JP2017075178A - 抗癌治療剤のタンパク質ターゲットとしてのオキシドスクアレンシクラーゼ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所から認められた認可番号R21GM088517、R56CA86916およびT15LM07089の下、政府の支援を受けて行われた。米国政府は、本発明における一定の権利を有する。
Qは、特に、臭素であり得、R1およびR2は、特に、脂肪族基または芳香族基であり得る]
で示されるような、三級アミン、ヘキシルオキシスペーサーおよび無拘束ブロモフェニル基を含有する一連の阻害剤を包含する多数のOSC阻害剤が報告されている。式Iは、以下に詳しく記載される;[文献3、4(非特許文献3、非特許文献4)]も参照。ブロモフェニル環とメトキシフェニル環との間に芳香族リンカーまたはケトンリンカーを有する類似体の例を以下に記載する:
それらのうち、下記のRo 48−8071(4'−[6−(アリルメチルアミノ)ヘキシルオキシ]−4−ブロモ−2'−フルオロベンゾフェノン・フマル酸塩)は、強力なOSC阻害剤である。
(4−ブロモフェニル)[2−フルオロ−4−[[6−(メチル−2−プロペニルアミノ)ヘキシル]オキシ]フェニル]−メタノンとしても知られているRo 48−8071は、市販されている;例えば、Sigma−Aldrich、Product No. R2278を参照。OSCおよびその阻害剤は、血漿中コレステロール値を減少させるためのターゲットとして研究されているが[文献5(非特許文献5)]、OSCは、これまで、有効な抗腫瘍ターゲットとして同定されていなかった。
Xは、水素、ハロゲン、O、NR3R4、S、CH2およびCHから選択され;
Yは、存在しないか、または、結合、OおよびCHから選択され;
Zは、O、NおよびCHから選択され;
破線の結合は、存在しても存在しなくてもよく;存在する場合は、該結合は、単結合であっても二重結合であってもよく;
R、R1およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキルおよびアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリールおよびシクロアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
Qは、臭素、塩素およびフッ素から選択される]
を有するものまたはその塩である。
Xは、O、N、NR3、SおよびCHから選択され;
Yは、存在しないか、または、結合、OおよびCHから選択され;
Zは、O、NおよびCHから選択され;
破線の結合は、存在しても存在しなくてもよく;
R、R1およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキルおよびアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
R3は、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリールおよびシクロアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
Qは、臭素、塩素およびフッ素から選択される]
を有するものまたはその塩である。
Xは、水素、ハロゲンおよびNR3R4から選択され;
R、R1およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキルおよびアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリールおよびシクロアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
Qは、臭素、塩素およびフッ素から選択される]
を有するものまたはその塩である。
a)OSC活性について試験しようとする哺乳動物癌細胞の試料を準備すること、および
b)該試料における2,3−(S)−オキシドスクアレンのラノステロールへの転換量を測定すること
を含む(ここで、2,3−(S)−オキシドスクアレンまたはラノステロールのいずれかの量は、細胞内OSC活性のレベルと相関がある)、方法が提供される。
a)OSC活性を含む哺乳動物癌細胞の試料を該化合物と接触させること;
b)該試料中の
i)アポトーシスのマーカーおよび
ii)2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールの1つ以上
の1つ以上のレベルを測定すること;および
c)化合物と接触させた試料中の(i)および(ii)のいずれか1つ以上のレベルを対照試料中の(i)および(ii)のいずれか1つ以上のレベルと比較すること
を含む(ここで、2,3−(S)−オキシドスクアレンおよびアポトーシスのマーカーのレベルは、アポトーシスおよび抗増殖のレベルと直接の相関があり、また、ラノステロールおよびコレステロールのレベルは、アポトーシスおよび抗増殖のレベルと逆の相関がある)、方法が提供される。
a)OSC活性を含む癌細胞の試験試料を準備すること;
b)i)試験試料を試験剤と接触させ、試験試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルを対照試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルと比較することによって、試験試料中のOSCの活性を測定すること;または
ii)試験試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのレベルの1回目の測定を行い、該試料を試験剤と接触させ、該試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルの2回目の測定を行うことによって、試験試料中のOSCの活性を測定すること
のいずれかを行うこと;および
c)i)対照試料と比べた試験試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルの変化;または
ii)試験試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルの1回目から2回目への変化
のいずれかに基づいて、試験剤がOSCの細胞内活性を調節する剤であるか決定すること
を含む(ここで、2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルは、細胞内OSC活性のレベルと相関がある)、方法が提供される。
a)OSC活性を含む癌細胞の試験試料を準備すること;
b)i)該試料を試験剤と接触させ、試験試料中の癌細胞生存率のレベルを対照試料中の癌細胞生存率のレベルと比較することによって、試験試料中のOSCの活性を測定すること;または
ii)該試料中の生存癌細胞のレベルの1回目の測定を行い、該試料を試験剤と接触させ、該試料中の生存癌細胞のレベルの2回目の測定を行うことによって、試験試料中のOSCの活性を測定すること
のいずれかを行うこと;および
c)i)対照試料と比べた試験試料中の生存癌細胞のレベルの変化;または
ii)試験試料中の生存癌細胞のレベルの1回目から2回目への変化
のいずれかに基づいて、試験剤がOSCの細胞内活性を調節する剤であるか決定すること
を含む(ここで、生存癌細胞のレベルは、細胞内OSC活性のレベルと相関がある)、方法が提供される。
a)OSC活性を含む癌細胞の試験試料を、OSC活性を阻害することが知られていない複数の化合物と接触させること;
b)試験試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルを測定すること(ここで、2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルは、細胞内OSC活性のレベルと相関がある);
c)試験試料中のOSCの細胞内活性を対照試料と比較すること;および
d)複数の化合物によるOSC活性の阻害が観察される場合、別々に、複数の化合物に含まれる各化合物のOSC活性の阻害を測定して、OSCを阻害するそこに含まれる個々の化合物を同定すること
を含む、方法が提供される。
a)OSC活性を含む癌細胞の試験試料を準備すること;
b)該試験試料を試験化合物と接触させること;
c)対照試料と比べた試験試料中のOSC活性の減少度を測定するか、または対照時点と比べた試験時点での試験試料中のOSC活性の減少度を測定して、試験試料中のOSCの活性の阻害度を決定すること(ここで、
i)2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか;
ii)アポトーシスのマーカー;または
iii)生存癌細胞
のレベルは、OSC活性のレベルと相関がある);
d)試験化合物を、OSCの活性を阻害する化合物であると同定し、このように同定された試験化合物または該試験化合物の機能的類似体もしくは同族体を担体と混合して、組成物を製造すること
を含む、方法が提供される。
a)癌細胞の試験試料を準備すること;
b)該試験試料を試験化合物と接触させること;
c)2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つの減少度を測定すること;
d)i)アポトーシスのマーカーのレベルの増加;および
ii)生存癌細胞のレベルの減少
を測定してもよいこと;
e)試験化合物を
i)コレステロール生合成経路における酵素の活性を阻害する化合物;
ii)癌細胞におけるアポトーシスを促進する化合物;または
iii)癌細胞を死滅させる化合物
であると同定すること
を含む(ここで、2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルは、抗癌活性のレベルと相関があり、その結果、対照試料と比べた試験試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレンの量の減少がより少ないことは、抗癌活性がより高いことを示しており;対照試料と比べたラノステロールまたはコレステロールのレベルの減少が大きいことは、抗癌活性がより高いことを示している)、方法が提供される。
a)癌細胞の試験試料を準備すること;
b)該試験試料を試験化合物と接触させること;
c)2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれかの減少度を測定すること;
d)i)アポトーシスのマーカーのレベルの増加;および
ii)生存癌細胞のレベルの減少
を測定してもよいこと;
e)試験化合物を
i)コレステロール生合成経路における酵素の活性を阻害する化合物;
ii)癌細胞におけるアポトーシスを促進する化合物;または
iii)癌細胞を死滅させる化合物
であると同定すること;および
f)このように同定された試験化合物または該試験化合物の機能的類似体もしくは同族体を担体と混合して、組成物を製造すること
を含む、方法が提供される。
a)細胞を試験剤と接触させること;
b)OSCの活性を検出すること;
c)試験剤が哺乳動物における腫瘍増殖を阻害する剤であることの指標として、対照中のOSCの活性と比べたOSC活性の減少をスコア化すること
を含む、方法が提供される。
本明細書に記載のとおり、変異p53タンパク質を活性化し、野生型p53に存在する腫瘍抑制機能を回復させる小分子であるPRIMA−1の研究によって、新規抗癌ターゲットが同定された。バイオインフォマティクス手法を用い、逆タンパク質−リガンド・ドッキングを行って、既存のタンパク質構造データベースからPRIMA−1のタンパク質ターゲットについてスクリーニングを行った。使用したドッキングソフトウェアは、本発明者らが作成したMDockソフトウェアパッケージ[文献12〜16]である。使用したタンパク質データベースは、Potential Drug Target Database(PDTD)[文献17]である。タンパク質をそのエネルギースコアによってランク付けし(スコアが低いほど、結合親和性は高い)、クラスター化した。最上位のヒトタンパク質ターゲットである酵素オキシドスクアレンシクラーゼ(「OSC」)をアッセイのために選択した。
当該技術分野において公知の方法によって、OSC阻害剤を同定することができる。例えば、ヒト、ラットまたは他の肝ミクロソームを使用するミクロソームアッセイを使用することができ、このアッセイは、試験化合物で処理されたミクロソームによって消費された放射標識2,3−(S)−オキシドスクアレンの量または生成されたラノステロールの量を測定し、対照と比較するものである。別法として、全細胞アッセイを使用して、コレステロール生合成を測定することができる。例えば、肝細胞を試験化合物および酢酸またはメバロン酸のような放射標識コレステロール生合成経路基質と一緒にインキュベートし、当該技術分野において公知の方法に従って、生成されたコレステロール(または、おそらく、消費された基質)を測定し、対照と比較することができる。動物実験を使用して、例えば処置対象体対未処置対象体における肝コレステロールまたは血清コレステロールを測定することもできる。例えば、WO1996/11201A1、WO1997/06802A1およびEP01346994を参照。
温度を<8℃に保持しながら、予冷ニトロベンゼン450mlに塩化アルミニウム(144g、1.08mol)を添加した。次いで、塩化4−ブロモベンゾイル219.5g(1mol)のニトロベンゼン200ml中懸濁液を20分間かけて添加し、次いで、10分後、3−フルオロアニソール108.5ml(0.95mol)を添加した。該反応混合物を一夜室温に加温し、氷水(1.5L)と混合し、ジクロロメタン1Lで3回抽出した。3つの有機相を水1Lで2回連続洗浄し、プールし、乾燥させた(Na2SO4)。蒸発(85℃、1トール)により(4−ブロモフェニル)−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−メタノンおよび(4−ブロモフェニル)−(4'−フルオロ−2'−メトキシフェニル)−メタノンの混合物を得、すぐに酢酸エチル300mlに溶解し、室温で結晶かした。該結晶を濾過し、酢酸エチル100mlで洗浄し、シクロヘキサン100mlで3回洗浄して、純粋な(4−ブロモフェニル)−(2'−フルオロ−4'−メトキシフェニル)−メタノン(122.4g、41.6%)を得た:融点125〜126℃;IR 1643cm-1;1HNMR(CDC13)δ 3.87(s,OCH3)、6.66(dd,J=12.1、2.4Hz 1H,3'−H)、6.80(dd,J=8.7、2.4Hz,1H、5'−H)、7.54−7.68(m,5H、arom H);EIMS m/z 308(M+,1 Br)。C14H16OBrFO2の計算された分析値:C,54.40;H,3.26;F,6.15;Br,25.85。測定値:C,54.57;H,3.35;F,6.21;Br,26.07。
化合物[1]61.8g(200mmol)の酢酸400ml中懸濁液を62%臭化水素酸水溶液230mlで処理し、125℃で8時間撹拌した後、蒸発させた。残留物を酢酸エチル500mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム300mlおよび10%塩化ナトリウム溶液300mlで洗浄した。水相を酢酸エチル500mlで2回抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、(4−ブロモフェニル)−(2'−フルオロ−4'−ヒドロキシフェニル)−メタノン[2]の橙色の結晶(57.2g、96.9%9を得た:融点62〜63℃;IR 1652cm-1;1HNMR(DMSO− 6.66(dd,J=12.1、2.4Hz 1H,3'−H)、6.80(dd,J=8.7,dtj)a 6.68(dd,J=12.6,2.2Hz,1H,3'−H)、6.77(dd,J=8.5,2.2Hz,1H,5'−H)、7.49(dd,J=8.5,8.5Hz,1H,6'−H)、7.64および7.75(AA'BB',4H,2,3,5,6−H)、10.85(br s,1H,OH);EIMS m/z 294(M+,1Br)。C13H8BrFO2の計算分析値:C,52.91;H,2.73;F,6.44;Br,27.08。測定し:C,52.94;H,2.74;F,6.42;Br,26.84。
化合物[2]35.4g(120mmol)、1,6−ジブロモヘキサン54.9ml(360mmol)および炭酸カリウム49.8g(360mmol)のアセトン1100ml中混合物を75℃で5時間激しく撹拌した。濾過および蒸発の後、残留物を、硫酸ナトリウムで処理したジクロロメタンに溶解し、再度、濾過し、蒸発させた。シクロヘキサン−ヘキサン(1:3(v/v))400mlで、最初に0℃で、次いで、−78℃で、結晶化して、粗[4'−(6−ブロモ−ヘキシルオキシ)−2'−フルオロフェニル]−(4−ブロモフェニル)−メタノン53.2g(116mmol)を得た。この生成物をN,N−ジメチルアセトアミド390mlに溶解し、0℃に冷却し、N−アリルメチルアミン22.5ml(232mmol)を滴下した。室温で22時間後、該反応を0℃に冷却し、再度、N−アリルメチルアミン22.5ml(232mmol)で処理した。5時間後、該溶液を蒸発させ(70℃、1トール)、飽和重炭酸ナトリウム300mlで中和し、ジクロロメタン400mlで3回抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル0.04〜0.063mm、ジクロロメタン−メタノール(95:5(v/v)))によって精製して、[4'−(6−アリルメチル−アミノ−ヘキシルオキシ)−2'−フルオロフェニル]−(4−ブロモフェニル)−メタノン37.7g(84.1mmol)を得た。該遊離アミンおよびフマル酸8.8g(75.7mmol)をエタノール200mlに溶解し、蒸発させ、アセトン−酢酸エチル−エーテルから結晶化して、[4'−(6−アリルメチル−アミノ−ヘキシルオキシ)−2'−フルオロ−フェニル]−(4−ブロモフェニル)−メタノン・フマル酸塩[3](36.2g,53.4%)を得た:融点86〜88℃;IR 1653cm-1;1HNMR(DMSO−δ6)δ 1.25−1.60(m,6H,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2N)、1.70−1.80(m,2H,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2N)、2.24(s,3H,NCH3)、2.40−2.50(m,2H,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2N)、3.11(d,J=6.5Hz,2H,NCH2CHCH2)、4.08(t,J=6.4Hz,2H,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2N)、5.17−5.27(m,2H,NCH2CHCH2)、5.75−5.90(m,1H,NCH2CHCH2)、6.67(s,2H,フマル酸塩)、6.91−7.00(m,2H,3',5'−H)、7.56(dd,J=8.6,8.6Hz,1H,6'−H)、7.65および7.76(AA'BB',4H,2,3,5,6−H);EIMS m/z 448(M+,1Br)。C23H27NBrFO2・C4H4O4の計算分析値;C,57.45;H,5.54;N,2.48;F,3.37;Br,14.16。測定値:C,57.39;H,5.57;N,2.50;F,3.38;Br,14.15。
U18666Aは、強力なOSC阻害剤であるが、その治療用途は、白内障の形成を含む毒物学的作用の可能性によって制限され得る[20]。
癌細胞の生存率に対するRo 48−8071を含む強力なOSC阻害剤の効果を評価した;これらの阻害剤は、乳癌細胞に対してPRIMA−1の効果と同様の効果を達成することが示された。スルホローダミンB(「SRB」)アッセイを使用して、BT−474およびT47−D乳癌細胞に対するPRIMA−1およびRo 48−8071の存在下および不在下での生存率を評価した。NCIで確立されたオリジナルの手順を僅かに変更したスルホローダミンB(SRB)アッセイを使用して、乳癌および正常な乳腺細胞の生存率に対するOSC阻害剤Ro 48−8071の効果を評価した。したがって、細胞を96ウェルプレート中の培養培地100μlに播種し、37℃で5%CO2の下で一夜インキュベートした。24時間後、該培養培地を取り出し、付着した細胞をDMEM/F12培地で洗浄し、種々の濃度のPRIMA−1またはRo 48−8071で24時間処理した。増殖培地を吸引し、PBS 100μlおよび50%冷トリクロロ酢酸100μlを添加し、次いで、4℃で1時間インキュベートすることによって、生存細胞または付着細胞をin situで固定した。生存細胞を氷水で洗浄し、室温(RT)で乾燥させ、次いで、4%SRB 50μlで室温にて8分間染色した。1%冷酢酸で5回洗浄して未結合染料を除去し、プレートを室温で乾燥させた。結合した染料を10mM Trisバッファー150μlで可溶化し、SpecTRA MAX 190マイクロプレートリーダー(Sunnyvale、CA)を用いて520nmで試料の吸光度を測定した。BT−474、T47−DおよびAG11132A細胞株に対するこれらの実験において、濃度ごとにウェルを6個ずつ使用し、各実験を少なくとも2回行った。
アポトーシスは、胚発生の間および組織恒常性の維持において生じる正常な生理学的プロセスである。アポトーシスプログラムは、血漿膜非対称および付着の消失、細胞質および核の凝縮、ならびにDNAのヌクレオソーム間切断を含む特定の形態的特徴によって特徴付けられる。血漿膜の消失は、最も初期の特徴の1つである。アポトーシス細胞において、膜リン脂質ホスファチジルセリン(PS)は、血漿膜の内部リーフレットから外部リーフレットへ転位置され、それによって、PSは細胞の外部環境に曝露される。アネキシンVは、PSに対して高親和性を有し、曝露されたPSと一緒に細胞に結合する35〜36kDa Ca2+依存性リン脂質結合タンパク質である。アネキシンVは、FITCを含む蛍光色素と結合することができる。このフォーマットは、PSに対する高親和性を保持しており、かくして、アポトーシスを受ける細胞のフローサイトメトリー分析のための高感度プローブとして機能する。PSの外在化は、アポトーシスの初期の段階で生じるので、FITCアネキシンV染色法は、DNA断片化のような核変化に基づくアッセイよりも早い段階でアポトーシスを同定することができる。
乳癌
例示阻害剤Ro 48−8071をインビボで評価し、ヌードマウスにおけるヒト乳癌異種移植片の増殖を、毒性を伴わずに阻害することが判明した。例えば、図9および図10を参照。
6週齢の雄性胸腺欠損nu/nuヌードマウス(21〜25g)をHarlan Laboratories, Inc.から購入した。マトリゲルおよびDMEM/F12培地(1/1、v/v)の混合溶液0.15ml中5×106のヒト前立腺癌PC−3細胞を、マウスの各側腹部に皮下注射し、各マウスの両側腹部に注射した。腫瘍体積が約100mm3に達した時、動物をランダムに3つのグループに割り当て、尾静脈注射によるRO 48−8071(5mg/kg/日または20mg/kg/日)での5日間の処置で開始し、次いで、図14Aに示されるように1日おきにさらに7回同処置を施した。対照群の動物には、同条件下でビヒクルのみを注射した。腫瘍体積は、デジタルカリパスで3日ごとに測定し、式(L×W×H)×0.5236を用いて算出した。*対照群と比較して有意な差(P<0.05、ANOVAを使用)。
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Claims (49)
- 癌の処置を必要とする患者に、コレステロール生合成経路におけるタンパク質ターゲットの阻害剤の治療上有効量を投与する工程を含む、癌の処置方法。
- タンパク質ターゲットが、HMG−CoAレダクターゼではない、請求項1に記載の方法。
- タンパク質ターゲットが、オキシドスクアレンシクラーゼである、請求項2に記載の方法。
- 癌が、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、子宮癌、リンパ腫、脳癌、皮膚癌、腎臓癌、口腔癌、咽喉癌、舌癌および膀胱癌、および白血病、ならびにそれらの薬物耐性表現型から選択される、請求項1に記載の方法。
- 癌細胞が、p53変異を有しない、請求項1に記載の方法。
- 癌細胞が、HER2/neu陽性の乳癌細胞である、請求項1に記載の方法。
- 癌細胞が、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陽性の乳癌細胞である、請求項1に記載の方法。
- 癌細胞が、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER2/neuに対して三重陰性の乳癌細胞である、請求項1に記載の方法。
- 癌細胞が、アポトーシスを受ける、請求項1に記載の方法。
- 阻害剤が、PRIMA−1ではない化合物である、請求項1に記載の方法。
- 該化合物が、少なくとも2つの芳香環構造と結合した三級アミンである、請求項10に記載の方法。
- 化合物が、式I:
Xは、水素、ハロゲン、O、NR3R4、S、CH2およびCHから選択され;
Yは、存在しないか、または、結合、OおよびCHから選択され;
Zは、O、NおよびCHから選択され;
破線の結合は、存在しても存在しなくてもよく;存在する場合は、該結合は、単結合であっても二重結合であってもよく;
R、R1およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキルおよびアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリールおよびシクロアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
Qは、臭素、塩素およびフッ素から選択される]
を有するものまたはその塩である、請求項11に記載の方法。 - 化合物が、4'−[6−(アリルメチルアミノ)ヘキシルオキシ]−4−ブロモ−2'−フルオロベンゾフェノン・フマル酸塩である、請求項12に記載の方法。
- 細胞のコレステロール生合成経路におけるタンパク質ターゲットの活性を阻害する工程を含む、癌細胞生存率を低下させる方法。
- タンパク質ターゲットが、HMG−CoAレダクターゼではない、請求項14に記載の方法。
- タンパク質ターゲットが、オキシドスクアレンシクラーゼである、請求項15に記載の方法。
- 細胞が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、肺癌細胞、大腸癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、肝臓癌細胞、甲状腺癌細胞、胃癌細胞、子宮癌細胞、リンパ腫細胞、脳癌細胞、皮膚癌細胞、腎臓癌細胞、口腔癌細胞、咽喉癌細胞、舌癌細胞および膀胱癌細胞、および白血病細胞、ならびにそれらの薬物耐性表現型から選択される、請求項14に記載の方法。
- 癌細胞が、p53変異を有していない、請求項14に記載の方法。
- 癌細胞が、アポトーシスを受ける、請求項14に記載の方法。
- 癌細胞が、HER2/neu陽性の乳癌細胞である、請求項14に記載の方法。
- 癌細胞が、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陽性の乳癌細胞である、請求項14に記載の方法。
- 癌細胞が、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER2/neuに対して三重陰性の乳癌細胞である、請求項14に記載の方法。
- 阻害工程が、PRIMA−1ではない化合物を用いて行われる、請求項14に記載の方法。
- 該化合物が、少なくとも2つの芳香環構造と結合した三級アミンである、請求項23に記載の方法。
- 化合物が、式I:
Xは、水素、ハロゲン、O、NR3R4、S、CH2およびCHから選択され;
Yは、存在しないか、または、結合、OおよびCHから選択され;
Zは、O、NおよびCHから選択され;
破線の結合は、存在しても存在しなくてもよく;存在する場合は、該結合は、単結合であっても二重結合であってもよく;
R、R1およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキルおよびアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリールおよびシクロアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
Qは、臭素、塩素およびフッ素から選択される]
を有するものまたはその塩である、請求項24に記載の方法。 - 該化合物が、4'−[6−(アリルメチルアミノ)ヘキシルオキシ]−4−ブロモ−2'−フルオロベンゾフェノン・フマル酸塩(Ro 48−8071)である、請求項25に記載の方法。
- 癌の処置のための、細胞のコレステロール生合成経路におけるタンパク質ターゲットの活性を阻害する化合物の使用。
- タンパク質ターゲットが、HMG−CoAレダクターゼではない、請求項27に記載の方法。
- タンパク質ターゲットが、オキシドスクアレンシクラーゼである、請求項28に記載の方法。
- 癌が、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、子宮癌、リンパ腫、脳癌、皮膚癌、腎臓癌、口腔癌、咽喉癌、舌癌および膀胱癌、および白血病、ならびにそれらの薬物耐性表現型から選択される、請求項27に記載の方法。
- 癌細胞が、p53変異を有していない、請求項27に記載の方法。
- 癌細胞が、アポトーシスを受ける、請求項27に記載の方法。
- 該癌が、その細胞がHER2/neu陽性である乳癌である、請求項27に記載の方法。
- 該癌が、その細胞がエストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陽性である乳癌である、請求項27に記載の方法。
- 該癌が、その細胞がエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER2/neuに対して三重陰性である乳癌である、請求項27に記載の方法。
- 阻害工程が、PRIMA−1ではない化合物を用いて行われる、請求項27に記載の方法。
- 該化合物が、少なくとも2つの芳香環構造と結合した三級アミンである、請求項36に記載の方法。
- 化合物が、式I:
Xは、水素、ハロゲン、O、NR3R4、S、CH2およびCHから選択され;
Yは、存在しないか、または、結合、OおよびCHから選択され;
Zは、O、NおよびCHから選択され;
破線の結合は、存在しても存在しなくてもよく;存在する場合は、該結合は、単結合であっても二重結合であってもよく;
R、R1およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキルおよびアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリールおよびシクロアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
Qは、臭素、塩素およびフッ素から選択される]
を有するものまたはその塩である、請求項37に記載の方法。 - 該化合物が、4'−[6−(アリルメチルアミノ)ヘキシルオキシ]−4−ブロモ−2'−フルオロベンゾフェノン・フマル酸塩(Ro 48−8071)である、請求項38に記載の方法。
- 化合物のアポトーシス促進性または抗増殖性を測定する方法であって、
a)OSC活性を含む哺乳動物癌細胞の試料を該化合物と接触させること;
b)該試料中の
i)アポトーシスのマーカーおよび
ii)2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールの1つ以上
の1つ以上のレベルを測定すること;および
c)化合物と接触させた試料中の(i)および(ii)のいずれか1つ以上のレベルを対照試料中の(i)および(ii)のいずれか1つ以上のレベルと比較すること
を含む(ここで、2,3−(S)−オキシドスクアレンおよびアポトーシスのマーカーのレベルは、アポトーシスおよび抗増殖のレベルと直接の相関があり、また、ラノステロールおよびコレステロールのレベルは、アポトーシスおよび抗増殖のレベルと逆の相関がある)、方法 - 試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルを測定する、請求項40に記載の方法。
- 試料中のアポトーシスのマーカーのレベルを測定する(ここで、アポトーシスのマーカーは、アネキシンVである)、請求項41に記載の方法。
- 癌細胞の増幅を阻害する剤の同定方法であって、
a)OSC活性を含む癌細胞の試験試料を準備すること;
b)i)試験試料を試験剤と接触させ、試験試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルを対照試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルと比較することによって、試験試料中のOSCの活性を測定すること;または
ii)試験試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのレベルの1回目の測定を行い、該試料を試験剤と接触させ、該試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルの2回目の測定を行うことによって、試験試料中のOSCの活性を測定すること
のいずれかを行うこと;および
c)i)対照試料と比べた試験試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルの変化;または
ii)試験試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルの1回目から2回目への変化
のいずれかに基づいて、試験剤がOSCの細胞内活性を調節する剤であるか決定すること
を含む(ここで、2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルは、細胞内OSC活性のレベルと相関がある)、方法。 - 癌の処置のための化合物を同定する方法であって、
a)癌細胞の試験試料を準備すること;
b)該試験試料を試験化合物と接触させること;
c)2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つの減少度を測定すること;
d)i)アポトーシスのマーカーのレベルの増加;および
ii)生存癌細胞のレベルの減少
を測定してもよいこと;
e)試験化合物を
i)コレステロール生合成経路における酵素の活性を阻害する化合物;
ii)癌細胞におけるアポトーシスを促進する化合物;または
iii)癌細胞を死滅させる化合物
であると同定すること
を含む(ここで、2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルは、抗癌活性のレベルと相関がある)、方法。 - 癌の処置のための化合物を含む組成物を製造する方法であって、
a)癌細胞の試験試料を準備すること;
b)該試験試料を試験化合物と接触させること;
c)2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれかの減少度を測定すること;
d)i)アポトーシスのマーカーのレベルの増加;および
ii)生存癌細胞のレベルの減少
を測定してもよいこと;
e)試験化合物を
i)コレステロール生合成経路における酵素の活性を阻害する化合物;
ii)癌細胞におけるアポトーシスを促進する化合物;または
iii)癌細胞を死滅させる化合物
であると同定すること;および
f)このように同定された試験化合物または該試験化合物の機能的類似体もしくは同族体を担体と混合して、組成物を製造すること
を含む、方法。 - コレステロール生合成経路における酵素が、HMG−CoAレダクターゼではない、請求項45に記載の方法。
- コレステロール生合成経路における酵素が、OSCである、請求項46に記載の方法。
- アポトーシスのマーカーが、アネキシンVである、請求項45に記載の方法。
- 哺乳動物における腫瘍増殖を阻害する剤についてスクリーニングする方法であって、
a)細胞を試験剤と接触させること;
b)OSCの活性を検出すること;
c)試験剤が哺乳動物における腫瘍増殖を阻害する剤であることの指標として、対照中のOSCの活性と比べたOSC活性の減少をスコア化すること
を含む、方法。
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