KR20160015221A - 키나아제 억제제 - Google Patents

키나아제 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20160015221A
KR20160015221A KR1020157033448A KR20157033448A KR20160015221A KR 20160015221 A KR20160015221 A KR 20160015221A KR 1020157033448 A KR1020157033448 A KR 1020157033448A KR 20157033448 A KR20157033448 A KR 20157033448A KR 20160015221 A KR20160015221 A KR 20160015221A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
alkylene
group
cycloalkylene
Prior art date
Application number
KR1020157033448A
Other languages
English (en)
Inventor
치-키트 우
릴리안 알카라즈
카르멜리다 카팔디
Original Assignee
키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. filed Critical 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Publication of KR20160015221A publication Critical patent/KR20160015221A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은, 특히 호흡기 질환의 치료에서 항염증제로서 유용한, p38 MAPK 억제제인 화합물 및 조성물에 관한 것이다.

Description

키나아제 억제제{KINASE INHIBITORS}
본 발명은, 특히 호흡기 질환의 치료에서 항염증제로서 유용한, p38 MAPK 억제제인 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
미토겐 활성화 단백질 키나아제 (MAPK)는 이중 (dual) 인산화에 의하여 기질을 활성화시키는 프롤린 지향성(proline-directed) 세린/트레오닌 키나아제 패밀리로 구성된다. 인간 p38 MAP 키나아제에는 p38α, p38β, p38γ 및 p38δ의 네 가지 공지된 형태의 아이소폼(isoform)이 있다. 사이토킨 억제성 항염증성 약물 결합 단백질 (CSBP), 스트레스 활성화(stress activated) 단백질 키나아제 (SAPK) 및 RK로서 또한 알려져 있는 p38 키나아제는, 전사 인자(예를 들면, ATF-2, MAX, CHOP 및 C/ERPb) 및 다른 키나아제(예를 들면, MAPKAP-K2/3 또는 MK2/3)의 인산화(Stein et al., Ann. Rep. Med Chem., 1996, 31, 289-298)와 활성화를 담당하고, 이들은 물리적, 화학적 스트레스 (예컨대, UV, 삼투압), 호염증성(pro-inflammatory) 사이토카인 및 박테리아 리포폴리사카라이드(LPS)에 의하여 스스로 활성화된다(Herlaar E. & Brown Z., Molecular Medicine Today, 1999, 5, 439-447). p38 인산화의 생성물은 종양 괴사 인자 알파(TNFα) 및 인터류킨-(IL-)-1 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2)를 포함하는 염증성 사이토카인의 생성을 매개하는 것으로 밝혀져 있다. 또한 IL-1 및 TNFα는 IL-6 및 IL-8과 같은 다른 호염증성 사이토카인의 생성을 자극하는 것으로 알려져 있다.
IL-1 및 TNFα는 단핵구 또는 마크로파지와 같은 여러 가지 세포에 의하여 생성되는 생물학적 물질이다. IL-1은 면역 조절 및 염증 등의 다른 생리학적 조건에서 중요한 것으로 생각되는 각종 생물학적 활성을 매개하는 것으로 증명되었다 (예컨대, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6, 51). 과도하거나 조절되지 않은 TNF 생성 (특히 TNFα)은 다수의 질병을 매개하거나 악화시키는 것으로 증명되었고, TNF는 일반적으로 염증 효과를 유발하거나 염증 효과에 기여할 수 있는 것으로 여겨진다. IL-8은 단핵구, 섬유아세포, 내피 세포 및 케라틴 세포를 비롯한 여러 가지 타입의 세포에 의하여 생성되는 주화학성(chemotactic) 인자이다. 내피 세포로부터의 생성은 IL-1, TNF, 또는 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의하여 유도된다. IL-8은 시험관 내 (in vitro)에서 다수의 기능을 자극한다. 중성구, T-림프구 및 호염기구(basophil)에 대한 주화학성은 이미 증명되었다. IL-8 생성의 증가는 생체내 (in vivo)에서 호중성구가 염증 부위로의 주화성의 이유가 된다.
추가의 호염증 단백질 (예컨대, IL-6, GM-CSF, COX-2, 콜라게나아제 및 스트로멜리신) 작용 및/또는 합성을 위하여 요구되는 전술한 IL-1, TNF 및 IL-8 뿐 아니라, p38을 통한 신호 전달의 억제는, 면역계의 과도하거나 파괴적인 활성화를 조절하기 위한 매우 효과적인 메카니즘일 것으로 예상된다. 이러한 예상은 p38 키나아제 억제제에 대하여 기재된 잠재적이고 다양한 항염증 활성에 의하여 뒷받침된다 (Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera., 1996, 279, 1453-1461; Griswold et al., Pharmacol. Comm., 1996, 7, 323-229). 특히, p38 키나아제 억제제는 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 후보 약물로서 기재되어 있다. p38 활성화 및 만성 염증 및 관절염 간의 연관성 외에도, 특히 COPD 및 천식과 같은 기도의 질환의 병인(pathogenesis)에서 p38의 역할을 설명하는 데이터도 있다. 스트레스 자극 (담배 연기, 감염 또는 산화성 생성물을 포함)은 폐 환경에서 염증을 유발할 수 있다. p38의 억제제는 LPS 및 오브알부민 유도성 기도 TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-4, IL-5 및 IL-13을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Haddad et al. Br. J. Pharmacol., 2001, 132 (8), 1715-1724; Underwood et al, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000, 279, 895-902; Duan et al., 2005 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171 , 571-578; Escott et al Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 173-176; Underwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281-288). 또한, 이들은 LPS, 오존 또는 담배 연기 동물 모델에서 MMP-9의 방출 및 호중성구 증가를 유의하게 억제한다. 폐와 관련있을 수 있는 p38 키나아제의 억제의 잠재적 장점을 강조하는 중요한 전임상 데이터도 있다 (Lee et al., Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200). 따라서, p38 활성화의 치료적 억제는 기도 염증의 조절에서 중요할 수 있다.
각종 질환에서 p38MAPK 경로의 영향은 P. Chopra et al.에 의하여 검토된 바 있다(Expert Opinion on Investigational Drugs, 2008, 17(10), 1411-1425). 본 발명의 화합물은 다음과 같은 p38 매개성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다고 생각된다: 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식, 만성 또는 급성 기관지 수축, 기관지염, 급성 폐 외상 및 기관지확장증(bronchiectasis), 폐동맥 고혈압, 결핵, 폐암, 일반적인 염증(예컨대, 염증성장질병), 관절염, 신경염증, 통증, 열, 섬유성 질병, 폐 장애 및 질환(예컨대, 과산소 폐포 외상), 심혈관 질환, 허혈후 재관류 및 충혈성 심부전, 심근증, 뇌졸중, 허혈증, 재관류성 외상, 신장 재관류 외상, 뇌부종, 신경 외상 및 뇌 외상, 신경퇴행성 장애, 중추 신경계 장애, 간 질환 및 신장염, 위장 증상, 궤양성 질환, 크론병, 안과 질환, 안과 증상, 녹내장, 눈 조직에 대한 급성 외상 및 안과 외상, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 피부 관련 증상, 감염으로 인한 근육통, 인플루엔자, 내독소 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 자가면역 질환, 이식 거부, 골흡수 질병, 다발성 경화증, 건선, 습진, 여성 생식기 질환, 병리학적 (단, 비악성) 증상, 예를 들면, 혈관종(hemangiomas), 코인두의 맥관섬유종, 및 뼈의 무혈관성 괴사, 암, 백혈병, 림프종, 전신 홍반성 루프스 (SLE)를 포함한 양성 및 악성 종양, 신생물 형성, 출혈, 응고, 방사선으로 인한 손상 및/또는 전이를 포함한 혈관신생현상. 활성 TNF의 만성 방출은 악액질(cachexia) 및 거식증을 유발할 수 있으며, TNF는 치명적일 수 있다. TNF는 또한 감염성 질환에도 영향을 미칠 수 있다. 감염성 질환으로는 예컨대, 말라리아, 미코박테리아 감염 및 뇌수막염이 있다. 또한, 바이러스 감염, 예를 들면 HIV, 인플루엔자 바이러스 및 단순 헤르페스 바이러스 타입-1 (HSV-1), 단순 헤르페스 바이러스 타입-2 (HSV-2), 사이토메갈로 바이러스 (CMV), 배리셀라-조스터 바이러스 (VZV), 엡스타인-바아 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스-6 (HHV-6), 인간 헤르페스 바이러스-7 (HHV-7), 인간 헤르페스 바이러스-8 (HHV-8)를 비롯한 헤르페스 바이러스 감염과, 가성광견병 및 비강기관염이 있다.
알려져 있는 p38 키나아제 억제제는 G. J.Hanson(Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733) J Hynes et al.(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 967-985), C. Dominguez et al(Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816) 및 L.H. Pettus & R. P. Wurtz(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1452-1467)에 의하여 검토된 바 있다. 트리아졸로피리딘 모티프를 함유하는 P38 키나아제 억제제는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면 WO07/091152, WO04/072072, WO06/018727에 기재되어 있다.
국제특허출원 WO2010/094956은, p38 MAP 키나아제 억제제로서 식 (I)의 트리아졸로피리딘 유도체를 개시한다:
Figure pct00001
상기 화합물에서, A는 선택적으로 치환된 2가의 아릴렌 라디칼, 헤테로아릴렌 라디칼, 5 또는 6 고리 원자를 가지는 (C5-C6) 2가 시클로알킬렌 라디칼 또는 피페리디닐렌 라디칼을 나타낸다.
다른 p38 MAP 키나아제 억제제는 동시 계류중인 출원 PCT/EP2011/072375, PCT/EP2012/074446 및 PCT/EP2012/074450에 기재되어 있다.
상기 화합물은 기도 질환의 치료에 항염증제로서 유용하다.
본 발명의 목적은 염증성 및 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용한 신규하고 강력한 p38 미토겐 활성화 단백질 키나아제 억제제를 찾는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 폐쇄성 또는 염증성 호흡기 질환을 효과적으로 치료하기 위해 흡입 투여시 적절한 발전가능성(developability) 프로파일을 나타내는 신규하고 강력한 p38 미토겐 활성화 단백질 키나아제 억제제를 찾는 것이다. 그러한 프로파일은 특이적인 성질의 조절에 의하여 여러가지 방법으로 달성될 수 있는 것으로 이해된다; 예를 들면, 부작용을 줄일 수 있는 약물의 낮은 유효 도즈의 투여 또는 투여 빈도를 줄일 수 있어 폐에 장기 작용 지속을 통하여 달성될 수 있다.
본 발명의 간단한 설명
본 발명의 화합물은 p38α 키나아제를 포함하는 p38 미토겐 활성화 단백질 키나아제 ("p38 MAPK", "p38 키나아제" 또는 "p38")의 억제제와, TNFα 및 IL-8 생성을 포함하는 사이토카인 및 케모카인 생성의 억제제이다. 이들은 염증성 질병, 특히 알러지성 및 비알러지성 기도 질병, 더욱 구체적으로는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질병 (가령, 만성 폐쇄성 폐질환 ("COPD") 및 천식)의 치료에 치료적 용도가 있다. 그러므로 이 화합물은 코 또는 입에 의한 흡입제로서 폐에 전달하기에 특히 적합하다.
본 발명에 따라, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00002
W는 N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자이고, 여기서 N은 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C5 시클로알킬로 치환되며;
Y는 -S(O)p-기(여기서 p는 0, 1, 또는 2); -O(CR3R4)n-기; -(CR5R6)n-기; -NR7-기; -OC(O)-기; -OC(O)NH-기; 및 -OC(O)O-기로 이루어진 군에서 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 는 각각 독립적으로 -H, 불소, 또는 C1-C6알킬이고, 또는 R 3 및 R 4 , 또는 R 5 및 R 6 는, 각각, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C6 알킬, 히드록실, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 포화 3-6원 카보시클릭 모노시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R 7 은 -H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며;
R 1 은 (IIa)기이고
Figure pct00003
X 2 , X 3 , X 4 및 X 5 는 각각 독립적으로 탄소 원자, 질소 원자, -(CH)-기, 또는 -NH-기이며; 이들 각각의 조합은 방향족 고리 시스템을 형성하고;
R 11 은 X4에 연결되고, -NRARB, -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)C(O)N(RARB), -C(O)N(RARB), -N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-ORD, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RARB), -N(RC)S(O)2RD, -N(RC)C(O)RC, ORC, SRC, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)(C3-C6시클로알킬) 및 (C3-C7 헤테로시클로알킬)카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)-, -(C3-C7헤테로시클로알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬) 부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 R 25 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 또는
R 11 은 X4에 연결되고, 페닐이거나 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴은 할로, ORD, -CN, -SO2RD, 하나 이상의 -CN기에 의해 치환된 C1-C6 알킬; -CN, -ORC, -SRC, 또는 할로로부터 선택된 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2RD, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)(C3-C6시클로알킬) 및 (C3-C7헤테로시클로알킬)카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)-, -(C3-C7헤테로시클로알킬), 및 -(C5-C7헤테로시클로알킬) 부분 중 임의의 것은, C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록실, -CN 및 할로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 R 25 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R A 및 R B 는 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, -NRA'RB ' 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 대안으로, RA 및 RB 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORD, -CN, -NRA'RB ', 할로, C1-C6 알킬, -(C3-C7) 시클로알킬-NRA'RB', -(C1-C5 알킬렌)-NRA'RB ', -O-(C1-C5 알킬렌)-NRA'RB ' 및 -O-(C3-C7시클로알킬)-NRA'RB', -N(RC ')C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRA'RB ', -N(RC ')C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRA'RB', -C(O)N(RC')-(C2-C6알킬렌)-NRA'RB ', -C(O)N(RC')-(C3-C7시클로알킬렌)-NRA'RB '로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성할 수 있으며, 상기 C1-C6 알킬, C2-C5 알킬 및 C3-C7 시클로알킬 부분은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, -NRA'RB ' 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는 RA 및 RB 는 이들이 연결된 질소와 연결된 기의 -(C1-C6알킬렌)- 또는 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분의 하나의 탄소 원자와 연결될 수 있어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성하고;
R c 는 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, (C1-C4)히드록시알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며, 상기 C1-C6 알킬, (C1-C4)히드록시알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORD, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고;
대안으로 R c 는 이들이 연결된 질소와 연결된 기의 -(C2-C6알킬렌)- 또는 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분의 하나의 탄소 원자와 연결될 수 있어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성하며;
R D 는 각각의 경우에 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, 또는 (C1-C4)히드록시알킬이고;
R A' 및 R B' 는 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 대안으로, RA' 및 RB' 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORD, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는 RA' 및 RB' 는 이들이 연결된 질소와 연결된 기의 -(C1-C6알킬렌)- 또는 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분의 하나의 탄소 원자와 연결될 수 있어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성하고;
R D' 는 각각의 경우에 독립적으로 -H, -CH3 또는 -C2H5이며;
R C ' 은 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORD ', -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며;
R 13 는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 할로이고;
A는 5, 6 또는 7 고리 원자를 가지는 2가의 시클로알킬렌 라디칼이며; 상기 시클로알킬렌 고리는 W 및 Y에 부착되며, 페닐 고리 또는 5 또는 6 고리 원자를 가지는 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 하나 또는 두개의 R24기로 선택적으로 치환되며;
R 24 는 각각의 경우에 C1-C6 알킬, 할로 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 는 식(IIIa)의 라디칼이고
Figure pct00004
R 17 은 일반식(IV)의 기이고:
Figure pct00005
R 19 는 -H, -CH3, CN 및 OH로 이루어진 군에서 선택되며; R 20 은 -H, -F, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 및 -SC2H5로 이루어진 군에서 선택되고; R 21 은 -H, -CH3 또는 -C2H5이며;
R 18 은 부존재이거나 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬)로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 중 임의의 것은 -CN, -OH, =O, 할로, -COORM, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -O-(C1-C6알킬), -O-(C3-C6시클로알킬), -SO2RM; -S-(C1-C6알킬), -S-(C3-C6시클로알킬), -NRHRJ, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -S-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)N(RHRJ), -C(O)N(RHRJ), -N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RHRJ), ORL, SRL로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)-, -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)-, -(C3-C7헤테로시클로알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬) 부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R H 및 R J 는, 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 대안으로, R H 및 R J 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORM, -CN, 할로, NRORP, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성할 수 있으며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7시클로알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORM, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R L 는 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며;
R M 은 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 히드록실, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며;
R O 및 R P 는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, -ORQ, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이고; 대안으로, RO 및 RP는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORQ, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-8-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 6-8-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하고, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되며;
R Q 는 -H, -CH3 또는 -C2H5이고;
z 1 , z 2 , z 3 , 및 z 4 는 C, N, S, O, -CH-기, 및 -NH-기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되어서, 형성된 생성 고리는 방향족 시스템인 조합이 되며;
단, -CH3으로 이루어진 군에서 선택된 R 19 및 -F, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 및 -SC2H5로 이루어진 군에서 선택된 R 20 및 -CH3 및 -C2H5로부터 선택된 R 21 의 모든 치환체들 중에서의 임의의 조합이 있고;
그리고
A는 페닐 고리 또는 모노시클릭 헤테로아릴에 혼합된 5,6 또는 7 고리 원자를 갖는 2가의 시클로알킬렌 라디칼인 경우에,
- R 11 은 -NRARB, -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(RARB), -C(O)N(RARB), -N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RARB)이고, 여기서 상기 나열된 기에서 -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)- 및 -(C3-C7헤테로시클로알킬) 부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 R 25 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 여기서
R A 및 R B 는 각각의 경우에 독립적으로 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -NRA'RB', -(C1-C5알킬렌)-NRA'RB ', -O-(C1-C5알킬)-NRA'RB ', -O-(C3-C7시클로알킬)-NRA'RB', -N(RC ')C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRA'RB ', -N(RC ')C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRA'RB ', -C(O)N(RC')-(C2-C6알킬렌)-NRA'RB', -C(O)N(RC')-(C3-C7시클로알킬렌)-NRA'RB '에 의해 치환되고, 선택적으로 -ORD, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성하고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7시클로알킬, -ORD, -CN, -NRA'RB ' 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
또는 R 11 은 X4에 연결되고, 페닐이거나 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴은 -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB 로부터 선택된 두개 이상의 기에 의해 치환되고; 추가적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -ORD, -CN, SO2RD, -CONRARB 로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)-, -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)- 및 -(C3-C7헤테로시클로알킬) 부분 중 임의의 것은 C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록실, CN 및 할로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 R 25 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서 R A 및 R B 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN, -NRA'RB ' 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 대안으로, RA 및 RB 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORD ', -CN, -NRA'RB ', 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 및/또는 RA 및 RB 는 이들이 연결된 질소와 연결된 기의 -(C1-C6알킬렌)-, -(C2-C6알킬렌)- 또는 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분의 하나의 탄소 원자와 연결될 수 있어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성하고;
또는
- R 18 은 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬)로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 중 임의의 것은 NRHRJ, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -S-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)N(RHRJ), -C(O)N(RHRJ), -N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기서 상기 나열된 기에서 임의의 부분은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 여기서 R H 및 R J 는 각각의 경우에 독립적으로 이들이 부착된 질소 원자와 함께, NRORP 에 의해 치환되고, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 -ORM, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기에 의해 치환된 4-11원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성하고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7시클로알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORM, CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
여기서 R A' , R B ' , R C , R C ' , R D , R D' , R H , R J , R L , R M , R O 및 R P 는 상기 정의된 바와 같다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물과, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier) 및/또는 부형제를 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 특히 바람직한 것은 폐 투여를 위한 흡입을 위해 적용된 조성물이다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 p38 MAP 키나아제 활성이 억제되면 유리한 질환 또는 증상의 치료를 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료가 바람직한 용도이다. 모든 형태의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환이 본 발명의 화합물을 사용하여 잠재적으로 치료 가능한데, 특히 다음 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료가 가능하다: 만성 호산성 폐렴, 천식, COPD, 만성 기관지염을 포함하는 COPD, COPD와 관련있거나 관련 없는 호흡 곤란 또는 폐기종, 비가역적이고 점진적인 기도 폐쇄가 특징인 COPD, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 기타 약물 요법 결과로 발생한 기도 민감성의 악화 및 폐 고혈압과 관련된 기도 질병, 낭포성 섬유증, 기관지 확장증 (bronchiectasis) 및 폐 섬유증 (특발성)을 포함하는 만성 염증성 질환. p38 키나아제 억제제를 폐에 국소 투여하였을 때 (예를들면 흡입 또는 비강 전달) 또는 전신 투여하였을 때 (예를들면, 경구, 정맥내 및 피하 투여) 효과가 있을 것으로 예상된다.
용어
여기에서 사용된, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.
여기에서 사용된, 용어 "Cx-Cy알킬"은 여기서 x와 y는 정수들이고, x부터 y까지의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 그래서 x가 1이고, y가 6일 때, 예를들면, 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 포함한다.
여기에서 사용된, 용어 "Cx-Cy할로알킬"은 상기 "Cx-Cy알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자로 대체된다.
여기에서 사용된, 용어 "Cx-Cy히드록시알킬"은 상기 "Cx-Cy알킬"기를 나타내고, 여기서 하나의 수소 원자는 하나 이상의 히드록실기로 대체된다.
여기에서 사용된, 용어 "Cx-Cy알킬렌"은 여기서 x와 y는 정수들이고, 2가의 메틸렌 라디칼과 같이, 총 2개의 비만족된(unsatisfied) 원자가를 가지는 Cx-Cy알킬 라디칼을 나타낸다.
여기에서 사용된, 용어 "카보시클릭"은 16개까지의 고리 원자들(이들 모두는 탄소)을 가지는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 라디칼을 나타내고, 아릴 및 시클로알킬을 포함한다.
여기에서 사용된, 용어 "Cz-Ck시클로알킬"은 z와 k가 정수들이고, z 내지 k개의 탄소 원자를 가지는 모노시클릭 포화 카보시클릭 라디칼을 나타내며, 예를들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 용어 "Cz-Ck시클로알킬"의 범위에 포함되는 것으로는, 동일한 탄소에 위치한 두개의 수소원자들의 대체(replacement)를 통해 임의의 Cx-Cy알킬, Cx-Cy알킬렌 Cz-Ck시클로알킬 Cz-Ck시클로알킬렌, Cz-Ck헤테로시클로알킬, Cz-Ck헤테로시클로알킬Cx-Cy알킬, Cz-Ck헤테로시클로알킬Cz-Ck시클로알킬 또는 (Cz-Ck)헤테로시클로알킬카보닐 기와 연결될 동일한 탄소 원자 상에 2개의 비만족된 원자가를 가지는 라디칼이 있다. 그러한 경우에, 이 라디칼은 그것이 연결된 Cx-Cy알킬, Cx-Cy알킬렌 Cz-Ck시클로알킬 Cz-Ck시클로알킬렌, Cz-Ck헤테로시클로알킬, Cz-Ck헤테로시클로알킬Cx-Cy알킬, Cz-Ck헤테로시클로알킬Cz-Ck시클로알킬 또는 (Cz-Ck)헤테로시클로알킬카보닐 기와 함께 연결되어 gem-2기 치환된(gem-disubstituted) 또는 스피로 시스템을 형성한다.
용어 "Cz-Ck시클로알킬렌 라디칼"은 다음과 같이 서로 상이한 사이클 탄소 원자들 상에 두개의 비만족된 원자가를 가지는 Cz-Ck시클로알킬 라디칼이다:
Figure pct00006
본 명세서 내에서 사용된 바와 같이, 제한되지 않은(unqualified) 용어 "아릴"은 모노- 또는 비-시클릭 카보시클릭 방향족 라디칼을 나타내며, 공유 결합에 의해 직접 연결된 두개의 모노시클릭 카보시클릭 방향족 고리들을 가지는 라디칼을 포함한다. 상기 라디칼들의 예로는 페닐, 비페닐 및 나프틸(naphthyl)이 있다.
본 명세서 내에서 사용된 바와 같이, 제한되지 않은 용어 "헤테로아릴"은 S, N, 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 모노- 또는, 비-시클릭 방향족 라디칼을 나타내고, 일반적인 결합을 통해 융합된 두개의 상기 모노시클릭 고리들, 또는 하나의 상기 모노시클릭 고리와 하나의 모노시클릭 아릴 고리를 가지는 라디칼을 포함한다. 5,6-원 헤테로아릴의 예시로는: 티에닐, 푸릴(furyl), 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 트리아지닐이 있다. 8,10-원 헤테로아릴의 예시로는: 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴 및 인다졸릴이 있다.
본 명세서 내에서 사용된, 제한되지 않은 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 S, N 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화된 모노-, 비-, 또는 트리-시클릭 비방향족 라디칼에 관한 것이다. 비시클릭 헤테로시클릭 계의 경우에, 융합된 용어의 범위 내에서, 스피로 및 가교된(bridged) 비시클릭 계를 포함한다. 특히, 용어 "Cz-Ck헤테로시클로알킬"은 모노시클릭 (Cz-Ck)시클로알킬 기들을 나타내며, 이것은 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 헤테로원자(예를들면, N, NH, S 또는 O)로 대체된 것이다. (Cz-Ck)헤테로시클로알킬의 예는 피리도닐, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐을 포함한다.
유추에 의해, 용어 "Cz-Ck헤테로시클로알킬렌"은 2가의 Cz-Ck헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 Cz-Ck헤테로시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "Cz-Ck헤테로시클로알킬Cx-Cy알킬"은 상기 "Cx-Cy알킬" 기를 나타내는 것으로, 여기서 하나 이상의 수소 원자들이 하나 이상의 "Cz-Ck헤테로시클로알킬" 기들로 대체된 것을 나타낸다. 용어 "Cz-Ck헤테로시클로알킬Cx-Cy알킬"의 범위에 포함된 것으로는 "Cx-Cy알킬" 기에서 동일한 탄소 원자에 연결된 두개의 수소 원자들이 하나의 "Cz-Ck헤테로시클로알킬"기로 대체된 시스템을 포함한다. 따라서 상기 라디칼은, 1,2-디메틸-피롤리딘-2-일 라디칼과 같은, gem-2기 치환된 "Cz-Ck헤테로시클로알킬Cx-Cy알킬" 계를 형성한다.
용어 "Cz-Ck헤테로시클로알킬Cz-Ck시클로알킬"은 상기한 "Cz-Ck시클로알킬" 기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자들이 하나 이상의 "Cz-Ck헤테로시클로알킬" 기들로 대체된 것이다.
표현 "(Cz-Ck)시클로알킬카보닐"은 (Cz-Ck)시클로알킬-CO-기들을 나타내는 것으로, 여기서 "(Cz-Ck)시클로알킬"기는 상기 정의된 의미를 가지는 것이다.
표현 "(Cz-Ck)헤테로시클로알킬카보닐"은 (Cz-Ck)헤테로시클로알킬-CO- 기들을 나타내는 것으로 여기서 "(Cz-Ck)헤테로시클로알킬"은 상기에서 정의된 의미를 가지는 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 기하학적 이성질체, 광학 이성질체, 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 토토머 형태로 존재할 수 있는데, 이러한 것들로는 비제한적으로 시스- 및 트랜스-형, E- 및 Z-형, R-, S- 및 메조-형을 포함한다. 특정 화합물에 대하여 달리 언급하지 않은 한, 라세믹 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 이성질체 형태가 모두 포함된다. 적절한 경우, 상기 아이소머는 공지된 방법 (예: 크로마토그래피법 및 재결정화법)을 적용하거나 변형시켜 이들의 혼합물로부터 분리해낼 수 있다. 적절한 경우, 상기 아이소머는 공지된 방법 (예: 비대칭 합성)을 적용하거나 변형시켜 제조할 수 있다.
명세서 전체에 구조식의 정의에서 별표 "*"의 사용은 분자의 나머지에 라디칼기를 위한 부착 포인트를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "염"은 염기 첨가, 산 첨가 및 암모늄염을 포함한다. 앞에서 간단히 언급한 바와 같이, 산성인 본 발명의 화합물은, 알칼리 금속 히드록사이드, 예를들면 소듐 및 포타슘 히드록사이드; 알칼리토금속 히드록사이드, 예를들면 칼슘, 바륨 및 마그네슘 히드록사이드 등의 염기와, 예를들면 N-메틸-D-글루카민, 콜린 트리스(히드록시메틸)아미노-메탄, L-아르지닌, L-라이신, N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 등의 유기 염기와 함께 약제학적으로 허용 가능한 염을 비롯한 염을 형성할 수 있다. 염기인 본 발명의 화합물은, 무기 산, 예를들면 염화수소산 또는 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기 산과, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산 및 만델산 등의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 염을 비롯한 염을 형성할 수 있다. 염기성 질소를 함유하는 화합물 (I)은 또한 암모늄, 클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 포르메이트, p-톨루엔술포네이트, 숙시네이트, 헤미-숙시네이트, 나프탈렌-비스 술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 지나포에이트(xinafoate) 등의 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온과 함께 4급 암모늄염을 형성할 수도 있다. 염에 관해서는 다음의 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조하면 된다.
본 발명의 화합물은 수화물 및 용매화물(solvate) 형태로 제조될 수 있을 것으로 예상된다. 청구 범위를 비롯한 본 발명의 명세서에서 "본 발명과 관련된 화합물", "본 발명의 화합물", "본 화합물" 등의 임의의 언급은, 상기 화합물의 용매화물 및 염 수화물에 대한 언급을 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과, 화학량론적 양의 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 착물(complex)을 기재하는 것으로 본 명세서 내에서 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용한다.
본 발명의 각각의 화합물은 각종 결정다형(polymorphic form)으로 존재할 수 있고, 상이한 결정상 또는 공동-결정상(co-crystal habit)으로 수득될 수 있고, "본 발명의 화합물"의 용어의 의미내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 이들의 프로드럭(prodrug) 형태로 투여될 수도 있다. 따라서, 그들 자체로 활성이 있거나, 생리학적 활성이 약간 있거나 또는 아예 없는 형태에서 활성일 수 있는 화합물의 특정한 유도체는, 체내 또는 상에 투여되었을 때, 예를 들면, 가수분해(hydrolytic cleavage)에 의하여 원하는 활성을 가지는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "프로드럭"이라고 부른다. 이러한 프로드럭의 사용에 관한 추가의 정보는 다음의 문헌 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T.Higuchi and V.J. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association; C.S. Larsen and J. 0stergaard, Design and application of prodrugs, In Textbook of Drug Design and Discovery, 3rd Edition, 2002, Taylor and Francis)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 프로드럭은, 예를 들면 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 적당한 작용기를, 예를 들면 다음의 문헌[Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 '프로-모이어티(pro-moieties)' 등과 같은 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 특정한 모이어티로 치환함으로써 생성시킬 수 있다. 이러한 예로는 카복실기(예를 들면, 앰피실린(ampicillin)의 피밤피실린(pivampicillin) 프로드럭에 사용된 -CO-0-CH2-0-CO-tBu), 아미드(-CO-NH-CH2-NAlk2) 또는 아미딘(-C(=N-0-CH3)-NH2)의 프로드럭일 수 있다.
본 발명의 구현예
식 (I)의 화합물을 위해 이하에 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예는 서로 결합될 수 있고, 또한 하기에 정의된 바와 같은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물에 필요한 부분만 약간 수정하여 적용할 수 있음은 이해될 수 있는 것이다.
또한 식 (I)의 화합물을 위해 상기에 기재된 조건은 필요한 부분만 약간 수정하여 이하에 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예에 적용될 수 있음은 이해될 수 있는 것이다.
일 구현예로, 식 (Ia)의 화합물이 제공되고, 이것은 앞서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물이며, 여기서 W기에 연결되고 하기에서 숫자 (1)로 확인되는 고리 A의 시클로알킬렌 부분 상 탄소 입체 중심(carbon stereogenic center)은 하기에 나타내어지는 절대 배열(absolute configuration)을 가진다:
Figure pct00007
다른 구현예에서, 식 (Ib)의 화합물이 제공되고, 이것은 앞서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물이며, 여기서 W 및 Y기에 연결되고 하기에서 각각 숫자 (1) 및 (2)로 확인되는 고리 A의 시클로알킬렌 부분 상 탄소 입체 중심은 하기에 나타내어지는 절대 배열을 가진다
Figure pct00008
추가의 구현예에서, 식 (Ic)의 화합물이 제공되고, 이것은 앞서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 W 및 Y기에 연결되고 각각 하기에서 숫자 (1) 및 (2)로 확인되는 고리 A의 시클로알킬렌 부분 상 탄소 입체 중심은 하기에 나타내어지는 절대 배열을 가진다
Figure pct00009
일 구현예로, W는 NH 또는 O이다. 추가의 구현예에서, W는 NH이다.
일 구현예로, Y는 -S(O)p-기, -O(CR3R4)n-기, -(CR5R6)n-기, 또는 -NR7-기이고; p는 0이고, n은 0, 1 또는 2이다. 다른 구현예에서, Y는 -S(O)p- 기 또는 -O(CR3R4)n-기 또는; p는 0이고 n은 0 또는 1이다.
추가의 구현예에서, Y는 -O(CR3R4)n-기이고 n은 0이다.
일 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H, 불소 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6은 -H 이다.
일 구현예에서, R7은 -H, C1-C6알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이다.
일 구현예에서, R7은 -H 이다.
일 구현예에서, A는 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 가지는 2가의 시클로알킬렌 라디칼이고; 상기 시클로알킬렌 고리는 W 및 Y에 부착되고, 페닐 고리 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 가지는 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 융합되며, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 하나 또는 두개의 R24기에 의해 선택적으로 치환된다.
추가의 구현예에서, A는 다음으로 이루어지는 기에서 선택된다:
Figure pct00010
추가의 구현예에서, A는 다음의 기이다
Figure pct00011
또한 추가의 구현예에서, A는 다음의 기이다
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
추가의 구현예에서, A는 다음의 기이다
Figure pct00014
일 구현예에서, R24는 존재하지 않거나 또는, 존재한다면, C1-C2 알킬, -F, -Cl 및 -CN로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다; 추가의 구현예에서, R24는 존재하지 않거나 또는, 존재한다면, 각각의 경우에 독립적으로 메틸 또는 -F이다. 추가의 구현예에서, R24는 존재하지 않는다.
일 구현예에서, R1은 식 (IIa)의 기이다:
Figure pct00015
일 구현예에서, (IIa)기는, 하기에 나타내는 바와 같이, 탄소 중 하나를 통해 Y기에 연결된, 식 (IIaa) 또는 (IIab)의 기이다
Figure pct00016
다른 구현예에서, (IIa)기는, X2에 인접한 탄소를 통해 Y기에 연결된, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIaa)의 기이다
Figure pct00017
일 구현예에서, X4는 탄소 원자이다.
일 구현예에서, X5는 질소 원자이다.
다른 구현예에서, X4는 탄소 원자이고, X5는 질소 원자이고, X3은 질소 원자이고 X2는 질소이다.
다른 구현예에서, X4는 탄소 원자이고, X5는 질소 원자이고, X3은 질소 원자이고 X2는 -CH-기이다.
다른 구현예에서, X4는 질소 원자이고, X5는 -CH-원자기이고, X3은 탄소 원자이고 X2는 -CH-기이다.
일 구현예에서, R13은 -H, C1-C6알킬, 또는 할로이다.
추가의 구현예에서, (IIa) 기는, X2에 인접한 탄소를 통해 Y기에 연결된, 상기에서 정의된 바와 같이 식 (IIaa)의 기이고
Figure pct00018
여기서 X4는 탄소 원자이고, X5는 질소 원자이고, X3은 질소 원자이고, X2는 -CH-기이고, R13은 -H 이다.
일 구현예에서, R11은 -NRARB, -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, ORC 및 -(C3-C7헤테로시클로알킬)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 나열된 기에서 상기 -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)-부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 R 25 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, R 11 은 다음의 기이고
Figure pct00019
여기서 R 25 는 선택적으로 존재하고, C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 또는 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된, 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표(asterisk)는 X4를 통해 분자의 나머지에 R11기를 위한 부착의 포인트를 나타낸다.
추가의 구현예에서, R 11 은 다음의 기이고
Figure pct00020
여기서 R 25 는 C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 또는 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된, 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통해 분자의 나머지에 R11기를 위한 부착의 포인트를 나타낸다.
추가의 구현예에서, R 11 은 다음의 기이고
Figure pct00021
여기서 R 25 는 하나 또는 두개의 C1-C6알킬 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통해 분자의 나머지에 R11기를 위한 부착의 포인트를 나타낸다.
추가의 구현예에서, R 11 은 다음의 기이고
Figure pct00022
여기서 별표는 X4를 통해 분자의 나머지에 R11기를 위한 부착의 포인트를 나타낸다.
추가의 구현예에서, R 11 은 다음의 기이고
Figure pct00023
여기서 별표는 X4를 통해 분자의 나머지에 R11기를 위한 부착의 포인트를 나타낸다.
또한 추가의 구현예에서, R 11 은 다음의 기이고
Figure pct00024
여기서 별표는 X4를 통해 분자의 나머지에 R11기를 위한 부착의 포인트를 나타낸다.
다른 구현예에서, R 11 은 할로, 하나 이상의 -CN기에 의해 치환된 C1-C6알킬; -(C1-C6알킬렌)-NRARB로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 RA 및 RB 는 ORD, -CN, -NRCRD, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 6-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, R 25 는 C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 또는 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된, 하나, 두개 또는 세개의 기이다.
다른 구현예에서, R A 및 R B 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORD, -CN, -NRA'RB', 할로, C1-C6 알킬, -(C3-C7) 시클로알킬-NRA'RB ', -(C1-C5 알킬렌)-NRA'RB ', -O-(C1-C5 알킬렌)-NRA'RB ' 및 -O-(C3-C7시클로알킬)-NRA'RB ', -N(RC ')C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRA'RB', -N(RC ')C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRA'RB ', -C(O)N(RC')-(C2-C6알킬렌)-NRA'RB ', -C(O)N(RC')-(C3-C7시클로알킬렌)-NRA'RB'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성하고, 상기 C1-C6 알킬, C2-C5 알킬 및 C3-C7 시클로알킬 부분은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, -NRA'RB ' 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는 RA 및 RB 는 이들이 연결된 질소와 연결된 기의 -(C1-C6알킬렌)- 또는 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분의 하나의 탄소 원자와 연결될 수 있어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성한다.
다른 구현예에서, R A 및 R B 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C1-C6 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-NRA'RB ' 및 -O-(C1-C5 알킬렌)-NRA'RB '로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성하고, 상기 C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, R A 및 R B 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -(C1-C5 알킬렌)-NRA'RB'에 의해 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 고리 시스템을 형성하고, 여기서 RA' 및 RB' 는 독립적으로 C1-C3 알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬 또는 -H 이다.
일 구현예에서, R 17 은 일반식 (IV)의 기이고
Figure pct00025
여기서 R 19 는 -H, -CH3, CN 및 OH로 이루어진 군에서 선택되며; R 20 은 -H, -F, -CH3, -C2H5 및 -CH2OH로 이루어진 군에서 선택되고; R 21 은 -H, -CH3 또는 -C2H5이며;
일 구현예에서, R19는 -H, R20 및 R21 은 -CH3이다.
일 구현예에서, R19 및 R20 은 H, R21은 -CH3이다.
일 구현예에서, R19, R20 및 R21 은 -H이다.
일 구현예에서, R19, R20 및 R21 은 -CH3이다.
일 구현예에서, R 18 은 부존재이거나 아릴, 헤테로아릴 및 -(C1-C6알킬)로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 -(C1-C6알킬) 중 임의의 것은 -OH, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -O-(C1-C6알킬), -O-(C3-C6시클로알킬), -NRHRJ, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, ORL로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)-, -(C2-C6알킬렌)- 및 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, R 18 은 -C1-C6알킬, -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 아릴이고, 여기서 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, -(C1-C6알킬렌)- 및 -(C2-C6알킬렌)- 부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, R H 및 R J 는 각각의 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 대안으로, R H 및 R J 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORM, -CN, 할로, NRORP, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성할 수 있으며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7시클로알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORM, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, R H 및 R J 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORM, NRORP 또는 C1-C6 알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성할 수 있으며, 상기 C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬, -ORM 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, R L 는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, R M 은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 히드록실, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, R O 및 R P 는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 -ORQ기에 의해 선택적으로 치환된, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이고; 대안으로, RO 및 RP 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORQ, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-8-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 6-8-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하고, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, R O 및 R P 는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬기에 의해 선택적으로 치환된, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이다.
일 구현예에서, R Q 는 -H, -CH3 또는 -C2H5이고;
일 구현예에서, z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 은 O 또는 N, z 4 은 N이다.
추가의 구현예에서, R 2 는 식(IIIa)의 라디칼이고
Figure pct00026
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 은 O, z 4 은 N이고, R18은 부존재이며, R 17 은 일반식(IV)의 기이고
Figure pct00027
여기서 R19, R20 및 R21 은 -CH3이다.
추가의 구현예에서, R2는 식(IIIa)의 라디칼이고
Figure pct00028
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식(IV)의 기이고
Figure pct00029
여기서 R19는 -H이고, R20 및 R21 은 -CH3이다.
다른 구현예에서, R2는 식(IIIa)의 라디칼이고
Figure pct00030
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식(IV)의 기이고
Figure pct00031
R19 및 R20 은 H이고, R21은 -CH3이다.
추가의 구현예에서, R 2 는 식(IIIa)의 라디칼이고
Figure pct00032
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식(IV)의 기이고
Figure pct00033
여기서 R19, R20 및 R21은 -H이다.
추가의 구현예에서, R 2 는 식(IIIa)의 라디칼이고
Figure pct00034
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식(IV)의 기이고
Figure pct00035
여기서 R19, R20 및 R21은 -CH3이고, R 18 은 부존재이거나 -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 또는 아릴이고, 여기서 상기 나열된 기에서 임의의 부분은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 구현예에서, R 2 는 식(IIIa)의 라디칼이고
Figure pct00036
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식(IV)의 기이고
Figure pct00037
여기서 R19는 -H, R20 및 R21 는 -CH3 이고, R 18 은 -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ에 의해 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R H 및 R J 는 독립적으로 C1-C3 알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 대안으로, R H 및 R J 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORM, 할로, NRORP, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며; 6-11-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, R 2 는 식(IIIa)의 라디칼이고
Figure pct00038
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식(IV)의 기이고
Figure pct00039
여기서 R19 및 R20 은 -H, R21은 -CH3 이고, R 18 은 -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ에 의해 치환된 헤테로아릴이며, 여기서 R H 및 R J 는 독립적으로 C1-C3 알킬, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
다른 구현예에서, R 2 는 식(IIIa)의 라디칼이고
Figure pct00040
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식(IV)의 기이고
Figure pct00041
여기서 R19, R20 및 R21 은 -CH3 이고, R 18 은 -(C1-C6알킬), -O-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ 또는 -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴이고, 여기서 A는 다음의 기이다.
Figure pct00042
다른 구현예에서, R 2 는 식(IIIa)의 라디칼이고
Figure pct00043
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식(IV)의 기이고
Figure pct00044
여기서 R19, R20 및 R21 은 -CH3 이고, R 18 은 -(C1-C6알킬), -(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 또는 -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ에 의해 선택적으로 치환된 아릴이다.
다른 구현예에서, R 2 는 식(IIIa)의 라디칼이고
Figure pct00045
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식(IV)의 기이고
Figure pct00046
여기서 R19, R20 및 R21 은 H이고, R 18 은 -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 R H 및 R J 는 독립적으로 C1-C3 알킬, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
다른 구현예에서, R 2 는 식(IIIa)의 라디칼이고
Figure pct00047
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00048
여기서 R19, R20 및 R21 는 H이고, R 18 은 -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 R H 및 R J 는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 식 (IA)의 화합물이 제공되고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기이고, n은 0이고, A는
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
기이고,
여기서 R1은 X2에 인접한 탄소를 통해 Y 기에 연결되어 있는, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIaa)의 기이고
Figure pct00051
여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자, 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 -H이며;
여기서 R 11 은:
Figure pct00052
기이고,
여기서 R 25 는 C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통하여 분자의 나머지에 R11기의 부착 포인트를 나타내고;
여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고,
Figure pct00053
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00054
여기서 R19, R20 및 R21 는 -CH3 이고, 여기서 R 18 은 C1-C6 알킬, -(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 및 -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ으로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 R H 및 R J 는 독립적으로 C1-C3 알킬, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 식 ( IB )의 화합물이 제공되고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기이고, n은 0이고, A는
Figure pct00055
또는
Figure pct00056
기이고,
여기서 R1은 X2에 인접한 탄소를 통해 Y 기에 연결되어 있는, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIaa)의 기이고
Figure pct00057
여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자, 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 -H이며; 여기서 R 11 은 -NRARB 기이고, 여기서 R A 및 R B 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -(C1-C5알킬렌)-NRA'RB '에 의해 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 고리 시스템을 형성하고, 여기서 R A' 및 R B ' 는 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -H이거나; 또는 R 11 은
Figure pct00058
기이고,
여기서 R 25 는 C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통하여 분자의 나머지에 R11기의 부착 포인트를 나타내고; 여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고,
Figure pct00059
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00060
여기서 R19, R20 및 R21 는 -CH3 이고, 여기서 R 18 은 C1-C6 알킬, -(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 및 -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R H 및 R J 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORM, -CN, 할로, NRORP, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성하고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환되고; 여기서 R O 및 R P 는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 식 (IC)의 화합물이 제공되고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기이고, n은 0이고, A는:
Figure pct00061
기이고,
R 11 은:
Figure pct00062
기이고,
여기서 R 25 는 선택적으로 존재하고, C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통하여 분자의 나머지에 R11기의 부착 포인트를 나타내고; 여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고,
Figure pct00063
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00064
여기서 R19, R20 및 R21 는 H이고, R 18 은 -O-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 R H 및 R J 는 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 식 (ID)의 화합물이 제공되고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기이고, n은 0이고, A는
기이고,
R1은 X2에 인접한 탄소를 통해 Y 기에 연결되어 있는, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIaa)의 기이고
Figure pct00066
여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자, 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 -H이며; 여기서 R 11 은:
Figure pct00067
기이고,
여기서 R 25 는 선택적으로 존재하고, C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통하여 분자의 나머지에 R11기의 부착 포인트를 나타내고; 여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고:
Figure pct00068
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00069
여기서 R19 는 -H, R20 및 R21 은 -CH3이고, R 18 은 -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ에 의해 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R H 및 R J 는 독립적으로 C1-C3 알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 대안으로, R H 및 R J 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORM, 할로, NRORP, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며; 6-11-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 식 ( IE )의 화합물이 제공되고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기이고, n은 0이고, A는
Figure pct00070
기이고,
R1은 X2에 인접한 탄소를 통해 Y 기에 연결되어 있는, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIaa)의 기이고
Figure pct00071
여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자, 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 -H이며; 여기서 R 11 은:
Figure pct00072
기이고,
여기서 R 25 는 선택적으로 존재하고, C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통하여 분자의 나머지에 R11기의 부착 포인트를 나타내고; 여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고:
Figure pct00073
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00074
여기서 R19 및 R20 은 H, R21은 -CH3 이고, R 18 은 -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ에 의해 치환된 헤테로아릴이며, 여기서 R H 및 R J 는 독립적으로 C1-C3 알킬, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 식 (IF)의 화합물이 제공되고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기이고, n은 0이고, A는
Figure pct00075
기이고,
여기서 R1은 X2에 인접한 탄소를 통해 Y 기에 연결되어 있는, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIaa)의 기이고
Figure pct00076
여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자, 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 -H이며; 여기서 R 11 은 -NRARB기이고, 여기서 R A 및 R B 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -(C1-C5알킬렌)-NRA'RB'의해 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 고리 시스템을 형성하고, 여기서 R A' 및 R B ' 는 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -H 이고; 여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고:
Figure pct00077
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00078
여기서 R19, R20 및 R21 은 -CH3 이며, 여기서 R 18 은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORL 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 식 (IG)의 화합물이 제공되고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기이고, n은 0이고, A는
Figure pct00079
기이고,
여기서 R1은 X2에 인접한 탄소를 통해 Y 기에 연결되어 있는, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIaa)의 기이고
Figure pct00080
여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자, 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 -H이며; 여기서 R 11 은 할로, C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 -(C1-C6알킬렌)-NRARB의해 선택적으로 치환되고, 여기서 R A 및 R B 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORD, -CN, -NRCRD, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고; 6-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고; 여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고
Figure pct00081
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 은 O, z 4 은 N이고, R 18 은 부존재이고, 그리고 R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00082
여기서 R19, R20 및 R21 은 -CH3 이며, R 18 은 -(C1-C6알킬)이다.
일 구현예에서, 식 (IH)의 화합물이 제공되고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기이고, n은 0이고, A는:
Figure pct00083
기이고,
여기서 R1은 X2에 인접한 탄소를 통해 Y 기에 연결되어 있는, 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIaa)의 기이고
Figure pct00084
여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자, 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 -H이며; 여기서 R 11 은
Figure pct00085
기이고,
여기서 R 25 는 C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통하여 분자의 나머지에 R11기의 부착 포인트를 나타내고; 여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고,
Figure pct00086
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00087
여기서 R19, R20 및 R21 은 -CH3 이고, R 18 은 C1-C6 알킬, -(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 및 -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴이고, 여기서 R H 및 R J 는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 식 (IL)의 화합물이 제공되고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기이고, n은 0이고, A는
또는
Figure pct00089
기이고,
R 11 은:
Figure pct00090
기이고,
여기서 R 25 는 선택적으로 존재하고, C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 또는 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된, 하나 또는 두개의 치환기를 나타내고; 여기서 별표는 X4를 통해 분자의 나머지에 R11기를 위한 부착의 포인트를 나타내고; R2는 식(IIIa)의 라디칼이고,
Figure pct00091
여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
Figure pct00092
여기서 R19, R20 및 R21 은 -CH3 이고, R 18 은 C1-C6 알킬, -(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 및 -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 R H 및 R J 는 C1-C6 알킬이거나 또는 R H 및 R J 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 할로 또는 NRORP기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성하며, 여기서 R O 및 R P 는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 다음으로 구성된 리스트에서 선택된다:
1-[1'-(2-디메틸아미노-에틸)-3-이소프로필-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3-{3-이소프로필-1'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3-[3-이소프로필-1'-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-우레아 포르메이트 염;
1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3-[3-이소프로필-1'-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-우레아 포르메이트 염;
1-[1'-(2-디메틸아미노-에틸)-3-이소프로필-1'H-[1,3']비피라졸일-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[1'-(2-디메틸아미노-에틸)-3-이소프로필-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[1'-(2-디메틸아미노-에틸)-3-에틸-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염;
1-[1'-(2-디메틸아미노-에틸)-3-에틸-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[1'-(2-아제티딘-1-일-에틸)-3-tert-부틸-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{3-tert-부틸-1'-[2-(3-디메틸아미노-아제티딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(3-디메틸아미노-아제티딘-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[2,6-디클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 포르메이트 염;
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(3-tert-부틸-1'-메틸-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레아;
1-(5-tert-부틸)-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레아;
1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레아;
1-{5-(시아노-디메틸-메틸)-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}-우레아;
1-{5-(시아노-디메틸-메틸)-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
1-[5-tert-부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
1-(3-tert-부틸-1'-메틸-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
1-(5-tert-부틸-2-프로필-2H-피라졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-[1,4]옥사제판-4-일메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
1-[5-tert-부틸-2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
1-(5-tert-부틸-2-에틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
N-[5-tert-부틸-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-(4-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-2-메톡시페닐]메탄술폰아미드 히드로겐 클로라이드 염;
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,4S)-4-디메틸아미노-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로클로라이드 염;
1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1,4-디메틸-1,4,9-트리아자-스피로[5.5]운덱-9-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로클로라이드 염;
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
유용성
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 p38MAPK 억제제이고, 따라서 p38 효소가 억제되면 유익한 질환 또는 증상(condition)의 치료에 유용성을 가질 수 있다. 이러한 질환 및 증상은 문헌에 알려져 있고, 몇 가지는 전술한 바 있다. 그러나, 화합물은 일반적으로 항염증제로서 사용되며, 특히 호흡기 질환의 치료에 사용된다. 특히, 이 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐 기종, 또는 흡연 유도성 기종, 선천성 (비알러지성 천식 및 외인성 (알러지성) 천식, 경증(mild) 천식, 중등증(moderate) 천식, 중증 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 기관지염 천식, 운동 유발성 천식, 직업성(occupational) 천식 및 박테리아 감염에 이은 천식, 낭포성 섬유증, 폐 섬유증 및 기관지 확장증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 p38 효소가 억제되면 유익한 임의의 질환 또는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 관점에서, 본 발명은 p38 효소가 억제되면 유익한 임의의 질환 또는 증상의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 p38 효소가 억제되면 유익한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
조성물
전술한 바와 같이, 본 발명이 관련된 화합물은 p38 키나아제 억제제이고, 여러 질환, 예를 들면 호흡기도의 염증성 질환의 치료에 유용하다. 이러한 질환의 예로는 전술한 바와 같은 것들이 있는데, 천식, 비염, 알러지성 기도 증후군, 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환이 있다.
임의의 특정 환자에 대한 구체적인 도즈 레벨(level)은, 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출율(rate of excretion), 약물 조합 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도(severity)를 포함한 다양한 인자에 의존하는 것임이 이해될 것이다. 최적의 도즈(dose) 레벨 및 도즈의 빈도는 약제학적 분야에서 요구되는 바와 같은 임상 시험에 의하여 결정될 것이다. 일반적으로 경구 투여를 위한 1일 도즈 범위는, 단일 또는 분할(divided) 도즈에 있어서, 인간 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 종종 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 예를 들면, 체중 1 kg 당 0.1 내지 10 mg이다. 일반적으로 흡입 투여를 위한 1일 투여량은, 단일 또는 분할 도즈에 있어서, 인간 체중 1 kg당 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 mg, 바람직하게는 인간 체중 1 kg당 0.1 ㎍ 내지 50 ㎍ 범위이다. 반면에, 일부 경우에서는 이들 범위 외의 복용량을 사용할 필요가 있을 수 있다. 본 발명의 목적상, 흡입 투여가 바람직하다.
본 발명에 관한 화합물은, 약동학적(pharmacokinetic) 특성과 일치하는 임의의 경로로 투여하기 위해 제조될 수 있다. 경구 투여 가능한 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 액 또는 겔 제제, 예를 들면, 경구용, 국소용 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 투여 형태일 수 있고, 결합제, 예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸쓰(tragacanth) 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제, 예를 들면, 락토스, 당, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신; 정제 형성용 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제(disintegrants), 예를 들면 감자 전분; 또는 허용 가능한 습윤제, 예를 들면 소듐 라우릴 설페이트 등의 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 보통의 약제학적 실무에서 잘 알려져 있는 방법에 따라 코팅될 수도 있다. 경구용 액체 제제는 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르(elixir) 형태일 수 있거나, 또는 사용 전 물이나 다른 적합한 비히클과 재구성하기 위한 건조 제품으로 제조될 수도 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 예를 들면 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴 수화된 식용 지방; 에멀젼화제, 예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate), 또는 아카시아; 비수용성 비히클(식용 오일 포함 가능), 예를 들면 아몬드 오일, 분류된(fractionated) 코코넛 오일, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜 등의 오일 에스터; 보존제, 예를 들면 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과, 원하는 경우 통상의 향미제 또는 착색제 등의 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
피부에 국소 적용하기 위해서는, 약물을 크림, 로션 또는 연고 형태로 만들 수 있다. 약물을 위해 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제형은, 당업계에 잘 알려져 있는, 예를 들면 영국 약전(British Pharmacopoeia) 등의 약제학의 표준 교과서에 기재된 것과 같은 통상의 제형이다.
활성 성분(active ingredient)은 또한 멸균 배지 중에서 비경구 투여될 수 있다. 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 약물은 비히클 중에 현탁되거나 용해되어 사용될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취약, 보존제 및 완충제와 같은 애쥬번트(adjuvant)가 비히클 중에 용해될 수 있다.
그러나, 호흡기의 염증성 질환의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면 비강 스프레이, 또는 건조 분말 또는 에어로졸 흡입기로서 흡입을 위해 제형화될 수 있다. 흡입에 의한 전달을 위해서, 활성 화합물은 마이크로입자 형태인 것이 바람직하다. 이들은, 분무 건조(spray-drying), 동결 건조 및 미분법(micronisation)을 포함한 다양한 기술로 제조될 수 있다. 에어로졸 발생은 예를 들면 압력 구동식 제트 아토마이저 또는 초음파 아토마이저(atomizer)를 사용하여, 바람직하게는, 예를 들면 흡입 캡슐 또는 다른 "건조 분말" 전달 시스템으로부터 미분화된 활성 화합물을 분사제(propellant) 구동식 정량(metered) 에어로졸 또는 분사제를 사용하지 않은(propellant-free) 투여를 사용하여 수행할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 조성물은, 가압 정량 도즈 흡입기(PMDI)에서 사용하기 위한 액체 분사제 내 에어로졸로서 또는 분무기(nebuliser)로부터 전달하기 위한 현탁액으로서 제조될 수 있다. PMDI에서 사용하기에 적합한 분사제는 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22(CCl2F2) 및 HFA-152 (CH4F2 및 이소부탄)를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 건조 분말 흡입기(DPI)를 사용하여 전달하기 위한, 건조 분말 형태이다. 다양한 형태의 DPI가 알려져 있다.
투여를 통한 전달에 적합한 마이크로입자는, 전달 및 방출을 돕는 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 예를 들면, 건조 분말 제제에서 마이크로입자는 DPI로부터 폐로 흘러들어가는 것을 돕는 대형 담체(carrier) 입자와 함께 제형화될 수 있다. 적당한 담체 입자는 공지되어 있고, 락토스 입자를 포함한다; 이들은 90 ㎛ 이상의 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter)을 가질 수 있다.
에어로졸계 제제의 경우, 예를 들면 다음과 같다:
본 발명의 화합물 24 mg/ 캐니스터(canister)
레시틴, NF Liq. Conc. 1.2 mg / 캐니스터
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025 g / 캐니스터
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15 g / 캐니스터.
활성 화합물은 사용되는 흡입 시스템에 따라 기재된 바와 같이 투여될 수 있다. 활성 화합물 외에도, 투여 형태는, 예를 들면 분사제(예를 들면, 정량 에어로졸의 경우 Frigen), 계면 활성 물질, 에멀젼화제, 안정제, 보존제, 향미제, 충전제 (예를 들면, 분말 흡입제의 경우 락토스)와 같은 부형제, 또는 적절한 경우 다른 활성 화합물을 추가로 함유할 수 있다.
흡입을 위해서는, 환자를 위하여 적절한 흡입 기술을 사용하여 최적 입자 크기의 에어로졸이 생성되어 투여될 수 있는 다수의 시스템이 사용 가능하다. 어댑터 (스페이서, 익스팬더(expander)) 및 배(pear)모양의 용기(예를 들면, Nebulator®, Volumatic®)와, 정량 에어로졸을 위한 퍼퍼 스프레이(puffer spray)(Autohaler®)를 방출하는 자동 장치의 사용 외에도, 특히 분말 흡입기의 경우 다수의 기술적 해법이 이용가능하다(예를 들면, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 예를 들면 EP-A-0505321에 기재되어 있는 것과 같은 흡입기). 추가로, 본 발명의 화합물은 조합물제(combination agent)의 전달을 가능하게 해 주는 멀티-챔버 장치 내에서 전달될 수 있다.
조합물(combination)
염증성 질환, 특히 호흡기 질환의 예방 및 치료를 위해서 본 발명의 화합물과 함께 다른 화합물이 조합될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물과, 하나 이상의 다른 치료제(therapeutic agent)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물과 함께 조합 요법을 위한 적절한 치료제는, 비제한적으로, 다음을 포함한다: (1) 코르티코스테로이드, 예를 들면, 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 플루티카손 푸로에이트(fluticasone furoate), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclometasone dipropionate), 시클레소니드(ciclesonide), 부데소니드(budesonide), GSK 685698, GSK 870086, QAE 397, QMF 149, TPI-1020; (2) β2-아드레노수용체 아고니스트, 예를 들면 살부타몰(salbutamol), 알부테롤(albuterol), 터부탈린(terbutaline), 페노테롤(fenoterol), 및 장기간 작용하는 β2-아드레노수용체 아고니스트, 예를 들면, 살메테롤(salmeterol), 인다카테롤(indacaterol), 포르모테롤(formoterol)((포르모테롤 푸마레이트(formoterol fumarate) 포함), 아르포모테롤(arformoterol), 카르모테롤(carmoterol), GSK 642444, GSK 159797, GSK 159802, GSK 597501, GSK 678007, AZD3199, 빌란테롤(vilanterol), 올로다테롤(olodaterol) 및 아베디테롤(abediterol); (3) 코르티코스테로이드/장기간 작용하는 β2 아고니스트 복합 생성물, 예를 들면, 살메테롤/플루티카손 프로피오네이트(Advair/Seretide), 포르모테롤/부데소니드(Symbicort), 포르모테롤/플루티카손 프로피오네이트(Flutiform), 포르모테롤/시클레소니드, 포르모테롤/모메타손 푸로에이트, 포르모테롤/베클로메타손 디프로피오네이트, 인다카테롤/모메타손 푸로에이트, 인다카테롤/QAE 397, GSK 159797/GSK 685698, GSK 159802/GSK 685698, GSK 642444/GSK 685698, GSK 159797/GSK 870086, GSK 159802/GSK 870086, GSK 642444/GSK 870086, 아르포모테롤/시클레소니드; (4) 항콜린제, 예를 들면, 무스카리닉-3(muscarinic-3; M3) 수용체 안타고니스트, 예를 들면, 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 아클리디니움(Aclidinium)(LAS-34273), NVA-237, GSK 233705, 다로트로피움(Darotropium), GSK 573719, GSK 961081, QAT 370, QAX 028, EP-101; (5) 이중 약리(dual pharmacology) M3-항콜린제/β2-아드레노수용체 아고니스트, 예를 들면, GSK 961081, AZD2115 및 LAS190792; (6) 류코트리엔 조절제, 예를 들면, 몬테루카스트(montelukast), 자피루라스트(zafirulast) 또는 프란루카스트(pranlukast)와 같은 류코트리엔 안타고니스트 또는 Zileuton 또는 BAY-1005와 같은 류코트리엔 생합성 억제제, 또는 Amelubant와 같은 LTB4 안타고니스트, 또는 GSK 2190914, AM-103과 같은 FLAP 억제제; (7) 포스포디에스테라제-IV(PDE-IV) 억제제 (경구 또는 흡입), 예를 들면, 로플루밀라스트(roflumilast), 실로밀라스트(cilomilast), 오글레밀라스트(Oglemilast), ONO-6126, 테토밀라스트(Tetomilast), 토피밀라스트(Tofimilast), UK 500,001, GSK 256066; (8) 항히스타민제, 예를 들면, 선택적 히스타민-1(H1) 수용체 안타고니스트, 예를 들면, 펙소페나딘(fexofenadine), 시트리진(citirizine), 로라티딘(loratidine) 또는 아스테미졸(astemizole) 또는 이중 H1/H3 수용체 안타고니스트, 예를 들면, GSK 835726, GSK 1004723 또는 선택적 히스타민-4(H4) 수용체 안타고니스트, 예를 들면, ZPL3893787; (9) 진해제(antitussive agent), 예를 들면, 코데인(codeine) 또는 덱스트라모르판(dextramorphan); (10) 점액용해제(mucolytic), 예를 들면, N-아세틸 시스테인 또는 푸도스테인(fudostein); (11) 거담제/점액 조절제, 예를 들면, 앰부록솔(ambroxol), 고장액(예를 들면, 식염수 또는 만니톨) 또는 계면 활성제; (12) 펩티드 점액용해제, 예를 들면, 재조합 인간 데옥시리보뉴클리아제 I (도르나아제-알파 및 rhDNase) 또는 헬리시딘; (13) 항생제, 예를 들면, 아지트로마이신(azithromycin), 토브라마이신(tobramycin) 및 아즈트레오남(aztreonam); (14) 비선택적 COX-1/COX-2 억제제, 예를 들면, 이부프로펜(ibuprofen) 또는 케토프로펜(ketoprofen); (15) COX-2 억제제, 예를 들면, 셀레콕십(celecoxib) 및 로페콕십(rofecoxib); (16) VLA-4 안타고니스트, 예를 들면, WO97/03094 및 WO97/02289에 기재된 것; (17) TACE 억제제 및 TNF-α 억제제, 예를 들면 항-TNF 모노클로날 항체, 예를 들면 Remicade 및 CDP-870 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자, 예를 들면, Enbrel; (18) 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제, 예를 들면, MMP-12; (19) 인간 호중구성 엘라스타제 억제제, 예를 들면, ONO-6818 또는 WO2005/026124, WO2003/053930 및 WO06/082412에 기재된 것; (20) A2b 안타고니스트, 예를 들면, WO2002/42298에 기재된 것; (21) 케모카인(chemokine) 수용체 작용의 조절제[예를 들면, CCR3 및 CCR8의 안타고니스트]; (22) 다른 프로스타노이드(prostanoid) 수용체의 작용을 조절하는 화합물, 예를 들면, 트롬복산(thromboxane) A2 안타고니스트; DP1 안타고니스트, 예를 들면, MK-0524, CRTH2 안타고니스트, 예를 들면 ODC9101 및 OC000459 및 AZD1981 및 혼합 DP1/CRTH2 안타고니스트, 예를 들면 AMG 009 및 AMG853; (23) PPAR 알파 아고니스트(예를 들면, 페노피브레이트), PPAR 델타 아고니스트, PPAR 감마 아고니스트(예를 들면, 피오글리타존(Pioglitazone), 로지글리타존(Rosiglitazone) 및 발라글리타존(Balaglitazone))를 포함한 PPAR 아고니스트; (24) 메틸잔틴(methylxanthine), 예를 들면, 테오필린(theophylline) 또는 아미노필린(aminophylline) 및 메틸잔틴/코르티코스테로이드 조합물, 예를 들면, 테오필린/부데소니드, 테오필린/플루티카손 프로피오네이트, 테오필린/시클레소니드, 테오필린/모메타손 푸로에이트 및 테오필린/베클로메타손 디프로피오네이트; (25) A2a 아고니스트, 예를 들면, EP1052264 및 EP1241176에 기재된 것; (26) CXCR2 또는 IL-8 안타고니스트, 예를 들면, SCH 527123 또는 GSK 656933; (27) IL-R 신호전달(signalling) 조절제, 예를 들면, 키네렛(kineret) 및 ACZ 885; (28) MCP-1 안타고니스트, 예를 들면, ABN-912.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와의 혼합물(admixture) 또는 조합물로의 약제학적 조성물을 포함하는 키트, 및 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 또는 분무기일 수 있는 장치(device)에 관한 것이다.
합성 방법
본 발명의 일 관점에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 이 부분에서 기재된 일반적인 합성 경로에 따라 제공된다. 다음의 반응식 내에서, 달리 나타내지 않는 한, 언급된 기는 식 (I)의 화합물에 대해 보고된 것과 동일한 의미인 것으로 추정한다.
통상의 기술자는, 적절한 경우, 본 발명의 추가의 화합물의 제공을 위한 합성 경로에 적용시키기 위해 실험에서 구체적으로 기재된 조건에 대한 적절한 변화를 도입할 수 있다. 상기 변화는, 비제한적으로, 다른 화합물을 생성하기 위한 적절한 출발 물질의 사용, 용매 및 반응 온도에서의 변화, 유사한 화학적 역할을 가지는 반응물의 치환, 반응 조건 및 시약에 대해 민감한 작용기의 보호/탈보호 단계의 도입 또는 제거, 또한 화학적 스캐폴드(scaffold)의 추가의 작용화를 위해 특정 합성 단계의 도입 또는 제거를 포함할 수 있다.
실시예 및 반응식에서 사용되고, 기재되고 보고될 수 있는 공정이, 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용가능한 합성 방법의 범위를 한정하는 것으로 보아서는 안된다.
기재된 공정은 특히, 본 발명의 임의의 원하는 화합물을 수득하도록, 통상의 기술자에게 알려진 임의의 적절한 변형(variant)을 통해 적절히 조절될 수 있기 때문에 유리하다. 상기 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기로부터, 임의의 기재된 기(group)들이 그대로 또는 임의의 적절히 보호된 형태로 존재할 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 명확할 것이다.
특히, 중간체 및 화합물 내에 존재하고, 원하지 않는 부작용 및 부생성물을 생성할 수 있는 작용기들은 알킬화, 아실화, 커플링 또는 술포닐화가 일어나기 전에 적절히 보호될 필요가 있다. 마찬가지로, 상기 보호된 기들의 부가적인 탈보호는 상기 반응의 완료시 계속될 수 있다.
본 발명에서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "보호기(protecting group)"는 결합된 기의 작용을 보호하기 위해 조정된 보호하는 기를 나타낸다. 전형적으로 보호하는 기들은 아미노, 히드록실기 또는 카복실 작용을 보호하기 위해 사용된다. 따라서, 적절한 보호기는, 예를 들면, 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진, 벤질, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 알킬 또는 벤질 에스터 등을 포함할 수 있다[일반적인 참고를 위해, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley, N.Y. 1981)를 참조].
마찬가지로, 예를 들면 카보닐, 히드록실 또는 아미노기를 포함하는 임의의 상기 기들의 선택적인 보호 및 탈보호는 유기 합성 화학에서 흔히 사용되는 매우 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 이들의 피리딘 고리 상 N-옥사이드의 선택적인 염화(salification)는, 임의의 유리(free) 산성 또는 아미노기를 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염으로 적절히 전환함에 의해 수행될 수 있다. 이 경우에 또한, 본 발명의 화합물의 선택적인 염화를 위해 적용되는 작동(operative) 조건들은 통상의 기술자의 일반적인 지식 이내이다.
상기의 것 모두로부터, 본 발명의 적절한 화합물의 제조를 위해, 이들의 임의의 변형을 포함하는 상기 공정이, 반응 조건들이 특정 수요에 따르도록, 예를 들면 경우에 따라 적절한 응축제(condensing agent), 용매 및 보호기를 선택함에 의해 편리하게 수정될 수 있음은 명백하다.
예를 들면, 식 (I)의 본 발명의 화합물은 반응식 1에서 나타내어지는 경로에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00093
일반식 (I)의 화합물은, 디메틸 술폭시드, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에서, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도 범위에서, 일반식 (1a)의 화합물로부터 일반식 (1b1) 또는 (1b2)(여기서 R2는 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다)의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (1b1) 및 (1b2)의 화합물은, 문헌에 공지되거나, 또는 공지된 문헌의 방법(예를 들면, 참고를 위해 WO2006009741, EP1609789 참조)에 따라 일반식 (1c)의 아민으로부터 제조될 수 있다.
일반식 (1c)의 화합물은, 문헌에 공지되거나, 또는 적절한 문헌의 방법(예를 들면, WO2010077836, WO2006009741, WO2008125014, J. Med. Chem., 2007, 50, 4016, Bulletin des Societes Chimiques Belges, 1987, 96, 675-709, Organic & Biomolecular Chemistry, 2006, 4, 4158-4164)을 적용함에 의해 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다.
일반식 (1ca)의 화합물, 예를 들면 식(1c)의 화합물(여기서 R2는 식 (IIIb)의 기이고, R17, R18, z1, z2, z3 및 z4는 앞서 정의한 바와 같다)은 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 적절한 용매 내에서, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도 범위에서, 탄소 상 팔라듐과 같은 적절한 촉매와 함께, 염화 주석(II), 철 또는 수소 가스와 같은 적절한 환원제를 사용하여, 식 (1e)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00094
일반식 (1e)의 화합물은 문헌 내에 공지되거나, 또는 문헌의 방법(예를 들면, WO2008034008, WO20110189167, WO2010068258)을 사용하여 당업계의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
대안으로, 상기 정의된 바와 같이 일반식 (1ca)의 화합물은, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 적절한 용매 내에서, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 사이의 온도 범위에서, 예를 들면 탄소 상 팔라듐에 의해 촉매화된 수소, 또는 염산, 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 탈보호(deprotection) 조건을 사용하여, 식(1f)의 화합물(여기서 R17, R18, z1, z2, z3 및 z4는 앞서 정의한 바와 같고 PG는 벤질, 벤질 카바메이트 또는 tert-부틸 카바메이트와 같은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 적절한 양립가능한(compatible) 보호기이다)로부터 출발하여 제조될 수 있다.
Figure pct00095
일반식 (1f)의 화합물은, 탄산칼륨 또는 디이소프로필에틸 아민과 같은 염기의 존재 내에서 또는 부크발트(buchwald) 조건(Pd(OAc)2와 같은 촉매, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 같은 리간드 및 소듐 tert-부톡시드와 같은 염기와 함께) 하에서와 같은 적절한 조건을 사용하여, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 내에, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도 범위에서, 식 (1g)의 화합물(여기서 R17, R18, z1, z2, z3 및 z4는 앞서 정의한 바와 같다)
Figure pct00096
의 상기 보고된 식 (1h)의 화합물(여기서, PG는 벤질, 벤질 카바메이트 또는 tert-부틸 카바메이트와 같은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 적절한 보호기이다)과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (1g) 및 (1h)의 화합물은 문헌 내에 공지되거나, 적절한 문헌의 방법(예를 들면, WO2011042389, Chemistry-A European Journal, 2011, 17, 6606-6609, S6606/1-S6606/38)을 적용하여 당업계의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (1a)의 화합물은 반응식 2에 나타내어진 경로에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00097
일반식 (1a)의 화합물은, 일반식 (2d)의 화합물과의 반응에 의해 일반식 (2a)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 여기서 G는, 친핵성 치환(nucleophilic displacement) 또는 금속촉매 교차결합(metal catalysed cross coupling)과 같은 적절한 커플링 반응을 용이하게 할 수 있도록 선택되는, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 적절한 화학기(chemical group)이다: 예를 들면, Y가 -O-, -S-, 또는 -NR7-인 경우에, G의 예는 할로겐 또는 -(CR3R4)n-기를 통해 직접 연결되거나(linked) 부착된(attached), 메실레이트 또는 트리플레이트와 같은 적절한 이탈기를 포함할 수 있다. 사용된 커플링 조건의 예는, 수소화 나트륨 또는 포타슘 tert-부톡시드와 같은 염기 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘온을, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도 범위에서 사용하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, Y가 -O-이고, G는 -OH 또는 -SH인 경우, 상기 커플링을 수행하기 위한 방법은, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 적절한 용매 내에, 바람직하게는 -10℃ 내지 100℃ 사이의 온도 범위에서, 미츠노부(mitsunobu) 조건(디에틸아조디카복실레이트/트리페닐포스핀)을 포함할 수 있다. 예를 들면, Y가 -O-, -S-, 또는 -NR7-이고, G는 할로겐, 트리플레이트 또는 보론산/에스터와 같은 기인 경우, 상기 커플링을 수행하는 방법은, 바람직하게는 -10℃ 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에, 잔포스(Xantphos) 또는 1,10-페난트롤린과 같은 적절한 리간드의 존재 하에, 금속(예를 들면, 팔라듐 또는 구리)촉매 교차결합 조건 하일 수 있다. 예를 들면, Y가 -O-이고, G는 -COOMe, -COOH, 이소시아네이트, -OCOCl 또는 -NHCOOCH2CCl3와 같은 기인 경우, 상기 커플링을 수행하기 위한 조건의 예는, 바람직하게는 -10℃ 내지 150℃ 사이의 온도 범위에서, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내에, 수소화 나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기 또는 HATU와 같은 커플링 시약의 사용을 포함할 수 있다.
식 (2da)의 화합물, 즉 식 (2a)의 화합물(여기서 X4=C)은 하기의 반응식 3에 기재된 경로에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 3]
Figure pct00098
앞서 정의된 바와 같은 일반식 (2da)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 또는 에탄올과 같은 적절한 용매 내 클로라민(chloramine) T, 테트라아세트산 납 또는 페닐 아이오딘(III) 디아세테이트와 같은 적절한 산화제를 사용하여 일반식 (3e)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반식 (3e)의 화합물은, 상기 보고된 일반식 (3c)의 알데히드와 반응에 의해 일반식 (3a)의 화합물로부터, 바람직하게는, 실온 내지 80℃ 사이의 온도범위에서, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 내에서 제조될 수 있다.
식 (3c)의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 문헌 내에 공지되거나 또는 문헌의 방법을 사용하여 당업계의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
대안으로, 식 (2da)의 화합물은, 식 (3d)의 화합물로부터, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 NMP와 같은 적절한 용매의 존재 또는 부존재 하에, 부르게스 시약(Burgess' reagent), 트리페닐포스핀 및 헥사클로로에탄과 같은 적절한 탈수제(dehydrating agent), 옥시염화인, 아세트산 또는 미츠노부 조건(디에틸아조디카복실레이트/트리페닐포스핀/트리메틸실릴아지드)을 사용하여 제조될 수 있다.
식 (3d)의 화합물은, 식 (3a)의 화합물로부터, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에서, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 트리페닐포스핀/트리클로로아세토니트릴과 같은 적절한 아실화제/탈수제를 사용하여 일반식 (3b1)의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
또는, 바람직하게는 -10℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 또는 THF와 같은 적절한 용매 내에, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 일반식 (3b2)의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
식 (3b1) 및 (3b2)의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 문헌 내에 공지되거나 또는 당업계의 통상의 기술자에 의해 문헌의 방법에 의해 제조될 수 있다.
대안으로, 상기 정의된 바와 같은 식 (2da)의 화합물은 반응식 4의 경로에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 4]
Figure pct00099
일반식 (2da)의 화합물은 일반식 (4c)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 여기서 G2는 할로겐, -CHO, -COOH, -COOEt 및 SO2Cl과 같은 기를 나타낼 수 있다.
예를 들면, 일반식 (2da)의 화합물은, 바람직하게는 주위온도 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 적절한 용매 내 적절한 R11G5 (여기서 G5는 보로네이트 산/에스터 또는 스탄난(stannane)과 같은 기이다)유도체와 함께 금속(예를 들면 팔라듐) 촉매 결합과 같은 방법을 사용하여 일반식 (4c)의 화합물(여기서 G2는 할로겐을 나타낸다)로부터 제조될 수 있다. 대안적인 방법은, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내 수소화 나트륨, 포타슘 tert-부톡시드 또는 N,N-디에틸이소프로필아민과 같은 염기의 존재 하에 상기 할로겐을 적절한 기 R11H(-NH, -OH 또는 -SH기를 포함)로의 치환을 포함할 수 있다.
G2기는 또한, 팔라듐 촉매작용, 그리냐르 형성(grignard formation) 또는 리튬 할로겐 교환과 같은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 메탈 삽입 방법에 의해, 할로겐과 같은 기로부터 -CHO, -COOH, -COOEt 및 SO2Cl과 같은 기로 변형될 수 있다.
일반식 (2da)의 화합물(여기서 R11은 -CH2-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -C(O)N(RARB), -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD 또는 -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD 와 같은 기이다)은, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내, N,N-디에틸이소프로필아민 또는 트리메틸알루미늄과 같은 염기와 함께 HATU와 같은 적절한 시약의 존재하에서, 환원성아민화(소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 시약 사용) 또는 아미드/술폰아미드 형성과 같은 방법을 사용하여 HNRARB 등과 같은 적절한 아민과의 반응에 의해, 일반식 (4c)(여기서 G2는 -CHO, -COOH, -COOEt 및 -SO2Cl)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반식 (4c)의 화합물(여기서, G2는 -COOEt와 같은 기이다)은, 바람직하게는 실온 내지 120℃ 사이의 온도범위에서, 아세트산과 같은 산의 존재 하에, 디에틸옥살레이트와 같은 화합물과 반응에 의해, 일반식 (4a)의 화합물로부터 합성될 수 있다.
일반식 (4c)의 화합물(여기서, G2는 브롬 또는 염소와 같은 기이다)은, 바람직하게는 -10℃ 내지 실온 사이의 온도범위에서, 클로로포름과 같은 용매 내에, N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드와 같은 화합물과 반응에 의해, 일반식 (4b)의 화합물로부터 합성될 수 있다.
일반식 (4b)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 디에톡시메틸아세테이트와 같은 화합물과 반응에 의해, 일반식 (4a)의 화합물로부터 합성될 수 있다.
일반식 (2db)의 화합물, 즉 식 (2d)의 화합물(여기서 X4는 질소이다)은, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내에 세슘 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에, 적절한 알킬화제 R11과 반응에 의해, 일반식 (4b)(여기서 X4=NH)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
대안으로, 일반식 (1aa)의 화합물, 즉 식 (1a)의 화합물(여기서 X4는 CH이다)은 반응식 5에 나타내어지는 경로에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00100
일반식 (1aa)의 화합물은, 바람직하게는 -10℃ 내지 실온 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄과 같은 용매 내, 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 탈보호 조건을 사용하여, 일반식 (5e)의 화합물(여기서 PG는 Boc와 같은 당업계에 공지된 적절한 보호기이다)로부터 제조될 수 있다.
일반식 (5e)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 120℃ 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 NMP와 같은 적절한 용매의 존재 또는 부존재 하에, 부르게스 시약, 트리페닐 포스핀 및 헥사클로로에탄과 같은 적절한 탈수제(dehydrating agent), 옥시염화인, 아세트산 또는 미츠노부 조건(디에틸아자디카복실레이트/트리페닐포스핀/트리메틸실릴아지드)을 사용하여, 일반식 (5d)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반식 (5d)의 화합물은, 일반식 (5c)의 화합물로부터, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 트리페닐포스핀/트리클로로아세토니트릴과 같은 적절한 아실화제/탈수제를 사용하여 앞서 정의된 바와 같은 일반식 (3b1)의 화합물과의 반응에 의해,
또는, 바람직하게는 -10℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 또는 THF와 같은 적절한 용매 내, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 앞서 정의된 바와 같은 일반식 (3b2)의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (5c)의 화합물은, 일반식 (5b)의 화합물(여기서, G3은 할로겐과 같은 적절한 이탈기이다)로부터, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 에탄올과 같은 적절한 용매 내에, 히드라진 일수화물과 같은 시약과 함께 반응시켜 제조될 수 있다.
일반식 (5b)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 내에, 트리에틸아민 과 같은 염기의 존재 하에, Boc 무수물과 같은 당업계에 공지된 적절한 보호기 시약과 반응에 의해, 일반식 (5a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반식 (5a)의 화합물은, (1a)의 합성을 위한 전술된 방법에 의해 합성될 수 있다.
일반식 (2aa)의 화합물, 즉 식 (2a)의 화합물(여기서 Y=O, W=NH 및 PG는 트리플루오로아세테이트와 같은 적절한 보호기이다)은 반응식 6에 나타내어지는 경로에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 6]
Figure pct00101
일반식 (2aa)의 화합물은, 일반식 (6b) 및 (6c)의 화합물로부터, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 메탄올과 같은 용매 내에, 수산화나트륨 수용액과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하는 보호기 PG의 제거에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (6b)의 화합물(여기서 PG는 보호기, 바람직하게는 트리플루오로아세트아미드이고, -OH기는 고리 A의 시클로알킬렌 부분 상에 위치된다)은, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 내에, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 포름산 및 RuCl[S,S-Tsdpen(p-시멘)]를 사용하는 것과 같은 키랄 환원성 방법을 사용하여, 일반식 (6a)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (6a)의 화합물은 보여지는 바와 같이 호모키랄이거나 또는 반대(opposite) 에난티오머 또는 라세믹일 수 있는 것으로 인식될 것이다.
(2aa) 내 입체중심의 임의의 조합은 (6a)의 양쪽 에난티오머를 사용하고, RuCl[R,R-Tsdpen(p-시멘)] 또는 RuCl[S,S-Tsdpen(p-시멘)]을 사용하여 제조될 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 화합물 (2a)는 입체중심이 정의되지 않고 그려져 있지만, 임의의 조합이 반응식 2에 나타내어지는 바와 같이 수득될 수 있다.
식 (6a)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 용매의 끓는점 사이의 온도 범위에서, 적절한 용매 메탄올/물 내에, 과망간산칼륨 및 황산마그네슘과 같은 적절한 산화제를 사용하여 식 (6d)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00102
식 (6d)의 화합물은 보여지는 바와 같이 호모키랄이거나 또는 반대 에난티오머 또는 라세믹일 수 있음이 인식될 것이다.
식 (6d)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 메탄올 또는 디클로로메탄과 같은 용매 내에, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 에틸 트리플루오로아세테이트 또는 디-tert-부틸 디카보네이트를 사용하여 식 (6e)의 화합물(여기서 PG는 트리플루오로아세테이트 또는 tert-부틸 카보네이트이다)로부터 제조될 수 있다:
Figure pct00103
식 (6e)의 화합물은 보여지는 바와 같이 호모키랄이거나 또는 반대 에난티오머 또는 라세믹일 수 있음이 인식될 것이다.
식 (6e)의 화합물은 문헌 내에 알려져 있고, 문헌의 방법(예를 들면, S-(+)-1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 위해, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: 1985, 2039-44를 참조; (S)-(+)-8-아미노-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린을 위해, Journal of Organic Chemistry, 2007, 72, 669-671 참조; 1-아미노인단을 위해, Tetrahedron Letters, 2011, 52, 1310-1312 참조)을 적용하여 당업계의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (2ab)의 화합물, 즉 식 (2a)의 화합물(여기서, Y=NR7 및 W=NH)은 반응식 7에 나타내어진 경로에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 7]
Figure pct00104
일반식 (2ab)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 내 트리플루오로아세트산 또는 메탄올과 같은 용매 내에, 수산화나트륨 수용액과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 보호기 PG의 제거에 의해, 일반식 (7a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (7a)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 1,2-디클로로에탄과 같은 용매 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 환원제를 사용하여, 환원성 아민화 조건 하에 반응에 의해, 일반식 (6a)의 화합물 및 아민(7b)로부터 제조될 수 있다.
식 (7b)의 화합물은 문헌 내에 공지되고, 문헌의 방법을 사용하여 당업계의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다. 식 (6a)의 화합물은 전술한 바와 같이 제조될 수 있다.
대안으로, 식 (7a)의 화합물은 일반식 (7c)의 화합물로부터 제조될 수 있고, 여기서 G4는 친핵성 치환과 같은 반응을 용이하게 할 수 있도록 선택된 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 적절한 화학기이다. 예를 들면, G는, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에, 수소화 나트륨 또는 포타슘 tert-부톡시드와 같은 적절한 염기 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘온의 존재 하에, 적절한 아민 (7b)과 반응할 수 있는 할로겐 또는 메실레이트와 같은 적절한 이탈기이다.
식 (7c)의 화합물은, 디이소프로필아민과 같은 염기의 존재 하에, 디클로로메탄 내 메탄 술포닐 클로라이드와 같은 활성화(activation) 조건 또는 디클로로메탄 내 카본 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀과 같은 할로겐화 조건을 사용하여, 식 (6b) 또는 (6c)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
대안으로, 일반식 (Id)의 화합물, 즉, 식 (I)의 화합물(여기서 Y=S 및 W=NH)은 반응식 8에 나타내어지는 경로에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 8]
Figure pct00105
일반식 (Id)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 디메틸 술폭시드, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에, 식 (1b1) 또는 (1b2)의 화합물을 사용하여, 일반식 (1ab)의 화합물, 즉 식 (1a)의 화합물(여기서, Y=S 및 W=NH)로부터 제조될 수 있다.
상기 정의된 식 (1ab)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 메탄올 내 히드라진과 같은 탈보호 조건을 사용하여, 식 (8g)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (8g)의 화합물(여기서 Y=S)은, 식 (2b), (2c) 또는 (2d)의 화합물과의 반응에 의해 식 (8f)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 사용된 커플링 조건의 예는, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 사이의 온도범위에서, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에, 수소화 나트륨 또는 포타슘 tert-부톡시드와 같은 염기 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘온을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 상기 커플링을 수행하기 위한 대안적인 방법은, 바람직하게는 -10℃ 내지 150℃ 사이의 온도범위에서 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 적절한 용매 내 미츠노부 조건(디에틸아조디카복실레이트/트리페닐포스핀) 또는 금속(예를 들면 팔라듐)촉매 결합 조건을 포함할 수 있고, 식 (2b), (2c) 또는 (2d)의 적절한 유도체로부터 출발한다.
식 (8f)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 아세트산의 존재 하에, 메탄올과 같은 용매 내 디티오트레이톨, 모노포타슘 포스페이트, 포타슘 카보네이트를 사용하는 식 (8e)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (8e)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 아세트산 내 2-니트로벤젠술페닐 클로라이드를 사용하여, 식 (8d)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (8d)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란과 같은 용매 내 프탈이미드, 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카복실레이트를 사용하여 식 (8c)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (8c)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 메탄올과 같은 용매 내 수소화붕소 나트륨과 같은 환원제를 사용하여 식 (8b)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (8b)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란과 같은 용매 내 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 tert-부탄티올을 사용하여 식 (8a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (8a)의 화합물은, 문헌 내에 공지되고, 문헌의 방법(예를 들면, 3-브로모-인단-1-온 WO 2010108058 참조)을 사용하여 당업계의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
대안으로, 일반식 (1ab)의 화합물, 즉 식 (1a)의 화합물(여기서 Y=CH2, W=NH 및 PG는 트리플루오로아세테이트와 같은 적절한 보호기이다)은 반응식 9에 나타내어진 경로에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 9]
Figure pct00106
일반식 (1ab)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 메탄올과 같은 용매 내 수산화나트륨 수용액과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 보호기 PG의 제거에 의해, 일반식 (9b)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (9b)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 70℃ 사이의 온도 범위 및 대기압 내지 4 Barr 사이의 압력에서, 에탄올과 같은 적절한 용매 내 활성탄 상의 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재 하에, 적절한 환원제, 예를 들면 수소 가스와 반응에 의해, 일반식 (9a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (9a)의 화합물은, 바람직하게는 -10℃ 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 내 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에, R1-CH2-P(O)(OMe)2와 같은 적절한 기재(substrate)와 함께, 비티히(Wittig)(또는 Horner-Wadsworth-Emmons와 같은 밀접하게 관련된 변형(variant) 중 어느 하나)와 같은 반응에 의해, 일반식 (6a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
R1-CH2-P(O)(OMe)2와 같은 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 트리메틸포스파이트와 같은 화합물과의 반응에 의해 일반식 R1-CH2-Hal의 화합물(여기서 Hal은 -Br 또는 -Cl과 같은 할로겐을 나타낸다)로부터 합성될 수 있다.
R1-CH2-Hal과 같은 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 사이의 온도범위에서, 카본 테트라클로라이드와 같은 적절한 용매 내 AIBN과 같은 촉매의 존재 하에서 N-브로모숙신이미드와 같은 시약을 사용하여, 라디칼 할로겐화와 같은 반응에 의해, 식 R1-CH3의 화합물로부터 합성될 수 있다. R1-CH2-Hal과 같은 화합물은, 또한 디이소프로필아민과 같은 염기의 존재 하에, 디클로로메탄 내 메탄 술포닐 클로라이드와 같은 활성화 조건 또는 디클로로메탄 내 카본 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀과 같은 할로겐화 조건을 사용함에 의해 식 R1-CH2-OH로부터 합성될 수 있다.
R1-CH3 및 R1-CH2-OH와 같은 화합물은, 화합물 (2b), (2c) 및 (2d)에 대한 전술한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 식 (1ac)의 화합물, 즉 식 (1a)의 화합물(여기서 Y=(CR5R6)n이고 W=NH)은 반응식 10에 나타내어진 경로에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00107
식 (1ac)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, 메탄올 내 수산화나트륨, 디클로로메탄 내 트리플루오로아세트산 또는 에탄올 내 예를 들면 탄소 상 팔라듐에 의해 촉매화된 수소 가스와 같은 적절한 탈보호 조건을 사용하여, 식 (10c)의 화합물(여기서 PG는 트리플루오로아세트아미드, tert-부틸 카바메이트 및 벤질 카바메이트와 같은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 적절한 보호기이다)로부터 제조될 수 있다.
식 (10c)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, HCl과 같은 산의 존재 또는 부존재에서, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 용매 내, 카본 상 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에 수소 가스를 사용하여, 식 (10b)(여기서 PG는 트리플루오로아세트아미드, tert-부틸 카바메이트 및 벤질 카바메이트와 같은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 적절한 보호기이다)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (10b)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 사이의 온도범위에서, NMP, 톨루엔 또는 DMF와 같은 적절한 용매 내에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐 아세테이트와 같은 적절한 촉매 및 디이소프로필에틸아민, 소듐 tert-부톡시드 또는 세슘 카보네이트와 같은 염기를 사용하여 교차결합과 같은 반응에 의해, 식 (10a) 및 (10f)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 대안으로, (10b)는 문헌의 방법(예를 들면 WO2009022633 내 보고된 것)을 적용하여 제조될 수 있다.
식 (10f)의 화합물은 문헌 내에 알려지거나 또는 문헌의 방법(예를 들면 WO2008063287)을 적용함에 의해 당업계의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
식 (10a)의 화합물은, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도범위에서, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매 내에, 피리딘 또는 2,6-비스(tert-부틸)-4-메틸피리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 트리플산 무수물(triflic anhydride)과 같은 트리플화제(triflating agent)를 사용하여, 식 (6a)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 대안으로, (10a)는 문헌의 방법(예를 들면 WO2009022633 내 보고된 것)을 적용하여(adapting) 제조될 수 있다.
일반적 실험의 상세
실험 부분에 사용된 약자는 다음과 같다: AcOH = 아세트산; aq. = 수용성; DCM = 디클로로메탄; DIAD = 디이소프로필 아조디카복실레이트; DIPEA = 디이소프로필에틸아민; DMAP = N,N-디메틸아미노피리딘; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 술폭시드; EDC = 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; Et20 = 디에틸 에테르; Et3N = 트리에틸아민; EtNiPr2 = 디이소프로필에틸아민; FCC = 플래시(flash) 컬럼크로마토그래피; h = 시; HATU = 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트; HOBt = 1-히드록시-벤조트리아졸; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; IMS = 공업 변성 알코올(Industrial Methylated Spirits); LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광기; NaOH = 수산화나트륨; MeCN = 아세토니트릴; MeOH = 메탄올; min = 분; NH3 = 암모니아, NMR = 핵자기공명; RT = 실온; Rt = 지연 시간(retention time); sat. = 포화; SCX-2 = 강 양이온 교환 크로마토그래피; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라히드로푸란; H20 = 물; Xantphos = 4,5-Bis(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐; X-select = Waters X-select HPLC 컬럼; IPA = 프로판-2-올; LDA = 리튬 디이소프로필아미드; MDAP = 질량-디렉티드 자동-정화(mass-directed auto-purification); Ph3P = 트리페닐포스핀; TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드.
하기 방법에서, 각각의 출발 물질 후, 중간체/실시예 번호에 대한 참고(reference)가 보통 제공된다. 이는 단순히 통상의 화학자에 대한 도움을 위해 제공된다. 출발 물질이 반드시 참고된 배치로부터 제조될 필요는 없다.
참고가 "유사한(similar)" 또는 "유사의(analogous)" 방법의 사용으로 만들어질 때, 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 것처럼, 상기 방법은, 작은(minor) 변화, 예를 들면, 반응 온도, 시약/용매 양, 반응 시간, 후처리(work-up) 조건 또는 크로마토그래피의 정제 조건)를 포함할 수 있다.
구조의 명명은 MDL Inc.의 Autonom 2000 Name 소프트웨어를 사용하여 할당하였다. 구조의 명명이 Autonom을 사용하여 할당될 수 없을 때, ACD/Name 소프트웨어 유틸리티 부분의 ACD/Labs Release 12.00 Product Version 12.5(Build 45133, 16 Dec 2010)를 사용하였다. 화합물의 입체 화학적 할당은 주요 중간체에 대하여 WO2008/043019에 보고된 데이터와 NMR 비교에 기초하였다. 모든 반응은 특별히 언급하지 않은 한, 질소 또는 아르곤 분위기 및 무수 조건 하에서 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한 모든 변화들은 주위 온도(실온)에서 수행되었다.
NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출(inverse detection) 트리플 공명 프로브를 가지는 Varian Unity Inova 400 분광기(spectrometer) 상에서, 또는 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출 트리플 공명 TXI 프로브를 가지는 Bruker Avance DRX 400 분광기 상에서, 또는 300 MHz에서 작동하는 표준 5 mm 듀얼 주파수 프로브를 가지는 Bruker Avance DPX 300 분광기 상에서 수행하였다. 쉬프트(shift)는 테트라메틸실란에 대하여 ppm으로 얻는다(δ=0 ppm). J 수치는 Hz로 내내 얻는다. NMR 스펙트럼은 DataChord Spectrum Analyst Version 4.0.b21 또는 SpinWorks version 3을 사용하여 할당하였다.
생성물을 플래시(flash) 컬럼 크로마토그래피로(FCC) 정제한 경우, "플래시 실리카"는 크로마토그래피를 위한 실리카 겔, 0.035 내지 0.070 mm (220 내지 440 mesh) (예를 들면, Fluka silica gel 60), 적용된 질소 압력이 최대 10 p.s.i. 까지 가속된 컬럼 용리 또는 CombiFlash® Companion 정제 시스템의 사용 또는 Biotage SP1 정제 시스템의 사용을 말하는 것이다. 모든 용매 및 시판되는 시약은 받은 그대로 사용하였다.
달리 나타내지 않는 한, 분취(preparative) HPLC에 의하여 정제된 화합물은 C18-역상 컬럼 (입자 크기 7 ㎛의 100 x 22.5 mm i.d. Genesis 컬럼), 또는 페닐-헥실 컬럼 (입자 크기 5 ㎛의 250 x 21.2 mm i.d. Gemini 컬럼)을 사용하고, UV 검출 220-254 nm 사이, 유속 5-20 mL/min)을 사용하며, 100-0 내지 0-100% 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 또는 0.1% 포름산 함유) 또는 물/MeOH (0.1% TFA 또는 0.1% 포름산 함유) 기울기(gradient)로 용리하거나, 또는 C18-역상 컬럼 (입자 크기 5 ㎛의 19 x 250 mm, XBridge OBD)을 사용하고 100-0 내지 0-100% 물/아세토니트릴 (0.1% NH4OH 함유) 기울기로 용리하거나, 또는 ChiralPak IC 컬럼 (입자 크기 5 ㎛의 10 x 250 mm i.d.) 이용하여 정제하였다. 원하는 생성물 (LCMS 분석으로 확인)을 함유하는 분획을 모으고, 증발에 의해 유기 용매를 제거하며, 남아있는 수용성 잔사(residue)를 동결 건조하여, 최종 생성물을 얻게 된다. 분취 HPLC에 의하여 정제된 생성물은 달리 언급하지 않는 한, 유리 염기(free base), 포르메이트 또는 TFA 염으로서 단리되었다.
사용된 액체 크로마토그래피 질량 분광기(LCMS) 및 HPLC 시스템은 다음과 같다:
방법 1
C18-역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)을 가지는 Waters Platform LC Quadrupole 질량 분석기, A: 물+0.1% 포름산; B: 아세토니트릴+0.1% 포름산으로 용리. 기울기(gradient):
Figure pct00108
검출(detection) - MS, ELS, UV(인-라인(in-line) HP1100 DAD 검출기를 가지는 MS에 200 ㎕ 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이(electrospray)(양이온 및 음이온).
방법 2
C18-역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)을 가지는 Waters ZMD quadrupole 질량 분석기, A: 물+0.1% 포름산; B: 아세토니트릴+0.1% 포름산으로 용리. 기울기:
Figure pct00109
검출 - MS, ELS, UV(인-라인 Waters 996 DAD 검출기를 가지는 MS에 200 ㎕ 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이(양이온 및 음이온).
방법 3
C18-역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)을 가지는 Waters ZMD quadrupole 질량 분석기, A: 물+0.1% 포름산; B: 아세토니트릴+0.1% 포름산으로 용리. 기울기:
Figure pct00110
검출 - MS, ELS, UV(인-라인 HP1100 DAD 검출기를 가진 MS에 200 ㎕ 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이(양이온 및 음이온).
방법 4
C18-역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)을 가지는 VG Platform II quadrupole 질량 분석기, A: 물+0.1% 포름산; B: 아세토니트릴+0.1% 포름산으로 용리. 기울기:
Figure pct00111
검출 - MS, ELS, UV(인-라인 HP1050 DAD 검출기를 가지는 ESI 소스(source)에 200 ㎕/min 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이(양이온 및 음이온).
방법 5
40℃로 유지된, Acquity BEH C18 1.7㎛ 100 x 2.1 mm, Acquity BEH Shield RP18 1.7㎛ 100 x 2.1 mm 또는 Acquity HSST3 1.8㎛ 100 x 2.1 mm 를 가지는 Waters micromass ZQ2000 quadrupole 질량 분석기, A: 물+0.1% 포름산; B: 아세토니트릴+0.1% 포름산으로 용리. 기울기:
Figure pct00112
검출 - MS, UV PDA. MS 이온화법 - 일렉트로스프레이(양이온 및 음이온).
방법 6
Phenomenex Gemini C18-역상 컬럼(250 x 21.20 mm 5 ㎛ 입자 크기), A: 물+0.1% 포름산; B: CH3CN+0.1% 포름산으로 용리. 기울기 - 20분에 걸쳐 90% A/10% B 내지 2% A/98% B - 유속 18 mL/min. 검출 - 254 nM 파장에서 인-라인 UV 검출기 세트.
방법 7
Agilent 1260 infinity purification system. 컬럼: XSELECT CSH Prep C18 OBD, 입자 크기 5㎛, 30x150mm, RT. A: 물+0.1% 포름산; B: CH3CN+0.1% 포름산으로 용리. 기울기- 22분에 걸쳐 90% A/10% B 내지 2% A/95% B - 유속 60 mL/min. 검출 - 인-라인 Agilent 6100 series single Quadrupole LC/MS.
방법 8
Agilent 1260 infinity purification system. 컬럼: XBridge Prep C18 OBD, 입자 크기 5㎛, 30×150mm, RT. A: 물+0.1% 암모니아; B: CH3CN+0.1% 암모니아로 용리. 기울기- 22분에 걸쳐 90% A/10% B 내지 2% A/95% B - 유속 60 mL/min. 검출 - 인-라인 Agilent 6100 series single Quadrupole LC/MS.
중간체1
( 1 R ,4 S )-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-올
Figure pct00113
a. 2,2,2- 트리플루오로 - N -(S)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일-아세트아미드 (중간체 1a)
Figure pct00114
MeOH (1.75 L) 내 (S)-(+)-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)아민 (CAS: 23357-52-0, 175 g, 1.19 mol) 및 트리에틸아민 (250 mL, 1.79 mol)의 물리적 교반 용액에, 30℃ 아래로 내부 온도를 유지하는 속도에서 에틸 트리플루오로아세테이트 (170 mL, 1.43 mol)를 적가하였다 (ca. 20분에 걸쳐). 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 (in vacuo) 농축하여 고체를 얻었다. 이를 DCM (1 L) 및 물 (1 L) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수용층을 DCM (2 x 600 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수(brine)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 1a (289.4 g, 100%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.80-1.95 (3H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 5.18-5.25 (1H, q, J = 5.0 Hz), 6.38-6.48 (1H, br s), 7.12-7.16 (1H, m), 7.20-7.26 (3H, m).
b. 2,2,2- 트리플루오로 - N -((S)-4-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)-아세트아미드 (중간체 1b)
Figure pct00115
20 L 플라스크를 중간체 1a (288 g, 1.19 mol) 및 아세톤 (7 L)로 채웠다. 물 (3 L) 내 황산마그네슘 일수화물 (328 g, 2.37 mol)을 첨가하고, 혼합물을 기계적으로 교반하고, 내부 온도를 ~1.5℃까지 냉각시켰다. 이어서 과망간산칼륨 (562.1 g, 3.56 mol)을 7회 동일분량 (즉, 80.3 g)으로 나누어 105분 동안 매15분 마다 첨가하였다. 물 (0.5 L)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15℃까지 냉각시키고, 내부 온도를 18℃ 아래로 유지하면서, 물 (3 L) 내 소듐 티오설페이트 펜타하이드레이트 (883 g, 3.56 mol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 밤새 실온에서 정치해두었다. 고체가 플라스크 바닥에 침전되었고, 용액을 디캔트(decant)하고, 이어서 농축하여 잔사를 얻었다. 남아있는 고체를 에틸 아세테이트 (7 L) 및 물 (2 L)로 처리하고, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여과액을 앞서 단리된 잔사와 결합하였다. 혼합물을 분리하고, 수용층을 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 추출하였다. 유기물을 결합하고, 건조제 (Na2SO4) 및 탈색 탄(decolourising charcoal)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축건조시켜 중간체 1b (260 g, 85%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.20-2.30 (1H, dddd, J = 13.3, 10.0, 8.8, 4.5 Hz), 2.43-2.52 (1H, dddd, J = 13.3, 7.2, 4.6, 4.6 Hz), 2.67-2.77 (1H, ddd, J = 17.4, 10.1, 4.6 Hz), 2.78-2.88 (1H, ddd, J = 17.4, 7.1, 4.6 Hz), 5.39-5.47 (1H, td, J = 8.5, 4.5 Hz), 7.32-7.37 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.44-7.49 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.59-7.64 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 8.03-8.07 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz).
c. 2,2,2- 트리플루오로 - N -(( 1 S ,4 R )-4-히드록시-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)-아세트아미드 (중간체 1c)
Figure pct00116
DMF (2 L) 내 중간체 1b (161 g, 624 mmol)의 용액을 아르곤으로 진공 탈기(de-gassed)하였다. 이어서 [N-[(1R,2R)-2-(아미노-κN)-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠술폰아미다토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η)-1-메틸-4-(1-메틸에틸)벤젠]-루테늄 (CAS: 192139-92-7, 9.95 g, 15.6 mmol)를 첨가하였다. 포름산 (57.5 g, 1.25 mol)을 빙냉(ice cold) 트리에틸아민 (126 g, 1.25 mol)에 교반하며 천천히 첨가하고, 이어서 이를 DMF 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 41시간 동안 교반하며 50℃ (내부 온도)까지 가열하였다. 반응물의 LCMS 분석은 반응물이 불완전함을 나타내었고, 따라서 포름산 (14.4 g, 313 mmol)의 용액을 빙냉 트리에틸아민 (31.6 g, 312 mmol)에 천천히 첨가하였고, 이어서 이를 반응 혼합물에 첨가하였다. 가열은 추가로 22시간 동안 지속되었다. 냉각 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 오렌지색 잔사를 얻었다. 잔사를 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 희석시키고, 용액을 식염수 (2 x 0.5 L)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 3 Kg, 시클로헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 중간체 1c (118 g, 73%)를 얻었다. 97.5 d.e.% LCMS로 측정 Rt 3.37 분, M-H 258 (93.7%, 목표(desired)); Rt 3.25 분, M-H 258 (1.2%, 트랜스 이성질체). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.88-1.92 (1H, d, J = 4.8 Hz), 1.98-2.18 (4H, m), 4.80-4.88 (1H, m), 5.165-5.24 (1H, m), 6.70-6.80 (1H, br s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m).
d. ( 1 R ,4 S )-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-올 (중간체 1)
Figure pct00117
메탄올 (0.7 L) 내 중간체 1c (117 g, 451 mmol)의 교반 용액에, 6N 수산화나트륨 수용액 (190 mL, 1.14 mol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (1 L) 및 물 (0.5 L)로 희석시켰다. 진한 HCl 용액 (95 mL, 1.14 mol)을 교반하며 천천히 첨가하였다. 수용층의 pH를 pH = 2로 조정하기 위하여 추가의 HCl을 사용하였다. 이어서 혼합물을 분리하고 유기층을 HCl 용액 (2M 수용액, 3 x 500 mL)으로 추출하였다. 결합된 수용층을 진한 NH4OH 수용액의 첨가에 의해 pH ~ 12까지 염기화하고, 이어서 에틸 아세테이트 (5 x 750 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 식염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 고체 (50.8 g)를 얻었다. 이 물질을 재결정화 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 [2:1], 350 mL)하여 중간체 1 (44.4 g, 60%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.66-1.90 (4H, m), 3.71-3.77 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.46-4.54 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m).
중간체 2
( 1S,4R )-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민
Figure pct00118
a. ( R )-히드록시-페닐-아세테이트( S )-2-메틸-피페리디늄 (중간체 2a)
Figure pct00119
2L 넓적 바닥 플라스크(Florentine flask)에 MeOH (100 mL) 내에 2-메틸피페리딘 (99.7 g, 1.0 mol) [CAS 109-05-7]을 용해시키고, 얼음 수조에서 냉각시켰다. 이어서 (R)-(-)-만델산 (152.9 g, 1.0 mol) [CAS 611-71-2]을 첨가하고, 균질 용액(homogenous solution)이 될 때까지 시약을 온화하게 가열하며 교반하였다. 용액을 정치하여(left) 냉각시키고, Et2O (900 mL)를 첨가하였다. 결정화를 돕기 위하여 플라스크 벽을 긁고, 이어서 18시간 동안 냉장고에 저장하였다. 이어서 생성된 결정을 여과제거하고, 차가운 Et2O로 세척하였다. 생성물을 MeOH (100 mL) 및 Et2O (500 mL)로부터 다시 재결정화시키고, 48시간 동안 냉장고에서 정치하였다. 결정을 여과제거하고, Et2O로 세척하고, 진공 오븐 내에서 밤새 50℃에서 건조하여 무색 결정으로서 중간체 2a (66.97 g, 53%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 1.12 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.20-1.57 (3H, m), 1.58-1.74 (3H, m), 2.72 (1H, dt, J = 3.2, 12.4 Hz), 2.88-3.02 (1H, m), 3.06-3.18 (1H, m), 4.51 (1H, s), 7.11-7.19 (1H, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.33-7.42 (2H, m).
부분입체이성질적 순도는 마페이 방법(Marfey's method)을 이용하여 측정하였다; EtOAc (1 mL) 및 H2O (1 mL) 내에 화합물 2 (1 mg, 3.68 μ㏖)를 용해시키고, 마페이 시약, (Nα-(2,4-디니트로-5-플루오로페닐)-L-알라닌아미드, FDAA [CAS 95713-52-3], 1 mg, 3.68 μ㏖), 이어서 포화 NaHCO3 용액 (50 ㎕)를 첨가하고, 1시간 동안 50℃까지 가열하였다. 이어서 혼합물을 H2O (1 mL)로 희석시키고, 분석 HPLC (Waters X-Select C18, 2.5 ㎛, 4.6 x 50 mm, 32-34% CH3CN/H2O (+0.1% 포름산), 16 분 기울기, 1 mL/분, 340 nm)에 적용하였다. Rt 10.82 분, >99% d.e.
라세믹 2-메틸피페리딘을 또한 마페이 방법에 적용하였다; HPLC: Rt 10.75 분 (50%), 11.581 분 (50%).
b. ( S )-2-메틸-피페리딘-1-카보닐 클로라이드 (중간체 2b)
Figure pct00120
중간체 2a (12.0 g, 47.75 mmol)를 NaOH 수용액 (1N; 96 mL, 96 mmol)으로 처리하고, DCM (2 x 75 mL)으로 추출하였다. 이 (S)-2-메틸 피페리딘의 용액을 3-구 둥근 바닥 플라스크로 이동시키고, 불활성 분위기 하에서 교반시키고, 피리딘 (11.6 mL, 143.72 mmol), 이어서 트리포스겐 (14.17 g, 47.75 mmol)을 첨가하기 전에 30분 동안 < 10℃에서 얼음 수조에서 냉각시켰다. 30분 후에 냉각조(cooling bath)를 제거하고, 혼합물을 실온에서 추가로 3.5시간 동안 교반하였다. 0-5 ℃에서 HCl 수용액 (1N, 300 mL)을 매우 조심스럽게 첨가함에 의해 반응물을 켄치(quench)하였다. 30분 후에 상을 분리시키고, 수용층을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 결합된 DCM 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 2b (8.6 g, >100% 일부 DCM 여전히 함유)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, d, J 6.8), 1.40-1.80 (6H, m), 3.0 (1H, br), 4.12-4.21 (1H, m), 4.56-4.67 (1H, m).
c. ( S )-2- 메틸 -피페리딘-1- 카복실산 N '-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라지드 (중간체 2c)
Figure pct00121
실온에서 DCM (300 mL) 내 중간체 2b (17.20 g, 95.49 mmol로 추정) 및 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진 (12.14 g, 95.51 mmol)의 교반 용액을 5분 동안 DIPEA (34 mL, 195.18 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반을 계속한 다음에, 물 (500 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수용층을 DCM (4 x 100 mL)으로 추가로 추출하고, 결합된 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 잔여 고체를 얻었다. 이 생성물을 Et2O - 펜탄으로 처리하고, 결과 고체를 여과제거하고 건조하여 중간체 2c (18.74 g, 77%)를 얻었다. LCMS (방법 3) Rt 2.26 분, m/z 253 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.23 (3H, d, J 6.9), 1.40-1.74 (6H, m), 2.97 (1H, td, J 13.1, 3.0), 3.82-3.91 (1H, m), 4.27-4.38 (1H, m), 6.54 (1H, s), 6.78 (1H, ddd, J 9.1, 3.7, 0.6), 7.30 (1H, ddd, J 9.1, 7.8, 2.9), 8.00 (1H, d, J 2.6).
d. 6- 플루오로 -3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 2d)
Figure pct00122
실온에서 THF (300 mL) 내 중간체 2c (14.70 g, 58.27 mmol), Ph3P (30.56 g, 116.51 mmol) 및 Et3N (33 mL, 236.76 mmol)의 교반 용액에 10분 동안 헥사클로로에탄 (27.60 g, 116.58 mmol)을 첨가하고, 이어서 60℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔여 오일을 얻고, 이를 DCM (200 mL) 내에 용해시키고, 대부분의 생성물이 LCMS에 의해 DCM 상으로부터 제거될 때까지 묽은 HCl (2M)로 추출하였다. 이러한 수용성 추출물을 고체 NaOH (냉각하며)로 처리하여 ~pH9를 달성하고, DCM으로 추출하였다. 결합된 DCM 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 2d (11.30 g, 82%)를 얻었다. LCMS (방법 3) Rt 2.99 분, m/z 235 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, d6-d6-DMSO): 0.89 (3H, d, J 6.3), 1.40-1.88 (6H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 3.18 (1H, dt, J 12.0, 4.5), 3.28-3.35 (1H, m), 7.42 (1H, ddd, J 10.0, 8.0, 2.3), 7.76 (1H, ddd, J 10.0, 4.9, 0.9), 8.31-8.35 (1H, m).
e. ( 1S,4R )-4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (중간체 2)
수소화 나트륨 (오일 내 60% 분산, 12 g, 300 mmol)을 DMF (800 mL) 내에 현탁시키고, 얼음 수조를 이용하여 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 (24.45 g, 150 mmol)을 N2 하에서 작은 부분으로 첨가하고, 생성된 불투명한 갈색 현탁액을 실온에서 45분 동안 교반하였다(CARE: 가스 발생). 건조 DMF (200 mL) 내 중간체 2d (35.1 g, 150 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 식염수/1N NaOH 수용액/H2O (1:1:1; 200 mL)의 혼합물에 붓고; 생성물을 EtOAc 및 Me-THF (300 mL X 5)의 혼합물을 이용하여 추출하였다. 유기 추출물을 결합하고, 소량의 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을, DCM 내 0-20% [MeOH 내 2M NH3]로 용리하는, FCC에 의해 정제하여, 연한 갈색 폼(foam)으로서 표제 화합물 (27.1 g, 48%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.29 분, m/z 378 [MH+].
중간체 3
( 1S,4R )-4-[3-(( 2S,6R )-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민
Figure pct00123
a. (2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-카보닐 클로라이드 (중간체 3a)
Figure pct00124
5℃에서 DCM (400 mL) 내 트리포스겐 (20.8 g, 70.0 mmol)의 용액에, 10℃ 미만 온도를 유지하면서 피리딘 (16.2 mL, 200 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 용액을 5-10℃ 사이에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 cis-2,6-디메틸 피페리딘 (CAS: 766-17-6, 27.0 mL, 200 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 적색 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다(반응 완료는 <4 시간 이내). 용액을 3℃까지 냉각시키고, 이어서 미리 냉각된 (3℃) 1M HCl 수용액 (400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 분리하고, 수용층을 DCM (200 mL)으로 추출하고, 이어서 결합된 유기 추출물을 소수성 프릿(frit)에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 적색 오일로서 중간체 3a (31.5 g, 90%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30 (6H, d, J = 7.09 Hz), 1.49-1.87 (6H, m), 4.46-4.56 (2H, m).
b. ( 2S,6R )-2,6-디메틸-피페리딘-1- 카복실산 N'-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-히드라지드 (중간체 3b)
Figure pct00125
DCM (350 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진 (21.7 g, 171 mmol), 중간체 3a (31.5 g, 180 mmol) 및 DIPEA (44.7 mmol, 256 mmol)의 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 물 (350 mL)을 첨가하고, 이어서 수용층을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 고체를 얻었다. 디에틸 에테르/펜탄 (1:4, 150 mL)과 함께 분쇄(trituration)하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜, 중간체 3b (31.7 g, 70%, ~90% 순도)를 얻었다. LCMS: Rt 2.58 분, m/z 289 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.45-1.89 (6H, m), 4.26 (2H, 명백한 quin, J = 6.5 Hz), 6.53 (1H, s), 6.65 (1H, br s), 6.77 (1H, dd, J = 9.0, 3.6 Hz), 7.29-7.28 (1H, ddd, J = 9.0, 8.0, 3.0), 8.02 (1H, d, J = 2.9 Hz).
c. 3-(( 2S,6R )-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-6- 플루오로 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 3c)
Figure pct00126
50℃에서, 톨루엔 (250 mL) 내 중간체 3b (27.4 g, 102.9 mmol) 및 피리딘 (25 mL, 309.1 mmol)의 현탁액에, POCl3 (11.0 mL, 118 mmol)을 30초 간격으로 3 부분으로 첨가하였다 (CARE: 70℃까지 발열). 갈색 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 물 (100 mL) 및 sat. NaHCO3 수용액 (100 mL)을 첨가하고 (CARE: 가스 발생), 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수용상을 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하고, 이어서 결합된 유기물을 식염수 (250 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일 (26.3 g, 중량초과)을 얻었다. 오일을 MeOH (150 mL) 내에 재용해 시키고, 이어서 숯 (6g)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 소용돌이 치게 하였다. 현탁액을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 여과케이크(filtercake)를 MeOH (25 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 적색 오일을 얻었다. 이를 펜탄 (25 mL) (24.0 g)과 함께 공비혼합(azeotrope)하였다. 고체를 디에틸 에테르/펜탄 (1:1, 40 mL)에서 슬러리화하고, 여과하고, 진공 하에 건조하여 중간체 3c (20.6 g, 81%)를 얻었다. 모액(mother liquor)을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 뜨거운 시클로헥산 (50℃, 30 mL) 내에 용해시키고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 주말 동안에 정치하도록 두었다. 혼합물을 여과하고, 고체를 시클로헥산 (5 mL)로 세척하고, 이어서 45℃에서 진공 하에 건조시켜 추가의 중간체 3c (1.8 g, 6%)를 얻었다. LCMS: Rt 3.30 분, m/z 249 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.68 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.36-1.49 (2H, m), 1.52-1.68 (1H, m), 1.75-1.90 (3H, m), 3.29-3.40 (2H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 10.0, 7.6, 2.3 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 10.0, 4.7 Hz), 8.03 (1H, t, J = 2.7 Hz).
d. ( 1S,4R )-4-[3-(( 2S,6R )-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (중간체 3)
N2 하에 건조 DMF (80 mL) 내 중간체 1 (6.59 g, 40.4 mmol)의 용액에, 수소화 나트륨 (오일 내 60% 분산, 3.20 g, 80.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 불투명한 갈색 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다 (CARE: 가스 발생). 건조 DMF (20 mL) 내 중간체 3c (9.93 g, 40.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl (CARE: 가스 발생) 용액 및 H2O로 조심스럽게 켄치하였다. 갈색 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, MeOH (125 mL) 내에 용해시키고, 이 용액에 숯을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 용액을 감압 하에서 증발시켜 잔사를 얻고, H2O (100 mL) 내에 현탁시키고, EtOAc (3 X 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 식염수 (75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 폼 (14.6 g, 93%)을 얻었다. 폼을 초음파 및 교반을 이용하여 펜탄 (2 X 75 mL)과 함께 분쇄하고, 용액을 디캔트(decant)하고, 고체를 진공 하에 건조되도록 두어, 실온에서 고체 (14.2 g, 90%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.32 분, m/z 392 [MH+].
중간체 A
메탄술폰산 2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-3-이소프로필-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터
Figure pct00127
a. 2-(4-아이오도-피라졸-1-일)-에탄올 (중간체 Aa)
Figure pct00128
DMF (50 mL) 내 4-아이오도피라졸 (14.3 g, 73.9 mmol) 및 에틸렌 카보네이트 (6.83g, 77.6 mmol)의 용액을 125℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 잔사를 DCM 내 30-70% EtOAc를 사용하는 FCC에 의하여 정제하여, 표제 화합물 (9.36 g, 53%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.24 분, m/z 239 [MH+].
b. 2-(5-아미노-3-이소프로필-[1,4'] 비피라졸릴 -1'-일)-에탄올 (중간체 Ab)
Figure pct00129
자일렌 (5 mL) 내 5-이소프로필-2H-피라졸-3-일아민 (550 mg, 4.4 mmol), 중간체 Aa (1.0 g, 4.2 mmol), 요오드화 구리(I) (40 mg, 0.21 mmol), (1S,2S)-N.N'-디메틸 시클로헥산-1,2-디아민 (119 mg, 0.84 mmol) 및 탄산칼륨 (1.22 g, 8.8 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 아르곤 (3x)으로 씻어냈다. 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 SCX-2에 붓고, MeOH 및 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 염기성 분획을 감압 하에 증발시켜, 갈색 검을 얻었다. 수득된 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH을 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.25 g, 25%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 1.43 분, m/z 236 [MH+].
c. [1'-(2-히드록시-에틸)-3-이소프로필- 1'H -[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]- 카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (중간체 Ac)
Figure pct00130
EtOAc (3 mL) 내 중간체 Ab (250 mg, 1.06 mmol)의 용액을 NaOH 수용액 (1M, 1.9 mmol), 이어서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (154 ㎕, 1.16 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수용층을 추가의 10 mL EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-40% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물 (300 mg, 70%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.42 분, m/z 410, 412 [MH+].
d. 1-{( 1S,4R )-4-[3-(( 2S,6R )-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3-[1'-(2-히드록시-에틸)-3-이소프로필-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-우레아. (중간체 Ad)
Figure pct00131
디옥산 (3 mL) 내 중간체 3 (286 mg, 0.730 mmol), 중간체 Ac (300 mg, 0.730 mmol) 및 DIPEA (183 ㎕, 1.09 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새(O/N) 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 및 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX-2 카트리지 상에 부었다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시키고 생성된 잔사를 DCM 내 0-100% MeOH로 용리하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (375 mg, 80%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.47 분, m/z 653 [MH+].
e. 메탄술폰산 2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-3-이소프로필-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터 (중간체 A)
Figure pct00132
DCM (5 mL) 내 중간체 Ad (375 mg, 0.575 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (182 ㎕, 1.72 mmol) 및 DIPEA (383 ㎕, 2.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 상 분리 카트리지(phase separating cartridge)를 통해 분리시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (400 mg, 95%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.68 분, m/z 731 [MH+].
중간체 B
메탄술폰산 2-[3-이소프로필-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터
Figure pct00133
a. 1-{( 1S,4R )-4-[3-((S)-2- 메틸 --피페리딘-1-일)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3-[1'-(2-히드록시-에틸)-3-이소프로필-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-우레아. (중간체 Ba)
Figure pct00134
표제 화합물을, 중간체 A 단계 d에 대해 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 2 (150 mg, 0.397 mmol) 및 중간체 Ac (163 mg, 0.397 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.21 분, m/z = 639 [MH+].
메탄술폰산 2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-3-이소프로필-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터 (중간체 B)
Figure pct00135
표제 화합물을, 중간체 A 단계 d에 대해 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 Ba (217 mg, 0.340 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.40 분, m/z = 717 [MH+].
중간체 C
메탄술폰산 2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-3-에틸-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터
Figure pct00136
a. 2-(5-아미노-3-에틸-[1,4']비피라졸릴-1'-일)-에탄올 (중간체 Ca)
Figure pct00137
표제 화합물을, 중간체 A 단계 b에 대해 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 Aa (1 g, 8.99 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 0.41 분, m/z = 222 [MH+].
b. [1'-(2-히드록시-에틸)-3-에틸- 1'H -[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]- 카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (중간체 Cb)
Figure pct00138
표제 화합물을, 중간체 A 단계 c에 대해 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 Ca (653 mg, 2.95 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.22 분, m/z = 396, 398 [MH+].
c. 1-{( 1S,4R )-4-[3-(( 2S,6R )-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3-[1'-(2-히드록시-에틸)-3-에틸-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-우레아. (중간체 Cc)
Figure pct00139
표제 화합물을, 중간체 A 단계 d에 대해 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 3 (900 mg, 2.27 mmol) 및 중간체 Cb (889 mg, 2.27 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.30 분, m/z = 639 [MH+].
d. 메탄술폰산 2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-3-에틸-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터 (중간체 C)
Figure pct00140
표제 화합물을, 중간체 A 단계 e에 대해 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 Cc (200 mg, 0.31 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.48 분, m/z = 717 [MH+].
중간체 D
메탄술폰산 2-[3-에틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터
Figure pct00141
a. 1-{( 1S,4R )-4-[3-((S)-2- 메틸 --피페리딘-1-일)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3-[1'-(2-히드록시-에틸)-3-에틸-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일]-우레아. (중간체 Da)
Figure pct00142
표제 화합물을, 중간체 A 단계 d에 대해 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 2 (150 mg, 0.397 mmol) 및 중간체 Cb (157 mg, 0.397 mmol) 로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.10 분, m/z = 625 [MH+].
b. 메탄술폰산 2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-3-에틸-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터 (중간체 D)
Figure pct00143
표제 화합물을, 중간체 A 단계 e에 대해 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 Da (140 mg, 0.224 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.27 분, m/z = 703 [MH+].
중간체 E
메탄술폰산 2-{3-[3-메틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-피라졸-1-일]-페녹시}-에틸 에스터
Figure pct00144
a. 3-(5-아미노-3-메틸-피라졸-1-일)-페놀 (중간체 Ea)
Figure pct00145
표제 화합물을, 중간체 A 단계 b에 대해 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 5-메틸-2H-아미노 피라졸 (500 mg, 5.1 mmol) 및 3-아이오도-페놀 (1.25 g, 5.7 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 0.99 분, m/z = 190 [MH+].
b. 5- 메틸 -2-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]-페닐}-2H- 피라졸 -3-일아민 (중간체 Eb)
Figure pct00146
DIAD (629 ㎕, 3.98 mmol)를 THF (15.0 mL) 내 중간체 Ea (378 mg, 1.99 mmol), 2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에탄올 (270 ㎕, 2.98 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.04 g, 3.98 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 및 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX-2 카트리지 상에 부었다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-60% EtOAc로 용리하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 노란색 검(gum)으로서 표제 화합물 (280 mg, 60%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.05 (3H, s), 3.71 (2H, q, J = 5.09 Hz), 4.01 (2H, t, J = 5.09 Hz), 4.86 (1H, t, J = 5.875 Hz), 5.23 (2H, br s), 5.30 (1H, s), 6.79-685 (1H, m), 7.08-7.15 (2H, m), 7.27-7.36 (1H, m).
c. (5- tert -부틸-2-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (중간체 Ec)
Figure pct00147
표제 화합물을, 실시예 A 단계 c에 대해 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트 및 중간체 Eb로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.41, m/z 408, 410 [MH+].
d. 1-{2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )-페닐]-5- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 Ed)
Figure pct00148
표제 화합물을, 중간체 A 단계 d에 대해 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 Ec 및 중간체 2로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.22 분, m/z = 637 [MH+].
e. 메탄술폰산 2-{3-[3-메틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-피라졸-1-일]-페녹시}-에틸 에스터 (중간체 E)
Figure pct00149
표제 화합물을, 중간체 A 단계 e에 대해 기재된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 4b 및 중간체 1g로부터 출발하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.98 분, m/z = 715 [MH+].
중간체 F
메탄술폰산 2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-3-이소프로필-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터
Figure pct00150
a. 2-(3-아이오도-피라졸-1-일)-에탄올 (중간체 Fa)
Figure pct00151
3-아이오도-1H-피라졸 (500 mg, 2.6 mmol) 및 에틸렌 카보네이트 (238 mg, 2.70 mmol)의 용액을 DMF (5 mL) 내에 형성하고, 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 이어서, 용매를 제거하기 위해 진공 하에 증발시켰다. 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기로 용리하는 FCC에 의한 잔사의 정제로 갈색 오일로서 조물질(crude)의 표제 화합물 (444 mg, 72%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.17 분, m/z 239 [MH+].
b. 2-(5-아미노-3-이소프로필-[1,3'] 비피라졸릴 -1'-일)-에탄올 (중간체 Fb)
Figure pct00152
톨루엔 (6 mL) 내 5-이소프로필-2H-피라졸-3-일아민 (376 mg, 3.0 mmol), 중간체 Fa (650 mg, 2.73 mmol), 요오드화 구리(I) (52 mg, 0.273 mmol), (1S,2S)-N.N'-디메틸 시클로헥산-1,2-디아민 (78 mg, 0.546 mmol) 및 탄산칼륨 (792 mg, 5.73 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 아르곤 (3x)로 씻어냈다. 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 혼합물을 SCX-2에 붓고, MeOH 및 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 염기성 분획을 감압 하에 증발시켜, 갈색 검을 얻었다. 수득된 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.28 g, 30%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 1.92 분, m/z 236 [MH+].
c. [1'-(2-히드록시-에틸)-3-이소프로필- 1'H -[1,3'] 비피라졸릴 -5-일]- 카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (중간체 Fc)
Figure pct00153
EtOAc (3 mL) 내 중간체 Fb (272 mg, 1.16 mmol)의 용액을 NaOH 수용액 (1M, 2.10 mmol), 이어서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (167 ㎕, 1.21 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수용층을 추가의 10 mL EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 10-100% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물 (124 mg, 40%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.98 분, m/z 410, 412 [MH+].
d. 1-{( 1S,4R )-4-[3-(( 2S,6R )-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3-[1'-(2-히드록시-에틸)-3-이소프로필-1'H-[1,3']비피라졸릴-5-일]-우레아. (중간체 Fd)
Figure pct00154
디옥산 (2 mL) 내 중간체 3 (119 mg, 0.303 mmol), 중간체 Fc (124.5 mg, 0.303 mmol) 및 DIPEA (76 ㎕, 0.454 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 및 MeOH 내 2M NH3로 용리하는 SCX-2 카트리지 상에 부었다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-20% MeOH로 용리하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (100 mg, 60%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.70 분, m/z 653.4 [MH+].
메탄술폰산 2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-3-이소프로필-[1,3']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터 (중간체 F)
Figure pct00155
DCM (5 mL) 내 중간체 Fd (100 mg, 0.153 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (32 ㎕, 0.46 mmol) 및 DIPEA (103 ㎕, 0.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통해 분리하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (112 mg, 정량적(quantitative))을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.98 분, m/z 731 [MH+].
중간체 G
메탄술폰산 2-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터.
Figure pct00156
a. 2-(4-아이오도-피라졸-1-일)-에탄올 (중간체 Ga)
Figure pct00157
DMF (50 mL) 내 4-아이오도피라졸 (14.3 g, 73.9 mmol) 및 에틸렌 카보네이트 (6.83 g, 77.6 mmol)의 용액을 125℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 잔사를 DCM 내 30-70% EtOAc를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (9.36 g, 53%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 2.24 분, m/z 239 [MH+].
b. 2-(5-아미노-3-tert-부틸-[1,4']비피라졸릴-1'-일)-에탄올 (중간체 Gb)
Figure pct00158
자일렌 (40 mL) 내 중간체 Ga (9.36 g, 39.3 mmol)의 용액을 아르곤으로 30분 동안 퍼지(purge)하였다. 분리 플라스크(separate flask) 내에, 3-tert-부틸-1H-피라졸-5-아민 (5.75 g, 41.3 mmol), 요오드화 구리 (375 mg, 1.97 mmol), trans-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (1.12 g, 7.87 mmol) 및 탄산칼륨 (11.4 g, 82.6 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 3회 퍼지하였다. 이어서, 자일렌 용액을, 캐뉼라(cannula)를 통해 플라스크로 첨가하고, 생성된 갈색 용액을 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각된 용액을 EtOAc (40 mL)로 희석시키고, 포화된 암모니아 수용액/물 (1:1, 40 mL)로 세척하였다. 수용층을 EtOAc (40 mL)로 추출하고, 결합된 유기물을 물 (40 mL) 및 식염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 고체를 얻었다. 이를 DCM 내 4-7.5% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (6.01 g, 61%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.84 분, m/z 250 [MH+].
c. [3- tert -부틸-1'-(2-히드록시-에틸)- 1'H -[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]- 카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (중간체 Gc)
Figure pct00159
EtOAc (40 mL) 내 중간체 Gb (6.01 g, 24.1 mmol) 및 NaOH 수용액 (36 mL, 36 mmol)의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (4.15 mL, 30.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수용층을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 식염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 검을 얻었다. 이를 DCM 내 2-7% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 3.61 분, m/z 424, 426 [MH+].
d. 1-[3- tert -부틸-1'- (2-히드록시에틸)1'H[1,4']비피라졸릴 -5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아. (중간체 Gd)
Figure pct00160
디옥산 (1.5 mL) 내 중간체 Gc (100 mg, 235 μ㏖), 중간체 2 (89.0 mg, 235 μ㏖) 및 DIPEA (61.0 ㎕, 353 μ㏖)의 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM (5 mL)로 희석시키고, 물 (5 mL) 및 식염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 상 분리기(phase separator)에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (77 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 3.32 분, m/z 653 [MH+].
e. 메탄술폰산 2-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터. (중간체 G)
DCM (1 mL) 내 중간체 Gd (75.0 mg, 115 μmol), 메탄술포닐 클로라이드 (11.6 ㎕, 149 μmol) 및 DIPEA (60.0 ㎕, 345 μmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 mL) 및 물 (2 x 5 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수 (5 mL)로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통해 분리하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (84 mg, 100%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 3.54 분, m/z 731 [MH+].
중간체 H
메탄술폰산 3-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-피라졸-1-일]-벤질 에스터
Figure pct00161
a. 5- tert -부틸-2-(3- 히드록시메틸 -페닐)-2H- 피라졸 -3-일]- 카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (중간체 Ha)
Figure pct00162
0℃에서 EtOAc (22.5 mL) 및 1N NaOH 용액 (8.11 mL, 8.11 mmol) 내 [3-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄올 (US. 20080248548; 737 mg, 3.00 mmol)의 이상(bi-phasic) 혼합물에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.45 mL, 3.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.25시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 식염수로 세척하고, 건조하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.26 g, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 4.00 분, m/z 420, 422 [MH+].
b. 1-[5- tert -부틸-2-(3- 히드록시메틸 -페닐)-2H- 피라졸 -3-일]-3-{( 1S,4R )-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 Hb)
Figure pct00163
디옥산 (10 mL) 내 중간체 Ha (319 mg, 0.85 mmol), 중간체 2 (335 mg, 0.85 mmol) 및 DIPEA (294 ㎕, 1.69 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 수용상을 EtOAc (x 3)로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH의 기울기를 사용하는 실리카 상의 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (362 mg, 66%)을 얻었다. LCMS (방법 2): Rt 3.29 분, m/z 649 [MH+].
c. 메탄술폰산 3-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-피라졸-1-일]-벤질 에스터 (중간체 H)
DCM (5.0 mL) 내 중간체 Hb (316 mg, 0.49 mmol)의 얼음 수조(ice-bath) 냉각된 용액에, DIPEA (339 ㎕, 1.95 mmol), 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (76 ㎕, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄치하였다. 수용상을 DCM (x 3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (정량적(Quantitative), 0.49 mmol 추정)을 얻었다. 단리된 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 2): Rt 3.61 분, m/z 727 [MH+].
실시예 1-12
일반적인 치환 방법
무수 THF (3 mL) 내 중간체 A-H (0.14 mmol) 및 적절한 아민 [표 2 참조] (2.15 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 HPLC (Gemini C18, H2O 내 20-40% MeCN, 0.1% HCO2H, 18ml/분.)에 의해 정제하고, 동결 건조하여 표제 화합물 (30-50%)을 얻었다.
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
실시예 13
1-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3-(( 1S,4R )-4-{3-[2,6- 디클로로 -4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 포르메이트 염
Figure pct00171
a. {3,5- 디클로로 -4-[(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 히드라조노메틸 ]-페닐}-메탄올 (중간체 13a)
Figure pct00172
프로피오니트릴 (4.8 mL) 내 2,6-디클로로-4-히드록시메틸벤즈알데히드 (0.50 g, 2.40 mmol)의 용액을 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진 (0.41 g, 2.40 mmol)으로 처리하고, 용액을 85℃까지 2시간 동안 가열하고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 용액을 여과제거하고, 빙냉(ice cold) 프로피오니트릴로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.73 g, 95%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.55 분, m/z 314, 316 [MH+].
b. [3,5- 디클로로 -4-(6- 플루오로 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -3-일)-페닐]-메탄올 (중간체 13b)
Figure pct00173
DCM (7.3 mL) 내 중간체 13a (0.73 g, 2.30 mmol)의 현탁액을 디아세톡시아이오도벤젠 (0.79 g, 2.40 mmol)으로 처리하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. MeOH (0.8 mL)를 적가하고, 혼합물을 주위(ambient) 온도에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 천천히 1N NaOH 수용액 (~ 5 mL)으로 처리하였다. 층을 분리하고, 이어서 수용층을 DCM (2 x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수용층을 결합하고, DCM 내 20% MeOH로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH/DCM 내에 용해시키고, 결합하고, 규조토에 전-흡착(preadsorbed)시키고, DCM 내 0-8% MeOH을 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.57 g, 78%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.72 분, m/z 312, 314 [MH+].
c. 3,5- 디클로로 -4-(6- 플루오로 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -3-일)-벤즈알데히드 (중간체 13c)
Figure pct00174
0℃에서 DCM (18 mL) 내 중간체 13b (0.57 g, 1.80 mmol)의 현탁액을 데스마틴 퍼아이오디난 (0.85 g, 2.00 mmol)으로 처리하고, 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석시키고, 층을 분리하였다. 이어서 수용층을 DCM (2 x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH 몇 방울을 포함하는 DCM 내에 용해시키고, DCM 내 0-5% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.66 g, quant.)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.03 분, m/z 328, 330 [MH+].
d. 3-[2,6- 디클로로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-페닐]-6- 플루오로 -[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 13d)
Figure pct00175
DCE (18 mL) 내 중간체 13c (0.66 g, 1.80 mmol)의 흐린(cloudy) 용액을, 1-메틸피페라진 (0.22 mL, 2.00 mmol), 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.58 g, 2.70 mmol)로 처리하고, 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1-메틸피페라진 (0.22 mL, 2.00 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.58 g, 2.70 mmol)의 다른 부분으로 처리하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 주의하여 희석시키고, 층을 분리하였다. 이어서 수용층을 DCM (2 ×)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 내에 용해시키고, DCM 내 0-8% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.41 g, 57%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.11 분, m/z 394, 396 [MH+].
e. ( 1S,4R )-4-{3-[2,6- 디클로로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (중간체 13e)
Figure pct00176
건조 DMF (2.0 mL) 내 수소화나트륨 (오일 내 60% 분산, 56 mg, 1.39 mmol)의 현탁액을 질소 하에 중간체 1 (46 mg, 0.28 mmol)로 처리하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 중간체 13d (110 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1.75시간 동안 60℃까지 가열하고, 이어서 MeOH로 켄치하였다. 혼합물을 MeOH로 추가로 희석시키고, 미리 조건화된 (MeOH) SCX-2 카트리지 (10g)에 적용하였다. 카트리지를 MeOH 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 관련 분획을 결합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH 몇 방울을 포함하는 DCM 내에 용해시키고, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (28 mg, 19%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.08 분, m/z 537, 539 [MH+].
f. 1-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3-(( 1S,4R )-4-{3-[2,6- 디클로로 -4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 포르메이트 염 (실시예 13)
(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (US 20040192653; 17 mg, 0.051 mmol)를 1,4-디옥산 (0.4 mL) 내 중간체 13e (25 mg, 0.047 mmol)의 용액으로 처리하고, 이어서 DIPEA (10 ㎕, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1,4-디옥산 (0.1 mL) 내 (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (7.8 mg, 0.024 mmol)의 다른 부분으로 처리하고, 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔사를 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 이어서 수용층을 DCM (2 x)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 4회에 나누어 HPLC에 의해 정제하고 (방법 6, 30분에 걸쳐 H2O 내 5-95% MeCN, 0.1% HCO2H), 단리된 생성물을 분쇄하여 (디에틸 에테르), 고체를 얻었다. 여과에 의해 고체를 수거하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여, 표제 화합물 (5.4 mg, 16%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.27 분, m/z 716.3 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.20 (9H, s), 1.82-1.99 (2H, m), 1.99-2.05 (1H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.29-2.42 (4H, br s), 2.42-2.52 (4H, br s, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 3.56 (3H, s, 물에 의해 부분적으로 가려짐), 3.60 (2H, s, 물에 의해 부분적으로 가려짐), 4.79-4.88 (1H, m), 5.54 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.01 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.33-7.39 (4H, m), 7.66 (2H, s), 7.91 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.21 (1H, s), 8.29 (1H, s).
실시예 14
1-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(4- 디메틸아미노메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염
Figure pct00177
a. 6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 14a)
Figure pct00178
디에톡시메틸 아세테이트 (5 mL) 내 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진 (500 mg, 3.93 mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 시클로헥산 (5 mL)으로 희석시키고, 여과하여, 표제 화합물 (379 mg, 70%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.25 (1H, m), 7.84 (1H, m), 8.09 (1H, t), 8.84 (1H, s).
b. 3-클로로-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 14b)
Figure pct00179
클로로포름 (15 mL) 내 중간체 14a (789 mg, 5.98 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (878 mg, 6.57 mmol)의 용액을 65℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 용액 (2 x 15 mL)으로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시키고, 이어서 잔사를 디에틸 에테르 (10 mL)내에 현탁시키고, 여과하여, 표제 화합물 (730 mg, 76%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.83 분, m/z 172 [MH+].
c. [1-(6- 플루오로 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -3-일)-피페리딘-4-일]-메탄올 (중간체 14c)
Figure pct00180
NMP (10 mL) 내 중간체 14b (593 mg, 3.45 mmol) 및 4-피페리딘메탄올 (1.59 g, 13.8 mmol)의 용액을 마이크로파 내에, 170℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 SCX-2 카트리지 (70 g)에 적용하고, 메탄올로 세척하고, 이어서 MeOH 내 0.4 - 2 M NH3로 염기성 성분을 용리하였다. 분획을 포함하는 생성물을 결합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 내 0-15% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 검으로서 표제 화합물 (481 mg, 56%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.12 분, m/z 251 [MH+].
d. 6- 플루오로 -3-(4- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 14d)
Figure pct00181
DCM (5 mL) 내 중간체 14c (470 mg, 1.88 mmol) 및 Et3N (390 ㎕, 2.82 mmol)의 용액에 트리이소프로필실릴트리플루오로메탄 술포네이트 (607 ㎕, 2.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 시클로헥산 내 0-100% EtOAc, 이어서 EtOAc 내 10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (565 mg, 74%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 5.21 분, m/z 407 [MH+].
e. ( 1S,4R )-4-[3-(4- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (중간체 14e)
Figure pct00182
DMF (3 mL) 내 중간체 1 (223 mg, 1.37 mmol)의 용액에 NaH (오일 내 60% 분산, 168 mg, 4.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. DMF (3 mL) 내 중간체 14d (555 mg, 1.37 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1.75시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석시키고, DCM (5 x 20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-14% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 검으로서 표제 화합물 (344 mg, 46%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.29 분, m/z 550 [MH+].
f. 1-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(4- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 14f)
Figure pct00183
디옥산 (2 mL) 내 (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (US 20040192653, 90 mg, 0.273 mmol), 중간체 14e (150 mg, 0.273 mmol) 및 DIPEA (71 ㎕, 0.409 mmol)의 용액을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM (5 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물 (3 x 5 mL)로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (117 mg, 59%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt: 5.12 분, m/z 729 [MH+].
g. 1-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(4- 히드록시메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 14g)
Figure pct00184
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 내 1M 용액, 211 ㎕, 0.211 mmol)를 THF (3 mL) 내 중간체 14f (110 mg, 0.151 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (5 mL)로 희석시키고, 물 (2 x 5 mL) 및 식염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (52 mg, 60%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt: 2.91 분, m/z 573 [MH+].
h. 메탄술폰산 1-(6-{(1R,4S)-4-[3-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-우레이도]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-피페리딘-4-일메틸 에스터 (중간체 14h)
Figure pct00185
메탄술포닐 클로라이드 (8.8 ㎕, 0.13 mmol)를 DCM (1.5 mL) 내 중간체 14g (50 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA (46 ㎕, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (5 mL)으로 희석시키고, 물 (3 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (57 mg, 100%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt: 3.21 분, m/z 651 [MH+].
i. 1-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(4- 디메틸아미노메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염 (실시예 14)
THF (4 mL) 내 중간체 14h (57 mg, 0.08 mmol) 및 디메틸아민 (THF 내 2M, 0.873 mL, 1.75 mmol)의 용액을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가의 디메틸아민 (THF 내 2M) 1.4 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 공기에 의해 제거하여 잔사를 얻고, MDAP (방법 7)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (18 mg, 35%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt: 3.00 분, m/z 600.4 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.20 (9H, s), 1.32-1.47 (2H, m), 1.64-1.76 (1H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 1.87-2.12 (4H, m), 2.13-2.21 (9H, m), 2.86-2.99 (2H, m, 물에 의해 가려짐), 3.35-3.48 (2H, m, 물에 의해 가려짐), 3.57 (2H, s, 물에 의해 가려짐), 4.82-4.91 (1H, m), 5.57 (1H, t, J = 4.5 Hz), 6.02 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.26-7.33 (1H, m), 7.34-7.43 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.27 (1H, s).
실시예 15
1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(4- 디메틸아미노메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아
Figure pct00186
a. 1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(4- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 15a)
Figure pct00187
실시예 14 단계 f에 기재된 것과 유사한 방식으로, 중간체 14e를 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (WO 2006091671)와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt: 5.43 분, m/z 717 [MH+].
b. 1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(4- 히드록시메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 15b)
Figure pct00188
실시예 14 단계 g에 기재된 것과 유사한 방식으로, 중간체 15a를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt: 3.18 분, m/z 560 [MH+].
c. 메탄술폰산 1-(6-{(1R,4S)-4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-피페리딘-4-일메틸 에스터 (중간체 15c)
Figure pct00189
실시예 14 단계 h에 기재된 것과 유사한 방식으로, 중간체 15b를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt: 3.46 분, m/z 638 [MH+].
d. 1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(4- 디메틸아미노메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (실시예 15)
실시예 14 단계 i에 기재된 것과 유사한 방식으로, 중간체 15c를 디메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt: 3.30 분, m/z 587.4 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.33-1.47 (2H, m), 1.64-1.75 (1H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 1.85-2.11 (4H, m), 2.13-2.20 (8H, m), 2.85-2.99 (2H, m), 3.35-3.47 (2H, m, 물에 의해 가려짐), 4.86-4.94 (1H, m), 5.56 (1H, t, J = 4.5 Hz), 6.41 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.27-7.34 (1H, m), 7.35-7.43 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.20 (1H, s).
실시예 16
1-(3- tert -부틸-1'- 메틸 - 1'H -[1,4'] 비피라졸릴 -5-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(4- 디메틸아미노메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염
Figure pct00190
a. 1-(3- tert -부틸-1'- 메틸 - 1'H -[1,4'] 비피라졸릴 -5-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(4-트리이소프로필실라닐옥시메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 16a)
Figure pct00191
실시예 14 단계 f에 기재된 것과 유사한 방식으로, 중간체 2e를 (3-tert-부틸-1'-메틸-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (US 6492529)와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt: 5.04 분, m/z 795 [MH+].
b. 1-(3- tert -부틸-1'- 메틸 - 1'H -[1,4'] 비피라졸릴 -5-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 16b)
Figure pct00192
실시예 14 단계 g에 기재된 것과 유사한 방식으로, 중간체 16a를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt: 2.96 분, m/z 639 [MH+].
c. 메탄술폰산 1-(6-{(1R,4S)-4-[3-(3-tert-부틸-1'-메틸-1'H-[1,4']비피라졸릴-5-일)-우레이도]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일옥시}-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-피페리딘-4-일메틸 에스터 (중간체 16c)
Figure pct00193
실시예 14 단계 h에 기재된 것과 유사한 방식으로, 중간체 16b를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt: 3.22 분, m/z 717 [MH+].
d. 1-(3- tert -부틸-1'- 메틸 - 1'H -[1,4'] 비피라졸릴 -5-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(4-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염 (실시예 16)
실시예 14 단계 i에 기재된 것과 유사한 방식으로, 중간체 16c를 디메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt: 3.05 분, m/z 666.4 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.24 (9H, s), 1.33-1.47 (2H, m), 1.63-1.75 (1H, m), 1.75-2.01 (4H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.13 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.15 (6H, s), 2.87-2.98 (2H, m), 3.35-3.47 (2H, m, 물에 의해 가려짐), 3.87 (3H, s), 4.79-4.88 (1H, m), 5.56 (1H, t, J = 4.5 Hz), 6.27 (1H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.26-7.41 (4H, m), 7.59-7.65 (3H, m), 8.00-8.04 (2H, m), 8.23 (0.6H, s).
실시예 17
1-[3- tert -부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)- 1'H -[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레아
Figure pct00194
a. 4-[3-(( 2S,6R )-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일옥시]-시클로헥실아민 (중간체 17a)
Figure pct00195
아르곤 분위기 하에 실온에서, 수소화 나트륨 (미네랄 오일 내 60%, 0.24 g, 6.00 mmol)을 무수 DMF (8 mL) 내 trans-4-아미노 시클로헥산올 (0.24 g, 2.08 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 무수 DMF (7 mL) 내 중간체 3c (0.50 g, 2.01 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액 및 물 (1:1)의 주의깊은 첨가에 의해 켄치하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 물, 이어서 식염수로 세척하고, 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 표제 화합물 (0.61 g, 88%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.19 분, m/z 344 [MH+].
b. 1-[3- tert -부틸-1'-(2-히드록시-에틸)- 1'H -[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레아 (중간체 17b)
Figure pct00196
디옥산 (10 mL) 내 중간체 Gc (0.75 g, 1.77 mmol), 중간체 17a (0.61 g, 1.77 mmol) 및 DIPEA (0.46 mL, 2.64 mmol)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM (50 mL) 내에 재용해시키고, 물 및 식염수로 세척하고, 이어서 건조하고, 증발시켜, 표제 화합물 (1.35g, >100%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.34 분, m/z 619 [MH+].
c. 메탄술폰산 2-[3-tert-부틸-5-(3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레이도)-[1,4']비피라졸릴-1'-일]-에틸 에스터 (중간체 17c)
Figure pct00197
DCM (15 mL) 내 중간체 17b (0.75 g, 1.21 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (140 ㎕, 1.81 mmol) 및 DIPEA (0.63 mL, 3.62 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통해 분리하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (0.82 g, 97%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.59 분, m/z 697 [MH+].
d. 1-[3- tert -부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)- 1'H -[1,4'] 비피라졸릴 -5-일]-3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레아 (실시예 17)
중간체 17c (0.82 g, 1.17 mmol) 및 디메틸아민 (THF 내 2.0M, 12 mL, 24 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (280 mg, 36%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.43 분, m/z 646.4 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.23 (9H, s), 1.28-2.06 (14H, m), 2.19 (6H, s), 2.68 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.12-3.21 (1H, m), 3.43-3.54 (1H, m), 4.21 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.33-4.43 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.61 (1H, d J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.8 2.2 Hz), 7.59 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 9.7 0.6 Hz), 7.71-7.73 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.18 (0.5H, s).
실시예 18
1-(5- tert -부틸)-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레아
Figure pct00198
a. 4-[3-(( 2S,6R )-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일옥시]-시클로헥실아민 (중간체 18a)
Figure pct00199
아르곤 분위기 하에 실온에서, 수소화 나트륨 (미네랄 오일 내 60%, 0.26 g, 6.39 mmol)을 무수 DMF (10 mL) 내 trans-4-아미노 시클로헥산올 (0.397 g, 3.45 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 무수 DMF (4 mL) 내 중간체 2d (0.50 g, 2.13 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액 및 물 (1:1)의 주의깊은 첨가에 의해 켄치하고, EtOAc, 이어서 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-25% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 오렌지색 잔사로서 표제 화합물 (0.193 g, 27%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.00 분, m/z 330 [MH+].
b. 1-(5- tert -부틸)-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{4-[3-((S)-2- 메틸 -피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레아 ( 실시예 18)
디옥산 (2 mL) 내 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (73.7 mg, 0.182 mmol), 중간체 18a (40 mg, 0.121 mmol) 및 DIPEA (63.2 ㎕, 0.363 mmol)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내에 재용해시키고, 물 및 식염수로 세척하고, 이어서 건조하고, 증발시켜 잔사를 얻고, MDAP에 의해 정제하여 베이지색(beige) 폼으로서 표제 화합물 (45 mg, 63%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 4.69 분, m/z 585.4 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.89 (3H, d J = 6.2 Hz), 1.25 (9H, s), 1.27-2.08 (14H, m), 2.36 (3H, s), 2.87-2.97 (1H, m), 3.11-3.20 (2H, m), 3.41-3.53 (1H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 4.31-4.40 (1H, m), 6.25 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.9 2.2 Hz), 7.28-7.35 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.95 (1H, s).
실시예 19
1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-페닐]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레아
Figure pct00200
a. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )-페닐]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레아 (중간체 19a)
Figure pct00201
디옥산 (10 mL) 내 {5-tert-부틸-2-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (WO 2007063868, 287.6 mg, 0.638 mmol), 중간체 18a (140 mg, 0.425 mmol) 및 DIPEA (223 ㎕, 1.28 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]을 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (222 mg, 82%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.35 분, m/z 631 [MH+].
b. 메탄술폰산 2-{3-[3-tert-부틸-5-(3-{4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레이도)-피라졸-1-일]-페녹시}-에틸 (중간체 19b)
Figure pct00202
DCM (5 mL) 내 중간체 19a (216 mg, 0.342 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (39.7 ㎕, 0.513 mmol) 및 DIPEA (179 ㎕, 1.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통해 분리하고, 진공 하에 농축시켜, 크림색 폼으로서 표제 화합물 (233 mg, 96%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.69 분, m/z 709 [MH+].
c. 1-{5- tert -부틸-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-페닐]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레아 (실시예 19)
중간체 19b (233 mg, 0.33 mmol) 및 디메틸아민 (THF 내 2.0M, 1.65 mL, 3.30 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 EtOAc 내에 재용해시키고, 물 및 식염수로 세척하고, 이어서 건조하고, 증발시켜 잔사를 얻고, DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC, 이어서 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (62 mg, 28%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.38 분, m/z 658.4 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.26 (9H, s), 1.28-2.08 (14H, m), 2.25 (6H, s), 2.68 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.87-2.96 (1H, m), 3.11-3.19 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.43-3.53 (3H, m), 4.10 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.31-4.40 (1H, m), 6.26 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93-6.97 (1H, m), 7.01-7.07 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.8 2.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.60 (1H, t, J = 9.9 Hz), 8.03 (1H, s), 8.17 (1H, s).
실시예 20
1-{5-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-페닐]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}-우레아
Figure pct00203
a. 3-히드라지노페놀 (중간체 20a)
Figure pct00204
진한 HCl (20 mL) 내 3-아미노페놀 (2.00 g, 18.3 mmol)의 얼음 냉각된 교반 용액에, H2O (10 mL) 내 아질산나트륨 (1.33 g, 19.24 mmol)의 용액을 적가하고, 내부 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하였다. 10분 후, 진한 HCl (10 mL) 내 염화 주석(II) (7.645 g, 40.3 mmol)의 용액을 적가하고, 얼음 수조를 제거하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, 10 M NaOH 용액 (50 mL)의 주의깊은 첨가로 반응물을 pH 10까지 염기화하고, 이어서 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시키고, Et2O와 함께 분쇄하여, 갈색 고체로서 표제 화합물 (353 mg, 16%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.83 (2H, br s), 5.96-6.02 (1H, m), 6.15-6.21 (1H, m), 6.22 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.52 (1H, br s), 6.84 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.91 (1H, br s).
b. 2-[5-아미노-1-(3-히드록시-페닐)-1H- 피라졸 -3-일]-2- 메틸 - 프로피오니트릴 (중간체 20b)
Figure pct00205
2,2-디메틸-3-옥소-펜탄디니트릴 (WO 2008/034008, 353 mg, 2.80 mmol) 및 중간체 20a (387 mg, 2.80 mmol)를 EtOH (10 mL) 내에 현탁시키고, 진한 HCl (711 ㎕, 8.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90분 동안 환류하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축하고, H2O 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하고, 생성된 오일을 펜탄 / Et2O (9 : 1)와 함께 분쇄하여, 갈색 고체로서 표제 화합물 (363 mg, 53%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 2.77 분, m/z 243.3 [MH+].
c. 2-(5-아미노-1-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]-페닐}-1H- 피라졸 -3-일)-2-메틸-프로피오니트릴 (중간체 20c)
Figure pct00206
무수 THF (10 mL) 내 중간체 20b (363 mg, 1.50 mmol), 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 (329 mg, 305 ㎕, 2.25 mmol) 및 트리페닐포스핀 (786 mg, 3.00 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 디이소프로필 아조디카복실레이트 (606 mg, 590 ㎕)를 적가하고, 얼음 수조를 제거하고, Ar 분위기 하에서 교반을 계속하였다. 3시간 후, 추가의 디이소프로필 아조디카복실레이트 1.0 eq.을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 시클로헥산 내 5 - 50% EtOAc로 용리하는 FCC에 적용하였다. 단리된 생성물을 DCM 내 2.5 - 7.5% Et2O로 용리하는 FCC를 사용하여 재정제하여, 노란색 오일로서 표제화합물 (317 mg, 57%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.67 분, m/z 393.3 [M+Na].
d. (5-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 에톡시 ]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (중간체 20d)
Figure pct00207
중간체 20c (317 mg, 0.86 mmol)를 EtOAc (2.5 mL) 및 1M NaOH 용액 (1.4 mL, 2.14 mmol) 내에 용해시키고, 얼음 수조에서 냉각하였다. 교반하면서, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (227 mg, ㎕, 1.07 mmol)를 이어서 적가하고, 얼음 수조를 제거하였다. 30분 후, 추가의 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 0.65 eq.을 첨가하고, 반응을 계속하였다. 30분 후, 추가의 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 0.65 eq.을 첨가하고, 반응을 밤새 계속하였다. 이어서 반응물을 H2O 및 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 수용층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 결합된 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시키고, 시클로헥산 내 5 - 30% EtOAc로 용리하는 FCC에 적용하여, 밝은 노란색 오일로서 표제 화합물 (375 mg, 80%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.41 분, m/z 567, 569 [M+Na].
e. {5-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2-[3-(2-히드록시- 에톡시 )-페닐]-2H- 피라졸 -3-일}-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (중간체 20e)
Figure pct00208
중간체 20d (375 mg, 0.69 mmol)를 MeOH (5 mL) 내에 용해시키고, 20 g SCX-2 SPE 카트리지 (MeOH와 함께 미리 조건화됨(pre-conditioned)) 상에 로딩하였다. 이어서 카트리지를 MeOH (2 컬럼 부피)로 세척하고, 용리액을 진공 하에 농축시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 (283 mg, 89%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 3.71 분, m/z 461, 463 [MH+].
f. 1-{5-(시아노-디메틸-메틸)-2-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 20f)
Figure pct00209
표제 화합물을, 중간체 A 단계 d에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 중간체 20e 및 중간체 2를 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.39 분, m/z 690.4 [MH+].
g. 메탄술폰산 2-{3-[3-(시아노-디메틸-메틸)-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-피라졸-1-일]-페녹시}-에틸 에스터 (중간체 20g)
Figure pct00210
표제 화합물을, 중간체 A 단계 e에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 중간체 20f를 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.64 분, m/z 768.5 [MH+].
1-{5-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-페닐]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}-우레아 (실시예 20)
표제 화합물을, 실시예 1에 대해 기재된 일반적인 치환 방법을 사용하여, 중간체 20g를 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.46 분, m/z 717.5 [MH+].
실시예 21
1-{5-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-페닐]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아
Figure pct00211
a. 1-{5-(시아노-디메틸-메틸)-2-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (중간체 21a)
Figure pct00212
표제 화합물을, 중간체 A 단계 d에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 중간체 20e 및 중간체 3을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.61 분, m/z 704.5 [MH+].
b. 메탄술폰산 2-{3-[3-(시아노-디메틸-메틸)-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-피라졸-1-일]-페녹시}-에틸 에스터 (중간체 21b)
Figure pct00213
표제 화합물을, 중간체 A 단계 e에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 중간체 21a를 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 3.85 분, m/z 782.5 [MH+].
1-{5-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-페닐]-2H- 피라졸 -3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (실시예 21)
표제 화합물을, 실시예 1에 대해 기재된 일반적인 치환 방법을 사용하여, 중간체 21b를 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 3): Rt 2.83 분, m/z 731.5 [MH+].
중간체 22
[5- tert -부틸-2-(2- 메톡시에틸 )-2 H - 피라졸 -3-일] 카밤산 2,2,2- 트리클로로에틸 에스터
Figure pct00214
a. 5- tert -부틸-2-(2-메톡시에틸)-2 H -피라졸-3-일아민 (중간체 22b)
Figure pct00215
에탄올 (6 mL) 내 (2-메톡시에틸) 히드라진 옥살산 (0.50 g, 2.77 mmol) 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (0.347 g, 2.77 mmol)의 교반 현탁액을 모든 고체가 용해되는 시간인 4.5시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 냉각시키고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 내에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 상 분리기 카트리지를 사용하여 분리하고, 증발시켰다. 남은 오일을 디에틸 에테르 내에 용해시키고, 증발시켜, 고체로서 표제 화합물 (0.538 g, 98%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.26 (9H, s), 3.33 (3H, s), 3.67 (2H, t, J 4.3 Hz), 3.95 (2H, br s), 4.13 (2H, t, J 4.6 Hz), 5.36 (1H, s).
b. [5- tert -부틸-2-(2- 메톡시 -에틸)-2 H - 피라졸 -3-일] 카밤산 2,2,2- 트리클로로에틸 에스터 (중간체 22)
Figure pct00216
에틸 아세테이트 (4 mL) 내 중간체 22a (0.535 g, 2.71 mmol) 및 1 M NaOH 수용액 (4.9 mL, 4.90 mmol)의 교반 혼합물에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.40 mL, 2.90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 이어서 증발시켰다. 남은 오일을 디에틸 에테르 내에 용해시키고, 증발시켜, 오일로서 표제 화합물 (1.06 g)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.17 분, m/z 372/374/376 [MH+]; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30 (9H, s), 3.44 (3H, s), 3.74 (2H, t, J 4.3 Hz), 4.29 (2H, t, J 4.3 Hz), 4.82 (2H, s), 6.26 (1H, s), 8.93 (1H, s).
중간체 23
[5- tert -부틸-2-프로필-2 H -피라졸-3-일]카밤산 2,2,2-트리클로로에틸 에스터
Figure pct00217
a. 5- tert -부틸-2-프로필-2 H -피라졸-3-일아민 (중간체 23a)
Figure pct00218
에탄올 (6 mL) 내 프로필히드라진 히드로클로라이드 (0.50 g, 4.52 mmol) 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (0.566 g, 2.77 mmol)의 교반 용액을 concd. HCl (1 방울)로 처리하고, 85℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 냉각시키고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 내에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 상 분리기 카트리지를 사용하여 분리하고, 증발시켰다. 남은 오일을 디에틸 에테르 내에 용해시키고, 증발시켜, 천천히 고체화(solidify) 되는 오일로서 표제 화합물 (0.776 g, 95%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.92 (3H, t, J 7.4 Hz), 1.25 (9H, s), 1.87 - 1.79 (2H, sextet, J 7.4 Hz), 3.35 (2H, br s), 3.85 (2H, t, J 7.4 Hz), 5.41 (1H, s).
b. [5- tert -부틸-2-프로필-2 H - 피라졸 -3-일] 카밤산 2,2,2- 트리클로로에틸 에스터 (중간체 23)
Figure pct00219
에틸 아세테이트 (4 mL) 내 중간체 23a (0.774 g, 4.27 mmol) 및 1 M NaOH 수용액 (7.7 mL, 7.7 mmol)의 교반 혼합물에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.62 mL, 4.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 이어서 증발시켜, 오일로서 표제 화합물 (1.57 g)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 4.28 분, m/z 356/358/360 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.90 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.28 (9H, s), 1.78-1.87 (2H, m), 3.92 (2H, t, J 7.4 Hz), 4.83 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.46 (1H, s).
중간체 24
[5- tert -부틸-2-에틸-2 H -피라졸-3-일]카밤산 2,2,2-트리클로로에틸 에스터
Figure pct00220
얼음 수조에서 냉각된, 에틸 아세테이트 (7.5 mL) 내 3-tert-부틸-1-에틸-1H-피라졸-5-아민 (0.500 g, 2.99 mmol) 및 1 M NaOH 수용액 (7.5 mL, 7.5 mmol)의 교반 혼합물에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.453 mL, 3.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔사를 펜탄-디에틸 에테르 (1:1)로부터 결정화하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.078 g)을 얻었다. 모액을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물 (0.817 g)을 얻었다. (총 수율 0.895 g, 87%). LCMS (방법 3): Rt 4.09 분, m/z 342/344/346 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.44 (12H, m), 4.78-4.83 (2H, m), 4.88 (2H, s), 6.53 (1H, s), 9.82 (1H, s).
중간체 I
( 1S,4R )-4-{3-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-피페리딘-1-일]- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민
Figure pct00221
e. 3-클로로-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 Ia)
Figure pct00222
중간체 14a (908 mg, 6.60 mmol)를 DCM (50 mL) 내에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (1.29 g, 7.26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 45℃까지 4시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, DCM (150 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액(150 mL) 사이에 분배하고, DCM (3 x)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. DCM 내 0-5% [MeOH 내 2M NH3]을 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (900 mg, 63%)을 얻었다. LCMS (방법 1): Rt 1.94 분, m/z 216/218 [MH+].
b. {2-[1-(6- 플루오로 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -3-일)-피페리딘-4-일옥시]-에틸}-디메틸-아민 (중간체 Ib)
Figure pct00223
DMA (6.0 mL) 내 중간체 Ia (435 mg, 2.01 mmol) 및 디메틸-[2-(피페리딘-4-일옥시)-에틸]-아민 (1.09 g, 6.01 mmol)의 용액을 마이크로파 내에 180℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 SCX-2 카트리지 (20 g)에 적용하고, 메탄올로 세척하고, 이어서 MeOH 내 2 M NH3로 염기성 성분을 용리하였다. 분획을 포함하는 생성물을 결합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 노란색 오일로서 표제 화합물 (570 mg, 92%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 1.61 및 0.41 분, m/z 308 [MH+].
c. ( 1S,4R )-4-{3-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-피페리딘-1-일]- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (중간체 I)
Figure pct00224
DMF (8 mL) 내 중간체 1 (318 mg, 1.95 mmol)의 용액에 NaH (오일 내 60% 분산, 223 mg, 5.57 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. DMF (7 mL) 내 중간체 Ib (570 mg, 1.85 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석시키고, DCM (5 x 20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 갈색 검으로서 표제 화합물 (294 mg, 34%)을 얻었다. LCMS (방법 4): Rt 1.65 분 및 0.42 분, m/z 451 [MH+].
중간체 J (WO2013083604)
( 1S,4R )-4-[3-((R)-3- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페리딘-1-일)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민
Figure pct00225
중간체 K (WO2013083604)
( 1S,4R )-4-[3-((S)-3- 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페리딘-1-일)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민
Figure pct00226
일반적인 우레아 형성 방법 (GP1)
디옥산 (2 mL) 내 적절한 LHS (실시예. 20-35) (0.273 mmol), 적절한 중간체 14e 또는 중간체 I-K (0.273 mmol) 및 DIPEA (0.409 mmol)의 용액을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM (5 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물 (3 x 5 mL)로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 원하는 우레아 중간체 또는 실시예 22-27 (40-80%)을 얻었다.
TBAF 탈보호, 메실화(mesylation) 및 치환을 위한 일반적인 방법 (GP2)
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 내 1M 용액, 0.211 mmol)를 THF (3 mL) 내 적절한 트리이소프로필실라닐옥시메틸 -피페리딘-중간체 ( 실시예 . 30-37) (0.151 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (5 mL)으로 희석시키고, 물 (2 x 5 mL) 및 식염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 DCM 내 0-10% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 원하는 히드록실-중간체 (60-80%)를 얻었다.
메탄술포닐 클로라이드 (0.13 mmol)를 DCM (1.5 mL) 내 적절한 히드록실-중간체 (0.08 mmol) 및 DIPEA (0.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (5 mL)으로 희석시키고, 물 (3 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 정량적 수율로 원하는 메실레이트 중간체를 얻었다.
무수 THF (3 mL) 내 적절한 메실레이트 중간체 (0.14 mmol) 및 적절한 아민 [아래 표 참조] (2.15 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 HPLC (Gemini C18, H2O 내 20-40% MeCN, 0.1% HCO2H, 18ml/분.)에 의해 정제하고, 동결 건조하여, 실시 예 28-37 (30-50%)를 얻었다.
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
실시예 38
1-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(( 2S,4S )-4-디메틸아미노-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로클로라이드 염
Figure pct00243
g. (2S,4S)-4-디메틸아미노-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 (중간체 38a)
Figure pct00244
트리플루오로에탄올 (40 mL) 내 1-메틸-4-아미노-L-프롤린 카복실산 (5.0 g, 34.2 mmol)의 용액을 파라포름알데히드 (5.13 g, 171 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, NaBH4를 혼합물에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 MeOH로 켄치하고, 휘발물질을 감압 하에 증발 건조시켜, 오프 화이트색 (off white) 폼으로서 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물 (6.0 g, 99%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.43, m/z 173[MH-].
h. ( 2S,4S )-4-디메틸아미노-1- 메틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 N'-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-히드라지드 (중간체 38b)
Figure pct00245
DCM (60 mL) 내 중간체 38a (5.95 g, 34.2 mmol)의 용액을 EDCI (7.87 g, 34.2 mmol), HOBt (0.462 g, 41.0 mmol) 및 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진 (4.35g g, 34.2 mmol)으로 처리하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL) 및 DCM (40 mL) 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 유기상을 sat. 탄산수소염 용액 및 식염수로 세척하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.74 g, 20%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.44 분, m/z 282 [MH+].
i. [( 3S,5S )-5-(6- 플루오로 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -3-일)-1- 메틸 -피롤리딘-3-일]-디메틸-아민 (중간체 38c)
Figure pct00246
THF (40 mL) 내 중간체 38b (1.73 g, 6.15 mmol)의 용액을 트리페닐 포스핀 (3.22 g, 12.3 mmol) 및 TEA (3.43 mL, 24.6 mmol)로 처리하였다. 헥사클로로에탄 (2.91 g, 12.3 mmol)을 5분에 걸쳐 부분씩, 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세톤으로 처리하여 트리에틸암모늄 클로라이드를 침전시키고, 이어서 이를 여과하고; 여과케이크를 아세톤으로 충분히 세척하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM (40 mL), MeOH (40 mL) 및 MeOH 내 2M NH3 (40 mL)로 용리하는 SCX-2 카트리지에 의해 정제하였다. 분획을 포함하는 생성물을 감압 하에 증발시켜, 갈색 오일로서 표제 화합물 (1.3 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 201-2.13 (1H, m), 2.2 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.31-2.33 (1H, m), 2.34-2.39 (1H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 2.88-2.98 (1H, m), 3.31-3.39 (1H, dd), 3.50 (1H, s), 4.17-4.27 (1H, m), 7.14-7.24 (1H, m), 7.67-7.77 (1H, m), 9.00-9.07 (1H, m).
j. {( 3S,5S )-5-[6-(( 1R,4S )-4-아미노-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일옥시 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일]-1-메틸-피롤리딘-3-일}-디메틸-아민 (중간체 38d)
Figure pct00247
건조 DMF(10.0 mL) 내 수소화 나트륨 (오일 내 60% 분산, 548 mg, 14.6 mmol)의 현탁액을, 질소 하에 중간체 1 (800 mg, 4.9 mmol)로 처리하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 중간체 38c (1.28 g, 4.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 MeOH로 켄치하였다. 혼합물을 MeOH로 추가로 희석시키고, 미리 조건화된 (MeOH) SCX-2 카트리지 (25 g)에 적용하였다. 카트리지를 MeOH, 이어서 MeOH 내 2M NH3로 용리하였다. 분획을 포함하는 관련 생성물을 결합하고, 진공 하에 농축시켜, 어두운 갈색 오일로서 표제 화합물 (1.8 g, 86%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.6, m/z 407 [MH+].
k. 1-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(( 2S,4S )-4-디메틸아미노-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로클로라이드 염 (실시예 38)
(5-Tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (US20040192653; 242 mg, 0.74 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL) 내 중간체 38d (300 mg, 0.74 mmol)의 용액으로 처리하고, 이어서 DIPEA (185 ㎕, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔사를 HPLC (방법 6, 30분에 걸쳐 H2O 내 20-40% MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여, MeCN 내에 용해시킨 무색 유리(glass)를 얻고, 1N HCl (550 ㎕, 1 eq.)로 처리하였다. 휘발물질을 감압 하에 증발 건조시켜 무색 유리를 얻고, 에테르와 함께 분쇄하여 고체를 얻었다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여, 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (346 mg, 74%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 3.01 분, m/z 586.4 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.20 (9H, s), 1.81-2.15 (5H, m), 2.16-2.24 (2H, bs), 2.42-2.52 (4H, br s, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.74-2.80 (6H, s), 3.45-3.53 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.97-4.06 (1H, m), 4.79-4.88 (1H, m), 5.54 (1H, t, J 4.3 Hz), 6.00 (1H, s), 7.08 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.33-7.39 (4H, m), 7.77 (1H, d, J 9.3 Hz), 8.45 (1H, bs), 8.60 (1H, s).
실시예 39
1-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(1,4-디메틸-1,4,9-트리아자-스피로[5.5]운덱-9-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로클로라이드 염
Figure pct00248
a. 9-(6- 플루오로 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -3-일)-1,4-디메틸-1,4,9-트리아자-스피로[5.5]운데칸 (중간체 39a)
Figure pct00249
DMA (6 mL) 내 중간체 Ia (713 mg, 3.30 mmol), 1,4-디메틸-1,4,9-트리아자-스피로[5.5]운데칸 (2.93g, 10.0 mmol) 및 DIPEA (6.1 mL, 35.0 mmol)의 혼합물을, 질소 하에 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 170℃에서 6시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응 혼합물(RM)을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH, 이어서 DCM 내 0-20% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 어두운 갈색 검을 얻었다. 이를 DCM 내 0-20% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 재정제하여, 갈색 검으로서 표제 화합물 (520 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.38/0.42 분, m/z 319. [MH+].
b. ( 1S,4R )-4-[3-(1,4-디메틸-1,4,9- 트리아조 - 스피로[5.5]운덱 -9-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (중간체 39b)
Figure pct00250
수소화 나트륨 (200 mg, 5.0 mmol)을 무수 DMF (3 mL) 내 중간체 1 (269 mg, 1.65 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물(RM)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 중간체 39a (515 mg, 1.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물(RM)을 실온에서 22.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, DCM (5 x 20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-22% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (425 mg, 57%)을 얻었다. LCMS (방법 3): Rt 0.37/0.41 분, m/z 462. [MH+].
c. 1-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{( 1S,4R )-4-[3-(1,4-디메틸-1,4,9-트리아자-스피로[5.5]운덱-9-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로클로라이드 염 ( 실시예 39)
2-메틸-THF (4 mL) 내 (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (US2004192653) (325 mg, 0.99 mmol), 중간체 39b (420 mg, 0.90 mmol) 및 DIPEA (261 ㎕, 1.50 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16.5시간 동안, 그리고 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-20% [MeOH 내 2M NH3]를 사용하는 FCC에 의해 정제하여, 연한 오렌지색 폼 (403 mg, 70%)을 얻었다. 이를 MDAP에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물, 모노포름산염 (239 mg, 38%)을 얻었다. 이를 MeCN 및 물 내에 용해시키고, 1M HCl (0.194 ㎕, 0.194 mmol)로 처리하고, 동결건조하여, 백색 고체로서 표제 화합물, 모노히드로겐 클로라이드 염 (121 mg, 20%)을 얻었다. LCMS (방법 5): Rt 2.86 분, m/z 641.4[MH+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.53 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.66 (1H, d, J 9.62 Hz), 7.45-7.34 (3H, m), 7.34-7.22 (2H, m), 7.05 (1H, d, J 8.55 Hz), 6.03 (1H, s), 5.62-5.56 (1H, m), 4.92-4.83 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.48-3.09 (10H, m, 물에 의해 가려짐), 2.93-2.64 (4H, m), 2.47-1.84 (10H, m), 1.20 (9H, s).
생물학적 어세이
p38알파 효소 억제 어세이
화합물의 억제 활성은 키나아제 활성 어세이에 기초한 Alphascreen® (Perkin Elmer)를 이용하여 측정하였다. 키나아제 반응은, 25mM HEPES pH 7.5, 10mM MgCl2, 100μM Na3VO4, 2mM DTT, 0.05mg/ml Tween 20, 100pM p38알파 (Invitrogen, PV3304), 1% DMSO 및 0.3㎍/ml ATF-2 융합 단백질(New England Biolabs, 9224)로 이루어진다. 250μM ATP 첨가에 의한 키나아제 활성 개시에 앞서, 화합물은 25℃에서 2시간 동안 이들 조건 하에서 인큐베이션하였다. 반응 부피는 20㎕였다. 1시간 동안 25℃에서 반응한 후, 62.5mM EDTA, 0.05% Triton X-100, 10% BSA 및 0.83ng/㎕ 항-포스포-ATF2 항체(Abcam, ab28812)를 함유한 25mM HEPES pH 7.5 10㎕를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 양쪽 모두 최종 농도 20㎍/ml에서 Alphascreen Donor beads (Perkin Elmer 6765300) 및 Protein A Alphascreen Acceptor beads (Perkin Elmer 6760137)의 첨가 후 발광(luminescence) 측정에 의해, 검출을 수행하였다. IC50 수치는 농도-반응 커브로부터 결정되었다.
본 발명의 화합물을 예시하고, 10nM 미만의 p38α 결합 효능 (IC50 수치)을 나타냄을 평가하였다.
LPS -자극된 (stimulated) PBMC TNFα 방출 어세이
말초혈 단핵구세포(PBMCs)는 표준 밀도 구배 원심분리 기법을 이용하여 건강한 인간 자원자의 혈액으로부터 단리하였다. 구연산염화된 혈액(Citrated blood)을 HistopaqueTM에 넣어, 원심분리하였다. PBMC를 밀도 구배 계면으로부터 제거하였고, PBS(인산완충식염수, phosphate buffered saline)로 세척하였다. PBMC를 RPMI 1640 배지(무혈청)에 현탁하여, 96-웰 플레이트에 분주하였고, 가습 배양기에서 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 배지(1% 우태아혈청 포함 배지)를 대체하였고, 시험 화합물 또는 적절한 비히클 존재 하에 1시간 동안 37℃에서 플레이트 인큐베이션하였다. 이어서 LPS(10ng/ml), 또는 적절한 비히클 대조군을 세포에 첨가하고, 플레이트를 18시간 동안 배양기로 되돌렸다. 무세포(cell-free) 상청액을 제거하였고, R&D Systems의 ELISA kit을 이용하여 TNFα 수준을 어세이하였다.
각각의 시험 화합물에 대한 도즈 반응 곡선(dose response curve)을 수행하였고, 각각의 실험에서의 화합물의 효과를 컨트롤(control) TNFα 방출 억제 퍼센트로써 표현하였다. 도즈 반응 곡선을 플롯팅(plot)하였고, 화합물 효능(IC50)을 결정하였다. 화합물들은 최소 3번의 개별적인 실험으로 시험되었다.
본 발명의 화합물을 예시하고, 10nM 미만의 p38α 효능 (IC50 수치)을 나타냄을 평가하였다.

Claims (18)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure pct00251

    여기서:
    W는 N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자이고, 여기서 N은 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C5 시클로알킬로 치환되며;
    Y는 -S(O)p-기(여기서 p는 0, 1, 또는 2); -O(CR3R4)n-기; -(CR5R6)n-기; -NR7-기; -OC(O)-기; -OC(O)NH-기; 및 -OC(O)O-기로 이루어진 군에서 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 는 각각 독립적으로 -H, 불소, 또는 C1-C6알킬이고, 또는 R 3 및 R 4 , 또는 R 5 및 R 6 는, 각각, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C6 알킬, 히드록실, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 포화 3-6원 카보시클릭 모노시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R 7 은 -H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R 1 은 (IIa)기이고
    Figure pct00252

    X 2 , X 3 , X 4 및 X 5 는 각각 독립적으로 탄소 원자, 질소 원자, -(CH)-기, 또는 -NH-기이며; 이들 각각의 조합은 방향족 고리 시스템을 형성하고;
    R 11 은 X4에 연결되고, -NRARB, -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)C(O)N(RARB), -C(O)N(RARB), -N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-ORD, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C2-C6알킬렌)-ORD, S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RARB), -N(RC)S(O)2RD, -N(RC)C(O)RC, ORC, SRC, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)(C3-C6시클로알킬) 및 (C3-C7 헤테로시클로알킬)카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)-, -(C3-C7헤테로시클로알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬) 부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 R 25 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 또는
    R 11 은 X4에 연결되고, 페닐이거나 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴은 할로, ORD, -CN, -SO2RD, 하나 이상의 -CN기에 의해 치환된 C1-C6 알킬; -CN, -ORC, -SRC, 또는 할로로부터 선택된 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2RD, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)(C3-C6시클로알킬) 및 (C3-C7헤테로시클로알킬)카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)-, -(C3-C7헤테로시클로알킬), 및 -(C5-C7헤테로시클로알킬) 부분 중 임의의 것은, C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록실, -CN 및 할로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 R 25 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R A 및 R B 는 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, -NRA'RB ' 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 대안으로, RA 및 RB 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORD, -CN, -NRA'RB ', 할로, C1-C6 알킬, -(C3-C7) 시클로알킬-NRA'RB', -(C1-C5 알킬렌)-NRA'RB ', -O-(C1-C5 알킬렌)-NRA'RB ' 및 -O-(C3-C7시클로알킬)-NRA'RB', -N(RC ')C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRA'RB ', -N(RC ')C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRA'RB', -C(O)N(RC')-(C2-C6알킬렌)-NRA'RB ', -C(O)N(RC')-(C3-C7시클로알킬렌)-NRA'RB '로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성할 수 있으며, 상기 C1-C6 알킬, C2-C5 알킬 및 C3-C7 시클로알킬 부분은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, -NRA'RB ' 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는 RA 및 RB 는 이들이 연결된 질소와 연결된 기의 -(C1-C6알킬렌)- 또는 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분의 하나의 탄소 원자와 연결될 수 있어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성하고;
    R c 는 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, (C1-C4)히드록시알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며, 상기 C1-C6 알킬, (C1-C4)히드록시알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORD, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고;
    대안으로 R c 는 이들이 연결된 질소와 연결된 기의 -(C2-C6알킬렌)- 또는 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분의 하나의 탄소 원자와 연결될 수 있어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성하며;
    R D 는 각각의 경우에 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, 또는 (C1-C4)히드록시알킬이고;
    R A' 및 R B ' 는 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 대안으로, RA' 및 RB' 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORD, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는 RA' 및 RB' 는 이들이 연결된 질소와 연결된 기의 -(C1-C6알킬렌)- 또는 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분의 하나의 탄소 원자와 연결될 수 있어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성하고;
    R D' 는 각각의 경우에 독립적으로 -H, -CH3 또는 -C2H5이며;
    R C ' 은 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORD ', -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R 13 는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 할로이고;
    A는 5, 6 또는 7 고리 원자를 가지는 2가의 시클로알킬렌 라디칼이며; 상기 시클로알킬렌 고리는 W 및 Y에 부착되며, 페닐 고리 또는 5 또는 6 고리 원자를 가지는 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 하나 또는 두개의 R24기로 선택적으로 치환되며;
    R 24 는 각각의 경우에 C1-C6 알킬, 할로 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 2 는 식(IIIa)의 라디칼이고
    Figure pct00253

    R 17 은 일반식(IV)의 기이고:
    Figure pct00254

    R 19 는 -H, -CH3, CN 및 OH로 이루어진 군에서 선택되며; R 20 은 -H, -F, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 및 -SC2H5로 이루어진 군에서 선택되고; R 21 은 -H, -CH3 또는 -C2H5이며;
    R 18 은 부존재이거나 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬)로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 중 임의의 것은 -CN, -OH, =O, 할로, -COORM, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -O-(C1-C6알킬), -O-(C3-C6시클로알킬), -SO2RM; -S-(C1-C6알킬), -S-(C3-C6시클로알킬), -NRHRJ, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -S-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)N(RHRJ), -C(O)N(RHRJ), -N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RHRJ), ORL, SRL로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)-, -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)-, -(C3-C7헤테로시클로알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬) 부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R H 및 R J 는, 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 대안으로, R H 및 R J 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORM, -CN, 할로, NRORP, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성할 수 있으며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7시클로알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORM, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R L 는 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R M 은 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 히드록실, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R O 및 R P 는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, -ORQ, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이고; 대안으로, RO 및 RP 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORQ, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-8-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 6-8-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하고, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되며;
    R Q 는 -H, -CH3 또는 -C2H5이고;
    z 1 , z 2 , z 3 , 및 z 4 는 C, N, S, O, -CH-기, 및 -NH-기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되어서, 형성된 생성 고리는 방향족 시스템인 조합이 되며;
    단, -CH3으로 이루어진 군에서 선택된 R 19 및 -F, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -CH2OMe, -CF2CF3, -CH2SCH3, -SCH3 및 -SC2H5로 이루어진 군에서 선택된 R 20 및 -CH3 및 -C2H5로부터 선택된 R 21 의 모든 치환체들 중에서의 임의의 조합이 있고;
    그리고
    A는 페닐 고리 또는 모노시클릭 헤테로아릴에 혼합된 5,6 또는 7 고리 원자를 갖는 2가의 시클로알킬렌 라디칼인 경우에,
    - R 11 은 -NRARB, -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(RARB), -C(O)N(RARB), -N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RARB)이고, 여기서 상기 나열된 기에서 -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)- 및 -(C3-C7헤테로시클로알킬) 부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 R 25 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 여기서
    R A 및 R B 는 각각의 경우에 독립적으로 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -NRA'RB', -(C1-C5알킬렌)-NRA'RB ', -O-(C1-C5알킬)-NRA'RB ', -O-(C3-C7시클로알킬)-NRA'RB', -N(RC ')C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRA'RB ', -N(RC ')C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRA'RB ', -C(O)N(RC')-(C2-C6알킬렌)-NRA'RB', -C(O)N(RC')-(C3-C7시클로알킬렌)-NRA'RB '에 의해 치환되고, 선택적으로 -ORD, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성하고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7시클로알킬, -ORD, -CN, -NRA'RB ' 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    또는 R 11 은 X4에 연결되고, 페닐이거나 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴은 -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB 로부터 선택된 두개 이상의 기에 의해 치환되고; 추가적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -ORD, -CN, SO2RD, -CONRARB 로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)-, -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)- 및 -(C3-C7헤테로시클로알킬) 부분 중 임의의 것은 C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록실, CN 및 할로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 R 25 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    여기서 R A 및 R B 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN, -NRA'RB ' 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 대안으로, RA 및 RB 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORD ', -CN, -NRA'RB ', 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 및/또는 RA 및 RB 는 이들이 연결된 질소와 연결된 기의 -(C1-C6알킬렌)-, -(C2-C6알킬렌)- 또는 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분의 하나의 탄소 원자와 연결될 수 있어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성하고;
    또는
    - R 18 은 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬)로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 중 임의의 것은 NRHRJ, -N(RL)(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -S-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -C(O)N(RL)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)N(RHRJ), -C(O)N(RHRJ), -N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ, -N(RL)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ, -S(O)2N(RL)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRHRJ로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기서 상기 나열된 기에서 임의의 부분은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORL 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 여기서 R H 및 R J 는 각각의 경우에 독립적으로 이들이 부착된 질소 원자와 함께, NRORP 에 의해 치환되고, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 -ORM, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기에 의해 치환된 4-11원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성하고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7시클로알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORM, CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    여기서 R A' , R B ' , R C , R C ' , R D , R D' , R H , R J , R L , R M , R O 및 R P 는 상기 정의된 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서,
    식 (IA)의 화합물이고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기, n은 0이고, A는
    Figure pct00255
    또는
    Figure pct00256
    기이고,
    여기서 R1은 식(IIaa)의 기이고,
    Figure pct00257

    여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자, 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 -H이며; 여기서 R 11 은
    Figure pct00258
    기이고,
    여기서 R 25 는 C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고,
    Figure pct00259

    여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
    Figure pct00260

    여기서 R19, R20 및 R21 는 -CH3 이고, 여기서 R 18 은 C1-C6 알킬, -(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 및 -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ으로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 R H 및 R J 는 독립적으로 C1-C3 알킬, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
  3. 제1항에 있어서,
    식 (IB)의 화합물이고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기, n은 0이고, A는
    Figure pct00261
    또는
    Figure pct00262
    기이고,
    여기서 R 1 은 식(IIaa)의 기이고,
    Figure pct00263

    여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자, 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 -H이며; 여기서 R 11 은 -NRARB기이고, 여기서 R A 및 R B 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -(C1-C5알킬)-NRA'RB'의해 치환된 4-11원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 고리 시스템을 형성하고, 여기서 R A' 및 R B ' 는 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -H 이거나; 또는 R 11 은
    Figure pct00264
    기이고,
    여기서 R 25 는 C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환기를 나타내고; 여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고,
    Figure pct00265

    여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
    Figure pct00266

    여기서 R19, R20 및 R21 는 -CH3 이고, 여기서 R 18 은 C1-C6 알킬, -(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 및 -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ으로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R H 및 R J 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORM, -CN, 할로, NRORP, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성하며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 R O 및 R P 는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
  4. 제1항에 있어서,
    식 (IC)의 화합물이고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기, n은 0이고, A는
    Figure pct00267
    기이고,
    R 11 은:
    Figure pct00268
    기이고,
    여기서 R 25 는 선택적으로 존재하고, C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환기를 나타내고; R2는 식(IIIa)의 라디칼이고,
    Figure pct00269

    여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
    Figure pct00270

    여기서 R19, R20 및 R21 는 H 이고, 여기서 R 18 은 -O-(C1-C6알킬렌)-NRHRJ에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 R H 및 R J 는 C1-C6 알킬이다.
  5. 제1항에 있어서,
    식 (ID)의 화합물이고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기, n은 0이고, A는
    Figure pct00271
    기이고,
    R1 은 식(IIaa)의 기이고,
    Figure pct00272

    여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자, 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 -H이며; 여기서 R 11 은
    Figure pct00273
    기이고,
    여기서 R 25 는 선택적으로 존재하고, C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고,
    Figure pct00274

    여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
    Figure pct00275

    여기서 R19는 -H, R20 및 R21 는 -CH3 이고, R 18 은 -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ에 의해 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R H 및 R J 는 독립적으로 C1-C3 알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 대안으로, R H 및 R J 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORM, 할로, NRORP, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며; 6-11-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
  6. 제1항에 있어서,
    식 (IE)의 화합물이고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기, n은 0이고, A는
    Figure pct00276
    기이고,
    R1은 식(IIaa)의 기이고,
    Figure pct00277

    여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자, 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 -H이며; 여기서 R 11 은
    Figure pct00278
    기이고,
    여기서 R 25 는 선택적으로 존재하고, C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환기를 나타내고; 여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고,
    Figure pct00279

    여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
    Figure pct00280

    여기서 R19 및 R20은 H, R21은 -CH3 이고, R 18 은 -(C1-C6알킬렌)-NRHRJ에 의해 치환된 헤테로아릴이며, 여기서 R H 및 R J 는 독립적으로 C1-C3 알킬, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
  7. 제1항에 있어서,
    식 (IF)의 화합물이고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기, n은 0이고, A는
    Figure pct00281
    기이고,
    R1은 식(IIaa)의 기이고,
    Figure pct00282

    여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자, 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 -H이며; 여기서 R 11 은 -NRARB기이고, 여기서 R A 및 R B 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -(C1-C5알킬)-NRA'RB'의해 치환된 4-11원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 고리 시스템을 형성하고, 여기서 R A' 및 R B ' 는 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD ', -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -H 이고; 여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고,
    Figure pct00283

    여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
    Figure pct00284

    여기서 R19, R20 및 R21 은 -CH3 이며, 여기서 R 18 은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORL 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬이다.
  8. 제1항에 있어서,
    식 (IG)의 화합물이고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기, n은 0이고, A는
    Figure pct00285
    기이고,
    여기서 R1은 X2에 인접한 탄소를 통해 Y기와 연결되는 식 (IIaa)의 기이고
    Figure pct00286

    여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자, 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 -H이며; 여기서 R 11 은 할로, C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 -(C1-C6알킬렌)-NRARB의해 선택적으로 치환되고, 여기서 R A 및 R B 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORD, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 4-11원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 6-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고,
    Figure pct00287

    여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 은 O, z 4 은 N이고, R 18 은 부존재이고, 그리고 R17은 일반식 (IV)의 기이고,
    Figure pct00288

    여기서 R19, R20 및 R21 은 -CH3 이며, R 18 은 -(C1-C6알킬)이다.
  9. 제1항에 있어서,
    식 (IH)의 화합물이고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기, n은 0이고, A는
    Figure pct00289
    기이고,
    여기서 R 1 은 식(IIaa)의 기이고,
    Figure pct00290

    여기서 X4는 탄소 원자, X5는 질소 원자, X3는 질소 원자, 그리고 X2는 -CH-기이고, R13은 -H이며; 여기서 R 11 은
    Figure pct00291
    기이고,
    여기서 R 25 는 C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환기를 나타내고; 여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고,
    Figure pct00292

    여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
    Figure pct00293

    여기서 R19, R20 및 R21 은 -CH3이고, 여기서 R 18 은 C1-C6 알킬, -(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 및 -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴이고, 여기서 R H 및 R J 는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORM, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된다.
  10. 제1항에 있어서,
    식 (IL)의 화합물이고, 여기서 W는 NH, Y는 -O(CR3R4)n-기, n은 0이고, A는
    Figure pct00294
    또는
    Figure pct00295
    기이고,
    R 11 은:
    Figure pct00296
    이고,
    여기서 R 25 는 선택적으로 존재하고, C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환기를 나타내고; 여기서 R2는 식(IIIa)의 라디칼이고,
    Figure pct00297

    여기서 z 1 =-CH-, z 2 =C, z 3 및 z 4 은 N이고, R17은 일반식 (IV)의 기이고,
    Figure pct00298

    여기서 R19, R20 및 R21는 -CH3 이고, 그리고 R 18 은 C1-C6 알킬, -(C2-C6알킬렌)-NRHRJ 및 -O-(C2-C6알킬렌)-NRHRJ으로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 R H 및 R J 는 C1-C6 알킬이거나 또는 R H 및 R J 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 할로 또는 NRORP기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성하며, 여기서 R O 및 R P 는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-[1'-(2-디메틸아미노-에틸)-3-이소프로필-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
    1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3-{3-이소프로필-1'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일}-우레아 포르메이트 염;
    1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3-[3-이소프로필-1'-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-우레아 포르메이트 염;
    1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3-[3-이소프로필-1'-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-우레아 포르메이트 염;
    1-[1'-(2-디메틸아미노-에틸)-3-이소프로필-1'H-[1,3']비피라졸일-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
    1-[1'-(2-디메틸아미노-에틸)-3-이소프로필-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
    1-[1'-(2-디메틸아미노-에틸)-3-에틸-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}- 우레아 포르메이트 염;
    1-[1'-(2-디메틸아미노-에틸)-3-에틸-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
    1-{2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
    1-[1'-(2-아제티딘-1-일-에틸)-3-tert-부틸-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
    1-{3-tert-부틸-1'-[2-(3-디메틸아미노-아제티딘-1-일)-에틸]-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
    1-{5-tert-부틸-2-[3-(3-디메틸아미노-아제티딘-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[2,6-디클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 포르메이트 염;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
    1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
    1-(3-tert-부틸-1'-메틸-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
    1-[3-tert-부틸-1'-(2-디메틸아미노-에틸)-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일]-3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레아;
    1-(5-tert-부틸)-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레아;
    1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-시클로헥실}-우레아;
    1-{5-(시아노-디메틸-메틸)-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}-우레아;
    1-{5-(시아노-디메틸-메틸)-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
    1-[5-tert-부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
    1-(3-tert-부틸-1'-메틸-1'H-[1,4']비피라졸일-5-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
    1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
    1-(5-tert-부틸-2-프로필-2H-피라졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
    1-[5-tert-부틸-2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-[1,4]옥사제판-4-일메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시}-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로겐 클로라이드 염;
    1-[5-tert-부틸-2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아;
    1-(5-tert-부틸-2-에틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염;
    N-[5-tert-부틸-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-(4-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레이도)-2-메톡시페닐]메탄술폰아미드 히드로겐 클로라이드 염;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,4S)-4-디메틸아미노-1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로클로라이드 염;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1,4-디메틸-1,4,9-트리아자-스피로[5.5]운덱-9-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-우레아 히드로클로라이드 염
    으로부터 선택되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    p38 MAP 키나아제 활성의 억제로부터 유용한 질환 또는 증상의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상은 만성 호산구성폐렴, 천식, COPD, 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 다른 약물 요법의 결과로 일어나는 기도 과민반응의 악화, 또는 폐 고혈압과 관련된 기도 질환인 화합물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 p38 MAP 키나아제 활성의 억제로부터 유용한 인간 환자의 질환 또는 증상의 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상은 만성 호산구성폐렴, 천식, COPD, 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 다른 약물 요법의 결과로 일어나는 기도 과민반응의 악화, 또는 폐 고혈압과 관련된 기도 질환인 것인 방법.
  17. p38 MAP 키나아제 활성의 억제로부터 유용한 질환 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상은 만성 호산구성폐렴, 천식, COPD, 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 다른 약물 요법의 결과로 일어나는 기도 과민반응의 악화, 또는 폐 고혈압과 관련된 기도 질환인 용도.
KR1020157033448A 2013-06-06 2014-06-05 키나아제 억제제 KR20160015221A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13170921.4 2013-06-06
EP13170921 2013-06-06
PCT/EP2014/061677 WO2014195400A1 (en) 2013-06-06 2014-06-05 Kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160015221A true KR20160015221A (ko) 2016-02-12

Family

ID=48569995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157033448A KR20160015221A (ko) 2013-06-06 2014-06-05 키나아제 억제제

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9359354B2 (ko)
EP (1) EP3004098B1 (ko)
KR (1) KR20160015221A (ko)
CN (1) CN105308046A (ko)
BR (1) BR112015029462A8 (ko)
CA (1) CA2914449A1 (ko)
HK (1) HK1219104A1 (ko)
RU (1) RU2015151834A (ko)
WO (1) WO2014195400A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201402985VA (en) 2011-12-09 2014-08-28 Chiesi Farma Spa Kinase inhibitors
US9181242B2 (en) 2013-06-06 2015-11-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
EP3394059B1 (en) 2015-12-23 2020-11-25 Chiesi Farmaceutici S.p.A. 1-(3-tert-butyl-phenyl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
MA44131A (fr) 2015-12-23 2021-05-26 Chiesi Farm Spa Dérivés de 1-(3-tert-butyl-2h-pyrazol-5-yl or 5-tert-butyl-isoxaol-3-yl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl) urée et leur utlisation en tant qu'inhibiteurs de p38 mapk
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
LT3691620T (lt) 2017-10-05 2022-09-26 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinazės inhibitoriai, sumažinantys dux4 ir pasrovinių genų raišką, skirti fshd gydymui
CN108424372B (zh) * 2018-05-11 2021-08-10 浙江华贝药业有限责任公司 2，2，2-三氟-n-[(s)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺
TW202043407A (zh) 2019-03-04 2020-12-01 日商拓自達電線股份有限公司 導電性接著劑組成物
AU2020311940A1 (en) 2019-07-11 2022-02-03 ESCAPE Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as LRRK2 inhibitors
CN114324669B (zh) * 2022-01-04 2023-11-14 宁波第二激素厂 一种鲑鱼***释放激素类似物中l-精氨酸残留量的柱前手性衍生测定方法
CN115650824B (zh) * 2022-10-31 2024-01-23 合肥工业大学 手性二醇及其制备方法、制得的催化剂及制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2642209A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Pfizer Limited Triazolopyridine compounds
EP2398798A1 (en) 2009-02-17 2011-12-28 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Triazolopyridine derivatives as p38 map kinase inhibitors
GB201009731D0 (en) * 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
SG11201402985VA (en) * 2011-12-09 2014-08-28 Chiesi Farma Spa Kinase inhibitors
US9181242B2 (en) * 2013-06-06 2015-11-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HK1219104A1 (zh) 2017-03-24
BR112015029462A8 (pt) 2023-03-21
WO2014195400A1 (en) 2014-12-11
CA2914449A1 (en) 2014-12-11
US20140364411A1 (en) 2014-12-11
BR112015029462A2 (pt) 2017-08-22
EP3004098B1 (en) 2017-08-09
CN105308046A (zh) 2016-02-03
RU2015151834A (ru) 2017-06-08
US9359354B2 (en) 2016-06-07
EP3004098A1 (en) 2016-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101994381B1 (ko) 키나아제 억제제
EP3004098B1 (en) Kinase inhibitors
EP2580212B1 (en) Urea derivatives and their therapeutic use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract
KR20160018567A (ko) 키나아제 억제제
JP6145849B2 (ja) キナーゼ阻害剤
EP3004087B1 (en) Derivatives of [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine as p38-map kinase inhibitors
EP2788345B1 (en) Derivatives of 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtalen-1-yl urea and their use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract
US10364245B2 (en) Kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid