JP2010526046A - 置換ホスホネートおよびアミロイド凝集体の減少におけるその使用 - Google Patents
置換ホスホネートおよびアミロイド凝集体の減少におけるその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
式中、Rは水素または置換もしくは非置換直鎖あるいは分枝C1〜40アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、好ましくはC1〜20アルキル、より好ましくはC1〜12アルキル、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルであり;Eは置換または非置換直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、アリールあるいはヘテロアリール、または水素であり、ここで、XはO、S、またはNR1であり、またはEがアリールもしくはヘテロアリールである場合、Xはアリールもしくはヘテロアリール環と一体になっている(integral to)Nとすることができ;ここで、R1は、水素、直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、好ましくはC1〜20アルキル、より好ましくはC1〜12アルキル、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキル、C2〜40アルケニル、好ましくはC2〜20アルケニル、より好ましくはC2〜12アルケニル、最も好ましくはC2〜6、すなわち、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルケニル、またはC2〜40アルキニル、好ましくはC2〜20アルキニル、より好ましくはC2〜12アルキニル、最も好ましくはC2〜6、すなわち、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキニル基、アリール、ヘテロアリールまたはC1〜40アルキルアリール、好ましくはC1〜20アルキルアリール、より好ましくはC1〜12アルキルアリール、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール、好ましくはC1〜20アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール、より好ましくはC1〜12アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール基であり、ここで、AおよびBは独立して、OR2、SR2、NR3R4であり、ここで、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、好ましくはC1〜20アルキル、より好ましくはC1〜12アルキル、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキル、C2〜40アルケニル、好ましくはC2〜20アルケニル、より好ましくはC2〜12アルケニル、最も好ましくはC2〜6、すなわち、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルケニル、またはC2〜40アルキニル、好ましくはC2〜20アルキニル、より好ましくはC2〜12アルキニル、最も好ましくはC2〜6、すなわち、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキニル基、アリールまたはC1〜40アルキルアリール、好ましくはC1〜20アルキルアリール、より好ましくはC1〜12アルキルアリール、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルアリール基、または任意で、nが1〜8の整数である複合金属イオンMn+/nであり、または直鎖もしくは分枝C1〜40 NR5R6末端アルキル鎖であり、好ましくはC1〜20 NR5R6末端アルキル鎖であり、より好ましくはC1〜12 NR5R6末端アルキル鎖であり、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6 NR5R6末端アルキル鎖であり、ここで、R5およびR6はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、好ましくはC1〜20アルキル、より好ましくはC1〜12アルキル、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルであり;式中、mnは1〜8の整数であり;式中、Dは水素または直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、好ましくはC1〜20アルキル、より好ましくはC1〜12アルキル、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキル、C2〜40アルケニル、好ましくはC2〜20アルケニル、より好ましくはC2〜12アルケニル、最も好ましくはC2〜6、すなわち、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルケニル、またはC2〜40アルキニル、好ましくはC2〜20アルキニル、より好ましくはC2〜12アルキニル、最も好ましくはC2〜6、すなわち、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキニル基、アリール、ヘテロアリールまたはC1〜40アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール、好ましくはC1〜20アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール、より好ましくはC1〜12アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール基、または直鎖もしくは分枝C1〜40アルキルNR5R6鎖、好ましくはC1〜20アルキルNR5R6鎖、より好ましくはC1〜12アルキルNR5R6鎖、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルNR5R6鎖、または直鎖もしくは分枝C1〜40モノあるいはジアルキルエステル、好ましくはC1〜20モノあるいはジアルキルエステル、より好ましくはC1〜12モノあるいはジアルキルエステル、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6モノあるいはジアルキルエステル、C1〜40アルキルホスホネート、好ましくはC1〜20アルキルホスホネート、より好ましくはC1〜12アルキルホスホネート、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルホスホネート、または直鎖もしくは分枝C1〜40アルキルホスホン酸、好ましくはC1〜20アルキルホスホン酸、より好ましくはC1〜12アルキルホスホン酸、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルホスホン酸であり、YおよびZはO、S、またはNR1である。R7およびR8は1つまたは複数の環状置換基を示し、これは、水素、ハロゲン化物、直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、好ましくはC1〜20アルキル、より好ましくはC1〜12アルキル、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキル、C2〜40アルケニル、好ましくはC2〜20アルケニル、より好ましくはC2〜12アルケニル、最も好ましくはC2〜6、すなわち、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルケニル、またはC2〜40アルキニル、好ましくはC2〜20アルキニル、より好ましくはC2〜12アルキニル、最も好ましくはC2〜6、すなわち、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキニル基、アリール、ヘテロアリールまたはC1〜40アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール、好ましくはC1〜20アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール、より好ましくはC1〜12アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール基、ニトリル、スルホン酸もしくはスルホン酸塩、カルボキシ、オキソ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシアルキルチオ、アミド、スルホンアミド、C1〜6アルキルアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ基、OR2、SR3、NR3R4とすることができ、ここで、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、好ましくはC1〜20アルキル、より好ましくはC1〜12アルキル、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキル、C2〜40アルケニル、好ましくはC2〜20アルケニル、より好ましくはC2〜12アルケニル、最も好ましくはC2〜6、すなわち、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルケニル、またはC2〜40アルキニル、好ましくはC2〜20アルキニル、より好ましくはC2〜12アルキニル、最も好ましくはC2〜6、すなわち、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキニル基、アリールまたはC1〜40アルキルアリール、好ましくはC1〜20アルキルアリール、より好ましくはC1〜12アルキルアリール、最も好ましくはC1〜6、すなわち、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルアリール基である。
式中、Rは水素または直鎖もしくは分枝置換あるいは非置換C1〜40アルキルであり;XはO、SまたはNであり、これはアリールもしくはヘテロアリール環またはNR1と一体になっている可能性があり、ここで、R1は、水素、直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、C2〜40アルケニル、またはC2〜40アルキニル、またはアリール、ヘテロアリール、またはC1〜40アルキルアリールもしくはアルキルへテロアリールであり;AおよびBのうちの1つまたは両方は、OR2、SR3、NR3、R4であり、ここで、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、C2〜40アルケニル、C2〜40アルキニル、C1〜40アルキルアリールまたは任意で、nが1〜8の整数である複合金属イオンMn+/nであり、または直鎖もしくは分枝C1〜40NR5R6末端アルキル鎖であり、ここで、R5およびR6はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分枝C1〜40アルキルであり;mは1〜8の整数であり;式中、Dは水素または直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、C2〜40アルケニル、C2〜40アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはC1〜40アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリールまたは直鎖もしくは分枝C1〜40アルキルNR5R6鎖、または直鎖もしくは分枝C1〜40モノあるいはジアルキルエステル、C1〜40アルキルホスホネート、または直鎖もしくは分枝C1〜40アルキルホスホン酸である。
化合物は、インビトロで亜鉛により促進されるアミロイド沈着物の蓄積の脱凝集を促進し、H4細胞モデルにおいてアミロイド負荷を減少させる。化合物は、明白な細胞毒性またはインビトロ毒性を示さず、APP/Tauトランスジェニックマウスにおいて斑負荷を減少させる。実質における亜鉛負荷は処置されたCD1アルビノ雄マウスにおいて減少する。証拠の中心は、これらの化合物がアミロイドまたは亜鉛に基づく病態を有する神経変性疾患状態における有効な治療薬となる可能性があるという主張を支持する。
WO2004/101579で前に記載されているように、下記化合物を合成し、DMSOまたはエタノールに溶解した1mM保存液中で保存した。
ジエチル7-オキソメチルホスホネート-4-メチルクマリン(化合物1)
エチル7-オキシメチルホスホン酸-4-メチルクマリン(化合物2)
4-メチル-7-オキシメチルホスホン酸クマリン(化合物3)
ジエチル5-インドリルオキシメチルホスホネート(化合物11)
対応するホスホン酸(δP(109.7MHz、DMSO)16.2)は記載されているように得られる。
ジエチル4-(2-ベンゾキサゾリル)フェノキシメチルホスホネート(化合物12)
ジエチル2-(2-ベンゾキサゾリル)フェノキシメチルホスホネート(化合物13)
対応するホスホン酸δP(109.3MHz、DMSO)15.06は記載されているように得られる。
ジエチル8-キノリルオキシメチルホスホネート(化合物15)
二ナトリウム8-キノリルオキシメチルホスホネート(化合物16)
ジエチル-2-カルバゾリルオキシメチルホスホネート(化合物17)
2-カルバゾリルオキシメチルホスホン酸(化合物18)
ジエチルN-カルバゾリルメチルホスホネート(化合物19)
二ナトリウムN-カルバゾリルメチルホスホネート(化合物20)
ジエチル(9-アントラシル)-N-ブチルアミンメチルホスホネート(化合物21)
ジエチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-チロシルメチルエステルメチルホスホネート(化合物22)
ジエチル(9-アントラシル)-N-ベンジルアミンメチルホスホネート(化合物23)
ジエチル(9-アントラシル)-N-ブチルアミンメチルホスホネート(化合物24)
ジエチル4-アセトアミドフェノキシメチルホスホネート(化合物25)
ジエチルN-アクリドニルオキシメチルホスホネート(化合物26)
化合物27および28は、26に対し記載した様式で、フルオレセインおよびヒドロキシピラゾール試薬から得てもよい。
実施例1(化合物4)
ジエチル2-オキソ-ベンゾキサゾリル-3-メチルホスホン酸ジエチルエステル
ジメチルスルホキシド(15ml)に溶解した2-ヒドロキシ-ベンゾキサゾール(2.7g、20mmol)の溶液を水素化ナトリウム(60%、0.83g、21mmol、ヘキサンで洗浄)に添加し、最初の反応が消失した後、1時間窒素下で撹拌させた。ジメチルスルホキシド(30ml)に溶解したジエチル4-クロロフェニルスルホニルオキシメチルホスホネート(7.2g、21mmol)を添加し、溶液を96時間室温で撹拌させた。反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、その後、酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油を、石油エーテル:酢酸エチル(7:3)続いて5%のメタノールを含む酢酸エチル:石油エーテル(8:2)を用いて、シリカゲルカラムに通した。油(4.1g);観察された高解像度質量スペクトル:
対応するホスホン酸(δP14.8)はWO2004/101579において記載されているように得られる。
ジエチル2-ベンゾキサゾリルチオメチルホスホネート
ジメチルスルホキシド(15ml)に溶解した2-メルカプトベンゾキサゾール(3.02g、20mmol)の溶液を水素化ナトリウム(60%、0.83g、21mmol、ヘキサンで洗浄)に添加し、最初の反応が消失した後、1時間窒素下で撹拌させた。ジメチルスルホキシド(30ml)に溶解したジエチル4-クロロフェニルスルホニルオキシメチルホスホネート(7.2g、21mmol)を添加し、溶液を96時間室温で撹拌させた。反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、その後、酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油を、最初に、石油エーテル:酢酸エチル(7:3)続いて5%のメタノールを含む酢酸エチル:石油エーテル(8:2)を用いて、シリカゲルカラムに通した。第2の溶離から得られた画分を合わせ、さらに、石油エーテル:酢酸エチル8:2を用いてカラムクロマトグラフィーに供すると、ジエチル(2-ベンゾキサゾリル)チオメチルホスホネートが油として得られた(2.5g、40%)。観察された高解像度質量スペクトル:
対応するホスホン酸(δP19.31)はWO2004/101579において記載されているように得られる。
ジエチル2-オキソ-ベンズチアゾリル-3-メチルホスホン酸ジエチルエステル
ジメチルスルホキシド(15ml)に溶解した2-ヒドロキシベンズチアゾール(3.0g、20mmol)の溶液を水素化ナトリウム(60%、0.83g、21mmol、ヘキサンで洗浄)に添加し、最初の反応が消失した後、1時間窒素下で撹拌させた。ジメチルスルホキシド(30ml)に溶解したジエチル4-クロロフェニルスルホニルオキシメチルホスホネート(7.2g、21mmol)を添加し、黄色の溶液を96時間室温で撹拌させた。反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、その後、酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油を、シリカゲルカラムに通し、最初に、石油エーテル:酢酸エチル(7:3)を用いて微量の開始材料を溶離し、続いて酢酸エチル:石油エーテル(9:1)、最後に10% MeOHの酢酸エチル溶液を用いると、ジエチル2-ベンズチアゾリルオキシメチルホスホネートが油として得られた(2.5g、42%)。観察された高解像度質量スペクトル:
対応するホスホン酸δP(109.3MHz、DMSO)14.87はWO2004/101579において記載されているように得られる。
ジエチル2-ベンズチアゾリル-チオメチルホスホネート
ジメチルスルホキシド(15ml)に溶解した2-メルカプトベンズチアゾール(3.35g、20mmol)の溶液を水素化ナトリウム(60%、0.83g、21mmol、ヘキサンで洗浄)に添加し、最初の反応が消失した後、1時間窒素下で撹拌させた。ジメチルスルホキシド(30ml)に溶解したジエチル4-クロロフェニルスルホニルオキシメチルホスホネート(7.2g、21mmol)を添加し、溶液を96時間室温で撹拌させた。反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、その後、酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油を、シリカゲルカラムに通し、最初に、石油エーテル:酢酸エチル(6:4)を用いて微量の開始材料を溶離し、続いて10%のメタノールを含む酢酸エチル(8:2)を用い生成物を溶離すると、ジエチル2-ベンズチアゾリルチオメチルホスホネートが油として得られた(4.3g、68%)。観察された高解像度質量スペクトル:
窒素雰囲気下の無水ジクロロメタン(3.3ml)に溶解したジエチル2-ベンズチアゾリルチオメチルホスホネート(0.2g、0.63mmol)の撹拌溶液に、トリメチルシリルヨージド(0.36ml)を添加した。赤色溶液を2時間撹拌し、その後、メタノール(5.1ml)を添加した。2時間後、溶媒を減圧下で除去し、その後、水(20ml)を残渣に添加した。混合物を減圧下で濃縮した。水(2ml)を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。これを4度繰り返した。最終的に残渣を水で、続いてアセトンで洗浄すると、2-ベンズチアゾリルチオメチルホスホン酸が得られた。
2-ヒドロキシベンズイミダゾールのホスホノメチル化
ジメチルスルホキシド(15ml)に溶解した2-ヒドロキシベンズイミダゾール(2.68g、20mmol)の溶液を水素化ナトリウム(60%、0.83g、21mmol、ヘキサンで洗浄)に添加し、最初の反応が消失した後、1時間窒素下で撹拌させた。ジメチルスルホキシド(30ml)に溶解したジエチル4-クロロフェニルスルホニルオキシメチルホスホネート(7.2g、21mmol)を添加し、溶液を96時間室温で撹拌させた。反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、その後、酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油を、最初に、石油エーテル:酢酸エチル(1:1)を用い、続いて酢酸エチル:石油エーテル(9:1)、最後に5%のメタノールを含む、酢酸エチル:石油エーテル(9:1)を用いシリカゲルカラムに通した。下記化合物8、8aおよび10が得られた:
2-オキソ-ベンズイミダゾリル-3-ジメチルホスホン酸ジエチルエステル(化合物8)
観察された質量スペクトル(CI):
構造は単結晶XRDにより確認した。
2-オキソ-ベンズイミダゾリル-3,3’-ビス-メチルホスホン酸ジエチルエステル(化合物10)
観察された高解像度質量スペクトル:
ジエチル2-ベンズイミダゾリルオキシメチルホスホネート(化合物8a)
2-ヒドロキシベンズイミダゾールを水素化ナトリウムの代わりに炭酸カリウムで処理することを除き、上記と同様の反応から単離。
ジエチル2-(2-ベンズチアゾリル)フェノキシメチルホスホネート
ジメチルスルホキシド(15ml)に溶解した2-(2-ベンズチアゾリル)フェノール(4.54g、20mmol)を、窒素下で撹拌しながら、水素化ナトリウム(60%、0.83g、21mmol、ヘキサンで洗浄)に滴下した。80℃でさらに1時間撹拌した後、ジメチルスルホキシド(30ml)に溶解したジエチル4-クロロフェニルスルホニルオキシメチルホスホネート(7.2g、21mmol)を添加し、溶液を80℃でさらに96時間撹拌させた。反応混合物を水(50ml)で処理し、その後、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、その後乾燥させた。溶媒を蒸発させると油状固体が残り、これをシリカからの溶離で、最初に、石油エーテル:酢酸エチル(4:6)を用い微量の開始材料を除去し、次に石油エーテル:酢酸エチル(3:7)、最後に酢酸エチルを用いると、ジエチル2-(2-ベンゾキサゾリル)フェノキシメチルホスホネートが油として得られた:
観察された高解像度質量スペクトル:
窒素雰囲気下の無水ジクロロメタン(2.7ml)に溶解したジエチル2-(2-ベンズチアゾリル)フェノキシメチルホスホネート(0.2g、0.53mmol)の撹拌溶液に、トリメチルシリルヨージド(0.31ml)を添加した。赤色溶液を2時間撹拌し、その後、メタノール(4.3ml)を添加した。2時間後、溶媒を減圧下で除去し、その後、水(3.5ml)を残渣に添加した。混合物を減圧下で濃縮した。水(2ml)を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。これを4度繰り返した。最終的に残渣を水で、続いてアセトンで洗浄すると、2-(2-ベンズチアゾリル)フェノキシメチルホスホン酸が得られた。
化合物試験レジメン
実施例7
β-アミロイドペプチドをZnの存在下、インビトロで凝集させ、凝集体の形成を置換ホスホネートの存在下、または無しで評価した。凝集に対する効果を評価するために使用した方法は、文献(Klug et al., 2003;Qahwash et al., 2003)に前に記載された、比濁アッセイ法に基づいた。Aβ1-40(25μM)を48時間、亜鉛(100μM)の存在下、または亜鉛無しでインキュベートした。置換ホスホネート(1μM)をインキュベーションの開始時に添加した。試験はマルチウェル培養プレートにおいて実施し、インキュベーション中プレートを穏やかに振盪させた。48時間後、吸光度を405nmでELISAプレートリーダーを用いて測定した。クリオキノール(1μM)を基準化合物として使用した。
置換ホスホネートの潜在的な毒性の最初の評価を、非神経細胞系で、テトラゾリウム塩(MTT)比色分析を用い、Mossman(1983)により記載された方法に基づき実施したが、これはミトコンドリア活性および細胞の完全性を反映するものである。MTT[3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド]アッセイは、生細胞由来のミトコンドリアデヒドロゲナーゼ酵素が淡黄色MTTのテトラゾリウム環を開裂させ、細胞膜を横切ることができない暗青色のホルマザン結晶を形成することができることに基づく。界面活性剤の添加により細胞を可溶化すると結晶が遊離する。生存細胞の数は生成したホルマザン生成物のレベルに正比例する。L929不死化線維芽細胞系を使用して、細胞をマルチウェル培養プレートに播種し、増加する濃度の金属-キレート化化合物(0.3nM〜1μM)に30分間、4時間および24時間暴露させた。その後、MTT(1mg/ml)を添加した後2時間インキュベートし、吸光度を570nmで読み取った。対照ウェルを、エタノールまたはDMSOが、実験で使用された最も高い濃度で(置換ホスホネートの1μMに対応する)添加された、培地の存在下で、または培地無しでインキュベートした。基準化合物クリオキノール(0.3nM〜1μM)の毒性を同じ条件下で、比較のために評価した。
H4細胞(ヒト神経芽細胞腫細胞系)を使用して、置換ホスホネートのアミロイド蓄積を妨害する能力を試験した。パラレル96ウェルプレートはまた、H4細胞を用いて設定し、細胞生存に対する化合物の効果を評価した。クリオキノールを基準化合物として使用した。試験した化合物はすべて、成長培地中下記濃度で構成させた:1μM、2μMおよび10μM。化合物は最初、48時間にわたり、化合物の単回投与または2回投与のいずれかを用いて試験した。これは、再び、化合物の単回投与または化合物の反復毎日投与のいずれかを用いて、5日期間まで延長した。
細胞生存に対しては、2つの細胞生存率/毒性アッセイ法を使用した:MTT(上記)に基づくアッセイ法およびニュートラルレッド(NR)の使用に基づくアッセイ法。
アミロイド蓄積のために、細胞を氷冷メタノールで3分間固定し、その後、PBSで3度、3分洗浄した。6E10抗体(Abcam 1:5,000)を添加し、細胞を48時間4℃でインキュベートした。一次抗体を除去し、細胞をPBSで3度、3分洗浄し、二次抗体(抗マウスHRP 1:4,000)を2時間添加した。これを除去し、細胞を3度、3分洗浄した。その後、細胞をOPD基質(製造者の指示に従い調製)と共に30分間インキュベートし、その後吸光度の読み取りを行った。
インキュベーション後のアミロイドの細胞内分布
別個の実験において、本発明者らはまた、化合物のいくつかを用いて、H4細胞におけるアミロイドの細胞内分布を観察した。これは一次6E10抗体を用い、続いて細胞を、蛍光タグをつけた二次抗体と共にインキュベートすることにより実施した。
成体ウィスターラット由来の後根神経節神経細胞培養物をクリオキノールと、および選択した置換ホスホネート(化合物11、T、21、1)と1μMで24時間および4日間インキュベートし、化合物の毒性を評価した。簡単に言うと、使用した方法は以下の通りであった。
CD1アルビノ雄マウス(18〜20g、Charles River, UK)を4日間下記化合物で処置した:クリオキノール30mg/kg経口、クリオキノール10mg/kg腹腔内、および化合物11、T、21、1 10mg/kg腹腔内(または経口もしくは腹腔内投与のために薬物を溶解するのに使用したビヒクル)。化合物または各々のビヒクルの投与の4日目に、マウスは、クリオキノールまたは置換ホスホネートの1時間前、亜セレン酸ナトリウム10mg/kgの腹腔内注射を受けた。動物は全て、亜セレン酸ナトリウムの投与後2.5時間で、頸椎脱臼により屠殺した。脳をドライアイスで凍結させ、その後、15μmの切片をカットし、染色し、組織を銀試薬増強キット(Aurion)(Wang et al., 2001)に暴露することに基づく自動金属組織学的技術を用いて亜鉛の分布を明らかにした。
トランスジェニックマウス(APPおよびAPP/PTau)ならびに野生型マウスを4週間、下記化合物を用いて処置した:クリオキノール30mg/kg経口、クリオキノール10mg/kg腹腔内、および化合物11、T、21 10mg/kg腹腔内(または経口もしくは腹腔内投与のために薬物を溶解するのに使用したビヒクル)。最後の薬物投与後24時間に、動物を屠殺し、脳および心臓、脾臓、腎臓および精巣を解剖した。脳半球の1つをドライアイス上で凍結させ、残りの半球を4%パラホルムアルデヒド中に入れた。後者の切片をカットし、染色し、Campbell-Switzer銀染色法を使用してアミロイド斑の分布を明らかにした(米国のNSA研究所提供の組織の分析)。
Claims (25)
- 医療において使用するための、一般式Iの化合物;
式中、Rは水素、または置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり;Eは置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、アリール、ヘテロアリール、または水素であり;XはO、S、もしくはNR1であり、またはEがアリールもしくはヘテロアリールである場合、Xは該アリールもしくはヘテロアリール環と一体になっている(integral to)Nであり得;ここで、R1は、水素、直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、C2〜40アルケニル、もしくはC2〜40アルキニル、またはアリール、ヘテロアリールまたはC1〜40アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリールであり;AおよびBはそれぞれ独立して、OR2、SR2、NR3、R4であり、ここで、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、C2〜40アルケニル、C2〜40アルキニル、C1〜40アルキルアリール、または任意で、nが1〜8の整数である複合金属イオンMn+/nであり、または直鎖もしくは分枝C1〜40NR5R6末端アルキル鎖であり、ここで、R5およびR6はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分枝C1〜40アルキルであり;mは1〜8の整数であり;かつ式中、Dは水素、または直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、C2〜40アルケニル、C2〜40アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはC1〜40アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール、または直鎖もしくは分枝C1〜40アルキルNR5R6鎖、または直鎖もしくは分枝C1〜40モノもしくはジアルキルエステル、またはジアルキルエステルC1〜40アルキルホスホネート、または直鎖もしくは分枝C1〜40アルキルホスホン酸である。 - 下記式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、IhまたはIkである、請求項1記載の化合物;
式中、R、A、B、X、DおよびMは請求項1で規定される通りであり、YおよびZはO、S、またはNR1であり、ここでR1は請求項1で規定される通りであり、かつR7およびR8およびR9は独立して1つまたは複数の環状置換基を示し、これは、水素、ハロゲン化物、直鎖もしくは分枝C1〜40アルキル、C2〜40アルケニル、C2〜40アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはC1〜40アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール、ニトリル、スルホン酸もしくはスルホン酸塩、カルボキシ、オキソ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシアルキルチオ、アミド、スルホンアミド、C1〜6アルキルアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、OR2、SR3、NR3、R4であり得、ここで、R2、R3およびR4は請求項1で規定される通りである。 - アミロイド凝集体を減少させるのに使用するための請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- アミロイド沈着により特徴づけられる疾患の治療において使用するための請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- 疾患がアルツハイマー病である、請求項1〜3のいずれか一項または請求項5記載の化合物。
- アミロイド沈着により特徴づけられる疾患の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項1で規定される一般式Iの化合物の使用。
- 疾患がアルツハイマー病である、請求項7記載の使用。
- 化合物が、請求項2で規定される式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、IhおよびIkからなる群より選択される1つまたは複数である、請求項4〜8のいずれか一項記載の使用。
- 化合物が、表1で規定される化合物1〜28および4a〜9aからなる群より選択される1つまたは複数である、請求項4〜9のいずれか一項記載の使用。
- 化合物が、1、8、8a、10、11、15、21、22、23、26および27からなる群より選択される、請求項4〜10のいずれか一項記載の使用。
- 医療において使用するための請求項12〜19のいずれか一項記載の化合物。
- アミロイド沈着により特徴づけられる疾患の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項12〜19のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1で規定される一般式Iの化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物。
- 化合物が、請求項2で規定される式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、IhおよびIkからなる群より選択される1つまたは複数である、請求項22記載の組成物。
- 化合物が、1、8、8a、10、11、15、21、22、23、26および27からなる群より選択される1つまたは複数である、請求項22または23記載の組成物。
- アミロイド沈着により特徴づけられる疾患の治療において使用するための請求項22〜24のいずれか一項記載の組成物の使用。
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