CN101663027A - 包含肠溶包衣的可促进药物释放的固体剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含下列的固体剂型：内包衣，其位于包含药学活性组分的核与外肠溶包衣之间；其中所述内包衣包含部分中和的阴离子型聚合材料，和至少一种具有2至16个碳原子的羧酸、其盐或所述酸和其盐的混合物；其中所述外包衣包含阴离子型聚合材料，与内包衣的材料相比，其较少或根本不被中和。

Description

包含肠溶包衣的可促进药物释放的固体剂型
[0001]本发明涉及包含肠溶包衣的可促进药物释放的固体剂型。
发明背景
[0002]人们设计了肠溶包衣的产品，使其在胃中保持完整无损，而后在肠管中释放活性物质。肠溶包衣可以施用于固体剂型，例如颗粒剂、丸剂、胶囊或片剂。肠溶包衣的目的是：通过防止对酸或胃酶不稳定的药物的裂解，保护胃免于活性化合物例如阿司匹林的刺激，或提高药物生物利用率。肠溶包衣已经发展了一个世纪以上。第一个真正的肠溶包衣据信是由Unna在1884年使用角蛋白做成的。一些以前的包衣依赖于膜在小肠中的酶破坏或乳化效应，例如，基于硬脂酸的肠溶膜。
[0003]几乎所有目前使用的肠溶性材料是包含可电离羧基的合成的或改性的天然聚合物。在低pH值的胃环境中，羧基保持非离子化，并且聚合物包衣保持不溶解。在肠管中，pH值提高至5和5以上，使聚合物包衣材料上的羧基离子化，聚合物包衣分解或溶解，释放它们的内含物。基于肠溶包衣的目的，理想的肠溶包衣应该具有下面的性能：1.只要剂型保留在胃中，必须抵御在胃中的崩解或溶解；2.在小肠中必须快速地溶解或分解；3.在储存期间必须是物理上和化学上稳定的；4.必须是无毒的；5.必须容易用作包衣；6.必须经济。
表1显示了用于上部小肠药物释放的一些通常使用的肠溶包衣材料。
Figure A20078005286500141
[0004]人们通常认为，肠溶包衣的剂型(用低溶解阈值pH值的聚合物例如聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素或
Figure A20078005286500142
100-55包衣进行包衣的)在小肠入口处可快速地崩解，然而，情况不是这样的。
[0005]实际上，在肠溶包衣的体外和体内性能之间有差异。对于那些肠溶包衣的剂型(用低溶解阈值pH值的聚合物包衣)，在模拟肠内pH值的条件下，总是在几分钟之内快速地发生体外崩解。另外，体外溶解研究通常要求：当肠溶包衣的产品处于pH6.8的缓冲液中时，在45min之内应该释放80％以上的药物，但在大多数情况下，溶解时间远远短于该时间。然而，在肠溶包衣剂型的体外溶解数据和体内性能之间存在主要的差异。胃排空之后，对于肠溶包衣的产品，可能需要2小时或1-2小时或更多时间来进行崩解。
[0006]因为小肠内的运送时间是3-4小时左右，因此，从这种肠溶包衣剂型中崩解和药物释放将出现在小肠的末梢。在某些情况下，从肠溶包衣剂型中延迟释放药物可能导致无效的药物疗法。例如，酶补充构成了治疗患有囊性纤维化(CF)的那些患者的胰腺机能不全的初级方法。与健康的人们相比较，由于患有CF的患者饭后具有较低的十二指肠pH值，在胃排空之后，从常规肠溶包衣剂型中释放酶需要大约100min。将该释放时间与常见的小肠运送时间进行比较，似乎一半有用的食糜和酶之间的接触时间损失掉了，导致不充分的酶效果。另外，对于许多活性物，吸收的最佳位点是小肠的上部。在常规肠溶包衣制剂中，药物延迟释放至小肠远端可能降低这些药物的生物利用率。例如，左旋多巴的生物利用率可以通过在小肠的上部加载高浓度药物而得到改善。因此，在小肠入口处可立即将药物释放的肠溶包衣***是高度合乎需要的。就快速起效而言，这种***对全部小肠吸收的药物也是有益的。
[0007]文献WO 2007/006353公开了使用部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物(包含经快速聚合的25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯单元，和带有阴离子基团的5至75％重量的(甲基)丙烯酸酯单元，其中至少4％被碱中和)来制备拥有活性物质的药物，该药物拥有包含活性物质的核，并且用部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物进行包衣。在活性物质可充分溶解和稳定的pH值下，所述药物在30分钟内将至少30％的包含在其中的活性物质释放，并且在该pH值下，用未中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯聚合物包衣的相应药物只能将少于10％的包含在其中的活性物质释放。
[0008]文献US 2005/0271778描述了制备药物的方法，其中，在包含阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的胃耐受性固体剂型的情况下，为保护包含在核中的酸敏感性活性物质，施加所述聚合物以形成跨越包衣厚度的阴离子基团中和度的梯度。在包衣的内区中，将聚合物的阴离子基团中和，以保护对酸敏感的活性物质。向着包衣的外区来降低中和度，以便获得固体剂型的胃耐受性。在包含阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的碱敏感性固体剂型的情况下，为了保护碱敏感性活性物质，应用所述阳离子聚合物，在阳离子基团的中和度方面形成跨越包衣厚度的梯度。在包衣的内区中，将聚合物的阳离子基团中和，以保护对碱敏感的活性物质。向着包衣的外区，降低阳离子基团的中和度。然而，该文献没有给出如何加快活性物质释放速度的任何建议。
[0009]文献US 2004/0028737描述了对酸不稳定药物的经肠溶包衣的稳定型口服药物组合物，其中肠溶包衣是双层，具有跨越其厚度的pH梯度，包括中性或接近中性pH7至7.5的内层和酸性pH2至6的外层。该文献的意图是获得酸敏感性药物的稳定性。该文献没有给出如何加快活性物质释放速度的任何建议。
[0010]文献WO 2005/044240描述了酸敏感性兰索拉唑的稳定制剂，其中用包含碱性试剂的包底衣(subcoating)将包含兰索拉唑的基材进行包衣，肠溶包衣在该包底衣之上。该文献进一步公开了作为碱性试剂使用有机碱式盐，例如硬脂酸钠，或无机碱式盐，例如碳酸氢钠，或不是水溶性的其它无机碱式盐。这种工艺水平的意图还是获得酸敏感性药物兰索拉唑的稳定性。该文献没有给出如何加快活性物质释放速度的任何建议。
[0011]设计这种工艺水平的肠溶包衣的产品，使其在胃中完整无损，而后在肠管上部中释放活性物质。实际观察到的是，具有该工艺水平的肠溶包衣的固体剂型，不能在小肠入口处快速地崩解。因为小肠内的运送时间是3至4小时左右，因此，从这种肠溶包衣剂型中崩解和药物释放将会出现在小肠的远端。然而，从肠溶包衣剂型中药物释放的这种延迟，可能导致无效的药物治疗。
[0012]由此，存在的目标是：提供具有肠溶包衣的固体剂型，其可在小肠入口处更快速地崩解，意味着，当从胃(具有大约1至3.5的pH值)移动到肠管入口(具有大约5.5至7.0的pH值)时，在更早的时间点崩解(相比于具有6.0至7.5pH值的小肠的更远端部分)。
本发明的目的
[0013]本发明的目的是提供具有肠溶包衣的固体剂型，其中相比于目前工艺水平的固体剂型，在较低pH值下，药物释放更快。因此，该目的是配制可以以加快方式释放所包含活性组分的药物。
本发明概述
[0014]通过包含下列的固体剂型解决该目的：
内包衣，其位于包含药学活性组分的核与外肠溶包衣之间；
其中所述内包衣包含部分中和的阴离子型聚合材料，和至少一种具有2至16个碳原子的羧酸、其盐或所述酸和其盐的混合物；
其中所述外包衣包含阴离子型聚合材料，与内包衣的材料相比，其较少或根本不被中和。
[0015]本发明提供了肠溶包衣的固体剂型。作为肠溶包衣固体剂型，按照本发明的剂型是胃耐受性剂型，并且显示，经过至少120min，少于10％的药物释放在模拟胃液中(按照USP 28)。例如，可以在pH1.2的盐酸溶液中进行这种显示胃耐受性的试验。
[0016]详细地说，本发明的肠溶包衣固体剂型是耐酸的(胃耐受性)，并且显示了少于10％的药物释放，并且优选，在将它例如放入较高pH值例如pH5.6的磷酸盐缓冲液中之前，在pH1.2的盐酸溶液中经过至少120min基本上没有药物释放。本发明人已经表明，使用位于外肠溶包衣和固体剂型的核之间的内包衣，相比于具有肠溶包衣而没有内包衣的固体剂型，可以在某些pH值下帮助更早地崩解和释放药物。预期效果是，按照本发明的固体剂型“更早地”，即在肠管的入口处已经，在体内释放它的活性物质。本文中，术语“更早地”是指：相比于肠管的正常pH值，按照本发明的固体剂型在更低的pH值下已经开始释放活性物质，即，当固体剂型从具有低pH值例如1.2的胃移动到具有比胃更高pH值(但不是和肠管的更远端部分一样高)的肠管入口(例如pH5.6)时开始释放。
[0017]这种效果可如下获得：如果用包含相应的阴离子聚合物的水性的溶液或分散体制备内包衣，则此溶液或分散体的pH值比获得外包衣所使用的溶液或分散体的pH值高。应该理解，这种包衣在固态时本身没有pH值。只要本文提及包衣或膜的pH值，它是指获得包衣所使用的溶液或分散体的pH值。尽管在固体包衣中没有可测定的pH值，但制备内包衣所使用的溶液或分散体的pH值的差别是显著的。
[0018]如果用水性的溶液或分散体制备聚合物，在优选实施方案中，获得内包衣所使用的溶液或分散体的pH值至少比得到外包衣所使用的溶液或分散体的pH值高0.5个pH单位，更优选至少1.0个pH单位，进一步优选至少1.5个pH单位，更进一步优选至少2.0个pH单位，更进一步优选至少2.5个pH单位，更进一步优选至少3.0个pH单位，最优选至少4.0个pH单位。
[0019]在于有机溶剂中制备内包衣的情况下，也可以不测定pH值。在这种情况下，由与制备外包衣所用的溶液或分散体相比其阴离子基团的中和度更高的(有机)溶液或分散体获得内包衣的阴离子型聚合物。
[0020]在优选实施方案中，在内包衣和外包衣之间的中和差值至少为5％，优选至少10％，最优选至少20％。进一步优选，外包衣的阴离子基团的中和度至多是10％，优选至多6％，进一步优选至多4％，更进一步优选至多2％，最优选0。
[0021]分别包含在内包衣和外包衣中的进一步优选的阴离子型聚合材料彼此独立地选自：聚甲基丙烯酸酯，邻苯二甲酸醋酸纤维素，聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯或虫漆(Schellack)。
[0022]优选，内包衣由部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物制备，阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元构成，其中所包含的阴离子基团的1至80％、优选至少2至70％被碱性试剂中和；
并且，外包衣由阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物制备，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元构成。
[0023]进一步优选，羧酸的盐是碱金属盐，更优选钠或钾盐。
[0024]在特别优选实施方案中，羧酸具有2至16个碳原子，更进一步优选具有1、2或3个羧基。可以存在于内包衣中的羧酸的进一步的例子可以提及下列：山梨酸，苯甲酸，富马酸，己二酸，柠檬酸，琥珀酸，戊二酸，苹果酸，酒石酸，乙酸，羟基乙酸，丙二酸，丙酸，甘油酸，反式-巴豆酸，衣康酸，中康酸，三甲基乙酸，异柠檬酸，己酸，4-甲基戊酸，没食子酸，对苯二甲酸，苯乙酸，扁桃酸，α-苯基丙酸，β-苯基丙酸，月桂酸，辛酸，癸酸，肉豆蔻酸和其混合物，其盐或所述酸和其盐的混合物。最优选，羧酸是己二酸、柠檬酸或山梨酸。羧酸盐的例子包括柠檬酸钠。进一步的，特别优选的是己二酸或柠檬酸，或它们的盐，例如柠檬酸钠，或酸和其盐的混合物，例如缓冲***柠檬酸/柠檬酸钠。优选，基于内包衣的干燥聚合物，羧酸或其盐、或所述和其盐的混合物的量在5至35％重量范围之内，更优选在7至20％重量范围内。
[0025]进一步优选，每个内包衣和外包衣包含2至10、优选2至8、最优选4至6mg/cm2的聚合物增重(weight gain)。进一步特别优选，内包衣和外包衣之间的比例是10∶90至90∶10，优选30∶70至70∶30(按干燥聚合物的重量计算)。
[0026]利用包括下列步骤的制备胃耐受性的肠溶包衣固体剂型的方法，也可以解决本发明的目的：
a)用聚合材料将包含药学活性组分的核进行包衣的步骤；
b)在a)的包衣上面包涂阴离子型聚合材料、从而形成外肠溶包衣的步骤；
使得所述固体剂型包括内包衣，其位于包含药学活性组分的核与所述外肠溶包衣之间；
其中，如果用水性的溶液或分散体制备聚合材料，制备内包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的pH值比制备外包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的pH值高；或其中如果用基于有机溶剂的溶液或分散体制备聚合材料，制备内包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的中和度比制备外包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的中和度高；
其中，在pH3至7范围的pH值条件下，如果包含所述外包衣但不包含所述内包衣的固体剂型在2至5小时的一定时间内获得10％药学活性组分的释放，则包含所述内包衣和所述外包衣的固体剂型在该时间的80％或更少时间之内获得10％的药学活性组分的释放。
[0027]进一步的，通过包含下列的胃耐受性肠溶包衣的固体剂型，也解决了本发明的目的：
内包衣，其位于包含药学活性组分的核与外肠溶包衣之间；
其中内包衣包含聚合材料，外包衣包含阴离子型聚合材料；
其中，如果用水性的溶液或分散体制备聚合材料，则制备内包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的pH值比制备外包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的pH值高；或其中如果用基于有机溶剂的溶液或分散体制备聚合材料，则制备内包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的中和度比制备外包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的中和度高；
其中，在pH3至7范围的pH值条件下，如果包含所述外包衣但不包含所述内包衣的固体剂型在2至5小时的一定时间内获得10％药学活性组分的释放，则包含所述内包衣和所述外包衣的固体剂型在该时间的80％或更少时间之内获得10％的药学活性组分的释放。
[0028]更进一步的，通过利用制备胃耐受性的肠溶包衣固体剂型的聚合材料，解决了本发明的目的，
其中所述固体剂型包括内包衣，其位于包含药学活性组分的核与外肠溶包衣之间；
其中所述聚合材料包含在内包衣中；
其中，如果用水性的溶液或分散体制备聚合材料，则制备内包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的pH值比制备外包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的pH值高；或其中如果用基于有机溶剂的溶液或分散体制备聚合材料，则制备内包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的中和度比制备外包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的中和度高；
其中，在pH3至7范围的pH值条件下，如果包含所述外包衣但不包含所述内包衣的固体剂型在2至5小时的一定时间内获得10％药学活性组分的释放，则包含所述内包衣和所述外包衣的固体剂型在该时间的80％或更少时间之内获得10％药学活性组分的释放。
[0029]在下文，将描述上述固体剂型、其制备方法或使用聚合材料来制备所述固体剂型的优选实施方案：
[0030]如上所述，如果用其中包含相应聚合物的水性的溶液或分散体来制备内包衣，则此溶液或分散体的pH值比获得外包衣所使用的溶液或分散体的pH值高。应该理解，这种包衣本身在固态时没有pH值。只要本文提及包衣或膜的pH值，它是指获得包衣所使用的溶液或分散体的pH值。尽管在固体包衣中没有可测定的pH值，但制备内包衣所使用的溶液或分散体的pH值的差别是显著的。
[0031]在用有机溶剂制备内包衣的情况下，也可以不测定pH值。在这种情况下，由与制备外包衣所用的溶液或分散体相比其阴离子基团的中和度更高的(有机)溶液或分散体获得内包衣的阴离子聚合物。
[0032]优选，在阴离子型聚合材料的情况下，在内包衣和外包衣之间的阴离子基团的中和度差值为至少5％，优选至少10％，最优选至少20％。
[0033]进一步优选，外包衣的阴离子基团的中和度至多是10％，优选至多6％，进一步优选至多4％，更进一步优选至多2％，最优选0。
[0034]进一步优选，在水性的溶液或分散体的情况下，制备内包衣所使用的溶液或分散体的pH值至少比制备外包衣所使用的溶液或分散体的pH值高0.5个pH单位，更优选至少1.0个pH单位，进一步优选至少1.5个pH单位，更进一步优选至少2.0个pH单位，更进一步优选至少2.5个pH单位，更进一步优选至少3.0个pH单位，最优选至少4.0个pH单位。
[0035]优选，在水性的溶液或分散体的情况下，在制备内包衣所使用的溶液或分散体与制备外包衣所使用的溶液或分散体之间的pH值差值在2至4个pH值单位的范围之内。
[0036]特别优选，内包衣进一步包含具有2至16个碳原子的羧酸或无机酸、其盐或所述酸和其盐的混合物。优选，盐是碱金属盐。
[0037]进一步优选，羧酸选自山梨酸，苯甲酸，富马酸，己二酸，柠檬酸，琥珀酸，戊二酸，苹果酸，酒石酸，乙酸，羟基乙酸，丙二酸，丙酸，甘油酸，反式-巴豆酸，衣康酸，中康酸，三甲基乙酸，异柠檬酸，己酸，4-甲基戊酸，没食子酸，对苯二甲酸，苯乙酸，扁桃酸，α-苯基丙酸，β-苯基丙酸，月桂酸，辛酸，癸酸，肉豆蔻酸和其混合物，其盐或所述酸和其盐的混合物。特别优选，羧酸是己二酸或柠檬酸。羧酸盐的例子包括柠檬酸钠。优选，基于内包衣的干燥聚合物，羧酸或其盐、或所述酸和其盐的混合物的量在5至35％重量范围之内，更优选在7至20％重量范围内。本发明人发现，在内包衣中存在有机或无机酸，特别是具有2至16个碳原子和具有1、2或3个羧基的羧酸，更特别是己二酸或柠檬酸，还有它们的盐(例如柠檬酸钠)，可以进一步加快药物释放速度。
[0038]进一步优选，内包衣的聚合材料是阴离子型聚合材料，或水溶性的聚合物且其选自羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚(氧化乙烯)-接枝-聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)和/或聚乙烯醇。
[0039]在本发明的优选实施方案中，包含在内包衣中的阴离子型聚合材料选自：聚甲基丙烯酸酯，邻苯二甲酸醋酸纤维素，聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯或虫漆。
[0040]优选，包含在内包衣中的阴离子型聚合材料是部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中1至80％、优选至少2至70％所包含的阴离子基团被碱性试剂中和。
[0041]进一步优选，包含在外包衣中的阴离子型聚合材料选自：聚甲基丙烯酸酯，邻苯二甲酸醋酸纤维素，聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯或虫漆。
[0042]在进一步优选实施方案中，包含在外包衣中的阴离子型聚合材料是阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中与内包衣相比，外包衣被中和较少或根本不被中和。
[0043]更优选，外包衣和内包衣包含阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中与内包衣相比，外包衣更少被中和或根本不被中和，其中内包衣进一步包含羧酸或无机酸、其盐或其混合物。
[0044]特别优选，内包衣和外包衣每个包含2至10、优选2至8、最优选4至6mg/cm2的聚合物增重。优选，内包衣和外包衣之间的比例是10∶90至90∶10，优选30∶70至70∶30(按干燥聚合物的重量计算)。
进一步的实施方案
[0045]通过包含下列的胃耐受性肠溶包衣的固体剂型，也解决了本发明的目的：
内包衣，其位于包含药学活性组分的核与外肠溶包衣之间；
其中所述内包衣包含选自阴离子型聚合材料或水溶性的中性聚合物的聚合材料；
其中所述内包衣进一步包含至少一种水溶性的无机盐，条件是，碳酸盐和碳酸氢盐除外；
其中所述外包衣包含阴离子型聚合材料，与内包衣的材料相比，其较少或根本不被中和。
[0046]如果用水性的溶液或分散体制备聚合材料，则制备内包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的pH值比制备外包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的pH值高。如果用基于有机溶剂的溶液或分散体制备聚合材料，则制备内包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的中和度比制备外包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的中和度高。
[0047]如上所述，如果用其中包含相应聚合物的水性的溶液或分散体来制备内包衣，则此溶液或分散体的pH值比获得外包衣所使用的溶液或分散体的pH值高。应该理解，这种包衣本身在固态时没有pH值。只要本文提及包衣或膜的pH值，它是指获得包衣所使用的溶液或分散体的pH值。尽管在固体包衣中没有pH值可测定，但制备内包衣所使用的溶液或分散体的pH值的差别是显著的。
[0048]如果在有机溶剂中制备内包衣，也可以不测定pH值。在这种情况下，由与制备外包衣所用的溶液或分散体相比，其阴离子基团的中和度更高(有机)溶液或分散体获得内包衣的阴离子型聚合物。
[0049]优选，在阴离子型聚合材料的情况下，在内包衣和外包衣之间的阴离子基团的中和度差值至少为5％，优选至少10％，最优选至少20％。
[0050]进一步优选，外包衣的阴离子基团的中和度至多是10％，优选至多6％，进一步优选至多4％，更进一步优选至多2％，最优选0。
[0051]进一步优选，在水性的溶液或分散体的情况下，制备内包衣所使用的溶液或分散体的pH值比制备外包衣所使用的溶液或分散体的pH值高至少0.5个pH单位，更优选至少1.0个pH单位，进一步优选至少1.5个pH单位，更进一步优选至少2.0个pH单位，更进一步优选至少2.5个pH单位，更进一步优选至少3.0个pH单位，最优选至少4.0个pH单位。
[0052]优选，在水性的溶液或分散体的情况下，在制备内包衣所使用的溶液或分散体与制备外包衣所使用的溶液或分散体之间的pH值差值在2至4个pH值单位范围之内。
[0053]优选，水溶性的中性聚合物选自：羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚(氧化乙烯)-接枝-聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)和/或聚乙烯醇。进一步优选，阴离子型聚合材料选自：聚甲基丙烯酸酯，邻苯二甲酸醋酸纤维素，聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯或虫漆。
[0054]特别优选，无机盐选自碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、可溶性金属盐。作为可溶性金属盐的金属，可以提及的是锰、铁、铜、锌和钼。进一步优选，无机盐选自氯化物，氟化物，溴化物，碘化物，磷酸盐，硝酸盐，亚硝酸盐，硫酸盐，硼酸盐，例如NaCl，KCl，NH4Cl，NaI，KI，NaF，KF。
[0055]在进一步优选实施方案中，包含在内包衣中的阴离子型聚合材料是部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中1至80％、优选至少2至70％所包含的阴离子基团被碱性试剂中和。
[0056]更优选，包含在外包衣中的阴离子型聚合材料是阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中与内包衣相比，外包衣较少或根本不被中和。
[0057]优选，外包衣和内包衣包含阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中与内包衣相比，外包衣较少或根本不被中和。
[0058]进一步优选，内包衣和外包衣每个包含2至10、优选2至8、最优选4至6mg/cm2的聚合物增重。优选，内包衣和外包衣之间的比例是10∶90至90∶10，优选30∶70至70∶30(按干燥聚合物的重量计算)。
本发明的操作方式
[0059]用于内包衣和外包衣的合适阴离子聚合物是例如阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物。阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，例如
Figure A20078005286500251
Figure A20078005286500252
100-55、
Figure A20078005286500253
或
Figure A20078005286500254
类型，已知是可溶于肠液的用于药物形式的包衣。根据单体组成，但特别是根据阴离子基团含量，阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的特点在于：在肠液或模拟肠液中的特定的溶解pH值。根据聚合物类型，特定的溶解pH值或特定地开始溶解的pH值，在例如pH5.5至7.5范围之内。在相应阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的特定的溶解pH值和该值之上，用其包衣的药物形式释放出所包含的活性组分。由此，特定的溶解pH值可以表征活性组分释放的起点。
[0060]已知的是，以单层形式使用部分中和形式的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，以便提高对酸不稳定的活性剂的稳定性。由此获得聚合物在水中的提高的溶解性和聚合物分散体的稳定化。可以用于部分中和的碱通常是下列物质：例如NaOH，KOH，氢氧化铵，或有机碱，例如三乙醇胺。
[0061]将已经被部分中和(例如利用NaOH)的与还没有被部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的膜进行对比，显示，在缓冲***中，在它们特定的溶解pH值下，部分中和的膜比未中和的膜溶解更快速。然而，为提高pH值所必需的中和作用，消除了药物组合物对于胃液必要的耐受性。
阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物
[0062]在优选实施方案中，阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可用于外包衣和内包衣两者。如果阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物用于内包衣，那么它们是部分中和的。阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含25至95、优选40至95、尤其是60至40％重量自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和75至5、优选60至5、尤其是40至60％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体。
[0063]通常提及的比例总计是100％重量。然而，在不导致主要性能削弱或改变的条件下，也可以存在0至10％重量(例如1至5％重量)的少量能够乙烯基共聚合的其它单体，例如甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸羟乙基酯。优选，不存在能够乙烯基共聚合的其它单体。
[0064]丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯优选是甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
[0065]具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体是例如丙烯酸，优选甲基丙烯酸。
[0066]合适的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物是由40至60％重量的甲基丙烯酸和60至40％重量的甲基丙烯酸甲酯或60至40％重量的丙烯酸乙酯组成的那些(
Figure A20078005286500271
或
Figure A20078005286500272
100-55类型)。
[0067]
Figure A20078005286500273
是50％重量甲基丙烯酸甲酯和50％重量甲基丙烯酸的共聚物。据称，特定的活性组分在肠液或模拟肠液中释放的起始pH值可以是pH6.0。
[0068]
Figure A20078005286500274
100-55是50％重量丙烯酸乙酯和50％重量甲基丙烯酸的共聚物。
Figure A20078005286500275
30D-55是包含30％重量
Figure A20078005286500276
100-55的分散体。据称，特定的活性组分在肠液或模拟肠液中释放的起始pH值可以是pH5.5。
[0069]同样合适的是由20至40％重量甲基丙烯酸和80至60％重量甲基丙烯酸甲酯组成的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物(
Figure A20078005286500277
类型)。据称，特定的活性组分在肠液或模拟肠液中释放的起始pH值可以是pH7.0。
[0070]合适的(甲基)丙烯酸酯共聚物是由10至30％重量甲基丙烯酸甲酯、50至70％重量丙烯酸甲酯和5至15％重量甲基丙烯酸组成的那些(
Figure A20078005286500278
类型)。据称，特定的活性组分在肠液或模拟肠液中释放的起始pH值可以是pH7.0。
[0071]
Figure A20078005286500279
是25％重量甲基丙烯酸甲酯、65％重量丙烯酸甲酯和10％重量甲基丙烯酸的共聚物。30D是包含30％重量
Figure A200780052865002711
的分散体。
[0072]另外合适的是由下列组成的共聚物：
20至34％重量甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
20至69％重量丙烯酸甲酯，和
0至40％重量丙烯酸乙酯，和/或，如果合适的话
0至10％重量的能够乙烯基共聚合的其它单体，
条件是，按照ISO 11357-2的3.3.3小节，共聚物的玻璃态转化温度不大于60℃。这种(甲基)丙烯酸酯共聚物特别合适用于将丸剂压制为片剂，这是由于它的良好的断裂伸长性能。
[0073]另外合适的是由下列组成的共聚物：
20至33％重量甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
5至30％重量丙烯酸甲酯，和
20至40％重量丙烯酸乙酯，和
大于10至30％重量的甲基丙烯酸丁酯，并且如果合适的话
0至10％重量的能够乙烯基共聚合的其它单体，
其中单体的比例总计是100％重量，
条件是，按照ISO 11357-2的3.3.3小节，共聚物的玻璃态转化温度(中点温度Tmg)是55至70℃。这种类型的共聚物特别合适用于将丸剂压制为片剂，这是由于它的良好的机械性能。
[0074]上述共聚物优选由下列自由基聚合的单元构成：
20至33、优选25至32、特别优选28至31％重量的甲基丙烯酸或丙烯酸，优选甲基丙烯酸，
5至30、优选10至28、特别优选15至25％重量的丙烯酸甲酯，
20至40、优选25至35、特别优选18至22％重量的丙烯酸乙酯，和
大于10至30、优选15至25、特别优选18至22％重量的甲基丙烯酸丁酯，
其中对单体组成进行选择，使得共聚物的玻璃态转化温度是55至70℃，优选59至66，特别优选60至65℃。
[0075]在玻璃态转化温度这一点上，尤其是指按照ISO 11357-2的3.3.3小节的中点温度Tmg。在不加入增塑剂、剩余单体含量(REMO)小于100ppm、采用10℃/min的加热速率的条件下和在氮气氛下进行测定。
[0076]优选，共聚物基本上至仅只地，90、95或99至100％重量由上述数量范围的单体甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯组成。
[0077]然而，在一定不导致主要性能削弱的条件下，可以另外存在0至10％重量(例如1至5％重量)范围的少量能够乙烯基共聚合的其它单体，例如，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸羟乙酯，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基丙二酸，苯乙烯，乙烯醇，醋酸乙烯酯和/或它们的衍生物。阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的制备
[0078]阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可以用本身已知的方式、通过单体的自由基聚合来制备(参见例如EP0704207A2和EP0704208A2)。按照本发明的共聚物可以用本身已知的方式，通过在水相中的自由基乳液聚合，且优选在阴离子乳化剂的存在下，例如，利用DE-C 2135073中描述的方法制备。
[0079]共聚物可以通过自由基聚合的常规方法制备，该方法在形成自由基的引发剂和如果合适的话，调节分子量的调节剂的存在下，不经稀释地在溶液中，通过成珠聚合法或在乳液中连续地或不连续地(间歇法)进行制备。平均分子量Mw(重均值，例如通过测定溶液粘度来测定)可以例如在80000至1000000(g/mol)的范围。在水相中、在水溶性引发剂和(优选阴离子型)乳化剂的存在下的乳液聚合是优选的。
[0080]在本体聚合的情况下，通过粉碎、挤压、制粒或热切方法可以获得固态共聚物。
[0081]通过自由基本体、溶液、成珠或乳液聚合，用本身已知的方式获得(甲基)丙烯酸酯共聚物。在进行之前，通过合适研磨、干燥或喷雾方法，必须将它们调到本发明的粒度范围。这可以通过将挤压出并冷却的小丸进行简单的粉碎或热切来实现。
[0082]使用粉末是有利的，特别是对于与其它粉末或液体的混合物。产生粉末的合适装置为技术人员所熟知，例如空气喷射磨、转盘销钉式磨、多仓室磨机。如果合适的话，可以包括合适的筛分步骤。用于工业大批量的合适磨机是例如对向喷射磨(Multi No.4200)，其用大约6bar的计示压力来操作。
部分中和
[0083]适合于本发明目的的碱是在EP 0088951A2或WO 2004/096185中明确提到的那些碱，或由此衍生的碱。下列物质是特别排除的：氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液(KOH)，氢氧化铵，或有机碱，例如三乙醇胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，磷酸三钠，柠檬酸三钠或氨，或生理学耐受性的胺例如三乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷。
[0084]其它合适的阳离子型有机碱是碱性氨基酸组氨酸、精氨酸和/或赖氨酸。
利用混合物调节部分中和度
[0085]在调节部分中和度的过程中，混合物还可以产生技术优势。在本发明的内包衣的一个优选实施方案中，使用部分中和度方面有差别的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中1至80％所包含的阴离子基团(对于混合物是计算的平均值)被碱中和。可以例如将没有被部分中和的、并且由25至95％重量丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯、和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，与部分中和的、具有同样单体组成(在所述的数量范围之内)的(甲基)丙烯酸酯共聚物混合，使得所包含阴离子基团的1至80％(对于混合物是计算的平均值)被中和。混合物可以例如如下制备：将由部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的分散体所获得的粉末，例如通过喷雾干燥或冷冻干燥，搅拌到没有被部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的分散体中。
混合物
[0086]按照本发明的已经被部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物进一步适合于与其它药学使用的共聚物混合，以便将其性能改变。当调节特定改变的释放特性时，这就可以通过技术人员来改进结构范围。本发明相应地涉及部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于：其存在于与甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯的共聚物的混合物中，如果合适的话，还可以存在小于5％重量的甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙基酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸乙基三甲基铵的共聚物、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物
Figure A20078005286500311
淀粉和它的衍生物，聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP，
Figure A20078005286500312
)，聚醋酸乙烯酯(PVAc，Kollicoat)，醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物(
Figure A20078005286500313
VA64)，醋酸乙烯酯∶巴豆酸9∶1共聚物(VAC∶CRA，
Figure A20078005286500314
VAC)，具有高于1000(g/mol)分子量的聚乙二醇，壳聚糖，交联的和/或非交联的聚丙烯酸，藻酸钠，和/或果胶。
分散体
[0087]未中和的或部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如是具有10至50％固体含量的水分散体形式。
[0088]未中和的或部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以是可再分散粉末形式，其是由分散体，例如通过喷雾干燥获得的。
分散体/部分中和
[0089]优选制备乳液聚合物，并且以10至50％重量，特别是20至40％重量的水分散体形式使用。30％重量的固体含量是优选的商业形式。甲基丙烯酸单元的部分中和可能对于工艺过程是可以省去的；然而，如果需要包衣试剂分散体的稳定化或增稠，则可以将其拓展至例如最多5或10mol％的程度。胶乳粒子的重均粒度(weight-average size)(半径)通常是40至100nm，优选50至70nm，由此保证粘度低于有助于处理技术的1000mpa·s。可以通过激光衍射方法测定粒度，例如使用Mastersizer2000(得自于Malvern)。
[0090]对于更高的中和度，例如10至50mol％，或完全中和，可以将共聚物转化为溶解状态。
[0091]为了制备阴离子型共聚物的溶液，通常需要将酸性基团部分或完全中和。可以将阴离子型共聚物以1至40％重量的最终浓度逐步搅拌到水中，在此期间，通过加入按照本发明的碱性物质例如NaOH，使其部分或完全中和。还可以使用共聚物的粉末，并且为了(部分)中和，已经在其制备期间加入了碱，使得粉末已经是(部分)中和的聚合物。溶液的pH值通常大于4，例如，在4至大约8的范围。就完全或部分中和的分散体的批料而言，还可以使其例如与未中和的分散体混合，并且按照所描述的方式进一步加工，即使用用于包衣的混合物，或开始冻干或喷雾干燥，从而得到粉末。
[0092]还可以例如用本身已知的方式将分散体喷雾干燥或冷冻干燥，并以可再分散粉末的形式提供(参见例如EP-A 0262326)。替代性方法是冷冻干燥或凝结，并在挤出机中挤出水，随后造粒(参见例如EP-A0683028)。
[0095]喷雾干燥或冷冻干燥的共聚物分散体和再分散粉末可以显示出提高的剪切稳定性。这尤其对于喷涂是有利的。尤其当存在于分散体中的共聚物被部分中和至2至10、优选5至7mol％的程度(基于存在于共聚物中的酸性基团计)时，这种优点是非常明显的。优选，以0.1至2％重量的数量存在阴离子乳化剂。特别优选月桂基硫酸钠作为乳化剂。
使用部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物
[0094]部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可以用作药物形式的内包衣的包衣试剂，在USP 28释放试验中，该药物形式在pH1.2下2小时之后，和随后在缓冲液中改变至活性组分释放的起始pH值的条件下，与具有外肠溶包衣但没有部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物的内包衣的可比较的药物相比，在经过不超过80％、优选不超过75％、进一步优选不超过50％，尤其不超过25％的可比较药物所用时间的条件下，释放90％、优选95或100％所包含的活性组分。
[0095]在USP 28释放试验中，在pH1.2下2小时之后，和随后在缓冲液中改变至活性组分释放的起始pH值，例如pH5.6的条件下，如果非按照本发明的药物形式还要用例如250min释放10％或更少的活性组分，则按照本发明的可比较药物形式为此需要至多例如55min(该时间的22％)，至多例如35min(该时间的14％)或至多例如15min(该时间的6％)。
[0096]在USP 28释放试验中，在pH1.2下2小时之后，和随后在缓冲液中改变至活性组分释放的起始pH值，例如pH5.6，如果非按照本发明的药物形式还要用例如250min释放10％或更少的活性组分，则按照本发明的可比较药物形式需要至多例如80min(该时间的32％)，至多例如50min(该时间的20％)或至多例如30min(该时间的12％)以释放至少30％的活性组分。
[0097]USP 28释放试验，尤其是USP 28<711>搅拌方法(paddle method)(＝装置2)，是技术人员充分公知的。
[0098]典型的试验方法如下：
1.将每个释放装置的容器装入900ml 0.1M-HCl(pH1.2)，并将水浴的温度调节至37±0.5℃。
2.接通桨式搅拌器，用50rpm的转速。
3.将1个片剂或包含可比较数量活性组分的一定量小丸作为1个片剂放进装置的每个容器中。要注意不要在小丸或片剂表面上产生气泡。
4.120min之后，从酸中取出片剂或小丸，并放进900ml具有pH5.5、5.6、5.8、6.0或7.0pH值的磷酸盐缓冲液中。
5.根据活性组分，在循环方法中测定随时间而变的活性组分释放的百分比，例如，在茶碱情况下利用271nm处的光度法，或在氢化***情况下利用247nm处的光度法。
药物形式
[0090]在本发明的优选实施方案中，药物形式包含具有活性药物组分的核，和包含部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物的内聚合物包衣和根本没有被中和或很少被中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物的外包衣。
[00100]药物形式可以优选包含用NaOH作为中和剂，以及0至70％重量的增塑剂的聚合物包衣。药物形式可以进一步优选包含：用有机酸例如柠檬酸(优选10至30％重量)和NaOH作为中和剂以及5至25％重量的增塑剂，或柠檬酸钠和柠檬酸的混合物(优选10至30％重量)与5至25％重量的增塑剂的聚合物包衣。
[00101]相应的药物形式可以是例如下列形式：多颗粒药物形式，包含小丸的片剂，微片剂，胶囊，囊剂(sachets)，泡腾片剂或可重组的粉末剂。
制备药物形式的方法
[00102]本发明进一步涉及以本身已知的方式制备按照本发明的药物形式的方法，该方法利用药学通常的方法进行，例如直接压制，干法、湿法或烧结颗粒的压制，挤出和随后的修圆磨光，湿式或干法成粒，或直接造粒，或将粉末(粉末层合)结合到不含活性组分的珠粒或中性核(nonpareilles)或包含活性组分的颗粒上，在喷涂过程中应用聚合物包衣，或通过流化床造粒法。
多颗粒药物形式的制备
[00103]本发明尤其对于制备多颗粒药物形式是合适的，因为按照本发明的共聚物可以在小丸与填料的压缩过程中承受高压。
[00104]通过压缩药学常见的结合剂与包含活性组分的颗粒来制备多颗粒药物形式，详细描述在例如下列文献中：Beckert等人(1996)，“Compression of enteric-coated pellets to disintegratingtablets”，International Journal of Pharmaceutics 143，pp.13-23，和在WO 96/01624中。
[00105]利用层合工艺施用活性组分的方法，可以制备包含活性组分的小丸。为此目的，将活性组分与其它赋形剂(分离剂，其中合适的是增塑剂)一起均化，并溶解或悬浮在结合剂中。利用流化床法，可以将液体施用于安慰剂小丸或其它合适载体材料上，同时蒸发溶剂或悬浮剂(文献：Interna tional Journal of Pharmaceutics 143，pp.13-23)。该制备方法之后可以进行干燥步骤。可以将活性组分施用到多层中。
[00106]某些活性组分，例如乙酰水杨酸，是作为活性组分晶体形式可商购获得的，并且可以使用其来代替包含活性组分的小丸。
[00107]包含活性组分的小丸上的薄膜包衣通常在流化床设备中施加。在本申请中提到了配制实施例。通常利用合适方法将成膜剂与增塑剂和分离剂混合。在这种情况下，成膜剂可以是溶液或悬浮液形式。也可以将用于薄膜形成的赋形剂溶解或悬浮。可以使用有机或含水溶剂或分散剂。另外，可以使用稳定剂，以便使分散体稳定(例如：Tween 80或其它合适的乳化剂或稳定剂)。
[00108]分离剂的例子是单硬脂酸甘油酯，或其它合适的脂肪酸衍生物、硅胶衍生物或滑石。增塑剂的例子是丙二醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或柠檬酸酯，及在文献中提到的其它物质。
[00109]按照本发明，内包衣位于包含活性组分的核与肠管可溶性共聚物层(外包衣)之间，其可以由惰性成膜剂(例如HPMC，HPC或(甲基)丙烯酸共聚物)或例如滑石或其它合适的药物物质组成。也可以使用成膜剂和滑石或类似物质的组合。
[00110]由包衣颗粒制备片剂的混合物是通过将小丸与适用于制片剂的结合剂混合来制备的，如果需要的话，加入崩解促进物质，并且如果需要的话，加入润滑剂。混合可以在合适机械中进行。不适合的混合器是可导致包衣颗粒损坏的那些混合器，例如犁刀式混合器。为了获得合适的短的崩解时间，可能需要向包衣颗粒中加入赋形剂的特定顺序。可以将包衣颗粒与润滑剂或脱模剂硬脂酸镁进行预混合，对它的表面进行疏水化处理，由此避免粘附。
[00111]适合于制片剂的混合物通常包含3至15％重量的崩解助剂，例如Kollidon CL，并且可以包含例如0.1至1％重量的润滑剂和脱模剂，例如硬脂酸镁。通过包衣颗粒的所需比例来测定结合剂含量。
[00112]典型的结合剂的例子是
Figure A20078005286500351
微晶纤维素，磷酸钙，
Figure A20078005286500352
乳糖或其它合适的糖，硫酸钙或淀粉衍生物。优选的是低表观密度的物质。
[00113]典型的崩解助剂(崩解剂)是交联淀粉或纤维素衍生物，和交联的聚乙烯吡咯烷酮。纤维素衍生物也是合适的。通过选择合适的结合剂，崩解助剂的使用可被省略。
[00114]典型的润滑剂和脱模剂是硬脂酸镁或其它合适的脂肪酸盐，或在文献中提到的用于此目的的物质(例如月桂酸，硬脂酸钙，滑石，等等)。在使用合适的机械(例如具有外部润滑功能的压片机)或合适的配方的情况下，可以无需使用润滑剂和脱模剂。
[00115]如果对混合物合适的话，可以加入流动改善助剂(例如胶态硅胶衍生物，滑石等等)。
[00116]制片剂可以在常规压片机、偏心或旋转压片机上进行，压缩力在5至40kN的范围，优选10-20kN。压片机可以配备外部润滑***。如果合适的话，使用可避免利用叶轮搅拌桨来装模的特殊的装模***。制备按照本发明的药物形式的其它方法
[00117]施涂过程如下进行：通过熔融用有机溶液或优选水分散体进行喷涂，或通过直接粉末施涂。在这种情况下，实施的关键因素是得到均匀无气孔的包衣。
[00118]对于现有技术的施涂方法，参见例如，Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，“Arzneiformen”Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，Chapter7，pp.165-196。
[00119]施涂的相关性能、需要的试验和标准列于药典中。
[00120]在通常的教科书中可以找到详细内容，例如：
-Voigt，R.(1984)：Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie；Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basle.
-Sucker，H.，Fuchs，P.，Speiser，P.：PharmazeutischeTechnologie，Georg Thieme Verlag Stuttgart(1991)，特别是Chapters 15和16，pp.626-642.
-Gennaro，A.R.(编者)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton Pennsylvania(1985)，Chapter 88，pp.1567-1573.
-List，P.H.(1982)：Arzneiformenlehre，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart.
[00121]用下面的实施例进一步更详细地解释本发明，然而，不能将其理解为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
1.总的发现
[00122]为了找到达成本发明目的的解决方案，本发明人发现，例如，包含10％重量己二酸的
Figure A20078005286500371
30D-55的分散体(其被中和至pH5.6)可以转变为澄清溶液，并因此流延膜在pH5.8的磷酸盐缓冲液中溶解很快。在5min之内，相应的膜溶胀并变得透明。然而，在0.1M HCl中，中和的己二酸可以从膜中浸出，这使得在随后的磷酸盐缓冲液中的膜性能与对照膜没有差别。
[00123]更进一步的探索导致了本发明。按照本发明，在包含中和的己二酸的固体剂型的包衣上施加正常的
Figure A20078005286500372
30D-55包衣，在0.1MHCl中，外部
Figure A20078005286500373
包衣保护包含己二酸的内包衣。在具有例如pH5.6的磷酸盐缓冲液中，在相应小丸或片剂的顺序处理期间，缓冲溶液将扩散通过外包衣，并接触内包衣。结果，包含己二酸的内包衣可以很快溶解，并设想可以扩散到外包衣中，因此有助于分解外包衣，同时释放药物。
2.材料
[00124]氢化***购买于Aventis Pharma.，Antony，France。茶碱小丸(1.00-1.25mm)购买于Klinge Pharm。乳糖(Pharmatose，110μm)购买于Ellis &Everard，Essex，UK。羧甲基纤维素钠(Ac-di-sol)由FMCInternational，Cork，Eire提供。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)购买于VWRInternational Ltd，Poole，UK。30D-55(
Figure A20078005286500382
 GmbH&Co.KG，Darmstadt，Germany)。HPMC E5(羟丙基甲基纤维素)由ColorconInc.，Dartford，UK提供。HP-55(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)购买于Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd，Tokyo，Japan。柠檬酸三乙酯(TEC)购买于Lancaster Synthesis，Lancashire，UK。所有其它试剂购买于Sigma，St.Louis，MO，USA。
3.氢化***片剂和丸剂的制备
[00125]在试验中使用包含活性物质氢化***的片剂作为固体剂型。利用湿式造粒法制备具有8mm直径的圆形片剂(表示固体剂型的核)。每个片剂包含5％重量氢化***(10mg)、88.5％重量乳糖、5％重量PVP、0.5％Ac-di-sol和1％重量硬脂酸镁。将获得的片剂用相应的层进行进一步包衣。
[00126]通过挤出和滚圆来制备氢化***丸剂(0.71-1.0mm)。每个丸剂包含35％重量氢化***、40％重量乳糖和25％重量Avicel PH101。
4.氢化***片剂和丸剂的包衣
[00127]在流化床(Strea-1，Aeromatic)中将氢化***片剂和丸剂包衣。
4.1包衣配制
[00128]含有有机酸的
Figure A20078005286500383
30D-55内包衣：
[00129]分别将己二酸和柠檬酸(5至30％，基于聚合物重量)、5％柠檬酸三乙酯(TEC)(基于聚合物重量计)溶于水中，并加入到
Figure A20078005286500384
L30D-55分散体中。然后使用1M NaOH将上述分散体中和至pH5.6、5.8或6.0，分散体变成澄清溶液。将50％滑石(基于聚合物重量)在水中均化，并加入到上述溶液中。包衣分散体的总固体含量是10％。施加了5mg/cm2的聚合物。
[00130]含有有机酸的
Figure A20078005286500385
100内包衣
[00131]将10％柠檬酸和50％TEC(两者都基于聚合物重量)溶于水中。将
Figure A20078005286500391
L100分散在上述溶液中，将其中和为具有pH 6.2或6.8的澄清溶液。将50％滑石(基于聚合物重量)在水中均化，并加入到上述溶液中。包衣分散体的总固体含量是10％。施加了5mg/cm2的聚合物。
[00132]HPMC作为包衣：
[00133]使用10％重量HPMC E5溶液(含有或不含有10％重量柠檬酸钠、10％柠檬酸、10％NaCl)。施加1、3、5mg/cm2的聚合物。
[00134]
Figure A20078005286500392
L 30D-55对照物和外包衣：
[00135]将10％TEC(基于聚合物重量)溶于水中，并加入到
Figure A20078005286500393
30D-55分散体中。将50％滑石(基于聚合物重量)在水中均化，并加入到上述分散体中。包衣分散体的总固体含量是20％。施加5mg/cm2的聚合物。
[00136]HP-55包衣(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)
[00137]通过溶于乙醇/水(80∶20)中来制备6％HP-55溶液。施加5mg/cm2的聚合物。
4.2包衣条件
[00138]表2总结了氢化***片剂的包衣条件，表3总结了氢化***丸剂的包衣条件。
表2显示了氢化***片剂的包衣条件。
Figure A20078005286500394
表3显示了氢化***丸剂的包衣条件。
5.茶碱丸剂的包衣
[00139]在流化床(Huettlin Mycrolab)中将茶碱丸剂包衣。
5.1包衣制剂
[00140]含有10％柠檬酸的Eudragit L 30D-55内包衣：
[00141]将10％柠檬酸(基于聚合物重量)、5％柠檬酸三乙酯(TEC)(基于聚合物重量)溶于水中，并加入到
Figure A20078005286500402
L30D-55分散体中。然后使用1M NaOH将上述分散体中和至pH5.6，分散体变成澄清溶液。将50％滑石(基于聚合物重量)在水中均化，并加入到上述溶液中。包衣分散体的总固体含量是10％。施加了5mg/cm2的聚合物。
[00142]Eudragit L 30D-55对照物和外包衣：
[00143]将10％TEC(基于聚合物重量)溶于水中，并加入到Eudragit L30D-55分散体中。将50％滑石(基于聚合物重量)在水中均化，并加入到上述分散体中。包衣分散体的总固体含量是20％。施加5mg/cm2的聚合物。
4.2包衣条件
[00144]含有10％柠檬酸的Eudragit L 30D-55的内包衣：
[00145]入口空气温度：38.0-40.0℃；产品温度：28-30℃；排放空气温度：27-29℃；排放空气湿度：25-38％；微气候(micro climate)：0.6bar；空气流量：20.0m3/h；雾化空气压力：1.6-2.3bar；喷涂速度：2.2g/min。
[00146]Eudragit L 30D-55对照物和外包衣：
[00147]入口空气温度：40.0-45.0℃；产品温度：28-30℃；排放空气温度：22-27℃；排放空气湿度：40-45％；微气候：0.4bar；空气流量：16.0-18.0m3/h；雾化空气压力：0.6-0.8bar；喷涂速度：2.2g/min。
6.分别包含氢化***或茶碱作为活性组分的
Figure A20078005286500411
包衣的片剂和丸剂的溶解试验。
[00148]使用BP Method II搅拌桨装置(Model PTWS，Pharmatest，Hainburg，Germany)，进行分别包含氢化***或茶碱作为活性组分的包衣的片剂和丸剂的溶解试验。溶解介质的体积是900ml，保持在37±0.5℃下，并使用50rpm的搅拌桨速度。利用UV分光光度计(对于氢化***，在247nm，对于茶碱，在271nm)，分别测定包衣的片剂或丸剂所释放的氢化***或茶碱量。将片剂或丸剂放到0.1N HCl中120min，随后放到不同pH值的磷酸盐缓冲液中。
实施例1：内包衣中不同的酸浓度对双包衣***释放药物的影响
[00149]本实施例显示了内包衣(pH5.6)中不同的己二酸浓度对药物释放的效果。对于此实验，使用下列包含氢化***的片剂：i)对照片剂，其包含
Figure A20078005286500412
30D-55，5mg/cm2；ii)双包衣片剂，其包含外包衣
Figure A20078005286500413
30D-55，5mg/cm2；
Figure A20078005286500414
30D-55的内包衣，5mg/cm2，分别有10、15和20％重量的己二酸，pH5.6。用0.1N HCl溶液处理片剂2小时，随后用磷酸盐缓冲液(pH5.6)处理。
[00150]与对照的固体剂型(具有相同外包衣，但不包含内包衣)相比，当在内包衣中使用10％、15％和20％重量的己二酸浓度时，药物释放速度强烈提高(数据未显示)。进一步的，可以观察到，使用中和至pH5.6的
Figure A20078005286500415
30D-55(进一步包含己二酸)作为内包衣的包衣方法是容易的，并且己二酸浓度越高、包衣方法越容易。
[00151]使用下列包含氢化***的片剂进行进一步的实验：i)对照片剂，其包含30D-55，5mg/cm2；ii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500417
30D-55，5mg/cm2；30D-55的内包衣，分别有10、15、20和30％重量柠檬酸，pH5.6。用0.1N HCl溶液处理片剂2小时，随后用磷酸盐缓冲液(pH5.6)处理。
[00152]表4总结了内包衣中不同柠檬酸浓度的比较。与10％己二酸双包衣片剂相比，药物从10％重量柠檬酸双包衣片剂中释放得更快(参见表5)。在pH5.6缓冲液中，10、15、20、30％柠檬酸制剂的药物释放差别是很细微的。
[00153]在具有pH5.5的缓冲液中，15％柠檬酸制剂显示了比10％柠檬酸更快的药物释放率(数据未显示)。
Figure A20078005286500431
实施例2：不同数量的外包衣的效果
[00154]在此实验中，研究了施加不同数量外包衣对溶解的影响。对于此实验，使用下列包含氢化***的片剂：i)对照片剂，其包含
Figure A20078005286500441
30D-55，分别为3、4和5mg/cm2；ii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500442
30D-55，分别为3、4和5mg/cm2；
Figure A20078005286500443
30D-55，20％重量柠檬酸的内包衣，pH5.6。用0.1N HCl溶液处理片剂2小时，随后用磷酸盐缓冲液(pH5.6)处理。
[00155]可以表明，5mg/cm2的外包衣的溶解速率(在175min内获得30％释放，在180min内获得50％释放)比4mg/cm2的外包衣的溶解速率(在175min内获得30％释放，在220min内获得50％释放)高，4mg/cm2外包衣的溶解速率又比3mg/cm2外包衣的溶解速率(在340min内释放30％)高，与对照物(不具有内包衣)相比：5mg/cm2外包衣：在530min内获得50％释放；4mg/cm2外包衣：在415min内获得50％释放；3mg/cm2外包衣：在275min内获得50％释放。
[00156]使用下列包含氢化***的片剂进行进一步的实验：i)对照片剂，其包含
Figure A20078005286500444
30D-55，分别为3、4和5mg/cm2；ii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500445
30D-55，分别为3、4和5mg/cm2；
Figure A20078005286500446
30D-55、10％重量的己二酸的内包衣(pH5.6)。用0.1N HCl溶液处理片剂2小时，随后用磷酸盐缓冲液(pH5.6)处理。表5显示了10％己二酸制剂的双包衣片剂的溶解结果。
Figure A20078005286500451
实施例3：内包衣溶液的中和度的影响
[00157]在此实验中，研究了内包衣溶液的中和度对药物释放特性的影响。对于该试验，使用双包衣的片剂，其具有L30D-55(包含10％重量柠檬酸)的内包衣。具体地：对于该实验，使用下列包含氢化***的片剂：i)对照片剂，其包含
Figure A20078005286500462
30D-55，5mg/cm2；ii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500463
30D-55，5mg/cm2；
Figure A20078005286500464
L 30D-55、10％重量柠檬酸的内包衣，分别为pH5.6、5.8和6.0，5mg/cm2。用0.1N HCl溶液处理片剂2小时，随后用磷酸盐缓冲液(pH5.6)处理。
[00158]实验显示，当内包衣溶液的pH值从pH5.6提高至pH5.8时，轻微提高了药物释放。当将内包衣溶液中和至pH6.0时，药物释放速度进一步显著地提高(参见表6)。这里，在pH5.6磷酸盐缓冲液中，药物释放的滞后时间从40min减少至5min。
Figure A20078005286500471
实施例4：使用
Figure A20078005286500481
100作为内包衣对药物释放的影响
[00159]为了研究聚合物类型对药物释放的影响，将
Figure A20078005286500482
100用作内包衣溶液，将其中和至pH6.2。对于此实验，使用下列包含氢化***的片剂：i)对照片剂，其包含30D-55，5mg/cm2；ii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500484
30D-55，5mg/cm2；
Figure A20078005286500485
L100、10％重量柠檬酸的内包衣，pH6.2，5mg/cm2。用0.1N HCl溶液处理片剂2小时，随后用磷酸盐缓冲液(pH5.6)处理。
[00160]结果观察到，具有
Figure A20078005286500486
100和10％重量柠檬酸作为内包衣的双包衣片剂显示了很快的药物释放特性，只有5min滞后时间(在145min内释放10％药物，在170min内释放50％药物)，其比对照物
Figure A20078005286500487
L 30D-55包衣更快(在370min内释放10％药物，在530min内释放50％药物)。
[00161]进一步的，比较
Figure A20078005286500488
100的不同中和值(pH6.2和pH6.8)。对于此实验，使用下列包含氢化***的片剂：i)对照片剂，其包含
Figure A20078005286500489
30D-55，5mg/cm2；ii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A200780052865004810
30D-55，5mg/cm2；
Figure A200780052865004811
100、10％重量柠檬酸的内包衣，分别为pH6.2和6.8，5mg/cm2。iii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A200780052865004812
30D-55，5mg/cm2；
Figure A200780052865004813
100、15％重量己二酸的内包衣，pH6.8，5mg/cm2。iv)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A200780052865004814
30D-55，5mg/cm2；
Figure A200780052865004815
30D-55、10％重量柠檬酸的内包衣，分别为pH5.6和6.0，5mg/cm2。用0.1N HCl溶液处理片剂2小时，随后用磷酸盐缓冲液(pH5.6)处理。
[00162]比较
Figure A200780052865004816
100的不同中和值(pH6.2和pH6.8)，在这两种中和值下的药物释放特性没有显示出差别(表7)。在pH6.0中和水平条件下，与具有
Figure A200780052865004817
30D-55作为内包衣的双包衣制剂相比，从含有10％柠檬酸的
Figure A200780052865004818
100双包衣的片剂中释放药物具有相同的滞后时间(5min)，但显示了稍缓的释放斜率(slope)特性。还研究了含有
Figure A200780052865004819
100和15％己二酸的内包衣制剂，并且显示了很快的药物释放，具有5min滞后时间，并且释放斜率类似于
Figure A200780052865004820
30D-55(pH6.0)制剂。
Figure A20078005286500501
实施例5：双包衣氢化***片剂的耐酸试验
[00163]在该实验中，研究了双包衣氢化***片剂的耐酸性。对于此实验，使用下列包含氢化***的片剂：i)对照片剂，其包含
Figure A20078005286500511
30D-55，5mg/cm2；ii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500512
30D-55，5mg/cm2；30D-55、10％重量己二酸的内包衣，pH5.6，5mg/cm2。在不同pH值的0.1N HCl溶液中对片剂进行处理。结果表明，在0.1N HCl中21小时，没有药物释放，在分别具有pH2.0、3.0和4.0的HCl溶液中3小时，也没有药物释放。这些结果表明，双涂层***具有良好的耐酸性(数据未显示)。
实施例6：包含柠檬酸或己二酸的双包衣氢化***片剂的药物释放对比
[00164]在该实验中，研究了有机酸类型的影响。对于此实验，使用下列包含氢化***的片剂：i)对照片剂，其包含
Figure A20078005286500514
30D-55，5mg/cm2；ii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500515
30D-55，5mg/cm2；
Figure A20078005286500516
30D-55、分别为10％重量己二酸或柠檬酸的内包衣，pH5.6，5mg/cm2。
[00165]表8显示了在0.1N HCl中2小时之后在pH5.6磷酸盐缓冲液中双包衣的和对照包衣的氢化***片剂的药物释放对比。将所有双包衣制剂的内包衣中和至pH5.6。
[00166]尤其是，试验了10％柠檬酸和10％己二酸双包衣片剂在pH5.5、5.6和5.8缓冲液中的药物释放(表8只显示了在pH5.6缓冲液中的双包衣片剂)。在所有试验pH值下，包含有机酸(柠檬酸或己二酸)的双包衣片剂显示了比对照物包衣片剂更快的药物释放。在所有这三个pH值下，10％柠檬酸制剂显示了比10％己二酸制剂更快的药物释放速度。
Figure A20078005286500521
实施例7：用茶碱丸剂进行药物释放研究；对比
[00167]本实施例显示了双包衣对茶碱丸剂的影响。对于此实验，使用下列包含茶碱的丸剂：i)对照丸剂，其包含
Figure A20078005286500531
L30D-55，5mg/cm2，ii)双包衣丸剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500532
30D-55，5mg/cm2；
Figure A20078005286500533
L30D-55、10％柠檬酸的内包衣，pH5.6。
[00168]在该实验中，试验了双包衣茶碱丸剂的耐酸性。可以表明，使用不同的活性组分，茶碱，在0.1N HCl中2小时，双包衣丸剂没有药物释放，这表明双包衣制剂具有良好的耐酸性。
[00169]进一步试验涉及双包衣和对照物包衣的茶碱丸剂在0.1N HCl中2小时之后、在pH5.0和5.5磷酸盐缓冲液中的药物释放。对照物包衣的丸剂在pH5.5时药物释放很慢，这些丸剂在pH5.0时没有药物释放。然而，对于双包衣丸剂，药物释放在pH5.0时已经开始，并且在pH5.5时显示了很快和完全的药物释放。
实施例8：双包衣的、HPMC内包衣(“包底衣”)和对照物包衣的氢化***丸剂的包衣溶解过程
[00170]对于此实验，使用下列包含氢化***的丸剂：i)对照丸剂，其包含30D-55，5mg/cm2；ii)双包衣丸剂，其包含外包衣
Figure A20078005286500535
30D-55，5mg/cm2；
Figure A20078005286500536
30D-55、15％重量己二酸的内包衣，pH5.6，5mg/cm2；iii)经HPMC包底衣的丸剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500537
L 30D-55，5mg/cm2；内包衣HPMC，pH7.0，3mg/cm2。
[00171]结果观察到，15％己二酸双包衣的丸剂和对照物
Figure A20078005286500538
30D-55包衣的丸剂在0.1M HCl中2小时没有药物释放。然而，在随后的pH5.5缓冲液中，15％己二酸双包衣的丸剂比对照物包衣的丸剂更快地释放氢化***，分别具有滞后时间40min和105min。
[00172]也研究了用HPMC E5(羟丙基甲基纤维素)(3mg/cm2)作为包底衣(内包衣)的双包衣丸剂。HPMC包底衣的丸剂的药物释放的滞后时间减少到90min，比对照物包衣的丸剂快15min(数据未显示)。
实施例9：在没有有机酸、只进行中和的情况下包含内包衣的片剂的药物释放
[00173]对于此实验，使用下列包含氢化***的片剂：i)对照片剂，其包含
Figure A20078005286500541
30D-55，5mg/cm2；ii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500542
30D-55，5mg/cm2，
Figure A20078005286500543
30D-55(5mg/cm2)、10％柠檬酸的内包衣，分别为pH5.6或6.0；iii)双包衣丸剂，其包含：外包衣30D-55，5mg/cm2，
Figure A20078005286500545
30D-55(5mg/cm2)的内包衣，分别为pH5.8或6.0。如果将内包衣中和至pH5.8和pH6.0(没有加入有机酸)，则双包衣片剂仍显示了比对照物更快的药物释放。然而，含有10％柠檬酸的本发明制剂，在分别为5.8或6.0的可比较的pH值下，显示了更快一些的药物释放(表9)。这些结果清楚地表明，相比于外包衣，不加入有机酸而仅仅提高内包衣的中和度，药物释放速度获得显著的增加，然而，药物释放速度不是与内包衣中包含有机酸的制剂的药物释放速度同样好。
Figure A20078005286500551
实施例10：在存在有机酸、但没有中和的情况下包含内包衣的双包衣片剂的药物释放
[00174]对于此实验，使用下列包含氢化***的片剂：i)对照片剂，其包含
Figure A20078005286500561
30D-55，5mg/cm2；ii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500562
30D-55，5mg/cm2；
Figure A20078005286500563
30D-55、20％柠檬酸的内包衣，pH5.6，5mg/cm2；iii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500564
30D-55，5mg/cm2；
Figure A20078005286500565
30D-55、20％重量柠檬酸的内包衣，未中和的，5mg/cm2。内包衣具有20％柠檬酸、但未被中和的双包衣片剂，在pH5.6磷酸盐缓冲液中显示了12小时没有药物释放(表10显示至多6小时)。推断，内包衣中的柠檬酸的酸度降低了
Figure A20078005286500566
30D-55外包衣的小环境pH值，由此降低了包衣溶解速度。
Figure A20078005286500571
实施例11：包含HPMC作为内包衣的双包衣片剂的药物释放
[00175]对于此实验，使用下列包含氢化***的片剂：i)对照片剂，其包含
Figure A20078005286500581
30D-55，5mg/cm2；ii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500582
30D-55，5mg/cm2；
Figure A20078005286500583
30D-55、20％柠檬酸的内包衣，pH5.6，5mg/cm2；iii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500584
30D-55，5mg/cm2，HPMC E-5的内包衣(分别使用1、3和5mg/cm2，pH7.0)。
[00176]用0.1N HCl溶液处理片剂2小时，随后用磷酸盐缓冲液(pH5.6)处理。1mg/cm2和3mg/cm2HPMC E5内包衣片剂的溶解速率比对照物包衣的溶解速率更快(数据未显示)。发现最快的药物释放是具有数量为3mg/cm2的HPMC E5内包衣，但仍比
Figure A20078005286500585
30D-55、20％柠檬酸(pH5.6)的内包衣制剂慢。
[00177]使用下列包含氢化***的片剂进行进一步的实验：i)对照片剂，其包含
Figure A20078005286500586
30D-55，5mg/cm2；ii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500587
30D-55，5mg/cm2，
Figure A20078005286500588
30D-55、10％柠檬酸的内包衣，分别为pH5.6和6.0，5mg/cm2；iii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500589
30D-55，5mg/cm2，含有下列任何一个的HPMC E5的内包衣(5mg/cm2)：a)完全中和的10％柠檬酸，或b)10％柠檬酸钠，或c)10％NaCl，每个分别具有pH7.0。
[00178]如表11所概括，在HPMC E5内包衣制剂中包含10％NaCl、柠檬酸钠和柠檬酸(用等摩尔的NaOH进行完全中和)的片剂显示了很快的药物释放特性(表11)。与
Figure A200780052865005810
30D-55、10％柠檬酸(pH6.0)内包衣制剂相比，含有10％盐制剂的HPMC E5仍显示了更慢的药物释放。
Figure A20078005286500591
实施例12：包含HP-55(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)作为外包衣的双包衣片剂的药物释放
[00179]对于此实验，使用下列包含氢化***的片剂：i)对照片剂，其包含
Figure A20078005286500601
30D-55，5mg/cm2；ii)双包衣片剂，其包含：外包衣30D-55，5mg/cm2，
Figure A20078005286500603
30D-55、10％柠檬酸的内包衣，pH5.6，5mg/cm2；iii)HP-55包衣片剂，5mg/cm2；iv)双包衣片剂，其包含：外包衣HP-55，5mg/cm2，30D-55、10％柠檬酸的内包衣，pH5.6，5mg/cm2。用0.1N HCl溶液处理片剂2小时，随后用磷酸盐缓冲液(pH5.6)处理。
[00180]与施加相同数量聚合物的
Figure A20078005286500605
30D-55(5mg/cm2)相比，用HP-55(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，其是阴离子聚合物)作为包衣聚合物的肠溶包衣的氢化***片剂，显示了更快的药物释放。在0.1N HCl中2小时，HP-55包衣片剂没有药物释放。在随后的pH5.6磷酸盐缓冲液中，对于HP-55包衣而言几乎没有药物释放滞后时间。HP-55包衣的药物释放特性在pH5.6磷酸盐缓冲液中显示了两个阶段。在第一个20min，药物释放慢，然后变得很快。用
Figure A20078005286500606
 30D-55、10％柠檬酸(pH5.6)制剂作为内包衣的HP-55外包衣显示了药物释放的进一步提高。这些结果概括在表12中。
Figure A20078005286500611
实施例13：分别包含10％柠檬酸、10％柠檬酸钠和20％NaCl作为内包衣的双包衣片剂的药物释放
[00181]对于此实验，使用下列包含氢化***的片剂：i)对照片剂，其包含30D-55，5mg/cm2；ii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500622
30D-55，5mg/cm2，
Figure A20078005286500623
30D-55、10％柠檬酸的内包衣，pH5.6，5mg/cm2；iii)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500624
L30D-55，5mg/cm2，30D-55、10％柠檬酸的内包衣，pH6.0，5mg/cm2；iv)双包衣片剂，其包含：外包衣
Figure A20078005286500626
30D-55，5mg/cm2，30D-55、10％柠檬酸钠的内包衣，pH6.0，5mg/cm2；v)双包衣片剂，其包含：外包衣30D-55，5mg/cm2，
Figure A20078005286500629
L30D-55、20％重量NaCl的内包衣，pH5.6，5mg/cm2。用0.1N HCl溶液处理片剂2小时，随后用磷酸盐缓冲液(pH5.6)处理。
[00182]表13显示了在内包衣中含有10％重量柠檬酸钠并中和至pH6.0的双包衣氢化***片剂的药物释放特性。相比于10％柠檬酸制剂(也中和至pH6.0)，从10％柠檬酸钠制剂中释放药物较慢。
[00183]具有内包衣制剂(含有20％NaCl以及中和至pH5.6)的双包衣片剂显示了与10％柠檬酸(pH5.6)制剂相似的药物释放(表13)。
[00184]用包含NaCl的未中和的
Figure A200780052865006210
30D-55制剂来进行包衣是不可能的。将NaCl加入到分散体中之后，
Figure A200780052865006211
30D-55分散体转变为半固体。将沉降的(sendimented)颗粒再溶解，直到加入1M NaOH并中和至pH5.6为止。
表13：30D-55双包衣的氢化***片剂在0.1N HCl中2小时、和随后在pH5.6的磷酸盐缓冲液中的溶解试验(所有制剂具有相同的外包衣：
Figure A20078005286500632
30D-55，5mg/cm2)。
Figure A20078005286500633

Claims (72)

1.一种固体剂型，其包含：
内包衣，其位于包含药学活性组分的核与外肠溶包衣之间；
其中所述内包衣包含部分中和的阴离子型聚合材料，和至少一种具有2至16个碳原子的羧酸、其盐或所述酸和其盐的混合物；
其中所述外包衣包含阴离子型聚合材料，且其与内包衣的材料相比较少或根本不被中和。
2.按照权利要求1的固体剂型，
其中，在内包衣和外包衣之间的中和度差值为至少5％，优选至少10％，最优选至少20％。
3.按照权利要求1或2的固体剂型，
其中，外包衣的阴离子基团的中和度至多是10％，优选至多6％，进一步优选至多4％，更进一步优选至多2％，最优选0。
4.按照权利要求1至3的任一项的固体剂型，其中，分别包含在内包衣和外包衣中的阴离子型聚合材料彼此独立地选自：聚甲基丙烯酸酯，邻苯二甲酸醋酸纤维素，聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯或虫漆。
5.按照权利要求1至4的任一项的固体剂型，
其中，内包衣由部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物制备，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中1至80％、优选至少2至70％所包含的阴离子基团被碱性试剂中和；
并且其中外包衣由阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物制备，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成。
6.按照权利要求1至5的任一项的固体剂型，其中，盐是碱金属盐，优选钠或钾盐，碱土金属盐，铵盐或可溶性金属盐。
7.按照权利要求1至6的任一项的固体剂型，其中，羧酸具有2至16个碳原子，并且具有1、2或3个羧基。
8.按照权利要求1至7的任一项的固体剂型，其中，羧酸选自山梨酸，苯甲酸，富马酸，己二酸，柠檬酸，琥珀酸，戊二酸，苹果酸，酒石酸，乙酸，羟基乙酸，丙二酸，丙酸，甘油酸，反式-巴豆酸，衣康酸，中康酸，三甲基乙酸，异柠檬酸，己酸，4-甲基戊酸，没食子酸，对苯二甲酸，苯乙酸，扁桃酸，α-苯基丙酸，β-苯基丙酸，月桂酸，辛酸，癸酸，肉豆蔻酸和其混合物，其盐或所述酸和其盐的混合物。
9.按照权利要求1至8的任一项的固体剂型，其中，羧酸是己二酸或柠檬酸。
10.按照权利要求1至9的任一项的固体剂型，其中，内包衣和外包衣每个包含2至10mg/cm2的聚合物增重。
11.按照权利要求1至10的任一项的固体剂型，其中，内包衣和外包衣之间的比例是10∶90至90∶10，按干燥聚合物的重量计算。
12.制备胃耐受性的、肠溶包衣固体剂型的方法，包括下列步骤：
a)用聚合材料将包含药学活性组分的核进行包衣的步骤；
b)在a)的包衣上面包涂阴离子型聚合材料，以形成外肠溶包衣的步骤；
从而使得所述固体剂型包括内包衣，其位于包含药学活性组分的核与所述外肠溶包衣之间；
其中，如果用水性的溶液或分散体制备聚合材料，则制备内包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的pH值比制备外包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的pH值高；或其中如果用基于有机溶剂的溶液或分散体制备聚合材料，则制备内包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的中和度比制备外包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的中和度高；
其特征在于：在pH为3至7范围的pH值条件下，如果包含所述外包衣但不包含所述内包衣的固体剂型在2至5小时的一定时间内获得10％的药学活性组分的释放率，则包含所述内包衣和所述外包衣的固体剂型在该时间的80％或更少时间之内可获得10％的药学活性组分的释放率。
13.按照权利要求12的方法，其中，在阴离子型聚合材料的情况下，在内包衣和外包衣之间的阴离子基团的中和度差值为至少5％，优选至少10％，最优选至少20％。
14.按照权利要求12或13的方法，其中，外包衣的阴离子基团的中和度至多是10％，优选至多6％，进一步优选至多4％，更进一步优选至多2％，最优选0。
15.按照权利要求12的方法，其中，在水性的溶液或分散体的情况下，制备内包衣所使用的溶液或分散体的pH值比制备外包衣所使用的溶液或分散体的pH值高至少0.5个pH单位，更优选至少1.0个pH单位，进一步优选至少1.5个pH单位，更进一步优选至少2.0个pH单位，更进一步优选至少2.5个pH单位，更进一步优选至少3.0个pH单位，最优选至少4.0个pH单位。
16.按照权利要求12或15的方法，其中，在水性的溶液或分散体的情况下，在制备内包衣所使用的溶液或分散体与制备外包衣所使用的溶液或分散体之间的pH值差值在2至4个pH单位范围之内。
17.按照权利要求12至16的任一项的方法，其中内包衣进一步包含具有2至16个碳原子的羧酸或无机酸、其盐或所述酸和其盐的混合物。
18.按照权利要求17的方法，其中盐是碱金属盐。
19.按照权利要求17的方法，其中羧酸选自山梨酸，苯甲酸，富马酸，己二酸，柠檬酸，琥珀酸，戊二酸，苹果酸，酒石酸，乙酸，羟基乙酸，丙二酸，丙酸，甘油酸，反式-巴豆酸，衣康酸，中康酸，三甲基乙酸，异柠檬酸，己酸，4-甲基戊酸，没食子酸，对苯二甲酸，苯乙酸，扁桃酸，α-苯基丙酸，β-苯基丙酸，月桂酸，辛酸，癸酸，肉豆蔻酸和其混合物，其盐或所述酸和其盐的混合物。
20.按照权利要求17的方法，其中羧酸是己二酸或柠檬酸。
21.按照权利要求12至20的任一项的方法，其中内包衣的聚合材料是阴离子型聚合材料，或水溶性的聚合物且其选自羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚(氧化乙烯)-接枝-聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)和/或聚乙烯醇。
22.按照权利要求21的方法，其中包含在内包衣中的阴离子型聚合材料选自：聚甲基丙烯酸酯，邻苯二甲酸醋酸纤维素，聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯或虫漆。
23.按照权利要求21的方法，其中包含在内包衣中的阴离子型聚合材料是部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中1至80％、优选至少2至70％所包含的阴离子基团被碱性试剂中和。
24.按照权利要求12至23的任一项的方法，其中包含在外包衣中的阴离子型聚合材料选自：聚甲基丙烯酸酯，邻苯二甲酸醋酸纤维素，聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯或虫漆。
25.按照权利要求12至24的任一项的方法，其中包含在外包衣中的阴离子型聚合材料是阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中与内包衣相比，外包衣较少或根本不被中和。
26.按照权利要求12至20的任一项的方法，其中外包衣和内包衣包含阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中与内包衣相比，外包衣更少被中和或根本不被中和，其中内包衣进一步包含羧酸或无机酸、其盐或其混合物。
27.按照权利要求12至26的任一项的方法，其中内包衣和外包衣每个包含2至10mg/cm2的聚合物增重。
28.按照权利要求12至27的任一项的方法，其中内包衣和外包衣之间的比例是10∶90至90∶10，按干燥聚合物的重量计算。
29.胃耐受性的肠溶包衣的固体剂型，其包含：
内包衣，其位于包含药学活性组分的核与外肠溶包衣之间；
其中内包衣包含聚合材料，外包衣包含阴离子型聚合材料；
其中，如果用水性的溶液或分散体制备聚合材料，则制备内包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的pH值比制备外包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的pH值高；或其中如果用基于有机溶剂的溶液或分散体制备聚合材料，则制备内包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的中和度比制备外包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的中和度高；
其特征在于：在pH为3至7范围的pH值条件下，如果包含所述外包衣但不包含所述内包衣的固体剂型在2至5小时的一定时间内获得10％的药学活性组分的释放率，则包含所述内包衣和所述外包衣的固体剂型在该时间的80％或更少时间之内能获得10％的药学活性组分的释放率。
30.按照权利要求29的固体剂型，其中在阴离子型聚合材料的情况下，在内包衣和外包衣之间的阴离子基团的中和度差值为至少5％，优选至少10％，最优选至少20％。
31.按照权利要求29或30的固体剂型，其中外包衣的阴离子基团的中和度至多是10％，优选至多6％，进一步优选至多4％，更进一步优选至多2％，最优选0。
32.按照权利要求29的固体剂型，其中在水性的溶液或分散体的情况下，制备内包衣所使用的溶液或分散体的pH值比制备外包衣所使用的溶液或分散体的pH值高至少0.5个pH单位，更优选至少1.0个pH单位，进一步优选至少1.5个pH单位，更进一步优选至少2.0个pH单位，更进一步优选至少2.5个pH单位，更进一步优选至少3.0个pH单位，最优选至少4.0个pH单位。
33.按照权利要求29或32的固体剂型，其中在水性的溶液或分散体的情况下，在制备内包衣所使用的溶液或分散体与制备外包衣所使用的溶液或分散体之间的pH值差值在2至4个pH单位范围之内。
34.按照权利要求29至33的任一项的固体剂型，其中，内包衣进一步包含具有2至16个碳原子的羧酸或无机酸、其盐或所述酸和其盐的混合物。
35.按照权利要求34的固体剂型，其中盐是碱金属盐。
36.按照权利要求34的固体剂型，其中羧酸选自山梨酸，苯甲酸，富马酸，己二酸，柠檬酸，琥珀酸，戊二酸，苹果酸，酒石酸，乙酸，羟基乙酸，丙二酸，丙酸，甘油酸，反式-巴豆酸，衣康酸，中康酸，三甲基乙酸，异柠檬酸，己酸，4-甲基戊酸，没食子酸，对苯二甲酸，苯乙酸，扁桃酸，α-苯基丙酸，β-苯基丙酸，月桂酸，辛酸，癸酸，肉豆蔻酸和其混合物，其盐或所述酸和其盐的混合物。
37.按照权利要求34的固体剂型，其中羧酸是己二酸或柠檬酸。
38.按照权利要求29至37的任一项的固体剂型，其中，内包衣的聚合材料是阴离子型聚合材料，或水溶性的聚合物且其选自羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚(氧化乙烯)-接枝-聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)和/或聚乙烯醇。
39.按照权利要求38的固体剂型，其中包含在内包衣中的阴离子型聚合材料选自：聚甲基丙烯酸酯，邻苯二甲酸醋酸纤维素，聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯或虫漆。
40.按照权利要求38的固体剂型，其中包含在内包衣中的阴离子型聚合材料是部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中1至80％、优选至少2至70％所包含的阴离子基团被碱性试剂中和。
41.按照权利要求29至40的任一项的固体剂型，其中，包含在外包衣中的阴离子型聚合材料选自：聚甲基丙烯酸酯，邻苯二甲酸醋酸纤维素，聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯或虫漆。
42.按照权利要求29至41的任一项的固体剂型，其中，包含在外包衣中的阴离子型聚合材料是阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中与内包衣相比，外包衣较少或根本不被中和。
43.按照权利要求29至37的任一项的固体剂型，其中，外包衣和内包衣包含阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中与内包衣相比，外包衣更少被中和或根本不被中和，其中内包衣进一步包含羧酸或无机酸、其盐或其混合物。
44.按照权利要求29至43的任一项的固体剂型，其中，内包衣和外包衣每个包含2至10mg/cm2的聚合物增重。
45.按照权利要求29至44的任一项的固体剂型，其中，内包衣和外包衣之间的比例是10∶90至90∶10，按干燥聚合物的重量计算。
46.聚合材料用于制备胃耐受性的肠溶包衣的固体剂型的用途，
其中所述固体剂型包括内包衣，其位于包含药学活性组分的核与外肠溶包衣之间；
其中所述聚合材料包含在内包衣中；
其中，如果用水性的溶液或分散体制备聚合材料，则制备内包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的pH值比制备外包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的pH值高；或其中如果用基于有机溶剂的溶液或分散体制备聚合材料，则制备内包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的中和度比制备外包衣的聚合材料所使用的溶液或分散体的中和度高；
其特征在于：在pH为3至7范围的pH值条件下，如果包含所述外包衣但不包含所述内包衣的固体剂型在2至5小时的一定时间内获得10％的药学活性组分的释放率，则包含所述内包衣和所述外包衣的固体剂型在该时间的80％或更少时间之内可获得10％的药学活性组分的释放率。
47.按照权利要求46的用途，其中在阴离子型聚合材料的情况下，在内包衣和外包衣之间的阴离子基团的中和度差值为至少5％，优选至少10％，最优选至少20％。
48.按照权利要求46或47的用途，其中外包衣的阴离子基团的中和度至多是10％，优选至多6％，进一步优选至多4％，更进一步优选至多2％，最优选0。
49.按照权利要求46的用途，其中在水性的溶液或分散体的情况下，制备内包衣所使用的溶液或分散体的pH值比制备外包衣所使用的溶液或分散体的pH值高至少0.5个pH单位，更优选至少1.0个pH单位，进一步优选至少1.5个pH单位，更进一步优选至少2.0个pH单位，更进一步优选至少2.5个pH单位，更进一步优选至少3.0个pH单位，最优选至少4.0个pH单位。
50.按照权利要求46或49的用途，其中在水性的溶液或分散体的情况下，在制备内包衣所使用的溶液或分散体与制备外包衣所使用的溶液或分散体之间的pH值差值在2至4个pH单位范围之内。
51.按照权利要求46至50的任一项的用途，其中内包衣进一步包含具有2至16个碳原子的羧酸或无机酸、其盐或所述酸和其盐的混合物。
52.按照权利要求51的用途，其中盐是碱金属盐。
53.按照权利要求51的用途，其中羧酸选自山梨酸，苯甲酸，富马酸，己二酸，柠檬酸，琥珀酸，戊二酸，苹果酸，酒石酸，乙酸，羟基乙酸，丙二酸，丙酸，甘油酸，反式-巴豆酸，衣康酸，中康酸，三甲基乙酸，异柠檬酸，己酸，4-甲基戊酸，没食子酸，对苯二甲酸，苯乙酸，扁桃酸，α-苯基丙酸，β-苯基丙酸，月桂酸，辛酸，癸酸，肉豆蔻酸和其混合物，其盐或所述酸和其盐的混合物。
54.按照权利要求51的用途，其中羧酸是己二酸或柠檬酸。
55.按照权利要求46至54的任一项的用途，其中内包衣的聚合材料是阴离子型聚合材料，或水溶性的聚合物且其选自羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚(氧化乙烯)-接枝-聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)和/或聚乙烯醇。
56.按照权利要求55的用途，其中包含在内包衣中的阴离子型聚合材料选自：聚甲基丙烯酸酯，邻苯二甲酸醋酸纤维素，聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯或虫漆。
57.按照权利要求55的用途，其中包含在内包衣中的阴离子型聚合材料是部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中1至80％、优选至少2至70％所包含的阴离子基团被碱性试剂中和。
58.按照权利要求46至57的任一项的用途，其中包含在外包衣中的阴离子型聚合材料选自：聚甲基丙烯酸酯，邻苯二甲酸醋酸纤维素，聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯或虫漆。
59.按照权利要求46至58的任一项的用途，其中包含在外包衣中的阴离子型聚合材料是阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中与内包衣相比，外包衣较少或根本不被中和。
60.按照权利要求46至54的任一项的用途，其中外包衣和内包衣包含阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中与内包衣相比，外包衣更少被中和或根本不被中和，其中内包衣进一步包含羧酸或无机酸、其盐或其混合物。
61.按照权利要求46至60的任一项的用途，其中内包衣和外包衣每个包含2至10mg/cm2的聚合物增重。
62.按照权利要求46至61的任一项的用途，其中内包衣和外包衣之间的比例是10∶90至90∶10，按干燥聚合物的重量计算。
63.胃耐受性的肠溶包衣的固体剂型，其包含：
内包衣，其位于包含药学活性组分的核与外肠溶包衣之间；
其中所述内包衣包含选自阴离子型聚合材料或水溶性的中性聚合物的聚合材料；
其中所述内包衣进一步包含至少一种水溶性的无机盐，条件是，碳酸盐和碳酸氢盐除外；
其中所述外包衣包含阴离子型聚合材料，与内包衣的材料相比，其较少或根本不被中和。
64.按照权利要求63的固体剂型，其中水溶性的中性聚合物选自：羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚(氧化乙烯)-接枝-聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)和/或聚乙烯醇。
65.按照权利要求63或64的固体剂型，其中阴离子型聚合材料选自：聚甲基丙烯酸酯，邻苯二甲酸醋酸纤维素，聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯或虫漆。
66.按照权利要求63至65的任一项的固体剂型，其中，无机盐选自碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、可溶性金属盐。
67.按照权利要求63至66的任一项的固体剂型，其中，无机盐选自氯化物，氟化物，溴化物，碘化物，磷酸盐，硝酸盐，亚硝酸盐，硫酸盐，硼酸盐。
68.按照权利要求63至67的任一项的固体剂型，其中，包含在内包衣中的阴离子型聚合材料是部分中和的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中1至80％、优选至少2至70％所包含的阴离子基团被碱性试剂中和。
69.按照权利要求63至67的任一项的固体剂型，其中，包含在外包衣中的阴离子型聚合材料是阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中与内包衣相比，外包衣较少或根本不被中和。
70.按照权利要求63至69的任一项的固体剂型，其中，外包衣和内包衣包含阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，该阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物由25至95％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，和5至75％重量具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，其中与内包衣相比，外包衣较少或根本不被中和。
71.按照权利要求63至70的任一项的固体剂型，其中，内包衣和外包衣每个包含2至10mg/cm2的聚合物增重。
72.按照权利要求63至71的任一项的固体剂型，其中，内包衣和外包衣之间的比例是10∶90至90∶10，按干燥聚合物的重量计算。
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