JP2010526836A - カンナビノイドＣＢ２レセプターに対して活性を有するイミダゾール（１，２−ａ）ピリジン及び関連化合物 - Google Patents

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Abstract

本明細書中には、式Ｉの化合物或いはそれの薬学的に許容される塩、エステル又はアミド、及びカンナビノイドＣＢ２レセプターの活性を調節する方法であって、式Ｉの化合物をカンナビノイドＣＢ２レセプターに接触させることを含んでなる方法が開示される。また、ポジトロン放出断層撮影法による組織のイメージング方法であって、放射性同位体を含む式Ｉの化合物を被験体に投与する段階を含んでなる方法も開示される。また、放射性同位体を含む式Ｉの化合物を使用することで、被験体の組織中におけるカンナビノイドＣＢ２レセプターの相対濃度を測定する方法も開示される。加えて、被験体における疾患を診断する方法も開示される。
【化１】
【選択図】なし

Description

本発明は医薬品の分野に関し、詳しくはカンナビノイドＣＢ２レセプターと結合する化合物並びにこれらの化合物を用いた病気の診断及び治療の分野に関する。
インド***（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）の植物体（マリファナ）中に見出される生物活性脂質であるカンナビノイドは、気晴らし及び治療のため５０００年以上にわたって使用されてきた。気分に対する十分に文書化された効果に加えて、カンナビノイドは（多くはマリファナの形態で）悪心、疼痛、片頭痛、癲癇、緑内障、高血圧、悪液質、及び分娩に伴う痛みを治療するために処方されてきた。２種のカンナビノイドレセプターＣＢ１及びＣＢ２が確認されている（Ｈｏｗｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ，２００４に総説されている）。いずれもＧタンパク質結合レセプタースーパーファミリーのメンバーであり、Ｇｉタンパク質を介して負に結合している。ＣＢ２レセプターは、ＣＢ１レセプターに対して４４％の配列類似性を有している。
ＣＢ２カンナビノイドレセプターは、最初にヒトＨＬ−６０骨髄細胞からクローン化されたものであり、脾臓（Ｍｏｎｒｏ ｅｔ ａｌ，１９９３）並びにＢ細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、単球及び好中球のような免疫系の細胞（Ｇａｌｉｅｇｕｅ ｅｔ ａｌ，１９９５、Ｃａｒｌｉｓｌｅ ｅｔ ａｌ，２００２、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ，２００１、Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ，２００５）において最も高度に発現される。低レベルのＣＢ２レセプターは、ケラチノサイト、毛嚢、皮脂細胞及び汗腺を含む表皮（Ｓｔａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，２００５、Ｉｂｒａｈｉｍ ｅｔ ａｌ，２００５、Ｗａｌｃｚａｋ ｅｔ ａｌ，２００５）、並びに骨芽細胞、破骨細胞及び骨細胞（Ｏｆｅｃ ｅｔ ａｌ，２００６）及び胃、肺、心臓及び睾丸（Ｏｎａｉｖｉ ｅｔ ａｌ，２００６）においても見出される。ＣＢ２レセプター発現は、脊髄神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて報告されており（Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ，２００１、Ｂｅｌｔｒａｍｏ ｅｔ ａｌ，２００６、Ｗａｌｃｚａｋ ｅｔ ａｌ，２００５、Ｗｏｔｈｅｒｓｐｏｏｎ ｅｔ ａｌ，２００５）、Ｃ繊維及びＡデルタ繊維のような他の末梢ニューロンにおけるＣＢ２レセプター発現の証拠も報告されている（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ，２０００、Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ，２００３、Ｙｏｓｈｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ，２００４、Ｅｌｍｅｓ ｅｔ ａｌ，２００４）。最近、ＣＮＳ内におけるＣＢ２レセプター発現が脊髄レベル及び脊髄上レベルの両方で記載された。詳しくは、ＣＢ２レセプターは、腰椎（Ｌ３〜Ｌ４）の脊髄（Ｂｅｌｔｒａｍｏ ｅｔ ａｌ，２００６、Ｗａｌｃｚａｋ ｅｔ ａｌ，２００５）において見出されると共に、小脳顆粒ニューロン（Ｓｋａｐｅｒ ｅｔ ａｌ，１９９６）、嚢血管上皮（Ｇｏｌｅｃｈ ｅｔ ａｌ，２００４）、小膠細胞（Ｋｌｅｇｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ，２００３）並びに脳幹（線条、視床弓状核、海馬、扁桃、黒質、水道周囲灰白質、三叉神経脊髄路核など）、皮質及び小脳（Ａｓｈｔｏｎ ｅｔ ａｌ，２００６、Ｇｏｎｇ ｅｔ ａｌ，２００６、Ｖａｎ Ｓｉｃｋｌｅｔ ｅｔ ａｌ，２００５）においても見出される。
ＣＢ２レセプターは、炎症及び痛覚（Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ ｅｔ ａｌ，２００７）、免疫系調節（Ｓｉｐｅ ｅｔ ａｌ，２００５）、神経発生（Ｐａｌａｚｕｅｌｏｓ ｅｔ ａｌ，２００６）及び骨生理学（Ｋａｒｓａｋ ｅｔ ａｌ，２００５）をはじめとする複数の生理学的過程に関係している。ＣＢ２レセプターのアップレギュレーションは、ある種の病態生理学的状態と関連している。慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）、脊髄神経結紮（ＳＮＬ）、完全坐骨神経切断、及びニューロパシー性疼痛の伏在神経部分結紮モデルにおいては、脊髄の後角並びに一次求心性Ｃ線維ニューロンでＣＢ２レセプター発現の増加が検出されている（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，２００３、Ｗａｌｃｚａｋ ｅｔ ａｌ，２００５、Ｗｏｔｈｅｒｓｐｏｏｎ ｅｔ ａｌ，２００５）。ＣＢ２レセプターは、アルツハイマー病脳中に見出される神経炎斑からの小膠細胞及び星状細胞でアップレギュレートし（Ｂｅｎｉｔｏ ｅｔ ａｌ，２００３）、インターフェロンガンマ（Ｃａｒｌｉｓｌｅ ｅｔ ａｌ，２００２）又はリポ多糖類（Ｃａｂｒａｌ ｅｔ ａｌ，２００５）によってアップレギュレートし、サル免疫不全ウイルス感染マカクからのＴリンパ球でアップレギュレートしている（Ｂｅｎｉｔｏ ｅｔ ａｌ，２００５）。ＣＢ２レセプターは、多発性硬化症斑中のＴリンパ球、星状細胞及び血管周囲の反応性小膠細胞中に見出される（Ｂｅｎｉｔｏ ｅｔ ａｌ，２００７）。
国際公開第２００６／１０１４５５号パンフレット
Ｈｏｗｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００４，４７，Ｓｕｐｐｌ．１，３４５−５８． Ｍｏｎｒｏ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５（６４４１），６１−５． Ｇａｌｉｅｇｕｅ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９５，２３２（１），５４−６１． Ｃａｒｌｉｓｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，２（１），６９−８２． Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００１，４９３，２２３−８． Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００５，５２０（１−３），１６４−７１． Ｓｔａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．，２００５，３８（３），１７７−８８．２００５． Ｉｂｒａｈｉｍ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ，２００５，１０２（８），３０９３−８． Ｗａｌｃｚａｋ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，１３２（４），１０９３−１０２． Ｏｆｅｃ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６，１０３（３），６９６−７０１． Ｏｎａｉｖｉ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００６，１０７４，５１４−３６． Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４０（２），２２１−３２． Ｂｅｌｔｒａｍｏ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２３（６），１５３０−８． Ｗｏｔｈｅｒｓｐｏｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，１３５（１），２３５−４５． Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９（８），１７０７−１５． Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，１４０（２），２６１−８． Ｙｏｓｈｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００４，１７０（９），９４１−６． Ｅｌｍｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００４，２０（９），２３１１−２０． Ｓｋａｐｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３（９），３９８４−９． Ｇｏｌｅｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，２００４，１３２（１），８７−９２． Ｋｌｅｇｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，１３９（４），７７５−８６． Ａｓｈｔｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００７，４１２（２），１１４−７． Ｇｏｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，２００６，１０７１（１），１０−２３． Ｖａｎ Ｓｉｃｋｌｅｔ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５ ，３１０（５７４６），３２９−３２． Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，１４（８），９１７−３６． Ｓｉｐｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，２００５，７８（１），２３１−８． Ｐａｌａｚｕｅｌｏｓ ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２００６ ，２０（１３），２４０５−７． Ｋａｒｓａｋ ｅｔ ａｌ，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，２００５，１４（２２），３３８９−９６． Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００３，１７（１２），２７５０−４． Ｂｅｎｉｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００３ ，２３（３５），１１１３６−４１． Ｃａｂｒａｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，２００５，７８（６），１１９２−７． Ｂｅｎｉｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００５ ，２５（１０），２５３０−６． Ｂｅｎｉｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００７ ，２７（９），２３９６−２４０２． Ｍｉｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ，Ｒｕｓｓｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２００６，５５（１０），１８３５−１８３９． ＤＡＴＡＢＡＳＥ ＣＨＥＭＣＡＴＳ［ｏｎｌｉｎｅ］，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ，ＵＳ；７ Ａｐｒｉｌ ２００６，ＸＰ００７９０５４５６． ＤＡＴＡＢＡＳＥ ＣＨＥＭＣＡＴＳ［ｏｎｌｉｎｅ］，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ，ＵＳ；１６ Ａｕｇｕｓｔ ２００６，ＸＰ００７９０５４５４． ＤＡＴＡＢＡＳＥ ＣＨＥＭＣＡＴＳ［ｏｎｌｉｎｅ］，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ，ＵＳ；１５ Ａｕｇｕｓｔ ２００６，ＸＰ００７９０５４５３． ＤＡＴＡＢＡＳＥ ＣＨＥＭＣＡＴＳ［ｏｎｌｉｎｅ］，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ，ＵＳ；２３ Ａｐｒｉｌ ２００４，ＸＰ００７９０５４５５． Ｋａｔｏｃｈ−Ｒｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２００３，４６（１），９３−９８．
本明細書中には、下記式Ｉの化合物或いはそれの薬学的に許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグが開示される。
Figure 2010526836
式中、
ａ）Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4は各々独立に炭素又は窒素であり、
ｂ）Ｒ1は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された炭素環、及び任意に置換された複素環からなる群から選択され、
ｃ）Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリサイクリル、ハロゲン、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルキル、ＣＮ、Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ’、Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｒ’)＝ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ＝ＣＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及びＯＣ(＝Ｚ)Ｒ’（式中、Ｒ’及びＲ”は各々独立に水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロアリサイクリルからなる群から選択され、Ｚは酸素又は硫黄である。）からなる群から選択されるが、
Ａ1が窒素である場合にＲ2は存在せず、
Ａ2が窒素である場合にＲ3は存在せず、
Ａ3が窒素である場合にＲ4は存在せず、
Ａ4が窒素である場合にＲ5は存在しない
ことを条件とし、
ｄ）ｎは１又は２である。
本明細書中にはまた、カンナビノイドＣＢ２レセプターの活性を調節する方法であって、式Ｉの化合物をカンナビノイドＣＢ２レセプターに接触させることを含んでなる方法も開示される。
さらに、被験体の組織の第１の領域のインビボイメージングを行う方法であって、放射性同位体を含む式Ｉの化合物を含んでなる医薬品組成物を被験体に投与する段階、組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号を測定する段階、及び組織の第１の領域から放出される信号の量を対照試料から放出される信号の量と比較する段階を含んでなる方法が開示される。
また、被験体の組織の第１の領域におけるカンナビノイドＣＢ２レセプターの相対濃度を測定する方法であって、放射性同位体を含む式Ｉの化合物を含んでなる医薬品組成物を被験体に投与する段階、組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号を測定する段階、及び組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号を組織の第２の領域から放射性同位体によって放出される信号と比較する段階を含んでなる方法も開示される。
加えて、被験体における疾患を診断する方法であって、放射性同位体を含む式Ｉの化合物を被験体に投与する段階、放射性同位体を含む式Ｉの化合物を含んでなる医薬品組成物を被験体に投与する段階、被験体の組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号を測定する段階、被験体の組織の第２の領域から放射性同位体によって放出される信号を測定する段階、組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号を組織の第２の領域から放射性同位体によって放出される信号と比較する段階、及び組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号が組織の第２の領域から放射性同位体によって放出される信号より大きいか否かを判定する段階を含んでなる方法が開示される。
また、ＣＢ２レセプターに関連する病気又は疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体を同定する段階、及び式Ｉの化合物の治療的に有効な量を被験体に投与する段階を含んでなる方法も開示される。
さらに、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）によるＣＢ２イメージング方法であって、（ａ）式Ｉの放射性標識化合物の一定量を被験体に投与する段階、及び（ｂ）ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴによって被験体内における放射性標識化合物の分布を測定する段階を含んでなる方法が開示される。
加えて、組織中におけるＣＢ２レセプターの分布を決定する方法であって、式Ｉの放射性標識化合物を組織に投与する段階、及び組織の画像を得る段階を含んでなる方法が開示される。
ＣＢ２レセプターモジュレーター（即ち、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト又は逆アゴニスト）は、無痛覚症、急性及び慢性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、ニューロパシー性疼痛、筋弛緩症、免疫抑制、抗炎症剤としての用途、アレルギー、緑内障、気管支拡張症、神経保護、骨粗鬆症及び骨格系の疾患、癌、神経変性疾患（特に限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病（ＰＤ）及びハンティングトン病を含む）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋肉痙攣、振顫、線維筋肉痛、狼瘡、慢性関節リウマチ、重症筋無力症、他の自己免疫疾患、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、片頭痛、掻痒症、エクセマ（ｅｘｃｅｍａ）、脂漏症、乾癬、帯状疱疹、脳虚血、脳出血、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄損傷、肝硬変、肝線維症、アテローム性動脈硬化症、鎮咳剤としての用途、喘息、悪心、嘔吐、胃潰瘍及び下痢に対する治療学的有用性を有している。
加えて、高い効力及び選択性をもってＣＢ２レセプターに結合する化合物を放射性元素又は他の検出可能成分で標識し、多くの病態生理学的状態でＣＢ２の可視化及び定量を行うためのイメージング剤として使用することができる。かかる標識ＣＢ２選択性化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンティングトン病、狼瘡、慢性関節リウマチ、重症筋無力症及び線維筋肉痛のような病気の初期診断及び経過追跡のために有用であり得る。
かくして一態様では、下記式Ｉの化合物或いはそれの薬学的に許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグが本明細書中に開示される。
Figure 2010526836
式中、
ａ）Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4は各々独立に炭素又は窒素であり、
ｂ）Ｒ1は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された炭素環、及び任意に置換された複素環からなる群から選択され、
ｃ）Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリサイクリル、ハロゲン、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルキル、ＣＮ、Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ’、Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｒ’)＝ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ＝ＣＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及びＯＣ(＝Ｚ)Ｒ’（式中、Ｒ’及びＲ”は各々独立に水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロアリサイクリルからなる群から選択され、Ｚは酸素又は硫黄である。）からなる群から選択されるが、
Ａ1が窒素である場合にＲ2は存在せず、
Ａ2が窒素である場合にＲ3は存在せず、
Ａ3が窒素である場合にＲ4は存在せず、
Ａ4が窒素である場合にＲ5は存在しない
ことを条件とし、
ｄ）ｎは１又は２である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物の生物学的活性及び性質を損なわない化合物の製剤をいう。薬学的塩は、本発明の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸と反応させることで得られる。薬学的塩はまた、本発明の化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミンやＮ−メチル−Ｄ−グルカミンやトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンのような有機塩基の塩、及びアルギニンやリシンのようなアミノ酸との塩などの塩を生成させることでも得られる。
「エステル」という用語は、式−(Ｒ)n−ＣＯＯＲ’を有する化学部分をいう。式中、Ｒ及びＲ’はアルキル、シクロアルキル、アリール、（環原子を介して結合された）ヘテロアリール及び（環原子を介して結合された）ヘテロアリサイクリルからなる群から独立に選択され、ｎは０又は１である。
「アミド」とは、式−(Ｒ)n−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ’又は−(Ｒ)n−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ’を有する化学部分をいう。式中、Ｒ及びＲ’はアルキル、シクロアルキル、アリール、（環原子を介して結合された）ヘテロアリール及び（環原子を介して結合された）ヘテロアリサイクリルからなる群から独立に選択され、ｎは０又は１である。アミドは、アミノ酸又はペプチド分子が本発明の分子に結合することで形成されるプロドラッグであり得る。
本発明の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ又はカルボキシル側鎖は、エステル化又はアミド化することができる。この目的を達成するために使用される方法及び特定の基は、当業者にとって公知であり、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９（その開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす）のような参考文献中に容易に見出すことができる。
「プロドラッグ」とは、インビボで母体薬物に転化される薬剤をいう。状況によっては、プロドラッグは母体薬物よりも容易に投与できるので、それはしばしば有用であり得る。例えば、母体がそうでなくても、プロドラッグは経口投与によって生物学的利用可能であることがある。プロドラッグはまた、母体薬物に比べて医薬品組成物中への向上した溶解性を有することがある。プロドラッグの一例は、特に限定されないが、本発明の化合物をエステル（「プロドラッグ」）として投与する場合がある。エステルは移動度にとって水溶性が有害である細胞膜の透過を容易にするが、水溶性が有益である細胞内部に入ると、代謝により加水分解されてカルボン酸（活性成分）になる。プロドラッグのさらに他の例は、短ペプチド（ポリアミノ酸）を酸基に結合したものであり、この場合にはペプチドが代謝されると活性部分が現れる。
本発明の基が「任意に置換された」と記載されている場合には常に、その基は置換されていなくてもよいし、或いはその基に関して記載された置換基の１以上で置換されていてもよい。同様に、基が「非置換又は置換」として記載されている場合、置換されるならば、置換基は同じ置換基群から選択できる。特記しない限り、置換基が「任意に置換された」又は「置換された」と見なされる場合、その置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリサイクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）並びにこれらの保護誘導体から個別かつ独立に選択される１以上の基で置換できる基であることを意味する。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者にとって公知であり、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９（その開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす）のような参考文献中に見出すことができる。
本明細書中で使用される「ＣmないしＣn」又は「Ｃm〜Ｃn」（式中、「ｍ」及び「ｎ」は整数である。）は、アルキル、アルケニル及びアルキニル中並びにシクロアルキル基及びシクロアルケニル基の環中における炭素原子の数をいう。即ち、アルキル、アルケニル又はアルキニルは「ｍ個」ないし「ｎ個」（両端を含む）の炭素原子を含み得る。本明細書中でアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基に関して「ｍ」及び「ｎ」が指定されなければ、これらの定義に記載された最も広い範囲を取るべきである。即ち、「アルキル」のみはＣ1〜Ｃ20アルキルを意味する。「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」基は、１〜４の炭素原子を有するすべてのアルキル基、即ちＣＨ3−、ＣＨ3ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ(ＣＨ3)−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−、(ＣＨ3)3ＣＨ−などを意味する。環状化合物に関しては、「ｍ」及び「ｎ」は環中の可能な炭素原子の数を示す。
本明細書中で使用される「アルキル」とは、直鎖又は枝分れの完全に飽和した（二重結合又は三重結合を含まない）炭化水素基（すべて炭素の基）をいう。本発明のアルキル基は、１〜２０の炭素原子を含み得る。即ち、「ｍ」＝１及び「ｎ」＝２０であって、「Ｃ1〜Ｃ20アルキル」として表される。若干の実施形態では、「ｍ」＝１及び「ｎ」＝１２（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）である。他の実施形態では、「ｍ」＝１及び「ｎ」＝６（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）である。アルキル基の例には、特に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルがある。
本発明のアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、オキソ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、−ＮＲaＲb、保護ヒドロキシル、保護アミノ、保護カルボキシ及び保護アミドから独立に選択される１以上の基である。
置換アルキル基の例には、特に限定されないが、２−オキソ−プロプ−１−イル、３−オキソ−ブト−１−イル、シアノメチル、ニトロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロピラニルオキシメチル、ｍ−トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、アリルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロブチル、２−アミノプロピル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−ブロモエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１−ヨードエチル、２−ヨードエチル、１−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、１−ブロモプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１−ヨードプロピル、２−ヨードプロピル、３−ヨードプロピル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、Ｎ−ベンゾイル−２−アミノエチル、Ｎ−アセチル−２−アミノエチル、Ｎ−ベンゾイル−１−アミノエチル及びＮ−アセチル−２−アミノエチルがある。
本明細書中で使用される「アルケニル」とは、直鎖又は枝分れ炭化水素鎖中に１以上の二重結合を含むアルキル基をいう。アルケニル基の例には、特に限定されないが、ビニル（ＣＨ2＝ＣＨ−）、アリル（ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨ2−）、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、並びにヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル及びドデセニルの各種異性化がある。
本発明のアルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル基置換に関して上記に開示されたものと同じ群から選択できる。置換アルケニル基の例には、特に限定されないが、スチレニル、３−クロロ−プロペン−１−イル、３−クロロ−ブテン−１−イル、３−メトキシ−プロペン−２−イル、３−フェニル−ブテン−２−イル及び１−シアノ−ブテン−３−イルがある。
本明細書中で使用される「アルキニル」とは、直鎖又は枝分れ炭化水素鎖中に１以上の三重結合を含むアルキル基をいう。
本発明のアルキニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル基置換に関して上記に開示されたものと同じ群から選択できる。
本明細書中で使用される「シクロアルキル」とは、完全に飽和した（二重結合を含まない）炭化水素環をいう。本発明のシクロアルキル基は、Ｃ3〜Ｃ10の範囲内、現時点で好ましくはＣ3〜Ｃ7の範囲内にあり得る。シクロアルキル基の例には、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがある。
本明細書中で使用される「シクロアルケニル」とは、環中に１以上の二重結合を含むシクロアルキル基をいう。ただし、２以上の二重結合が存在するならば、これらは環中に完全に非局在化したπ電子系を形成してはならない（さもないと、基は本明細書中に定義されるような「アリール」になる）。本発明のシクロアルケニル基は、環中に５〜１０の炭素原子を有し得る。即ち、それはＣ5〜Ｃ10、現時点で好ましくはＣ5〜Ｃ7であり得る。本発明のシクロアルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル基置換に関して上記に開示されたものと同じ群から選択できる。
本明細書中で使用される「アシル」とは、「ＲＣ(＝Ｏ)Ｏ−」をいう。アシル基の例には、特に限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル及びベンゾイルがある。現時点で好ましいアシル基はアシル及びベンゾイルである。
本発明のアシル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル基置換に関して上記に開示されたものと同じ群から選択できる。置換アシル基の例には、特に限定されないが、４−フェニルブチロイル、３−フェニルブチロイル、３−フェニルプロパノイル、２−シクロヘキサニルアセチル、シクロヘキサンカルボニル、２−フラノイル及び３−ジメチルアミノベンゾイルがある。
「芳香族」という用語は、少なくとも１つの環が共役π電子系を有する芳香族基をいい、炭素環式アリール基（例えば、フェニル）及び複素環式アリール基（例えば、ピリジン）の両方を包含する。この用語は、単環式基及び縮合環多環式基（即ち、隣接する炭素原子対を共有する環を含む基）を包含する。「炭素環式」という用語は、１以上の共有結合した閉環構造を含む化合物であって、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子であるものをいう。「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」という用語は、１以上の複素環を含む芳香族基をいい、かかる複素環は任意に置換されていてよい。
本明細書中で使用される「アリール」とは、完全に非局在化したπ電子系を有する炭素環（すべて炭素の環）又は２以上の縮合環（２つの隣接した炭素原子を共有する環）をいう。アリール基の例には、特に限定されないが、ベンゼン及び置換ベンゼン（例えば、トルエン、アニリン、キシレンなど）、ナフタレン及び置換ナフタレン、並びにアズレンがある。
本明細書中で使用される「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含みかつ完全に非局在化したπ電子系を有する環又は２以上の縮合環をいう。ヘテロアリール基の例には、特に限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン及びトリアジンがある。
本明細書中で使用される「ヘテロ脂環式」、「ヘテロアリサイクリル」又は「複素環式」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１以上のヘテロ原子を環系中に有する環又は１以上の縮合環をいう。環はまた、環中に完全に非局在化したπ電子系を生み出さない限り、１以上の二重結合を含むことができる。本発明のヘテロアリサイクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、特に限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−アルキルカルボキサミド、保護Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−アルキルスルホニルアミノ及びＮ−（フェニルスルホニル）アミノからなる群から独立に選択される１以上の基であり得る。現時点で好ましいヘテロアリサイクリル基には、特に限定されないが、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、２−アミノ−イミダゾイル、テトラヒドロフラノ、ピロロ、テトラヒドロチオフェニル、ヘキシルメチレンイミノ及びヘプチルメチレンイミノがある。
本明細書中で使用される「アリールアルキル」又は「アラルキル」（これらは同義かつ互換的に使用される）とは、アリール基が本明細書中に定義されるようなアルキル基と共有結合したものをいう。「フェニルアルキル」はアラルキル基の一種であり、フェニル環が本明細書中に定義されるようなアルキル基と共有結合したものをいう。フェニルアルキル基の例には、特に限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、４−フェニルヘキシル、３−フェニルアミル及び３−フェニル−２−メチルプロピルがある。現時点で好ましいフェニルアルキル基は、フェニル基が現時点で好ましいアルキル基の１つと共有結合したものである。本発明のフェニルアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換フェニルアルキル基の例には、特に限定されないが、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、３−（２，６−ジメチルフェニル）プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−（４−メトキシフェニル）−３−カルボキシ（ｎ−ヘキシル）、５−（４−アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）ペンチル及び５−フェニル−３−オキソ−ペント−１−イルがある。
本明細書中で使用される「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」（これらは同義かつ互換的に使用される）及び「ヘテロアリルアルキル」とは、それぞれヘテロアリール基又はヘテロアリサイクリル基が本明細書中に定義されるようなアルキル基と共有結合したものをいう。かかる基の例には、特に限定されないが、２−ピリジルエチル、３−ピリジルプロピル、４−フリルヘキシル、３−ピペラジルアミル及び３−モルホリニルブチルがある。現時点で好ましいヘテロアリールアルキル基及びヘテロアリサイクリルアルキル基は、現時点で好ましいヘテロアリール基又はヘテロアリサイクリル基が本明細書中に開示されるような現時点で好ましいアルキル基と共有結合したものである。
本明細書中で使用される「フェニル」とは、六員アリール基である。フェニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、−ＮＲaＲb（式中、Ｒa及びＲbは上記に定義された通りであるが、加えてＲaは本明細書中に定義されるようなアミノ保護基であり得る。）、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−アルキルカルボキサミド、保護Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−アルキルスルホニルアミノ及びＮ−（フェニルスルホニル）アミノ及びフェニル（結果としてビフェニル基を生じる）からなる群から独立に選択される１以上（好ましくは１つ又は２つの）基である。
置換フェニル基の例には、特に限定されないが、２−、３−又は４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−、３−又は４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−ブロモフェニル、２−、３−又は４−フルオロフェニル、２−、３−又は４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護ヒドロキシ誘導体、２−、３−又は４−ニトロフェニル、２−、３−又は４−シアノフェニル、２−、３−又は４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−、３−又は４−（イソプロピル）フェニル、２−、３−又は４−エチルフェニル、２−、３−又は４−（ｎ−プロピル）フェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−、３−又は４−メトキシフェニル、２−、３−又は４−エトキシフェニル、２−、３−又は４−（イソプロポキシ）フェニル、２−、３−又は４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル、２−、３−又は４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−又は４−カルボキシフェニル或いは２，４−ジ（保護カルボキシ）フェニル、２−、３−又は４−（保護ヒドロキシメチル）フェニル或いは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル、２−、３−又は４−（アミノメチル）フェニル或いは２，４−（保護アミノメチル）フェニル、及び２−、３−又は４−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ）フェニルがある。
本明細書中で使用される「フェニルアルコキシ」とは「フェニルアルキル−Ｏ−」基をいい、「フェニル」及び「アルキル」は本明細書中に定義される通りである。本発明のフェニルアルコキシ基は、フェニル環上、アルキル基中又はその両方において、置換されていても置換されていなくてもよい。フェニルアルコキシ基の例には、特に限定されないが、２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ、４−（４−メトキシフェニル）ブトキシ、（２Ｒ）−３−フェニル−２−アミノ−プロポキシ、（２Ｓ）−３−フェニル−２−アミノ−プロポキシ、２−インダノキシ、６−フェニル−１−ヘキサノキシ、シンナミルオキシ、２−フェニル−１−プロポキシ及び２，２−ジメチル−３−フェニル−１−プロポキシがある。
本明細書中で使用される「ハロ」及び「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード原子をいう。現時点で好ましいハロゲンはクロロ及びフルオロである。
本明細書中で使用される「アミノ保護基」とは、アミノ基が分子の意図される標的官能基と反応する間にそれが試薬と反応するのを防ぐために（即ち、アミノ基を「ブロック」又は「保護」するために）通常使用される基をいう。
本明細書中で使用される「保護カルボキサミド」とは、窒素がアミノ保護基で置換されているカルボキサミドをいう。
アミノ保護基の例には、特に限定されないが、ホルミル（「Ｆｏｒ」）、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、２−（４−ビフェニリル）プロピル−２−オキシカルボニル（「Ｂｐｏｃ」）、２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル（「Ｐｏｃ」）、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエチル−１−オキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロピル−１−オキシカルボニル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル（「Ｄｄｚ」）、２−（ｐ−トルイル）プロピル−２−オキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンジスオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（「Ｃｂｚ」）、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、α−２，４，５−テトラメチルベンジルオキシカルボニル（「Ｔｍｚ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ベンジルオキシカルボニル、４−ベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルメチルスルホニル、ジチアスクシノイル（「Ｄｔｓ」）、２−（ニトロ）フェニルスルフェニル（「Ｎｐｓ」）及びジフェニルホスフィンオキシドがある。誘導体化されたアミノ基が以後の反応の条件に対して安定であり、かつ分子の残部を破壊することなしに適当な時点で除去できる限り、使用するアミノ保護基の種類は重要でない。現時点で好ましいアミノ保護基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ及びＦｍｏｃである。上記その他のアミノ保護基の記載は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”２ｎｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ ７、Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”１ｓｔ ａｎｄ ２ｎｄ ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８４ ａｎｄ １９９３，及びＳｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，“Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ２ｎｄ ｅｄ．，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．，１９８４中に見出すことができる。
本明細書中で使用される「カルボキシ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基に関して反応が実施されている間にカルボン酸をブロック又は保護する通常使用される不安定なエステルをいう。カルボキシ保護基の例には、特に限定されないが、ｔ−ブチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンゾヒドリル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロピル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル及び１−（トリメチルシリルメチル）プロペニルがある。以後の反応の条件に対して安定であり、かつ分子の残部を破壊することなしに適当な時点で除去できる限り、使用するエステルは重要でない。カルボキシ保護基のさらに他の例は、Ｅ．Ｈａｓｌａｍ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｊ． Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３，Ｃｈａｐｔｅｒ ５、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ２ｎｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ ５中に見出される。
本明細書中で使用される「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシル基の水素に置換する容易に脱離可能な基をいう。その例には、特に限定されないが、テトラヒドロピラニル、２−メトキシプロピル、１−エトキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、（ｔ−ブチル）ジメチルシリル及びトリクロロエトキシカルボニルがある。誘導体化されたヒドロキシル基が以後の反応の条件に対して安定であり、かつ分子の残部を破壊することなしに適当な時点で除去できる限り、使用するヒドロキシル保護基の種類は重要でない。ヒドロキシル保護基のさらに他の例は、Ｃ．Ｂ．Ｒｅｅｓｅ ａｎｄ Ｅ．Ｈａｓｌａｍ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ２ｎｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ２ ａｎｄ ３に記載されている。
本明細書中で使用される「アルキルチオ」とは「アルキル−Ｓ−」基をいい、アルキルは上記に定義した通りである。アルキルチオ基の例には、特に限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ及びｔ−ブチルチオがある。
本明細書中で使用される「アルキルスルフィニル」とは「アルキル−ＳＯ−」基をいい、アルキルは上記に定義した通りである。アルキルスルフィニル基の例には、特に限定されないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル及びｓｅｃ−ブチルスルフィニルがある。
本明細書中で使用される「アルキルスルホニル」とは「アルキル−ＳＯ2−」基をいう。アルキルスルホニル基の例には、特に限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル及びｔ−ブチルスルホニルがある。
本明細書中で使用される「フェニルチオ」、「フェニルスルフィニル」及び「フェニルスルホニル」とは、「フェニル−Ｓ−」基、「フェニル−ＳＯ−」基及び「フェニル−ＳＯ2−」基をいい、フェニルは本明細書中に定義した通りである。
本明細書中で使用される「アルキルアミノカルボニル」とは「アルキル−ＮＨＣ(＝Ｏ)−」基をいい、アルキルは本明細書に定義した通りである。アルキルアミノカルボニル基の例には、特に限定されないが、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル及びブチルアミノカルボニルがある。置換アルキルアミノカルボニル基の例には、特に限定されないが、メトキシメチルアミノカルボニル、２−クロロエチルアミノカルボニル、２−オキソプロピルアミノカルボニル及び４−フェニルブチルアミノカルボニルがある。
本明細書中で使用される「アルコキシカルボニル」とは「アルキル−ＯＣ(＝Ｏ)−」基をいい、アルキルは上記に定義した通りである。
本明細書中で使用される「フェニルアミノカルボニル」とは「フェニル−ＮＨＣ(＝Ｏ)−」基をいい、フェニルは上記に定義した通りである。置換フェニルアミノカルボニル基の例には、特に限定されないが、２−クロロフェニルアミノカルボニル、３−クロロフェニルアミノカルボニル、２−ニトロフェニルアミノカルボニル、４−ビフェニルアミノカルボニル及び４−メトキシフェニルアミノカルボニルがある。
本明細書中で使用される「アルキルアミノチオカルボニル」とは「アルキル−ＮＨＣ(＝Ｏ)−」基をいい、アルキルは上記に定義した通りである。アルキルアミノチオカルボニル基の例には、特に限定されないが、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル及びブチルアミノチオカルボニルがある。
アルキル置換アルキルアミノチオカルボニル基の例には、特に限定されないが、メトキシメチルアミノチオカルボニル、２−クロロエチルアミノチオカルボニル、２−オキソプロピルアミノチオカルボニル及び４−フェニルブチルアミノチオカルボニルがある。
本明細書中で使用される「フェニルアミノチオカルボニル」とは「フェニル−ＮＨＣ(＝Ｓ)−」基をいい、フェニルは上記に定義した通りである。フェニルアミノチオカルボニル基の例には、特に限定されないが、２−クロロフェニルアミノチオカルボニル、３−クロロフェニルアミノチオカルボニル、２−ニトロフェニルアミノチオカルボニル、４−ビフェニルアミノチオカルボニル及び４−メトキシフェニルアミノチオカルボニルがある。
本明細書中で使用される「カルバモイル」とは「−ＮＣＯ−」基をいう。
本明細書中で使用される「ヒドロキシル」とは「−ＯＨ」基をいう。
本明細書中で使用される「シアノ」とは「−Ｃ≡Ｎ」基をいう。
本明細書中で使用される「ニトロ」とは「−ＮＯ2」基をいう。
「Ｏ−カルボキシ」基とは「ＲＣ(＝Ｏ)Ｏ−」基をいい、Ｒは上記に定義した通りである。
「Ｃ−カルボキシ」基とは「−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ」基をいい、Ｒは上記に定義した通りである。
「アセチル」基とはＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)−基をいう。
「トリハロメタンスルホニル」基とは「Ｘ3ＣＳＯ2−」基をいい、式中のＸはハロゲンである。
「イソシアナト」基とは「−ＮＣＯ」基をいう。
「チオシアナト」基とは「−ＣＮＳ」基をいう。
「イソチオシアナト」基とは「−ＮＣＳ」基をいう。
「スルフィニル」基とは「−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ」基をいい、Ｒは上記に定義した通りである。
「Ｓ−スルホンアミド」基とは「−ＳＯ2ＮＲ」基をいい、Ｒは上記に定義した通りである。
「Ｎ−スルホンアミド」基とは「ＲＳＯ2ＮＨ−」基をいい、Ｒは上記に定義した通りである。
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは「Ｘ3ＣＳＯ2ＮＲ−」基をいい、Ｘはハロゲンであり、Ｒは上記に定義した通りである。
「Ｏ−カルバミル」基とは「−ＯＣ(＝Ｏ)−ＮＲ」基をいい、Ｒは上記に定義した通りである。
「Ｎ−カルバミル」基とは「ＲＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ−」基をいい、Ｒは上記に定義した通りである。
「Ｏ−チオカルバミル」基とは「−ＯＣ(＝Ｓ)−ＮＲ」基をいい、Ｒは上記に定義した通りである。
「Ｎ−チオカルバミル」基とは「ＲＯＣ(＝Ｓ)ＮＨ−」基をいい、Ｒは上記に定義した通りである。
「Ｃ−アミド」基とは「−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲaＲb」基をいい、Ｒa及びＲbは上記に定義した通りである。
「Ｎ−アミド」基とは「ＲＣ(＝Ｏ)ＮＨ−」基をいい、Ｒは上記に定義した通りである。
「ハロアルキル」という用語は、１以上の水素原子がハロゲンで置換されたアルキル基をいう。かかる基には、特に限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル及び２−フルオロイソブチルがある。
「ペルハロアルキル」という用語は、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基をいう。
本明細書中で使用される「エステル」とは「−Ｃ(Ｏ)ＯＲa−」基をいい、Ｒaは本明細書中に定義した通りである。
本明細書中で使用される「アミド」とは「−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb」基をいい、Ｒa及びＲbは本明細書中に定義した通りである。
（例えば、ハロアルキルのように）置換基の数が明記されない場合には、１以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は同一又は相異なるハロゲンの１以上を含み得る。別の例としては、「Ｃ1〜Ｃ3アルコキシフェニル」は、１つ、２つ又は３つの原子を含む同一又は相異なるアルコキシ基の１以上を含み得る。
当業者にとって公知の技法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９を参照されたい。）を用いることで、本明細書中に開示される化合物上の非置換又は一置換アミン基をアミドに転化させることができ、ヒドロキシル基をエステルに転化させることができ、カルボキシル基をアミド又はエステルに転化させることができる。このように転化されたヒドロキシル基、アミノ基及び／又はカルボキシル基を含む化合物も本発明の技術的範囲内にある。
本明細書中で使用される「エーテル」とは「−Ｃ−Ｏ−Ｃ−」基をいい、式中の炭素原子の一方又は両方は独立にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアリサイクリル基の一部であり得る。
本明細書中で使用される「ハロゲン化エーテル」とは、酸素の両側の基が共にハロゲンでアルキル置換されているエーテルをいう。
本明細書中で使用される「アミノ酸」とは、２０種の天然Ｌ−アミノ酸のいずれか１種、その非天然Ｄ−鏡像異性体、特に限定されないがノルロイシン（「Ｎｌｅ」）やノルバリン（「Ｎｖａ」）やＬ−又はＤ−ナフタラニンやオルニチン（「Ｏｒｎ」）やホモアルギニン（ｈｏｍｏＡｒｇ）のような非天然アミノ酸、並びにペプチド技術分野で公知の他のアミノ酸（例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” １ｓｔ ａｎｄ ２ｎｄ ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８４ ａｎｄ １９９３、及びＳｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，“Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ２ｎｄ ｅｄ．，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．中に記載されているもの）をいう。
２つの置換基がこれらと結合した炭素原子と一緒になって、五員若しくは六員の任意に置換された炭素環又は任意に置換された複素環を形成し、或いは六員の任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールを形成する場合、式
Figure 2010526836
の構造は例えば下記式の構造を表し得ることを意味する。
Figure 2010526836
式中、Ｘはヘテロ原子である。
本発明全体を通じて、特定の化合物がキラル中心を含む場合、本発明の技術的範囲は、２種の鏡像異性体のラセミ混合物並びに他方の鏡像異性体を実質的に含まずに一方の鏡像異性体から個別になる組成物も包含する。即ち本発明では、例えば、Ｒ鏡像体を実質的に含まずにＳ鏡像体からなる組成物、又はＳ鏡像体を実質的に含まずにＲ鏡像体からなる組成物も想定されている。「実質的に含まずに」とは、組成物が１０％未満又は８％未満又は５％未満又は３％未満又は１％未満の少量鏡像体を含むことを意味する。特定の化合物が２以上のキラル中心を含む場合、本発明の技術的範囲は、各種のジアステレオマーの混合物からなる組成物並びに他のジアステレオマーを実質的に含まずに各ジアステレオマーからなる組成物も包含する。特定のジアステレオマーのいずれかに言及せずに記載された化合物は、４種のジアステレオマーのすべてを含む組成物、Ｒ，Ｒ及びＳ，Ｓ異性体のラセミ混合物からなる組成物、Ｒ，Ｓ及びＳ，Ｒ異性体のラセミ混合物からなる組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まずにＲ，Ｒ鏡像体からなる組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まずにＳ，Ｓ鏡像体からなる組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まずにＲ，Ｓ鏡像体からなる組成物、及び他のジアステレオマーを実質的に含まずにＳ，Ｒ鏡像体からなる組成物を包含する。
若干の実施形態では、式Ｉの化合物を検出可能成分で標識することができる。本明細書中で使用される「検出可能成分」とは、以下に一層詳しく記載されるインビトロ又はインビボ技法を用いて検出できる化学的実在物をいう。ある種の実施形態では、検出可能成分は放射性同位体である。これらの実施形態の一部では、式Ｉの化合物中の１以上の原子が放射性同位体である。放射性同位体は、水素、炭素、酸素、窒素又はハロゲンの同位体であり得る。当業者には理解される通り、水素の同位体（即ち、トリチウム（3Ｈ））、炭素のある種の同位体（例えば、11Ｃ）、ヨウ素のある種の同位体（例えば、123Ｉ）、フッ素のある種の同位体（例えば、18Ｆ）、窒素のある種の同位体（例えば、13Ｎ）及び酸素のある種の同位体（例えば、15Ｃ）は放射性であり、化合物中に組み込めば、当技術分野で公知の方法（例えば、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）のようなインビボイメージング技法）を用いてその存在を検出できる。
本発明はまた、本明細書中に開示される同位体標識化合物も包含する。かかる同位体標識化合物は式Ｉの化合物と同じであるが、１以上の原子が天然に見出される最も豊富な原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている。式Ｉの化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ及び36Ｃｌがある。
本発明のある種の同位体標識化合物（例えば、3Ｈ及び14Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素化同位体（即ち、3Ｈ）及び炭素−１４同位体（即ち、14Ｃ）は、調製の容易さ及び検出可能性の点で特に好ましい。さらに、重水素（即ち、2Ｈ）のような重い同位体による置換は、高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大及び所要用量の減少）に由来する一定の治療学的利点を与えることがあり、したがってある種の状況下では好ましいことがある。15Ｏ、13Ｎ、11Ｃ及び18Ｆのようなポジトロン放出同位体は、基質レセプター占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究のために有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、本明細書中に後述されるスキーム及び／又は実施例に開示された方法に類似する方法に従いながら、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することで調製できる。
式Ｉの化合物の若干の実施形態では、Ｒ1は任意に置換されたヘテロアリールである。ヘテロアリールは、フラン、チオフェン、フタラジノン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンからなる群から選択できる。若干の実施形態では、ヘテロアリールはピリジル又はチオフェニルである。
式Ｉの化合物の若干の実施形態では、Ｒ1は任意に置換されたアリールであり、これはフェニルであり得る。これらの実施形態の一部では、Ｒ1は下記式の基である。
Figure 2010526836
式中、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は各々独立に、水素、アルキル、ハロ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びメルカプトアルキルからなる群から選択されるか、或いはＲ11及びＲ12はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ12及びＲ13はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ13及びＲ14はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ14及びＲ15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、五員若しくは六員の任意に置換された炭素環又は任意に置換された複素環を形成し、或いは六員の任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールを形成する。
若干の実施形態では、アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びメチレンシクロプロピルからなる群から選択される。さらに他の実施形態では、アルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシからなる群から選択される。追加の実施形態では、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される。
若干の実施形態では、Ｒ1は下記式の基である。
Figure 2010526836
式中、
ａ）Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5及びＢ6は各々独立に炭素、硫黄、酸素及び窒素からなる群から選択され、
ｂ）Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10及びＢ11は各々独立に炭素、硫黄、酸素及び窒素からなる群から選択され、
ｃ）Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリサイクリル、ハロゲン、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルキル、ＣＮ、Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ’、Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｒ’)＝ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ＝ＣＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及びＯＣ(＝Ｚ)Ｒ’（式中、Ｒ’及びＲ”は各々独立に水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロアリサイクリルからなる群から選択され、Ｚは酸素又は硫黄である。）からなる群から選択されるか、或いは
Ｒ16及びＲ17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ17及びＲ18はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ18及びＲ19はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ19及びＲ20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、五員若しくは六員の任意に置換された炭素環又は任意に置換された複素環を形成し、或いは六員の任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールを形成するが、
Ｂ2が炭素でない場合にＲ16は存在せず、
Ｂ3が炭素でない場合にＲ17は存在せず、
Ｂ4が炭素でない場合にＲ18は存在せず、
Ｂ5が炭素でない場合にＲ19は存在せず、
Ｂ6が炭素でない場合にＲ20は存在しない
ことを条件とし、
ｄ）Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリサイクリル、ハロゲン、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルキル、ＣＮ、Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ’、Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｒ’)＝ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ＝ＣＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及びＯＣ(＝Ｚ)Ｒ’（式中、Ｒ’及びＲ”は各々独立に水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロアリサイクリルからなる群から選択され、Ｚは酸素又は硫黄である。）からなる群から選択されるか、或いは
Ｒ21及びＲ22はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ22及びＲ23はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ23及びＲ24はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、五員若しくは六員の任意に置換された炭素環又は任意に置換された複素環を形成し、或いは六員の任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールを形成するが、
Ｂ8が炭素でない場合にＲ21は存在せず、
Ｂ9が炭素でない場合にＲ22は存在せず、
Ｂ10が炭素でない場合にＲ23は存在せず、
Ｂ11が炭素でない場合にＲ24は存在しない
ことを条件とする。
若干の実施形態では、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5及びＢ6の３以上が炭素である。他の実施形態では、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5及びＢ6の２以上が炭素である。さらに他の実施形態では、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5及びＢ6の１以上が炭素である。若干の実施形態では、Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10及びＢ11の３以上が炭素である。他の実施形態では、Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10及びＢ11の２以上が炭素である。追加の実施形態では、Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10及びＢ11の１以上が炭素である。
上記実施形態の一部では、Ｒ1は下記のものからなる群から選択される。
Figure 2010526836
Figure 2010526836
式Ｉの化合物の若干の実施形態では、Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4の３以上が炭素である。他の実施形態では、Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4の２以上が炭素である。さらに他の実施形態では、Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4の１以上が炭素である。特定の実施形態では、Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4のすべてが炭素である。
式Ｉの化合物の若干の実施形態では、Ａ1が窒素であり、Ａ2、Ａ3及びＡ4が炭素である。他の実施形態では、Ａ2が窒素であり、Ａ1、Ａ3及びＡ4が炭素である。
若干の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立にアルキルであり、該アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びメチレンシクロプロピルからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立にハロであり、該ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される。
式Ｉの化合物の若干の実施形態では、式
Figure 2010526836
の部分は下記のものからなる群から選択される。
Figure 2010526836
Figure 2010526836
別の態様では、下記のものからなる群から選択される化合物が本明細書中に開示される。
Figure 2010526836
Figure 2010526836
Figure 2010526836
Figure 2010526836
Figure 2010526836
Figure 2010526836
Figure 2010526836
Figure 2010526836
別の態様では、とりわけ中枢神経系（ＣＮＳ）におけるカンナビノイドＣＢ２レセプターのイメージングを行ってＣＮＳ異常を診断するために有用な式Ｉの放射性標識インビボイメージング剤が本明細書中に開示される。式Ｉの化合物の好ましい放射性標識形態は、上述したような式Ｉの化合物の一部の放射性同位体バージョンである。若干の実施形態では、インビボイメージング剤は、ハロゲン原子を含む上述した式Ｉの化合物であって、ハロゲン原子が放射性ハロゲンであるようなものである。若干の実施形態では、かかる化合物は123Ｉを含み、特にＳＰＥＣＴイメージングのために適している。他の実施形態では、化合物は11Ｃ又は18Ｆを含み、特にＰＥＴイメージングのために適している。18Ｆ標識化合物を下記に示す。
Figure 2010526836
式Ｉの化合物の化合物の放射性標識形態は、カンナビノイドＣＢ２レセプターに対する化合物の結合を測定するための放射性リガンドとして有用である。これらはまた、動物における化合物の代謝を測定するための標識母体化合物としても有用である。
本明細書中に開示される化合物は、公知の合成有機化学技法を用いて合成できる。例えば、本明細書中に開示されるイミダゾ[１，２−ａ]ピリジンは、下記スキーム１に示される一般反応スキームを用いて合成できる。
Figure 2010526836
式中、ｂｍｉｍは１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミドであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は本明細書中に開示される所望の化合物に合わせて選択できる。実験に関する詳細は、Ｓｈａａｂａｎｉ，Ａ．；Ｓｏｌｅｉｍａｎｉ，Ｅ．；Ｍａｌｅｋｉ，Ａ．“Ｉｏｎｉｃ ｌｉｑｕｉｄ ｐｒｏｍｏｔｅｄ ｏｎｅ−ｐｏｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３−ａｍｉｎｏ ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ，”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００６，４７，３０３１−３０３４中に見出される。別の合成方法は、Ｓｈａｒｍａ，Ａ．；Ｂｅｈｅｒａ，Ｇ．Ｂ．“Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ｏｆ ２−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｎ−Ｐｈｅｎａｃｙｌｉｕｍ Ｂｒｏｍｉｄｅ ｗｉｔｈ ｐ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ ＆ ｐ−Ｎｉｔｒｏｓｏｄｉｍｅｔｈｙｌａｎｉｌｉｎｅ，”Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７６，１４Ｂ，５５１−５５２中に開示されている。
本明細書中に開示されるイミダゾ[１，２−ａ]ピリミジンは、下記スキーム２に示される一般反応スキームを用いて合成できる。
Figure 2010526836
実験に関する詳細は、Ｂｉｅｎａｙｍｅ，Ｈ；Ｂｏｕｚｉｄ，Ｋ．“Ａ Ｎｅｗ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｆｕｅｓｅｄ ３−Ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ，”Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９８，３７（１６），２２３４−２２３７中に見出される。
検出可能成分で標識された式Ｉの化合物は、前駆体化合物と所望の検出可能成分の適当な供給源との反応によって簡便に製造できる。「前駆体化合物」は、好都合な化学形態の検出可能成分との化学反応が部位特異的に起こり、最小数の段階（理想的にはただ１つの段階）で反応を実施でき、かつ格別の精製の必要なしに（理想的にはいかなる追加の精製も必要なしに）所望の標識化合物が得られるように設計された、標識化合物の非標識誘導体からなる。かかる前駆体化合物は合成品であり、良好な化学純度で簡便に得ることができる。前駆体化合物は、任意には前駆体化合物のある種の官能基に対する保護基を含むことができる。「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻止又は抑制するが、分子の残部を変質させない十分に温和な条件下で問題の官能基から脱離させ得るのに十分な反応性を有するように設計された基を意味する。脱保護後には所望の標識化合物が得られる。保護基は当業者にとって公知であり、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。芳香環ハロゲンが本発明の好ましい検出可能成分であり、放射性ヨウ素及び放射性フッ素が最も好ましい。
検出可能成分が放射性ヨウ素である場合、好ましい前駆体化合物は、求電子又は求核ヨウ素化を受ける誘導体或いは標識アルデヒド又はケトンとの縮合を受ける誘導体を含むものである。第１のカテゴリーの例は下記の（ａ）〜（ｄ）である。
（ａ）トリアルキルスタンナン（例えば、トリメチルスタンニル又はトリブチルスタンニル）、トリアルキルシラン（例えば、トリメチルシリル）或いは有機ホウ素化合物（例えば、ボロネートエステル又はオルガノトリフルオロボレート）のような有機金属誘導体。
（ｂ）ハロゲン交換用の非放射性アルキルブロミド、或いは求核ヨウ素化用のアルキルトシレート、メシレート又はトリフレート。
（ｃ）求核ヨウ素化に向けて活性化された芳香環（例えば、アリールヨードニウム塩、アリールジアゾニウム塩、アリールトリアルキルアンモニウム塩又はニトロアリール誘導体）。
（ｄ）（例えば、フェノール類又はアニリンに対してオルト位のヨウ素化部位のための）求電子ヨウ素化に向けて活性化された芳香環。
前駆体化合物は、好ましくは（放射性ヨウ素交換を可能にするための）アリールヨージド又はブロミドのような非放射性ハロゲン原子、有機金属基（例えば、トリアルキルスズ、トリアルキルシリル又は有機ホウ素化合物）、或いはトリアゼンのような有機基又は求核置換のための良好な脱離基（例えば、ヨードニウム塩）を含む。好ましくは、放射性ヨウ素化のためには、前駆体化合物は有機金属基を含み、最も好ましくはトリアルキルスズを含む。有機分子中に放射性ヨウ素を導入するための前駆体化合物及び方法は、Ｂｏｌｔｏｎ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４５，４８５−５２８（２００２）］によって記載されている。好適なボロネートエステル有機ホウ素化合物及びその製法は、Ｋａｂａｌｋａ ｅｔ ａｌ［Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２９，８４１−８４３（２００２）及び３０，３６９−３７３（２００３）］によって記載されている。好適なオルガノトリフルオロボレート及びその製法は、Ｋａｂａｌｋａ ｅｔ ａｌ［Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，３１，９３５−９３８（２００４）］によって記載されている。
放射性フッ素化は、18Ｆ−フッ化物と良好な脱離基を有する前駆体化合物（例えば、アルキルブロミド、アルキルメシレート又はアルキルトシレート）中の適当な化学基との反応を用いる直接標識によって実施できる。18Ｆはまた、18Ｆ(ＣＨ2)3ＯＨ反応体でＮ−ハロアセチル基をアルキル化して−ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ2Ｏ(ＣＨ2)3 18Ｆ誘導体を得ることによっても導入できる。アリール系に関しては、アリールジアゾニウム塩、アリールニトロ化合物又はアリール第四級アンモニウム塩からの18Ｆ−フッ化物求核置換反応が、アリール−18Ｆ誘導体への好適な経路である。本発明の18Ｆ標識化合物は、18Ｆ−フルオロジアルキルアミンを生成させ、次いで18Ｆ−フルオロジアルキルアミンを（例えば）酸塩化物、Ｐ(Ｏ)Ｐｈ3又は活性化エステルを含む前駆体と反応させた場合のアミド生成によって得ることができる。18Ｆ標識誘導体への合成経路のさらなる詳細は、Ｂｏｌｔｏｎ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４５，４８５−５２８（２００２）］によって記載されている。
別の態様では、カンナビノイドＣＢ２レセプターの活性を調節する方法であって、式Ｉの化合物をカンナビノイドＣＢ２レセプターに接触させることを含んでなる方法が本明細書中に開示される。
本発明の文脈中では、「調節剤」は、カンナビノイドＣＢ２レセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト又はアンタゴニストである化合物として定義される。調節剤はカンナビノイドＣＢ２レセプターの活性を増大させることもあれば、カンナビノイドＣＢ２レセプターの活性を低下させることもある。本発明の文脈中では、「アゴニスト」は、レセプターの基礎活性を増大させる化合物（即ち、レセプターによって媒介される信号トランスダクション）として定義される。「アンタゴニスト」は、レセプターに対するアゴニストの作用をブロックする化合物として定義される。「部分アゴニスト」は、限られた（即ち、完全ではない）活性を示すアゴニストであって、インビトロではレセプターを活性化できず、インビボではアンタゴニストとして機能するようなものとしてとして定義される。「逆アゴニスト」は、レセプターの基礎代謝を低下させる化合物として定義される。
若干の実施形態では、式Ｉの化合物はカンナビノイドＣＢ１レセプターに比べてカンナビノイドＣＢ２レセプターと優先的に結合する。したがって、これらの実施形態では、式Ｉの化合物はＣＢ２に対して選択的である。
若干の実施形態では、カンナビノイドＣＢ２レセプター活性はインビトロで調節される一方、他の実施形態では、カンナビノイドＣＢ２レセプター活性はインビボで調節される。
別の態様では、式Ｉの検出可能に標識された化合物を、インビトロ又はインビボイメージング技法において使用できるイメージング剤として利用するための方法が本明細書中に開示される。インビボイメージング技法は、一般に被験体の外部で検出できる検出可能成分を含む化合物を投与することを含む非侵襲的診断技法である。一般にこれらの技法は、適当な薬学的キャリヤー又は希釈剤中に溶解又は分散させた式Ｉの検出可能に標識された化合物を被験体に投与する段階を含んでいる。式Ｉの検出可能に標識された化合物はカンナビノイドＣＢ２レセプターと選択的に結合することで、レセプターのイメージングを可能にすると共に、とりわけ特定組織の化学、薬物の効果及び臓器機能を評価することを可能にする。本明細書中に開示された方法を実施するために適したインビボイメージング方法には、特に限定されないが、単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）及びポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）がある。
若干の実施形態では、イメージングはインビトロアッセイの一部として実施される。これらの実施形態では、式Ｉの放射性標識化合物は組織、細胞溶解物、又はＣＢ２レセプターを含む混合物にインビトロで投与される。次いで、当技術分野で公知のインビトロアッセイを用いて、特定の組織又は細胞に対する化合物の結合或いはＣＢ２レセプターの活性の調節に対する薬物の効果を決定することができる。かかるアッセイの例は、下記実施例２に記載されている。他の例には、被験体から得られた生検材料を式Ｉの化合物と接触させてかかる生検材料がＣＢ２レセプターを含むか否かを判定するものがあり、これは多発性硬化症のような疾患を表すことができる。
ある種の病気では、被験体におけるＣＢ２レセプター発現がアップレギュレートしている。場合によっては、ＣＢ２レセプター発現は、組織の特定領域（例えば、脳又はリンパ節のような組織上の病変部）のみでアップレギュレートしている。本明細書中に開示される化合物を被験体に投与した場合、本明細書中に開示される化合物はＣＢ２レセプターと優先的に結合する。化合物がインビボイメージングのために適した検出可能成分を含む場合、化合物の結合の位置及び程度を決定することができる。したがって、被験体における結合度（即ち、式Ｉの化合物の局所濃度）をバックグラウンドに対して測定すれば、高度の結合を示す領域（即ち、式Ｉの化合物の濃度が高い領域）は、ＣＢ２が高い程度に発現している細胞を有する領域（即ち、罹患領域）と一致する。
濃度又は結合度は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴスキャニング（概説については、“Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ｖｅｒｔａｂｒａｔｅｓ”（２００７；ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｔｚｉａｃｈｒｉｓｔｏｓ ｅｔ ａｌ，Ｅｄｓ．）を参照されたい。）のような当技術分野で公知のインビボイメージング技法を用いて測定できる。これらの技法では、適当な放射性標識化合物を含む組成物が被験体に投与される。放射性標識化合物は、通例は特定のレセプターに対して選択的なものである。本発明の文脈中では、被験体に投与される組成物は、ＣＢ２に対して選択的な式Ｉの放射性標識化合物を含んでいる。ＰＥＴイメージングでは、検出可能成分はポジトロン放射体であって、放出される信号はポジトロンである。ポジトロン放射体から放出されるポジトロンと被験体中の電子との衝突によって生じるγ線がＰＥＴスキャナーによって検出される。スキャナーは一致直線（公式には「応答線」又はＬＯＲともいう）に沿って放射線源の位置を決定することができる。複数のＬＯＲを引くことで、ＣＢ２を発現している組織領域である放射線源の位置をピンポイントで決定できる。ＳＰＥＣＴイメージングでは、検出可能成分はγ放射体であって、放出される信号はγ線である。ガンマカメラがこれらのγ線を検出し、γ線が発生する位置の画像を再構成することができる。ＣＢ２は必ずしも罹患組織ばかりでなく多くの様々な組織で発現しているので、検出された放射線の量がバックグラウンド放射線の量と比較される。バックグラウンド放射線は、被験体の異なる部分又は同じ組織の異なる部分から放出される放射線であり得る。検査対象領域とバックグラウンドとの間における放射線の差が特定の閾値より大きければ、検査対象領域は被験体の他の領域より高度にＣＢ２を発現しており、そして検査対象領域は罹患しているかもしれないと結論づけることができる。場合によっては、健常被験体から得られる放射線のデータベースを入手し、健常被験体に関する平均放射線量を計算する。被験体から検出される放射線の量をこのような外部対照と比較することで、被験体が特定の組織において正常を超えるＣＢ２発現を示しているか否かが判定される。
かくして別の態様では、被験体の組織の第１の領域のインビボイメージングを行う方法であって、
放射性同位体を含む式Ｉの化合物を含んでなる医薬品組成物を被験体に投与する段階、
組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号を測定する段階、及び
組織の第１の領域から放出される信号の量を対照試料から放出される信号の量と比較する段階
を含んでなる方法が本明細書中に開示される。
好ましいインビボイメージング方法はＳＰＥＣＴ及びＰＥＴであり、ＰＥＴが最も好ましい。
若干の実施形態では、対照試料は被験体の内部にあり、類似の組織又は同じ組織の第２の領域を含み得る。他の実施形態では、対照試料は被験体の外部にあり、複数の被験体から収集した放出物のデータベースを含み得る。
若干の実施形態では、組織の第１の領域は中枢神経系（ＣＮＳ）、神経系、免疫系、胃腸管、肺、皮膚、肝臓、心臓血管系又は筋肉系の一部である。
別の態様では、被験体の組織の第１の領域におけるカンナビノイドＣＢ２レセプターの相対濃度を測定する方法であって、
放射性同位体を含む式Ｉの化合物を含んでなる医薬品組成物を被験体に投与する段階、
組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号を測定する段階、及び
組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号を組織の第２の領域から放射性同位体によって放出される信号と比較する段階
を含んでなる方法が本明細書中に開示される。
別の態様では、被験体における疾患を診断する方法であって、
放射性同位体を含む式Ｉの化合物を含んでなる医薬品組成物を被験体に投与する段階、
被験体の組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号を測定する段階、
被験体の組織の第２の領域から放射性同位体によって放出される信号を測定する段階、
組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号を組織の第２の領域から放射性同位体によって放出される信号と比較する段階、及び
組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号が組織の第２の領域から放射性同位体によって放出される信号より大きいか否かを判定する段階
を含んでなる方法が本明細書中に開示される。
若干の実施形態では、疾患は、急性及び慢性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、ニューロパシー性疼痛、筋弛緩症、免疫抑制を必要とする病気又は疾患、炎症、アレルギー、緑内障、気管支拡張症、神経保護、骨粗鬆症及び骨格系の疾患、癌、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンティングトン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋肉痙攣、振顫、線維筋肉痛、狼瘡、慢性関節リウマチ、重症筋無力症、自己免疫疾患、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、片頭痛、掻痒症、エクセマ（ｅｘｃｅｍａ）、脂漏症、乾癬、帯状疱疹、脳虚血、脳出血、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄損傷、肝硬変、肝線維症、アテローム性動脈硬化症、鎮咳剤としての用途、喘息、悪心、嘔吐、胃潰瘍及び下痢からなる群から選択される。
若干の実施形態では、疾患は、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、肝炎、乾癬、卒中、片頭痛、群発性頭痛、慢性変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン舞踏病、刑務所関連神経変性、末梢性疼痛、内臓痛、ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛、関連痛、不整脈、高血圧、心筋虚血、筋肉痙攣、振顫、悪性脳腫瘍、皮膚腫瘍、肺腺癌、神経膠腫及び甲状腺上皮腫からなる群から選択される。
若干の実施形態では、疾患は、臓器移植での組織拒絶、吸収不良症候群、セリアック病、肺疾患、喘息、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患及びリウマチ病からなる群から選択される免疫関連疾患である。
別の態様では、被験体における疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体を同定する段階、及び式Ｉの化合物を含む医薬品組成物を被験体に投与する段階を含んでなる方法が本明細書中に開示される。
若干の実施形態では、病気又は疾患は、急性及び慢性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、ニューロパシー性疼痛、筋弛緩症、免疫抑制を必要とする病気又は疾患、炎症、アレルギー、緑内障、気管支拡張症、神経保護、骨粗鬆症及び骨格系の疾患、癌、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンティングトン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋肉痙攣、振顫、線維筋肉痛、狼瘡、慢性関節リウマチ、重症筋無力症、自己免疫疾患、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、片頭痛、掻痒症、エクセマ（ｅｘｃｅｍａ）、脂漏症、乾癬、帯状疱疹、脳虚血、脳出血、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄損傷、肝硬変、肝線維症、アテローム性動脈硬化症、鎮咳剤としての用途、喘息、悪心、嘔吐、胃潰瘍及び下痢からなる群から選択される。
若干の実施形態では、病気又は疾患は、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、肝炎、乾癬、卒中、片頭痛、群発性頭痛、慢性変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン舞踏病、刑務所関連神経変性、末梢性疼痛、内臓痛、ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛、関連痛、不整脈、高血圧、心筋虚血、筋肉痙攣、振顫、悪性脳腫瘍、皮膚腫瘍、肺腺癌、神経膠腫及び甲状腺上皮腫からなる群から選択される。
若干の実施形態では、疾患が、臓器移植での組織拒絶、吸収不良症候群、セリアック病、肺疾患、喘息、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患及びリウマチ病からなる群から選択される免疫関連疾患である。
別の実施形態では、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）によるＣＢ２イメージング方法であって、（ａ）式Ｉの放射性標識化合物の一定量を被験体に投与する段階、及び（ｂ）ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴによって被験体内における放射性標識化合物の分布を測定する段階を含んでなる方法が本明細書中に開示される。
若干の実施形態では、被験体はＣＢ２レセプターに関連する病気又は疾患を有することが疑われる。
若干の実施形態では、病気又は疾患は、急性及び慢性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、ニューロパシー性疼痛、筋弛緩症、免疫抑制を必要とする病気又は疾患、炎症、アレルギー、緑内障、気管支拡張症、神経保護、骨粗鬆症及び骨格系の疾患、癌、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンティングトン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋肉痙攣、振顫、線維筋肉痛、狼瘡、慢性関節リウマチ、重症筋無力症、自己免疫疾患、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、片頭痛、掻痒症、エクセマ（ｅｘｃｅｍａ）、脂漏症、乾癬、帯状疱疹、脳虚血、脳出血、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄損傷、肝硬変、肝線維症、アテローム性動脈硬化症、鎮咳剤としての用途、喘息、悪心、嘔吐、胃潰瘍及び下痢からなる群から選択される。
若干の実施形態では、病気又は疾患は、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、肝炎、乾癬、卒中、片頭痛、群発性頭痛、慢性変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン舞踏病、刑務所関連神経変性、末梢性疼痛、内臓痛、ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛、関連痛、不整脈、高血圧、心筋虚血、筋肉痙攣、振顫、悪性脳腫瘍、皮膚腫瘍、肺腺癌、神経膠腫及び甲状腺上皮腫からなる群から選択される。
若干の実施形態では、疾患は、臓器移植での組織拒絶、吸収不良症候群、セリアック病、肺疾患、喘息、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患及びリウマチ病からなる群から選択される免疫関連疾患である。
本発明の別の態様は、組織のオートラジオグラフ画像を得ることに関する。したがってこの態様は、組織中におけるＣＢ２レセプターの分布を決定する方法であって、式Ｉの放射性標識化合物を組織に投与する段階、及び組織の画像を得る段階を含んでなる方法に関する。
オートラジオグラフは、放射性物質の分布に由来する崩壊放出物（例えば、β粒子又はγ線）のパターンによってＸ線フィルム又は原子核乳剤上に生み出される画像である。この技法は、ＣＢ２レセプターに結合した放射性物質の組織局在を決定するために使用できる。フィルム又は乳剤を標識組織切片に密着させることで、オートラジオグラフ（オートラジオグラムともいう）が得られる。
レセプターの組織分布を決定するために放射性標識リガンドを使用することは、リガンドが循環中に投与され（次いで組織を取り出して切片化す）るか或いは組織切片に適用されるかに応じ、それぞれインビボ又はインビトロレセプターオートラジオグラフィーといわれる。
式Ｉの化合物を含む医薬品組成物は、その病因又は病原に炎症機構又は自己免疫機構が関与する疾患を治療するために有用である。かかる疾患は、関節炎（慢性関節リウマチを含む）、関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、肝炎及び乾癬、並びに特に限定されないが臓器移植での組織拒絶、吸収不良症候群（例えば、セリアック病）、肺疾患（例えば、喘息）、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患及びリウマチ病を含む免疫関連疾患によって例示される。
式Ｉの化合物はＣＢ２リガンドである一方、神経保護性も有する。したがって、式Ｉの化合物を含む医薬品組成物は、特に限定されないが卒中、偏頭痛及び群発性頭痛をはじめとする神経学的疾患を治療するために有用である。本明細書中に開示される組成物はまた、漸進的な選択的ニューロン喪失を特徴とするある種の慢性変性疾患を治療するためにも有効である。この点について述べれば、本組成物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン舞踏病及び刑務所関連神経変性の治療のために有効である。ＣＢ２アゴニストによって提供される神経保護はまた、神経ガスのような神経毒物並びに化学的又は生物学的薬剤によるその他の脳又は神経組織侵害に対する防護及び／又は処置のためにも有効であり得る。
鎮痛性を有するため、本発明に係る組成物は末梢性疼痛、内臓痛、ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛及び関連痛をはじめとする痛みを治療するために有用であることが認められよう。本組成物はまた、不整脈、高血圧及び心筋虚血からの心臓保護のためにも有効である。本明細書中に開示される組成物はまた、筋肉痙攣及び振顫の治療のためにも有効である。
式Ｉの化合物を含む組成物はまた、悪性脳腫瘍、皮膚腫瘍、肺腺癌、神経膠腫及び甲状腺上皮腫をはじめとする特定の癌の治療又は予防のためにも有効である。
「被験体」という用語は、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類（例えば、サル、チンパンジー及びエイプ）並びにヒトからなる群から選択できる。
「治療的に有効な量」という用語は、表記される生物学的又は医学的応答を引き出す活性化合物又は医薬品の量を表すために使用される。かかる応答は組織、器官系、動物又はヒトにおいて生じ得るものであり、治療すべき病気の症状の緩和を含む。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物及び生理学的に許容される成分（例えば、キャリヤー、希釈剤、塩又は賦形剤或いはこれらの組合せ）を含んでなる医薬品組成物に関する。
「医薬品組成物」という用語は、本明細書中に開示される化合物と他の化学成分（例えば、希釈剤又はキャリヤー）との混合物をいう。医薬品組成物は、被験体への化合物の投与を容易にする。当技術分野には、特に限定されないが、経口投与、注射、エアゾル投与、非経口投与及び局所投与を含む複数の化合物投与技法が存在する。医薬品組成物はまた、化合物を無機酸又は有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）と反応させて得ることもできる。
「キャリヤー」という用語は、細胞又は組織中への化合物の取込みを容易にする化合物を定義する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被験体の細胞又は組織中への多くの有機化合物の取込みを容易にするので常用されるキャリヤーである。
「希釈剤」という用語は、水で希釈された化合物であって、問題の化合物を溶解すると共に該化合物の生物学的活性形態を安定化するものを定義する。当技術分野では、緩衝液に溶解された塩が希釈剤として利用される。常用される緩衝液の１種は、ヒト血液の塩条件を模倣するリン酸塩緩衝食塩水である。緩衝塩は低濃度の溶液のｐＨを調節できるので、緩衝希釈剤が化合物の生物学的活性を変化させることはほとんどない。
「生理学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性及び性質を損なわないキャリヤー又は希釈剤を定義する。
本明細書中に記載される医薬品組成物は、それ自体として被験体に投与することができ、或いは（併用療法におけるように）他の活性成分又は適当なキャリヤー若しくは賦形剤と混合してなる医薬品組成物として投与することができる。本発明の化合物の処方及び投与のための技法は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，” Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０中に見出すことができる。
好適な投与経路には、例えば、経口、直腸、経粘膜又は腸管投与、非経口送達（筋肉内、皮下、静脈内又は髄内注射を含む）並びに鞘内、直接心室内、腹腔内、鼻内又は眼内注射がある。インビボイメージング技法のためには、好ましい投与経路は静脈内注射である。
別法として、化合物を全身ではなく局所に投与することもできる。例えば、大抵はデポ製剤又は徐放性製剤として、化合物を疼痛領域に直接注射する場合である。さらに、薬物を標的化薬物送達系（例えば、組織特異性抗体で被覆したリポソーム）として投与することもできる。リポソームは器官に対して標的化され、器官によって選択的に取り込まれる。
本明細書中に開示される医薬品組成物は、それ自体公知の方法、例えば通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成、研和、乳化、カプセル化、エントラッピング又は打錠プロセスによって製造できる。
このように、本発明に従って使用するための医薬品組成物は、薬学的に使用できる製剤への活性化合物の加工を容易にする賦形剤及び助剤を含む１種以上の生理学的に許容されるキャリヤーを使用しながら通常のやり方で処方できる。適切な処方は選択される投与経路に依存する。（例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見られるように）当技術分野で理解されている通り、公知の技法、キャリヤー及び賦形剤の任意のものを適宜に使用できる。
注射のためには、本明細書中に開示される薬剤は水溶液中に、好ましくはハンクス液のような生理学的適合性緩衝液中に処方すればよい。経粘膜投与のためには、透過すべきバリヤーに適した浸透剤が製剤中に使用される。
経口投与のためには、活性化合物を当技術分野で公知の薬学的に許容されるキャリヤーと組み合わせることで容易に処方できる。かかるキャリヤーは、処置すべき患者による経口摂取のため、本明細書中に開示される化合物を錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして処方することを可能にする。経口使用のための医薬品製剤は、１種以上の固形賦形剤を本明細書中に開示される医薬品組成物と混合し、任意には得られた混合物を粉砕し、所望ならば錠剤又は糖衣錠コアを得るために適した助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工して得ることができる。好適な賦形剤としては、詳しくは、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む）のような充填剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース調製物、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）がある。所望ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤を添加することができる。
糖衣錠コアには適当なコーティングが施される。この目的のためには、濃縮した糖溶液が使用でき、これはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適当な有機溶媒又は溶媒混合物を任意に含み得る。活性化合物用量の相異なる組合せを識別又は特徴づけるため、染料又は色素を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。
経口で使用できる医薬品製剤には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールのような可塑剤で作られたソフトシールドカプセルがある。プッシュフィットカプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤及び/又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤並びに任意には安定剤と混合した活性成分を含み得る。ソフトカプセル中では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又は液状ポリエチレングリコールのような適当な液体中に溶解又は懸濁することができる。さらに、安定剤を添加してもよい。経口投与用のすべての製剤は、かかる投与のために適した用量を有するべきである。
口腔内投与のためには、組成物は通常のやり方で処方された錠剤又はトローチの形態を取り得る。
吸入による投与のためには、本発明に従って使用のための化合物は、適当な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガス）を使用しながら、加圧パック又はネブライザーからのエアゾルスプレー供給の形態で簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合には、用量単位は、測定された量を送達するためのバルブを設けることによって決定できる。吸入器又は注入器で使用するため、化合物の粉末混合物及びラクトース又はデンプンのような適当な粉末基剤を含む（例えば）ゼラチン製のカプセル及びカートリッジを処方することができる。
化合物は、注射（例えば、ボーラス注射又は連続注入）による非経口投与のために処方できる。注射用の製剤は、保存剤を添加しながら、単位用量形態で（例えば、アンプル又は複数用量容器に入れて）提供できる。組成物は、懸濁剤、液剤、又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳剤のような形態を取ることができ、そして懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような処方剤を含むことができる。
非経口投与のための医薬品製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液がある。さらに、活性化合物の懸濁剤は、適当な油性の注射用懸濁剤として調製できる。好適な親油性溶媒又はビヒクルには、ゴマ油のような脂肪油、エチルオレエート又はトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、或いはリポソームがある。水性の注射用懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増大させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストラン）を含み得る。任意には、懸濁剤はまた、化合物の溶解度を増大させて高濃度溶液の調製を可能にする適当な安定剤又は薬剤も含み得る。
別法として、活性成分は、使用前に適当なビヒクル（例えば、パイロジェンフリーの滅菌水）で再構成するための粉末形態であってもよい。
化合物はまた、例えば、カカオバター又は他のグリセリドのような通常の坐薬基剤を含む坐薬又は保持浣腸剤のような直腸用組成物に処方することもできる。
前述した製剤に加えて、化合物はデポ製剤としても処方できる。かかる長時間作用型製剤は、(例えば、皮下若しくは筋肉内への)移植又は筋肉内注射によって投与できる。したがって、例えば、化合物は、適当なポリマー材料又は疎水性材料(例えば許容される油中の乳濁液として)又はイオン交換樹脂と共に、或いは難溶性の誘導体（例えば、難溶性の塩）として処方できる。
本明細書中に開示される化合物用の薬学的キャリヤーは、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー及び水性相を含む共溶媒系である。通常使用される共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であり得る。これは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）及び６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の溶液を無水エタノールで所定の体積にしたものである。もちろん、共溶媒系の割合は、その溶解性および毒性特性を破壊することなく大幅に変化させることができる。さらに、共溶媒成分の正体を変えることができ（例えば、ポリソルベート８０（商標）の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用することができ）、ポリエチレングリコールの画分サイズを変えることができ、ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）を使用することができ、かつ他の糖類又は多糖類を使用することができる。
別法として、疎水性の医薬品化合物のための他の送達系を使用することができる。リポソーム及びエマルジョンは、疎水性薬物のための送達ビヒクル又はキャリヤーの公知の例である。通常は高い毒性を犠牲にするものの、ジメチルスルホキシドのような特定の有機溶媒を使用することもできる。さらに、治療用薬剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスのような徐放系を用いて化合物を送達することもできる。各種の徐放性材料が確立されており、当業者にとっては公知である。徐放性カプセルは、その化学的性質に基づき、数週間ないし１００日以上にわたって化合物を放出できる。治療用薬剤の化学的性質および生物学的安定性に応じ、安定化のための追加の戦略を使用することができる。
本明細書中に開示される医薬品組成物中に使用される化合物の多くは、薬学的適合性の対イオンを有する塩として提供できる。薬学的適合性の塩は、特に限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸を用いて生成できる。塩は、対応する遊離酸又は塩基形態よりも水性溶媒又は他のプロトン性溶媒中に一層よく溶解する傾向がある。
本明細書中に開示される方法で使用するために適した医薬品組成物には、活性成分が意図された目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物がある。さらに詳しくは、治療的に有効な量とは、病気の症状を予防、緩和又は改善するか、或いは処置される被験体の生存期間を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療的に有効な量の決定は、特に本明細書中に提供される詳細な開示内容に照らせば、十分に当業者の能力の範囲にある。
本明細書中に開示される医薬品組成物に関する正確な処方、投与経路及び用量は、個々の医師が患者の状態を考慮して選択できる。（例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ，１９７５，ｉｎ “Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｃｈ．１，ｐ．１を参照されたい。）通例、患者に投与される組成物についての用量は、約０．５〜１０００ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は１〜５００ｍｇ／ｋｇ、又は１０〜５００ｍｇ／ｋｇ、又は５０〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重であり得る。投与は、患者の必要に応じて１回の投与であってもよいし、或いは１日以上にわたる２回以上の連続投与であってもよい。本明細書中に記載される特定化合物のほぼすべてについて、少なくともある病状を治療するためのヒト用量は確立されている。したがって、ほとんどの場合、本明細書中に開示される方法ではそれと同じ用量が使用され、或いは確立されたヒト用量の約０．１〜５００％、約２５〜２５０％又は５０％〜１００％の範囲内の用量が使用される。新たに発見された医薬品化合物の場合のようにヒト用量が確立されていない場合には、動物での毒性試験又は有効性試験で認定されているように、インビトロ又はインビボ試験から導かれるＥＤ50又はＩＤ50値或いは他の適当な値から適切なヒト用量を推測することができる。
正確な用量は薬物ベースで決定されるが、ほとんどの場合、用量についてのある種の一般化が可能である。ヒト成人患者についての日用量レジメンは、例えば、本明細書中に開示される医薬品組成物の各成分又はその薬学的に許容される塩につき、遊離体ベースで計算して０．１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜２５０ｍｇ（例えば、５〜２００ｍｇ）の経口量或いは０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜６０ｍｇ（例えば、１〜４０ｍｇ）の静脈内、皮下又は筋肉内注射量であればよく、組成物は１日当たり１〜４回投与される。別法として、本明細書中に開示される組成物を連続静脈内注入により、好ましくは各成分について１日当たり４００ｍｇ以下の用量で投与してもよい。したがって、各成分の経口投与による総日用量は通例１〜２０００ｍｇの範囲内にあり、非経口投与による総日用量は通例０．１〜４００ｍｇの範囲内にある。好適には、化合物は連続治療期間（例えば、1週間以上或いは数ヶ月間又は数年間）にわたって投与される。
投与量および投与間隔は、調節効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベル又は最小有効濃度（ＭＥＣ）が得られるように個別に調整すればよい。ＭＥＣは化合物ごとに異なるが、インビトロデータから推定できる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は個体の特性および投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することができる。
投与間隔もまた、ＭＥＣ値を用いて決定できる。組成物は、該時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％にわたってＭＥＣを超える血漿レベルを維持するようなレジメンを用いて投与すべきである。
局所投与又は選択的取込みの場合には、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関係しないことがある。
投与される組成物の量は、もちろん、処置すべき被験体、被験体の体重、病気の重篤度、投与方法及び処方する医師の判断に依存する。
組成物は、所望ならば、活性成分を含む１以上の単位用量形態を含み得るパック又はディスペンサー装置に入れて提供し得る。パックは、例えば、金属又はプラスチックホイル（例えば、ブリスターパック）からなり得る。パック又はディスペンサー装置には、投与のための説明書を添付し得る。パック又はディスペンサーにはまた、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定される書式の容器付属の注意書きが添付されることがあり、かかる注意書きはヒト又は家畜に投与する薬物に関する政府機関の承認を反映している。かかる注意書きは、例えば、処方薬に関する米食品医薬品局承認のラベル又は承認済みの製品挿入物であってもよい。本明細書中に開示される化合物を適合性の医薬品キャリヤー中に処方してなる組成物を調製し、適当な容器に入れ、適応状態の処置についてラベル表示することもできる。
当業者には、本発明の技術思想から逸脱せずに数多くの様々な修正を行い得ることが理解されよう。したがって、本明細書中に開示される形態は単に例示的なものであって、本発明の技術的範囲を限定するものでないことをはっきりと理解すべきである。
以下の実施例は本発明の実例として示されるものであり、決して本発明の技術的範囲を限定するものと見なすべきでない。
実施例１：化合物の合成
分析方法
分析ＨＰＬＣ／ＭＳ、酢酸アンモニウム（ＡＰ）
システム：エレクトロスプレーイオン化インターフェースを備えたＺＱ単一四極質量分析計と、２７９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ及び９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴとからなるＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００ ＬＣ／ＭＳシステム。
カラム：ガードカラムカートリッジシステムを有する逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ Ｃ18 ３．５μｍ、３０×４．６ｍｍ （内径））。
移動相：Ａ：酢酸アンモニウムの１０ｍＭ水溶液、Ｂ：酢酸アンモニウムの１０ｍＭアセトニトリル／水（９５：５）溶液。
プログラム：１０分勾配プログラムに従い、３０％Ｂで開始し（初期保持時間０．５分）、５分で１００％Ｂに上昇させ、１．５分間保ち、０．５分で３０％Ｂに低下させ、２．５分間保った。流量は１ｍＬ／分であった。
分取ＨＰＬＣ／ＭＳ、酢酸アンモニウム（ＰＰ）
システム：エレクトロスプレーイオン化インターフェースを備えたＺＭＤ単一四極質量分析計と、インライン脱気を備えたＷａｔｅｒｓ Ｅ６００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ、２７００ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ及び９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ ＤｅｔｅｃｔｏｒとからなるＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣ／ＺＭＤ自動精製システム。
カラム：逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ18 ５μｍ、１９×１００ｍｍ）。
移動相：Ａ：酢酸アンモニウムの１０ｍＭ水溶液、Ｂ：酢酸アンモニウムの１０ｍＭアセトニトリル／水（９５：５）溶液。
プログラム：１２分勾配プログラムに従い、３０％Ｂで開始し（初期保持時間０．５分）、８．５分で１００％Ｂに上昇させ、０．５分で３０％Ｂに低下させ、０．５分間保った。流量は１７ｍＬ／分であった。
構成単位の合成
アルデヒド
一般手順ＧＰ１
４−（２−フルオロエトキシ）−２，６−ジメチルベンズアルデヒド
Figure 2010526836
２−フルオロエタノール（０．５５ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）溶液に、−７８℃でＴｆ2Ｏ（１．４４ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１．５時間撹拌した。４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（１．０２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）＋ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。１時間撹拌した後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ０で希釈し、この混合物をＨ2Ｏ（２×４０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。蒸発乾固させた後、標記化合物を放置すれば固化する黄色の油状物として得た（１．０１ｇ、７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）、４．８２−４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．２１（ｍ，１Ｈ）、２．６０。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １９１．５、１６１．４、１４４．４、１２６．４、１１５．３、（８２．４＋８０．７，ｄ，Ｊ＝１７０Ｈｚ）、（６７．０＋６６．８，ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ）、２１．０。
２，６−ジフルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2010526836
２−フルオロエタノール（０．３４ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（７００ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８９ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＴｆ2Ｏ（０．９２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ１に従って製造し、標記化合物を黄色の油状物として得た（６４７ｍｇ、７２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９４−６．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８２−４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．２６（ｍ，１Ｈ）。
２−クロロ−４−フルオロ−１−（２−フルオロエトキシ）ベンゼン
Figure 2010526836
フェノールをニートなＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）に添加した点を除き、２−フルオロエタノール（０．８５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロフェノール（１．６７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．００ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）及びＴｆ2Ｏ（２．４０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ１に従って製造した。かくして、標記化合物を橙色の油状物として得た（２．２２ｇ、１００％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９４−６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．８４−４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．７２−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．２０（ｍ，１Ｈ）。
４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド
Figure 2010526836
２−フルオロエタノール（６２８．０ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及びＴｆ2Ｏ（０．９２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）溶液並びにバニリン（１．０６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ ２：１（６ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ１に従って製造することで、標記化合物を得た（１．４１ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９９[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／８４。
２，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2010526836
２−フルオロエタノール（６２８．０ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｔｆ2Ｏ（１．５１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ１に従って製造することで、標記化合物を得た（１．２ｇ、８４％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ １０．２０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、６．５４−６．５１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．８３−４．８１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．７２−４．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．３１−４．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．２４−４．２２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０５[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／４５。
４−（２−フルオロエトキシ）−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2010526836
２−フルオロエタノール（６２８．０ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及びＴｆ2Ｏ（１．５１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）溶液並びに３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（９６７．０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ ２：１（６ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ１に従って製造した。処理は元の手順に従って行ったが、ＮａＯＨ（１Ｍ）による抽出物をＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＨで抽出することで標記化合物を得た（１．１ｇ、８６％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３３−７．３２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．８５−４．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．７４−４．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）、４．４１−４．３９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．３４−４．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １８５[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）５６／５３。
４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，６−ジメチルベンズアルデヒド
Figure 2010526836
乾燥フラスコに４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（２．０４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、エチレンカーボネート（１．５８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２．８１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を仕込み、８０℃で一晩加熱した。混合物をジエチルエーテル（４００ｍＬ）中に注ぎ込み、有機層をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）、２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）及び２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥することで、標記化合物を放置すれば固化する黄色の油状物として得た（１．５８ｇ、６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，２Ｈ）、４．１４−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９８−３．９６（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，６Ｈ）。
一般手順ＧＰ２
２−クロロ−４−フルオロ−１−（フルオロメトキシ）ベンゼン
Figure 2010526836
ＭＷ反応器に２−クロロ−４−フルオロフェノール（１．０３ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．３１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）を仕込んだ。混合物を０℃に冷却した後、ブロモフルオロメタン（０．５０ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応器にキャップを付け、１２０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ2Ｏ、２Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾固させることで、純粋な標記化合物を放置すれば固化する無色の液体として得た。収量１．１２ｇ（８９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）。
４−クロロ−２−フルオロ−１−（フルオロメトキシ）ベンゼン
Figure 2010526836
４−クロロ−２−フルオロフェノール（１．７１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．９３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びブロモフルオロメタン（１．００ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を使用しながらＧＰ２に従って製造することで、標記化合物を得た（１．９４ｇ、９３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．１７−７．０７（ｍ，３Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）。
一般手順ＧＰ３
２−クロロ−６−フルオロ−３−（フルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2010526836
乾燥フラスコに２−クロロ−４−フルオロ−１−（フルオロメトキシ）ベンゼン（１．１２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を仕込み、−６５℃（内部温度）に冷却した。内部温度を−５０℃未満に保ちながら、ｎ−ＢｕＬｉ（２．０Ｍ、３．５０ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−５０℃ないし−６５℃の間で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。ＤＭＦ（１．００ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、室温に達するまで放置した。混合物を氷水中に注ぎ込み、これを２Ｍ ＨＣｌでわずかに酸性化した。水性層をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、２Ｍ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。蒸発させることで、標記化合物を黄色の結晶として得た（１．２８ｇ、９９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｍ，ｓＨ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）。
２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2010526836
２−クロロ−４−フルオロ−１−（２−フルオロエトキシ）ベンゼン（２．２２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（２．０Ｍ、６．３４ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．００ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ３に従って製造することで、標記化合物を得た（２．４９ｇ、９８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ）、４．８６−４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．７４−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３３−４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．２４（ｍ，１Ｈ）。
６−クロロ−２−フルオロ−３−（フルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2010526836
４−クロロ−２−フルオロ−１−（フルオロメトキシ）ベンゼン（１．９４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（２．２Ｍ、５．５０ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．００ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ３に従って製造することで、標記化合物を得た（２．２１ｇ、９９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）。
２−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2010526836
内部温度計及び還流冷却器を備えた丸底フラスコに、２−クロロ−４−フルオロフェノール（２０ｍｍｏｌ、２．９２ｇ）、水酸化カルシウム（８６ｍｍｏｌ、６．３６ｇ）及び炭酸ナトリウム（６９ｍｍｏｌ、７．３１ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液を仕込んだ。クロロホルム（４０ｍｍｏｌ、４．７７ｇ）を添加し、反応物を８０℃に加熱したところ、この温度で反応物は発熱性になり、加熱を停止した。３０分後、加熱を再開し、反応物を１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃ＨＣｌ（１７ｍＬ）で酸性化し、次いでセライトで濾過し、ジエチルエーテルで抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた暗赤色油状物の一部が沈殿し、この沈殿を濾別し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することで、標記化合物を得た（５２２ｍｇ、１５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，０Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，５Ｈ）。
２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド
Figure 2010526836
アルゴン入口を備えた丸底フラスコ内で、２−クロロ−４−フルオロ−１−メトキシベンゼン（１０ｍｍｏｌ、１．６ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−６５℃に冷却した。温度を−５５℃未満に保ちながら、ｎ−ＢｕＬｉ（１１．２ｍｍｏｌ、２．５Ｍ、４．５ｍＬ）を滴下し、反応物を−６５℃に３０分間保ち、次いで−７８℃に冷却した後、ＤＭＦを一度に添加した。冷却浴上に３０分間放置し、次いで室温まで放温し、氷水中に注ぎ込み、エーテルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。標記化合物を白色の固体として得た（１．７１ｇ、９０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．０１（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１．５，３Ｈ）。
２−クロロ−６−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2010526836
２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（９ｍｍｏｌ、１．７１ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、氷浴上で０℃に冷却した。三臭化ホウ素（１８．６ｍｍｏｌ、１Ｍ、１８．６ｍＬ）を１５分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで一晩放温し、次いで氷水で奪活し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮した。標記化合物を油状物として得た（１．４ｇ、９０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝９．４，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）。
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルベンズアルデヒド
Figure 2010526836
アルゴン入口を備えた丸底フラスコ内で、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（９．０ｍｍｏｌ、１．２ｇ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（１８ｍｍｏｌ、１．８１ｇ）を添加し、次いでｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１２ｍｍｏｌ、１．８１ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２時間放置し、次いでセライト上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することで、標記化合物を得た（２．１ｇ、８８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝５．９，７Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，６Ｈ）。
アミン
５−メトキシピリミジン−２−アミン
Figure 2010526836
ＭＷ反応器に２−クロロ−５−メトキシピリミジン（０．８１７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及び２５％ＮＨ3（水溶液）を仕込んだ。反応器にキャップを付け、１５０℃で３時間加熱した。混合物を蒸発乾固させた。得られた物質をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、シリカ上に吸着させた。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することで、標記化合物を無色の結晶として得た（３８６ｍｇ、５５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−d6）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）。
イソシアニド
一般手順ＧＰ４
６−（イソシアノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン
Figure 2010526836
撹拌棒を備えたＭＷバイアルに、（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）メタンアミン（５ｍｍｏｌ、８２５ｍｇ）及びエチルホルメート（１ｍＬ）を加えた。バイアルにキャップを付け、１２０℃で１５分間加熱した。粗生成物をＧＣＭＳで検査し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、バージェス試薬を添加した後、バイアルに再びキャップを付けた。ＭＷ反応器内において混合物を１００℃で１０秒間加熱し、次いでシリカのプラグで濾過する（溶離剤：ヘプタン／ＣＨ2Ｃｌ2 ３：１ないしＣＨ2Ｃｌ2 １００％）ことで、標記化合物を得た（４３０ｍｇ、５０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．８９−６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．２８−４．２２（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５９．７、１４３．８、１４３．６、１２５．５、１１９．７、１１７．６、１１５．８、６４．３、６４．２、４４．９。
他のＢＢ
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
磁気撹拌棒を備えたＭＷバイアル内で、６−メトキシピリジン−２−アミン（１．０ｍｍｏｌ、１２４ｍｇ）、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（１．２ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）及びポリマー結合スカンジウム（III）ビス（トリフルオロメタンスルホネート）（０．０５ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。トリメチルシリルシアニド（３ｍｍｏｌ、２９７ｍｇ）を添加し、バイアルにキャップを付け、ＭＷ反応器内において１４０℃で２０分間加熱した。バイアルからキャップを取り除き、硫酸（濃、５滴）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＳＣＸカートリッジに通した。粗生成物をフラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することで、標記化合物を得た（１０６ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９２[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９３／７８。
ｔ−ブチル６−フルオロピリジン−２−イルカルバメート＋Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−６−フルオロピリジン−２−アミン
Figure 2010526836
６−フルオロピリジン−２−アミン（５．００ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ2Ｏ（１１．７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ2下で０℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ（２６．８ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下し、反応混合物を室温まで一晩放温した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０〜２０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により、２．１４ｇのｔ−ブチル６−フルオロピリジン−２−イルカルバメート及び５．７３ｇのＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−６−フルオロピリジン−２−アミンを得た。合計収率６３％。ｔ−ブチル６−フルオロピリジン−２−イルカルバメート：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８６−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．６３−６．４６（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−６−フルオロピリジン−２−アミン：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８０（ｔｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，１８Ｈ）。
２−（６−アミノピリジン−２−イルオキシ）エタノール
Figure 2010526836
ＭＷバイアル内で、ｔ−ブチル６−フルオロピリジン−２−イルカルバメート（１０．０ｍｍｏｌ）又はＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−６−フルオロピリジン−２−アミン（６．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエチレングリコール（６ｍＬ）に溶解した。窒素流を通してＮａＨ（３当量、油中約５５ｗ％）を少しずつ注意深く添加した。泡立ちが終わった後、バイアルにキャップを付け、ＭＷ内で加熱した（１４０℃で３０分間）。ブライン及びＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、振り混ぜて分離させ、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた二相油状混合物をヘプタンとメタノールとの間で分離し、メタノール層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０〜８０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）に付することで、５２〜５８％の所望生成物を得た。
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−６−フルオロピリジン−２−アミン（６．０ｍｍｏｌ）を使用しかつＭＷ加熱（１２０℃で３０分間）を使用する一製法では、１４％のＮ−Ｂｏｃ−２−（６−アミノピリジン−２−イルオキシ）エタノール及び３６％の標記化合物を単離することが可能であった。２−（６−アミノピリジン−２−イルオキシ）エタノール：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９３−３．８３（ｍ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １６３．４、１５７．０、１４０．９、１００．４、９９．３、６８．５、６２．６。Ｎ−Ｂｏｃ−２−（６−アミノピリジン−２−イルオキシ）エタノール：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−フルオロピリジン−２−アミン（７．５ｍｍｏｌ、８４０ｍｇ）、３，５−ジフルオロイソニコチンアルデヒド（９ｍｍｏｌ、１２９０ｍｇ）及び６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（９ｍｍｏｌ、１４４９ｍｇ）を使用しながらＧＰ５に従って製造した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（１．２２ｇ、３４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．４５−６．３７（ｍ，１Ｈ）、６．０３（ｄｔ，Ｊ＝２．４ａｎｄ２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．２３−３．９８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９９[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９２／７５。
２−（２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルオキシ）エタノール
Figure 2010526836
２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン（６３８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエチレングリコール（１０７μＬ、１．２当量）に溶解し、Ｎ2下で０℃に冷却した後、ＮａＨ（９２．３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、油中約５５ｗ％）を添加した。０℃で１０分間撹拌し、次いで６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をブラインとＥｔＯＡｃとの間で分離し、乾燥し、濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製することで４２７ｍｇの物質を得たが、これはＬＣＭＳ及び1Ｈ ＮＭＲによって生成物及び二量体の約１：１混合物であることがわかった。次の段階ではこの混合物を直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４１[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）４９／５２。
３−クロロ−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルオキシ）−５−フルオロフェノール
Figure 2010526836
６−フルオロピリジン−２−アミン（０．５ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）、２−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６０ｍｍｏｌ、１０４ｍｇ）及び６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．６０ｍｍｏｌ、９７ｍｇ）を使用しながらＧＰ５に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（８６ｍｇ、４０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．４０−７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，２．３，１Ｈ）、６．６０−６．４８（ｍ，３Ｈ）、６．０６−５．９６（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．０５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８７／４５。
２−（２−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルオキシ）エタノール
Figure 2010526836
２−（６−アミノピリジン−２−イルオキシ）エタノール（２．５ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ）、４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（３．０ｍｍｏｌ、７９２ｍｇ）及び６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（３．０ｍｍｏｌ、４８３ｍｇ）を使用しながらＧＰ５に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製することで、標記化合物を得た（４７３ｍｇ、３４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、６．３５（ｓ，２Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、５．８６−５．７３（ｍ，３Ｈ）、４．０２−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．８６（ｍ，６Ｈ）、１．９１（ｓ，６Ｈ）、０．８０（ｓ，９Ｈ）、０．０４（ｓ，６Ｈ）。
２−（２−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2010526836
２−（２−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルオキシ）エタノール（０．５ｍｍｏｌ、２８０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２．５ｍｍｏｌ、２５２ｍｇ）及びトシルクロリド（０．６ｍｍｏｌ、１１４ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間放置した。粗生成物をセライト上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（１３０ｍｇ、３６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、６．３４（ｓ，３Ｈ）、５．８７−５．６０（ｍ，３Ｈ）、４．０９−３．７３（ｍ，８Ｈ）、１．９５（ｓ，６Ｈ）、０．７９（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７１６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／６１。
２−（２−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルオキシ）エタノール
Figure 2010526836
２−（６−アミノピリジン−２−イルオキシ）エタノール（２．５ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ）、４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（３．０ｍｍｏｌ、８１６ｍｇ）及び６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（３．０ｍｍｏｌ、４８３ｍｇ）を使用しながらＧＰ５に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（３０９ｍｇ、２２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．０１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．０，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．０，１Ｈ）、６．５０−６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．２７−６．１６（ｍ，２Ｈ）、５．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，７．１，２Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、５．２３（ｓ，１Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．３６（ｍ，２Ｈ）、０．７５（ｓ，９Ｈ）、０．０３（ｓ，６Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １６２．８、１６２．７、１６０．４、１６０．２、１５７．５、１５０．９、１４５．６、１４４．４、１４２．６、１３６．８、１３１．９、１２６．４、１２１．５、１１７．９、１１０．８、１０６．４、１０４．３、１０４．０、１０２．３、８９．７、７１．４、６４．９、６４．３、６０．８、２５．７、１８．４、−４．２。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８２／６０。
２−（２−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2010526836
２−（２−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルオキシ）エタノール（０．５４ｍｍｏｌ、３０９ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２．７ｍｍｏｌ、２７３ｍｇ）及びトシルクロリド（０．８７ｍｍｏｌ、１６５ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間放置した。粗生成物をセライト上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（２０９ｍｇ、５４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、６．８９−６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．３５−６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．２７−６．１６（ｍ，２Ｈ）、５．７５−５．６７（ｍ，２Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、４．０２−３．７７（ｍ，８Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、０．７６（ｓ，９Ｈ）、０．０４（ｓ，６Ｈ）。
ＭＣＲによる最終化合物の例
一般手順ＧＰ５
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−エチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−エチルピリジン−３−アミン（０．２５ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（０．３０ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）及び６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．３０ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）のすべてをＭＷ反応器内に秤取した。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び塩化亜鉛（０．０２ｍｍｏｌ、３ｍｇ）を添加し、反応器を密封した。反応混合物をＭＷ反応器内において１４０℃で２０分間加熱した。粗生成物をＳＣＸイオン交換カラムに流し、次いでセライト上に吸着させ、フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（９８ｍｇ、９３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６１−６．５７（ｍ，２Ｈ）、６．００−５．９４（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．１７−４．１０（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ （有意な信号）１４４．１、１４２．０、１４１．８、１３０．１、１３０．０、１２５．２、１２５．２、１２５．０、１１７．６、１１６．２、１１４．２、１１４．０、１１１．２、１０６．６、１０２．４、６４．５、６４．０、２４．３、１３．３。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９３／５１。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルフェノール
Figure 2010526836
６−フルオロピリジン−２−アミン（１．０ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）及び６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（１．２ｍｍｏｌ、１９３ｍｇ）を使用しながらＧＰ５に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（１９８ｍｇ、４９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．５９−６．５３（ｍ，２Ｈ）、６．５３−６．５０（ｍ，２Ｈ）、５．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６−４．０７（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｓ，６Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ （有意な信号）１５６．８、１４３．９、１４１．８、１４０．３、１４０．２、１３９．２、１３６．４、１２６．２、１２６．１、１２３．１、１１６．８、１１３．６、１１２．０、１０６．３、１０１．８、９３．３、６４．４、６３．８、１９．３。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９４／６７。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
５−フルオロピリジン−２−アミン（０．５０ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（０．６０ｍｍｏｌ、９７ｍｇ）及び６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．６０ｍｍｏｌ、９８ｍｇ）を使用しながらＧＰ５に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（１１０ｍｇ、５３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．１０−６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １６３．３＋１６０．８（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ）、１５５．３＋１５３．０（ｄ，Ｊ＝２３８Ｈｚ）、１４５．１、１４１．０、１３９．０、１３８．４、１３６．３、１３１．３、１３１．２、１３１．１、１２６．３、１１９．７、１１９．７、１１９．６、１１８．７、１１７．７、１１５．２、１１５．０、１１０．８、１１０．４、１０８．１、１０３．８、６５．４、６４．９。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９８／７０。
２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−メチルピリジン−２−アミン（０．２５ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）、３，５−ジフルオロイソニコチンアルデヒド（０．３０ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）及び６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．３０ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）を使用しながらＧＰ５に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（２４ｍｇ、２４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．４３−８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．５８−６．４６（ｍ，１Ｈ）、５．９９−５．８６（ｍ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．１８−４．０４（ｍ，４Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５７．９＋１５５．３（ｄ，Ｊ＝２６２Ｈｚ）、１４４．２、１４１．６、１３７．０、１３６．４、１３４．６、１３４．３、１２５．９、１１７．８、１１６．３、１１４．１、１１３．１、１０６．４、１０５．５、１０２．２、６４．５、６３．９、１９．０。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９５[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８８／６７。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェノール
Figure 2010526836
６−メチルピリジン−２−アミン（０．２５ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３０ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）及び６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．３０ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）を使用しながらＧＰ５に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（６１ｍｇ、６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７−６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２−６．３１（ｍ，２Ｈ）、６．０３−５．８７（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｂｓ，１Ｈ）、４．２０−４．０３（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １６２．４＋１６０．０（ｄ，Ｊ＝２４６Ｈｚ）、１６２．３＋１５９．９（ｄ，Ｊ＝２４６Ｈｚ）、１６０．７＋１６０．５＋１６０．４（ｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、１４４．１、１４２．０、１３８．６、１３６．８、１３６．５、１３１．４、１２５．９、１２３．０、１１７．７、１１４．８、１１３．９、１１３．１、１０６．７、１０５．９、１０２．４、６４．５、６３．９、１８．９。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９３／４５。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
５−メトキシピリジン−２−アミン（０．２５ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３０ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）及び６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．３０ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）を使用しながらＧＰ５に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（５７ｍｇ、５４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．１３−４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １６６．５＋１６４．０（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ）、１５６．１、１４８．７、１４７．７、１４６．７、１４０．２、１３９．６、１３６．６、１３４．３＋１３４．２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１３１．４、１２８．８、１２７．２、１２５．４＋１２５．２（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ）、１２０．６、１１７．７＋１１７．４（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）、１１２．２、１１０．６、１０６．１、９３．０、６８．３、６７．８、５９．８。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９６／９４。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェノール
Figure 2010526836
６−フルオロピリジン−２−アミン（１．０ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）及び６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（１．２ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）を使用しながらＧＰ５に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（１５４ｍｇ、３７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．４５−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．６３−６．４８（ｍ，２Ｈ）、６．４８−６．３８（ｍ，２Ｈ）、５．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３−４．０５（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ １６４．３＋１６１．８（ｄ，Ｊ＝２４７Ｈｚ）、１６４．２＋１６１．７（ｄ，Ｊ＝２４７Ｈｚ）、１６１．６＋１６１．４＋１６１．３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、１５２．９＋１５０．３（ｄ，Ｊ＝２６９Ｈｚ）、１４６．２、１４５．４、１４２．９、１３８．０、１３２．４、１２８．１、１２３．９、１１８．３、１１３．６、１０７．８、１０３．３、１００．２＋９９．９（ｄ，Ｊ＝２８Ｈｚ）、９５．０＋９４．８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、６５．８、６５．３。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９７／６０。
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
５−メトキシピリジン−２−アミン（０．２５ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）、３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．３０ｍｍｏｌ、５３ｍｇ）及び６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．３０ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）を使用しながらＧＰ５に従って製造した。分取ＴＬＣ（溶離剤：ヘプタン中５％メタノール）により精製することで、標記化合物を得た（３ｍｇ、３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３−６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．０３−５．９４（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、４．１４−４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９１／６０。
３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２，４−ジフルオロフェノール
Figure 2010526836
６−メトキシピリジン−２−アミン（２．５ｍｍｏｌ、３１０ｍｇ）、２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｍｍｏｌ、４７４ｍｇ）及び６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（３．０ｍｍｏｌ、４８３ｍｇ）を使用しながらＧＰ５に従って製造した。粗反応混合物から標記化合物が沈殿し、これを濾過によって集め、次いでジエチルエーテルで洗浄した（２４３ｍｇ、２３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．４５−７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９７−６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、６．３５−６．２３（ｍ，１Ｈ）、６．００（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、４．２２−３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ （有意な信号）１５２．２、１４５．１、１４３．８、１４２．３、１３６．４、１２３．９、１１７．５、１１６．７、１１０．０、１０９．８、１０７．９、１０６．７、１０２．２、６４．４、６３．８、５６．２。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／９８。
２−クロロ−３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェノール
Figure 2010526836
６−メトキシピリジン−２−アミン（１．７ｍｍｏｌ、２１０ｍｇ）、２−クロロ−６−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｍｍｏｌ、３４８ｍｇ）及び６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（２．０ｍｍｏｌ、３２２ｍｇ）を使用しながらＧＰ５に従って製造した。粗反応混合物から標記化合物が沈殿し、これを濾過によって集め、次いでメタノールで洗浄した（２３２ｍｇ、３０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．０７（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、７．００−６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、５．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、４．１７−３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ （有意な信号）１５３．５、１５２．３、１４９．６、１４４．９、１４３．８、１３６．４、１１６．７、１１３．７、１１３．５、１０６．９、１０２．４、６４．４、６３．８、５６．１．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４２[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９７／５０。
一般手順ＧＰ６
アミノピリジン（０．５３ｍｍｏｌ）、イソニトリル（０．５３ｍｍｏｌ）、アルデヒド（０．５３ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ2（１０％）をＭＷ反応器内で混合し、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解／懸濁した。反応器にキャップを付け、１４０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュＣＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中２〜５％ＭｅＯＨ）によって精製した。場合によっては、続いてｐＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中２〜５％ＭｅＯＨ）による精製が必要であった。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−アミノピリジン（３０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（５０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（５１．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（２８．６ｍｇ、２３％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．９２−７．９１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２７−７．２６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９０−６．８９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６６−６．６３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．０６−６．０５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１６−４．１１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／９８。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−アミノ−４−メチルピリジン（３４．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（５０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（５１．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（２３．６ｍｇ、１８％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．５４−７．５３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０５−７．０３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、６．８０−６．８２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．４６−６．４２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、５．８５−５．８４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、５．１９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９４−３．９３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９７／９３。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−８−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−アミノ−４−メチルピリジン（３４．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（５０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（５１．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（１４．１ｍｇ、１１％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．７８−６．７７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６５−６．６３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．０７−６．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、５．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１５−４．１１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／８４。
２−（２，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−アミノ−６−メチルピリジン（５８．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（１０８．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（７．５ｍｇ、４％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６５−６．６２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、６．５４−６．５２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．８９−６．８４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．７６−４．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．６４−４．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．２７−４．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．２０−４．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．１２−４．１０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９８／６７。
５−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−（２−フルオロエトキシ）フェノール
Figure 2010526836
２−アミノ−６−メチルピリジン（５８．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−（２−フルオロエトキシ）−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（９８．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（３０．８ｍｇ、１４％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９２−６．９０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５８−６．５６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．９７−５．９５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．９１−５．９０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．７６−４．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．６７−４．６６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．２９−４．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．２１−４．１９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．１３−４．０７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／７８．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９７／７４。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシフェニル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−アミノ−６−メチルピリジン（５８．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（９８．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（５８．８ｍｇ、２５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８１−６．８０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７３−６．７１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５０−６．４８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．１６−６．１５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．００（ｂｒｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．８２−４．８１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．７１−４．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．２７−４．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．２０−４．１５（ｍ，５Ｈ，ＣＨ2）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、２．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９４／４１。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（８４．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（４．７ｍｇ、２％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ７．７６−７．７５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．５４−６．５２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．０６−６．０５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．０１−５．９９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．１５−３．９５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８６／６４。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロベンゾニトリル
Figure 2010526836
２−アミノ−６−メチルピリジン（５７．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（８９．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（４．２ｍｇ、２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／８７。
２−（２，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−アミノ−６−メチルピリジン（５８．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（５８．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（１６９．０ｍｇ、７０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ７．６５−７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７３−６．７２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５９−６．５７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．５５−６．５２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．８９−５．８５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．７６−４．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．６４−４．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．２４−４．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．１２−４．０７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／８０。
２−（２，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−メトキシピリジン−２−イルアミン（６６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（１０８．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（７２．０ｍｇ、２９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１０−７．０９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６５−６．６３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．５３−６．５１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．１７−６．１５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．９８−５．９６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．９１−５．９０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．７６−４．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．６４−４．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．２６−４．２４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．１９−４．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．１０−４．０６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７２[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９０／８３。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェノール
Figure 2010526836
６−メトキシピリジン−２−イルアミン（６６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（８４．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（７２．０ｍｇ、２９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５４−６．５０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．４４−６．３８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．２０−６．１６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．００−５．９６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．９３−５．９０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．１０−４．０７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／７４。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−メトキシピリジン−２−イルアミン（６６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（９３．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（６７．０ｍｇ、２９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．３５−７．３２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．６２−６．６０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．１４−６．１０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．０４−６．０２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．１６−４．１２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４２[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９６／８０。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−メトキシピリジン−２−イルアミン（６６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（７６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（１８．６ｍｇ、９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．４２−７．３０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９９−６．９５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．６４−６．６１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．３８−６．３６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．２１−６．１８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．０５−６．０３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．１６−４．１２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／８４。
２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−メトキシピリジン−２−イルアミン（６６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルピリジン（７６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（６７．０ｍｇ、２９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６３−６．６１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．２２−６．１９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．０６−６．０５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、５．６４−５．６３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８７／６０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（４−（２−フルオロエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−メトキシピリジン−２−イルアミン（６６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−（２−フルオロエトキシ）−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（１０４．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（７２．０ｍｇ、２９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６２−６．６０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、６．３２−６．３０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．０５−６．０１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、５．４４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．７９−４．７７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．６７−４．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．２６−４．２４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．１５−４．１０（ｍ，５Ｈ，ＣＨ2（アルキル尾部）＋ＣＨ2ＣＨ2）、３．４７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．４７（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７２[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８５／５３。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−メトキシピリジン−２−イルアミン（６６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（９４．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（５７．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２４％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ８．５４−８．５３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３１−７．３０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１４−７．１３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５２−６．５１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．２１−６．２２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．１０−６．０３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、５．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１０−４．０６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８９／６０。
２−（２，６−ジフルオロ−３−（フルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−メトキシピリジン−２−イルアミン（２００．０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−（フルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３０６．０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（２６０．０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（２２．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（１０６．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９７−６．９６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５３−６．５１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．１９−６．１７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．００−５．９７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．９３−５．９２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．７５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ2Ｆ）、５．６１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ2Ｆ）、４．１１−４．０６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９３／７０。
２−（２，６−ジフルオロ−４−（フルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−メトキシピリジン−２−イルアミン（１００．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−（フルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１５３．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（１３０．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（１１．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ６に従って製造することで、標記化合物を得た（６９．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０９−７．０７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７８−６．７５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．５２−６．５０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．１３−６．１１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．９９−５．９６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．９２−５．９０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．７９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ2Ｆ）、５．６６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ2Ｆ）、４．１０−４．０４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、３．３３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／８５。
一般手順ＧＰ７
アミン（０．５３ｍｍｏｌ）、イソニトリル（０．５３ｍｍｏｌ）、アルデヒド（０．５３ｍｍｏｌ）及びＩｎＣｌ3（１０％）を乾燥トルエン中に懸濁した。反応混合物を１１０℃で７２時間振盪した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュＣＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中２〜５％ＭｅＯＨ）によって精製した。場合によっては、続いてｐＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中２〜５％ＭｅＯＨ）による精製が必要であった。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−アミノピリミジン（５０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（８４．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（１０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ７に従って製造することで、標記化合物を得た（４７．９ｍｇ、２３％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８．６１−８．６０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３２−７．３１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０８−７．０７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０６−７．０５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５６−６．５４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．０６−６．０４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．１２−４．０７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／７１。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン
Figure 2010526836
アミノピラジン（５０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（８４．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（１０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ７に従って製造することで、標記化合物を得た（２２．５ｍｇ、１１％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８．９９−８．９８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０１−８．００（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８９−７．８８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１４−７．１３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５５−６．５３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．０８−６．０５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．０６−６．０４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．１２−４．０７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／４３。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−アミノ−５−メチルピラジン（５８．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（８４．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（１１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ７に従って製造することで、標記化合物を得た（１２９．５ｍｇ、６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ９．０２−９．０１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．０４−６．０２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、５．５８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１７−４．１５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９６／６０。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−２−イル）−３，５−ジメチルフェノール
Figure 2010526836
４−メトキシピリミジン−２−アミン（８１．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（８０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（１１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ７に従って製造することで、標記化合物を得た（１１．８ｍｇ、５．３％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．８５−７．８４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６５−６．６２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．４３−６．３９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、６．０４−６．０１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、５．３９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１７−４．１５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、４．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、１．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／９３。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（４−（２−フルオロエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−３−アミン
Figure 2010526836
４−メトキシピリミジン−２−アミン（８１．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−（２−フルオロエトキシ）−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（１０４．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（１１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ７に従って製造することで、標記化合物を得た（２７．２ｍｇ、１１％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５９−６．５５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、６．３１−６．３０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、５．８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．７５−４．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．６３−４．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．１４−４．０２（ｍ，６Ｈ，ＯＣＨ2＋ＣＨ2ＣＨ2）、４．０２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、２．０９（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９８／８５。
２−（２，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−３−アミン
Figure 2010526836
４−メトキシピリミジン−２−アミン（８１．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（１０８．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（１１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ７に従って製造することで、標記化合物を得た（３４．６ｍｇ、１４％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．９０−７．８９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６４−６．６１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５０−６．４８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．３８−６．３６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．０７−６．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、５．６１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．７８−４．７７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．６７−４．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．２１−４．１９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2）、４．１４−４．１３（ｍ，５Ｈ，ＣＨ2（アルキル尾部）＋ＣＨ2ＣＨ2）、４．０２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７３[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／５０。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−３−アミン
Figure 2010526836
４−メトキシピリミジン−２−アミン（８１．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（８４．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（１１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ７に従って製造することで、標記化合物を得た（２０．２ｍｇ、９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．４０−６．３８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．０８−６．０７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、５．４５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１６−４．１２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、４．０５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８５／６５。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン
Figure 2010526836
アミノピラジン（５０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ホルミルピリジン（６６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（１１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ７に従って製造することで、標記化合物を得た（７．５ｍｇ、４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８９／８０。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェノール
Figure 2010526836
アミノピラジン（５０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（９０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（１１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ７に従って製造することで、標記化合物を得た（０．５ｍｇ、０．２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／９０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン
Figure 2010526836
アミノピラジン（５０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−ホルミルピリジン（６６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（１１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ７に従って製造することで、標記化合物を得た（３４．７ｍｇ、１８％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ９．０９．９−９．０８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．４８−８．４６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．７２−７．７１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、）、６．３２−６．２９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．２８−４．２７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／９０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン
Figure 2010526836
アミノピラジン（５０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ホルミルピリジン（６６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（１１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ７に従って製造することで、標記化合物を得た（５．３ｍｇ、３％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ９．１９−９．１８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．４３−８．３５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．９２−７．９１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．１９−６．１８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、）、４．２０−４．１５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／１００。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン
Figure 2010526836
アミノピラジン（５０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ホルミルピリジン（６６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（１１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ７に従って製造することで、標記化合物を得た（３０．０ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／９８。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン
Figure 2010526836
アミノピラジン（５０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（８６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ホルミルピリジン（６６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化インジウム（１１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ７に従って製造することで、標記化合物を得た（５．５ｍｇ、３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９６／９０。
一般手順ＧＰ８
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
磁気撹拌棒を備えた４ｍＬの使い捨てガラス反応器に、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（２０６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（１８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−２−アミン（１１１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（３４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで１００℃で３時間撹拌した。混合物を激しく振り混ぜることでＨ2Ｏ（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）との混合物に溶解した。有機層をシリカ上に吸着させ、フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した後、標記化合物を紫色の結晶として得た（２８６ｍｇ、６７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．００−５．９５（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）（有意な信号）δ １６２．４＋１５９．９（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ）、１４４．１、１４２．１、１３６．８、１３６．３、１３５．５＋１３５．４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１３０．２＋１３０．１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、１２５．３＋１２５．２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１２２．７、１１７．７、１１６．２、１１４．３＋１１４．０（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）、１１３．６、１０６．７、１０２．５、６４．６、６４．０、１９．０。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／８５。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−７−イル）メタノール
Figure 2010526836
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（３３２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（３２９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（２７６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（６３９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を使用しながらＧＰ８に従って製造することで、フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中２０〜９０％ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を得た（２５０ｍｇ、２９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８０−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８３−６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．０６−６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，１Ｈ）、４．１７−４．１２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／６０。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2010526836
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、６−アミノニコチノニトリル（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用しながらＧＰ８に従って製造することで、ｐＴＬＣ（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン １：１）後に標記化合物を得た（５．４ｍｇ、１３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２６−８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８−６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、４．２１−４．１６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２１[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９１／７７。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−６−スルホンアミド
Figure 2010526836
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用しながらＧＰ８に従って製造することで、フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を得た（４０ｍｇ、３１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．３５−８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７−６．０２（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０３[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／９７。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（８９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、６−フルオロピリジン−２−アミン（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（１３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を使用しながらＧＰ８に従って製造することで、フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を得た（９０ｍｇ、４５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．３９−６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．０８−６．０５（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、４．１７−４．１２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９７／７８。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（１９４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（１７７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、６−メチルピラジン−２−アミン（１０３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（３１５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を使用しながらＧＰ８に従って製造することで、フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を得た（５８ｍｇ、１５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．６３−６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．９８−５．９３（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ）、４．１６−４．１０（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８２／−。
２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェノール
Figure 2010526836
２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（１８５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（１７９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−２−アミン（１０４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（３４８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を使用しながらＧＰ８に従って製造することで、フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を得た（４３ｍｇ、１１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８２−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．５５（ｍ，３Ｈ）、５．９１−５．８８（ｍ，１Ｈ）、５．８２−５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４−４．１１（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９２[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／６５。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルカルバメート
Figure 2010526836
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（５３５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（４１９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノピリジン−２−イルカルバメート（４９７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（７６７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を使用しながらＧＰ８に従って製造することで、フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を得た（１．０３ｇ、８５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．１９−６．１４（ｍ，２Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１１[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／９７。
２−（２，６−ジフルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２，６−ジフルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（１１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（７６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を使用しながらＧＰ８に従って製造することで、フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を得た（３４ｍｇ、１８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．６１−６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．０３−５．９６（ｍ，３Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、４．７７−４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．１１（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７２[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９６／７９。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−６−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルフェノール
Figure 2010526836
４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（１１５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（９３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−２−アミン（５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（１５８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を使用しながらＧＰ８に従って製造することで、フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を得た（１６１ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／９３。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−フルオロ−２−（４−（２−フルオロエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
４−（２−フルオロエトキシ）−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（１２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、６−フルオロピリジン−２−アミン（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（１７８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を使用しながらＧＰ８に従って製造することで、フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を得た（７８ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５２[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９４／５８。
２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（フルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−クロロ−６−フルオロ−３−（フルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１４２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（９４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−２−アミン（６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（１５９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を使用しながらＧＰ８に従って製造することで、ｐＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン ２：１で溶出）後に標記化合物を得た（４２ｍｇ、１６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２４−７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６１−６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．０７−６．０４（ｍ，２Ｈ）、５．９７−５．９５（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／８０。
２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（フルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−クロロ−６−フルオロ−３−（フルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（１０２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、５−メトキシピリジン−２−アミン（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（１６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を使用しながらＧＰ８に従って製造することで、フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を得た（１１５ｍｇ、５７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．０６−６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１７−４．１２（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／８８。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（９８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（８３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、５−メトキシピリミジン−２−アミン（５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（１１１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用しながらＧＰ８に従って製造することで、フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を得た（７９ｍｇ、４４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７−６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９０／７０。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−アミノ−４−メチルピリジン（１０．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（１７．７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（２３．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（２６．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用しながらＧＰ８に従って製造することで、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：１）によって精製した後に標記化合物を得た（１２．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．５４−７．５３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０５−７．０３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、６．８０−６．８２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．４６−６．４２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、５．８５−５．８４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、５．１９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９４−３．９３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、２．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９２／４６。
一般手順ＧＰ９
５−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−アミン（１９６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（２１５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の２：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）溶液に、Ｓｃ(ＯＴｆ)3（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（２２９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）に溶解した。このＣＨ2Ｃｌ2層をシリカゲルのプラグに通し、次いでこれをＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃで溶出して蒸発させた後、標記化合物を無色の泡状物として得た（４９２ｍｇ、８６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．０１−５．９９（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，１Ｈ）、４．１７−４．１１（ｍ，４Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９８／８５。
２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
４種の化合物のすべてを溶解前に混合した点を除き、６−メトキシピリジン−２−アミン（７４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（１３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（１１６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＳｃ(ＯＴｆ)3（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ２：１（３ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ９に従って製造した。粗混合物をシリカ上に吸着させ、フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中４０〜７０％ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を得た（１４１ｍｇ、４８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８８−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．５３−６．５１（ｍ，１Ｈ）、５．９９−５．９７（ｍ，２Ｈ）、５．８７−５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）、４．７２−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．６１−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８８[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８７／７０。
２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（フルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
４種の化合物のすべてを溶解前に混合した点を除き、６−メトキシピリジン−２−アミン（５１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＳｃ(ＯＴｆ)3（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ２：１（３ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ９に従って製造した。粗混合物をシリカ上に吸着させ、フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中４０〜７０％ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を得た（９２ｍｇ、４７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．６１−６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．０７−６．０５（ｍ，２Ｈ）、５．９９−５．９７（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）７８／８１。
２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−メトキシピリジン−２−アミン（０．２５ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）、４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド（０．２６ｍｍｏｌ、４６ｍｇ）、Ｓｃ(ＯＴｆ)3（０．０１ｍｍｏｌ、６ｍｇ）及び６−イソシアノ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．２８ｍｍｏｌ、４４ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ９に従って製造した。粗生成物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（溶離剤：ヘプタン中５％メタノール）で精製して標記化合物を得た（２７ｍｇ、２４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．６８−６．５４（ｍ，１Ｈ）、６．１４−６．０５（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５−５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９３／５０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（４−（フルオロメトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−メトキシピリジン−２−イルアミン（１６２．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、４−（フルオロメトキシ）−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（２４０．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（２０９．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びスカンジウムトリフレート（３２．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ９に従って製造することで、標記化合物を得た（２１２．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．７６−６．７５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．５９−６．５８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．００−５．９３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、５．７３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ2Ｆ）、５．５９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ2Ｆ）、４．１４−４．１１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／７０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−メトキシピリジン−２−イルアミン（５０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソニコチンアルデヒド（５５．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−６−イソシアノ−１，４−ベンゾジオキシン（６５．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びスカンジウムトリフレート（１１．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ９に従って製造することで、標記化合物を得た（１．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ８．３０−８．２９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．６１−６．５９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．０１−５．９７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、６．００−５．９３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、５．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１５−４．０９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2）、３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）２．２２（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ3）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／９０。
ＭＣＲ生成物の修飾による最終化合物の例
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−Ｎ，５−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
乾燥フラスコに２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（５０％ ｗ／ｗ、１１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物に乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。混合物を４５℃で３０分間撹拌して濃赤色の溶液を得た。この溶液を０℃に冷却し、ＭｅＩのＤＭＦ溶液（１Ｍ、０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ｐＴＬＣ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン １：１）による精製を施すことで、標記化合物を得た（４９ｍｇ、９５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３−６．５１（ｍ，１Ｈ）、６．０５−６．０４（ｍ，１Ｈ）、５．９５−５．９３（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．１４（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／８２。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル）−３，５−ジヒドロ−１，３，５，８ｂ−テトラアザ−アセナフチレン−４−オン
Figure 2010526836
ＭＷ反応器にｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルカルバメート（１５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の９６％ＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液を仕込んだ。ＮａＯＨの水溶液（２．０Ｍ、０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルにキャップを付け、１４０℃で２０分間加熱した。混合物をＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液（５ｍＬ）中に注ぎ込み、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン及びＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、セライト上に吸着させた。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を緑色がかった結晶として得た（６３ｍｇ、４９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ １０．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．６８−６．５８（ｍ，３Ｈ）、６．５１−６．４９（ｍ，１Ｈ）、５．５９−５．５８（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．０２（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９８／９１。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５，６−ジメトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
ＭＷ反応器内の５−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にＮａＨ（５０％ ｗ／ｗ、３８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルにキャップを付け、１３０℃で１時間加熱した。混合物をＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液（５ｍＬ）中に注ぎ込み、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾固させた。ｐＴＬＣ（溶離剤：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：２）によって標記化合物を単離した（６ｍｇ、８％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／７６。
一般手順ＧＰ１０
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−エトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
磁気撹拌棒を備えたＭＷ反応器に、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン（０．０５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）及び乾燥エタノール（０．５ｍＬ）を仕込んだ。バイアルをアルゴンでフラッシュし、次いで水素化ナトリウム（５０％、０．０８ｍｍｏｌ、３．２ｍｇ）を添加した。水素発生が止まるまで反応混合物を室温で撹拌し続け、次いでＭＷ内において１２０℃で３０分間加熱した。真空中で濃縮したところ、生成物が沈殿した。混合物を濾過し、結晶をメタノールで洗浄した。乾燥後に標記化合物を得た（８．９ｍｇ、４０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｔｄ，Ｊ＝２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６−６．０２（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／９５。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（５０％ ｗ／ｗ、１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ１０に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を得た（４９ｍｇ、６０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２９−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．１０−６．０７（ｍ，２Ｈ）、５．９９−５．９７（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１８−４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）（有意な信号）δ １７１．０、１６１．２（Ｊ＝２５０Ｈｚ）、１５１．８、１４４．９、１４３．８、１４２．１、１３６．６、１３５．７、１３０．０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１２６．２、１２５．２（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ）、１２２．３、１１７．３、１１７．２、１１４．１、１１３．９、１１０．５、１０７．３、１０３．０、８９．０、６４．５、６４．０、５６．５。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９８／８７。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−イソプロポキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン（０．０５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）及び乾燥イソプロパノール（０．５ｍＬ）を使用しながらＧＰ１０に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（１３ｍｇ、５６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．２７−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５−６．００（ｍ，２Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．６３−４．５６（ｈｅｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７−４．１０（ｍ，４Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １６２．５＋１６０．０（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ）、１４９．９、１４３．８、１４２．４、１３６．４、１３０．０、１２９．９、１２５．２、１２５．１、１２１．７、１１７．２、１１４．１、１１３．９、１０９．７、１０７．１、１０２．７、９０．２、７２．２、６４．６、６４．１、２１．１。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９３／６０。
５−ｓｅｃ−ブトキシ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン（０．０５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）及び乾燥２−ブタノール（０．５ｍＬ）を使用しながらＧＰ１０に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（１７ｍｇ、７４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３０−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．１７−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．６５−６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．０７−５．９８（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）、４．４３−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．０５（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．０４（ｍ，３Ｈ）、０．８４−０．７４（ｍ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １６２．５＋１６０．０（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ）、１５０．２、１４５．５、１４３．８、１４２．４、１３６．４、１３０．０、１２９．９、１２６．３、１２５．２、１２５．１、１２１．７、１１７．２、１１４．１、１１３．９、１０９．７、１０７．１、１０２．７、８９．８、７７．２、６４．６、６４．１、２８．５、１８．３、９．６。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６８[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／６４。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３，５−ジアミン
Figure 2010526836
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン（０．０５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．５ｍＬ）を使用しながらＧＰ１０に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（５ｍｇ、２３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３７−７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１１−７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３−５．９６（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．０４（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｓ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（有意な信号）１５３．０、１４８．４、１４７．６、１４５．２、１４０．１、１３４．２、１３４．１、１２９．７、１２８．８、１２８．７、１２０．３、１１７．７、１１７．４、１１５．０、１１０．６、１０６．１、１０４．７、６８．３、６７．８、４６．７。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９６／８４。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−（２−フルオロエトキシ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン（０．０５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）及び２−フルオロエタノール（ＴＨＦ中２Ｍ、０．５ｍＬ）を使用しながらＧＰ１０に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（１０ｍｇ、４４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．１１−６．０５（ｍ，２Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．５３−４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．４１−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．０８（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５８[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９６／９３。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルフェノール
Figure 2010526836
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルフェノール（０．３ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）及び乾燥メタノール（２．０ｍＬ）を使用しながらＧＰ１０に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（８３ｍｇ、６６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４−４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ １６０．５、１５６．１、１４８．１、１４７．７、１４７．１、１４３．１、１４３．０、１４０．０、１３１．１、１２７．６、１２５．８、１２０．５、１１７．５、１１１．８、１１０．６、１０６．０、９３．０、６８．３、６７．８、５９．８、２３．３。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／８３。
３，５−ジクロロ−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）フェノール
Figure 2010526836
３，５−ジクロロ−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）フェノール（０．１３ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）及び乾燥メタノール（０．５ｍＬ）を使用しながらＧＰ１０に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（１１ｍｇ、１９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，２Ｈ）、６．５５−６．５０（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７−６．０４（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ １５８．６、１５２．２、１４４．３、１４３．７、１４２．９、１３６．３、１３６．２、１３６．２、１２７．１、１２２．３、１１６．５、１１４．８、１０８．３、１０７．０、１０２．５、８９．０、６４．４、６３．９、５５．８。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／６０。
３，５−ジクロロ−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−（２−フルオロエトキシ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）フェノール
Figure 2010526836
３，５−ジクロロ−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）フェノール（０．０５ｍｍｏｌ、２２ｍｇ）及び２−フルオロエタノール（０．２５ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ１０に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（７ｍｇ、２９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３２−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，０．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．６８，０．７１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５−６．０２（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．９１，２．９９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．０３，２．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５−４．０４（ｍ，１Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ １５８．７、１５１．０、１４４．５、１４３．８、１４２．８、１３６．３、１３６．１、１２７．１、１２２．４、１１６．６、１１４．８、１０８．８、１０６．７、１０２．２、９０．１、８１．５、７９．８、６９．０、６４．４、６３．９、６０．１。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／６０。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
３，５−ジクロロ−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）フェノール（０．１ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）及び２−フルオロエタノール（０．５ｍｍｏｌ、３２ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ１０に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（１２ｍｇ、２７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３−４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．７３−３．６３（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）７５／３０。
さらに、分取ＴＬＣによって副生物を集めた。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−（ビニルオキシ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
収量：１０ｍｇ。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８５−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９−５．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．０７（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９４／９３。
３−クロロ−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−５−フルオロフェノール
Figure 2010526836
３−クロロ−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−５−フルオロフェノール（０．２ｍｍｏｌ、８５ｍｇ）及び乾燥メタノール（０．５ｍＬ）を使用しながらＧＰ１０に従って製造した。フラッシュＣＣ（溶離剤：ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標記化合物を得た（２３ｍｇ、２６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，７．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，０．６７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．２６，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６−６．４９（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．６６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝２．６２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０−４．０３（ｍ，４Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ １６３．１７＋１６０．７２（ｄ，Ｊ＝２４７Ｈｚ）、１５９．３１＋１５９．１８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、１５２．１、１４４．５、１４３．８、１４２．８、１３６．２、１３５．８８＋１３５．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１３２．９、１２７．２、１２３．２、１１６．６、１１２．０９、１１２．０６、１１１．９、１０８．２、１０６．８、１０２．３、１０１．４９＋１０１．２３（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）、８９．０、６４．４、６３．８、５５．８。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９３／７０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−５−（２−フルオロエトキシ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン（０．２５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）及びフルオロエタノール（１．２５ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ１０に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製することで、標記化合物を得た（５４ｍｇ、４４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝９．５，２Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、６．００（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．６，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）、４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．８，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，４．９，１Ｈ）、４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．１，５．０，１Ｈ）、４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．０，１Ｈ）、４．１５−４．０１（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９８／６０。
２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−（２−フルオロエトキシ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン（０．２５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）及びフルオロエタノール（０．２５ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ１０に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製することで、標記化合物を得た（４７ｍｇ、４３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２７（ｓ，２Ｈ）、７．２７−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、６．０５−５．８３（ｍ，３Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、４．５４−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．４１−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１５−３．９８（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９８／５６。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−（２−フルオロエトキシ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェノール
Figure 2010526836
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−フルオロイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェノール（０．１５ｍｍｏｌ、６１ｍｇ）及びフルオロエタノール（０．７５ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を使用しながらＧＰ１０に従って製造した。標記化合物は粗反応混合物から沈殿し、これを濾過によって集め、ＭｅＯＨで洗浄した（５４ｍｇ、７９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．１４−７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、５．８５−５．７１（ｍ，２Ｈ）、４．４９−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０８−３．９３（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／５０。
１−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−イル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）尿素
Figure 2010526836
バイアルに２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン（０．０６ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）及び６−イソシアナト−１，４−ベンゾジオキサンの（０．０６ｍｍｏｌ、１１ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）溶液を仕込んだ。バイアルを密封し、５０℃で１６時間振盪した。混合物を蒸発乾固させ、次いで粗生成物をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。放置後に標記化合物が沈殿し、これを濾過によって集めることができた（１６．２ｍｇ、５８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５−４．１０（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／９４。
１−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−イル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）尿素
Figure 2010526836
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メトキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン（０．０６ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）をバイアル内に秤取し、次いでピリジン（０．０６ｍｍｏｌ、５ｍｇ）及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニルクロリド（０．０７ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）を添加した。反応混合物を振盪機上において５０℃で１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＬＣＭＳで精製することで、標記化合物を得た（３．１ｍｇ、１１％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９３／８４。
２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2010526836
ＴＢＡＦ（０．３６ｍｍｏｌ、１Ｍ、３６０μＬ）及び酢酸（０．３６ｍｍｏｌ、２２ｍｇ）を混合し、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで２−（２−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１８ｍｍｏｌ、１３０ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に添加した。反応物を室温で２時間放置し、次いでＮＨ4Ｃｌ水溶液で奪活し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨ）により精製することで、標記化合物を得た（６２ｍｇ、５７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．５１−６．４５（ｍ，３Ｈ）、６．０４−５．８６（ｍ，３Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ，６Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０２[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８３／４３。
２−（２−（２，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2010526836
ＴＢＡＦ（０．４８ｍｍｏｌ、１Ｍ、４８０μＬ）及び酢酸（０．４８ｍｍｏｌ、２９ｍｇ）を混合し、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで２−（２−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２４ｍｍｏｌ、１７６ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に添加した。反応物を室温で２時間放置し、次いでＮＨ4Ｃｌ水溶液で奪活し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨ）により精製することで、標記化合物を得た（１０４ｍｇ、７２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．３０−７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．５５−６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．３９−６．２９（ｍ，２Ｈ）、５．９４−５．８２（ｍ，３Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．０２（ｍ，８Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８０／４０。
２−（２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2010526836
２−（２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イルオキシ）エタノール（４１８ｍｇ）を含む混合物をＤＣＭに溶解し、ＴｓＣｌ（２１７．１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．６６ｍＬ）を添加した。室温で３日間撹拌した後、ブラインを添加し、混合物を振り混ぜて分離させた。有機相を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製することで、９７．６ｍｇの所望生成物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．３４（ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、４．１６−４．０５（ｍ，８Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５８．３、１５５．７、１５０．２、１４５．７、１４５．５、１４４．２、１４１．６、１３６．９、１３４．７、１３４．４、１３３．０、１３０．１、１２９．０、１２７．８、１２６．７、１２５．３、１２３．３、１１７．６、１１１．５、１０７．０、１０２．６、９０．３、６７．３、６７．０、６４．７、６４．２、２１．７。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９５[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９４／９２。
ライブラリーの合成、バイアル中
一般手順ＧＰ１１
４−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）メチルアミノ）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノール
Figure 2010526836
４−メチルピリジン−２−アミン（０．１２ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）、バニリン（０．１３ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）及び６−（イソシアノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．１０ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）のすべてをバイアル内に秤取した。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び塩化亜鉛（触媒）を添加し、バイアルを密封した。反応混合物を振盪機上において９０℃で１６時間加熱した。粗生成物をＳＣＸカートリッジを用いてイオン交換処理し、次いで分取ＬＣＭＳによって精製した。収量４．８ｍｇ（１１％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９６／４０。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）メチル）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
４−メチルピリジン−２−アミン（０．１２ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（０．１３ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）及び６−（イソシアノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．１０ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）を使用しながらＧＰ１１に従って製造することで、標記化合物を得た（３．１ｍｇ、７％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／６０。
４−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）メチルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノール
Figure 2010526836
２−アミノピリジン（０．１２ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、バニリン（０．１３ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）及び６−（イソシアノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．１０ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）を使用しながらＧＰ１１に従って製造することで、標記化合物を得た（２．１ｍｇ、５％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９６／４０。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）メチル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
２−アミノピリジン（０．１２ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（０．１３ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）及び６−（イソシアノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．１０ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）を使用しながらＧＰ１１に従って製造することで、標記化合物を得た（１．４ｍｇ、３％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９８／６０。
４−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）メチルアミノ）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノール
Figure 2010526836
６−メチルピリジン−２−アミン（０．１２ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）、バニリン（０．１３ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）及び６−（イソシアノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．１０ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）を使用しながらＧＰ１１に従って製造することで、標記化合物を得た（３．４ｍｇ、８％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／５０。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）メチル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
６−メチルピリジン−２−アミン（０．１２ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（０．１３ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）及び６−（イソシアノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．１０ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）を使用しながらＧＰ１１２に従って製造することで、標記化合物を得た（５．３ｍｇ、１２％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９８／５０。
４−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）メチルアミノ）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノール
Figure 2010526836
５−メチルピリジン−２−アミン（０．１２ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）、バニリン（０．１３ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）及び６−（イソシアノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．１０ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）を使用しながらＧＰ１１に従って製造することで、標記化合物を得た（４．２ｍｇ、１０％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９０／４０。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）メチル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
５−メチルピリジン−２−アミン（０．１２ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（０．１３ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）及び６−（イソシアノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．１０ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）を使用しながらＧＰ１１に従って製造することで、標記化合物を得た（３．３ｍｇ、８％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／７０。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）メチル）−８−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
Figure 2010526836
３−メチルピリジン−２−アミン（０．１２ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（０．１３ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）及び６−（イソシアノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．１０ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）を使用しながらＧＰ１１に従って製造することで、標記化合物を得た（０．５ｍｇ、１％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／５０。
４−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）メチルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−２−イル）−２−メトキシフェノール
Figure 2010526836
ピラジン−２−アミン（０．１２ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、バニリン（０．１３ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）及び６−（イソシアノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．１０ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）を使用しながらＧＰ１１に従って製造することで、標記化合物を得た（１．０ｍｇ、３％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／５０。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）メチル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン
Figure 2010526836
ピラジン−２−アミン（０．１２ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（０．１３ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）及び６−（イソシアノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．１０ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）を使用しながらＧＰ１１に従って製造することで、標記化合物を得た（０．６ｍｇ、１％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９４／４０。
４−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）メチルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−２−イル）−２−メトキシフェノール
Figure 2010526836
ピリミジン−２−アミン（０．１２ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、バニリン（０．１３ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）及び６−（イソシアノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン（０．１０ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）を使用しながらＧＰ１１に従って製造することで、標記化合物を得た（０．７ｍｇ、２％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／５０。
ライブラリーの合成、９６ウェルプレート
一般手順ＧＰ１２
イソニトリル（０．０８ｍｍｏｌ）、アルデヒド（０．１１ｍｍｏｌ）及びアミン（０．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、ＨＯＡｃ（２００％）を添加した。９６ウェルプレートを室温で一晩振盪し、次いで４０℃で１２時間振盪した。溶媒を蒸発させ、分取ＬＣＭＳによって精製した後に生成物を得た。
一般手順ＧＰ１３
イソニトリル（０．０５ｍｍｏｌ）、アルデヒド（０．０５ｍｍｏｌ）及びアミン（０．０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶解し、各ウェルにＺｎＣｌ2（１０％）を添加した。９６ウェルプレートを９０℃で２４時間振盪した。粗物質をＳＣＸカートリッジに通すことで生成物を処理し、続いてＮＨ3(ＭｅＯＨ)で溶出した。溶媒を蒸発させ、分取ＬＣＭＳによって精製した後に生成物を得た。
ＧＰ１２に記載したようにして下記の化合物を製造した。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノール
製造量：２．０ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９６／７０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−７−メチル−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３−アミン
製造量：１１．８ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５９[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／１００。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３−アミン
製造量：３．６ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／８０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３−アミン
製造量：４．９ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／１００。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３−メトキシフェノール
製造量：１２．９ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９４／９０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：２．２ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４５[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／９０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：１０．６ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／９０。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：３．９ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９６／７０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：４．０ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７２[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９２／９０。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３−メトキシフェノール
製造量：６．８ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９６／８０。
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：１．０ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１３[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／７０。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノール
製造量：２．２ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９６／８０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：２．０ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５９[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／１００。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：５．５ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９４／７０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：１４．６ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／９０。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３−メトキシフェノール
製造量：７．４ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／８０。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノール
製造量：２．８ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９８／８０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メチル−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：２．０ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５９[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／１００。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：４．７ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９８／８０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：１９．３ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／１００。
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：１３．４ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９４／９０。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：１．８ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９８／８０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：３．７ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９６／７０。
２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：４．８ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９７／９０。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３−メトキシフェノール
製造量：１７．３ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９８／９０。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−８−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノール
製造量：４．７ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９９／８０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−８−メチル−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：６．２ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５９[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／８０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−８−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：９．５ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／１００。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−８−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３−メトキシフェノール
製造量：６．７ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／９０。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−２−イル）−２−メトキシフェノール
製造量：２．１ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９１[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／１００。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン
製造量：１．４ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１３[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８５／７０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン
製造量：１７．３ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／９０。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン
製造量：１．０ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８１[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９７／７０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン
製造量：２．１ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７３[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／１００。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン
製造量：１．０ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９３[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９３／９０。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−２−イル）−２−メトキシフェノール
製造量：０．２ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９１[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／１００。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−３−アミン
製造量：０．７ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９７／７０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−３−アミン
製造量：８．３ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／９０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−３−アミン
製造量：０．４ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７３[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／１００。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−２−イル）−３−メトキシフェノール
製造量：０．２ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９１[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／９０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−３−アミン
製造量：０．３ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９３[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／１００。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ｃ]ピリミジン−２−イル）−２−メトキシフェノール
製造量：０．７ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９１[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／８０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）イミダゾ[１，２−ｃ]ピリミジン−３−アミン
製造量：１．５ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９６／８０。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ｃ]ピリミジン−２−イル）−３−メトキシフェノール
製造量：１．５ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９１[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９４／９０。
ＧＰ１３に記載したようにして下記の化合物を製造した。
４−（３−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イルアミノ）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェノール
製造量：１．９ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０８[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９１／８５。
３−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾニトリル
製造量：３．２ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６３[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９４／９２。
４−（３−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェノール
製造量：３．２ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９４[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／６４。
Ｎ−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：６．７ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／９５。
４−（３−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェノール
製造量：３．０ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０８[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／７０。
４−（３−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イルアミノ）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェノール
製造量：１．３ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０８[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９０／８０。
Ｎ−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：１．６ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９５／６４。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：１．０ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／９０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：１．９ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）６３／５０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：０．１ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８６／７０。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェノール
製造量：１．９ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０８[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９４／３０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：２．１ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６３[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／９０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：０．６ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６３[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８５／８０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：０．２ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６３[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）９１／７２。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェノール
製造量：０．３ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２２[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８７／６０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：０．４ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／９０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：０．２ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）６６／５０。
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェノール
製造量：０．３ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２２[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）８５／５０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：０．６ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）１００／９０。
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン
製造量：０．１ｍｇ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７[Ｍ＋Ｈ]+、純度（ＵＶ／ＭＳ）７０／５０。
放射性フッ素化方法
一般手順１４（ＧＰ１４）
ＣＲ−１３２の合成
Figure 2010526836
Ｗｅｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９９９，４０，２０５−２１２）により記載されたようにして[18Ｆ]フルオロエチルトシレートを製造し、無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）を用いて乾燥ｔＣ１８ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｌｉｔｅ）カートリッジから、炭酸セシウム（９ｍｇ、４６μｍｏｌ）、ヒドロキシル前駆体化合物（２〜３ｍｇ、５〜７μｍｏｌ）及び無水アセトニトリル（０．１ｍＬ）の撹拌懸濁液を含む１ｍＬのガラス製ホイートン（Ｗｈｅａｔｏｎ）バイアル中に溶出した。反応混合物を１３５℃で１５分間加熱した。冷却後、反応混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、粗生成物を半分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム（１００ｘ１０ｍｍ（内径）、粒度５ｍｍ）、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：３ｍＬ／分、勾配：０〜１分が４０％Ｂ；１〜２５分が４０−５０％Ｂ、波長２５４ｎｍ、ＣＲ−１３２のｔR １６分、[18Ｆ]フルオロエチルトシレートのｔR １２分）に付した。ＣＲ−１３２のカットピークを水で１０ｍＬに希釈し、ｔＣ１８ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｌｉｔｅ）カートリッジ上に吸着させた。カートリッジを水（５ｍＬ）で洗浄し、ＣＲ−１３２をエタノール（０．５ｍＬ）で溶出し、さらにＰＢＳ（５ｍＬ）で製剤化した。放射化学収率は出発放射能からの崩壊補正なしで１４％であり、全反応時間は１８０分であった。放射化学純度は＞９５％であった。
ＣＲ−１３３の合成
Figure 2010526836
ＧＰ１４に従ってＣＲ−１３３を製造した。放射化学収率は出発放射能からの崩壊補正なしで９〜１４％であり、全反応時間は１８０分であった。放射化学純度は＞９５％であった。
ＣＲ−１３４の合成
Figure 2010526836
[18Ｆ]フルオロエチルトシレートの代わりに[18Ｆ]フルオロメチルトシレート（Ｎｅａｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ．Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２００５，４８，５５７−５６８）を使用した点を除き、ＧＰ１４に従ってＣＲ−１３４を製造した。放射化学収率は崩壊補正なしで９％であり、全反応時間は18Ｆ−水から１４８分であり、放射化学純度は９８％であり、推定比放射能は３１ＧＢｑ／μｍｏｌであった。
一般手順１５
ＣＲ−１３５の合成
Figure 2010526836
ＣＯＣ反応器内で、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ ２．２．２（２．５ｍｇ、７μｍｏｌ）、重炭酸カリウム（約０．１Ｍ、３５μＬ、３．５μｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）の混合物を[18Ｆ]Ｆ-／Ｈ2Ｏ（約４００ＭＢｑ、１００〜３００μＬ）に添加した。窒素流下において１００℃で１５〜２０分間加熱することで溶媒を除去した。アセトニトリル（１ｍＬ）中のトシレート前駆体化合物（５ｍｇ、８μｍｏｌ）を１００℃／１０分で標識した。冷却後、注射器で反応溶液を空のバイアルに移し、反応器を水（１．５ｍＬ）ですすぎ、粗生成物と合わせた。粗生成物を半分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム（１００ｘ１０ｍｍ（内径）、粒度５ｍｍ）、移動相Ａ：
０．８％トリエチル水溶液（Ｈ3ＰＯ4でｐＨ７．５に調整）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：３ｍＬ／分、勾配：０〜１分が４０％Ｂ；１〜２５分が４０−９５％Ｂ、波長２５４ｎｍ、ＣＲ−１３５のｔR １５分）によって精製した。ＣＲ−１３５のカットピークを水で約１０ｍＬの体積に希釈し、ｔＣ１８ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｌｉｔｅ）カートリッジ上に吸着させた。カートリッジを水（５ｍＬ）で洗浄した後、ＣＲ−１３５をエタノール（０．５ｍＬ）で溶出した。生成物をＰＢＳ（５ｍＬ）で製剤化した。放射化学収率は出発放射能からの崩壊補正なしで８％（ｎ＝１）であり、全反応時間は９０分であった。放射化学純度は＞９５％であった。
実施例２：ＣＢ２レセプター結合アッセイ
ＣＢ２化合物がＣＢ２レセプターに対するＣＢ２リガンドの結合をブロックし得ることを示すため、下記のようにして、式Ｉの化合物がＣＢ２リガンドＣＰ５５９４０（２−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル］−５−（２−メチルオクタン−２−イル）フェノール、ＣＡＳ Ｎｏ．８３００２−０４−４）の結合をブロックする能力をＨＥＫ−２９３Ｔ細胞において調べた。
膜調製 − ＡＴＣＣ（マナサス、米国ヴァージニア州）の指針に従ってＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を培養し、製造業者の指示に従ってＰｏｌｙｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ社、バレンシア、米国カリフォルニア州）又はＦｕｇｅｎｅ（Ｒｏｃｈｅ社、ナットレー、米国ニュージャージー州）を使用しながら、ＳＶ４０プロモーターに機能的に結合したヒトＣＢ２ ｃＤＮＡ（配列番号１）（Ｇｅｎｂａｎｋ Ｘ７４３２８）でトランスフェクトした。
４８時間後、セルスクレイパーを用いてトランスフェクション細胞を氷冷膜緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、６ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．２）中に回収した。細胞を窒素キャビテーションチャンバーに移し、９００バールの圧力を３０分間加えた。圧力を解放し、細胞破砕物を集め、４℃で１０００ｇで１０分間遠心した。上澄み液を集め、上澄み液が沈殿を含まなくなるまで遠心を繰り返した。次いで、４℃で１２０００ｇで２０分間遠心することで膜をペレット化した。膜を適当量の膜緩衝液中に再懸濁した。膜濃度は、製造業者の指示に従ってＢｉｏＲａｄ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社、米国カリフォルニア州）タンパク質アッセイ色素試薬を用いて決定した。膜を１ｍｇ／ｍｌに希釈し、アリコートを液体窒素中でスナップ凍結し、−８０℃で貯蔵した。
結合アッセイ − ０．５〜１０μｇの膜を、結合緩衝液（５０ｍＭトリス、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中において、１．５ｎＭ放射性リガンド（[3Ｈ]−ＣＰ ５５９４０ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）及び様々な濃度のリガンド（９６ウェルプレート中の総量１００μＬ）の存在下でインキュベートした。膜を９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、シェルトン、米国コネティカット州）上に濾別し、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、ダウナーズグローブ、米国イリノイ州）を用いて５００ｍＬの洗浄緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．２５Ｍ ＮａＣｌ）で洗浄した。フィルタープレートをヒートランプ下で乾燥した後、各ウェルに５０μＬのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０、Ｐａｃｋａｒｄ社、シェルトン、米国コネティカット州）を添加した。Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ社、シェルトン、米国コネティカット州）上でプレートをカウントした。
データ分析 − Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄバージョン４．０，サンディエゴ、米国カリフォルニア州）を用いた非線形回帰分析により、グラフをプロットし、ＫD値を求めた。
表１ 天然ＣＢ２レセプターに対するＣＢ２化合物の結合
これらの結果は、本明細書中に記載される化合物が高い親和性をもって天然ＣＢ２レセプターに結合することを実証している。
Figure 2010526836
上記実施例のＣＢ２レセプター結合アッセイは、ＣＢ２レセプターのアゴニスト、逆アゴニスト又はアンタゴニストである化合物を同定するために使用できることが理解されよう。アッセイで使用したカンナビノイドＣＢ２レセプターは、本質的に配列番号２からなり得る。さらに他の実施形態では、アッセイで使用するカンナビノイドＣＢ２レセプターは、完全長ＣＢ２レセプターと３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上又は９９％を超えるアミノ酸同一性を有するものであってよい。
参考文献
以下の参考文献はその本文が引用されており、その内容全体が援用によって本明細書の内容の一部をなしている。
Ａｓｈｔｏｎ ＪＣ，Ｒａｈｍａｎ ＲＭ，Ｎａｉｒ ＳＭ，Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ ＢＡ，Ｇｌａｓｓ Ｍ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ Ｉ． Ｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｓｃｈｅｍｉａ ａｎｄ ｍｉｄｄｌｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．２００７ Ｊａｎ ２９；４１２（２）：１１４−７．
Ｂｅｌｔｒａｍｏ Ｍ，Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｉ Ｎ，Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉ Ｒ，Ｃａｍｐａｎｅｌｌａ Ｍ，Ｎｉｃｏｌｕｓｓｉ Ｅ，Ｆｒｅｄｄｕｚｚｉ Ｓ，Ｒｅｇｇｉａｎｉ Ａ． ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ： ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｄｉｒｅｃｔ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６ Ｍａｒ；２３（６）：１５３０−８．
Ｂｅｎｉｔｏ Ｃ，Ｎｕｎｅｚ Ｅ，Ｔｏｌｏｎ ＲＭ，Ｃａｒｒｉｅｒ ＥＪ，Ｒａｂａｎｏ Ａ，Ｈｉｌｌａｒｄ ＣＪ，Ｒｏｍｅｒｏ Ｊ． Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ ａｒｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｎｅｕｒｉｔｉｃ ｐｌａｑｕｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｌｉａ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｒａｉｎｓ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３ Ｄｅｃ ３；２３（３５）：１１１３６−４１．
Ｂｅｎｉｔｏ Ｃ，Ｋｉｍ ＷＫ，Ｃｈａｖａｒｒｉａ Ｉ，Ｈｉｌｌａｒｄ ＣＪ，Ｍａｃｋｉｅ Ｋ，Ｔｏｌｏｎ ＲＭ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｋ，Ｒｏｍｅｒｏ Ｊ． Ａ ｇｌｉａｌ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｓｙｓｔｅｍ ｉｓ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｍａｃａｑｕｅｓ ｗｉｔｈ ｓｉｍｉａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５ Ｍａｒ ９；２５（１０）：２５３０−６．
Ｂｅｎｉｔｏ Ｃ，Ｒｏｍｅｒｏ Ｊ，Ｔｏｌｏｎ，Ｒ，Ｃｌｅｍｅｎｔｅ Ｄ，Ｄｏｃａｇｎｅ Ｆ，Ｈｉｌｌａｒｄ，Ｃ，Ｇｕａｚａ，Ｃ，Ｒｏｍｅｒｏ，Ｊ． Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ1 ａｎｄ ＣＢ2 Ｒｅｃｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ ａｒｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｐｌａｑｕｅ ｃｅｌｌ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７ Ｆｅｂ．２８，２７（９）：２３９６−２４０２．
Ｃａｂｒａｌ ＧＡ，Ｍａｒｃｉａｎｏ−Ｃａｂｒａｌ Ｆ． Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ： ｉｍｍｕｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ． Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２００５ Ｄｅｃ；７８（６）：１１９２−７．
Ｃａｒｌｉｓｌｅ ＳＪ，Ｍａｒｃｉａｎｏ−Ｃａｂｒａｌ Ｆ，Ｓｔａａｂ Ａ，Ｌｕｄｗｉｃｋ Ｃ，Ｃａｂｒａｌ ＧＡ． Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＣＢ２ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｙ ｒｏｄｅｎｔ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｌｉｋｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｉｏｎ． Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２ Ｊａｎ；２（１）：６９−８２．
Ｅｌｍｅｓ ＳＪ，Ｊｈａｖｅｒｉ ＭＤ，Ｓｍａｒｔ Ｄ，Ｋｅｎｄａｌｌ ＤＡ，Ｃｈａｐｍａｎ Ｖ． Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ ｅｖｏｋｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｗｉｄｅ ｄｙｎａｍｉｃ ｒａｎｇｅ ｄｏｒｓａｌ ｈｏｒｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｎａｉｖｅ ｒａｔｓ ａｎｄ ｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ． Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４ Ｎｏｖ；２０（９）：２３１１−２０．
Ｇａｌｉｅｇｕｅ Ｓ，Ｍａｒｙ Ｓ，Ｍａｒｃｈａｎｄ Ｊ，Ｄｕｓｓｏｓｓｏｙ Ｄ，Ｃａｒｒｉｅｒｅ Ｄ，Ｃａｒａｙｏｎ Ｐ，Ｂｏｕａｂｏｕｌａ Ｍ，Ｓｈｉｒｅ Ｄ，Ｌｅ Ｆｕｒ Ｇ，Ｃａｓｅｌｌａｓ Ｐ． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｅ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９５ Ａｕｇ １５；２３２（１）：５４−６１．
Ｇｏｌｅｃｈ ＳＡ，ＭｃＣａｒｒｏｎ ＲＭ，Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｂｅｍｂｒｙ Ｊ，Ｌｅｎｚ Ｆ，Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ Ｒ，Ｓｈｏｈａｍｉ Ｅ，Ｓｐａｔｚ Ｍ． Ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ： ｃｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ａｎｄ ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００４ Ｄｅｃ ６；１３２（１）：８７−９２．
Ｇｏｎｇ ＪＰ，Ｏｎａｉｖｉ ＥＳ，Ｉｓｈｉｇｕｒｏ Ｈ，Ｌｉｕ ＱＲ，Ｔａｇｌｉａｆｅｒｒｏ ＰＡ，Ｂｒｕｓｃｏ Ａ，Ｕｈｌ ＧＲ．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００６ Ｆｅｂ ３；１０７１（１）：１０−２３
Ｈｏｗｌｅｔｔ ＡＣ，Ｂｒｅｉｖｏｇｅｌ ＣＳ，Ｃｈｉｌｄｅｒｓ ＳＲ，Ｄｅａｄｗｙｌｅｒ ＳＡ，Ｈａｍｐｓｏｎ ＲＥ，Ｐｏｒｒｉｎｏ ＬＪ． Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ： ３０ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；４７ Ｓｕｐｐｌ １：３４５−５８
Ｉｂｒａｈｉｍ ＭＭ，Ｐｏｒｒｅｃａ Ｆ，Ｌａｉ Ｊ，Ａｌｂｒｅｃｈｔ ＰＪ，Ｒｉｃｅ ＦＬ，Ｋｈｏｄｏｒｏｖａ Ａ，Ｄａｖａｒ Ｇ，Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ Ａ，Ｖａｎｄｅｒａｈ ＴＷ，Ｍａｔａ ＨＰ，Ｍａｌａｎ ＴＰ Ｊｒ． ＣＢ２ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ｂｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｏｐｉｏｉｄｓ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００５ Ｆｅｂ ２２；１０２（８）：３０９３−８．
Ｋａｒｓａｋ Ｍ，Ｃｏｈｅｎ−Ｓｏｌａｌ Ｍ，Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇ Ｊ，Ｏｓｔｅｒｔａｇ Ａ，Ｍｏｒｉｅｕｘ Ｃ，Ｋｏｒｎａｋ Ｕ，Ｅｓｓｉｇ Ｊ，Ｅｒｘｌｅｂｅ Ｅ，Ｂａｂ Ｉ，Ｋｕｂｉｓｃｈ Ｃ，ｄｅ Ｖｅｒｎｅｊｏｕｌ ＭＣ，Ｚｉｍｍｅｒ Ａ． Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ ２ ｇｅｎｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ． Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２００５ Ｎｏｖ １５；１４（２２）：３３８９−９６．
Ｋｌｅｇｅｒｉｓ Ａ，Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅ ＣＪ，ＭｃＧｅｅｒ ＰＬ． Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｉｃ ｃｅｌｌ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｂｙ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ−ｔｙｐｅ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３ Ｊｕｎ；１３９（４）：７７５−８６．
Ｌｅｅ ＳＦ，Ｎｅｗｔｏｎ Ｃ，Ｗｉｄｅｎ Ｒ，Ｆｒｉｅｄｍａｎ Ｈ，Ｋｌｅｉｎ ＴＷ． Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ （ＣＢ２） ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｓｐｌｅｎｏｃｙｔｅｓ ｗｉｔｈ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ． Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２００１；４９３：２２３−８．
Ｍａｒｔｉｎ ＲＳ，Ｌｕｏｎｇ ＬＡ，Ｗｅｌｓｈ ＮＪ，Ｅｇｌｅｎ ＲＭ，Ｍａｒｔｉｎ ＧＲ，ＭａｃＬｅｎｎａｎ ＳＪ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｎ ｎｅｕｒｏｎａｌｌｙ−ｅｖｏｋｅｄ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｒａｔ，ｍｏｕｓｅ，ｐｉｇ，ｄｏｇ，ｍｏｎｋｅｙ ａｎｄ ｈｕｍａｎ． Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００ Ａｐｒ；１２９（８）：１７０７−１５．
Ｍｕｎｒｏ Ｓ，Ｔｈｏｍａｓ ＫＬ，Ａｂｕ−Ｓｈａａｒ Ｍ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ． Ｎａｔｕｒｅ．１９９３ Ｓｅｐ ２；３６５（６４４１）：６１−５．
Ｏｆｅｋ Ｏ，Ｋａｒｓａｋ Ｍ，Ｌｅｃｌｅｒｃ Ｎ，Ｆｏｇｅｌ Ｍ，Ｆｒｅｎｋｅｌ Ｂ，Ｗｒｉｇｈｔ Ｋ，Ｔａｍ Ｊ，Ａｔｔａｒ−Ｎａｍｄａｒ Ｍ，Ｋｒａｍ Ｖ，Ｓｈｏｈａｍｉ Ｅ，Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ Ｒ，Ｚｉｍｍｅｒ Ａ，Ｂａｂ Ｉ．Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＢ２，ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｂｏｎｅ ｍａｓｓ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００６ Ｊａｎ １７；１０３（３）：６９６−７０１．
Ｏｎａｉｖｉ ＥＳ，Ｉｓｈｉｇｕｒｏ Ｈ，Ｇｏｎｇ ＪＰ，Ｐａｔｅｌ Ｓ，Ｐｅｒｃｈｕｋ Ａ，Ｍｅｏｚｚｉ ＰＡ，Ｍｙｅｒｓ Ｌ，Ｍｏｒａ Ｚ，Ｔａｇｌｉａｆｅｒｒｏ Ｐ，Ｇａｒｄｎｅｒ Ｅ，Ｂｒｕｓｃｏ Ａ，Ａｋｉｎｓｈｏｌａ ＢＥ，Ｌｉｕ ＱＲ，Ｈｏｐｅ Ｂ，Ｉｗａｓａｋｉ Ｓ，Ａｒｉｎａｍｉ Ｔ，Ｔｅａｓｅｎｆｉｔｚ Ｌ，Ｕｈｌ ＧＲ． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｂｒａｉｎ． Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２００６ Ａｕｇ；１０７４：５１４−３６．
Ｐａｌａｚｕｅｌｏｓ Ｊ，Ａｇｕａｄｏ Ｔ，Ｅｇｉａ Ａ，Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ Ｒ，Ｇｕｚｍａｎ Ｍ，Ｇａｌｖｅ−Ｒｏｐｅｒｈ Ｉ． Ｎｏｎ−ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ ＣＢ２ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｅ ｎｅｕｒａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ． ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００６ Ｎｏｖ；２０（１３）：２４０５−７．
Ｐａｔｅｌ ＨＪ，Ｂｉｒｒｅｌｌ ＭＡ，Ｃｒｉｓｐｉｎｏ Ｎ，Ｈｅｌｅ ＤＪ，Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎ Ｐ，Ｂａｒｎｅｓ ＰＪ，Ｙａｃｏｕｂ ＭＨ，Ｂｅｌｖｉｓｉ ＭＧ． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｕｇｈ ｒｅｆｌｅｘ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇｓ ｂｙ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ （ＣＢ２） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ． Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３ Ｓｅｐ；１４０（２）：２６１−８．
Ｒｏｓｓ ＲＡ，Ｃｏｕｔｔｓ ＡＡ，ＭｃＦａｒｌａｎｅ ＳＭ，Ａｎａｖｉ−Ｇｏｆｆｅｒ Ｓ，Ｉｒｖｉｎｇ ＡＪ，Ｐｅｒｔｗｅｅ ＲＧ，ＭａｃＥｗａｎ ＤＪ，Ｓｃｏｔｔ ＲＨ． Ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｎ ｒａｔ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｅｓ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００１；４０（２）：２２１−３２．
Ｓｋａｐｅｒ ＳＤ，Ｂｕｒｉａｎｉ Ａ，Ｄａｌ Ｔｏｓｏ Ｒ，Ｐｅｔｒｅｌｌｉ Ｌ，Ｒｏｍａｎｅｌｌｏ Ｓ，Ｆａｃｃｉ Ｌ，Ｌｅｏｎ Ａ． Ｔｈｅ ＡＬＩＡｍｉｄｅ ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ ａｎｄ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ，ｂｕｔ ｎｏｔ ａｎａｎｄａｍｉｄｅ，ａｒｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ａ ｄｅｌａｙｅｄ ｐｏｓｔｇｌｕｔａｍａｔｅ ｐａｒａｄｉｇｍ ｏｆ ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｇｒａｎｕｌｅ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１９９６ Ａｐｒ ３０；９３（９）：３９８４−９．
Ｓｉｐｅ ＪＣ，Ａｒｂｏｕｒ Ｎ，Ｇｅｒｂｅｒ Ａ，Ｂｅｕｔｌｅｒ Ｅ．Ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｉｍｍｕｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｃｏｍｍｏｎ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ２ （ＣＢ２） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ： ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｉｓｋ ｆｏｒ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２００５ Ｊｕｌ；７８（１）：２３１−８．
Ｓｔａｎｄｅｒ Ｓ，Ｓｃｈｍｅｌｚ Ｍ，Ｍｅｔｚｅ Ｄ，Ｌｕｇｅｒ Ｔ，Ｒｕｋｗｉｅｄ Ｒ． Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ （ＣＢ１） ａｎｄ ２ （ＣＢ２） ｏｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｅｒｓ ａｎｄ ａｄｎｅｘａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ． Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ．２００５ Ｊｕｎ；３８（３）：１７７−８８．
Ｕｅｄａ Ｙ，Ｍｉｙａｇａｗａ Ｎ，Ｍａｔｓｕｉ Ｔ，Ｋａｙａ Ｔ，Ｉｗａｍｕｒａ Ｈ． Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ（２） ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ（２） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ，ＪＴＥ−９０７，ｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５ Ｓｅｐ ２７；５２０（１−３）：１６４−７１．
Ｖａｎ Ｓｉｃｋｌｅ ＭＤ，Ｄｕｎｃａｎ Ｍ，Ｋｉｎｇｓｌｅｙ ＰＪ，Ｍｏｕｉｈａｔｅ Ａ，Ｕｒｂａｎｉ Ｐ，Ｍａｃｋｉｅ Ｋ，Ｓｔｅｌｌａ Ｎ，Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ Ａ，Ｐｉｏｍｅｌｌｉ Ｄ，Ｄａｖｉｓｏｎ ＪＳ，Ｍａｒｎｅｔｔ ＬＪ，Ｄｉ Ｍａｒｚｏ Ｖ，Ｐｉｔｔｍａｎ ＱＪ，Ｐａｔｅｌ ＫＤ，Ｓｈａｒｋｅｙ ＫＡ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒａｉｎｓｔｅｍ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００５ Ｏｃｔ １４；３１０（５７４６）：３２９−３２．
Ｗａｌｃｚａｋ ＪＳ，Ｐｉｃｈｅｔｔｅ Ｖ，Ｌｅｂｌｏｎｄ Ｆ，Ｄｅｓｂｉｅｎｓ Ｋ，Ｂｅａｕｌｉｅｕ Ｐ．Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓａｐｈｅｎｏｕｓ ｎｅｒｖｅ ｐａｒｔｉａｌ ｌｉｇａｔｉｏｎ： ａ ｎｅｗ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００５；１３２（４）：１０９３−１０２．
Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ ＧＴ，Ｌｅｅ ＧＰ，Ｖａｌｅｎｚａｎｏ ＫＪ． Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｐａｉｎ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ． Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００７；１４（８）：９１７−３６．
Ｗｏｔｈｅｒｓｐｏｏｎ Ｇ，Ｆｏｘ Ａ，ＭｃＩｎｔｙｒｅ Ｐ，Ｃｏｌｌｅｙ Ｓ，Ｂｅｖａｎ Ｓ，Ｗｉｎｔｅｒ Ｊ． Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００５；１３５（１）：２３５−４５．
Ｙｏｓｈｉｈａｒａ Ｓ，Ｍｏｒｉｍｏｔｏ Ｈ，Ｙａｍａｄａ Ｙ，Ａｂｅ Ｔ，Ａｒｉｓａｋａ Ｏ． Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ ａｉｒｗａｙｓ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００４ Ｎｏｖ １；１７０（９）：９４１−６．
Ｚｈａｎｇ Ｊ，Ｈｏｆｆｅｒｔ Ｃ，Ｖｕ ＨＫ，Ｇｒｏｂｌｅｗｓｋｉ Ｔ，Ａｈｍａｄ Ｓ，Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ Ｄ． Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ ｍｏｄｅｌｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３ Ｊｕｎ；１７（１２）：２７５０−４．

Claims (66)

  1. 下記式Ｉの化合物或いはそれの薬学的に許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグ。
    Figure 2010526836
     （式中、
    ａ）Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4は各々独立に炭素又は窒素であり、
    ｂ）Ｒ1は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された炭素環、及び任意に置換された複素環からなる群から選択され、
    ｃ）Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリサイクリル、ハロゲン、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルキル、ＣＮ、Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ’、Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｒ’)＝ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ＝ＣＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及びＯＣ(＝Ｚ)Ｒ’（式中、Ｒ’及びＲ”は各々独立に水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロアリサイクリルからなる群から選択され、Ｚは酸素又は硫黄である。）からなる群から選択されるが、
    Ａ1が窒素である場合にＲ2は存在せず、
    Ａ2が窒素である場合にＲ3は存在せず、
    Ａ3が窒素である場合にＲ4は存在せず、
    Ａ4が窒素である場合にＲ5は存在しない
    ことを条件とし、
    ｄ）ｎは１又は２である。）
  2. Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4の３以上が炭素である、請求項１記載の化合物。
  3. Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4の２以上が炭素である、請求項１記載の化合物。
  4. Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4の１以上が炭素である、請求項１記載の化合物。
  5. 当該化合物中の１以上の原子が放射性同位体である、請求項１記載の化合物。
  6. 放射性同位体が水素、炭素、窒素、酸素又はハロゲンの同位体である、請求項５記載の化合物。
  7. ハロゲンがフッ素又はヨウ素である、請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ1が任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
  9. ヘテロアリールが、フラン、チオフェン、フタラジノン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンからなる群から選択される、請求項８記載の化合物。
  10. ヘテロアリールがピリジル又はチオフェニルである、請求項８記載の化合物。
  11. Ｒ1が任意に置換されたアリールである、請求項１記載の化合物。
  12. アリールがフェニルである、請求項１１記載の化合物。
  13. Ｒ1が下記式の基である、請求項１記載の化合物。
    Figure 2010526836
     （式中、
    Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリサイクリル、ハロゲン、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルキル、ＣＮ、Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ’、Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｒ’)＝ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ＝ＣＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及びＯＣ(＝Ｚ)Ｒ’（式中、Ｒ’及びＲ”は各々独立に水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロアリサイクリルからなる群から選択され、Ｚは酸素又は硫黄である。）からなる群から選択されるか、或いは
    Ｒ11及びＲ12はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ12及びＲ13はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ13及びＲ14はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ14及びＲ15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、五員若しくは六員の任意に置換された炭素環又は任意に置換された複素環を形成し、或いは六員の任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールを形成する。）
  14. アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びメチレンシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１３記載の化合物。
  15. アルコキシがメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシからなる群から選択される、請求項１３記載の化合物。
  16. ハロがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される、請求項１３記載の化合物。
  17. フルオロが放射性同位体である、請求項１６記載の化合物。
  18. Ｒ1が下記式の基である、請求項１記載の化合物。
    Figure 2010526836
     （式中、
    ａ）Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5及びＢ6は各々独立に炭素、硫黄、酸素及び窒素からなる群から選択され、
    ｂ）Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10及びＢ11は各々独立に炭素、硫黄、酸素及び窒素からなる群から選択され、
    ｃ）Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリサイクリル、ハロゲン、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルキル、ＣＮ、Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ’、Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｒ’)＝ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ＝ＣＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及びＯＣ(＝Ｚ)Ｒ’（式中、Ｒ’及びＲ”は各々独立に水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロアリサイクリルからなる群から選択され、Ｚは酸素又は硫黄である。）からなる群から選択されるか、或いは
    Ｒ16及びＲ17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ17及びＲ18はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ18及びＲ19はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ19及びＲ20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、五員若しくは六員の任意に置換された炭素環又は任意に置換された複素環を形成し、或いは六員の任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールを形成するが、
    Ｂ2が炭素でない場合にＲ16は存在せず、
    Ｂ3が炭素でない場合にＲ17は存在せず、
    Ｂ4が炭素でない場合にＲ18は存在せず、
    Ｂ5が炭素でない場合にＲ19は存在せず、
    Ｂ6が炭素でない場合にＲ20は存在しない
    ことを条件とし、
    ｄ）Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリサイクリル、ハロゲン、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルキル、ＣＮ、Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ’、Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｒ’)＝ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ＝ＣＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝Ｚ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及びＯＣ(＝Ｚ)Ｒ’（式中、Ｒ’及びＲ”は各々独立に水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロアリサイクリルからなる群から選択され、Ｚは酸素又は硫黄である。）からなる群から選択されるか、或いは
    Ｒ21及びＲ22はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ22及びＲ23はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ23及びＲ24はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、五員若しくは六員の任意に置換された炭素環又は任意に置換された複素環を形成し、或いは六員の任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールを形成するが、
    Ｂ8が炭素でない場合にＲ21は存在せず、
    Ｂ9が炭素でない場合にＲ22は存在せず、
    Ｂ10が炭素でない場合にＲ23は存在せず、
    Ｂ11が炭素でない場合にＲ24は存在しない
    ことを条件とする。）
  19. Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5及びＢ6の３以上が炭素である、請求項１８記載の化合物。
  20. Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5及びＢ6の２以上が炭素である、請求項１８記載の化合物。
  21. Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5及びＢ6の１以上が炭素である、請求項１８記載の化合物。
  22. Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10及びＢ11の３以上が炭素である、請求項１８記載の化合物。
  23. Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10及びＢ11の２以上が炭素である、請求項１８記載の化合物。
  24. Ｂ7、Ｂ8、Ｂ9、Ｂ10及びＢ11の１以上が炭素である、請求項１８記載の化合物。
  25. Ｒ1が下記のものからなる群から選択される、請求項１３記載の化合物。
    Figure 2010526836
    Figure 2010526836
  26. Ａ1が窒素であり、Ａ2、Ａ3及びＡ4が炭素である、請求項１記載の化合物。
  27. Ａ2が窒素であり、Ａ1、Ａ3及びＡ4が炭素である、請求項１記載の化合物。
  28. Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々独立にアルキルであり、該アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びメチレンシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  29. Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々独立にハロであり、該ハロがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  30. フルオロが放射性同位体である、請求項２９記載の化合物。
  31. 式
    Figure 2010526836
     の部分が下記のものからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
    Figure 2010526836
    Figure 2010526836
  32. 当該化合物がＣＲ−１ないしＣＲ−１３０及びＣＲ−１３２ないしＣＲ−１３６からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  33. カンナビノイドＣＢ２レセプターの活性を調節する方法であって、式Ｉの化合物をカンナビノイドＣＢ２レセプターに接触させることを含んでなる方法。
  34. 式Ｉの化合物がカンナビノイドＣＢ１レセプターに比べてカンナビノイドＣＢ２レセプターに優先的に結合する、請求項３３記載の方法。
  35. カンナビノイドＣＢ２レセプター活性がインビトロで調節される、請求項３３記載の方法。
  36. カンナビノイドＣＢ２レセプター活性がインビボで調節される、請求項３３記載の方法。
  37. 式Ｉの化合物がカンナビノイドＣＢ２レセプターのアゴニストである、請求項３３記載の方法
  38. 式Ｉの化合物がカンナビノイドＣＢ２レセプターのアンタゴニストである、請求項３３記載の方法
  39. 式Ｉの化合物がカンナビノイドＣＢ２レセプターの部分アゴニストである、請求項３３記載の方法
  40. 式Ｉの化合物がカンナビノイドＣＢ２レセプターの逆アゴニストである、請求項３３記載の方法
  41. 被験体の組織の第１の領域のインビボイメージングを行う方法であって、
    放射性同位体を含む式Ｉの化合物を含んでなる医薬品組成物を被験体に投与する段階、
    組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号を測定する段階、及び
    組織の第１の領域から放出される信号の量を対照試料から放出される信号の量と比較する段階
    を含んでなる方法。
  42. 対照試料が被験体の内部にある、請求項４１記載の方法。
  43. 対照試料が類似の組織又は同じ組織の第２の領域である、請求項４２記載の方法。
  44. 対照試料が被験体の外部にある、請求項４１記載の方法。
  45. 対照試料が複数の被験体から収集した放出物のデータベースである、請求項４１記載の方法。
  46. 組織の第１の領域が中枢神経系（ＣＮＳ）、神経系、免疫系、胃腸管、肺、皮膚、肝臓、心臓血管系又は筋肉系の一部である、請求項４１記載の方法。
  47. 被験体の組織の第１の領域におけるカンナビノイドＣＢ２レセプターの相対濃度を測定する方法であって、
    放射性同位体を含む式Ｉの化合物を含んでなる医薬品組成物を被験体に投与する段階、
    組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号を測定する段階、及び
    組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号を組織の第２の領域から放射性同位体によって放出される信号と比較する段階
    を含んでなる方法。
  48. 被験体における疾患を診断する方法であって、
    放射性同位体を含む式Ｉの化合物を被験体に投与する段階、
    放射性同位体を含む式Ｉの化合物を含んでなる医薬品組成物を被験体に投与する段階、
    被験体の組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号を測定する段階、
    被験体の組織の第２の領域から放射性同位体によって放出される信号を測定する段階、
    組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号を組織の第２の領域から放射性同位体によって放出される信号と比較する段階、及び
    組織の第１の領域から放射性同位体によって放出される信号が組織の第２の領域から放射性同位体によって放出される信号より大きいか否かを判定する段階
    を含んでなる方法。
  49. 疾患が、急性及び慢性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、ニューロパシー性疼痛、筋弛緩症、免疫抑制を必要とする病気又は疾患、炎症、アレルギー、緑内障、気管支拡張症、神経保護、骨粗鬆症及び骨格系の疾患、癌、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンティングトン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋肉痙攣、振顫、線維筋肉痛、狼瘡、慢性関節リウマチ、重症筋無力症、自己免疫疾患、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、片頭痛、掻痒症、エクセマ（ｅｘｃｅｍａ）、脂漏症、乾癬、帯状疱疹、脳虚血、脳出血、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄損傷、肝硬変、肝線維症、アテローム性動脈硬化症、鎮咳剤としての用途、喘息、悪心、嘔吐、胃潰瘍及び下痢からなる群から選択される、請求項４８記載の方法。
  50. 疾患が、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、肝炎、乾癬、卒中、片頭痛、群発性頭痛、慢性変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン舞踏病、刑務所関連神経変性、末梢性疼痛、内臓痛、ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛、関連痛、不整脈、高血圧、心筋虚血、筋肉痙攣、振顫、悪性脳腫瘍、皮膚腫瘍、肺腺癌、神経膠腫及び甲状腺上皮腫からなる群から選択される、請求項４８記載の方法。
  51. 疾患が、臓器移植での組織拒絶、吸収不良症候群、セリアック病、肺疾患、喘息、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患及びリウマチ病からなる群から選択される免疫関連疾患である、請求項４８記載の方法。
  52. ＣＢ２レセプターに関連する病気又は疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体を同定する段階、及び式Ｉの化合物の治療的に有効な量を被験体に投与する段階を含んでなる方法。
  53. 病気又は疾患が、急性及び慢性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、ニューロパシー性疼痛、筋弛緩症、免疫抑制を必要とする病気又は疾患、炎症、アレルギー、緑内障、気管支拡張症、神経保護、骨粗鬆症及び骨格系の疾患、癌、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンティングトン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋肉痙攣、振顫、線維筋肉痛、狼瘡、慢性関節リウマチ、重症筋無力症、自己免疫疾患、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、片頭痛、掻痒症、エクセマ（ｅｘｃｅｍａ）、脂漏症、乾癬、帯状疱疹、脳虚血、脳出血、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄損傷、肝硬変、肝線維症、アテローム性動脈硬化症、鎮咳剤としての用途、喘息、悪心、嘔吐、胃潰瘍及び下痢からなる群から選択される、請求項５２記載の方法。
  54. 病気又は疾患が、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、肝炎、乾癬、卒中、片頭痛、群発性頭痛、慢性変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン舞踏病、刑務所関連神経変性、末梢性疼痛、内臓痛、ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛、関連痛、不整脈、高血圧、心筋虚血、筋肉痙攣、振顫、悪性脳腫瘍、皮膚腫瘍、肺腺癌、神経膠腫及び甲状腺上皮腫からなる群から選択される、請求項５２記載の方法。
  55. 疾患が、臓器移植での組織拒絶、吸収不良症候群、セリアック病、肺疾患、喘息、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患及びリウマチ病からなる群から選択される免疫関連疾患である、請求項５２記載の方法。
  56. ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）によるＣＢ２イメージング方法であって、（ａ）式Ｉの放射性標識化合物の一定量を被験体に投与する段階、及び（ｂ）ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴによって被験体内における放射性標識化合物の分布を測定する段階を含んでなる方法。
  57. 被験体はＣＢ２レセプターに関連する病気又は疾患を有することが疑われる、請求項５６記載の方法。
  58. 病気又は疾患が、急性及び慢性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、ニューロパシー性疼痛、筋弛緩症、免疫抑制を必要とする病気又は疾患、炎症、アレルギー、緑内障、気管支拡張症、神経保護、骨粗鬆症及び骨格系の疾患、癌、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンティングトン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋肉痙攣、振顫、線維筋肉痛、狼瘡、慢性関節リウマチ、重症筋無力症、自己免疫疾患、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、片頭痛、掻痒症、エクセマ（ｅｘｃｅｍａ）、脂漏症、乾癬、帯状疱疹、脳虚血、脳出血、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄損傷、肝硬変、肝線維症、アテローム性動脈硬化症、鎮咳剤としての用途、喘息、悪心、嘔吐、胃潰瘍及び下痢からなる群から選択される、請求項５７記載の方法。
  59. 病気又は疾患が、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、肝炎、乾癬、卒中、片頭痛、群発性頭痛、慢性変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン舞踏病、刑務所関連神経変性、末梢性疼痛、内臓痛、ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛、関連痛、不整脈、高血圧、心筋虚血、筋肉痙攣、振顫、悪性脳腫瘍、皮膚腫瘍、肺腺癌、神経膠腫及び甲状腺上皮腫からなる群から選択される、請求項５２記載の方法。
  60. 疾患が、臓器移植での組織拒絶、吸収不良症候群、セリアック病、肺疾患、喘息、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患及びリウマチ病からなる群から選択される免疫関連疾患である、請求項５７記載の方法。
  61. 組織中におけるＣＢ２レセプターの分布を決定する方法であって、式Ｉの放射性標識化合物を組織に投与する段階、及び組織の画像を得る段階を含んでなる方法。
  62. 画像がＸ線フィルム上に生み出される、請求項６１記載の方法。
  63. 画像が崩壊放出物のパターンによって原子核乳剤上に生み出される、請求項６１記載の方法。
  64. 化合物がインビボで組織に投与される、請求項６１記載の方法。
  65. 化合物がインビトロで組織に投与される、請求項６１記載の方法。
  66. 下記のものから選択される化合物。
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノール、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−７−メチル−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３−メトキシフェノール、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３−メトキシフェノール、
    ２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノール、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３−メトキシフェノール、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノール、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メチル−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３−メトキシフェノール、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−８−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノール、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−８−メチル−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−８−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−８−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−３−メトキシフェノール、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−２−イル）−２−メトキシフェノール、
    ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン、
    ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−３−アミン、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−２−イル）−２−メトキシフェノール、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−３−アミン、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−２−イル）−３−メトキシフェノール、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−３−アミン、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ｃ]ピリミジン−２−イル）−２−メトキシフェノール、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）イミダゾ[１，２−ｃ]ピリミジン−３−アミン、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ｃ]ピリミジン−２−イル）−３−メトキシフェノール、
    ４−（３−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イルアミノ）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェノール、
    ３−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾニトリル、
    ４−（３−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェノール、
    Ｎ−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ４−（３−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェノール、
    ４−（３−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イルアミノ）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェノール、
    Ｎ−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェノール、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェノール、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、
    ４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イルアミノ）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェノール、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン、及び
    Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−アミン。
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