JP5455305B2 - わずかに溶解性の作用物質用の多粒子の剤形、並びに前記剤形の製造方法 - Google Patents
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Description
WO 02/03955は、作用物質の舌下投与のための生体付着性の、マイクロスフェアに調製された剤形を記載している。このマイクロスフェアは、50μmよりも小さな平均直径を有し、かつ作用物質を非結晶の形でマイクロマトリックス中に含有し、生体付着性ポリマー中に埋め込まれている。この生体付着性ポリマーは、特にセルロース、キトサン又はアクリルコポリマーであることができる。
WO 03/007913は、特に、腸管中で放出されかつそこで作用を行うことができる作用物質のための経口剤形を準備するための、注目すべきかつ高く評価されるべき解決策を提供している。この解決策の欠点は、特に繁雑な構造にあり、二層の「パッチ」構造の製造にある。前記剤形を胃液耐性で、腸液溶解性のコーティングを備えたカプセルとして準備することは特に不都合であると思われる。2.5mmを明らかに超えるサイズの場合に、不十分な治療的再現性が生じる。カプセルが胃を通過する通過時間は著しく変化することがある。この場合、遅延された作用開始を見込まなければならない。更に、前記カプセルは前記コーティングの部分的な溶解後に迅速に又は緩慢に溶解することができる。このコーティング及びカプセルの両方の原理は不都合にも重複しているため、「パッチ」の全体で制御されない放出を見込まなければならない。前記カプセルは、少なくとも既に部分的に腸液が到達することができる状態で、現状の腸内容物又は腸蠕動に応じて、無傷のままであるか又は機械的に十分に破壊されることもある。まずコーティングされたカプセル構造物の破壊又は機械的負荷に応じて、一方で、大量の「パッチ」の急激な放出が生じるか、又は他方では望ましくない遅延された放出が生じることがある。従って、全体で改善された制御されるべき作用物質放出が望ましい。
a) ペプチド又はタンパク質(その誘導体又は複合体を含める)ではない作用物質と、37℃を超える融点を有する親油性マトリックスと、粘膜付着作用を有するポリマーとを有する内側のマトリックス層、
b) 場合により製剤学的に通常の助剤で調製されていてもよい、主にアニオン性ポリマー又はコポリマーからなる外側の皮膜形成されたコーティング
とから主に構成されている、50〜2500μmの範囲内の平均直径を有する、多数のペレット、粒子、顆粒又はアグロメラートを含有する、胃のpH領域で崩壊する容器の形の経口の多粒子の剤形において、前記作用物質が、作用物質1質量部に対して水少なくとも30体積部のDAB10による水中での溶解性を示し、かつ親油性マトリックス中に埋め込まれていて、かつこの作用物質含有の親油性マトリックスは粘膜付着作用を有するポリマーからなるマトリックス中に埋め込まれていることを特徴とする、経口の多粒子の剤形により解決される。
本発明は、主に内側のマトリックス層と外側の皮膜形成されたコーティングとから構成されている、50〜2500、有利に100〜1000μm、特に有利に200〜800μmの範囲内の平均直径を有する、多数のペレット、粒子、顆粒(例えば押出物、共沈物)又はアグロメレートを含有する、胃のpH領域で溶解する容器の形の、特にタブレット、ミニタブレット、カプセルに充填されたペレット、サシェ又はドライシロップの形の経口の多粒子の剤形に関する。
この内側のマトリックス層は、作用物質担体として機能する。更に、この内側のマトリックス層は、前記作用物質を親油性マトリックス中に溶解させるか又は少なくとも結合させ、できればその生物学的利用のを高める機能を有する。この親油性マトリックスを取り囲む、粘膜付着性ポリマーからなるマトリックスによって、前記内側層の成分は腸粘膜と結合する。作用物質は、そこから、生体内へと到達することができる。この内側のマトリックス層は、更に作用物質を生理的、化学的又は酵素的な失活から保護する機能を有する。
a) 作用物質が溶解、分散、乳化又は単に混合されている親油性マトリックス成分と、
b) 親油性マトリックスが埋め込まれている粘膜付着性マトリックス成分と
からなる。
作用物質
本発明の範囲内で使用された作用物質は、特に
1. 疾病、病気、身体の損傷又は病的な苦痛の治癒、緩和、予防又は識別のため、
2. 身体の性質、状態又は機能又は精神的状態を識別するため、
3. 人体又は動物の身体から製造された作用物質又は体液を交換するため、
4. 病原体、寄生虫又は体外物質を阻止、排除又は無害化するため、又は
5. 身体の性質、状態又は機能又は精神的状態に影響を及ぼすため、
人体又は動物の身体上又は人体内又は動物の体内に適用されることが定められる。
この内側のマトリックス層a)は、更に粘膜付着作用を有するポリマーを含有し、前記ポリマーは、作用物質含有の親油性マトリックスを取り囲むかもしくは埋め込んでいる。粘膜付着作用を有する適当なポリマーは、特にキトサン(キトサン及び誘導体、キトサン類)、メチルメタクリラート20〜45質量%とメタクリル酸55〜80質量%とからなる(メタ)アクリラートコポリマー、セルロース、特にメチルセルロース、例えばNa−カルボキシメチルセルロース(例えばBlanose(R)又はMethocel(R))である。
粘膜付着特性を特性決定するための適当な測定方法は、Hassan及びGallo著(1990)に記載されている(Hassan E.E.及びGallo J.M.著"A Simple Rheological Method for the in Vitro Assessment of Mucin-Polymer Bioadhaesive Bond Strength" Pharma Res. 7 (5), 491 (1990)参照)。この方法は、ポリマーとムチンとの混合物の粘度(η、動粘度もしくは粘度係数)が、個々の成分の粘度の合計と異なっているという仮定に基づいている。次の関係
ηポリマーとムチンとの混合物=ηムチン+ηポリマー+ηb
が成り立ち、その際、ηbは差を表す。ηbが高ければそれだけ、粘膜付着特性も高くなる。個々の成分は、まず回転粘度計でその粘度が測定される。粘膜付着性ポリマーの0.5%(w/w)水溶液とブタの胃からのムチンの15%溶液とを使用した。粘膜付着特性ηbの測定のために、単独のムチン及びポリマーとそれらの混合物とを記載された濃度で測定した。
ポリマーの水和は、水を吸収するポリマーの親和性に基づく。ポリマーはこの吸水により膨潤する。これは、ポリマー中の水の化学ポテンシャルと、周囲環境中の水との間の不均衡が原因である。この水は、ポリマーの浸透圧に基づき、内側の相と外側の相との間で平衡が生じるまで吸収される。このときに、このポリマーは100%まで水和されている。このときに、低い平均分子量を有するポリマーについて溶液が存在する。高い分子量を有するポリマー又は架橋されたポリマーについてはゲルが生じる。平衡になるまでの吸水は、例えばポリマー重量の1000%に相当する、自重の10倍までとなることができる。
吸水率の測定は当業者に周知である。適当な方法は、例えば、製薬学技術の教書/Rudolf Voigt著, Basel: Verlag Chemie, 5. 完全改訂版, 1984, 151頁, 7.7.6 unter "Aufsaugvermoegen"に記載されている。この方法は、いわゆるEnslin装置を用い、この場合、ガラスフィルター漏斗がホースを介して段階的ピペットと結合されている。このピペットは正確に水平に取り付けられていて、このガラスピペットはガラスフリットと同じ高さにある。100%の吸水率は、この場合に、15minで粘膜付着作用を有するポリマー1g当たり水1mlの吸水として定義される。
粘膜付着作用は、多くの粘膜付着性ポリマーの場合にpH依存である。マトリックス中のpH値は、酸、塩基又は緩衝系の添加により適切に制御することができる。この内側のマトリックスは、例えば粘膜付着特性を有するポリマーとしてキトサンを含有することができ、このキトサンはアセタート緩衝系と一緒に使用される。アセタート/Na−アセタート緩衝剤(例えばpH5.0〜5.5に調節)は、添加物としてマトリックス中に存在してもよいか、又はマトリックスが塗布されているコア上に設けられていてもよい。このように、キトサン(その誘導体を含む)は、より高いpH値、例えばpH6.0〜8.0で溶解し始める皮膜形成されたコーティングと組み合わせて使用することもできる。高い周囲pH値にもかかわらず、マトリックスの微小環境では低いpH値が維持される。こうしてポリマーの粘膜付着特性は、通常では粘膜付着に作用しないか又は適切に作用しないはずのpH範囲で利用することができる。これは、pH最適値がより高いpH領域にある酵素に対して所定の保護を達成するという利点も有する。マトリックスのpH値を塩基の添加によって高めかつ低いpH値で溶解する皮膜形成されたコーティングと組み合わせることによって、同じ原理を逆の場合でも適用することができる。
適当な粘膜付着性ポリマーの選択は、その粘膜付着特性及びその吸水性に基づく。このポリマーは、それぞれのpH領域で、少なくともηb=150〜1000mPa.sの粘膜付着作用及び15minで10〜750%の吸水率を有するのが好ましい。次の表は例示した一覧を示す。
アニオン性ポリマー又はコポリマーからなる外側の皮膜形成されたコーティングコーティングb)は、胃液耐性のコーティングとして、胃液から内側の層a)を保護するために用いられる。更に、外側コーティングは、このコーティングが溶解し始める腸部分(十二指腸、空腸、回腸又は結腸)に達する時点まで、作用物質を場合による生理的、化学的又は場合による酵素的な失活から保護するために機能する。この外側コーティングは、特にいわゆる「胃腸管ターゲッティング」のために、つまり、その環境のpH値により規定される腸部分での内側マトリックス層の適切な放出のために用いられる。内側層a)の放出の妨害を生じさせないことにより、外側コーティングの(メタ)アクリラートコポリマーはできる限り、作用物質又は内側層の粘膜付着性ポリマーとの相互作用を示さないか又はわずかにだけ相互作用を示すのが好ましい。
メタクリル酸及び/又はアクリル酸20〜34質量%と、
メチルアクリラート20〜69質量%と、
エチルアクリラート0〜40質量%と、及び/又は場合により
他のビニル系の共重合可能なモノマー0〜10質量%と
から構成されたコポリマー(ただし、前記コポリマーのISO 11357-2,ポイント3.3.3によるガラス転移温度は高くても60℃である)が適している。この(メタ)アクリラートコポリマーは、その良好な破断点伸びにより、特にペレットからタブレットへの圧縮成形のために適している。
メタクリル酸及び/又はアクリル酸20〜33質量%と、
メチルアクリラート5〜30質量%と、
エチルアクリラート20〜40質量%と、
ブチルメタクリラート10より多く〜30質量%と、
場合により
他のビニル系の共重合可能なモノマー0〜10質量%(その際、前記モノマーの割合は100%まで合計される)と
から構成されたコポリマー(ただし、前記ポリマーのISO 11357-2,ポイント3.3.3によるガラス転移温度(glass transition temperature)(中心点温度Tmg)は55〜70℃である)が適している。このタイプのコポリマーは、その良好な機械的特性により、特にペレットからタブレットへの圧縮成形のために適している。
メタクリル酸又はアクリル酸、有利にメタクリル酸20〜33、有利に25〜32、特に有利に28〜31質量%、
メチルアクリラート5〜30、有利に10〜28、特に有利に15〜25質量%、
エチルアクリラート20〜40、有利に25〜35、特に有利に18〜22質量%、
ブチルメタクリラート10より多く〜30、有利に15〜25、特に有利に18〜22質量%、
その際、前記モノマー組成は、コポリマーのガラス転移温度が55〜70℃、有利に59〜66、特に有利に60〜65℃であるように選択される。
前記の(メタ)アクリラートコポリマーは、モノマーのラジカル重合により得られる(例えばEP 0 704 207 A2及びEP 0 704 208 A2参照)。このポリマーは、公知のように、例えばDE-C 2 135 073に記載の方法によりラジカル乳化重合により水相中で有利にアニオン性乳化剤の存在で製造することができる。
前記の(メタ)アクリラートコポリマーは、有機溶液の形で、例えば10〜30質量%の濃度で準備することができる。溶剤として、例えばアセトン、イソプロパノール又はエタノール又はそれらの混合物を使用することができ、これは場合により水の割合を約10質量%までで含有することができる。しかしながら水性分散液が有利である。
前記(メタ)アクリラートコポリマーは、乳化重合体として、有利に10〜50質量%、特に20〜40質量%の水性分散液の形で製造及び適用することができる。市販形態として、30質量%の固体含有量が有利である。加工のために、メタクリル酸単位の部分的中和は不必要であるが、しかしながら、例えばコーティング剤分散液の安定化又は増粘が望ましい場合には、これは5〜10Mol%までの範囲内で可能である。ラテックス−粒子サイズの重量平均値は、一般に40〜100nm、有利に50〜70nmであり、これは加工技術的に望ましい1000mPa・sより低い粘度を保証する。
外側コーティングの層厚は、有利に20〜200、特に50〜120μmの範囲内にあるのが有利である。
本発明による剤形は、水中でわずかに溶解性の又は溶解性が悪い作用物質の適切でかつ有効な放出のために適している。この剤形は、高い用量信頼性を有しかつ腸管中で良好に分配される。含有される、水中でわずかに溶解性の又は溶解性が悪い作用物質は、この場合、生理的又は酵素的失活に対して十分に保護され、かつ定義された作用箇所で放出され、高い割合の作用物質を身体に吸収させることができる。この剤形は、従って比較的少ない作用物質で十分である、それというのも作用物質はわずかにしか失われないためである。副作用の危険は、適切な放出により全体として低減される。作用箇所は、治療標的に応じて可変に調節することができる。作用物質吸収の時点は、従ってより良好に制御することができる。経口剤形である場合に、この経口剤形は全体として、他の適用剤形と比較して患者により良好に受け入れられる(患者コンプライアンス、"patient compliance")。水中にわずかに溶解性又は溶解性が悪い作用物質の多くは、それにより初めて経口で適用することができ、かつ特に腸管外適用の場合と同様に適用の危険が少ない。この適用のコストも低く維持される、それというのも適用のための専門家が必要ないためである。
本発明の特別な態様は、作用物質が、37℃を上回る、有利に40℃を上回る、特に有利に45℃を上回る融点(示差走査熱量測定、DSCにより測定)を有する親油性マトリックス中に埋め込まれていて、かつ作用物質含有の親油性マトリックスが、粘膜付着作用を有するポリマーからなるマトリックスに埋め込まれている場合に生じる。親油性マトリックス中の調製は、作用物質、有利にわずかに溶解性の又は難溶性の作用物質(DAB10の範囲内で)の作用物質の溶解性もしくは生物学的利用のを改善することを目的としている。
作用物質及び親油性マトリックスを形成する1種又は数種の物質の水中での溶解性は、DAB10(ドイツ薬局方、第10版、第3付録、1994、Deutscher Apothekerverlag, Stuttgart及びGovi Verlag, Frankfurt a. M.、第2付録(1993)、IV一般規定、第5〜6頁、"Loeslichkeit und Loesungsmittel"; s. a. Ph. Eur. 4.07, 2004)により規定することができる。溶解性のこの定義は、物質もしくは薬物1質量部に対して溶剤の体積部の数値に関して行われる。「わずかに溶解性」の定義は、物質もしくは薬物1質量部に対して溶剤30質量部より高く〜100まで体積部を必要とする物質を表し、「難溶性」の定義は、物質もしくは薬物1質量部に対して溶剤100体積部より高く〜1000部までを必要とする物質を表す。
作用物質及び親油性マトリックスを形成する1種又は数種の物質についての分配係数は、付録V〜RL 67/548/EWG,A.8, "Verteilungskoeffizient"により規定することができる。
HLB値は、1950年にGriffinにより紹介された、非イオン性界面活性剤の親水性もしくは親油性の基準である。この値は実験的にMarszallによるフェノール滴定法により決定される;"Parfuemerie, Kosmetik", 60巻、1979、第444〜448頁参照;他の文献Roempp, Chemie-Lexikon,第8版、1983、第1750頁。更に、例えばUS 4 795 643(Seth)参照。HLB値(親水性/親油性バランス)は、非イオン性物質の場合にのみ正確に決定できる。アニオン性物質の場合には、この値は計算により測定することができるが、実際には常に14を超えるか又は14をはるかに超える。
有利に、剤形は親油性マトリックス中に作用物質を含有し、前記作用物質は、作用物質1質量部に対して水少なくとも30体積部、特に30体積部より高く〜100体積部まで、又は100体積部より高く〜1000体積部までの、DAB10による水中での溶解性を有する。有利な作用物質は、従って、DAB10の定義によりわずかに溶解性又は難溶性である。
有利な実施態様の場合には、親油性マトリックスと粘膜付着作用を有するポリマーとの可能な相互作用も考慮される。制御することができない相互作用を避けるために、親油性マトリックスを形成する1種又は数種の物質と粘膜付着作用を有するポリマーとは、有利に同じイオン特性を有する、つまり両方とも一致して、少なくともカチオン性が上回る特性を有するか、一致してアニオン性の特徴を有するのが好ましい。反対のイオン特性を有する物質を選択する場合には、粘膜付着作用を有するポリマーは、有利に少なくとも50%まで、特に有利に100%まで中和された形で存在するのが好ましい。この中和は、酸又は塩基の添加により公知のように行うことができる。
有利に親油性マトリックスは、80〜100質量%まで、有利に90〜100質量%まで、特に有利に100質量%まで、(平均)HLB値0〜15、有利に2〜10を有する物質からなるか又は前記物質の混合物からなる。親油性マトリックスは、製剤学的に通常の助剤、特に安定剤、増粘剤又は吸着剤0〜20、有利に0〜10質量%を含有することができる。特に有利に、製剤学的に通常の助剤は含まれない。
親油性マトリックスは、脂肪又はリピド、例えば飽和又は不飽和脂肪酸のモノ−、ジ−、トリグリセリドの単一成分又は混合物からなることができる。特に、グリセリン−ステアリン酸エステル、グリセリン−パルミチン酸エステル、グリセリン−ミリスチン酸エステル、グリセリン−パルミチン酸−ステアリン酸エステル、グリセリン−ラウリン酸エステル、グリセリン−カプリル酸エステル、グリセリン−油酸エステル、このエステルの例は、Imwitor(R) - 308, - 312, - 491, 742, - 900, - 928, - 988並びにGelucire (R) 44/14, - 50/13, Geleol, Compritol E ATO, Dynasan 114, Softisan, Witepsol, Dynacet 212,ココヤシ脂肪である。
イオン性O/W乳化剤、例えばセチルステアリルスルファート(Lanette(R) E)、Naラウリルスルファート(Texapon(R) Z)、Naグリココラート、ヘデラゲニン、
両親媒性乳化剤、例えばリン脂質、レシチン、卵ホスファチジルコリン(卵レシチン)、大豆ホスファチジルコリン(大豆レシチン)、ベタイン、スルホベタイン、セラミド(スフィンゴミエリン)、
ビタミン、例えばレチノール(ビタミンA)、コレカルシフェロール(ビタミンD)、アルファ−トコフェロール及びアルファ−トコフェロールアセタート(ビタミンE)及びそれらの誘導体、フィロキノン(ビタミンK)、
ガラクトリピド、例えばモノガラクトシル−ジアシルグリセリン、ジガラクトシル−ジアシルグリセリン、トリガラクトシル−ジアシルグリセリン、
芳香油、例えばアニス油、シトロネラ油、ユーカリ油、ウイキョウ油、カモミール油、カルダモン油、松葉油、キャラウェー油、ハイマツ油、ラベンダー油、ミント油、ナツメグ油、チョウジ油、ペパーミント油、ローズマリー油、サルビア油、
テルペン、例えばメントール、リナロオール、1,4−シネオール、ピレトリン、ボルネオール、オイデスモール、フィトール、マノオール、アザジラクチン、ニンビン、
これらは、所望の溶解性、分配係数(油/水の分配係数としても公知)又はHLB値の調節のために特有に個々に又は混合物として選択することができる。
プレペレット及びペレットの製造
この造粒は、作用物質不含の球(ノンパレル)に行ってもよく又はコア不含のペレットを製造してもよい。
まず、作用物質を親油性マトリックス中に溶解、分散又は混合させる。このために、全ての公知の製剤学的方法が適用可能である。次いで、マトリックスのどの程度の親油性及び化学的−物理的特性が許容されるかによって、親油性マトリックスを水性媒体中に乳化又は分散又は溶解させる。
この実施態様の場合には、作用物質の親油性及び/又は両親媒性溶液を、既に粘膜付着性ポリマーを(分散液又は溶液として)含有する水性媒体中に乳化、分散又は溶解させる。このエマルション、分散液又は溶液を、次いで中性のコア上に公知の流動層装置を用いて吹き付け、層として形成させる。前記混合物の十分な噴霧性を保証するために、たいていの場合、低い粘度を有する混合物を調製する必要がある。この目的のために、粘膜付着作用を有するポリマーは比較的低い濃度で、例えば1〜高くても10、有利に2〜5質量%に調節されるのが好ましい。更に、界面活性剤、例えばTweenの0.1〜20、有利に0.5〜10質量%の濃度での添加は、表面張力を低減するために有利である。
− Voigt, R.著(1984):Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie;Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel.
− Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.著:Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991),特に第15章及び第16章、第626頁〜第642頁.
− Gennaro, A.,R. (編者), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), 第88章、第1567頁〜第1573頁.
− List, P. H.(1982)著: Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
内側のマトリックスコア(もしくはプレペレット)の製造後に、これを再び有利に吹き付け法で外側コーティングを設け、完成されたペレットが得られる。ペレットの製造は、有機溶液又は有利に水性分散液から吹き付け塗布によって行われる。この実施のために、この場合に均質でかつ無孔性のコーティングを得ることが重要である。
ペレットは、付加的に顔料添加されたコーティングが設けられていてもよいが、このコーティングは溶解−pH値に影響を及ぼしてはならない。例えば顔料添加されたヒドロキシプロピルメチルセルロース又は他の水溶性又は水中で急速に崩壊するポリマーからなるコーティングが適している。
本発明による調製物は、その製造の際に通常の助剤もしくは添加物を添加されていてもよい。根本的に無論、全ての使用した物質は毒物学的に問題なく、かつ特に製剤中で患者への危険なしに使用されることが必要である。
剥離剤は、通常は親油性特性を有し、かつ通常は吹付け懸濁物に添加される。これらは、フィルム化の間の前記コアの凝集を妨げる。有利には、タルク、Mg−ステアラート又はCa−ステアラート、粉砕したシリカ、カオリン又は、HLB値3〜8を有する非イオン性の乳化剤が使用される。本発明によるコーティング剤及び結合剤中の離型剤の通常の使用量は、前記コポリマーに対して0.5〜100質量%である。
これらのコーティング剤と不適合の顔料は特に、(メタ)アクリラート−コポリマー分散体に直接的に、例えば混和により添加される場合に、前記(メタ)アクリラートコポリマーの乾燥質量に対して、例えば20〜400質量%の通常の適用量において、前記分散体の不安定化、凝結、分離現象又は類似した不所望な効果を生じる顔料である。更に、この使用すべき顔料は無論、毒性がなく、かつ医薬的な目的に適する。これに関して、例えば以下を参照:Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, 4号, 156頁 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV ,1980.08.25。
他の添加物は、可塑剤であってもよい。通常の量は、0〜50、有利に2〜20、特に5〜10質量%である。
この作用物質含有のコーティングされたペレットは、製剤学的に通常の助剤を用いて、自体公知のように多粒子の剤形、特にペレット含有のタブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェ又はドライシロップに加工することができ、これらは、含まれるペレットが胃のpH領域で遊離されるように調製されている。多粒子の剤形としてのこの製造は高い用量信頼性を提供し、腸管中でのペレットの良好な分配の利点を提供する。本発明による多粒子の剤形は、更に異なる作用物質及び/又は異なるペレット構造を有する多様なペレットタイプを含有していてもよい。
製剤学的に通常の結合剤と作用物質含有粒子との圧縮成形による多粒子の剤形の製造は、例えばBeckert et al.著、"Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, 第13〜23頁及びWO 96/01624に記載されている。
圧縮成形すべきタブレット又はミニタブレットとは別に、作用物質含有の、コーティングされたペレットも任意な、他の経口投与可能な多粒子の剤形に加工することができる。このコーティングされたペレットは、例えばカプセル、例えばゼラチンカプセル中に充填することができるか、又はサシェ又はドライシロップに調製することができる。
本発明は、次の工程
a) 親油性マトリックスを形成する1種又は数種の物質及び場合により他の製剤学的に通常の助剤と作用物質とを、前記内容物の強力混合又は溶融により懸濁及び/又は溶解させることにより作用物質含有の親油性マトリックスを製造する工程、
b) 粘膜付着性ポリマーを作用物質含有の親油性マトリックスを有する混合物の形でコアに吹き付け塗布することにより、又はコアなしで回転アグロメレーション、析出又は吹き付け法(その際、例えば粘膜付着性ポリマーは粉末として存在させることができる)によりプレペレット(ペレットコア)を製造する工程、
c) 場合により製剤学的に通常の助剤、特に可塑剤及び離型剤の添加物を含有することができるアニオン性ポリマー又はコポリマーのコーティングを、工程b)からのプレペレットに分散液又は有機溶液から吹き付け塗布することによりペレットを製造する工程、
d) 工程c)からのペレットを自体公知のように、場合により製剤学的に通常の助剤を使用して充填又は混合することにより、特にペレット含有のタブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェ又はドライシロップに加工することにより多粒子の剤形を製造する工程
を有する、多粒子の剤形の製造方法にも関する。
有利に、方法工程a)及びb)は次のように実施される:
a) 親油性マトリックス用の1種又は数種の物質及び場合により他の製剤学的に通常の助剤と作用物質とのエマルション、分散液又は溶液を製造し、前記内容物を水中で強力に混合して60μmを超えない、有利に20μmを超えない平均粒子サイズを有する水中油型の調製物を作成することにより内部マトリックス層を製造する工程、
b) 場合により他の製剤学的に通常の助剤の添加物を含有することができる粘膜付着性ポリマー上に、工程a)からの水中油型調製物を吹き付け塗布して、回転アグロメレーション、押出又は造粒することにより、前記内容物が例えば10〜100μmの平均粒度を有する微細化された粉末の形で存在するプレペレットを製造する工程。
本発明による剤形は、わずかに溶解性の作用物質(その際、ペプチド及びタンパク質(その誘導体又は複合体を含める)を除く)の適切でかつ有効な放出のために適している。この剤形は、高い用量信頼性を有しかつ腸管中で良好に分配される。含まれる作用物質は、この場合、生理学的、化学的又は酵素的な失活に対して十分に保護されていて、かつ定義された作用箇所で放出されて、高い割合の作用物質を身体に吸収させることができる。この剤形は、従って比較的少ない作用物質で十分である、それというのも作用物質はわずかにしか失われないためである。副作用の危険は、適切な放出により全体として低減される。作用箇所は、治療標的に応じて可変に調節することができる。作用物質吸収の時点は、従ってより良好に制御することができる。経口剤形である場合に、この経口剤形は全体として、他の適用剤形と比較して患者により良好に受け入れられる(患者コンプライアンス、"patient compliance")。わずかに溶解性の作用物質の多くは、それにより初めて経口で適用することができ、かつ特に腸管外適用の場合と同様に適用の危険が少ない。この適用のコストも低く維持される、それというのも適用のための専門家が必要ないためである。
作用物質含有の親油性マトリックスを用いた実施態様の例
実施例1
(ジドブジン;作用物質1部に対して水少なくとも50部のDAB10による水中での溶解性;20g/lに相当)。
Inwitor 312(融点55〜60℃)150gを、水浴中で65℃で溶融させ、Poloxamer 407(Lutrol F127、融点50〜55℃)75gを前記溶融物中にゆっくりと混入した。前記水浴を52℃に冷却し、酢酸トコフェロール12.5g及びNaグリココラート5gを撹拌しながら添加した。それにより、前記脂肪を再び凝固させることなく、浴温度を更に5℃低下させることができた。従って、生じた親油性マトリックスは38〜41℃の融点を有し、個々の成分から計算されたDAB10による水中での溶解性は親油性マトリックス1部に対して水少なくとも40部(25g/lに相当)を有していた。この溶液にジドブジン500gを撹拌しながら添加した。
蒸留水1500mlをまず45℃に加熱し、カプリン酸Na30gを乳化剤(2%)として添加した。この溶液を、次いでクエン酸の添加でpH値約7.0に調節した。この溶液に、次いで強力に撹拌しながら前記親油性相を分散させた。顕微鏡により観察して50〜60μmより大きい親油性粒子が確認されなければ、前記分散プロセスを完了することができる。
ローター取付部材を備えたGPCG1中で、アルギン酸Na粉末700g、微結晶セルロース285g、クエン酸15gを混合した。b)に記載された分散液を、結合剤として回転アグロメレーションプロセスにおいて約90g/minの吹き付け速度で吹き付けた。ローターを1700〜1800rpmに、供給空気を42m3/時間に、及び空気の温度を30℃に調節した。
c)からのペレットコアを、通常の流動層法で、EUDRAGIT(R) FS 30D*でコーティングした。このポリマー被覆は、コア質量に対して40質量%である。コーティングのための分散液/懸濁液は次の成分からなる:
EUDRAGIT(R) FS 30D 44.65%
トリエチルシトラート 0.67%
Polysorbat 80 0.26%
グリセリンモノステアラート 0.67%
水 53.75%。
(ロシグリタゾン;作用物質1部に対して水少なくとも1000部のDAB10による水中での溶解性;1g/lに相当)。
Imwitor 312(溶融温度55〜60℃)13gを、Poloxamer 407(Lutrol F127、溶融温度50〜55℃)4gと一緒に水浴中で65℃で溶融させた。引き続き、カプリル酸1g、カプリル酸Na1g及び酢酸トコフェロール1gを撹拌しながら添加した。従って、生じた親油性マトリックスは40〜48℃の融点を有し、個々の成分から計算されたDAB10による水中での溶解性は親油性マトリックス1部に対して水少なくとも700部(1.5g/lに相当)を有する。前記溶液を45℃に冷却した後、ロシグリタゾン2.9gを急速撹拌下で親油性相中に混入しかつ冷却した。
キトサン20gを水1000g中に分散させ、引き続き極めて急速に撹拌しながらクエン酸20gを分散させた。得られた透明で黄色がかった粘性の溶液中に、急速に撹拌しながらドデカン酸Na 2gを添加し、1h更に撹拌した。
a)からの得られた分散液をウルトラテュラックス(20000rpm)で、b)からのキトサン−シトラート分散液と一緒に、氷浴を用いて10℃までに更に冷却しながら少なくとも10min分散させた顕微鏡により観察して50〜60μmより大きい親油性粒子が確認されなければ、前記分散プロセスを完了することができる。
c)からの懸濁液をGPCG1(Glatt)を用いて10〜12g/min/kgの吹き付け速度で、400〜600μmの中性のペレット250gに30℃の供給空気温度で吹き付けた。供給空気は、この場合45〜50m3/hに調節した。
こうして得られたペレットを、通常の流動層法でEUDRAGIT(R) L12.5でコーティングした。このポリマー被覆は、コア質量に対して40質量%である。コーティングのための懸濁液は次の成分からなる:
EUDRAGIT(R) L12.5 53.3%
トリエチルシトラート 1.33%
イソプロパノール 38.3%
タルク 2.0%
水 5.0%。
(オキサカルバゼピン;作用物質1部に対して水少なくとも10000部のDAB10による水中での溶解性;0.1g/lに相当)。
Imwitor 312(溶融温度55〜60℃)200g及びDynasan 114(溶融温度55〜58℃)400gを、酢酸トコフェロール30gと65℃で溶解させ、造粒機(Bohle)中に入れた。これに、カプリル酸Na 20gを撹拌しながら添加した。この混合物を45℃に冷却し、その中にオキサカルバゼピン940gを溶かした。従って、生じた親油性マトリックスは39〜46℃の融点を有し、個々の成分から計算されたDAB10による水中での溶解性は親油性マトリックス1部に対して水少なくとも7000部を有する。この親油性マトリックスは冷却しながら50μmより低い粒子サイズにまで粉砕した。
クエン酸Na 1g及びクエン酸1gを水500g中に溶かした。急速に撹拌しながら、コール酸Na 0.5gを添加した。
a)からの粉砕された作用物質含有の親油性マトリックスを、造粒機中でBlanose 7LF 1500gと混合した。引き続き、b)からの水性緩衝液と一緒に造粒して、0.2〜0.5mmのサイズの粒子が得られ、これを球状化装置で丸めた。得られた湿ったコアを30〜25℃で流動層乾燥装置中で穏和に乾燥させた。300mgの治療用量はペレットコア837mg中に含まれる。
c)から得られたコアを、通常の流動層法で、EUDRAGIT(R) FS 30Dでコーティングした。このポリマー被覆は、コア質量に対して40質量%である。コーティングのための分散液/懸濁液は次の成分からなる:
EUDRAGIT(R) FS 30D 44.65%
トリエチルシトラート 0.67%
Polysorbat 80 0.26%
グリセリンモノステアラート 0.67%
水 53.75%。
Claims (22)
- a) ペプチド又はタンパク質ではない作用物質と、37℃を超える融点を有する親油性マトリックスと、粘膜付着性ポリマーとを有する内側マトリックス層、
b) 場合により製剤学的に通常の助剤で調製されていてもよい、アニオン性ポリマー又はコポリマーからなる外側の皮膜形成されたコーティング
とから主に構成されている、50〜2500μmの範囲内の平均直径を有する、多数のペレット、粒子、顆粒又はアグロメレートを含有する、胃のpH領域で分解する容器の形の経口の多粒子の剤形において、前記作用物質が、作用物質1質量部に対して水少なくとも30体積部のドイツ薬局方第10版による水中での溶解性を示し、かつ親油性マトリックス中に埋め込まれていて、かつこの作用物質含有の親油性マトリックスは粘膜付着性ポリマーからなるマトリックス中に埋め込まれていて、粘膜付着性ポリマーからなるマトリックスがキトサンを含有し、かつ酸又は緩衝系でpH5.0〜5.5に調節され、かつpH6.0〜8.0の範囲内で溶解し始める外側の皮膜形成されたコーティングと組み合わされていて、外側コーティングは、アニオン性ポリマー又はコポリマーの選択もしくは助剤とのその調製及びその層厚により、腸内の4.0〜8.0のpH領域中で10〜60min内で溶解するように調節されているため、前記作用物質含有の親油性マトリックスが埋め込まれた粘膜付着性マトリックス層は露出し、腸粘膜に結合し、そこで前記作用物質含有の親油性マトリックスは作用物質を放出することができ、その際、前記粘膜付着性ポリマーは、外側コーティングが溶解し始めるpH値に対して±0.5pH単位の範囲内で、粘膜付着性ηb=150〜1000mPa.s及び15minで10〜750%の吸水率を有するように選択され、かつ親油性マトリックスの作用物質割合が最大で90質量%であることを特徴とする、経口の多粒子の剤形。 - 作用物質と親油性マトリックスを形成する1種又は数種の物質とが、ドイツ薬局方第10版によるその水中での溶解性において±50%より大きくは異ならず、及び/又は67/548/ECC指令、付録VのA.8による分配係数において±60%より大きくは異ならず、及び/又はMarszallにより測定されたそのHLB値において±80%より大きくは異ならないことを特徴とする、請求項1記載の剤形。
- 親油性マトリックスを形成する1種又は数種の物質及び粘膜付着性ポリマーは、同じイオン特性を有するか又は反対のイオン特性を有する場合には、粘膜付着性ポリマーは少なくとも50%まで中性の形で存在していることを特徴とする、請求項1又は2記載の剤形。
- 親油性マトリックスは、80〜100%までHLB値0〜15の物質又は平均HLB値0〜15の物質の混合物からなり、かつ製剤学的に通常の助剤0〜20質量%を含有することができることを特徴とする、請求項1から3までのいずれか1項記載の剤形。
- 前記製剤学的に通常の助剤が、安定剤、増粘剤又は吸着剤であることを特徴とする、請求項4記載の剤形。
- 親油性マトリックスを形成する1種又は数種の物質は、油、脂肪、モノ−、ジ−又はトリグリセリド、脂肪酸、脂肪アルコール、リン脂質、レシチン、乳化剤、リポイド、脂溶性ビタミン又は界面活性剤のグループに属することを特徴とする、請求項1から5までのいずれか1項記載の剤形。
- 親油性マトリックスを形成する1種又は数種の物質は、C5〜C20−脂肪酸及び/又はC5〜C20−アルコール(その塩、エーテル、エステル又はアミドを含める)であることを特徴とする、請求項6記載の剤形。
- 親油性マトリックスが、次のリピド調製物:>80%のモノエステル割合を有するグリセリルモノカプリラート、>90%のモノエステル割合を有するグリセリルモノラウラート、>90%のモノエステル割合を有するグリセロールモノステアラート(C16+C18)、40〜55%のモノエステル割合を有しかつ40〜60%のC18含有率を有するグリセロールモノステアラート、40〜55%のモノエステル割合を有しかつ60〜80%のC18含有率を有するグリセロールモノステアラート、45〜55%のモノエステル割合を有する中鎖長のC8及びC10グリセリド、C12を主成分としかつ34〜36%のモノエステル割合を有する植物系の飽和C10〜C18脂肪酸の部分グリセリド、C8及びC10グリセリド、カプリル酸Na又はカプリン酸Naを含有することを特徴とする、請求項1から7までのいずれか1項記載の剤形。
- 作用物質が少なくとも10%まで親油性マトリックス中に溶解性であることを特徴とする、請求項1から8までのいずれか1項記載の剤形。
- 作用物質含有の親油性マトリックスの内部マトリックス層a)に関する含有量が、5〜60質量%であることを特徴とする、請求項1から9までのいずれか1項記載の剤形。
- 胃のpH領域で崩壊する容器が、カプセル、タブレット、ドライシロップ調製物又はサシェであることを特徴とする、請求項1から10までのいずれか1項記載の剤形。
- 外側の皮膜形成されたコーティングが、セルロースグリコラート、セルロースアセタートフタラート(CAP, Cellulosi acetas, PhEur, Celluloseacetate-phtalate, NF)、セルロースアセタートスクシナート(CAS)、セルロースアセタートトリメリアート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート(HPMCP, HP50, HP55)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート(HPMCAS -LF, -MF, -HF)、ポリビニルアセタートフタラート(PVAP)、酢酸ビニル−ビニルピロリドン−コポリマー(PVAc)、酢酸ビニル:クロトン酸−コポリマー9:1(VAC:CRA)及び/又はセルラックであることを特徴とする、請求項1から11までのいずれか1項記載の剤形。
- 外側の皮膜形成されたコーティングが、アニオン性基を有するモノマーの含有量5〜60質量%を有する(メタ)アクリラートコポリマーからなることを特徴とする、請求項1から12までのいずれか1項記載の剤形。
- 外側のコーティングの層厚は20〜200μmの範囲内にあることを特徴とする、請求項1から13までのいずれか1項記載の剤形。
- 内側の層a)が排出ポンプ阻害剤及び/又は浸透促進剤を含有することを特徴とする、請求項1から14までのいずれか1項記載の剤形。
- 内側の層a)と外側の皮膜形成されたコーティング層b)との間に分離層が設けられていることを特徴とする、請求項1から15までのいずれか1項記載の剤形。
- 親油性マトリックス中に調製された作用物質が、BCSクラスII及びIV(Amidon教授による生物薬剤学分類系)のグループ及び/又は抗アンドロゲン、抗抑鬱剤、抗糖尿病薬、抗リューマチ薬、グルココルチコイド、細胞***抑制剤、偏頭痛薬、神経弛緩剤、抗生物質、エストロゲン、ビタミン、向精神薬、ACE阻害剤、β遮断薬、Caチャンネル遮断薬、利尿剤、強心配糖体、抗てんかん薬、利尿剤/抗緑内障薬、尿酸形成抑制剤、H2レセプター遮断薬及びウイルス抑制剤のグループから選択される、請求項1から16までのいずれか1項記載の剤形。
- 親油性マトリックス中に調製された作用物質を含有する作用物質は、ビカルタミド、アナストロゾール、グリミプリド、ニルタミド、ブロモクリプチン、ケトチフェン、レトロゾール、ナラトリプタン、ガンシクロビル、オリスタット、メソプロスズトール、グラニストロン、ピオグリタゾン、ラミブジン、ロシグリタゾン、ジドブジン、エナラプリル、アテノロール、ナドロール、フェロジピン、ベプリジル、フロセミド、ジゴキシン、ジギトキシン、カルバマゼピン、アセタゾラミド、アロプリノール、シメチジン、ラニチジン又はオキサカルバゼピンであることを特徴とする、請求項1から17までのいずれか1項記載の剤形。
- a) 親油性マトリックスを形成する1種又は数種の物質及び場合により他の製剤学的に通常の助剤及び作用物質の強力混合又は溶融により、前記親油性マトリックスを形成する1種又は数種の物質及び場合により他の製剤学的に通常の助剤と作用物質とを懸濁及び/又は溶解させた作用物質含有の親油性マトリックスを製造する工程、
b) 粘膜付着性ポリマーを作用物質含有の親油性マトリックスとの混合物の形でコアへ吹き付け塗布することによるか又はコアなしで回転アグロメレーション、析出又は吹き付け法によりプレペレット(ペレットコア)を製造する工程、
c) 場合により製剤学的に通常の助剤の添加物を含有することができるアニオン性ポリマー又はコポリマーのコーティングを、工程b)からのプレペレットに分散液又は有機溶液から吹き付け塗布することによりペレットを製造する工程、
d) 工程c)からのペレットを自体公知のように、場合により製剤学的に通常の助剤を使用して充填又は混合することにより多粒子の剤形を製造する工程
を特徴とする、請求項1から18までのいずれか1項記載の多粒子の剤形の製造方法。 - 前記製剤学的に通常の助剤は、可塑剤及び離型剤であることを特徴とする、請求項19記載の多粒子の剤形の製造方法。
- 前記工程d)において、工程c)からのペレットを、ペレット含有のタブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェ又はドライシロップに加工することにより多粒子の剤形を製造することを特徴とする、請求項19又は20記載の多粒子の剤形の製造方法。
- 工程a)及びb)を次のように実施する
a) 作用物質、親油性マトリックス用の1種又は数種の物質、及び場合により他の製剤学的に通常の助剤を水に強力に混合することにより、親油性マトリックス用の1種又は数種の物質、及び場合により他の製剤学的に通常の助剤と作用物質とのエマルション、分散液又は溶液を製造し、かつ60μmを超えない平均粒子サイズを有する水中油型調製物を製造することにより、内側マトリックス層を製造する、
b) 場合により他の製剤学的に通常の助剤の添加物を含有することができる粘膜付着性ポリマー上に、工程a)からの水中油型調製物を吹き付け塗布して、回転アグロメレーション、押出又は造粒することによりプレペレットを製造し、その際、前記作用物質、親油性マトリックス用の1種又は数種の物質、及び場合により他の製剤学的に通常の助剤は微細化された粉末の形で存在する
ことを特徴とする、請求項19から21までのいずれか1項記載の多粒子の剤形の製造方法。
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