリルエステル共重合体と配合されたポリメタクリル酸メチル；及びビニルアセタート及びクロトン酸共重合体が含まれる。

生物学的利用能、曲線下面積を増大させることによって通常、薬物物質の吸収に関する内部及び相互変動性が削減されることになる。このことは特に、水溶性が低いことの結果として生物学的利用能が低く損なわれている場合にはつねにあてはまる。本発明に従った組成物が、Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標）及びそれに類似した製品よりも小さい又はこれと同等の曲線下面積についてのＣＶを提供することになると考えられている。

さらに、１以上の医薬として許容される賦形剤と共にレルカニジピンを含みかつそれを必要としている哺乳動物に経口投与した際に制御された形で（組成物の設計に応じてこれはｐＨ依存型又はｐＨ非依存型であり得る）レルカニジピン又はその類似体を放出する医薬組成物が、等価の治療的効果を提供する用量で同じ条件下で投与されたＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）のものに比べて相互及び／又は内部の個々の変動を削減すると考えられている。

特定の態様においては、本発明は、治療的効果を長く維持することを可能にするべく長時間にわたりレルカニジピン及び／又はその誘導体又は類似体を放出する医薬組成物又は固体剤形を提供する。従って、本発明は、１以上の医薬として許容される賦形剤と合わせてレルカニジピンを含み、制御された形でそれを必要としている哺乳動物に経口投与した際に約１５時間以内、例えば約１２時間以内でレルカニジピン及び／又はその類似体の合計量の少なくとも約５０％ｗ／ｗを放出する医薬組成物形態（例えば粒子状又は錠剤又はカプセルといった固体投薬単位形態）に関する。

本発明の特定の実施態様においては、組成物は以下の必要条件のうちの１以上のものに従ってレルカニジピンを放出する。該放出はインビボで消化管内で行なわれてもよくかつ／又は例えば欧州薬局方（Ｐｈ.Ｅｕｒ.）に従ってか又は好ましくは米国薬局方（ＵＳＰ）に従って適切なインビトロ溶解試験によってテストされるようにインビトロで行なわれてもよい：すなわち、
ｉ） 少なくとも約２時間後例えば少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１３時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約１６時間又は少なくとも約１７時間後に、少なくとも約５０％ｗ／ｗのレルカニジピンが放出される、及び／又は
ｉｉ） 少なくとも約２時間後例えば少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１３時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約１６時間又は少なくとも約１７時間後に少なくとも約６０％ｗ／ｗのレルカニジピンが放出される、及び／又は
ｉｉｉ） 少なくとも約３時間後例えば少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１３時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１７時間又は少なくとも約１８時間後に少なくとも約７０％ｗ／ｗのレルカニジピンが放出される、及び／又は
ｖｉ） 少なくとも約４時間後例えば少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１３時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１７時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約１９時間又は少なくとも約２０時間後に少なくとも約８０％ｗ／ｗのレルカニジピンが放出される、及び／又は
ｖ） 少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１３時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１７時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約１９時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２１時間、少なくとも約２２時間、少なくとも約２３時間又は少なくとも約２４時間後に少なくとも約８５％ｗ／ｗ、例えば少なくとも約９０％ｗ／ｗ又は少なくとも約９５％ｗ／ｗのレルカニジピンが放出される、及び／又は
ｖｉ） 約１０時間以内、例えば約９時間以内、約８時間以内、約７時間以内、約６時間以内、約５時間以内、約４時間以内、約３時間以内又は約２時間以内に多くとも約２０％ｗ／ｗが放出される、及び／又は
ｖｉｉ） 約１２時間以内、例えば約１１時間以内、約１０時間以内、約９時間以内、約８時間以内、約７時間以内、約６時間以内、約５時間以内、約４時間又は約３時間以内に多くとも約３０％ｗ／ｗが放出される、及び／又は
ｖｉｉｉ） 約１３時間以内、例えば約１２時間以内、約１１時間以内、約１０時間以内、約９時間以内、約８時間以内、約７時間以内、約６時間以内、約５時間以内又は約４時間以内に多くとも約４０％ｗ／ｗが放出される、及び／又は
ｉｘ） 約１４時間以内、例えば約１３時間以内、約１２時間以内、約１１時間以内、約１０時間以内、約９時間以内、約８時間以内、約７時間以内、約６時間以内、約５時間以内又は約４時間以内に多くとも約５０％ｗ／ｗが放出される、及び／又は
ｘ） 投与後又はインビトロ溶解試験の開始後最初の１時間以内に多くとも１５％ｗ／ｗが放出される、及び／又は
ｘｉ） 投与後又はインビトロ溶解試験の開始後２時間以内に多くとも２０％ｗ／ｗが放出される、及び／又は
ｘｉｉ） 投与後又はインビトロ溶解試験の開始後３時間以内に多くとも２５％ｗ／ｗ、例えば約５％ｗ／ｗから約２５％ｗ／ｗが放出される、及び／又は
ｘｉｉｉ） 投与後又はインビトロ溶解試験の開始後４時間以内に多くとも３０％ｗ／ｗ、例えば約１０％ｗ／ｗから約２５％ｗ／ｗが放出される、及び／又は
ｘｉｖ） 投与後又はインビトロ溶解試験の開始後６時間以内に多くとも４５％ｗ／ｗ、例えば約２０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗが放出される、及び／又は
ｘｖ） 投与後又はインビトロ溶解試験の開始後８時間以内に多くとも５５％ｗ／ｗ、例えば約３５％ｗ／ｗから約５５％ｗ／ｗが放出される、及び／又は
ｘｖｉ） 投与後又はインビトロ溶解試験の開始後１０時間以内に多くとも７０％ｗ／ｗ、例えば約３５％ｗ／ｗから約７０％ｗ／ｗが放出される、及び／又は
ｘｖｉｉ） 投与後又はインビトロ溶解試験の開始後１２時間以内に多くとも８０％ｗ／ｗ、例えば約４０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗが放出される、及び／又は

その他の特定の実施態様においては、それを必要としている哺乳動物に経口投与した際に、本発明に従った組成物は、約１０時間以内、例えば約８時間以内、約６時間以内、約４時間以内又は約３時間以内にレルカニジピン及び／又はその類似体の合計量の少なくとも約５０％ｗ／ｗを放出する。

さらなる実施態様においては、それを必要としている哺乳動物に経口投与した際に、本発明に従った組成物は、約１５時間以内、例えば約１２時間以内、約１０時間以内、約８時間以内又は約６時間以内にレルカニジピン及び／又はその類似体の合計量の少なくとも約５５％ｗ／ｗ、例えば約６０％ｗ／ｗ以上、約６５％ｗ／ｗ以上、約７０％ｗ／ｗ以上、約７５％ｗ／ｗ以上又は約８０％ｗ／ｗ以上を放出する。

さらに又は代替的に、ｐＨ７.５の緩衝液を含む溶液媒質を利用してインビトロ溶解試験でテストされた場合に１５時間以内、例えば約１２時間以内に、レルカニジピン及び／又はその類似体の合計量の少なくとも約５０％ｗ／ｗが放出される。適切な溶解試験のための指針は、本明細書の実施例の中で記述されているが、利用されている特定の方法及び溶解媒質内に含有されている成分などに関する変動は本発明の範囲内に入る。当業者であれば、例えばＵＳＰ、Ｐｈ.Ｅｕｒなどの指針を用いて適切な溶解試験をいかに実施するかがわかるだろう。インビトロ溶解試験のための適切な条件では、ＵＳＰ溶解試験（パドル法）及び溶解媒質として０.７５％のラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ７.５の緩衝液が利用されている。

その他の実施態様では、インビトロ溶解試験に関し、以下の条件が満たされる：すなわち、
ｉ） ｐＨ７.５の緩衝液を含む溶液媒質を利用してインビトロ溶解試験でテストされた場合に約１０時間以内、例えば約８時間以内、約６時間以内、約４時間以内、約３時間以内又は約２時間以内でレルカニジピン又は類似体の合計量の少なくとも約５０％ｗ／ｗが放出される、
ｉｉ） ｐＨ７.５の緩衝液を含む溶液媒質を利用してインビトロ溶解試験でテストされた場合に、約１.５時間以内、例えば約１時間以内、約０.７５時間以内、約０.５時間又は約２０分以内でレルカニジピン又は類似体の合計量の少なくとも約５０％ｗ／ｗが放出される、
ｉｉｉ） ｐＨ７.５の緩衝液を含む溶液媒質を利用してインビトロ溶解試験でテストされた場合に、約１５時間以内、例えば約１２時間以内、約１０時間以内、約８時間以内又は約６時間以内でレルカニジピン又は類似体の合計量の少なくとも約５５％ｗ／ｗ、例えば、約６０％ｗ／ｗ以上、約６５％ｗ／ｗ以上又は約７０％ｗ／ｗ以上、約７５％ｗ／ｗ以上又は約８０％ｗ／ｗ以上が放出される、
ｉｖ） ｐＨ７.５の緩衝液を含む溶液媒質を利用してインビトロ溶解試験でテストされた場合に、約５時間以内、例えば約４時間以内、約３時間以内、約２時間以内、約１時間以内又は約３０分以内でレルカニジピン又は類似体の合計量の少なくとも約５５％ｗ／ｗ、例えば、約６０％ｗ／ｗ以上、約６５％ｗ／ｗ以上又は約７０％ｗ／ｗ以上、約７５％ｗ／ｗ以上又は約８０％ｗ／ｗ以上が放出される、
ｖ） ｐＨ７.５の緩衝液を含む溶液媒質を利用してインビトロ溶解試験でテストされた場合に、最初の３時間以内、例えば最初の２時間以内又は最初の１時間以内でレルカニジピン又は類似体の合計量の少なくとも約２０％ｗ／ｗ、例えば少なくとも約２５％ｗ／ｗ、少なくとも約３０％ｗ／ｗ、少なくとも約３５％ｗ／ｗ又は少なくとも約４０％ｗ／ｗが放出される。

興味深い実施態様においては、該組成物は、レルカニジピン及び／又はその類似体の遅延放出を有するように設計されている。従って、本発明は同様に、１以上の医薬として許容される賦形剤と共にレルカニジピン及び／又はその類似体を含む医薬組成物において、それを必要としている哺乳動物に経口投与した際に、投与後最初の２時間以内、例えば最初の１時間以内にレルカニジピン又は類似体の合計量の多くとも約１０％ｗ／ｗ、例えば約７.５％ｗ／ｗ又は多くとも約５％ｗ／ｗが放出されるような形で、レルカニジピン及び／又はその類似体の延長された／遅延された放出を有する組成物をも内含している。

その他の実施態様では、実施されるインビトロ溶解試験に関して以下の条件が満たされる：
ｉ） 多くとも約５例えば多くとも約４.５、多くとも約４、多くとも約３.５、多くとも約３、多くとも約２又は多くとも約１.５というｐＨを有する溶解媒質を利用するインビトロ溶解試験において２時間以内にレルカニジピン又はその類似体の多くとも約３０％ｗ／ｗ、例えば多くとも約２５％ｗ／ｗ、多くとも約２０％ｗ／ｗ、多くとも約１５％ｗ／ｗ又は多くとも約１０％ｗ／ｗが放出される、
ｉｉ） 多くとも約５例えば多くとも約４.５、多くとも約４、多くとも約３.５、多くとも約３、多くとも約２又は多くとも約１.５というｐＨを有する溶解媒質を利用するインビトロ溶解試験において２時間以内にレルカニジピン又はその類似体の多くとも約１０％ｗ／ｗ、例えば多くとも約７.５％ｗ／ｗ、多くとも約５％ｗ／ｗ又は多くとも約２.５％ｗ／ｗが放出される、
ｉｉｉ） 多くとも約４.５例えば多くとも約４.０、多くとも約３.５、多くとも約３、多くとも約２又は多くとも約１.５というｐＨを有する溶解媒質を利用するインビトロ溶解試験中でテストした場合に、１５時間以内（例えば約１２時間以内）にレルカニジピン又はその類似体の多くとも約６０％ｗ／ｗ、例えば多くとも約５０％ｗ／ｗ、多くとも約４０％ｗ／ｗ又は多くとも約３０％ｗ／ｗが放出される、
ｉｖ） 多くとも約４.５例えば多くとも約４.０、多くとも約３.５、多くとも約３、多くとも約２又は多くとも約１.５というｐＨを有する溶解媒質を利用するインビトロ溶解試験中でテストした場合に、６時間以内にレルカニジピン又はその類似体の多くとも約４０％ｗ／ｗ、例えば多くとも約３０％ｗ／ｗ、多くとも約２５％ｗ／ｗ又は多くとも約２０％ｗ／ｗが放出される、
ｖ） 多くとも約４.５例えば多くとも約４、多くとも約３.５、多くとも約３、多くとも約２又は多くとも約１.５というｐＨを有する溶解媒質を利用するインビトロ溶解試験中でテストした場合に４時間以内にレルカニジピン又はその類似体の多くとも約３０％ｗ／ｗ、例えば多くとも約２５％ｗ／ｗ、多くとも約２０％ｗ／ｗ又は多くとも約１５％ｗ／ｗが放出される。

該医薬組成物は、造粒、混合、噴霧乾燥などといったあらゆる適切な方法によって調製可能である。特に有用な方法は国際公開第０３／００４００１号に記述されている方法である。本明細書では、制御された凝集方法、すなわち粒度の制御された成長を可能にする方法による粒子状材料の調製のためのプロセスが記述されている。該方法には、固体担体媒質上に融解された、ビヒクル及びレルカニジピンなどを含む第１の組成物を噴霧する段階が関与している。通常、融解可能なビヒクルは少なくとも５℃ただしレルカニジピンの融点よりも低い融点を有する。該ビヒクルの融点は１０℃〜１５０℃の範囲内にあり、例えば３０℃〜１００℃又は４０℃〜６０℃の範囲内が最も好ましい。好ましくは、融点は少なくとも２０℃であり、そして約２５０℃を超えない。

一般的知識及び日常的実験を用いて所望の範囲内の融点をもつ、レルカニジピンを分散させるか又は少なくとも部分的に溶解させる能力をもつ医薬として許容される適切なビヒクルを選択することは、平均的実務家の技量の範囲内に入る。適切なビヒクルの例は、本明細書中に援用されている国際公開第０３／００４００１号に記述されている。

本明細書の文脈において、適切な担体は、（以下で後述する通り）油性物質として言及されているものならびに国際公開第０３／００４００１号に開示されているものである。

国際公開第０３／００４００１号に記述されている制御された凝集方法を用いることの利点は、粒度の望ましくない成長を有することなく粒子状材料に対し比較的大量の融解物を適用することが可能であるということにある。従って、本発明の１つの実施態様においては、医薬組成物の粒子状材料は、１０μｍ以上、例えば２０μｍ以上、約２０〜約２０００、約３０〜約２０００、約５０〜約２０００、約６０〜約２０００、約７５〜約２０００、例えば約１００〜約１５００μｍ、約１００〜約１０００μｍ又は約１００〜約７００μｍ又は多くとも約４００μｍ又は多くとも約３００μｍ、例えば約５０〜約４００μｍ例えば約５０〜約３５０μｍ、約５０〜約３００μｍ、約５０〜約２５０μｍ又は約１００〜約３００μｍの幾何重量平均直径ｄ_gwを有する。

本発明のもう１つの実施態様においては、レルカニジピン療法並びに、レルカニジピンとその他の抗高血圧、抗虚血、抗糖尿病、抗肥満、コレステロール又は脂質降下剤との配合剤に応答する身体条件の改良型治療のための医薬組成物及び固体剤形が提供される。１つの実施態様においては、本発明は、上述の治療薬クラスの１以上の薬物と共にレルカニジピンを含む、例えばアセタゾルアミド、ジクロルフェンアミド、メタゾルアミドといったような炭酸脱水酵素；フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、アゾセミド、ムゾリミン、ピレタニド、トリパミド及びトルセミドなどいったループ利尿薬；ヒドロクロルチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロフルメタジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメタジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾンなど；といったＮａ及びＫシンポートの阻害物質；アミロリド、トリアムテレン；といった腎臓上皮Ｎａチャネル阻害物質；スピロノラクトン、カンレノン、カリウムカレノアートなどといったミネラルコルチコイド；ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、イオサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン及びバルサンタンなどといったアンギオテンシン阻害物質；トランドラプリル、ラミプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ペリンドプリルなどなどといったＡＣＥ阻害物質；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニゾルジピン、ベラパミルなどといったＣａ²⁺チャネル遮断薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、グラナドレル、レセルピン、メチロシンといった交感神経遮断薬；ヒドラジン、ミノキシジル、ニトロプルシド、ジアゾキシドといった血管拡張剤；シンバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチンなどといったスタチン；フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲンフィブロジル、ベザフィブラート及びシプロフィブラートといったフィブラート；トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリミペリド、レプラグリニド、ナテグリニド、メトフォルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンといった経口抗糖尿病薬；アテノロール、ナドロール、ティモロール、ピンドロール、ラベタロール、エスモロール、アセブトロール、ビソプロロール、ソタロール、プロプラノロール、カルベジロール、メトプロロールなどといったようなベータアドレナリン作動性受容体拮抗薬と組合わせたレルカニジピンを含む医薬組成物に関する。

医薬として許容される賦形剤
当該文脈において、「医薬として許容される賦形剤」という用語は、それ自体いかなる治療的及び／又は予防的効果をもたないという意味で不活性であるあらゆる材料を表わすよう意図されている。かかる賦形剤は、受容可能な技術的特性を有する薬学的、化粧品及び／又は食品組成物を得ることを可能にする目的で添加可能である。

本発明に従った組成物又は固体剤形の中で使用するための適切な賦形剤の例としては、充填剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤など又はそれらの混合物が含まれる。本発明に従った組成物又は、固体剤形は異なる目的で使用可能であることから、賦形剤の選択は通常、このような異なる用途を考慮に入れて行なわれる。適切な用途のためのその他の医薬として許容される賦形剤としては、例えば酸性化剤、アルカリ化剤、防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、キレート化剤、着色剤、錯化剤、乳化及び／又は可溶化剤、香味剤及び香料、保湿剤、甘味料、湿潤剤などがある。

適切な充填剤、希釈剤及び／又は結合剤の例としてはラクトース（例えば噴霧乾燥されたラクトース、α−ラクトース、β−ラクトース、Tabletose(商標)、様々なグレードのPharmatose（登録商標）、Microtose(商標)又はFast-Floc(商標)、微結晶性セルロース（様々なグレードのAvicel（登録商標）、Elcema（登録商標）、Vivacel(商標)、MingTai(商標)又はSolka-Floc（登録商標）、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、信越化学株式会社のメトセルＥ、Ｆ及びＫ、メトローズＳＨ、例えばメトセルＥ及びメトローズ６０ＳＨの４，０００ｃｐｓグレード、メトセルＦ及びメトローズ６５ＳＨの４，０００ｃｐｓグレード、メトセルＫの４，０００、１５，０００及び１００，０００ｃｐｓグレード；及びメトローズ９０ＳＨの４，０００、１５，０００、３９，０００及び１００，０００グレード）、メチルセルロース重合体（例えば、メトセルＡ、メトセルＡ４Ｃ、メトセルＡ１５Ｃ、メトセルＡ４Ｍ）、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース及びその他のセルロース誘導体、スクロース、アガロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン又は加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン及びコメデンプンを含む）、リン酸カルシウム（例えば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、第２リン酸カルシウム水和物）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギニン酸ナトリウム、コラーゲンなどが含まれる。

希釈剤の具体例としては例えば炭酸カルシウム、２塩基性リン酸カルシウム、３塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストロース、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、スクロース、糖などがある。

崩壊剤の具体例としてはアルギン酸又はアルギナート、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びその他のセルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコーラート、デンプン、アルファー化デンプン、カルボキシメチルデンプン（例えば、Primogel(商標)及びExplotab(商標)）などがある。

結合剤の具体例としては、アカシア、アルギン酸、寒天、カルシウムカラギナン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアールガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ペクチン、ＰＥＧ、ポビドン、アルファー化デンプンなどがある。

該組成物には、流動促進剤及び潤滑剤も同様に内含され得る。例としてはステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はその他の金属ステアリン酸塩、タルク、ろう及びグリセリド、軽質鉱物油、ＰＥＧ、ベヘン酸グリセリル、コロイド状シリカ、硬化植物油、トウモロコシデンプン、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、硫酸アルキル、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが含まれる。

本発明の組成物又は固体剤形内に含み入れることのできるその他の賦形剤としては、例えば着香剤、着色剤、矯味矯臭剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、防腐剤、安定化剤、酸化防止剤、湿潤剤、水分調整剤、界面活性剤、懸濁剤、吸収増強剤、調節放出用作用物質などがある。

本発明に従った組成物又は固体剤形内のその他の添加剤は、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニゾール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、スルホキシル酸ホルムアルデヒドナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ヘミコハク酸トコフェロール、ＴＰＧＳ又はその他のトコフェロール誘導体などといった酸化防止剤であり得る。担体組成物は同様に、例えば安定化剤をも含有し得る。担体組成物中の酸化防止剤及び／又は安定化剤の濃度は通常約０.１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗである。

本発明に従った組成物又は固体剤形には同様に１以上の界面活性剤又は界面活性剤活性特性をもつ物質も含まれ得る。このような物質は、わずかに可溶である活性物質の加湿に関与し、該活性物質の溶解度特性の改善に寄与すると考えられている。

界面活性剤の例は以下で示されている。

本発明に従った組成物又は固体剤形内で使用するのに適した賦形剤は、Lipocine，Inc．の名で国際公開第 ００／５０００７号で開示されているもののような疎水性及び／又は親水性界面活性剤といった界面活性剤である。適切な界面活性剤の例は以下の通りである。
ｉ） ポリエトキシル化脂肪酸例えばポリエチレングリコールの脂肪酸モノ又はジエステル又はその混合物、例えばラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、リシノール酸とポリエチレングリコールのモノ又はジエステル、そしてポリエチレングリコールはＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ６、ＰＥＧ７、ＰＥＧ８、ＰＥＧ９、ＰＥＧ１０、ＰＥＧ１２、ＰＥＧ１５、ＰＥＧ２０、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ３０、ＰＥＧ３２、ＰＥＧ４０、ＰＥＧ４５、ＰＥＧ５０、ＰＥＧ５５、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ７０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ９０００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１０，０００、ＰＥＧ１５，０００、ＰＥＧ２０，０００、ＰＥＧ３５，０００、の中から選択され得る。
ｉｉ） ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、すなわち個々の脂肪酸のグリセリルエステルの形をした上述のようなエステル；
ｉｉｉ） 例えば硬化キャスター油、アーモンド油、パーム核油、キャスター油、アプリコット核油、オリーブ油、ピーナツ油、硬化パーム核油などといった例えば植物油とのグリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ＰＥＧ又はソルビトールエステル；
ｉｖ） ポリグリセリン化脂肪酸、例えばステアリン酸ポリグリセロール、オレイン酸ポリグリセロール、リシノール酸ポリグリセロール、リノール酸ポリグリセロール；
ｖ）プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばモノラウリン酸プロピレングリコール、リシノール酸プロピレングリコールなど；
ｖｉ） モノ−及びジグリセリド、例えばモノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノ及び／又はジオレイン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、カプリン酸グリセリルなど；
ｖｉｉ） ステロール及びステロール誘導体；
ｖｉｉｉ） ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル（ＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステル）、例えば上述の様々な分子量のＰＥＧとのエステル及び様々なTween（登録商標）シリーズ(ICI America、Inc.製)；
ｉｘ） ポリエチレングリコールアルキルエーテル、例えばＰＥＧオレイルエーテル及びＰＥＧラウリルエーテル；
ｘ） 糖エステル、例えばモノパルミチン酸スクロース及びモノラウリン酸スクロースなど；
ｘｉ） ポリエチレングリコールアルキルフェノール、例えばTriton（登録商標）Ｘ又はNシリーズ(Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation製)；
ｘｉｉ） ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体は、例えばBASF Aktiengesellschaft社製のPluronic（登録商標）シリーズ、ICI America社製のSynperonic（登録商標）シリーズ、Emkalyx(商標)、BASF Aktiengesellschaft社製のルトロール（登録商標）、Supronic(商標) などである。これらの重合体一般名は「ポロキサマー」であり、かつ本明細書の文脈中において関連する例としては、ポロキサマー１０５、１０８、１２２、１２３、１２４、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８８、２１２、２１５、２１７、２３１、２３４、２３５、２３７、２３８、２８２、２８４、２８８、３３１、３３３、３３４、３３５、３３８、４０１、４０２、４０３及び４０７である；
ｘｉｉｉ） ソルビタン脂肪酸エステル、例えばSpan(商標)シリーズ（ICI製）又はAriacel(商標)シリーズ（ICI製）、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタンなど；
ｘｉｖ） 低級アルコール脂肪酸エステル、例えばオレアート、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルなど；
ｘｖ） 例えば脂肪酸塩、胆汁塩、リン脂質、リン酸エステル、カルボン酸塩、硫酸塩及びスルホン酸塩などといったカチオン性、アニオン性及び双性イオン性界面活性剤含むイオン性界面活性剤。

本発明の組成物又は固体剤形内に界面活性剤又は界面活性剤混合物が存在する場合、該界面活性剤（単複）の濃度は通常約０.１〜８０％ｗ／ｗ、例えば約０.１〜約２０％ｗ／ｗ、約０.１〜約１５％ｗ／ｗ、約０.５〜約１０％ｗ／ｗ、又は代替的に約０.１０〜約８０％ｗ／ｗ、例えば約１０〜約７０％ｗ／ｗ、約２０〜約６０％ｗ／ｗ又は約３０〜約５０％ｗ／ｗである。

本発明の特定の態様においては、１以上の医薬として許容される賦形剤のうちの少なくとも１つは、シリカ酸又はその誘導体若しくは塩、例えば、ケイ酸塩、二酸化ケイ素及びその重合体；アルミノケイ酸マグネシウム及び／又はアルミノメタケイ酸マグネシウム、ベントナイト、カオリン、三ケイ酸マグネシウム、モンモリロナイト及び／又はサポナイトから成る群から選択される。

かかる材料は、調合薬、化粧品及び／又は食品中の油又は油状材料のための収着材料として特に有用である。特定の実施態様においては、該材料は、調合薬中の油又は油状材料用の収着材料として使用される。油又は油状材料用の収着材料として機能する能力を有する材料は、「油収着材料」とも呼ばれる。さらに、本明細書の文脈において、「収着」という用語は、「吸収」ならびに「吸着」を意味するべく用いられる。これらの用語のうちの１つが使用される場合にはつねに、吸収ならびに吸着の現象を網羅するべく意図されていると理解すべきである。

特に医薬として許容される賦形剤は、シリカ酸又はその誘導体又は塩、例えば二酸化ケイ素又はその重合体を医薬として許容される賦形剤として含むことができる。利用される品質に応じて、二酸化ケイ素は潤滑剤であっても油収着材料であってもよい。後者の機能を果たす品質が最も重要であると思われる。

具体的実施態様においては、本発明に従った組成物又は固体剤形は、Zeofree(商標)５１６１Ａ、Zeofree (商標)５１６２、Zeofree (商標)５１７５Ａ、Zeopharm(商標)８０（J. M. Huber、Hamina、Finlandより入手可能)、Aeroperl（登録商標）３００、Sident(商標)２２S、Sipernat（登録商標）１６０、Sipernat（登録商標）１６０ＰＱ、Sipernat（登録商標）２２、Sipernat（登録商標）２２ＬＳ、Sipernat（登録商標）２２、Sipernat（登録商標）２２ＬＳ、Sipernat（登録商標）２２Ｓ、Sipernat（登録商標）２２００、Sipernat（登録商標）３１０、Sipernat（登録商標）３２０、Sipernat（登録商標）３２０ＤＳ、Sipernat（登録商標）３２５Ｃ、Sipernat（登録商標）３５、Sipernat（登録商標）３５０、Sipernat（登録商標）３６０、Sipernat（登録商標）３８３Ｄ８、Sipernat（登録商標）４４、Sipernat（登録商標）４４ＭＳ、Sipernat（登録商標）５０、Sipernat（登録商標）５０Ｓ、Sipernat（登録商標）５０Ｓ、Sipernat（登録商標）５００ＬＳ、又はSipernat（登録商標）５７０、（Degussa、Frankfurt、Germanyより入手可能）に対応する特性をもつ二酸化ケイ素製品である医薬として許容される賦形剤を含んで成る。

本明細書の例からわかるように、非常に適切な材料はAeroperl（登録商標）３００である（Aeroperl（登録商標）３００に似た特性又はそれに対応する材料を含む）。

本発明に従った組成物又は剤形の中での油収着材料の使用は、油又は油性様材料を含む医薬品、化粧品、栄養及び／又は食品組成物の調製のためにきわめて有利である。１つの利点は、油及び油性様材料を比較的大量に包含しかつ固体である材料をなおも有することが可能であるという点にある。かくして、本発明に従った油収着材料を用いることにより油又は油性様材料の比較的高い負荷を伴う固体組成物を調製することが可能である。薬学の分野では、特に活性物質が水溶性（例えば低い水溶性）、水性媒質中の安定性（すなわち水性媒質中で分解が発生する）、経口生物学的利用能（例えば低い生物学的利用能）などに関して適切な特性をもたないような状況において、又は活性物質の制御、遅延、持続及び／又はパルス送達を得るべく組成物からの活性物質の放出を修正することが望まれるような状況下で、固体組成物中に比較的大量の油又は油性様材料を内含させることができることが１つの利点である。かくして、特定の実施態様では、それは医薬組成物の調製において使用される。

固体組成物への加工において使用するための油収着材料は通常、約５％ｗ／ｗ以上、例えば約１０％ｗ／ｗ以上、約１５％ｗ／ｗ以上、約２０％ｗ／ｗ以上、約２５％ｗ／ｗ以上、約３０％ｗ／ｗ以上、約３５％ｗ／ｗ以上、約４０％ｗ／ｗ以上、約４５％ｗ／ｗ以上、約５０％ｗ／ｗ以上、約５５％ｗ／ｗ以上、約６０％ｗ／ｗ以上、約６５％ｗ／ｗ以上、約７０％ｗ／ｗ以上、約７５％ｗ／ｗ以上、約８０％ｗ／ｗ以上、約８５％ｗ／ｗ以上、約９０％ｗ／ｗ以上又は約９５％ｗ／ｗ以上の油又は油性物質を吸収し、なお固体材料である。

本発明の重要な態様は、油性物質を含む組成物又は固体剤形である。

油性物質
本明細書の文脈において、「油性物質」という用語は、製薬業界の内部で溶媒（例えば有機溶媒）又は助溶媒として通常使用される材料、油、ろう、半固体材料を含めたきわめて広い意味で使用され、この用語は同様に室温で液体形状をしている治療的及び／又は予防的活性物質をも内含する。さらにこの用語は、例えばマイクロエマルジョン及びナノエマルジョン及び懸濁液といったようなエマルジョンを含んでいる。吸収され得る油性物質は通常室温又は高温で液体である（実用的理由で最高温度は約２５０℃である）。これらは親水性、親油性、疎水性、及び／又は両親媒性材料であり得る。

本明細書の文脈において使用するのに適した油性物質は、少なくとも約０℃、多くとも約２６０℃の融点をもつ物質又は材料である。

本発明の特定の実施態様においては、油又は油性様材料は、約５℃以上、例えば約１０℃以上、約１５℃以上、約２０℃以上又は約２５℃以上の融点を有する。

本発明のさらなる実施態様においては、油性物質は少なくとも約２０℃例えば少なくとも約３０℃、少なくとも約３５℃又は少なくとも約４０℃の融点を有する。実用上の理由から、融点は通常過度に高くなく、かくして油又は油性様材料は通常、多くとも約３００℃例えば多くとも約２５０℃、多くとも約２００℃、多くとも約１５０℃又は多くとも約１００℃の融点を有する。融点がさらに高いものである場合、比較的高い温度では、例えば治療的及び／又は予防的に活性な物質が含まれているような場合に活性物質の酸化又はその他の種類の分解が促進される可能性がある。

本明細書の文脈において、融点はＤＳＣ（示差走査熱量測定）によって決定される。融点は、ＤＳＣ曲線の線形増加が温度軸と交差する温度として決定される（さらなる詳細については図１を参照のこと）。

関心高い油性物質は一般に、いわゆる溶融結合剤又は固体溶剤（固体剤形の形）としてか又は局所施用向けの調合薬中の助溶媒又は成分として調合薬の製造において使用される物質である。

それは親水性、疎水性であってもよいしかつ／又は表面活性特性を有していてもよい。一般に、比較的低い水溶性をもつ治療的及び／又は予防的活性物質を含む医薬組成物の製造において、及び／又は医薬組成物からの活性物質の放出が即時型又は非改変型となるように設計されている場合に、親水性及び／又は疎水性の油性物質が適している。一方通常調節放出型医薬組成物の製造においては、疎水性の油性物質が使用される。以上で示した考慮事項は、一般的原則を例示するように単純化されているが、油性物質及びその他の目的のその他の組合せが適切である数多くのケースが存在しており、従って上述の例はいかなる形であれ本発明を制限すべきものではない。

標準的には、適切な親水性油性物質は、ポリエーテルグリコール、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール；ポリオキシエチレン；ポリオキシプロピレン；ポリオキサマー及びそれらの混合物から成る群から選択されるか、又はザイリトール（xylitol）、ソルビトール、酒石酸カリウムナトリウム、トリベヘン酸スクロース、グルコース、ラムノース、ラクチトール、ベヘン酸、ハイドロキノンモノメチルエーテル、酢酸ナトリウム、フマル酸エチル、ミリスチン酸、クエン酸、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、その他のGelucireタイプ、例えば.Gelucire４４／１４など、Gelucire５０／１０、Gelucire６２／０５、Sucro-ester ７、Sucro-ester１１、Sucro-ester１５、マルトース、マンニトール及びそれらの混合物から成る群から選択されてもよい。

適切な疎水性油性物質は、直鎖飽和炭化水素、ソルビタンエステル、パラフィン；油脂、例えば、カカオバター、牛脂、豚脂、ポリエーテルグリコールエステル；高級脂肪酸、例えばステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、高級アルコール、例えば.セタノール、ステアリルアルコール、低融点ろう、例えばモノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、硬化獣脂、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、置換及び／又は未置換モノグリセリド、置換及び／又は未置換ジグリセリド、置換及び／又は未置換トリグリセリド、黄色蜜ろう、白色蜜ろう、カルナウバろう、キャスターワックス、和ろう、酢酸モノグリセリド；ＮＶＰ重合体、ＰＶＰ重合体、アクリル重合体、又はそれらの混合物から成る群から選択され得る。

関心の高い実施態様においては、油性物質は、例えば、ポリエチレングリコール１，０００、ポリエチレングリコール２，０００、ポリエチレングリコール３，０００、ポリエチレングリコール４，０００、ポリエチレングリコール５，０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール７，０００、ポリエチレングリコール８，０００、ポリエチレングリコール９，０００、ポリエチレングリコール１０，０００、ポリエチレングリコール１５，０００、ポリエチレングリコール２０，０００、又はポリエチレングリコール３５，０００といったような、約４００〜約３５，０００、例えば約８００〜約３５，０００、約１，０００〜約３５，０００の範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。或る種の状況下では、約３５，０００〜約１００，０００の分子量でポリエチレングリコールを利用することができる。

もう１つの関心の高い実施態様においては、油性物質は、約２０００〜約７０００，０００、例えば約２０００〜約１００，０００、約５０００〜約７５，０００、約１０，０００〜約６０，０００、約１５,０００〜約５０，０００、約２０，０００〜約４０，０００、約１００，０００〜約７，０００，０００、例えば約１００，０００〜約１，０００，０００、約１００，０００〜約６００，０００、約１００，０００〜約４００，０００、又は約１００，０００〜約３００，０００の分子量をもつポリエチレンオキシドである。

もう１つの実施態様においては、油性物質は、ポロキサマー、例えばポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、若しくはポロキサマー４０７、又はエチレン・オキシドとプロピレン・オキシドのその他のブロック共重合体例えば、Pluronic（登録商標）（ＢＡＳＦ製）及び／又はTetronic（登録商標）（ＢＡＳＦ製）シリーズである。Pluronic（登録商標）シリーズの適切なブロック共重合体には、約３，０００以上、例えば約４，０００〜約２０，０００の分子量及び／又は約２００〜４，０００ｃｐｓ例えば約２５０〜約３，０００ｃｐｓの粘度（ブルックフィールド）を有する重合体が含まれる。適切な例としてはPluronic（登録商標）Ｆ３８、Ｐ６５、Ｐ６８ＬＦ、Ｐ７５、Ｆ７７、Ｐ８４、Ｐ８５、Ｆ８７、Ｆ８８、Ｆ９８、Ｐ１０３、Ｐ１０４、Ｐ１０５、Ｆ１０８、Ｐ１２３、Ｆ１２３、Ｆ１２７、１０Ｒ８、１７Ｒ８、２５Ｒ５、２５Ｒ８などが含まれる。Tetronic（登録商標）シリーズの適切なブロック共重合体には、約８，０００以上、例えば約９，０００〜約３５，０００の分子量及び／又は約５００〜約４５，０００ｃｐｓ、例えば約６００〜約４０，０００ｃｐｓの粘度（ブルックフィールド）を有する重合体が含まれる。以上で示した粘度は、室温でペーストである物質については６０℃で、又室温で固体である物質については７７℃で決定される。

油性物質は同様にソルビタンエステル、例えばジイソステアリン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリイソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン又はそれらの混合物であってもよい。

油性物質は当然のことながら、親水性及び／又は疎水性材料の混合物といったような異なる油又は油性様材料の混合物を含み得る。

その他の適切な油性物質は、溶媒又は半固体賦形剤、例えばプロピレングリコール、Gelucire４４／１４を含むポリグリコール化グリセリド；テオブレマカカオ油、カルナウバろう、植物油例えばアーモンド油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、ゴマ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、パーム核油、ピーナツ油、菜種油、グレープシード油、硬化植物油例えば硬化ピーナツ油、硬化パーム核油、硬化綿実油、硬化大豆油、キャスターワックス、硬化ココナツ油を含む植物由来複合脂肪材料；蜜ろう、ラノリン、セチル、ステアリル、ラウリン、ミリスチン、パルミチン、ステアリン脂肪アルコールを含む動物由来の天然脂肪材料；ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸グリコール、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルを含むエステル；Miglycol８１０／８１２含む液体エステル交換半合成グリセリド；ステアラミドエタノール、脂肪ココナツ酸のジエタノールアミド、モノ及びジグリセリドの酢酸エステル、モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル、モノ及びジグリセリドの乳酸エステル、モノ及びジグリセリド、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ポリリシノール酸ポリグリセロール、脂肪酸プロピレングリコールエステル、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタントリ、ステアロイル乳酸ナトリウム、ステアロイル乳酸カルシウム、モノ及びジグリセリドのジアセチル酒石酸エステルなどを含む脂肪酸又はアミドであり得る。

通常は、本発明に従った医薬組成物又は固体剤形は、約５％ｗ／ｗ以上、例えば約１０％ｗ／ｗ以上、約１５％ｗ／ｗ以上、約２０％ｗ／ｗ以上、約２５％ｗ／ｗ以上、約３０％ｗ／ｗ以上、約３５％ｗ／ｗ以上、約４０％ｗ／ｗ以上、約４５％ｗ／ｗ以上、約５０％ｗ／ｗ以上、約５５％ｗ／ｗ以上、約６０％ｗ／ｗ以上、約６５％ｗ／ｗ以上、約７０％ｗ／ｗ以上、約７５％ｗ／ｗ以上、約８０％ｗ／ｗ以上、約８５％ｗ／ｗ以上、約９０％ｗ／ｗ以上、又は約９５％ｗ／ｗ以上といった組成物中の油性物質の濃度を有する。

本発明の組成物又は固体剤形内の油性物質の濃度は約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、例えば約２５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗの範囲内にある。

１つの利点は、油及び油性物質を比較的大量に包含しかつ固体である材料をなおも有することが可能であるという点にある。かくして、本発明に従った油収着材料を用いることにより油又は油性物質の比較的高い負荷を伴う固体組成物を調製することが可能である。薬学の分野では、特に活性物質が水溶性（例えば低い水溶性）、水性媒質中の安定性（すなわち水性媒質中で分解が発生する）、経口生物学的利用能（例えば低い生物学的利用能）などに関して適切な特性をもたないような状況において、又は活性物質の制御、遅延、持続及び／又はパルス送達を得るべく組成物からの活性物質の放出を修正することが望まれるような状況下で、固体組成物中に比較的大量の油又は油性様材料を内含させることができることが１つの利点である。

さらなる利点は、得られた粒子状材料が自由流動性粉末であり、従って例えば錠剤、カプセル又はサッシェといったような固体剤形の形に容易に加工可能であるという点にある。通常、粒状材料は、さらなる添加剤を大量に添加することなく直接的圧縮により錠剤を製造するのに適切な特性を有する。粒子状材料の流動性をテストするのに適した試験は、Ｐｈ.Ｅｕｒ.の中で記述され、１０.０mmのノズル（オリフィス）直径をもつ漏斗からの材料の流速を測定する方法である。

本発明の重要な実施態様においては、レルカニジピン及び／又はその類似体の少なくとも一部分が、分子分散及び固溶体を含む固体分散の形で組成物中に存在する。通常、組成物中には固体分散の形で１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、例えば９５％以上又は約１００％ｗ／ｗのレルカニジピン及び／又はその類似体が存在する。

固体分散は、さまざまなやり方、例えば有機溶媒を利用することによって又はもう１つの適切な媒質（例えば室温又は高温で液体形状をした油性物質）の中に活性物質を分散又は溶解させることによって得ることができる。

有機溶媒ベースの固体分散に関する説明
固体分散（溶媒方法）は、一般的な有機溶媒中に活性物質（例えば薬物物質）及び担体の物理的混合物を溶解させその後溶媒を蒸発させることによって調製される。担体は往々にして疎水性重合体である。適切な有機溶媒には、メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン又はそれらの混合物といったように活性物質が溶解できる医薬として許容される溶媒が含まれる。

適切な水溶性担体には、ポリエチレングリコール、ポリオキサマー、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニル共重合体ＰＶＰ−ＰＶＡ（Kollidon ＶＡ６４)、ポリメタクリル重合体（EudragitＲＳ、EudragitＲＬ、EudragitＮＥ、EudragitＥ）及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース及びポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）といった重合体が含まれる。

好ましいｐＨ範囲内で活性物質を放出して腸内で受容可能な吸収を提供する酸性官能基を含有する重合体が、固体分散には適しているかもしれない。かかる重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＭＰＣＰ）、ポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、アルギナート、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、メタクリル酸共重合体(EudragitＬ、EudragitＳ)、シェラク、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）、グリコール酸デンプン、ポルアクリリン、メチルセルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートテレフタラート、セルロースアセタートイソフタラート及びセルロースアセタートトリメリタートを含む群から選択された１以上のものであり得る。

固体分散中の重合体及び活性物質の量に関しては、活性物質対重合体の重量比は約３：１〜約１：２０の範囲内にあってよい。しかしながら約３：１〜約１：５、例えば約１：１〜約１：３といったより狭い範囲を使用することもできる。

固体分散は好ましくは噴霧乾燥技術、制御された凝集、凍結乾燥又は担体粒子上へのコーティング又はその他の任意の溶媒除去プロセスによって形成される。乾燥製品は、分子分散及び固体溶液を含む固体分散の形で存在する活性物質を含有する。

有機溶媒の使用に対する代替案として、薬物及び重合体を同時粉砕し高温で押出すことが可能である（溶融押出し）。

少なくとも一部分が固体分散又は固溶体の形をしたレルカニジピンを含む医薬組成物は原則として、当該技術分野において既知の医薬組成物を調製するための任意の適切な手順を用いて調製可能である。

有機溶媒ベースの方法を使用する以外に、レルカニジピンの固体分散又は固溶体及び／又はその類似体は、制御された凝集方法において使用される担体組成物中にレルカニジピンを分散及び／又は溶解させることによって得ることができる。固体分散／固溶体の安定性を確保するために安定化剤などを添加することもできる。

もう１つの態様においては、本発明は、本発明に従った医薬組成物の調製のための方法に関する。一般に、薬学の分野における適切な任意の方法を利用することができる。しかしながら、油又は油性様物質を比較的大量に取込むことができるようにするためには、特に国際公開第０３／００４００１号（同じ発明人による）に記述された方法が満足のいくものであることが証明されてきている。該方法に関する詳細は、本明細書中に援用されている以上で識別された刊行物の中ならびにその中の実施例において記されている。要するに、本発明は、担体を含み５℃超の融点を有する液体形状の第１の組成物を、流動化状態にあり担体の融点より低い温度を有しかつ支持体を含む第２の組成物の上に噴霧する段階を含んで成る、レルカニジピン及び／又はその類似体を含む粒子状の薬学的材料を調製するためのプロセスを提供する。原則として、活性物質は担体組成物及び／又は第２の組成物中に存在し得る。しかしながら、レルカニジピン及び／又はその類似体が少なくとも部分的に固体分散として組成物の中に存在するべきであるような場合には、担体組成物内にレルカニジピン及び／又はその類似体を包含又は溶解させることが有利である。

固体剤形
本発明に従った医薬組成物は粒子状であり、そのままで利用することができる。しかしながら、数多くの場合において、顆粒、ペレット、ミクロスフィア、ナノ粒子などの形で又は錠剤、カプセル及びサッシェなどを含めた固体剤形の形で組成物を提示するのがより適切である。

本発明に従った固体剤形は単回単位剤形であり得、そうでなければ、ペレット、ビーズ及び／又は顆粒といったような多数の個別単位を含有する多重デポー（polydepot）剤形であってもよい。

通常、本発明の医薬組成物又は固体剤形は、経口、口腔又は舌下投与経路を介して投与するべく意図されている。

本発明は同様に上述の形態にも関する。本発明の範囲内に入るのは、高速放出、遅延放出又は調節放出式にレルカニジピン及び／又はその類似体を放出するように意図されている組成物／固体剤形である。

本発明に従った固体剤形は、上述の通り粒子形状で医薬組成物を含んで成る。本発明のこの主要な態様の下で開示されている詳細及び細目は、必要な変更を加えて本発明のその他の態様にあてはまる。従って、粒子形状をした医薬組成物について本明細書で記述されかつ／又は請求されている生物学的利用能の増大、生物学的利用能パラメータの変化、不利な食物効果の削減ならびにレルカニジピン及び／又はその類似体の放出などに関する特性は、本発明に従った固体剤形についても類似である。

通常、粒子形状の医薬組成物の濃度は、剤形の約５〜１００％ｗ／ｗ、例えば約１０〜約９０％ｗ／ｗ、約１５〜約８５％ｗ／ｗ、約２０〜約８０％ｗ／ｗ、約２５〜約８０％ｗ／ｗ、約３０〜約８０％ｗ／ｗ、約３５〜約８０％ｗ／ｗ、約４０〜約７５％ｗ／ｗ、約４５〜約７５％ｗ／ｗ又は約５０〜約７０％ｗ／ｗの範囲内にある。本発明の１実施態様においては、粒子形状をした医薬組成物の濃度は剤形の５０％ｗ／ｗ以上である。

本発明に従った固体剤形は、当業者にとって周知の技術を用いて本発明に従って粒子状材料を加工することによって得られる。通常は、これには本明細書で言及された１以上の医薬として許容される賦形剤のさらなる添加が関与する。

本発明に従った組成物又は固体剤形は、生物学的利用能の増大が存在することを条件として適切な任意の方法でレルカニジピン及び／又はその誘導体及び／又は類似体を放出するように設計可能である。かくして作用の開始を増強するように活性物質を比較的高速で放出してもよいし、又は０次又は１次速度式に従うように放出してもよいし、或いは又予め定められた放出パターンを得るべく制御又は調節された形でそれを放出することもできる。単純な製剤も同じく本発明の範囲内に入る。

本発明に従った組成物又は固体剤形は同様にフィルムコーティング、腸溶コーティング、修正型放出コーティング、保護コーティング、接着防止コーティングなどでコーティングすることもできる。

本発明に従った固体剤形は、例えば活性物質の放出に関して適切な特性を得るべくコーティングすることもできる。

コーティングは、単回単位剤形（例えば錠剤、カプセル）上に施すこともでき、そうでなければ多重デポー剤形上又はその個別単位上に施すこともできる。

適切なコーティング材料は、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル重合体、エチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリビニルアルコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセタートフタラート、ゼラチン、メタクリル酸共重合体、ポリエチレングリコール、シェラク、スクロース、二酸化チタン、カルナウバろう、微結晶性ろう、ゼインである。

コーティング材料中に可塑化剤及びその他の成分を添加することもできる。コーティング材料中に、同じ又は異なる活性物質を添加することもできる。

本発明の有利な実施態様すなわち固体剤形が制御された形で活性物質及び／又はその類似体を放出するように設計されている実施態様についてのさらに詳細な記述が以下で示されている。本発明の文脈において「制御された形」という用語は、単純な錠剤から得られる放出とは異なる全ての放出タイプを内含するように意図されている。かくして、この用語はいわゆる「制御放出」、「調節放出」、「持続放出」、「パルス放出」、「延長放出」「バースト型放出」「徐放性」「長時間放出」、並びに「遅延放出」、及びｐＨ依存性放出を含む。しかしながら本発明の特定の態様は、徐放性組成物又は剤形に関するものであり、これは本発明の文脈において、最大約３のｐＨをもつ溶解媒質を利用する溶解試験の開始後及び／又は投与後最初の２時間以内に活性物質の最大で１０％ｗ／ｗを放出する組成物又は剤形を表わすように意図されたものである。

調節放出系のタイプ
第１のクラスにはマトリクス・システムが含まれ、当該システム中では、レルカニジピンが、水性環境（すなわち消化管の管腔流体）の中へのレルカニジピンの放出を遅延させるのに役立つもう１つの材料のマトリクス中に包埋又は分散されている。レルカニジピンがこの種のマトリクス内に分散される場合、薬物の放出は主としてマトリクスの表面から行なわれる。かくして、薬物は、それがマトリクスを通って拡散した後又はデバイスの表面が浸食して薬物を曝露した際に、マトリクスを包含するデバイスの表面から放出される。一部の実施態様においては、両方のメカニズムが同時に作動し得る。マトリクス・システムは大きい、すなわち錠剤サイズ（約１cm）のものであっても、小さいもの（０.３cm未満）であってもよい。系は単体構造（例えばボーラス）であってよく、実質的に同時に投与される複数のサブユニット（例えば単回用量を構成する複数のカプセル）で構成されることで分割されてもよく、又多重粒子状物質とも呼ばれる複数の粒子を含むこともできる。多重粒子状物質は数多くの製剤利用分野を有することができる。例えば、多重粒子状物質をカプセルシェルに充填するための粉末として使用することもでき又それ自体食物と混合させておいしさを増大させることもできる。

１の具体的な実施態様においては、マトリクス多重粒子状物質は複数のレルカニジピン含有粒子を含み、各粒子は例えば水性媒質内へのレルカニジピンの溶解速度を制御する能力をもつマトリクスを形成するべく選択された１以上の賦形剤との固体分散の形でレルカニジピン及び／又はその類似体を含む。この実施態様のために有用なマトリクス材料は一般に、水不溶性材料例えばろう、セルロース、又はその他の水不溶性重合体である。必要とあらば、マトリクス材料は場合により結合剤又はエンハンサとして使用可能な水溶性材料と共に剤形可能である。これらの剤形の製造に有用なマトリクス材料；例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ろう、例えばパラフィン、改質植物油、カルナウバろう、硬化キャスターオイル、蜜ろうなど、並びに合成重合体、例えばポリ（塩化ビニル）、ポリ（酢酸ビニル）、酢酸ビニルとエチレンの共重合体、ポリスチレンなど。場合によりマトリクスの形に製剤できる水溶性結合剤又は放出調節剤としては水溶性重合体例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）（ＰＶＰ）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、キサンタンガム、カラギナン及びその他の天然及び合成材料が含まれる。さらに、放出調節剤として機能する材料としては、糖又は塩といった水溶性材料が含まれる。好ましい水溶性材料にはラクトース、スクロース、グルコース及びマンニトールならびにＨＰＣ、ＨＰＭＣ及びＰＶＰが含まれる。

１の具体的実施態様においては、多重粒子状物質物質製品は、制御された凝集により加工されるものとして定義される。この場合、レルカニジピンは適切な溶融可能な担体の中に分散させられ、マトリクス物質を含む担体粒子上に噴霧される。代替的には、レルカニジピンはマトリクス物質と共に有機溶媒中に分散され、噴霧乾燥されるか又は担体粒子に塗布される。

該プロセスのために標準的に利用される溶媒としては、アセトン、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル及び２つ以上の混合物がある（さらなる詳細については、有機溶媒ベースの固体分散に関する説明という見出しのある段落を参照のこと）。

ひとたび形成されたならば、レルカニジピンマトリクス多重粒子状物質は、ラクトース、徴結晶性セルロース、第２リン酸カルシウムなどの圧縮可能な賦形剤と配合され、配合物は圧縮されて錠剤を形成する。グリコール酸デンプンナトリウム又は架橋ポリ（ビニルピロリドン）といった崩壊剤も同じく利用される。この方法によって調製された錠剤は、水性媒質（例えば消化管）内に置かれた際に崩壊し、かくして多重粒子状物質マトリクスを曝露し、そこからレルカニジピンが放出される。

マトリクス・システムのさらなる実施態様は、多重粒子状物質製品としての（例えば固体分散の形をした）レルカニジピン及び／又はその類似体、及びレルカニジピン溶解に対する有用な度合いの制御を提供するのに充分な量の親水性重合体を含有する親水性マトリクス錠剤の形を有する。該マトリクスを形成するのに有用な親水性重合体としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、カルボマー、カラギナン及びズーグラン（zooglan）が含まれる。好ましい材料はＨＰＭＣである。その他の類似の親水性重合体も同様に利用可能である。使用中、親水性材料は、水により膨潤するか又は場合によっては水中に溶解する。レルカニジピンは、マトリクスからの拡散とマトリクスの浸食の両方により放出される。これらの親水性マトリクス錠剤のレルカニジピン溶解速度は、利用される親水性重合体の量及び分子量によって制御可能である。一般に、使用する親水性重合体の量が多くなればなるほど、使用する分子量が大きくなった場合と同様、溶解速度は低下する。分子量の低い重合体を使用すると、溶解速度は上昇する。溶解速度は、糖、塩又は可溶性重合体といったような水溶性添加剤の使用によっても制御され得る。これらの添加剤の例としては、ラクトース、スクロース、又はマンニトールといった糖、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＨＣＯ₃といった塩及び水溶性重合体例えばＰＮＶＰ又はＰＶＰ、低分子量ＨＰＣ又はＨＭＰＣ又はメチルセルロースがある。一般に製剤中の可溶性材料の画分を増大させると放出速度は上昇する。マトリクス錠剤は標準的に約２０〜９０重量％のレルカニジピン及び約８０〜１０重量％の重合体を含む。

好ましいマトリクス錠剤には、重量で約３０％〜約８０％のレルカニジピン及び／又はその類似体を含有する固体分散、約１５％〜約３５％のマトリクス形成物質（例えばＨＰＭＣ）、０％〜約３５％のラクトース、０％〜約２０％の微結晶性セルロース、及び約０．２５％〜約２％の潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）が含まれる。

１つのクラスとしてのマトリクス・システムは、往々にしてマトリクスからの薬物の非恒常的放出を示す。この結果は、薬物放出の拡散性メカニズムの結果であり得、該剤形の幾何形状に対する修正を有利に利用して薬物の放出速度をより恒常なものにすることができる。

本発明の第２のクラスのレルカニジピン持続放出剤形には、膜変調又はリザーバ（reservoir）系が内含される。このクラスでは、多重粒子状物質製品としての例えば固体分散の中のレルカニジピンリザーバが速度制限膜によってとり囲まれている。レルカニジピンは、当該技術分野において周知の大量輸送メカニズムにより膜を横断する。当該メカニズムは、非限定的に膜内で溶解し、それに続いて膜を通して拡散すること又は膜内部の液体充填された孔を通して拡散することを含む。これらの個々のリザーバ・システム剤形は、単一の大きなリザーバを収納する錠剤の場合のように大きいものであっても、又個別に膜で各々コーティングされている複数のリザーバ粒子を収納するカプセル又は多重デポー錠剤の場合のように多重粒子状であってもよい。コーティングは非多孔質でしかもレルカニジピンに対し透過性を有する（例えばレルカニジピンは直接膜を通して拡散し得る）ことができ、又は多孔質であってもよい。本発明のその他の実施態様の場合と同様に、特別な輸送メカニズムが決定的に重要な意味をもつとは考えられていない。

膜、特に重合体コーティング例えばセルロースエーテル又はエーテル、アクリル重合体又は重合体混合物を製造するのに当該技術分野において既知のとおりの持続放出コーティングを利用することができる。好ましい材料には、エチルセルロース、酢酸セルロース及び酢酸酪酸セルロースが含まれる。重合体は有機溶媒中の溶液として又は水性分散又はラテックスとして施されてもよい。コーティング作業は、流動床コーター、ウルスターコーター又は回転流動層コーターといった標準的機器の中で実施可能である。

望ましい場合、２つ以上の材料の配合により、コーティングの透過性を調整することができる。コーティングの多孔度を調整するための特に有用なプロセスには、使用すべき膜形成重合体の溶液及び分散（例えば水性ラテックス）に対して糖又は塩又は水溶性重合体といった細かく分割された水溶性材料を予め定められた量だけ添加する段階が含まれる。該剤形が消化管の水性媒質内に摂取された際に、これらの水溶性膜添加剤は、膜から滲出し、薬物の放出を容易にする孔を残す。膜コーティングは、当該技術分野で既知の通り、可塑剤を添加することによっても調節可能である。

膜コーティングを施すためのプロセスの特に有用な変形形態には、選択された溶媒の混合物の中でコーティング重合体を溶解させ、その結果、コーティングが乾燥するにつれて塗布済みコーティング溶液中で位相反転が起こり結果として多孔構造をもつ膜をもたらすステップが含まれる。

一般に、膜を機械的に強化するための支持体は必要とされない。

膜の形態は、本明細書に列挙する透過性特性が満たされているかぎり、決定的な重要性をもたない。膜は、無定形でも結晶質でもあり得る。それはあらゆる特別なプロセスにより生成されるあらゆるカテゴリの形態を有することができ、例えば（薄い律速膜を多孔質支持体上に含む）表面重合化膜、多孔質親水性膜、多孔質疎水性膜、ヒドロゲル膜、イオン膜、及びレルカニジピンに対する制御された透過性を特徴とするようなその他の材料であり得る。

当該技術分野において既知の通りの持続放出コーティング、特に重合体コーティングを、膜を製造するために利用することができる。適切でかつ好ましい重合体コーティング材料、機器及びコーティング方法には、前述のものも含まれる。

コーティングされた多重粒子状物質からのレルカニジピン放出速度も同様に、薬物含有コアの組成及び結合剤含有率、コーティングの厚み及び透過性及び多重粒子状物質の表面積対体積比といった因子によっても制御可能である。当業者であれば、コーティングの厚みが増大すれば放出速度は低下し、一方多重粒子状物質の表面積対体積比又はコーティングの透過性が増大すると放出速度が上昇することになるということがわかるだろう。望ましい場合、２つ以上の材料を配合することによりコーティングの透過性を調整することができる。有用な一連のコーティングには、水不溶性及び水溶性重合体例えばそれぞれエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物が含まれる。コーティングに対する特に有用な修正は、糖又は塩といった細かく分割された水溶性材料の添加である。水性媒質内に入れられた際に、これらの水溶性膜添加剤は、膜から滲出し、薬物の送達を容易にする孔を残す。膜コーティングは当業者にとって既知のとおり、可塑剤を添加することによっても修正可能である。

本発明の１実施態様においては、高濃度のレルカニジピンに対する上部消化管の曝露を低減させることが目的である。従って、適切な剤形には、レルカニジピンの持続放出の開始の前の遅延を組込むような形態が含まれる。実施態様の例は、レルカニジピンの持続放出に有用なタイプの重合体材料の第１のコーティング及び該剤形が摂取された際に薬物の放出を遅延させるのに有用なタイプの第２のコーティングでコーティングされたレルカニジピンを含むコアを含有する錠剤（又は粒子状材料）により例示可能である。該第１のコーティングは錠剤又は個々の粒子全体に施され、これをとり囲む。第２のコーティングは第１のコーティング全体に施され、これをとり囲む。

錠剤は、当該技術分野において周知の技術によって調製可能であり、治療上有用な量のレルカニジピンに加えてかかる技術によって錠剤を形成するのに必要であるような賦形剤を含有する。

第１のコーティングは、リザーバ・システムについて以上で論述した通り膜を製造するべく、当該技術分野において既知の通りの持続放出コーティングであってよい。適切かつ好ましい重合体コーティング材料、機器及びコーティング方法も同じく前述のものを内含する。

錠剤上の第２のコーティングを調製するために有用な材料には、医薬品の遅延放出のための腸溶コーティングとして当該技術分野において知られている重合体が含まれる。最も一般にはこれらは、以下の「遅延放出」のところでさらに詳細に記述される通り、ｐＨ感応性材料例えば酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロース、ポリ（酢酸ビニルフタラート）及びEudragitＬ−１００（Rohm Pharma）といったアクリル共重合体とそれに関連する材料である。遅延放出コーティングの厚みは、所望の遅延特性を付与するべく調整される。一般に、コーティングの厚みが厚ければ厚いほど浸食に対しより耐性が強く、従ってより長い遅延を生み出す。好ましいコーティングは、厚み約３００μｍから約３mmの範囲にある。

摂取された際に、二重コーティングされた錠剤は胃を通過し、ここで第２のコーティングはそこでの酸性条件の下でレルカニジピンの放出を妨げる。錠剤が胃から外にそしてｐＨがさらに高い小腸内に移行した際に、第２のコーティングは選択された材料の物理化学的特性に応じて浸食されるか又は溶解する。第２のコーティングの浸食又は溶解の際に、第１のコーティングはレルカニジピンの即刻の又は高速放出を妨げ、高濃度の産生を妨げかくして副作用を最小限におさえるべく放出を変調させる。

さらなる好ましい実施態様は、各々の粒子が錠剤について以上で記述された通り、まずはレルカニジピンの持続放出を生み出すように設計された重合体でそして次に剤形が摂取された際に消化管の環境内での放出の開始を遅らせるべく設計された重合体で２重にコーティングされる多重粒子状物質を含んでいる。

持続放出コーティングは、先にリザーバ・システムについて論述した通り、膜を製造するべく当該技術分野で既知のとおり特に重合体コーティングであり得る。適切かつ好ましい重合体コーティング材料、機器及びコーティング方法には前述のものも同様に含まれる。

持続放出コーティングされた多重粒子状物質（すなわち遅延放出コーティングを受ける前の多重粒子状物質）からのレルカニジピンの放出速度及びコーティングを修正する方法も同様に、リザーバ・システムレルカニジピン多重粒子状物質について先に論述した因子によって制御される。

２重コーティングされた多重粒子状物質のための第２の膜又はコーティングは、錠剤について以上で開示されている通り、第１の持続放出コーティング上に施される遅延放出コーティングであり、同じ材料から形成され得る。この実施態様を実践するためにいわゆる「腸溶性」材料を使用することは、従来の腸溶剤形を生産するためにそれらを使用することと著しく異なるという点に留意すべきである。従来の腸溶性形態では、目的は、該剤形が胃を通過するまで薬物の放出を遅らせ、次に該用量を十二指腸内に送達することにある。しかしながら、本発明では副作用を最小限におさえることが求められていることから、十二指腸に直接かつ安全にレルカニジピンを投薬することは望ましくない可能性がある。従って、この実施態様を実践するために従来の腸溶性重合体を使用しなければならない場合、剤形が下部消化管に達するまで薬物放出を遅らせるべく従来の実践の場合よりも著しく厚くそれらを塗布することが必要かもしれない。しかしながら、遅延放出コーティングが溶解又は浸食された後にレルカニジピンの持続又は制御送達をもたらすことも同様に可能であり、従ってこの実施態様の恩恵は、持続放出特性と遅延放出特性を適正に組合せることで実現でき、遅延放出部分単独では必ずしもＵＳＰ腸溶性基準に適合していてもいなくてもよい。遅延放出コーティングの厚みは所望の遅延特性を付与するべく調整される。一般に、コーティングの厚みが厚くなればなるほど、浸食耐性が高くなり、従ってより長い遅延を生み出す。

本発明に従った第１の遅延放出実施態様は、多重粒子状物質製品としての例えば固体分散の形のレルカニジピン、崩壊剤、潤滑剤そして１以上の薬学的担体を含む錠剤コアを含む「ｐＨ依存性のコーティングされた錠剤」であって、かかる錠剤は、胃のｐＨで実質的に不溶性かつ不透過性であり、小腸のｐＨでより溶解度及び透過性が高い材料、特に重合体でコーティングされている。好ましくは、コーティング用重合体は５.０未満のｐＨで実質的に不溶性かつ不透過性で、５.０を超えるｐＨで水溶性である。錠剤コアは、該剤形が胃から退出し約１５分以上、好ましくは約３０分以上小腸にとどまりかくして十二指腸内で最小限のレルカニジピンが確実に放出されるようになるまで、該剤形からのレルカニジピンの放出が実質的に全く起こらないことを保証するのに充分な量の重合体でコーティングされ得る。水不溶性重合体とｐＨ感応性重合体の混合物も同様に利用可能である。錠剤は、レルカニジピン含有錠剤コアの重量の約１０％〜約８０％を構成する量の重合体でコーティングされる。好ましい錠剤は、レルカニジピン錠剤コアの重量の約１５％〜５０％を構成する量の重合体でコーティングされる。

胃のｐＨでは比較的不溶性かつ不透過性であるものの小腸及び結腸のｐＨではより可溶性及び透過性の高いものであるｐＨ感応性重合体としては、ポリアクリルアミド、フタラート誘導体、例えば炭水化物の酸フタラート、アミロースアセタートフタラート、セルロースアセタートフタラート、その他のセルロースエステルフタラート、セルロースエーテルフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルエチルフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、メチルセルロースフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタル酸水素、ナトリウムセルロースアセタートフタラート、デンプン酸フタラート、スチレン−マレイン酸ジブチルフタラート共重合体、スチレン−マレイン酸ポリビニルアセタートフタラート共重合体、スチレン及びマレイン酸共重合体、ポリアクリル酸誘導体、例えばアクリル酸及びアクリルエステル共重合体、ポリメタクリル酸及びそれらのエステル、ポリアクリルメタクリル酸共重合体、シェラク及び酢酸ビニル及びクロトン酸共重合体が含まれる。

好ましいｐＨ感応性重合体としては、シェラク；フタラート誘導体、特にセルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート；ポリアクリル酸誘導体、特にアクリル酸及びアクリルエステル共重合体と配合されたポリメチルメタクリラート；及び酢酸ビニル及びクロトン酸共重合体が含まれる。

レルカニジピン含有錠剤が敏感な十二指腸領域を通過してしまうまでレルカニジピンの遅延放出を提供するため、すなわちレルカニジピン含有錠剤が胃から十二指腸まで通過した後約１５分、好ましくは約３０分まで消化管内でのレルカニジピンの放出を遅延させるために、レルカニジピン錠剤に対して酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）を施すことができる。ＣＡＰコーティング溶液は同様にフタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール−４００、トリアセチン、クエン酸トリアセチン、プロピレングリコールといった１以上の可塑剤及び当該技術分野で既知の通りのその他の可塑剤を含有し得る。好ましい可塑剤は、フタル酸ジエチル及びトリアセチンである。ＣＡＰコーティング製剤は同様に、ポリソルベート８０といったような１以上の乳化剤を含有し得る。

メタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性アクリル共重合体も同様に、十二指腸に対し遠位である小腸の中に１つの位置まで錠剤が移動してしまうまでレルカニジピン含有錠剤からのレルカニジピンの放出を遅延するための特に有用なコーティング材料である。このタイプの共重合体は、Eudragit−１(商標)及びEudragit−Ｓ(商標)という商標名でRohmPharma Corpから入手可能である。Eudragit−Ｌ(商標)及びEudragit−Ｓ(商標)は、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン共重合体である。遊離カルボキシル基対エステルの比はEudragit−Ｌ（商標）内で約１：１であり、Eudragit−Ｓ（商標）で約１：２である。Eudragit−Ｌ（商標）とEudragit−Ｓ（商標）の混合物も同様に使用可能である。レルカニジピン含有錠剤のコーティングのためには、これらのアクリルコーティング重合体を有機溶媒又はその混合物の中に溶解させなくてはならない。この目的で有用な溶媒はアセトン、イソプロピルアルコール及び塩化メチレンである。一般に、アクリル共重合体のコーティング製剤中には５〜２０％の可塑剤を含み入れることが勧められる。有用な可塑剤はポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ヒマシ油及びトリアセチンである。

「ｐＨ依存性のコーティングされた錠剤」剤形が胃から退出した後レルカニジピンの放出前の遅延時間はコーティング内のEudragit−Ｌ(商標)とEudragit−Ｓ(商標)の相対的量の選択及びコーティングの厚みの選択によって制御可能である。Eudragit−Ｌ(商標)フィルムはｐＨ６.０より上で溶解し、Eudragit−Ｓ(商標)フィルムは７.０より上で溶解し混合物は中間のｐＨで溶解する。十二指腸のｐＨは約６.０であり、結腸のｐＨは約７.０であることから、Eudragit−Ｌ(商標)及びEudragit-Ｓ(商標)の混合物から成るコーティングはレルカニジピンから十二指腸を保護する。レルカニジピン含有「ｐＨ依存性のコーティングされた錠剤」が結腸に達するまでにレルカニジピンの放出を遅延させることが望ましい場合、Dew et al.（Br. J.Clin.Pharmac.１４（１９８２）４０５〜４０８）により記述されているように、Eudragit−Ｓ(商標)をコーティング材料として使用することが可能である。剤形が胃から退出した後約１５分以上、好ましくは３０分以上の間レルカニジピンの放出を遅延させるためには、好ましいコーティングは約９：１〜約１：９のEudragit−Ｌ(商標)／Eudragit−Ｓ(商標)、より好ましくは約９：１〜約１：４のEudragit−Ｌ(商標)／Eudragit−Ｓ(商標)を含む。該コーティングは、コーティングされていない錠剤コアの重量の約３％〜約７０％を構成し得る。好ましくは該コーティングは、錠剤コアの重量の約５％〜約５０％を構成し得る。
本発明について以下の例でさらに例示するが、これに制限されるわけではない。

材料と方法
材料
モノカプリル酸グリセリル、ドイツ、Ｄ−５８４５３Witten、Sasol Germany GmbH製のImwitor３０８。
モノラウリン酸グリセリル、デンマーク、ＤＫ−１００１ Copenhagen K、Danisco Ａ/Ｓ製のDimodan ＭＬ９０／Ｂ又はRylo ＭＧ１２（Ｐｈ.Ｅｕｒ.）。
ポリグリコール化グリセリド、フランス、Ｆ−６９８０４ Saint-Priest、Gatte fosse製のGelucire(商標) ４４／１４。
ヒプロメローズ（ＨＰＭＣ）及びメチルセルロース、日本国東京都、信越化学株式会社製のメトローズ（登録商標）９０ＳＨ１００ｃｐ又は１５０００ｃＰ。
アルミノ（メタ）ケイ酸マグネシウム、日本国富山県、富士化学工業製のNeusilin(商標)ＵＳ２。
ポリビニルピロリドン、Friends Union Enterprises Ltd.、天津、中国製のポビドンＫ３０。
微結晶性セルロース、アイルランド、Cork、FMC BioPolymer製のAvicelＰＨ１０２。
ステアリン酸マグネシウム、デンマーク、Copenhagen、Unikem製のＭＦ２Ｖ。
ポロキサマー１８８、米国、BA SF製のLutrol（登録商標） Ｆ６８。
ＮＶＰホモポリマー、ドイツ、D-67056 Ludwigshafen、BASF製のKollidon（登録商標）。
レルカニジピン,ＨＣＬ、Recordati、Milan、イタリア製。

錠剤、カプセル又は顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（Aqoat）、セルロースアセタートフタラートＣＡＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートＨＰＭＣＰ又はメタクリル酸共重合体、例えばEudragitＬ３０Ｄ、Eudragit１００／Ｓ、Eudragit１００／Ｌといった異なるタイプの重合体で腸溶コーティングすることが可能であると思われる。
Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標）錠剤製剤については、例１３を参照のこと。

機器
実験室規模の流動床機器： Strea−１
溶融物補給ユニットは、アトマイザ、圧力タンク及び補給管への給気を加熱するための別々のユニットで構成されたプロトタイプである。顆粒は手でふるいがけされ、ターブラーミキサー内で極顆粒状の賦形剤と混合された。
錠剤圧縮は、単発式プレスDiaf ＴＭ２０上で実施された。

方法
本発明の１つの方法に従って、活性物質を溶融ビヒクル内に溶融させ、以下のように粒子状担体（単複）上に施した。
ビヒクルを電磁波オーブン内に置いたビーカー内で溶融させた。該ビーカーを、磁気撹拌と共に供給された温度制御型加熱板に移した。磁気撹拌下で６０〜１０５℃の温度で溶融物中でゆっくりと活性物質を溶融させた。流動床内で担体上に溶融物をスプレー塗布するため、圧力タンクに高温溶液を移送した。顆粒状製品を流動床から排出させ０.７mm又は１.０mmのふるいを通して手動でふるいがけした。ふるいがけした製品をターブラーミキサー内で０.５分間ステアリン酸マグネシウムと配合した。極顆粒相を取込まなくてはならない場合、極顆粒相をターブラー ミキサー中で３分間顆粒状物質と予め混合させた。
単発式機械Diaf ＴＭ２０上で錠剤圧縮を実施した。

本発明のもう１つの方法においては、活性物質をビヒクル内で分散させ、その後３分間Ultra-Turrax器具内で均質化させた。その他の全てのプロセス段階は、溶解状態で活性物質を含む顆粒状物質を調製するための方法の段階と同一であった。

本発明に従った粒子状物質形態での医薬組成物の調製については、国際公開第 ０３／００４００１号で記述されている方法を使用することができる。該方法は、制御された凝集プロセスすなわち、油性物質を比較的大量に使用することが可能であると同時に粒度の成長を厳密に制御することを保証する。

重量変動の決定
本明細書の実施例中で調製された錠剤は、Ｐｈ.Ｅｕｒに従って実施された重量変動についての試験に付された。

平均錠剤硬度の決定
本明細書の実施例中で調製された錠剤は、Schleunigen６Ｄ型器具を利用し該器具についての一般的指示事項に従って実施される錠剤硬度についての試験に付された。

錠剤崩壊時間の決定
錠剤が崩壊する時間つまり粒子又は凝集の形に分解する時間はＰｈ.Ｅｕｒに従って測定された。

幾何重量平均直径ｄ_gwの決定
幾何重量平均直径は、空気中に得られた粒子状材料（又は出発材料）を分散させるレーザー回折方法を利用して決定された。測定は、等価球径の分布を記録するSympatec Helos機器内で１バールの分散圧で実施された。この分布は、ｌｏｇ体積−サイズ分布に適合させられる。
本明細書中で使用されるとき、「幾何重量平均直径」は、ｌｏｇ正規体積−サイズ分布の平均直径を意味する。

溶解速度の測定
溶解速度を、３７℃、０.１ＮのＨＣｌ中で、１００ｒｐｍと９００ｍＬの溶解媒質０.３％ポリソルベート８０及び１００ｒｐｍを用いたＰｈ.Ｅｕｒ. ２.９.３.パドル溶解試験を利用することにより測定した。

固溶体の決定
本発明の１実施態様に従うと、レルカニジピンがビヒクル中に溶解させられる。これを実証するために、示差走査熱量計が関与する試験が実施される。（固溶体が形成すると想定される後に）粒子状組成物、固体剤形又はビヒクルとレルカニジピンについて試験を実施する。ＰＣに接続された標準的ＤＳＣ機器が使用される。
試料サイズ： アルミ鍋内に１０mg
加熱速度： ２７℃から１１０℃まで５℃／分
評価： いかなるレルカニジピン吸熱ピークも観察されない場合そして溶融間隔がビヒクル単独の場合と比べて有意な形でシフトしない場合、レルカニジピンは溶解状態にあるか又は非結晶質であるとみなされる。

ビーグル犬でのインビボ研究
市販のフェノフィブラート錠剤製剤つまりＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）の生物学的利用能との関係において本発明の組成物の生物学的利用能を決定する目的をもつインビボ研究を、ビーグル犬を用いて実施した。

各々１２〜１８kgの体重（出発重量）を有する４頭の雄ビーグル犬を用いて、実験作業を実施した。公開、非ランダム化交差研究として研究を行なった。各動物は、各々固有の対照であった。以下のデータに従って経口用量のレルカニジピンを投与した。各々の犬に、その体重は考慮に入れずに規定用量のレルカニジピンを投薬した。

投薬から、１、１.５、２、３、４、６、８、１２及び２４時間後という際に、外頸動脈から血液試料を採取した。４mlの血液を収集した。ＥＤＴＡと混合し、試料を冷凍（−８０℃）した。血液試料を、オンライン抽出ＬＣ／ＭＳを用いて分析し、結果をmg／ｍＬ単位で得た。

薬物動態ソフトウェアWin Nonlin(商標)（Pharsight, California；ＵＳＡ）を用いてフェノフィブラートの決定済み全血濃度プロファイルを処理して薬物動態パラメータを計算した。必要とあらば、全てのデータは用量調整される。

以下の実施例は、本発明の例示を目的としたものであり、本発明の範囲を制限するよう意図されたものではない。本発明の医薬組成物及び剤形が実施例１〜１０内で例示されている。本発明の剤形のインビトロ溶解試験の結果が実施例１１に見られる。本発明の剤形の安定化試験の結果が実施例１２に見られる。ビーグル犬におけるインビボ比較研究（血漿濃度）の結果が、実施例１３〜１４に見られる。

実施例１
顆粒間ハイドロコロイドを伴うマトリクスカプセル

ポリエチレングリコール６０００及びポロキサマー１８８（７０：３０）の溶融混合物の中に２０ｇのレルカニジピンを溶解させた。流動層Strea−１中の１５０ｇのラクトース及び１００ｇのメトローズ９０ＳＨ１００ＣＰの混合物上に３１８ｇの固体分散を噴霧した。顆粒状生成物を０.７mmのふるいにかけた。顆粒状生成物を０.７mmのふるいにかけ、ハードゼラチンカプセルに充填した。

実施例２
極顆粒状ハイドロコロイドを伴うマトリクス錠剤

実施例１からの顆粒状生成物を３分間ターブラーミキサー中で２０％のメトローズＨＳ９０ １５０００ｃＰと混合させ、その後、０.５分間０.５％のステアリン酸マグネシウムと混合させる。顆粒状物質をDiaf ＴＭ２０上で１２mmの錠剤（複合カップ）の形に直接圧縮させた。錠剤は６２３mgの平均重量と１０mgの強度を有していた。平均錠剤硬度：５１Ｎ。

実施例３
レルカニジピンカプセル

約１００℃で２２.５ｇのモノカプリル酸グリセリル中に２.５ｇのレルカニジピンを溶解させた。透明な溶液を２００mgのカプセルサイズ１ＣＳ中に充填した。

実施例４−５
レルカニジピンの固溶体を含む錠剤
以下の組成物を調製した：

製剤Ｃ
１０５℃で３３２.５ｇのモノラウリン酸グリセリル中に１７.５ｇのレルカニジピンを溶解させた。３５０ｇの固溶体を流動床Strea１中で１１０.０ｇのアルミノケイ酸マグネシウム上に噴霧した。顆粒生成物を０.７mmのふるいにかけた。顆粒生成物を１７６.８ｇの徴結晶性セルロース及び４１.５ｇのクロスカルメロースナトリウムと、３分間ターブラーミキサー内で混合し、その後０.５分間５.９ｇのステアリン酸マグネシウムと混合した。Diaf ＴＭ２０上で１２mmの錠剤（複合カップ）の形に直接該顆粒生成物を圧縮した。錠剤の平均重量は４３４mg、強度は１０mgであった。
平均錠剤硬度：８２Ｎ、崩壊時間：２０分

製剤Ｄ：
極顆粒状賦形剤としてハイプロメロースを用いて、製剤Ｃの場合と同じ方法を用いて錠剤を調製した。顆粒状物質をDiaf ＴＭ２０上で８×８mmの長円の錠剤（複合カップ）の形に直接該顆粒生成物を圧縮した。錠剤の平均重量は４４２mg、強度は２０mgであった。
平均錠剤硬度： ５９Ｎ

実施例６−７
レルカニジピンの固溶体を含む錠剤
以下の組成物を調製した。

製剤Ｅ
９５℃で１９３.５ｇのモノカプリル酸グリセリル中に２１.５ｇのレルカニジピンを溶解させた。固溶体を流動床Strea１中で１３０.０ｇのアルミノケイ酸マグネシウム上に噴霧した。顆粒生成物を０.７mmのふるいにかけた。顆粒生成物を１３５.６ｇの徴結晶性セルロースと３分間ターブラーミキサー内で混合し、その後０.５分間３.４ｇのステアリン酸マグネシウムと混合した。Diaf ＴＭ２０上で９mmの錠剤の形に直接該顆粒生成物を圧縮した。錠剤の平均重量は２８５mg、強度は１０mgであった。
平均錠剤硬度：４１Ｎ

製剤Ｆ
９５℃で３８９.５ｇのモノカプリン酸グリセリル中に２０.５ｇのレルカニジピンを溶解させた。固溶体を流動床Strea１中で１３０.０ｇのアルミノケイ酸マグネシウム上に噴霧した。顆粒生成物を０.７mmのふるいにかけた。４００ｇの顆粒生成物を徴結晶性セルロースと３分間ターブラーミキサー内で混合し、その後０.５分間６.８ｇのステアリン酸マグネシウムと混合した。Diaf ＴＭ２０上で１１mmの錠剤の形に直接該顆粒生成物を圧縮した。錠剤の平均重量は４５５mg、強度は１０mgであった。
平均錠剤硬度：６２Ｎ、崩壊時間：２.１分

実施例８−９
レルカニジピンの分散を含む錠剤
以下の組成物を調製した。

製剤Ｇ
６０℃でターブラーミキサー内において２０７ｇのGelucire４４／１４中に２３ｇのレルカニジピンを懸濁させた。固溶体を流動床Strea１中で９０ｇのアルミノケイ酸マグネシウム上に噴霧した。顆粒生成物を０.７mmのふるいにかけた。１００ｇの顆粒生成物を４３.５ｇの徴結晶性セルロースと３分間ターブラーミキサー内で混合し、その後０.５分間１.５ｇのステアリン酸マグネシウムと混合した。Diaf ＴＭ２０上で１２mmの錠剤の形に直接該顆粒生成物を圧縮した。錠剤の平均重量は４５９mg、強度は２０mgであった。
平均錠剤硬度：４８Ｎ、崩壊時間：１９分

製剤H
ターブラーミキサー内で２３５.３ｇのGelucire４４／１４中に２６.１ｇのレルカニジピンを懸濁させた。固溶体をUltra-Turrax内で３分間均質化させ流動床Strea１中で１３０ｇのアルミノケイ酸マグネシウム上に噴霧した。顆粒生成物を０.７mmのふるいにかけた。１２０ｇの顆粒生成物を４１.４ｇの徴結晶性セルロース、２６.９ｇのメトローズ１００ｃｐ及び１４.５ｇのメトローズ１５０００ｃｐと３分間ターブラーミキサー内で混合し、その後０.５分間４.１ｇのステアリン酸マグネシウムと混合した。Diaf ＴＭ２０上で長円の８×１８mmの錠剤（複合カップ）の形に直接該顆粒生成物を圧縮した。錠剤の平均重量は５２７mg、強度は２０mgであった。
平均錠剤硬度：５２Ｎ

実施例１０
制御放出錠剤
２０mgの強度で以下の制御放出（ＣＲ）製剤を有する錠剤（コーティング無し）を、それぞれ実施例４−５及び８−９で記述した通りに調製した（組成物Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ）：

実施例１１
溶解試験
実施例１０の発明力ある制御放出錠剤製剤 Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍを、０.１ＮのＨＣｌ中の０.３％のポリソルベート８０を媒質とし１００ｒｐｍでＵＳＰＩＩ溶解試験（パドル方法）に付した。

実施例１２
安定性試験
実施例１０の発明力ある錠剤製剤Ｋ及びＭの試料をそれぞれ以下の条件下で保管し、１ヵ月及び３ヵ月の保管後「方法」のところで記述した通りの溶解（安定性）試験に付した。全ての製剤は以下の基準を満たしている（溶解％は、４時間後に溶解したレルカニジピンの百分率である）。

実施例１０の発明力ある２０mgの錠剤製剤Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍの試料をそれぞれ以下の条件下で保管し、レルカニジピン検定に付し、以下の結果を得た。

実施例１０の発明力ある錠剤製剤Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍの試料をそれぞれ以下の条件下で保管し、Ｐｈ.Ｅｕｒに従った分解産物試験に付し（分解産物１、Ｂ、３及び未知のものが合計分解産物に累積される；ＨＰＬＣ方法）、以下の結果を得た：

実施例１３
イヌにおけるインビボ生物学的利用能、製剤Ｂ及びＧ。
比較製剤は米国特許出願第Ａ１−２００３／０１８０３５５号、表３で開示されている通りＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）である；

Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標）との関係において以上の「方法」のところで記述した通りに実施されたビーグル犬における２０mgの実施例８〜９の製剤Ｇ及び実施例３の製剤Ｂのインビボ研究が、以下のような結果を示した；

剤形の投与後のレルカニジピンの平均血中濃度（ｎｇ／ｍＬ、４頭のイヌの平均）；

製剤Ｇ：
ＡＵＣ（製剤Ｇ／Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））に基づく相対的生物学的利用能：２７０％
ＡＵＣ（製剤Ｇ／Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））に基づく相対的Ｃ_max：３８３％

製剤Ｇ：
ＡＵＣ（製剤Ｇ／Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））に基づく相対的生物学的利用能：１４２％
ＡＵＣ（製剤Ｇ／Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））に基づく相対的Ｃ_max：１４９％

実施例１４
イヌにおけるインビボ生物学的利用能、製剤Ｃ、Ｅ及びＦ
実施例４で開示された通りのＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）製剤との関係において以上の「方法」のところで記述した通りに実施されたビーグル犬における２０mg（２×１０mg）の実施例６〜９の製剤Ｅ及びＦ及び実施例４〜５の製剤Ｃのインビボ研究が、以下のような結果を示した；

製剤Ｃ：剤形の投与後のレルカニジピンの平均血中濃度（ｎｇ／ｍＬ、４頭のイヌの平均）；

製剤Ｃ：
ＡＵＣ（製剤Ｃ／Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））に基づく相対的生物学的利用能：１６３％
ＡＵＣ（製剤Ｃ／Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））に基づく相対的Ｃ_max：１９０％

製剤Ｅ：
ＡＵＣ（製剤Ｅ／Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））に基づく相対的生物学的利用能：１３８％
ＡＵＣ（製剤Ｅ／Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））に基づく相対的Ｃ_max：１３５％

製剤Ｆ：形の投与後のレルカニジピンの平均血中濃度（ｎｇ／ｍＬ、４頭のイヌの平均）；

製剤Ｆ：
ＡＵＣ（製剤Ｆ／Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））に基づく相対的生物学的利用能：１４０％
ＡＵＣ（製剤Ｆ／Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））に基づく相対的Ｃ_max：１２５％

本発明は、その精神又は基本的特徴から逸脱することなくその他の形態で実現するか又はその他のやり方で実施することができる。従って当該開示はあらゆる面で例示的であり制限的でないものとしてみなされるべきであり、等価性の意味及び範囲に入る全ての変更がその中に包含されるべく意図されている。

本明細書全体を通してさまざまな参考文献から引用されているが、その各々が本明細書に全体として援用されるものである。

Claims (48)

1. 活性物質としてレルカニジピン又はその類似体若しくは医薬として許容される塩、及び医薬として許容されるビヒクルを含む医薬組成物であって、当該組成物を必要とする哺乳動物に経口投与した際に当該活性物質を制御された様式で放出する、前記医薬組成物。
2. 前記活性成分が、室温にてビヒクル中で完全に溶解して固溶体を形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記活性成分が、室温にてビヒクル中で部分的に溶解して固体分散体と固溶体との混合物を形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記活性成分が、室温にてビヒクル中で分散されて液体懸濁又は固体分散を形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 前記ビヒクルが約２０℃〜約２５０℃の融点を有する、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 前記ビヒクルが疎水性であり、直鎖飽和炭化水素、パラフィン；カカオバター、牛脂、豚脂といった油脂；ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸といった高級脂肪酸；硬化牛脂、置換及び／又は未置換トリグリセリド、黄色蜜ろう、白色蜜ろう、カルナウバろう、キャスターワックス、和ろう及びそれらの混合物から成る群から選択され得る、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 前記ビヒクルが、好ましくはソルビタンエステル、ポリエーテルグリコールエステル；セタノール、ステアリルアルコールといった高級アルコール；モノオレイン酸グリセロール、置換及び／又は未置換モノグリセリド、置換及び／又は未置換ジグリセリド及びその混合物から成る群から選択された水混和性極性脂質である、請求項１に記載の医薬組成物。
8. 前記ビヒクルが親水性又は水混和性であり、そしてポリエチレングリコール、酸化ポリオキシエチレン、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリエプシロンカプロラクトン及びその混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
9. 前記ビヒクルが親水性又は水混和性であり、そしてポリビニルピロリドン、ポリビニル−ポリビニルアセタート共重合体（ＰＶＰ−ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＰ重合体、アクリル重合体、ポリメタクリル重合体（EudragitＲＳ；EudragitＲＬ、EudragitＮＥ、EudragitＥ）、ミリスチルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースを含むセルロース誘導体、ペクチン、シクロデキストリン、ガラクトマンナン、アルギナート、カラゲナート、キサンタンガム及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
10. 前記ビヒクルが親水性又は水混和性ビヒクルであり、そしてGelucire(商標)といったポリグリコール化グリセリドの中から選択されている、請求項１に記載の医薬組成物。
11. 前記ビヒクルがGelucire(商標)４４／１４である、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記ビヒクルがモノラウリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル及び（モノ）カプリン酸グリセリルの中から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
13. 粒子の形すなわち粒子状形態の、請求項１に記載の医薬組成物。
14. 前記ビヒクル内の活性物質の濃度が、活性物質及びビヒクルの合計重量に基づいて約３０％ｗ／ｗ未満である、請求項１に記載の医薬組成物。
15. 前記ビヒクル内の活性物質の濃度が、活性物質及びビヒクルの合計重量に基づいて少なくとも約１％ｗ／ｗである、請求項１に記載の医薬組成物。
16. 請求項１に記載の医薬組成物及び１以上の医薬として許容される賦形剤を含む、固体剤形。
17. 市販のＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）錠剤のＡＵＣ値に対して少なくとも約１.１、又は少なくとも約１.２、又は少なくとも約１.３、又は少なくとも約１.４、又は少なくとも約１.５、又は少なくとも約１.７５以上、又は少なくとも約２.０、又は少なくとも約２.５、又は少なくとも約３.０のＡＵＣ値を提供し、ここで当該ＡＵＣ値が類似の条件下で決定されている、請求項１６に記載の固体剤形。
18. 市販のＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）錠剤のＣ_max値に対して少なくとも約１.１又は少なくとも約１.２又は少なくとも約１.３、又は少なくとも約１.４、又は少なくとも約１.５、又は少なくとも約１.６以上、又は少なくとも約２.０、又は少なくとも約２.５、又は少なくとも約３.０のＣ_max値を提供し、ここで当該Ｃ_max値が類似の条件下で決定されている、請求項１６に記載の固体剤形。
19. 錠剤、ビーズ、カプセル、粗粒、丸薬、顆粒状物質、顆粒、粉末、ペレット、サッシェ又はトローチの形態である、請求項１６に記載の固体剤形。
20. 前記固体剤形が錠剤である、請求項１９に記載の固体剤形。
21. 前記固体剤形がカプセルである、請求項１９に記載の固体剤形。
22. 前記固体剤形が、経口、口腔、又は舌下投与用の単位剤形である、請求項１６に記載の固体剤形。
23. 前記医薬として許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤及び流動促進剤から成る群から選択される、請求項１６に記載の固体剤形。
24. 香味剤、着色剤、矯味矯臭剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、防腐剤、安定化剤、酸化防止剤、湿潤剤、水分調整剤、界面活性剤、懸濁剤、吸収増強剤から成る群から選択された医薬として許容される添加剤をさらに含む、請求項１６に記載の固体剤形。
25. シリカ酸、及びその誘導体又は塩であって、ケイ酸塩、二酸化ケイ素、及びその重合体を含むもの；アルミノケイ酸マグネシウム及びアルミノメタケイ酸マグネシウム、ベントナイト、カオリン、三ケイ酸マグネシウム、モンモリロナイト、並びにサポナイトから成る群から選択される少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含む、請求項１６に記載の固体剤形。
26. シリカ酸又はその誘導体又は塩を含む、請求項２５に記載の固体剤形。
27. 二酸化ケイ素又はその重合体を含む、請求項２５に記載の固体剤形。
28. アルミノケイ酸マグネシウムを含む、請求項２５に記載の固体剤形。
29. 油性物質を含む、請求項１６に記載の固体剤形。
30. 剤形中の油性物質の濃度が約５％ｗ／ｗ以上、例えば約１０％ｗ／ｗ以上、約１５％ｗ／ｗ以上、約２０％ｗ／ｗ以上、約２５％ｗ／ｗ以上、約３０％ｗ／ｗ以上、約３５％ｗ／ｗ以上、約４０％ｗ／ｗ以上、約４５％ｗ／ｗ以上、約５０ｗ／ｗ以上、約５５％ｗ／ｗ以上、約６０％ｗ／ｗ以上、約６５％ｗ／ｗ以上、約７０％ｗ／ｗ以上、約７５％ｗ／ｗ以上、約８０％ｗ／ｗ以上、約８５％ｗ／ｗ以上、約９０％ｗ／ｗ以上又は約９５％ｗ／ｗ以上である、請求項２９に記載の固体剤形。
31. 投与を必要としている哺乳動物に対し経口投与した際に制御された様式で活性物質を放出する、請求項１６に記載の固体剤形。
32. 少なくとも０．７５の９０％信頼限界の下限で、少なくとも約０.８５という（ＡＵＣ_fed／ＡＵＣ_fasted）の値により立証されるような有意に不利な食物効果を示さない請求項３１に記載の固体剤形。
33. （ＡＵＣ_fed／ＡＵＣ_fasted）の値が多くとも約３、例えば多くとも約２.５、多くとも約２.０、多くとも約１.５、多くとも約１、例えば約０.９以上、約０.９５以上、約０.９７以上又は約１以上である、請求項３２に記載の固体剤形。
34. 投与を必要としている哺乳動物に対して経口投与した際に、制御された形で活性物質を放出し同一条件下でかつ同等の治療効果を提供する用量で投与されたＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）のものと比べて個体間及び／又は個体内変動を低減する、請求項１６に記載の固体剤形。
35. １００ｒｐｍで媒質として０.１ＮのＨＣｌ中の０.３％のポリソルベート８０を用いてＵＳＰＩＩ溶解試験（パドル）に従ってインビトロで試験した場合に約８時間以内、約６時間以内、約４時間以内、約３時間以内又は約２時間以内に活性物質の合計量の少なくとも約２０％ｗ／ｗを放出する、請求項１６に記載の固体剤形。
36. １００ｒｐｍで媒質として０.１ＮのＨＣｌ中の０.３％のポリソルベート８０を用いてＵＳＰＩＩ溶解試験（パドル）に従ってインビトロで試験した場合に約１０時間以内、例えば約８時間以内、約７時間以内、約６時間以内、約４時間以内又は約３時間以内に活性物質の合計量の少なくとも約４０％ｗ／ｗを放出する、請求項１６に記載の固体剤形。
37. １００ｒｐｍで媒質として０.１ＮのＨＣｌ中の０.３％のポリソルベート８０を用いてＵＳＰＩＩ溶解試験（パドル）に従ってインビトロで試験した場合に約２４時間以内、例えば約１６時間以内、約１２時間以内、約１０時間以内、約９時間以内、約８時間以内又は約６時間以内に活性物質の合計量の少なくとも約５５％ｗ／ｗ、例えば約６０％ｗ／ｗ以上、約６５％ｗ／ｗ以上、約７０％ｗ／ｗ以上、約７５％ｗ／ｗ以上又は約８０％ｗ／ｗ以上を放出する、請求項１６に記載の固体剤形。
38. 投与を必要とする哺乳動物に対し制御された形で経口投与した際に、約８時間以内、約６時間以内、約４時間以内、約３時間以内又は約２時間以内に活性物質の合計量の少なくとも約２０％ｗ／ｗを放出する請求項１６に記載の固体剤形。
39. 投与を必要とする哺乳動物に対し経口投与した際に約１６時間以内、例えば約１２時間以内、約１０時間以内、約８時間以内、約７時間以内、約６時間以内、約４時間以内又は約３時間以内に活性物質の合計量の少なくとも約４０％ｗ／ｗを放出する請求項１６に記載の固体剤形。
40. それを必要とする哺乳動物に対し経口投与した際に、約２４時間以内、例えば約１６時間以内、約１２時間以内、約１０時間以内、約９時間以内、約８時間以内又は約６時間以内に活性物質の合計量の少なくとも約５５％ｗ／ｗ、例えば約６０％ｗ／ｗ以上、約６５％ｗ／ｗ以上、約７０％ｗ／ｗ以上、約７５％ｗ／ｗ以上又は約８０％ｗ／ｗ以上を放出する、請求項１６に記載の固体剤形。
41. 医薬組成物の濃度が該剤形の約５％〜１００％ｗ／ｗ、例えば約１０％〜約９０％ｗ／ｗ、約１５％〜約８５％ｗ／ｗ、約２０％〜約８０％ｗ／ｗ、約２５％〜約８０％ｗ／ｗ、約３０〜約８０％ｗ／ｗ、約３５〜約８０％ｗ／ｗ、約４０〜約７５％ｗ／ｗ、約４５〜約７５％ｗ／ｗ又は約５０％〜約７０％ｗ／ｗの範囲内にある、請求項１６に記載の固体剤形。
42. 粒子状形態の医薬組成物の濃度が該剤形の約５０％ｗ／ｗ以上である、請求項４１に記載の固体剤形。
43. 投与を必要とする哺乳動物に対し経口投与された際に、前記固体剤形が制御された様式でレルカニジピンを放出し、そして当該固体剤形が、実質的にＺａｎｉｄｉｐ（登録商標）又はそれと類似した市販のレルカニジピン含有製品と生物学的に同等である、請求項１６に記載の固体剤形。
44. 前記剤形が、Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標）又はそれと類似した市販のレルカニジピン含有製品の形態で投与されたレルカニジピンの用量の多くとも約８５％ｗ／ｗである用量で投与される、請求項４３に記載の固体剤形。
45. 以下の：
    ｉ） 液体ビヒクルを得るべくビヒクルを液体形態にし；
    ｉｉ） 活性物質の融点より低い温度に液体ビヒクルを維持し；
    ｉｉｉ） ｉ）のビヒクル中に活性物質の所望の量を溶解させ；
    ｉｖ） 組成物を得るべくビヒクルの融点より低い温度を有する固体担体上に、得られた溶液を噴霧し；
    ｖ） 得られた組成物を機械的に加工して粒子すなわち粒子状物質を得て；そして
    ｖｉ） 場合により、固体剤形を調製するための従来の方法に該粒子状物質を付す段階、
    を含む、請求項１６に記載の固体経口剤形の製造方法。
46. 以下の：
    ｉ） 液体ビヒクルを得るべくビヒクルを液体形状にし；
    ｉｉ） ｉ）のビヒクル中に活性物質の所望の量を懸濁し；
    ｉｉｉ） 組成物を得るべくビヒクルの融点より低い温度を有する固体担体上に、得られた懸濁液又は分散を噴霧し；
    ｖ） 得られた組成物を機械的に加工して粒子すなわち粒子状物質を得；そして
    ｖｉ） 場合により、固体剤形を調製するための従来の方法に該粒子状物質を付す段階、
    を含む、請求項１６に記載の固体経口剤形の製造方法。
47. レルカニジピン又はその類似体又は医薬として許容される塩の経口生物学的利用能を増強させることを目的とした、請求項１に記載の組成物の使用。
48. 徐放性経口固体剤形、好ましくは錠剤又はカプセルの調製を目的とした、請求項１に記載の組成物の使用。