JP2010527999A - PKC−θ阻害剤としてのプリノン類および1H−イミダゾピリジノン類 - Google Patents
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Abstract
Description
1つの態様において本発明は、
nは、2から6の整数であり、
R21は、それぞれの出現において個別に、−H、C1−C4アルキルおよび−OHから選択され、
R22は、それぞれの出現において個別に、−H、C1−C4アルキルおよびR24への結合から選択され、
R23は、−H、C1−C4アルキルおよびR24への結合から選択され、
R24は、−H、C1−C4アルキルから選択され、またはR22またはR23のどちらかと一緒になって、C1−C4アルキルで場合によって置換された5−7員の含窒素ヘテロ環を形成している。)
から選択され、
R2は、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルから選択される。]式Iの化合物に関する。
nは、2から6の整数であり、
R21は、それぞれの出現において個別に、−H、C1−C4アルキルおよび−OHから選択され、
R22は、それぞれの出現において個別に、−H、C1−C4アルキルおよびR24への結合から選択され、
R23は、−H、C1−C4アルキルおよびR24への結合から選択され、
R24は、−H、C1−C4アルキルから選択され、またはR22もしくはR23のどちらかと一緒になって、C1−C4アルキルで場合によって置換された5−7員の含窒素ヘテロ環を形成している。)
から選択され、
R2は、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルから選択される。]式Iの化合物またはこの塩に関する。
式中、
R10、R11およびR12は、独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−OCF3、−CF3およびC1−C4アルキルから選択され、
R15およびR16は、独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択される。
(式中、
R5、R6およびR9は、独立に、−H、C1−C4アルキル、−OH、−OCH、ハロゲンおよびアミノアルキルから選択され、
R7およびR8は、独立に、−H、C1−C4アルキルおよびアミノアルキルから選択され、
L1は、−OHで場合によって置換されたC0−C10アルキル、ただし−OHはNにも結合されている炭素原子には結合されることができないという条件が付き、
Mは、−OHで場合によって置換されたC2−C10アルキルであり、ただし−OHはNにも結合されている炭素原子には結合されることができない。))
R2は、
(式中、
R10、R11およびR12は、独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−OCF3、−CF3、C1−C4アルキルおよびフェニルから選択され、
Lは、C0−C10アルキルである。)]式Iの化合物またはこの塩に関する。
R4は、
(式中、
R5、R6およびR9は、独立に、−H、C1−C4アルキル、−OH、−OCH3、ハロゲンおよびアミノアルキルから選択され、
R7およびR8は、独立に、−H、C1−C4アルキル、およびアミノアルキルから選択され、
R13およびR14は、独立に、−H、−OHおよびC1−C4アルキルから選択され、ただし−OHはNにも結合されている炭素原子には結合されることができない。)。
R5、R6、R7およびR8は、独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され、
R9は、−R17−NR7R8である
(式中、
R17は、C1−C4アルキルである。)。
R4は、
R2は、
(式中、
R10、R11およびR12は、独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−OCF3、−CF3およびC1−C4アルキルから選択され、
R15およびR16は、独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択される。)。
(式中、
R5、R6およびR9は、独立に、−H、C1−C4アルキル、−OH、−OCH3、ハロゲンおよびアミノアルキルから選択され、
R7およびR8は、独立に、−H、C1−C4アルキルおよびアミノアルキルから選択され、
R13およびR14は、独立に、−H、−OHおよびC1−C4アルキルから選択され、ただし−OHはNにも結合されている炭素原子には結合されることができない。))
R2は、
(式中、
R10、R11およびR12は、独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−OCF3、−CF3およびC1−C4アルキルから選択され、
R15およびR16は、独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択される。)]式Iの化合物またはこの塩に関する。
R9は、−R17−NR7R8である
(式中、
R17は、C1−C4アルキルである。)。
R4は、
本明細書全体を通じて用語および置換基はそれらの定義を保持する。
次の略称および用語は全体を通じて表示されている意味を有する。
Ac = アセチル
anh. = 無水の
BNB = 4−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸
Boc = t−ブチルオキシカルボニル
Bu = ブチル
CBZ = カルボベンゾオキシ=ベンジルオキシカルボニル
CDI = カルボニルジイミダゾール
DBU = ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCM = ジクロロメタン=塩化メチレン=CH2Cl2
DEAD = ジエチルアゾジカルボキシレート
DIC = ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA = N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
DVB = 1,4−ジビニルベンゼン
EEDQ = 2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン
Et = エチル
FCC = フラッシュカラムクロマトグラフィー
Fmoc = 9−フルオレニルメトキシカルボニル
GC = ガスクロマトグラフィー
HATU = O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAc = 酢酸
HOBt = ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me = メチル
mesyl = メタンスルホニル
MTBE = メチルt−ブチルエーテル
NMO = N−メチルモルホリンオキシド
PEG = ポリエチレングリコール
Phまたはκ = フェニル
PhOH = フェノール
PfP = ペンタフルオロフェノール
PPTS = ピリジニウムp−トルエンスルホネート
PyBroP = ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rt = 室温
sat’d = 飽和
TBDMS = t−ブチルジメチルシリル
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TIPSO = トリイソプロピルシラニルオキシ
TMOF = トリメチルオルトフォルメート
TMS = トリメチルシリル
tosyl = p−トルエンスホニル
Trt = トリフェニルメチル
本発明のプリノン類似体を調製する1つの方法はスキーム1に示されている。2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン1の2つの塩素の置換は通常、位置選択的な態様で起こる。したがって、まず4位のより反応性の塩素がアミンR’NH2によって置換されて化合物2をもたらす。第2のアミンR’’NH2の添加は2位の塩素を置換する。当技術分野において周知の試薬(例えば、ラネーNi/H2、Fe/EtOH/水性AcOH、Na2S2O4/NH4OH/H2O/ジオキサン)を使用する3中のニトロ基のアミンへの還元に続く、例えばカルボニルジイミダゾールを使用する環化はプリノン5を与える。
本発明の1H−イミダゾピリジノン類似体は、スキーム3に示されている方法によって調製され得る。2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン6の塩素の逐次置換は化合物8をもたらす。当技術分野において周知の試薬によるニトロ基の還元に続く、例えばトリホスゲンを使用する環化が1H−イミダゾピリジノン類10を与える。
9−(2,6−ジクロロベンジル)−2−(3−アミノプロピルアミノ)−7H−プリン−8(9H)−オン(化合物120)の合成
9−(2,6−ジクロロベンジル)−2−(3−アミノプロピルアミノ)−7H−プリン−8(9H)−オン(化合物120)のための1つの可能な方法が下記のスキーム4に示されており、以下の説明で詳細に述べる。
500mLの丸底フラスコにアルゴン雰囲気下で2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン[5.0g、25.8mmol]を投入し、THF[無水、30mL]に溶解させた。得られた溶液を−78℃まで冷却した。2,6−ジクロロベンジルアミン[4.54g、25.8mmol]のTHF[無水、25mL]溶液およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン[9.9mL、56.7mmol]を20分間かけて滴加した。得られた純白でない懸濁液を−78℃で50分間撹拌して次いで冷却バスを取り外した。混合物をゆっくり30分間かけて温めてから揮発性物質を真空下で除去した。粗製の黄−オレンジ色の固体を最小限度のMeOHおよびDCM中に溶解させ、シリカゲルのスラリー載せた。DCM中のMeOHのグラジエント(0−2%)を用いる溶出によって、標題化合物11およびこの位置異性体(N−(2,6−ジクロロベンジル)−4−クロロ−5−ニトロピリミジン−2−アミン)をHPLCによって3:7の比率で含む第1画分[4.116g]に続いて純粋な11のみを含有している第2画分[4.38g]を得た。
tert−ブチル−3−(4−(2,6−ジクロロベンジルアミノ)−5−ニトロピリミジン−2−イルアミノ)プロピルカーバメート(12)
100mLの丸底フラスコにアルゴン雰囲気下で12[700mg、2.08mmol]およびDMSO[無水、8mL]を室温で投入した。N−(3−アミノプロピル)カルバミン酸tert−ブチルエステル[362mg、2.08mmol]のDMSO[無水、5mL]溶液およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン[543μL、3.12mmol]を3分間かけて滴加した。混合物を1時間撹拌し、次いで揮発性物質を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル[30mL]に溶かし出し、飽和水性NaCl[20mL5回]を用いて洗浄して粗製の12[定量的収率]を得てこれをそれ以上の操作をすることなく続く還元ステップにおいて使用した。
1つの二方コック付きの250mLの丸底フラスコに12[980mg、2.08mmol]およびMeOH[25mL]を室温で投入した。ラネー(Raney(登録商標))2800ニッケル水中懸濁液[約2−3mL]を加えた。活発な撹拌をしながらフラスコを真空にし、続いてH2[1atm、バルーン]で満たした。2.5時間後、H2を除去し、懸濁液をひだ付きろ紙を用いてろ過し、MeOH洗浄した。水性メタノール含有ろ液を回転蒸発によって残留物となるまで濃縮し、念入りに真空乾燥して粗製の13[1.38g、収率100%+]を黄褐色の発泡体/オイルとして得て、これ以上の操作を行うことなく続くアシル化/環化ステップにおいて使用した。
250mLの丸底フラスコにアルゴン下で13[730mg訂正済み、1.66mmol訂正済み]およびTHF[無水、18mL]を室温で投入した。固体の1,1−カルボニルジイミダゾール[806mg、4.97mmol]を黄褐色の溶液に加えた。75分後に、得られたオレンジ色の懸濁液を粗製のオレンジ色オイル/固体まで真空濃縮し、これから14[302mg]をDCM中のMeOH[0−7%]のグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。
250mLの丸底フラスコに14[207mg、443μmol]およびHCl/エタノール[14.5重量/重量%溶液、10mL]を投入した。白色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いで回転蒸発によって乾燥近くまで濃縮した。次いで、内容物をメタノールを用いて繰り返し共蒸発させて純白ではない固形物を得て、これから0.5−3%の水性NH3を有するDCM中のメタノール[2−20%]のグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって純粋の120を遊離塩基[113mg、収率69%]として単離した。遊離塩基[75mg]のHCl/エタノール[14.5重量/重量%溶液、5mL]を用いる1時間の処理に続く真空濃縮によって純粋な120をHCl塩[82mg]として得た。
(S)−3−(2,6−ジクロロベンジル)−5−(ピロリジン−3−イルメチルアミノ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(化合物147)の合成
(R)−3−(2,6−ジクロロベンジル)−5−(ピロリジン−3−イルメチルアミノ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(147)のための1つの可能な方法が下記のスキーム5に示されており、詳細を以下に説明する。
MeCN15mL中の2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(1.0g、5.18mmol)および炭酸カリウム(848mg、6.14mmol)の混合物に、2,6−ジクロロベンジルアミン(0.63mL、5.18mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で10時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:10)によって精製して16[511mg]を得た。
(S)−tert−ブチル3−((6−(2,6−ジクロロベンジルアミノ)−5−ニトロピリジン−2−イルアミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(17)
16(100mg、0.34mmol)、(S)−tert−ブチル−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.4g、2.0mmol)、MeCN10mL中の炭酸カリウム(56.4mg、0.41mmol)の混合物を還流させながら2時間撹拌した。溶媒を真空によって除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH:DCM=1:10)によって精製して17[46mg、収率27%]を得た。
(S)−tert−ブチル3−((3−(2,6−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イルアミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(18)
アルゴン雰囲気下でラネー(Raney(登録商標))2800ニッケルの水[3mL]中懸濁液を大部分のH2Oを除去するためにTHF(無水、吸入−吐出8回)を用いて注意深くリンスした。THF[無水、5mL]に続いて中間体6(15mg、0.03mmol)をこの洗浄されたラネーニッケルに加えた。フラスコをH2[1atm、バルーン]で満たし、懸濁液を4時間活発に撹拌した。次いでトリホスゲン[3.8mg]のTHF[無水、2mL]溶液を粗製アニリン含有反応混合物に加えた。1時間後、溶媒を真空下で除去し、粗製残留物を実験用TLCプレート(MeOH:DCM=1:10)に載せてそこから純粋な18を単離した[8.9mg、2ステップにわたる収率60%]。
(R)−3−(2,6−ジクロロベンジル)−5−(ピロリジン−3−イルメチルアミノ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(147)
中間体18[8.9mg、18μmol]をTFA−DCM[1:1、3mL]を用いて室温で2時間処理した。溶媒を真空下で除去し、残留物を実験用RP−HPLCカラムに入れてそこから純粋な147[6.3mg、収率69%]をTFA塩として単離した。
本発明のプリノン類似体の固相合成の1つの可能な方法は、下記のスキーム6に示されており、以下の説明で詳細に述べる。
1,2−ジクロロエタン(DCE)30mL中の樹脂に結合されたo−メトキシベンズアルデヒド19 3.8g(約0.8mmol/g、3.0mmol、1.0eq.)の懸濁液を収容している100mLの振とう容器に、1種のアミン(本ライブラリーにおいて使用される43のアミンについては表1を参照されたい。)24mmol(0.40M、8.0eq.)を加えた。樹脂懸濁液を15秒間振とうし、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド5.1g(24mmol、0.40M、8.0eq.)を加え、続いて1,2−ジクロロエタン30mLを加えた。懸濁液を25℃で16時間振とうした。次いで振とう容器を空にし、樹脂をCH3OH(1回)、CH2Cl2(2回)、CH3OH(1回)、CH2Cl2(2回)、CH3OH(1回)、CH3OH(1回30分間)およびCH2Cl2(2回)を用いて洗浄した。得られた樹脂に結合された第二級アミン20は、ブロモフェノールブルー染色試験で陽性の結果を与えた。樹脂を真空乾燥した。
100mLの振とう容器中の、DMF25mLおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン2.18mL(12.5mmol、0.25M、3.4eq.)中の樹脂に結合された第二級アミン20 5.3g(約0.7mmol/g、3.7mmol、1.0eq.)に、DMF25mL中の4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロピリミジン12.5mmol(0.25M、3.4eq.)溶液を加えた。混合物を25℃で16時間振とうした。振とう容器を空にし、樹脂をDMF(2回)、CH2Cl2(1回)、DMF(1回)、CH2Cl2(2回)、CH3OH(2回)およびCH2Cl2(2回)を用いて洗浄した。得られた樹脂に結合されたニトロピリミジン21は、ブロモフェノールブルー染色試験で陰性の結果を与えた。樹脂を真空乾燥した。
H2O40mL中のナトリウムハイドロサルファイト5.22g(30.0mmol、0.5M、45eq.)溶液に、1,4−ジオキサン20mLを加え、続いてアンモニアの飽和水溶液1.86mLを加えた。この溶液を樹脂に結合された5−ニトロピリミジン21 1.1g(約0.6mmol/g、0.66mmol、1.0eq.)を収容している中型振とう容器に加えた。樹脂懸濁液を25℃で2時間振とうした。振とう容器を空にし、樹脂をH2O:1,4−ジオキサン2:1(容積:容積)(1回)を用いて洗浄した。振とう容器にH2O40mLおよび1,4−ジオキサン20mL中の新しく調製された0.5Mのナトリウムハイドロサルファイト溶液60mLならびに上記の通り調製されたアンモニアの飽和水溶液0.93mLと共に再投入した。樹脂懸濁液を25℃で16時間振とうした。振とう容器を空にし、樹脂をH2O:1,4−ジオキサン2:1(容積:容積)(2回)、無水CH3OH(2回)、無水DMF(2回)、CH2Cl2(2回)および無水THF(2回)を用いて洗浄した。得られた樹脂に結合された5−アミノピリミジン22は、ブロモフェノールブルー染色試験で陽性の結果を与えた。樹脂を真空乾燥した。
中型振とう容器中の、CH2Cl230mL中の樹脂に結合された5−アミノピリミジン22 1.54g(約0.6mmol/g、0.93mmol、1.0eq.)の懸濁液およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン5.23mL(30mmol、0.5M、32.2eq.)に、CH2Cl230mL中のp−ニトロフェニルクロロフォルメート60g(30mmol、0.5M、32.2eq.)溶液を加えた。得られた樹脂懸濁液を25℃で18時間振とうした。次いで振とう容器を空にし、樹脂をCH2Cl2(2回)、CH3OH(2回)、CH2Cl2(2回)、CH3OH(2回)、およびCH2Cl2(2回)を用いて洗浄した。得られた樹脂は、ブロモフェノールブルー染色試験で陰性の結果を与え、乾燥せずに使用した。この樹脂に、H2O15mLおよびDMSO45mL中のKOH1.68g(30mmol、0.5M、32.2eq.)溶液60mLを加えた。得られた樹脂懸濁液を、18時間振とうした。次いで振とう容器を空にし、樹脂をH2O;DMSO 1:3(容積/容積)、CH3OH(2回)、DMF(2回)、CH3OH(2回)およびCH2Cl2(2回)を用いて洗浄した。得られた樹脂に結合されたプリノン23を真空乾燥した。
樹脂に結合されたプリノン23(0.5g)に、CH2Cl2/TFAの1:1混合物(容積/容積)10mLを加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。樹脂をろ過によって取り出し、ろ液を蒸発させて24を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーまたは半実験的HPLCによって精製した。
本発明において記載されている化合物の活性は、以下の手順によって決定され得る。この手順は、全長のヒト組換え活性PKCθによって蛍光標識されたペプチドのホスホリル化を市販のIMAP試薬を使用する蛍光偏光によって測定するキナーゼアッセイを記載している。
Claims (33)
-
Qは、NおよびCHから選択され、
R1は、窒素結合ヘテロシクリル、置換された窒素結合ヘテロシクリルおよび
nは、2から6の整数であり、
R21は、それぞれの出現において個別に、−H、C1−C4アルキルおよび−OHから選択され、
R22は、それぞれの出現において個別に、−H、C1−C4アルキルおよびR24への結合から選択され、
R23は、−H、C1−C4アルキルおよびR24への結合から選択され、
R24は、−H、C1−C4アルキルから選択され、またはR22もしくはR23のどちらかと一緒になって、C1−C4アルキルで場合によって置換された5−7員の含窒素ヘテロ環を形成している。)
から選択され、
R2は、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換されたヘテロアリールアルキルから選択される。]
式Iによって表される化合物またはこの塩。 - R22が、それぞれの出現において個別に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され、
R24が、R23と一緒になって、C1−C4アルキルで場合によって置換された5−7員の含窒素ヘテロ環を形成している、
請求項3に記載の化合物またはこの塩。 - R22が、それぞれの出現において個別に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され、
R23が、−H、C1−C4アルキルから選択され、
R24が、HまたはC1−C4アルキルである、
請求項3に記載の化合物またはこの塩。 - R22が、それぞれの出現において個別に、−H、C1−C4アルキルおよびR24への結合から選択され、
R23が、H、C1−C4アルキルから選択され、
R24が、R22の1つの出現と一緒になって、C1−C4アルキルで場合によって置換された5−7員の含窒素ヘテロ環を形成している、
請求項3に記載の化合物またはこの塩。 - 請求項1に記載の化合物またはこの塩および医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
-
Qは、NおよびCHから選択され、
R1は、
(式中、
R4は、
(式中、
R5、R6およびR9は、独立に、−H、C1−C4アルキル、−OH、−OCH3、ハロゲンおよびアミノアルキルから選択され、
R7およびR8は、独立に、−H、C1−C4アルキルおよびアミノアルキルから選択され、
L1は、−OHで場合によって置換されているC0−C10アルキルであり、ただし−OHはNにも結合している炭素原子には結合され得ず、
Mは、−OHで場合によって置換されているC2−C10アルキルであり、ただし−OHはNにも結合している炭素原子には結合され得ない。))、
R2は、
(式中、
R10、R11およびR12は、独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−OCF3、−CF3、
C1−C4アルキルおよびフェニルから選択され、
Lは、C0−C10アルキルである。)]、
式Iによって表される化合物またはこの塩。 - R5、R6、R7およびR8が、独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され、
R9が、−R17−NR7R8である
(式中、
R17は、C1−C4アルキルである。)、
請求項11に記載の化合物またはこの塩。 - 請求項10に記載の化合物またはこの塩および医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
-
Qは、NおよびCHから選択され、
R1は、
(式中、
R4は、
(式中、
R5、R6およびR9は、独立に、−H、C1−C4アルキル、−OH、−OCH3、ハロゲンおよびアミノアルキルから選択され、
R7およびR8は、独立に、−H、C1−C4アルキルおよびアミノアルキルから選択され、
R13およびR14は、独立に、−H、−OHおよびC1−C4アルキルから選択され、ただし−OHはNにも結合されている炭素原子には結合され得ない。))、
R2は、
(式中、
R10、R11およびR12は、独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−OCF3、−CF3およびC1−C4アルキルから選択され、
R15およびR16は、独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択される。)]
式Iで表される化合物またはこの塩。 - R5、R6、R7およびR8が、独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され、
R9が、−R17−NR7R8である
(式中、
R17は、C1−C4アルキルである。)、
請求項16に記載の化合物またはこの塩。 - QがNである、請求項17に記載の化合物またはこの塩。
- QがCHである、請求項17に記載の化合物またはこの塩。
- 請求項16に記載の化合物またはこの塩および医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1、10および16のいずれかに記載の化合物またはこの塩の治療上有効な量をT細胞で媒介される疾患に罹患している患者に投与することを含む、T細胞で媒介される疾患の治療の方法。
- T細胞で媒介される疾患が、自己免疫疾患である、請求項22に記載の方法。
- 自己免疫疾患が、関節リウマチである、請求項23に記載の方法。
- 自己免疫疾患が、紅斑性狼瘡である、請求項23に記載の方法。
- 自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項23に記載の方法。
- T細胞で媒介される疾患が、炎症性疾患である、請求項22に記載の方法。
- 炎症性疾患が、喘息である、請求項27に記載の方法。
- 炎症性疾患が、炎症性腸疾患である、請求項27に記載の方法。
- T細胞で媒介される疾患が、移植拒絶反応である、請求項22に記載の方法。
- 請求項1、10および16のいずれかに記載の化合物またはこの塩の治療上有効な量を癌に罹患している患者に投与することを含む、癌の治療の方法。
- 癌が、消化器癌である、請求項31に記載の方法。
- 請求項1、10および16のいずれかに記載の化合物またはこの塩の治療上有効な量を糖尿病に罹患している患者に投与することを含む、糖尿病の治療の方法。
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