JP2010526110A - 薬剤を加速放出する腸溶コーティングを含む固体剤形 - Google Patents
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Abstract
Description
腸溶コーティングされた製品は、胃中でもとの状態のままであり、その後腸中で活性物質を放出するように設計されている。腸溶コーティングは、顆粒剤、ペレット、カプセル、または錠剤などの固体剤形に適用することができる。腸溶コーティングの目的は、刺激性活性化合物、たとえばアスピリンから胃を保護するため、または酸もしくは胃酵素に対して不安定な薬剤の分解を防止することにより薬剤のバイオアベイラビリティーを改善するためである。腸溶コーティングは1世紀以上にわたり開発されてきた。最初の現実的な腸溶コーティングは、Unnaによる1884年のケラチンの使用と考えられていた。初期のコーティングのいくつか、たとえばステアリン酸ベースの腸溶フィルムは、フィルムの小腸中での酵素による分解または乳化効果に依存していた。
目的は、薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含む固体剤形により解決され;
ここで、前記内側コーティングは、部分的に中和されたアニオン性ポリマー物質、および2〜16個の炭素原子を有する少なくとも1つのカルボン酸、その塩または前記酸とその塩との混合物を含み;
前記外側コーティングは、内側コーティングの物質ほど中和されていないか、または全く中和されていないアニオン性ポリマー物質を含む。
そして外側コーティングは、25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーで作られる。
a)薬学的に活性な成分を含むコアをポリマー物質でコーティングする工程;
b)a)のコーティングの上面上にアニオン性ポリマー物質をコーティングして、外側腸溶コーティングを形成する工程を含む方法によっても解決され;
したがって、前記固体剤形は、薬学的に活性な成分を含むコアと前記外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含み;
ここで、ポリマー物質を水溶液または分散液から製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液のpHは、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液もしくは分散液よりも高いpHを有するか;または
有機溶媒ベースの溶液もしくは分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液の中和度は、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高く;
前記外側コーティングを含むが、前記内側コーティングを含まない固体剤形が、2〜5時間以内のある時間で薬学的に活性な成分の10パーセント放出を達成するpH3〜7の範囲のpH条件下で、前記内側コーティングおよび前記外側コーティングを含む固体剤形は、この時間またはそれ未満の時間の80パーセント以内に薬学的に活性な成分の10パーセント放出を達成する。
ここで、内側コーティングはポリマー物質を含み、外側コーティングはアニオン性ポリマー物質を含み;
ポリマー物質を水溶液または分散液から製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液のpHは、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高いpHを有するか;または
有機溶媒ベースの溶液もしくは分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液の中和度は、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液もしくは分散液よりも高く;
前記外側コーティングを含むが、前記内側コーティングを含まない固体剤形が、2〜5時間以内のある時間で薬学的に活性な成分の10%放出を達成するpH3〜7の範囲のpH条件下で、前記内側コーティングおよび前記外側コーティングを含む固体剤形が、この時間またはそれ未満の時間の80%以内に薬学的に活性な成分の10パーセント放出を達成する。
ここで、前記固体剤形は、薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含み;
ここで、前記ポリマー物質は、内側コーティング中に含まれ;
水溶液もしくは分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液もしくは分散液のpHは、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液もしくは分散液よりも高いpHを有するか;または
有機溶媒ベースの溶液もしくは分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液の中和度は、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高く;
前記外側コーティングを含むが、前記内側コーティングを含まない固体剤形が、2〜5時間以内のある時間で薬学的に活性な成分の10パーセントの放出を達成するpH3〜7の範囲のpH条件下で、前記内側コーティングおよび前記外側コーティングを含む固体剤形は、この時間またはそれ未満の時間の80パーセント以内で薬学的に活性な成分の10パーセントの放出を達成する。
前述のように、各ポリマーをその中に含む水溶液または分散液から内側コーティングを製造する場合、この溶液または分散液は、外側コーティングが得られる溶液または分散液よりも高いpHを有する。当然ながら、それ自体固体形態のコーティングはpHを有さない。本明細書において、コーティングまたはフィルムのpH値について言及される範囲では、コーティングが得られる溶液または分散液のpHを意味する。固体コーティングにおいてpHは測定できないが、内側コーティングが製造される溶液または分散液のpHにおける差は有意である。
薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含む胃耐性の腸溶コート固体剤形によっても解決され;
ここで、前記内側コーティングは、アニオン性ポリマー物質または水溶性中性ポリマーからなる群から選択されるポリマー物質を含み;
前記内側コーティングは、少なくとも水溶性無機塩をさらに含み(ただし、炭酸塩および重炭酸塩は除く);
前記外側コーティングは、内側コーティングの物質ほど中和されていないか、または全く中和されていないアニオン性ポリマー物質を含む。
好適な実施形態において、アニオン性(メタ)アクリレートコポリマーを外側および内側コーティングの両方に使用する。アニオン性(メタ)アクリレートコポリマーを内側コーティングに使用する場合、これらを部分的に中和する。アニオン性(メタ)アクリレートコポリマーは、25〜95、好ましくは40〜95、特に60〜40質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のフリーラジカル重合したC1〜C4アルキルエステル、および75〜5、好ましくは60〜5、特に40〜60質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーを含む。
20〜34質量%のメタクリル酸および/またはアクリル酸、
20〜69質量%のメチルアクリレートおよび
0〜40質量%のエチルアクリレートおよび/または必要に応じて
0〜10質量%のビニル共重合可能なさらなるモノマーから構成されるコポリマーである。ただし、ISO11357−2、サブセクション3.3.3によるコポリマーのガラス転移温度は60℃以下であるとする。この(メタ)アクリレートコポリマーは、その良好な破断点伸び特性のために、ペレットを圧縮して錠剤にするのに特に適している。
20〜33質量%のメタクリル酸および/またはアクリル酸、
5〜30質量%のメチルアクリレートおよび
20〜40質量%のエチルアクリレートならびに
10〜30質量%を越えるブチルメタクリレートおよび必要に応じて
0〜10質量%のビニル共重合可能なさらなるモノマーから構成されるコポリマーであり、ここで、モノマーの割合は合計すると100質量%になる。ただし、ISO11357−2、サブセクション3.3.3(中点温度Tmg)によるコポリマーのガラス転移温度は55〜70℃である。
この種類のコポリマーは、その良好な機械的特性のために、ペレットを圧縮して錠剤にするのに特に適している。
20〜40、好ましくは25〜35、特に好ましくは18〜22質量%のエチルアクリレート、および
10〜30超、好ましくは15〜25、特に好ましくは18〜22質量%のブチルメタクリレートが好適であり、
ここで、モノマー組成は、コポリマーのガラス転移温度が、55〜70℃、好ましくは59〜66、特に好ましくは60〜65℃になるように選択される。
アニオン性(メタ)アクリレートコポリマーを、それ自体既知の方法で、モノマーのフリーラジカル重合により製造することができる(たとえば、EP0704207A2およびEP0704208A2を参照)。本発明のコポリマーを、それ自体既知の方法で、水性相中、好ましくは、アニオン性乳化剤の存在下でのフリーラジカル乳化重合により、たとえばDE−C2135073に記載の方法によって製造することができる。
本発明の目的に適した塩基は、EP0088951A2もしくはWO2004/096185に明確に言及されているもの、またはこれから誘導できるものである。次のものは特に除外される:水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液(KOH)、水酸化アンモニウムまたは有機塩基、たとえば、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウムまたはアンモニアあるいは生理学的に許容されるアミン、たとえばトリエタノールアミンまたはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
混合物は、部分中和度の調節において技術的効果をもたらす可能性もある。内側コーティングに関する本発明の好適な実施形態において、部分中和度が異なり、25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーの混合物を用い、この場合、混合物について計算された平均として、含まれるアニオン性基の1〜80%は、塩基により中和される。たとえば、部分的に中和されていない、25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーを、同じモノマー組成の部分的に中和された(メタ)アクリレートコポリマーと、記載された範囲の量で混合して、混合物の計算された平均として、含まれるアニオン性基の1〜80%が中和されるようにすることが可能である。混合物を、たとえば、(たとえば噴霧乾燥または凍結乾燥によって)部分的に中和されたアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーの分散液から得た粉末を、部分的に中和されていないアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーの分散液中で撹拌することにより製造することができる。
本発明の部分的に中和された(メタ)アクリレートコポリマーはさらに、その特性を修飾するために、他の薬学的に利用されるコポリマーと混合するのに適している。このことにより、特異的に修飾された放出特性を調節する場合に当業者による設定の範囲が増大する。本発明はしたがって、メチルメタクリレートおよび/またはエチルアクリレートおよび必要に応じて5質量%未満のメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびジメチルエチルメタクリレートのコポリマー、メチルメタクリレート、エチルアクリレートおよびトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートのコポリマー、メチルメタクリレートおよびエチルアクリレートのコポリマー、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(Kollicoat(登録商標))、デンプンおよびその誘導体、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP、Coateric(登録商標))、ポリビニルアセテート(PVAc、Kollicoat)、ビニルアセテート−ビニルピロリドンコポリマー(Kollidon(登録商標)VA64)、ビニルアセテート:クロトン酸9:1コポリマー(VAC:CRA、Kollicoat(登録商標)VAC)、1000(g/mol)を超える分子量を有するポリエチレングリコール、キトサン、架橋および/または非架橋ポリアクリル酸、アルギン酸ナトリウム、および/またはペクチンとの混合物中に存在することを特徴とする、部分的に中和された(メタ)アクリレートコポリマーに関する。
中和されていないか、または部分的に中和された(メタ)アクリレートコポリマーは、たとえば10〜50パーセントの固形分を有する水性分散液の形態であり得る。
エマルジョンポリマーは、好ましくは10〜50質量パーセント、特に20〜40%の水性分散液の形態で製造し、使用する。30質量%の固形分が商業的形態として好適である。メタクリル酸単位の部分中和は、処理に関して省略できるが;たとえばコーティング剤分散液の安定化または増粘が望ましいならば、最高5または10mol%の程度まで可能である。ラテックス粒子の質量平均サイズ(半径)は通常40〜100nm、好ましくは50〜70nmであり、したがって、処理技術に有利な1000mPa・sより低い粘度を保証する。粒子サイズは、レーザー回折により、たとえばMastersizer 2000(Malvern製造)を用いて決定できる。
部分的に中和されたアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーを、USP28放出試験において、pH1.2で2時間後、そして続いて活性成分放出開始のpHに変化した後、含まれる活性成分の90%、好ましくは95または100%を、部分中和(メタ)アクリレートコポリマーの外側腸溶コーティングを有するが、部分的中和した(メタ)アクリレートコポリマーの内側コーティングを有さない匹敵する医薬品形態を用いて経過する時間の80%以下、好ましくは75%以下、さらに好適には50%以下、特に25%以下で放出する医薬品形態の内側コーティングのコーティング剤として使用できる。
1.放出装置の容器に、それぞれ900mlの0.1MのHCl(pH1.2)を添加し、水浴の温度を37±0.5℃に調節する。
2.パドルスターラーを50rpmの回転速度でスイッチを入れて作動させる。
3.1錠または1錠に匹敵する量の活性成分を含む量のペレットを装置の各容器中に入れる。ペレットまたは錠剤表面上に気泡がないように注意する。
4.120分後、錠剤またはペレットを酸から取り出し、pH5.5;5.6;5.8;6.0または7.0のpH値を有する900mlのリン酸塩緩衝液中に入れる。
5. 活性成分に応じて、たとえばテオフィリンの場合は271nm、またはプレドニゾロンの場合は247nmでの測光法により、循環法で、時間の関数として活性成分放出の割合を決定する。
本発明の好適な実施形態において、医薬品形態は、医薬品有効成分を有するコアを含み、そして部分的に中和された(メタ)アクリレートコポリマーの内側ポリマーコーティングおよび全く中和されていないか、またはあまり中和されていない(メタ)アクリレートコポリマーの外側コーティングを含む。
医薬品形態を製造するための方法
本発明はさらに、本発明の医薬品形態をそれ自体既知の方法で、調剤的に慣例的な方法、例えば直接圧縮、乾燥、湿潤もしくは焼結顆粒剤の圧縮、押出およびそれに続く丸み付け、湿式もしくは乾式造粒または直接ペレット化あるいは活性成分を含まないビーズもしくは中性コア(ノンパレイル)または活性成分を含有する粒子上に粉末を結合(粉末積層)させることによるか、または噴霧方法においてポリマーコーティングを適用することによるか、または流動床造粒により、製造する方法に関する。
本発明は、特に多粒子医薬品形態を製造するのに適している。その理由は、本発明のコポリマーが、ペレットをフィラーとともに圧縮する際の高圧に耐えるからである。
有機溶液または好ましくは水性分散液から、溶融によるか、または直接粉末適用により、適用方法を実施する。この場合の実施の重要な要素は、均一な無孔コーティングが得られることである。
−Voigt,R.(1984):Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie;Verlag Chemie Weinheim−Beerfield Beach/Florida−Basle.
−Sucker,H.,Fuchs,P.,Speiser,P.:Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart(1991)、特にChapters 15 and 16,pp.626−642.
−Gennaro,A.R.(editor),Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.,Easton Pennsylvania(1985),Chapter 88,pp.1567−1573.
−List,P.H.(1982):Arzneiformenlehre,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart.
本発明を、以下の実施例によりさらに詳細に説明し、この実施例は、本発明の範囲をなんら限定するものではない。
1.一般的所見
本発明の目的の解決法を見いだすために、本発明者等は、例えば、pH5.6に中和された、10質量パーセントのアジピン酸を含むEudragit(登録商標)L30D−55の分散液は透明溶液に変化する可能性があり、このようなキャストフィルムはpH5.8のリン酸塩緩衝液中に非常に早く溶解することを見いだした。それぞれのフィルムは5分以内に膨潤し、透明になった。しかし、中和されたアジピン酸が0.1MのHCl中フィルムから浸出し、このために、その後のリン酸塩緩衝液中でのフィルム性能は、対照フィルムと差がなくなる。
プレドニゾロンをフランス国アントニーのAventis Pharma.から購入した。テオフィリンペレット(1.00〜1.25mm)をKlinge Pharmから購入した。ラクトース(Pharmatose、110μm)を英国エセックスのEllis & Everardから購入した。カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−di−sol)はアイルランド国コークのFMC Internationalから寄贈された。ポリビニルピロリドン(PVP)をVWR International Ltd,Poole,UKから購入した。Eudragit(登録商標)L30D−55(ドイツ国ダルムシュタットのRoehm GmbH & Co.KG)。HPMC E5(ヒドロキシルプロピルメチルセルロース)は、英国ダートフォードのColorcon Inc.から寄贈された。HP−55(ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート)を日本国東京の信越化学工業株式会社から購入した。トリエチルシトレート(TEC)を英国ランカシャーのLancaster Synthesisから購入した。他の試薬はすべて、米国ミズーリ州セントルイスのSigmaから購入した。
固体剤形として、活性物質プレドニゾロンを含む錠剤をこの試験で使用した。直径8mmの円形錠剤(固体剤形のコアを代表する)を湿式造粒により製造した。各錠剤は、5質量%のプレドニゾロン(10mg)、88.5質量%のラクトース、5質量%のPVP、0.5パーセントのAc−di−solおよび1質量%のステアリン酸マグネシウムを含む。得られた錠剤をさらに各層でコーティングする。
プレドニゾロン錠剤およびペレットを流動床(Strea−1、Aeromatic)中でコーティングした。
有機酸を含むEudragit(登録商標)L30D−55内側コーティング:
アジピン酸およびクエン酸それぞれ(5〜30%、ポリマー質量基準)、5%トリエチルシトレート(TEC)(ポリマー質量基準)を水中に溶解させ、Eudragit(登録商標)L30D−55分散液中に添加した。1MのNaOHを用いて前記分散液を次いでpH5.6、5.8または6.0に中和し、分散液は透明溶液になった。ポリマーの質量基準で50%のタルクを水中で均質化し、前記溶液に添加した。コーティング分散液の合計固形分は10%であった。5mg/cm2のポリマーを適用した。
10%のクエン酸および50%のTEC(どちらもポリマー質量基準)を水中に溶解させた。Eudragit(登録商標)L100を前記溶液中に分散させ、中和して、pH6.2または6.8の透明溶液にした。ポリマー質量基準で50%のタルクを水中で均質化し、前記溶液に添加した。コーティング分散液の合計固形分は10%であった。5mg/cm2のポリマーを適用した。
10質量%のHPMC E5溶液(10質量%のクエン酸ナトリウム、10%のクエン酸、10%のNaClを含むか、または含まない)を使用した。1、3、5mg/cm2のポリマーを適用した。
10%のTEC(ポリマー質量基準)を水中に溶解させ、Eudragit(登録商標)L30D−55分散液中に添加した。ポリマー質量基準で50%のタルクを水中で均質化し、前記分散液中に添加した。コーティング分散液の全固形分は20%であった。5mg/cm2のポリマーを適用した。
エタノール/水(80:20)中に溶解させることにより、6%のHP−55溶液を製造した。5mg/cm2のポリマーを適用した。
第2表は、プレドニゾロン錠剤のコーティング条件を要約し、第3表はプレドニゾロンペレットのコーティング条件を要約する。
テオフィリンペレットを流動床(Huettlin Mycrolab)中でコーティングした。
10%のクエン酸を含むEudragitL30D−55内側コーティング:
10%のクエン酸(ポリマー質量基準)、5%のトリエチルシトレート(TEC)(ポリマー質量基準)を水中に溶解させ、Eudragit(登録商標)L30D−55分散液中に添加した。前記分散液を次いで1MのNaOHを用いて中和してpH5.6にし、分散液は透明溶液になった。ポリマー質量基準で50%のタルクを水中で均質化し、前記溶液に添加した。コーティング分散液の合計固形分は10%であった。5mg/cm2のポリマーを適用した。
10%のTEC(ポリマー質量基準)を水中に溶解させ、EudragitL30D−55分散液中に添加した。ポリマー質量基準で50%のタルクを水中で均質化し、前記分散液中に添加した。コーティング分散液の合計固形分は20%であった。5mg/cm2のポリマーを適用した。
10%のクエン酸を含むEudragitL30D−55内側コーティング:
入口空気温度:38.0〜40.0℃;生成物温度:28〜30℃;排気温度:27〜29℃;排気湿度:25〜38%;微気候:0.6バール;空気流:20.0m3/h;噴霧空気圧:1.6−2.3バール;噴霧速度:2.2g/分。
入口空気温度:40.0〜45.0℃;生成物温度:28〜30℃;排気温度:22から27℃;排気湿度:40〜45%;微気候:0.4バール;空気流:16.0〜18.0m3/h;噴霧空気圧:0.6〜0.8バール;噴霧速度:2.2g/分。
この実施例は、内側コートにおける異なるアジピン酸濃度(pH5.6)の薬剤放出に対する影響を示す。この実験について、次のプレドニゾロン含有錠剤を使用した:i)Eudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)を含む対照錠剤;ii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、Eudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、それぞれ10、15および20質量%のアジピン酸(pH5.6)の内側コーティングを含む二重コート錠剤。錠剤を0.1NのHCl溶液に2時間入れ、続いてリン酸塩緩衝液(pH5.6)に入れた。
この実験において、異なる量の外側コーティング適用が溶解におよぼす影響を調べた。この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した:i)Eudragit(登録商標)L30D−55(それぞれ3、4および5mg/cm2)を含む対照錠剤;ii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(それぞれ3、4および5mg/cm2);Eudragit(登録商標)L30D−55、20質量%のクエン酸(pH5.6)の内側コーティングを含む二重コート錠剤。錠剤を0.1NのHClに2時間に入れ、続いてリン酸塩緩衝液(pH5.6)に入れた。
この実験において、内側コーティング溶液の中和度の薬剤放出特性に対する影響を調べた。この試験について、10質量%のクエン酸を含むEudragit(登録商標)L30D−55の内側コーティングを有する二重コート錠剤を使用する。詳細:この実験について、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した:i)Eudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)を含む対照錠剤;ii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2);Eudragit(登録商標)L30D−55、10質量%のクエン酸(それぞれpH5.6、5.8および6.0)の内側コーティング(5mg/cm2)を含む二重コーティング錠剤。錠剤を0.1NのHCl溶液に2時間、続いてリン酸塩緩衝液(pH5.6)に入れた。
ポリマーの種類が薬剤放出に対して及ぼす影響を調べるために、Eudragit(登録商標)L100を内側コーティング溶液として使用し、これを中和してpH6.2にした。この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した:i)Eudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)を含む対照錠剤;ii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2);Eudragit(登録商標)L100、10質量%クエン酸(pH6.2)の内側コーティング(5mg/cm2)を含む二重コート錠剤。錠剤を0.1NのHCl溶液に2時間、続いてリン酸塩緩衝液(pH5.6)に入れた。
この実験において、二重コートプレドニゾロン錠剤の酸耐性を検討した。この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した:i)Eudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)を含む対照錠剤;ii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2);Eudragit(登録商標)L30D−55、10質量%アジピン酸(pH5.6)の内側コーティング(5mg/cm2)を含む二重コート錠剤。錠剤を異なるpHの0.1NのHCl溶液に入れた。結果として、0.1NのHCl中、21時間で薬剤放出はなく、それぞれpH2.0、3.0および4.0を有するHCl溶液中で3時間でも薬剤は放出されないことが示された。これらの結果は、二重コーティングシステムが良好な酸耐性を有することを示す(データは不掲載)。
この実験において、有機酸の種類の影響を調べる。この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した:i)Eudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)を含む対照錠剤;ii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2);Eudragit(登録商標)L30D−55、10質量%のそれぞれアジピン酸またはクエン酸(pH5.6)の内側コーティング(5mg/cm2)を含む二重コート錠剤。
この実施例は、テオフィリンペレット上の二重コーティングの効果を示す。この実験に関して、下記のテオフィリン含有ペレットを使用した:i)Eudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)を含む対照ペレット;ii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、Eudragit(登録商標)L30D−55、10%クエン酸(pH5.6)の内側コーティングを含む二重コートペレット。
この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有ペレットを使用した:i)Eudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)を含む対照ペレット;ii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、Eudragit(登録商標)L30D−55、15質量%アジピン酸(pH5.6)の内側コーティング(5mg/cm2)を含む二重コートペレット;iii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、内側コーティングHPMC(pH7.0、3mg/cm2)を含むHPMCサブコートペレット。
この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した:i)Eudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)を含む対照錠剤;ii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、Eudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、10%クエン酸(それぞれpH5.6または6.0)の内側コーティングを含む二重コート錠剤;iii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、Eudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)(それぞれpH5.8または6.0)の内側コーティングを含む二重コートペレット。有機酸を添加せずに内側コートをpH5.8およびpH6.0に中和する場合、二重コート錠剤は依然として対照よりも早い薬剤放出を示した。しかし、本発明の10%クエン酸を含む配合物は、それぞれ5.8または6.0の相当するpH値で、なお一層早い薬剤放出を示した(第9表)。これらの結果から明らかに、有機酸を添加しないと、外側コーティングと比較して内側コーティングの中和度が高いほど、薬剤放出速度において劇的な増加が達成されるが、薬剤放出速度は、内側コーティング中に有機酸を含む配合物ほど良好ではないことがわかる。
この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した:i)Eudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)を含む対照錠剤;ii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、Eudragit(登録商標)L30D−55、20%クエン酸(pH5.6)の内側コーティング(5mg/cm2)を含む二重コート錠剤;iii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、Eudragit(登録商標)L30D−55、20質量%クエン酸の内側コーティング(非中和、5mg/cm2)を含む二重コート錠剤。20%クエン酸を有するが、中和されていない内側コートを有する二重コート錠剤は、pH5.6リン酸塩緩衝液中12時間で薬剤放出を示さなかった(第10表は最高6時間までを示す)。おそらく、内側コート中のクエン酸の酸性度は、Eudragit(登録商標)L30D−55外側コートの微小環境pHを減少させ、したがってコート溶解速度が減少したのであろう。
この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した:i)Eudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)を含む対照錠剤;ii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、Eudragit(登録商標)L30D−55、20%クエン酸(pH5.6)の内側コーティング(5mg/cm2)を含む二重コート錠剤;iii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、HPMC E−5の内側コーティング(それぞれ1、3および5mg/cm2を使用、pH7.0)を含む二重コート錠剤。
この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した:i)Eudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)を含む対照錠剤;ii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、Eudragit(登録商標)L30D−55、10%クエン酸(pH5.6)の内側コーティング(5mg/cm2)を含む二重コート錠剤;iii)HP−55コート錠剤(5mg/cm2);iv)外側コーティングHP−55(5mg/cm2)、Eudragit(登録商標)L30D−55、10%クエン酸(pH5.6)の内側コーティング(5mg/cm2)を含む二重コート錠剤。錠剤を、0.1NのHCl中に2時間、続いてpH5.6リン酸塩緩衝液に入れた。
この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した:i)Eudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)を含む対照錠剤;ii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、Eudragit(登録商標)L30D−55、10%クエン酸(pH5.6)の内側コーティング(5mg/cm2)を含む二重コート錠剤;iii)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、Eudragit(登録商標)L30D−55、10%クエン酸(pH6.0)の内側コーティング(5mg/cm2)を含む二重コート錠剤、iv)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、Eudragit(登録商標)L30D−55、10%クエン酸ナトリウム(pH6.0)の内側コーティング(5mg/cm2)を含む二重コート錠剤;v)外側コーティングEudragit(登録商標)L30D−55(5mg/cm2)、Eudragit(登録商標)L30D−55、20質量%NaCl(pH5.6)の内側コーティング(5mg/cm2)を含む二重コート錠剤。錠剤を0.1NのHCl中2時間入れ、続いてpH5.6 リン酸塩緩衝液に入れた。
Claims (72)
- 薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含む固体剤形であって;
前記内側コーティングが部分的に中和されたアニオン性ポリマー物質、および2〜16個の炭素原子を有する少なくとも1つのカルボン酸、その塩または前記酸とその塩との混合物を含み;
前記外側コーティングが、内部コーティングほど中和されていないか、または全く中和されていないアニオン性ポリマー物質を含む、固体剤形。 - 内側コーティングと外側コーティングとの間の中和における差が、少なくとも5パーセント、好ましくは少なくとも10パーセント、最も好ましくは少なくとも20パーセントである、請求項1に記載の固体剤形。
- 外側コーティングのアニオン性基の中和度が、最高でも10パーセントであり、好ましくは最高でも6パーセントであり、さらに好適には最高でも4パーセントであり、なお一層好適には最高でも2パーセントであり、最も好適には0である、請求項1または2に記載の固体剤形。
- 内側コーティング中および外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマーが、それぞれ互いに独立して、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC−AS)、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項1から3までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 内側コーティングが、25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなる部分的に中和されたアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーから製造され、含まれるアニオン性基の1〜80%、好ましくは少なくとも2〜70%がアルカリ性剤により中和され;
そして外側コーティングが、25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーから製造される、請求項1から4までのいずれか1項に記載の固体剤形。 - 塩が、アルカリ金属塩、好適にはナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩または可溶性金属塩である、請求項1から5までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- カルボン酸が2〜16個の炭素原子を有し、1、2または3個のカルボキシル基を有する、請求項1から6までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- カルボン酸が、ソルビン酸、安息香酸、フマル酸、アジピン酸、クエン酸、コハク酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、グリコール酸、マロン酸、プロパン酸、グリセリン酸、トランス−クロトン酸、イタコン酸、メサコン酸、トリメチル酢酸、イソクエン酸、ヘキサン酸、4−メチルペンタン酸、没食子酸、テレフタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、α−フェニルプロパン酸、β−フェニルプロパン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸およびこれらの混合物、その塩または前記酸とその塩との混合物からなる群から選択される、請求項1から7までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- カルボン酸がアジピン酸またはクエン酸である、請求項1から8までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 内側および外側コーティングそれぞれが、2〜10mg/cm2のポリマー質量増加を含む、請求項1から9までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 内側コーティングと外側コーティングとの間の関係が、乾燥ポリマー質量基準で10:90〜90:10である、請求項1から10までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 胃耐性の腸溶コート固体剤形を製造するための方法であって、次の工程:
a)薬学的に活性な成分を含むコアをポリマー物質でコーティングする工程;
b)a)のコーティングの上面上にアニオン性ポリマー物質をコーティングして、外側腸溶コーティングを形成する工程を含み;
したがって、前記固体剤形が、薬学的に活性な成分を含むコアと、前記外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含み;
水溶液または分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液のpHが、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高いpHを有するか;または有機溶媒ベースの溶液または分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液の中和度が外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高い、胃耐性の腸溶コート固体剤形を製造するための方法において、
前記外側コーティングを含むが、前記内側コーティングを含まない固体剤形が、2〜5時間以内のある時間で薬学的に活性な成分の10パーセントの放出を達成するpH3〜7の範囲のpH条件下で、前記内側コーティングおよび前記外側コーティングを含む固体剤形が、この時間またはそれ未満の時間の80パーセント以内で薬学的に活性な成分の10パーセントの放出を達成することを特徴とする方法。 - アニオン性ポリマー物質の場合、内側コーティングと外側コーティングとの間のアニオン性基の中和における差が、少なくとも5パーセント、好ましくは少なくとも10パーセント、最も好適には少なくとも20パーセントである、請求項12に記載の方法。
- 外側コーティングのアニオン性基の中和度が最高で10パーセント、好ましくは最高で6パーセント、さらに好適には最高で4パーセント、なお一層好適には最高で2パーセント、最も好適には0である、請求項12または13に記載の方法。
- 水溶液または分散液の場合、内側コーティングが製造される溶液または分散液のpH値が、外側コーティングが製造される溶液または分散液のpHよりも、少なくとも0.5pH単位、さらに好適には少なくとも1.0pH単位、さらに好適には少なくとも1.5pH単位、なお一層好適には少なくとも2.0pH単位、なお一層好適には少なくとも2.5pH単位、なお一層好適には少なくとも3.0pH単位、最も好適には少なくとも4.0pH単位高い、請求項12に記載の方法。
- 水溶液または分散液の場合、内側コーティングが製造される溶液または分散液と、外側コーティングが製造される溶液または分散液の間のpH値の差が、2〜4pH単位の範囲である、請求項12または15に記載の方法。
- 内側コーティングが、2〜16個の炭素原子を有するカルボン酸または無機酸、その塩または前記酸とその塩との混合物をさらに含む、請求項12から16までのいずれか1項に記載の方法。
- 塩がアルカリ金属塩である、請求項17に記載の方法。
- カルボン酸が、ソルビン酸、安息香酸、フマル酸、アジピン酸、クエン酸、コハク酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、グリコール酸、マロン酸、プロパン酸、グリセリン酸、トランス−クロトン酸、イタコン酸、メサコン酸、トリメチル酢酸、イソクエン酸、ヘキサン酸、4−メチルペンタン酸、没食子酸、テレフタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、α−フェニルプロパン酸、β−フェニルプロパン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸およびこれらの混合物、その塩または前記酸とその塩との混合物からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- カルボン酸がアジピン酸またはクエン酸である、請求項17に記載の方法。
- 内側コーティングのポリマー物質が、アニオン性ポリマー物質、あるいはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ(エチレンオキシド)−グラフト−ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール(PEG)および/またはポリビニルアルコールからなる群から選択される水溶性ポリマーである、請求項12から20までのいずれか1項に記載の方法。
- 内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC−AS)、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位の部分的に中和されたアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーであり、含まれるアニオン性基の1〜80%、好ましくは少なくとも2〜70%がアルカリ性剤により中和される、請求項21に記載の方法。
- 外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC−AS)、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項12から23までのいずれか1項に記載の方法。
- 外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーであり、外側コーティングは内側コーティングほど中和されてないか、または全く中和されていない、請求項12から24までのいずれか1項に記載の方法。
- 外側および内側コーティングが、25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーを含み、外側コーティングが内側コーティングほど中和されていないか、または全く中和されておらず、内側コーティングが、カルボン酸もしくは無機酸、その塩またはこれらの混合物をさらに含む、請求項12から20までのいずれか1項に記載の方法。
- 内側および外側コーティングそれぞれが、2〜10mg/cm2のポリマー質量増加を含む、請求項12から26までのいずれか1項に記載の方法。
- 内側コーティングと外側コーティングとの間の関係が、乾燥ポリマー質量基準で10:90〜90:10である、請求項12から27までのいずれか1項に記載の方法。
- 薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含む胃耐性の腸溶コート固体剤形であって;
内側コーティングがポリマー物質を含み、外側コーティングがアニオン性ポリマー物質を含み;
水溶液もしくは分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質を製造する溶液もしくは分散液のpHが、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高いpHを有するか;または有機溶媒ベースの溶液または分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液の中和度が外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高い、薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含む胃耐性の腸溶コート固体剤形において、
前記外側コーティングを含むが、前記内側コーティングを含まない固体剤形が、2〜5時間以内のある時間で薬学的に活性な成分の10パーセントの放出を達成するpH3〜7の範囲のpH条件下で、前記内側コーティングおよび前記外側コーティングを含む固体剤形が、この時間またはそれ未満の時間の80パーセント以内で薬学的に活性な成分の10パーセントの放出を達成することを特徴とする固体剤形。 - アニオン性ポリマー物質の場合、内側コーティングと外側コーティングとの間のアニオン性基の中和における差が、少なくとも5パーセント、好ましくは少なくとも10パーセント、そして最も好適には少なくとも20パーセントである、請求項29に記載の固体剤形。
- 外側コーティングのアニオン性基の中和度が、最高でも10パーセント、好ましくは最高でも6パーセント、さらに好適には最高でも4パーセント、なお一層好適には最高でも2パーセントであり、最も好適には0である、請求項29または30に記載の固体剤形。
- 水溶液または分散液の場合、内側コーティングが製造される溶液または分散液のpH値が、外側コーティングが製造される溶液または分散液のpH値よりも、少なくとも0.5pH単位、さらに好適には少なくとも1.0pH単位、さらに好適には少なくとも1.5pH単位、なお一層好適には少なくとも2.0pH単位、なお一層好適には少なくとも2.5pH単位、なお一層好適には少なくとも3.0pH単位、最も好適には少なくとも4.0pH単位高い、請求項29に記載の固体剤形。
- 水溶液または分散液の場合、内側コーティングを製造する溶液もしくは分散液と、外側コーティングを製造する溶液もしくは分散液との間のpH値の差が、2〜4pH単位の範囲である、請求項29または32に記載の固体剤形。
- 内側コーティングが、2〜16個の炭素原子を有するカルボン酸もしくは無機酸、その塩または前記酸とその塩との混合物をさらに含む、請求項29から33までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 塩がアルカリ金属塩である、請求項34に記載の固体剤形。
- カルボン酸が、ソルビン酸、安息香酸、フマル酸、アジピン酸、クエン酸、コハク酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、グリコール酸、マロン酸、プロパン酸、グリセリン酸、トランス−クロトン酸、イタコン酸、メサコン酸、トリメチル酢酸、イソクエン酸、ヘキサン酸、4−メチルペンタン酸、没食子酸、テレフタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、α−フェニルプロパン酸、β−フェニルプロパン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸およびこれらの混合物、その塩または前記酸とその塩との混合物からなる群から選択される、請求項34に記載の固体剤形。
- カルボン酸がアジピン酸またはクエン酸である、請求項34に記載の固体剤形。
- 内側コーティングのポリマー物質が、アニオン性ポリマー物質、あるいはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ(エチレンオキシド)−グラフト−ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール(PEG)および/またはポリビニルアルコールからなる群から選択される水溶性ポリマーである、請求項29から37までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質がポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC−AS)、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項38に記載の固体剤形。
- 内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなる部分的に中和されたアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーであり、含まれるアニオン性基の1〜80%、好ましくは少なくとも2〜70%がアルカリ性剤により中和される、請求項38に記載の固体剤形。
- 外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC−AS)、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項29から40までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーであり、外側コーティングは内側コーティングほど中和されてないか、または全く中和されていない、請求項29から41までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 外側および内側コーティングが、25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーを含み、外側コーティングが内側コーティングほど中和されていないか、または全く中和されておらず、内側コーティングが、カルボン酸もしくは無機酸、その塩またはこれらの混合物をさらに含む、請求項29から37までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 内側および外側コーティングそれぞれが、2〜10mg/cm2のポリマー質量増加を含む、請求項29から43までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 内側コーティングと外側コーティングとの間の関係が、乾燥ポリマー質量基準で10:90〜90:10である、請求項29から44までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 胃耐性の腸溶コート固体剤形を製造するためのポリマー物質の使用であって、
前記固体剤形が、薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含み;
前記ポリマー物質が、内側コーティング中に含まれ;
水溶液または分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液のpHが、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高いpHを有するか;または有機溶媒ベースの溶液または分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質を製造する溶液もしくは分散液の中和度が、外側コーティングのポリマー物質を製造する溶液もしくは分散液よりも高い、胃耐性の腸溶コート固体剤形を製造するためのポリマー物質の使用において、
前記外側コーティングを含むが、前記内側コーティングを含まない固体剤形が、2〜5時間以内のある時間で薬学的に活性な成分の10パーセントの放出を達成するpH3〜7の範囲のpH条件下で、前記内側コーティングおよび前記外側コーティングを含む固体剤形が、この時間またはそれ未満の時間の80パーセント以内で薬学的に活性な成分の10パーセントの放出を達成することを特徴とする使用。 - アニオン性ポリマー物質の場合、内側コーティングと外側コーティングとの間のアニオン性基の中和における差が、少なくとも5パーセント、好ましくは少なくとも10パーセント、そして最も好適には少なくとも20パーセントである、請求項46に記載の使用。
- 外側コーティングのアニオン性基の中和度が、最高でも10パーセント、好ましくは最高でも6パーセント、さらに好適には最高でも4パーセント、なお一層好適には最高でも2パーセントであり、最も好適には0である、請求項46または47に記載の使用。
- 水溶液または分散液の場合、内側コーティングが製造される溶液または分散液のpH値が、外側コーティングが製造される溶液または分散液のpH値よりも、少なくとも0.5pH単位、さらに好適には少なくとも1.0pH単位、さらに好適には少なくとも1.5pH単位、なお一層好適には少なくとも2.0pH単位、なお一層好適には少なくとも2.5pH単位、なお一層好適には少なくとも3.0pH単位、最も好適には少なくとも4.0pH単位高い、請求項46に記載の使用。
- 水溶液または分散液の場合、内側コーティングを製造する溶液もしくは分散液と、外側コーティングを製造する溶液もしくは分散液との間のpH値の差が、2〜4pH単位の範囲である、請求項46または49に記載の使用。
- 内側コーティングが、2〜16個の炭素原子を有するカルボン酸もしくは無機酸、その塩または前記酸とその塩との混合物をさらに含む、請求項46から50までのいずれか1項に記載の使用。
- 塩がアルカリ金属塩である、請求項51に記載の使用。
- カルボン酸が、ソルビン酸、安息香酸、フマル酸、アジピン酸、クエン酸、コハク酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、グリコール酸、マロン酸、プロパン酸、グリセリン酸、トランス−クロトン酸、イタコン酸、メサコン酸、トリメチル酢酸、イソクエン酸、ヘキサン酸、4−メチルペンタン酸、没食子酸、テレフタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、α−フェニルプロパン酸、β−フェニルプロパン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸およびこれらの混合物、その塩または前記酸とその塩との混合物からなる群から選択される、請求項51に記載の使用。
- カルボン酸がアジピン酸またはクエン酸である、請求項51に記載の使用。
- 内側コーティングのポリマー物質が、アニオン性ポリマー物質、あるいはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ(エチレンオキシド)−グラフト−ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール(PEG)および/またはポリビニルアルコールからなる群から選択される水溶性ポリマーである、請求項46から54までのいずれか1項に記載の使用。
- 内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC−AS)、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項55に記載の使用。
- 内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、25〜95質量%のアクリル酸もしくはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなる部分的に中和されたアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーであり、含まれるアニオン性基の1〜80%、好ましくは少なくとも2〜70%がアルカリ性剤により中和される、請求項55に記載の使用。
- 外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC−AS)、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項46から57までのいずれか1項に記載の使用。
- 外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーであり、外側コーティングは内側コーティングほど中和されてないか、または全く中和されていない、請求項46から58までのいずれか1項に記載の使用。
- 外側および内側コーティングが、25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーを含み、外側コーティングが内側コーティングほど中和されていないか、または全く中和されておらず、内側コーティングが、カルボン酸もしくは無機酸、その塩またはこれらの混合物をさらに含む、請求項46から54までのいずれか1項に記載の使用。
- 内側および外側コーティングのそれぞれが2〜10mg/cm2のポリマー質量増加を含む、請求項46から60までのいずれか1項に記載の使用。
- 内側コーティングと外側コーティングとの間の関係が、乾燥ポリマー質量基準で10:90〜90:10である、請求項46から61までのいずれか1項に記載の使用。
- 薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含む胃耐性の腸溶コート固体剤形であって;
前記内側コーティングが、アニオン性ポリマー物質または水溶性中性ポリマーからなる群から選択されるポリマー物質を含み;
前記内側コーティングは、少なくとも水溶性無機塩(炭酸塩および重炭酸塩を除く)をさらに含み;
前記外側コーティングが、内側コーティングの物質ほど中和されないか、または全く中和されていないアニオン性ポリマー物質を含む、固体剤形。 - 水溶性中性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ(エチレンオキシド)−グラフト−ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール(PEG)および/またはポリビニルアルコールからなる群から選択される、請求項63に記載の固体剤形。
- アニオン性ポリマー物質が、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC−AS)、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項63または64に記載の固体剤形。
- 無機塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、可溶性金属塩から選択される、請求項63から65までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 無機塩が、塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物、リン酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩から選択される、請求項63から66までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなる部分的に中和されたアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーであり、含まれるアニオン性基の1〜80%、好ましくは少なくとも2〜70%がアルカリ性剤により中和される、請求項63から67までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、アニオン性(メタ)アクリレート25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーであり、外側コーティングが内側コーティングほど中和されてないか、または全く中和されていない、請求項63から67までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 外側および内側コーティングが、25〜95質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルおよび5〜75質量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーを含み、外側コーティングが内側コーティングほど中和されていないか、または全く中和されていない、請求項63から69までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 内側および外側コーティングそれぞれが、2〜10mg/cm2のポリマー質量増加を含む、請求項63から70までのいずれか1項に記載の固体剤形。
- 内側コーティングと外側コーティングとの間の関係が、乾燥ポリマー質量基準で10:90〜90:10である、請求項63から71までのいずれか1項に記載の固体剤形。
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