JP2010519209A - 癌を処置するためのlbh589と他の治療剤の組み合わせ剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよび1種またはそれ以上の医薬活性物質を含む組み合わせ剤、上記組み合わせ剤を含む医薬組成物、上記組み合わせ剤を含む処置方法、上記組み合わせ剤の製造方法および上記組み合わせ剤を含む市販用パッケージに関するものである。
Description
本発明は、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよび1種またはそれ以上の医薬活性物質を含む組み合わせ剤、上記組み合わせ剤を含む医薬組成物、上記組み合わせ剤を含む処置方法、上記組み合わせ剤の製造方法および上記組み合わせ剤を含む市販用パッケージに関するものである。
ヒストンの可逆的アセチル化は、DNAへの転写因子の接近可能性を改変することにより作用する主要な遺伝子発現制御因子である。正常細胞において、ヒストンデアセチラーゼ(HDA)およびヒストンアセチルトランスフェラーゼは、一緒になってヒストンのアセチル化レベルを制御することにより均衡を維持する。HDAが阻害された結果、過アセチル化ヒストンが蓄積され、様々な細胞性応答が誘発される。HDA阻害剤(HDAI)に関しては、癌細胞に対するそれらの治療効果について研究されてきた。HDAI研究分野の最近の発達により、腫瘍の処置に適切である、非常に有効かつ安定した活性化合物が提供されている。
得られた証拠は、HDAIが他の化学療法剤と併用されるとさらに効果的であることを示唆している。効力および安全性の両方について相乗的および相加的という両利点がある。化学療法剤とHDAIの併用による治療効果により、組み合わせ剤における各成分の安全な用量範囲が低減化され得る。
本発明は、
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、および
(b)1種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む組み合わせ剤に関するものである。
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、および
(b)1種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む組み合わせ剤に関するものである。
さらに本発明は、
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、
(b)医薬活性物質および
(c)医薬上許容される担体
を含む医薬組成物に関するものである。
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、
(b)医薬活性物質および
(c)医薬上許容される担体
を含む医薬組成物に関するものである。
さらに本発明は、
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの医薬製剤および
(b)同時に、並行して、個別にまたは逐次使用される医薬活性物質の医薬製剤
を含む市販用パッケージまたは製品に関するものである。
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの医薬製剤および
(b)同時に、並行して、個別にまたは逐次使用される医薬活性物質の医薬製剤
を含む市販用パッケージまたは製品に関するものである。
組み合わせ剤のパートナー(a)および(b)は、1つの組み合わせ単位用量形態または2つの個別単位用量形態で一緒に、相続けて、または別々に投与され得る。単位用量形態はまた、固定された組み合わせ剤であり得る。
さらに本発明は、
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよび
(b)1種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む組み合わせ剤による、哺乳類、特にヒトにおける増殖性疾患または持続的新脈管形成に随伴または誘発される疾患の予防または処置方法に関するものである。
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよび
(b)1種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む組み合わせ剤による、哺乳類、特にヒトにおける増殖性疾患または持続的新脈管形成に随伴または誘発される疾患の予防または処置方法に関するものである。
「医薬活性物質」の語は、異なる作用機構を有する多くの医薬活性物質を包含する一般的な語である。これらに包含されるものとN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドを組み合わせることにより、癌治療に改善がもたらされ得る。一般的に、医薬活性物質は、作用機構にしたがって分類される。利用可能な物質の多くは、様々な腫瘍の発生経路の抗代謝物質であるか、または腫瘍細胞のDNAと反応する。また、例えばトポイソメラーゼIおよびトポイソメラーゼIIなどの酵素を阻害するか、または抗有糸***剤である物質も挙げられる。
「医薬活性物質」の語は、特にN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドまたはその誘導体以外の医薬活性物質を意味する。例えば以下のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない:
i.ACE阻害剤;
ii.アデノシン−キナーゼ−阻害剤;
iii.アジュバント;
iv.副腎皮質拮抗物質;
v.AKT経路阻害剤;
vi.アルキル化剤;
vii.血管新生阻害剤;
viii.血管新生抑制ステロイド;
ix.抗アンドロゲン;
x.抗エストロゲン;
xi.抗高カルシウム血症剤;
xii.抗白血病化合物;
xiii.代謝拮抗物質;
xiv.抗増殖性抗体;
xv.アポトーシス誘導物質;
xvi.AT1受容体拮抗物質;
xvii.オーロラキナーゼ阻害剤;
xviii.アロマターゼ阻害剤;
xix.生体応答修飾物質;
xx.ビスホスホネート;
xxi.ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤;
xxii.カルシニューリン阻害剤;
xxiii.CaMキナーゼII阻害剤;
xxiv.CD45チロシンホスファターゼ阻害剤;
xxv.CDC25ホスファターゼ阻害剤;
xxvi.CYP3A4阻害剤;
xxvii.CHKキナーゼ阻害剤;
xxviii.タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング/低減化する化合物、さらなる血管新生阻害化合物または細胞分化過程を誘導する化合物;
xxix.ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および/またはチルホスチンを調節する制御剤;
xxx.シクロオキシゲナーゼ阻害剤;
xxxi.cRAFキナーゼ阻害剤;
xxxii.サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
xxxiii.システインプロテアーゼ阻害剤;
xxxiv.DNAインターカレーター;
xxxv.DNA鎖切断分子;
xxxvi.E3リガーゼ阻害剤;
xxxvii.EDG結合剤;
xxxviii.内分泌ホルモン;
xxxix.表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
xI.EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
xIi.ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
xIii.Flk−1キナーゼ阻害剤;
xIiii.Flt−3の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
xIiv.ゴナドレリンアゴニスト;
xIv.グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤;
xIvi.ヘパラナーゼ阻害剤;
xIvii.造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤;
xIviii.ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;
xIix.HSP90阻害剤;
I.コルチコステロイド封入インプラント;
Ii.I−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK);
Iii.インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤;
Iiii.c−Jun N−末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤;
Iiv.微小管結合剤;
Iv.マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ阻害剤;
Ivi.MDM2阻害剤;
Ivii.MEK阻害剤;
Iviii.メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;
Iix.マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMP)阻害剤;
Ix.モノクローナル抗体;
Ixi.NGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixii.p38MAPキナーゼ阻害剤、SAPK2/p38キナーゼ阻害剤を含む;
Ixiii.p56チロシンキナーゼ阻害剤;
Ixiv.PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixv.ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤;
Ixvi.ホスファターゼ阻害剤;
Ixvii.光線力学的治療;
Ixviii.白金製剤;
Ixix.タンパク質ホスファターゼ阻害剤、PP1およびPP2阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含む;
Ixx.PKC阻害剤およびPKCデルタキナーゼ阻害剤;
Ixxi.ポリアミン合成阻害剤;
Ixxii.プロテオソーム阻害剤;
Ixxiii.PTP1B阻害剤;
Ixxiv.SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、Sykチロシンキナーゼ阻害剤およびJAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixxv.Ras発癌性イソ型の阻害剤;
Ixxvi.レチノイド;
Ixxvii.リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤;
Ixxviii.RNAポリメラーゼII延長阻害剤;
Ixxix.S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
Ixxx.セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤;
Ixxxi.セリン/トレオニンmTORキナーゼの活性/機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
Ixxxii.ソマトスタチン受容体拮抗物質;
Ixxxiii.ステロール生合成阻害剤;
Ixxxiv.テロメラーゼ阻害剤;
Ixxxv.トポイソメラーゼ阻害剤;
Ixxxvi.腫瘍細胞傷害療法;
Ixxxvii.VEGFまたはVEGFRのモノクローナル抗体;
Ixxxviii.VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;および
Ixxxix.RANKL阻害剤。
i.ACE阻害剤;
ii.アデノシン−キナーゼ−阻害剤;
iii.アジュバント;
iv.副腎皮質拮抗物質;
v.AKT経路阻害剤;
vi.アルキル化剤;
vii.血管新生阻害剤;
viii.血管新生抑制ステロイド;
ix.抗アンドロゲン;
x.抗エストロゲン;
xi.抗高カルシウム血症剤;
xii.抗白血病化合物;
xiii.代謝拮抗物質;
xiv.抗増殖性抗体;
xv.アポトーシス誘導物質;
xvi.AT1受容体拮抗物質;
xvii.オーロラキナーゼ阻害剤;
xviii.アロマターゼ阻害剤;
xix.生体応答修飾物質;
xx.ビスホスホネート;
xxi.ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤;
xxii.カルシニューリン阻害剤;
xxiii.CaMキナーゼII阻害剤;
xxiv.CD45チロシンホスファターゼ阻害剤;
xxv.CDC25ホスファターゼ阻害剤;
xxvi.CYP3A4阻害剤;
xxvii.CHKキナーゼ阻害剤;
xxviii.タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング/低減化する化合物、さらなる血管新生阻害化合物または細胞分化過程を誘導する化合物;
xxix.ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および/またはチルホスチンを調節する制御剤;
xxx.シクロオキシゲナーゼ阻害剤;
xxxi.cRAFキナーゼ阻害剤;
xxxii.サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
xxxiii.システインプロテアーゼ阻害剤;
xxxiv.DNAインターカレーター;
xxxv.DNA鎖切断分子;
xxxvi.E3リガーゼ阻害剤;
xxxvii.EDG結合剤;
xxxviii.内分泌ホルモン;
xxxix.表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
xI.EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
xIi.ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
xIii.Flk−1キナーゼ阻害剤;
xIiii.Flt−3の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
xIiv.ゴナドレリンアゴニスト;
xIv.グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤;
xIvi.ヘパラナーゼ阻害剤;
xIvii.造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤;
xIviii.ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;
xIix.HSP90阻害剤;
I.コルチコステロイド封入インプラント;
Ii.I−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK);
Iii.インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤;
Iiii.c−Jun N−末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤;
Iiv.微小管結合剤;
Iv.マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ阻害剤;
Ivi.MDM2阻害剤;
Ivii.MEK阻害剤;
Iviii.メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;
Iix.マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMP)阻害剤;
Ix.モノクローナル抗体;
Ixi.NGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixii.p38MAPキナーゼ阻害剤、SAPK2/p38キナーゼ阻害剤を含む;
Ixiii.p56チロシンキナーゼ阻害剤;
Ixiv.PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixv.ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤;
Ixvi.ホスファターゼ阻害剤;
Ixvii.光線力学的治療;
Ixviii.白金製剤;
Ixix.タンパク質ホスファターゼ阻害剤、PP1およびPP2阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含む;
Ixx.PKC阻害剤およびPKCデルタキナーゼ阻害剤;
Ixxi.ポリアミン合成阻害剤;
Ixxii.プロテオソーム阻害剤;
Ixxiii.PTP1B阻害剤;
Ixxiv.SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、Sykチロシンキナーゼ阻害剤およびJAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixxv.Ras発癌性イソ型の阻害剤;
Ixxvi.レチノイド;
Ixxvii.リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤;
Ixxviii.RNAポリメラーゼII延長阻害剤;
Ixxix.S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
Ixxx.セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤;
Ixxxi.セリン/トレオニンmTORキナーゼの活性/機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
Ixxxii.ソマトスタチン受容体拮抗物質;
Ixxxiii.ステロール生合成阻害剤;
Ixxxiv.テロメラーゼ阻害剤;
Ixxxv.トポイソメラーゼ阻害剤;
Ixxxvi.腫瘍細胞傷害療法;
Ixxxvii.VEGFまたはVEGFRのモノクローナル抗体;
Ixxxviii.VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;および
Ixxxix.RANKL阻害剤。
本明細書で使用している「ACE阻害剤」の語は、チバセン(CIBACEN)、ベナゼプリル、エナゼプリル(ロテンシン(LOTENSIN))、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリルおよびトランドラプリルを包含するが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「アデノシン−キナーゼ−阻害剤」の語は、核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。アデノシン−キナーゼ−阻害剤の一例には、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、5−ヨード−7−β−D−リボフラノシル−(9Cl)としても知られている5−ヨードツベルシジンがあるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「アジュバント」の語は、5−FU−TS結合を促進する化合物、並びにアルカリホスファターゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物をいう。アジュバントの例には、ロイコボリンおよびレバミソールがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「副腎皮質拮抗物質」の語は、副腎皮質の活性をターゲッティング、低減化または阻害し、コルチコステロイドの末梢代謝を変えることにより、17−ヒドロキシコルチコステロイドの減少をもたらす化合物に関するものである。副腎皮質拮抗物質の例にはミトタンがあるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「AKT経路阻害剤」の語は、細胞増殖をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。セリン/トレオニンキナーゼである、プロテインキナーゼB(PKB)としても知られているAktは、糖尿病に関与する幾つかのシグナル伝達経路における非常に重要な酵素である。細胞におけるAktの主な役割は、増殖因子が介する細胞の生存を助長し、アポトーシス細胞死を遮断することである。AKT経路阻害剤の標的には、Pi3K/AKTがあるが、これに限定されるわけではない。AKT経路阻害剤の例には、3H−ビス[1]ベンゾピラノ[3,4−b:6’,5’−e]ピラン−7(7aH)−オン,13,13a−ジヒドロ−9,10−ジメトキシ−3,3−ジメチル−,(7aS,13aS)−(9Cl)としても知られているデグエリン、および1,4,5,6,8−ペンタアザアセナフチレン−3−アミン,1,5−ジヒドロ−5−メチル−1−β−D−リボフラノシル−(9Cl)としても知られているトルシリビンがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「アルキル化剤」の語は、DNAのアルキル化を誘発し、DNA分子を切断し、対となる鎖から架橋を形成させることにより、DNA複製およびRNAの転写を妨害する化合物に関するものである。アルキル化剤の例には、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、ロムスチン、プロカルバジン、チオテパ、メルファラン、テモゾロミド(テモダール)、カルムスチン、イフォスファミド、ミトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、マクロレタミン塩酸塩、ニトロソ尿素(BCNUまたはグリアデル)、ストレプトゾシン、およびエストラムスチンがあるが、これらに限定されるわけではない。シクロホスファミドは例えば登録商標名シクロスチン(CYCLOSTIN)で、イフォスファミドはホロキサン(HOLOXAN)として、例えば市販されている形態で投与され得る。
本明細書で使用している「血管新生阻害剤」の語は、新しい血管の生成をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。血管新生阻害剤の標的には、メチオニンアミノペプチダーゼ−2(MetAP−2)、マクロファージ炎症性タンパク質−1(MIP−1α)、CCL5、TGF−β、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、およびトポイソメラーゼがあるが、これらに限定されるわけではない。血管新生阻害剤の間接的標的には、p21、p53、CDK2およびコラーゲン合成があるが、これらに限定されるわけではない。血管新生阻害剤の例には、フマギリン、別名2,4,6,8−デカテトラエンジオン酸,モノ[(3R,4S,5S,6R)−5−メトキシ−4−[(2R,3R)−2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−1−オキサスピロ[2.5]オクタ−6−イル]エステル,(2E,4E,6E,8E)−(9Cl)、シコニン、別名1,4−ナフタレンジオン,5,8−ジヒドロキシ−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−4−メチル−3−ペンテニル]−(9Cl)、トラニラスト、別名安息香酸,2−[[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]アミノ]−(9Cl)、ウルソリン酸、スラミン、サリドマイドおよびレナリドマイド、すなわちレブリミドとして市販されているものがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「血管新生抑制ステロイド」の語は、新脈管形成を遮断または阻害する薬剤、例えばアネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11−α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを包含するが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「抗アンドロゲン」の語は、正常および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎および精巣起源のアンドロゲンの作用を遮断する化合物に関するものである。抗アンドロゲンの例には、例えば米国特許第4636505号開示の要領で処方され得るニルタミド、ビカルタミド(カソデックス(CASODEX))があるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「抗エストロゲン」の語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関するものである。抗エストロゲンの例には、トレミフェン、レトロゾール、テストラクトン、アナストロゾール、ビカルタミド、フルタミド、クエン酸タモキシフェン、エキセメスタン、フレストラント、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンがあるが、これらに限定されるわけではない。タモキシフェンは、例えばノルバデックス(NOLVADEX)として市販されている形態で投与され得、塩酸ラロキシフェンはエビスタ(EVISTA)として市販されている。フルベストラントは、米国特許第4659516号に開示された要領で処方され得、ファスロデックス(FASLODEX)として市販されている。抗エストロゲンである医薬活性物質を含む本発明の組み合わせ剤は、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば***腫瘍の処置に特に有用である。
本明細書で使用している「抗高カルシウム血症剤」の語は、高カルシウム血症の処置に使用される化合物をいう。抗高カルシウム血症剤の例には、硝酸ガリウム(III)水和物およびパミドロン酸二ナトリウムがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「抗白血病化合物」の語は、デオキシシチジンの2’−α−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるピリミジン類似体、Ara−Cを含むが、これに限定されるわけではない。また、ヒポキサンチンのプリン類似体、6−メルカプトプリン(6−MP)およびリン酸フルダラビンも含まれる。
本明細書で使用している「代謝拮抗物質」の語は、DNAの合成を阻害または破壊することにより、細胞死をまねく化合物をいう。代謝拮抗物質の例には、6−メルカプトプリン、シタラビン、フルダラビン、フレクスウリジン、フルオロウラシル、カペシタビン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、クラドリビン、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、DNA脱メチル化剤、例えば5−アザシチジンおよびデシタビン、エダトレキセート、および葉酸拮抗物質、例えば限定するわけではないがペメトレキセドがあるが、これらに限定されるわけではない。カペシタビンは、例えば登録商標名キセローダ(XELODA)として、およびゲムシタビンはゲムザール(GEMZAR)として、例えば市販されている形態で投与され得る。
本明細書で使用している「抗増殖性抗体」の語は、トラスツズマブ、トラスツズマブ−DM1,エルロチニブ(タルセバ(TARCEVA))、パニツムマブ、ベバシズマブ(アバスチン(AVASTIN))、リツキシマブ(リツキサン(RITUXAN))、PRO64553(抗CD40)および2C4抗体を含むが、これらに限定されるわけではない。抗体とは、例えば無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの無傷抗体から形成される多重特異性抗体、および抗体フラグメントをいうが、ただしそれらは所望の生物活性を呈するものとする。
本明細書で使用している「アポトーシス誘導物質」の語は、細胞においてその死を招く通常の一連の事象を誘導する化合物に関するものである。本発明のアポトーシス誘導物質は、アポトーシスタンパク質XIAPのX連鎖哺乳類阻害剤を選択的に誘導し得る。本発明のアポトーシス誘導物質は、BCL−xLをダウンレギュレーションし得る。アポトーシス誘導物質の例には、エタノール、2−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ]−(9Cl)、ガンボグ酸、エンベリン、別名2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオン,2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−(9Cl)およびアルセニックトリオキサイドがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「AT1受容体拮抗物質」の語は、例えばディオバン(DIOVAN)などの薬剤を含むが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「オーロラキナーゼ阻害剤」の語は、全面的にG2/Mチェックポイントから有糸***期チェックポイントおよび後期有糸***までの細胞周期の後期段階をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。オーロラキナーゼ阻害剤の例には、ビヌクレイン2、別名メタンイミドアミド、N’−[1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−シアノ−1H−ピラゾール−5−イル]−N,N−ジメチル−(9Cl)があるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「アロマターゼ阻害剤」の語は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへのそれぞれの変換を阻害する化合物に関するものである。この語は、ステロイド類、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタン、および特に非ステロイド類、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを包含するが、これらに限定されるわけではない。エキセメスタンはアロマシン(AROMASIN)として、ホルメスタンはレンタロン(LENTARON)として、ファドロゾールはアフェーマ(AFEMA)として、アナストロゾールはアリミデックス(ARIMIDEX)として、レトロゾールはフェマーラ(FEMARA)またはフェマール(FEMAR)として、アミノグルテチミドはオリメテン(ORIMETEN)として市販されている。アロマターゼ阻害剤である医薬活性物質を含む本発明の組み合わせ剤は、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば***腫瘍の処置に特に有用である。
本明細書で使用している「生体応答修飾物質」の語は、限定されるわけではないが、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを含む。
本明細書で使用している「ビスホスホネート」の語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含するが、これらに限定されるわけではない。「エトリドン酸」は、例えばダイドロネル(DIDRONEL)として、「クロドロン酸」はボネフォス(BONEFOS)として、「チルドロン酸」はスケリド(SKELID)として、「パミドロン酸」はアレディア(AREDIA)として、「アレンドロン酸」はフォサマックス(FOSAMAX)として、「イバンドロン酸」はボンドラナト(BONDRANAT)として、「リセドロン酸」はアクトネル(ACTONEL)として、「ゾレドロン酸」はゾメタ(ZOMETA)として、例えば市販されている形態で投与され得る。
本明細書で使用している「ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤」の語は、ヒトおよびネズミB細胞の発達をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。BTK阻害剤の例には、テレイン酸があるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「カルシニューリン阻害剤」の語は、T細胞活性化経路をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。カルシニューリン阻害剤の標的は、プロテインホスファターゼ2Bを含む。カルシニューリン阻害剤の例には、シペルメトリン、別名シクロプロパンカルボン酸,3−(2,2−ジクロロエテニル)−2,2−ジメチル−,シアノ(3−フェノキシフェニル)メチルエステル(9Cl)、デルタメトリン、別名シクロプロパンカルボン酸,3−(2,2−ジブロモエテニル)−2,2−ジメチル−(S)−シアノ(3−フェノキシフェニル)メチルエステル,(1R,3R)−(9Cl)、フェンバレレート、別名ベンゼン酢酸,4−クロロ−α−(1−メチルエチル)−,シアノ(3−フェノキシフェニル)メチルエステル(9Cl)およびチルホスチン8があるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「CaMキナーゼII阻害剤」の語は、CaMキナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。CaMキナーゼは、ホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびCaMキナーゼI〜IVを含む構造上関連した酵素の一ファミリーを構成する。最も研究された多機能酵素の一つ、CaMキナーゼIIは、ニューロンのシナプスにおいて高濃度で見出され、脳の領域によっては、それは、全タンパク質含有量の2%までを構成し得る。CaMキナーゼIIの活性化は、脊椎動物神経系における記憶および学習プロセスに関連付けられている。CaMキナーゼII阻害剤の標的は、CaMキナーゼIIを含む。CaMキナーゼII阻害剤の例には、5−イソキノリンスルホン酸,4−[(2S)−2−[(5−イソキノリニルスルホニル)メチルアミノ]−3−オキソ−3−(4−フェニル−1−ピペラジニル)プロピル]フェニルエステル(9Cl)、およびベンゼンスルホンアミド、N−[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−2−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−(9Cl)があるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「CD45チロシンホスファターゼ阻害剤」の語は、SRCファミリープロテインチロシンキナーゼにおけるpTyr残基の脱リン酸化調節pTyr残基をターゲッティング、低減化または阻害することにより、様々な炎症性および免疫疾患の処置の一助となる化合物に関するものである。CD45チロシンホスファターゼ阻害剤の例には、ホスホン酸,[[2−(4−ブロモフェノキシ)−5−ニトロフェニル]ヒドロキシメチル]−(9Cl)があるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「CDC25ホスファターゼ阻害剤」の語は、腫瘍において過剰発現された脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。CDC25ホスファターゼ阻害剤の例には、1,4−ナフタレンジオン,2,3−ビス[(2−ヒドロキシエチル)チオ]−(9Cl)があるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「CHKキナーゼ阻害剤」の語は、抗アポトーシスタンパク質Bcl−2の過剰発現をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。CHKキナーゼ阻害剤の標的はCHK1および/またはCHK2である。CHKキナーゼ阻害剤の例には、デブロモヒメニアルジシンがあるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング/低減化する化合物、またはさらなる血管新生阻害化合物」の語は、プロテインチロシンキナーゼおよび/またはセリンおよび/またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば
i)血管内皮増殖因子受容体(VEGF)の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばVEGFの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特にVEGF受容体を阻害する化合物、例えば、限定するわけではないが、{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリニジンピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(AEE788として知られている)を含む、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、BAY43−9006、国際公開第00/09495号に開示されたイソルコリン(isolcholine)化合物、例えば(4−tert−ブチル−フェニル)−94−ピリジン−4−イルメチル−イソキノリン−1−イル)−アミン;
ii)血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばPDGFRの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特にPDGF受容体を阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668およびGFB−111;
iii)線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
iv)インスリン様増殖因子受容体1(IGF−1R)の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばIGF−1Rの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特にIGF−1R受容体を阻害する化合物。4−アミノ−5−フェニル−7−シクロブチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体などの国際公開第02/092599号に開示された化合物およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されるわけではない;
v)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
vi)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
vii)c−Met受容体の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
viii)Ret受容体チロシンキナーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
ix)Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
x)C−kit受容体チロシンキナーゼ(PDGFRファミリーの一部)の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばc−Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特にc−Kit受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ;
xi)c−Ablファミリーの構成員およびそれらの遺伝子融合産物、例えばBCR−Ablキナーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばc−Ablファミリー構成員およびそれらの遺伝子融合産物の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、PD180970、AG957、NSC680410またはPD173955(ParkeDavisから);BMS354825;
xii)プロテインキナーゼC(PKC)およびセリン/トレオニンキナーゼのRafファミリーの構成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDKおよびRas/MAPKファミリーの構成員、またはPI(3)キナーゼファミリーまたはPI(3)−キナーゼ−関連キナーゼファミリーの構成員、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)の構成員の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特に米国特許第5093330号に開示されたスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンがあり、さらなる化合物の例には、例えばUCN−01;サフィンゴール;BAY43−9006;ブリオスタチン1;ペリフォシン;イルモフォシン;RO318220およびRO320432;GO6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;イソキノリン化合物、例えば国際公開第00/09495号に開示されたもの;FTI;PD184352またはQAN697、P13K阻害剤がある;
xiii)プロテイン−チロシンキナーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート(グリベック(GLEEVEC))、チルホスチンまたはピリミジルアミノベンズアミドおよびその誘導体。チルホスチンは、好ましくは低分子量(Mr<1500)化合物またはその医薬上許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル類またはS−アリールベンゼンマロニリルまたは二基質キノリン類の化合物から選択される化合物、さらに特定すれば、チルホスチンA23/RG−50810、AG99、チルホスチンAG213、チルホスチンAG1748、チルホスチンAG490、チルホスチンB44、チルホスチンB44(+)鏡像体、チルホスチンAG555、AG494、チルホスチンAG556;AG957およびアダホスチン(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル、NSC680410、アダホスチン)から成る群から選択される化合物である。
xiv)表皮成長因子ファミリーの受容体チロシンキナーゼ(ホモまたはヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えば表皮成長因子受容体ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物は、特にEGF受容体チロシンキナーゼファミリーの構成員、例えばEGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4を阻害するかまたはEGFまたはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に国際公開第97/02266号(例、実施例39の化合物)、または欧州特許第0564409号、国際公開第99/03854号、欧州特許第0520722号、欧州特許第0566226号、欧州特許第0787722号、欧州特許第0837063号、米国特許第5747498号、国際公開第98/10767号、国際公開第97/30034号、国際公開第97/49688号、国際公開第97/38983号、および特に国際公開第96/30347号(例、CP358774として知られる化合物)、国際公開第96/33980号(例、化合物ZD1839)および国際公開第95/03283号(例、化合物ZM105180)で包括的かつ具体的に開示された化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ(ハーセプチン(HERCEPTIN、登録商標))、セツキシマブ、イレッサ、OSI−774、Cl−1033、EKB−569、ラパチニブ、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3および国際公開第03/013541号に開示されている7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、エルロチニブおよびゲフィチニブである。エルロチニブは、例えばタルセバ(TARCEVA)として、ゲフィチニブはイレッサ(IRESSA)として市販されている形態で投与され得、表皮成長因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体ABX−EGFRもある。
xv)セリン/トレオニンmTORキナーゼの活性/機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物は、特にmTORキナーゼファミリーの構成員をターゲッティング/阻害する化合物、タンパク質または抗体であり、例えばRAD、RAD001、CCI−779、ABT578、SAR543、ラパマイシンおよびその誘導体/類似体、AriadからのAP23573およびAP23841、エベロリムス(サーティカン(CERTICAN))およびシロリムスがある。サーティカン(エベロリムス、RAD)、すなわちT細胞および血管平滑筋細胞の増殖を阻止する研究上新規の増殖シグナル阻害剤
を含むが、これらに限定されるわけではない。
i)血管内皮増殖因子受容体(VEGF)の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばVEGFの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特にVEGF受容体を阻害する化合物、例えば、限定するわけではないが、{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリニジンピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(AEE788として知られている)を含む、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、BAY43−9006、国際公開第00/09495号に開示されたイソルコリン(isolcholine)化合物、例えば(4−tert−ブチル−フェニル)−94−ピリジン−4−イルメチル−イソキノリン−1−イル)−アミン;
ii)血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばPDGFRの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特にPDGF受容体を阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668およびGFB−111;
iii)線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
iv)インスリン様増殖因子受容体1(IGF−1R)の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばIGF−1Rの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特にIGF−1R受容体を阻害する化合物。4−アミノ−5−フェニル−7−シクロブチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体などの国際公開第02/092599号に開示された化合物およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されるわけではない;
v)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
vi)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
vii)c−Met受容体の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
viii)Ret受容体チロシンキナーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
ix)Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
x)C−kit受容体チロシンキナーゼ(PDGFRファミリーの一部)の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばc−Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特にc−Kit受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ;
xi)c−Ablファミリーの構成員およびそれらの遺伝子融合産物、例えばBCR−Ablキナーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばc−Ablファミリー構成員およびそれらの遺伝子融合産物の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、PD180970、AG957、NSC680410またはPD173955(ParkeDavisから);BMS354825;
xii)プロテインキナーゼC(PKC)およびセリン/トレオニンキナーゼのRafファミリーの構成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDKおよびRas/MAPKファミリーの構成員、またはPI(3)キナーゼファミリーまたはPI(3)−キナーゼ−関連キナーゼファミリーの構成員、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)の構成員の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特に米国特許第5093330号に開示されたスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンがあり、さらなる化合物の例には、例えばUCN−01;サフィンゴール;BAY43−9006;ブリオスタチン1;ペリフォシン;イルモフォシン;RO318220およびRO320432;GO6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;イソキノリン化合物、例えば国際公開第00/09495号に開示されたもの;FTI;PD184352またはQAN697、P13K阻害剤がある;
xiii)プロテイン−チロシンキナーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート(グリベック(GLEEVEC))、チルホスチンまたはピリミジルアミノベンズアミドおよびその誘導体。チルホスチンは、好ましくは低分子量(Mr<1500)化合物またはその医薬上許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル類またはS−アリールベンゼンマロニリルまたは二基質キノリン類の化合物から選択される化合物、さらに特定すれば、チルホスチンA23/RG−50810、AG99、チルホスチンAG213、チルホスチンAG1748、チルホスチンAG490、チルホスチンB44、チルホスチンB44(+)鏡像体、チルホスチンAG555、AG494、チルホスチンAG556;AG957およびアダホスチン(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル、NSC680410、アダホスチン)から成る群から選択される化合物である。
xiv)表皮成長因子ファミリーの受容体チロシンキナーゼ(ホモまたはヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えば表皮成長因子受容体ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物は、特にEGF受容体チロシンキナーゼファミリーの構成員、例えばEGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4を阻害するかまたはEGFまたはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に国際公開第97/02266号(例、実施例39の化合物)、または欧州特許第0564409号、国際公開第99/03854号、欧州特許第0520722号、欧州特許第0566226号、欧州特許第0787722号、欧州特許第0837063号、米国特許第5747498号、国際公開第98/10767号、国際公開第97/30034号、国際公開第97/49688号、国際公開第97/38983号、および特に国際公開第96/30347号(例、CP358774として知られる化合物)、国際公開第96/33980号(例、化合物ZD1839)および国際公開第95/03283号(例、化合物ZM105180)で包括的かつ具体的に開示された化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ(ハーセプチン(HERCEPTIN、登録商標))、セツキシマブ、イレッサ、OSI−774、Cl−1033、EKB−569、ラパチニブ、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3および国際公開第03/013541号に開示されている7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、エルロチニブおよびゲフィチニブである。エルロチニブは、例えばタルセバ(TARCEVA)として、ゲフィチニブはイレッサ(IRESSA)として市販されている形態で投与され得、表皮成長因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体ABX−EGFRもある。
xv)セリン/トレオニンmTORキナーゼの活性/機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物は、特にmTORキナーゼファミリーの構成員をターゲッティング/阻害する化合物、タンパク質または抗体であり、例えばRAD、RAD001、CCI−779、ABT578、SAR543、ラパマイシンおよびその誘導体/類似体、AriadからのAP23573およびAP23841、エベロリムス(サーティカン(CERTICAN))およびシロリムスがある。サーティカン(エベロリムス、RAD)、すなわちT細胞および血管平滑筋細胞の増殖を阻止する研究上新規の増殖シグナル阻害剤
を含むが、これらに限定されるわけではない。
抗体と言えば、無傷のモノクローナル抗体、ナノボディ、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの無傷抗体から形成される多重特異性抗体、および所望の生物活性を呈する場合の抗体フラグメントを包含する。
本明細書で使用している「タンパク質または脂質ホスファターゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物」の語は、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2Aの阻害剤、PTENまたはCDC25、例えばオカダ酸またはその誘導体を包含するが、これらに限定されるわけではない。
「さらなる血管新生阻害化合物」の語は、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連していない活性に関して別の機構を有する化合物、例えばサリドマイド(サロミド(THALOMID))、レナリドマイド(レブリミド(REVLIMID))およびTNP−470を含むが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「細胞分化過程を誘導する化合物」の語は、レチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノールを含むが、これらに限定されるわけではない。
「ゲニステイン、オロモウシンおよび/またはチルホスチンを調節する制御剤」の語は、ダイドゼイン、別名4H−1−ベンゾピラン−4−オン,7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−(9Cl);イソ−オロモウシンおよびチルホスチン1を包含するが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」の語は、例えばCox−2阻害剤を含むが、これに限定されるわけではない。本明細書で使用している「COX−2阻害剤」の語は、酵素cox−2(シクロオキシゲナーゼ−2)をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。COX−2阻害剤の例には、1H−インドール−3−アセトアミド,1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−N−(2−フェニルエチル)−(9Cl);5−アルキル置換2−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(セレブレックス(CELEBREX))、ロフェコキシブ(バイオックス(VIOXX))、エトリコキシブ、バルデコキシブ;または5−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢酸、例えば5−メチル−2−(2’−クロロ−6’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブおよびセレコキシブがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「cRAFキナーゼ阻害剤」の語は、TNFにより誘導されるE−セレクチンおよび血管接着分子−1のアップレギュレーションをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。Rafキナーゼは、細胞分化、増殖およびアポトーシスにおける細胞外シグナル調節キナーゼとして重要な役割を演じる。cRAFキナーゼ阻害剤の標的には、RAF1があるが、これに限定されるわけではない。cRAFキナーゼ阻害剤の例には、3−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンジリデン)−5−ヨード−1,3−ジヒドロインドール−2−オンおよびベンズアミド,3−(ジメチルアミノ)−N−[3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルフェニル]−(9Cl)があるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「サイクリン依存性キナーゼ阻害剤」の語は、哺乳類細胞周期の調節においてある一定の役割を演じるサイクリン依存性キナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。細胞周期の進行は、サイクリン依存性キナーゼ(Cdk)およびサイクリンの活性化および後続の不活化を含む一連の連続事象により調節される。Cdkは、それらの調節サブユニット、サイクリンに結合することにより活性ヘテロ二量体複合体を形成するセリン/トレオニンキナーゼの一群である。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例には、CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3ベータおよびERKがあるが、これらに限定されるわけではない。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の例には、N9−イソプロピル−オロモウシン、オロモウシン、安息香酸,2−クロロ−4−[[2−[[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]アミノ]−9−(1−メチルエチル)−9H−プリン−6−イル]アミノ]−(9Cl)としても知られている、プルバラノールB、ロアスコビチン、インジルビン、別名2H−インドール−2−オン,3−(1,3−ジヒドロ−3−オキソ−2H−インドール−2−イリデン)−1,3−ジヒドロ−(9Cl)、ケンパウロン、別名インドロ[3,2−d][1]ベンズアゼピン−6(5H)−オン,9−ブロモ−7,12−ジヒドロ−(9Cl)、プルバラノールA、別名1−ブタノール,2−[[6−[(3−クロロフェニル)アミノ]−9−(1−メチルエチル)−9H−プリン−2−イル]アミノ]−3−メチル−,(2R)−(9Cl)およびインジルビン−3’−モノオキシムがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「システインプロテアーゼ阻害剤」の語は、哺乳類細胞代謝回転およびアポトーシスにおいて極めて重大な役割を演じるシステインプロテアーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。システインプロテアーゼ阻害剤の例には、4−モルホリンカルボキサミド、N−[(1S)−3−フルオロ−2−オキソ−1−(2−フェニルエチル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1−(フェニルメチル)エチル]−(9Cl)があるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「DNAインターカレーター」の語は、DNAに結合し、DNA、RNAおよびタンパク質合成を阻害する化合物に関するものである。DNAインターカレーターの例には、プリカマイシンおよびダクチノマイシンがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「DNA鎖切断分子」の語は、DNA鎖切断を誘発することにより、DNA合成を阻止し、RNAおよびタンパク質合成を阻止する化合物に関するものである。DNA鎖切断分子の例には、ブレオマイシンがあるがこれに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「E3リガーゼ阻害剤」の語は、プロテアソームでのタンパク質分解をまねく、タンパク質へのユビキチン鎖の転移を阻害するE3リガーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。E3リガーゼ阻害剤の例には、N−((3,3,3−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル)プロピオニル)スルファニルアミドがあるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「EDG結合剤」の語は、リンパ球再循環をモジュレーションする免疫抑制剤の類を包含するもので、例えばFTY720があるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「内分泌ホルモン」の語は、主に下垂体に対して作用することにより雄においてホルモンの抑制を誘発する化合物に関するものであり、その実効作用はテストステロンを去勢レベルまで低下させることである。雌では、卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン合成の両方が阻害される。内分泌ホルモンの例には、ロイプロリドおよび酢酸メゲストロールがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物」の語は、受容体チロシンキナーゼ(ホモまたはヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものであり、例えば表皮成長因子受容体ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物は、特にEGF受容体チロシンキナーゼファミリーの構成員、例えばEGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4を阻害するかまたはEGFまたはEGF−関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体である化合物であり、特に国際公開第97/02266号で包括的かつ具体的に開示された化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば欧州特許第0564409号、国際公開第99/03854号、欧州特許第0520722号、欧州特許第0566226号、欧州特許第0787722号、欧州特許第0837063号、米国特許第5747498号、国際公開第98/10767号、国際公開第97/30034号、国際公開第97/49688号、国際公開第97/38983号および特に国際公開第96/30347号(例、CP358774として知られている化合物)、国際公開第96/33980号(例、化合物ZD1839)および国際公開第95/03283号(例、化合物ZM105180)における化合物、例えばトラスツズマブ(ハーセプチン(HERCEPTIN、登録商標))、セツキシマブ、イレッサ(IRESSA)、OSI−774、CI−1033、EKB−569、ラパチニブ、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、および国際公開第03/013541号に開示されている7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、エルロチニブおよびゲフィチニブである。エルロチニブは例えばタルセバ(TARCEVA)として、ゲフィチニブはイレッサ(IRESSA)として、市販されている形態で投与され得、表皮成長因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体ABX−EGFRもある。EGFRキナーゼ阻害剤の標的には、グアニリルシクラーゼ(GC−C)およびHER2があるが、これらに限定されるわけではない。EGFRキナーゼ阻害剤の他の例には、チルホスチン23、チルホスチン25、チルホスチン47、チルホスチン51およびチルホスチンAG825があるが、これらに限定されるわけではない。EGFRチロシンキナーゼ阻害剤の標的には、EGFR、PTKおよびチューブリンがある。EGFRチロシンキナーゼ阻害剤の他の例には、2−プロペンアミド,2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−フェニル−,(2E)−(9Cl)、チルホスチンAg1478、ラベンダスチンAおよび3−ピリジンアセトニトリル,α−[(3,5−ジクロロフェニル)メチレン]−,(αZ)−(9Cl)があるが、これらに限定されるわけではない。EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤の例にはチルホスチン46があるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」の語は、通常、癌において異常な活性を示すRasタンパク質をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の標的には、RASがあるが、これに限定されるわけではない。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の例には、α−ヒドロキシファルネシルホスホン酸、酪酸,2−[[(2S)−2−[[(2S,3S)−2−[[(2R)−2−アミノ−3−メルカプトプロピル]アミノ]−3−メチルペンチル]オキシ]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]−4−(メチルスルホニル)−1−メチルエチルエステル,(2S)−(9cl)およびマヌマイシンAがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「Flk−1キナーゼ阻害剤」の語は、Flk−1チロシンキナーゼ活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。Flk−1キナーゼ阻害剤の標的にはKDRがあるが、これに限定されるわけではない。Flk−1キナーゼ阻害剤の例には、2−プロペンアミド,2−シアノ−3−[4−ヒドロキシ−3,5−ビス(1−メチルエチル)フェニル]−N−(3−フェニルプロピル)−,(2E)−(9Cl)があるが、これに限定されるわけではない。本明細書で使用している「Flt−3の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物」の語は、Flt−3を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばN−ベンゾイル−スタウロスポリン、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、スニチニブとしても知られ、スーテント(SUTENT)として市販されているSU11248およびMLN518を含むが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「ゴナドレリンアゴニスト」の語は、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されるわけではない。ゴセレリンは、米国特許第4100274号に開示されており、ゾラデックス(ZOLADEX)として市販されている。アバレリックスは、例えば米国特許第5843901号に開示された要領で処方され得る。
本明細書で使用している「グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤」の語は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。高度保存され、偏在的に発現されるセリン/トレオニンプロテインキナーゼである、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3;タウプロテインキナーゼI)は、多重細胞プロセスのシグナル伝達カスケードに関与しており、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管重合/脱重合およびアポトーシスを含む多様な一連の細胞機能の調節に関与することが示されたプロテインキナーゼである。GSK3阻害剤の例には、インジルビン−3’−モノオキシムがあるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「ヘパラナーゼ阻害剤」の語は、硫酸ヘパリン分解をターゲッティング、低減化または阻害する化合物をいう。この語は、PI−88を含むが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤」の語は、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばFMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt−3R)の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、インターフェロン、1−b−D−アラビノフラノシルシトシン(ara−c)およびビスルファン、およびALK阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物を含むが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤」の語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関するものである。これには、国際公開第02/22577号に開示された化合物、特にN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドがあるが、これに限定されるわけではない。さらに、それにはスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA);[4−(2−アミノ−フェニルカルバモイル)−ベンジル]−カルバミン酸ピリジン−3−イルメチルエステルおよびその誘導体;酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンA、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド;デプデシンおよびトラポキシンがある。他の例には、デプデシン、シクロ[L−アラニル−D−アラニル−(αS,2S)−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−D−プロリル](9Cl)としても知られているHC毒素、フェニル酪酸ナトリウム、スベロイルビス−ヒドロキサム酸およびトリコスタチンAがある。
本明細書で使用している「HSP90阻害剤」の語は、HSP90の内因性アデノシントリホスファターゼ活性をターゲッティング、低減化または阻害し、ユビキチンプロテオソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解、ターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。HSP90阻害剤の可能性のある間接的標的には、FLT3、BCR−ABL、CHK1、CYP3A5*3および/またはNQ01*2がある。HSP90の内因性アデノシントリホスファターゼ活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物は、特にHSP90のアデノシントリホスファターゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体であり、例えば17−アリルアミノ,17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラジシコールおよびHDAC阻害剤がある。HSP90阻害剤の他の例には、ゲルダナマイシン,17−デメトキシ−17−(2−プロペニルアミノ)−(9Cl)、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルアミドおよびゲルダナマイシンがある。
本明細書で使用している「コルチコステロイド封入インプラント」の語は、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの薬剤を含むが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「I−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK)」の語は、NF−カッパBをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。IKK阻害剤の例には、2−プロペンニトリル,3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−,(2E)−(9Cl)があるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤」の語は、ホスファチジルイノシトール 3−キナーゼ、微小管結合タンパク質およびS6キナーゼの活性をモジュレーションする化合物に関するものである。インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例には、ヒドロキシ−2−ナフタレニルメチルホスホン酸があるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「c−Jun N−末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤」の語は、JNKをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。JNK、すなわちセリン指向プロテインキナーゼは、c−JunおよびATF2のリン酸化および活性化に関与し、代謝、増殖、細胞分化およびアポトーシスにおいて顕著な役割を演じる。JNK阻害剤についての標的にはDNMTがあるが、これに限定されるわけではない。JNK阻害剤の例には、ピラゾールアントロンおよび/またはエピガロカテキンガレートがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「微小管結合剤」の語は、有糸***期および間期細胞機能に不可欠である微小管ネットワークを破壊することにより作用する化合物に関するものである。微小管結合剤の例には、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビン、ジスコデルモリド、コチシン(cochicine)およびエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンBまたはその誘導体があるが、これらに限定されるわけではない。パクリタキセルはタキソール(TAXOL)として、ドセタキセルはタキソテール(TAXOTERE)として、硫酸ビンブラスチンはビンブラスチン(VINBLASTIN)RPとして、硫酸ビンクリスチンはファルミスチン(FARMISTIN)として市販されている。パクリタキセルの一般形態およびパクリタキセルの様々な用量形態も含まれる。パクリタキセルの一般形態は、ベタキソロール塩酸塩を含むが、これに限定されるわけではない。パクリタキセルの様々な用量形態には、アブラキサン(ABRAXANE)、オンキソール(ONXOL)、サイトタックス(CYTOTAX)として市販されているアルブミン微小粒子パクリタキセルがあるが、これらに限定されるわけではない。ジスコデルモリドは、例えば米国特許第5010099号に開示された要領で得られる。また、米国特許第6194181号、国際公開第98/10121号、国際公開第98/25929号、国際公開第98/08849号、国際公開第99/43653号、国際公開第98/22461号および国際公開第00/31247号で開示されたエポソリン誘導体も含まれる。特に好ましいのはエポソリンAおよび/またはBである。
本明細書で使用している「マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ阻害剤」の語は、MAPをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。MAPキナーゼは、様々な細胞外刺激因子に応答して活性化され、細胞表面から核までのシグナル伝達を担うプロテインセリン/トレオニンキナーゼの一群である。それらは、炎症、アポトーシス細胞死、発癌性形質転換、腫瘍細胞浸潤および転移を含む、幾つかの生理学的および病理学的細胞現象を調節する。MAPキナーゼ阻害剤の例には、ベンゼンスルホンアミド、N−[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−2−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−(9Cl)があるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「MDM2阻害剤」の語は、MDM2およびp53腫瘍サプレッサー間の相互作用をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。MDM2阻害剤の例には、トランス−4−ヨード,4’−ボラニル−カルコンがあるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「MEK阻害剤」の語は、MAPキナーゼ、MEKのキナーゼ活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。MEK阻害剤の標的には、ERKがあるが、これに限定されるわけではない。MEK阻害剤の間接的標的には、サイクリンD1があるが、これに限定されるわけではない。MEK阻害剤の例には、ブタンジニトリル,ビス[アミノ[2−アミノフェニル)チオ]メチレン]−(9Cl)があるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」の語は、限定されるわけではないが、メチオニンアミノペプチダーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物を包含する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
本明細書で使用している「MMP阻害剤」の語は、腫瘍周囲の組織構造の喪失の促進および腫瘍成長の助長、新脈管形成および転移に関与する酵素MMP−2およびMMP−9を含むポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラスをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。MMP阻害剤の標的には、ポリペプチドデホルミラーゼがあるが、これらに限定されるわけではない。MMP阻害剤の例には、アクチノニン、別名ブタンジアミド,N4−ヒドロキシ−N1−[(1S)−1−[[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]カルボニル]−2−メチルプロピル]−2−ペンチル−,(2R)−(9Cl)、エピガロカテキンガレート、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサマートペプチド模倣阻害剤バチマスタット、およびその経口的に生物学的利用能のある類似体マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、TAA211、MMI270BまたはAAJ996があるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「モノクローナル抗体」の語は、パニツムマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、イブリツモマブ・チウセキタンおよびトシツモマブおよびヨウ素I 131を包含するが、これらに限定されるわけではない。ベバシズマブは例えばアバスチン(AVASTIN)として、セツキシマブはアービタックス(ERBITUX)として、トラスツズマブはハーセプチンとして、リツキシマブはマブセラ(MABTHERA)として、イブリツモマブ・チウセキタンはゼヴァリン(ZEVULIN)として、トシツモマブおよびヨウ素I 131はベキサール(BEXXAR)として市販されている形態で投与され得る。
本明細書で使用している「NGFRチロシン-キナーゼ-阻害剤」の語は、神経成長因子依存性p140c−trkチロシンリン酸化をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。NGFRチロシン-キナーゼ-阻害剤の標的には、HER2、FLK1、FAK、TrkAおよび/またはTrkCがあるが、これらに限定されるわけではない。間接的標的はRAF1の発現を阻害する。NGFRチロシン-キナーゼ-阻害剤の例には、チルホスチンAG879があるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「p38MAPキナーゼ阻害剤」の語は、MAPKファミリーの一員であるp38−MAPKをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。MAPKファミリー構成員は、チロシンおよびトレオニン残基のリン酸化により活性化されるセリン/トレオニンキナーゼである。このキナーゼは、リン酸化された後、多くの細胞性ストレスおよび炎症刺激因子により活性化され、重要な細胞性応答、例えばアポトーシスおよび炎症反応の調節に関与すると考えられている。p38MAPキナーゼ阻害剤の例には、フェノール,4−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−(9Cl)があるが、これに限定されるわけではない。SAPK2/p38キナーゼ阻害剤の例には、ベンズアミド,3−(ジメチルアミノ)−N−[3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルフェニル]−(9Cl)があるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「p56チロシンキナーゼ阻害剤」の語は、T細胞の発達および活性化にとって極めて重要なリンパ系特異的SRCファミリーチロシンキナーゼである酵素のp56チロシンキナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。p56チロシンキナーゼ阻害剤の標的にはLckがあるが、これに限定されるわけではない。Lckは、CD4、CD8およびIL−2受容体のベータ鎖の細胞質ドメインと会合し、TCR伝達によるT細胞活性化の最初の段階に関与すると考えられている。p56チロシンキナーゼ阻害剤の例には、ダムナカンサル、別名2−アントラセンカルボキシアルデヒド,9,10−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−1−メトキシ−9,10−ジオキソ−(9Cl)および/またはチルホスチン46があるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤」の語は、C−kit受容体チロシンキナーゼ(PDGFRファミリーの一部)の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものであり、例えばc−Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特にc−Kit受容体を阻害する化合物がある。PDGFは、正常な細胞、および癌、アテローム性動脈硬化および線維症などの様々な病的状態での細胞増殖、走化性および生存の調節において中心的役割を演じる。PDGFファミリーは、二量体イソ型(PDGF−AA、PDGF−BB、PDGF−AB、PDGF−CCおよびPDGF−DD)により構成され、それらは2種の受容体チロシンキナーゼに異なる形で結合することによりそれらの細胞作用を発揮する。PDGFR−αおよびPDGFR−βは、それぞれ〜170kDaおよび180kDaの分子質量を有する。PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、PDGFR、FLT3および/またはC−kitがあるが、これらに限定されるわけではない。PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤の例には、チルホスチンAG1296、チルホスチン9、1,3−ブタジエン−1,1,3−トリカルボニトリル,2−アミノ−4−(1H−インドール−5−イル)−(9Cl)、イマチニブおよびイレッサがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤」の語は、PI 3−キナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。PI 3−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子、上皮増殖因子、コロニー刺激因子および肝細胞増殖因子を含む、若干のホルモンおよび増殖因子刺激因子に応じて増加することが示されており、細胞の増殖および形質転換に関連した過程に大きく関与している。ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤の標的の例には、Pi3Kがあるが、これに限定されるわけではない。ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤の例には、ワートマニン、別名3H−フロ[4,3,2−de]インデノ[4,5−h]−2−ベンゾピラン−3,6,9−トリオン、11−(アセチルオキシ)−1,6b,7,8,9a,10,11,11b−オクタヒドロ−1−(メトキシメチル)−9a,11b−ジメチル−,(1S,6bR,9aS,11R,11bR)−(9Cl)、8−フェニル−2−(モルホリン−4−イル)−クロメン−4−オンおよび/またはケルセチン二水和物があるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「ホスファターゼ阻害剤」の語は、ホスファターゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ホスファターゼは、ホスホリル基を除去し、タンパク質をその元の脱リン酸化状態に戻す。このため、リン酸化−脱リン酸化周期は、分子「オン−オフ」スイッチとしてみなされ得る。ホスファターゼ阻害剤の例には、カンタリジン酸、カンタリジンおよびL−ロイシンアミド、N−[4−(2−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−L−α−グルタミル−,(E)−(9Cl)があるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「光線力学的治療」の語は、光感受性薬剤として知られているある種の化学物質を使用することにより、癌を処置または予防する治療をいう。光線力学的治療の例には、例えばビスダイン(VISUDYNE)およびポリフィマーナトリウムなどの薬剤による処置があるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「白金製剤」の語は、白金を含み、DNA分子の鎖間および鎖内架橋を形成することによりDNA合成を阻害する化合物に関するものである。白金製剤の例には、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シスプラチナム、サトラプラチンおよびZD0473などの白金製剤があるが、これらに限定されるわけではない。カルボプラチンは例えばカルボプラット(CARBOPLAT)として、オキサリプラチンはエロキサチン(ELOXATIN)として市販されている形態で投与され得る。
本明細書で使用している「タンパク質ホスファターゼ阻害剤」の語は、タンパク質ホスファターゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。本明細書で使用している「PP1またはPP2阻害剤」の語は、Ser/Thrタンパク質ホスファターゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。PP1を含むI型ホスファターゼは、インヒビター−1(I−1)およびインヒビター−2(I−2)として知られる2種の熱安定性タンパク質により阻害され得る。それらは、ホスホリラーゼキナーゼのβサブユニットを優先的に脱リン酸化する。II型ホスファターゼは、さらに自然活性型(PP2A)、CA2+依存性(PP2B)およびMg2+依存性(PP2C)クラスのホスファターゼに分けられる。PP1およびPP2A阻害剤の例には、カンタリジン酸および/またはカンタリジンがあるが、これらに限定されるわけではない。本明細書で使用している「チロシンホスファターゼ阻害剤」の語は、チロシンホスファターゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)は、ホスファターゼファミリーに比較的最近加えられたものである。それらは、タンパク質のリン酸化チロシン残基からリン酸基を除去する。PTPは、多様な構造的特徴を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動性および細胞骨格機能の調節において重要な役割を演じる。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例には、アルカリホスファターゼ(ALP)、ヘパラナーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼおよび/または前立腺性酸性ホスファターゼがあるが、これらに限定されるわけではない。チロシンホスファターゼ阻害剤の例には、シュウ酸L−P−ブロモテトラミゾール、2(5H)−フラノン,4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−(1−オキソヘキサデシル),(5R)−(9Cl)およびベンジルホスホン酸があるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「PKC阻害剤」の語は、PKCおよびそのイソ酵素をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。偏在性リン脂質依存性酵素であるPKCは、細胞増殖、分化およびアポトーシスに随伴するシグナル伝達に関与している。PKC阻害剤の標的の例には、MAPKおよび/またはNF−カッパBがあるが、これらに限定されるわけではない。PKC阻害剤の例には、1H−ピロロ−2,5−ジオン,3−[1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−インドール−3−イル]−4−(1H−インドール−3−イル)−(9Cl)、ビスインドリルマレイミドIX、スフィンゴシン、別名4−オクタデセン−1,3−ジオール,2−アミノ−,(2S,3R,4E)−(9Cl)、スタウロスポリン、別名9,13−エポキシ−1H,9H−ジインドロ[1,2,3−gh:3’,2’,1’−Im]ピロロ[3,4−j][1,7]ベンゾジアゾニン−1−オン,2,3,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−10−メトキシ−9−メチル−11−(メチルアミノ)−,(9S,10R,11R,13R)−(9Cl)、チルホスチン51、およびヒペリシン、別名フェナントロ[1,10,9,8−opqra]ペリレン−7,14−ジオン,1,3,4,6,8,13−ヘキサヒドロキシ−10,11−ジメチル−,立体異性体(6Cl,7Cl,8Cl,9Cl)があるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「PKCデルタキナーゼ阻害剤」の語は、PKCのデルタイソ酵素をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。デルタイソ酵素は、慣用的PKCイソ酵素であり、Ca2+−依存性である。PKCデルタキナーゼ阻害剤の例には、ロットレリン、別名2−プロペン−1−オン,1−[6−[(3−アセチル−2,4,6−トリヒドロキシ−5−メチルフェニル)メチル]−5,7−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−8−イル]−3−フェニル−,(2E)−(9Cl)があるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「ポリアミン合成阻害剤」の語は、ポリアミンスペルミジンをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ポリアミンのスペルミジンおよびスペルミンは、細胞増殖にとって決定的な重要性を有するが、それらの正確な作用機序は不明である。腫瘍細胞は、生合成酵素の高い活性および増強されたポリアミンプールにより反映される改変されたポリアミンホメオスタシスを有する。ポリアミン合成阻害剤の例には、(−)−2−ジフルオロメチルオルニチンとしても知られているDMFO、N1,N12−ジエチルスペルミン4HClがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「プロテオソーム阻害剤」の語は、プロテオソームをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。プロテオソーム阻害剤の標的の例には、O(2)(−)−生成NADPHオキシダーゼ、NF−カッパBおよび/またはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼIがあるが、これらに限定されるわけではない。プロテオソーム阻害剤の例には、アクラシノマイシンA、グリオトキシン、PS−341、MLN341、ボルテゾミブまたはベルケードがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「PTP1B阻害剤」の語は、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤である、PTP1Bをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。PTP1B阻害剤の例には、L−ロイシンアミド,N−[4−(2−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−L−α−グルタミル−,(E)−(9Cl)があるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「プロテインチロシンキナーゼ阻害剤」の語は、プロテインチロシンキナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。プロテインチロシンキナーゼ(PTK)は、細胞増殖、分化、代謝、移動および生存の調節において鍵となる役割を演じる。それらは、受容体PTKおよび非受容体PTKとして分類される。受容体PTKは、貫膜セグメントを伴う1本のポリペプチド鎖を含む。このセグメントの細胞外末端は、高親和力のリガンド結合ドメインを含み、細胞質末端は、触媒性コアおよび調節配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、ERK1、ERK2、ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFRおよび/またはFLT3があるが、これらに限定されるわけではない。間接的標的の例には、TNFα、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM−1および/またはE−セレクチンがあるが、これらに限定されるわけではない。チロシンキナーゼ阻害剤の例には、チルホスチンAG126、チルホスチンAg1288、チルホスチンAg1295、ゲルダナマイシンおよびゲニステインがあるが、これらに限定されるわけではない。
非受容体チロシンキナーゼは、SRC、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、CskおよびSykファミリーの構成員を含む。それらは、細胞質および核に存在する。それらは、明確なキナーゼ調節、基質リン酸化および機能を呈する。これらのキナーゼの調節不全は、幾つかのヒト疾患に関連付けられている。
本明細書で使用している「SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤」の語は、SRCをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例には、PP1、別名1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン,1−(1,1−ジメチルエチル)−3−(1−ナフタレニル)−(9Cl)およびPP2、別名1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン,3−(4−クロロフェニル)−1−(1,1−ジメチルエチル)−(9Cl)があるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「Sykチロシンキナーゼ阻害剤」の語は、Sykをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。Sykチロシンキナーゼ阻害剤に関する標的の例には、Syk、STAT3および/またはSTAT5があるが、これらに限定されるわけではない。Sykチロシンキナーゼ阻害剤の例には、1,2−ベンゼンジオール,4−[(1E)−2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エテニル]−(9Cl)としても知られているピセアタンノールがあるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「ヤヌス(JAK−2および/またはJAK−3)チロシンキナーゼ阻害剤」の語は、ヤヌスチロシンキナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ヤヌスチロシンキナーゼ阻害剤は、抗血栓性、抗アレルギー性および免疫抑制特性をもつ抗白血病剤であることが示された。JAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、JAK2、JAK3、STAT3があるが、これらに限定されるわけではない。JAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤の間接的標的には、CDK2があるが、これに限定されるわけではない。JAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤の例には、チルホスチンAG490および2−ナフチルビニルケトンがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「Ras発癌性イソ型の阻害剤」の語は、H−Ras、K−RasまたはN−Rasを含むが、これらに限定されるわけではないものとし、Rasの発癌活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)、例えばL−744832、DK8G557またはR115777(ザルネストラ(ZARNESTRA))をいう。
本明細書で使用している「レチノイド」の語は、レチノイド依存性受容体をターゲッティング、低減化または阻害する化合物を指す。例としては、イソトレチノインおよびトレチノインがあるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」の語は、限定されるわけではないが、フルダラビンおよび/またはara−C、6−チオグアニン、5−FU、クラドリビン、6−メルカプトプリン、特にALLに対するara−Cとの組み合わせ剤として、および/またはペントスタチンを含む、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を包含するが、これに限定されるわけではない。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシ尿素または2−ヒドロキシ−1H−イソインドール−1,3−ジオン誘導体、例えばPL−1、PL−2、PL−3、PL−4、PL−5、PL−6、PL−7またはPL−8である。Nandy et al.、Acta Oncologica、第33巻、8号953−961頁(1994)参照。
本明細書で使用している「RNAポリメラーゼII延長阻害剤」の語は、CHO細胞においてインスリン刺激核および細胞質ゾルp70S6キナーゼをターゲッティング、低減化または阻害し、カゼインキナーゼIIに依存的であり得るRNAポリメラーゼII転写をターゲッティング、低減化または阻害し、ウシ卵母細胞において卵核胞分解をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。RNAポリメラーゼII延長阻害剤の例には、5,6−ジクロロ−1−ベータ−D−リボフラノシルベンズイミダゾールがあるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」の語は、米国特許第5461076号に開示された化合物を含むが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤」の語は、セリン/トレオニンキナーゼを阻害する化合物に関するものである。セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例には、dsRNA−依存性プロテインキナーゼ(PKR)があるが、これに限定されるわけではない。セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤の間接的標的の例には、MCP−1、NF−カッパB、eIF2アルファ、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF−1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS−1、HIF−1、エリトロポエチンおよび/またはCYP1A1があるが、これらに限定されるわけではない。セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤の例には、ソラフェニブおよび2−アミノプリン、別名1H−プリン−2−アミン(9Cl)があるが、これらに限定されるわけではない。ソラフェニブは、ネクサバール(NEXAVAR)として市販されている。
本明細書で使用している「セリン/トレオニンmTORキナーゼの活性/機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物」の語は、mTORキナーゼファミリーの構成員をターゲッティング/阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばRAD、RAD001、CCI−779、ABT578、SAR543、ラパマイシンおよびその誘導体/類似体、AriadからのAP23573およびAP23841、エベロリムス(サーティカン(CERTICAN))およびシロリムス(ラパミューン(RAPAMUNE))、CCI−779およびABT578を包含するが、これらに限定されるわけではない。サーティカン(エベロリムス、RAD)は、T細胞および血管平滑筋細胞の増殖を阻止する研究上新規の増殖シグナル阻害剤である。
本明細書で使用している「ソマトスタチン受容体拮抗物質」の語は、例えばオクトレオリドおよびSOM230など、ソマトスタチン受容体をターゲッティング、処理または阻害する作用物質を包含するが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「ステロール生合成阻害剤」の語は、ステロール類、例えばコレステロールの生合成を阻害する化合物に関するものである。ステロール生合成阻害剤に関する標的の例には、スクアレンエポキシダーゼおよびCYP2D6があるが、これらに限定されるわけではない。ステロール生合成阻害剤の例には、テルビナジンがあるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「テロメラーゼ阻害剤」の語は、テロメラーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物を包含するが、これに限定されるわけではない。テロメラーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
「トポイソメラーゼ阻害剤」の語は、トポイソメラーゼI阻害剤およびトポイソメラーゼII阻害剤を包含する。トポイソメラーゼI阻害剤の例には、トポテカン、LBQ707としても知られているギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその類似体、9−ニトロカンプトテシンおよび高分子量カンプトテシンコンジュゲートPNU−166148(国際公開第99/17804号における化合物A1)、10−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩、エトポシド、イダルビシン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩、テニポシド、トポテカン塩酸塩、ドキソルビシン、エピルビシン塩酸塩、ミトキサントロン塩酸塩、およびダウノルビシン塩酸塩があるが、これらに限定されるわけではない。イリノテカンは、例えば登録商標名カンプトサール(CAMPTOSAR)として、例えば市販されている形態で投与され得る。トポテカンは、例えば登録商標名ハイカムチン(HYCAMTIN)として、例えば市販されている形態で投与され得る。本明細書で使用している「トポイソメラーゼII阻害剤」の語は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン封入リポソーム製剤、例えばカエリクス(CAELYX)、ダウノルビシン封入リポソーム製剤、例えばダウノソーム(DAUNOSOME)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを包含するが、これらに限定されるわけではない。エトポシドは、エトポフォス(ETOPOPHOS)として、テニポシドはVM26−ブリストル(BRISTOL)として、ドキソルビシンはアドリブラスチン(ADRIBLASTIN)またはアドリアマイシン(ADRIAMYCIN)として、エピルビシンはファルモルビシン(FARMORUBICIN)として、イダルビシンはザベドス(ZAVEDOS)として、ミトキサントロンはノバントロン(NOVANTRON)として市販されている。
本明細書で使用している「腫瘍細胞傷害療法」の語は、電離放射線などの治療法をいう。上記および後記で言及している「電離放射線」の語は、X線およびガンマ線などの電磁放射線、または粒子、例えばα、βおよびγ粒子として生じる電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されるわけではないが、放射線療法で用いられ、当業界では公知である。Hellman、Cancer、第4版、第1巻、Devita et al.編、248−275頁(1993)参照。
本明細書で使用している「VEGFまたはVEGFRのモノクローナル抗体」の語は、国際公開第98/35958号に開示された化合物、例えば1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩、例えばコハク酸塩、または国際公開第00/09495号、国際公開第00/27820号、国際公開第00/59509号、国際公開第98/11223号、国際公開第00/27819号および欧州特許第0769947号に開示された化合物、Prewett et al.、Cancer Res.、第59巻、5209−5218頁(1999)、Yuan et al.、Proc Natl Acad Sci USA、第93巻、14765−14770頁(1996)、Zhu et al.、Cancer Res.、第58巻、3209−3214頁(1998)および Mordenti et al.、Toxicol Pathol.、第27巻、1号、14−21頁(1999)、国際公開第00/37502号および国際公開第94/10202号に報告されたもの、O'Reilly et al.、Cell、第79巻、315−328頁(1994)に報告されたアンギオスタチン(ANGIOSTATIN)、O'Reilly et al.、Cell、第88巻、277−285頁(1997)に報告されたエンドスタチン(ENDOSTATIN)、アントラニル酸アミド類、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、ベバシズマブまたは抗VEGF抗体または抗VEGF受容体抗体、例えばrhuMAbおよびRHUFab、VEGFアプタマー、例えばマクゴン、FLT−4阻害剤、FLT−3阻害剤、VEGFR−2 IgG1抗体、アンギオザイム(RPI4610)およびアバスタンを包含するが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤」の語は、正常および病的新脈管形成のモジュレーションに関与する既知血管新生増殖因子およびサイトカインをターゲッティング、低減化および/または阻害する化合物に関するものである。VEGFファミリー(VEGF−A、VEGF−B、VEGF−C、VEGF−D)およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ[VEGFR−1(Flt−1)、VEGFR−2(Flk−1、KDR)およびVEGFR−3(Flt−4)]は、血管形成およびリンパ管形成過程の様々な側面の調節において主要かつ不可欠な役割を演じる。VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の例には、3−(4−ジメチルアミノベンジリデニル)−2−インドリノンがあるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で使用している「RANKL阻害剤」の語は、RANK/RANKL経路をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。RANK阻害剤は、オステオポローシス、処置により誘発される骨喪失(グルココルチコイド処置および免疫抑制に起因する骨喪失)、慢性関節リウマチ、骨転移および多発性骨髄腫を含む広い範囲の病状における破骨細胞介在の骨喪失を阻止する。RANKL阻害剤の例には、デノスマブがあるが、これに限定されるわけではない。
特にそれぞれの化合物に関する請求項およびその実施例の最終生成物に関して、特許出願および科学文献が引用されているそれぞれの場合において、本願では最終生成物、医薬調製物および請求項の主題について、これらの文献を出典明示で援用する。同様に、そこに開示されている対応する立体異性体および対応する結晶修飾物、例えば溶媒和物および多形も包含される。本明細書で開示された組み合わせ剤において有効成分として使用される化合物は、それぞれ引用された文献に記載された要領で製造および投与され得る。
コード番号、一般または登録商標名により識別される活性物質の構造は、標準便覧 The Merck Index の現行版またはデータベース、例えばPatents International、例、IMS World Publications、または上記および下記で挙げた文献で調べることができる。対応するその内容については、出典明示で援用する。
成分(a)および(b)と言えば、いずれの活性物質にせよ、その医薬上許容される塩も含むものとして解釈するべきである。成分(a)および/または(b)により構成される活性物質が例えば少なくとも1つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成し得る。また、対応する酸付加塩は、所望ならば、追加的に塩基性中心が存在するものとして形成され得る。酸性基、例えばCOOHを有する活性物質は塩基により塩を形成し得る。成分(a)および/または(b)に含まれる活性物質またはその医薬上許容される塩類もまた、水和物の形態で使用されるかまたは結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。
I.組み合わせ
本発明は、
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、および
(b)医薬活性物質
の組み合わせ剤に関するものである。
本発明は、
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、および
(b)医薬活性物質
の組み合わせ剤に関するものである。
好ましい態様において、本発明は、
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、および
(b)ACE阻害剤;アデノシン−キナーゼ−阻害剤;アジュバント;副腎皮質拮抗物質;AKT経路阻害剤;アルキル化剤;血管新生阻害剤;血管新生抑制ステロイド;抗アンドロゲン;抗エストロゲン;抗高カルシウム血症剤;抗白血病化合物;代謝拮抗物質;抗増殖性抗体;アポトーシス誘導物質;AT1受容体拮抗物質;オーロラキナーゼ阻害剤;アロマターゼ阻害剤;生体応答修飾物質;ビスホスホネート;ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤;カルシニューリン阻害剤;CaMキナーゼII阻害剤;CD45チロシンホスファターゼ阻害剤;CDC25ホスファターゼ阻害剤;CHKキナーゼ阻害剤;タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング/低減化する化合物、さらなる血管新生阻害化合物または細胞分化過程を誘導する化合物;ゲニステイン、オロモウシンおよび/またはチルホスチンを調節する制御剤;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;cRAFキナーゼ阻害剤;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;システインプロテアーゼ阻害剤;DNAインターカレーター;DNA鎖切断分子;E3リガーゼ阻害剤;EDG結合剤;内分泌ホルモン;表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;Flk−1キナーゼ阻害剤;Flt−3の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤;ヘパラナーゼ阻害剤;造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤;ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;HSP90阻害剤;コルチコステロイド封入インプラント;I−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK);インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤;c−Jun N−末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤;微小管結合剤;MAPキナーゼ阻害剤;MDM2阻害剤;MEK阻害剤;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMP)阻害剤;モノクローナル抗体;NGFRチロシンキナーゼ阻害剤;SAPK2/p38キナーゼ阻害剤を含む、p38MAPキナーゼ阻害剤;p56チロシンキナーゼ阻害剤;PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤;ホスファターゼ阻害剤;光線力学的治療;白金製剤;PP1およびPP2阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含む、タンパク質ホスファターゼ阻害剤;PKC阻害剤およびPKCデルタキナーゼ阻害剤;ポリアミン合成阻害剤;プロテオソーム阻害剤;PTP1B阻害剤;SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤;Sykチロシンキナーゼ阻害剤;およびJAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤;Ras発癌性イソ型の阻害剤;レチノイド;リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤;RNAポリメラーゼII延長阻害剤;S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤;セリン/トレオニンmTORキナーゼの活性/機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;ソマトスタチン受容体拮抗物質;ステロール生合成阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;トポイソメラーゼ阻害剤;腫瘍細胞傷害療法;VEGFまたはVEGFRのモノクローナル抗体;VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;およびRANKL阻害剤から成る群から選択される1種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む組み合わせ剤を提供する。
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、および
(b)ACE阻害剤;アデノシン−キナーゼ−阻害剤;アジュバント;副腎皮質拮抗物質;AKT経路阻害剤;アルキル化剤;血管新生阻害剤;血管新生抑制ステロイド;抗アンドロゲン;抗エストロゲン;抗高カルシウム血症剤;抗白血病化合物;代謝拮抗物質;抗増殖性抗体;アポトーシス誘導物質;AT1受容体拮抗物質;オーロラキナーゼ阻害剤;アロマターゼ阻害剤;生体応答修飾物質;ビスホスホネート;ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤;カルシニューリン阻害剤;CaMキナーゼII阻害剤;CD45チロシンホスファターゼ阻害剤;CDC25ホスファターゼ阻害剤;CHKキナーゼ阻害剤;タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング/低減化する化合物、さらなる血管新生阻害化合物または細胞分化過程を誘導する化合物;ゲニステイン、オロモウシンおよび/またはチルホスチンを調節する制御剤;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;cRAFキナーゼ阻害剤;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;システインプロテアーゼ阻害剤;DNAインターカレーター;DNA鎖切断分子;E3リガーゼ阻害剤;EDG結合剤;内分泌ホルモン;表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;Flk−1キナーゼ阻害剤;Flt−3の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤;ヘパラナーゼ阻害剤;造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤;ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;HSP90阻害剤;コルチコステロイド封入インプラント;I−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK);インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤;c−Jun N−末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤;微小管結合剤;MAPキナーゼ阻害剤;MDM2阻害剤;MEK阻害剤;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMP)阻害剤;モノクローナル抗体;NGFRチロシンキナーゼ阻害剤;SAPK2/p38キナーゼ阻害剤を含む、p38MAPキナーゼ阻害剤;p56チロシンキナーゼ阻害剤;PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤;ホスファターゼ阻害剤;光線力学的治療;白金製剤;PP1およびPP2阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含む、タンパク質ホスファターゼ阻害剤;PKC阻害剤およびPKCデルタキナーゼ阻害剤;ポリアミン合成阻害剤;プロテオソーム阻害剤;PTP1B阻害剤;SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤;Sykチロシンキナーゼ阻害剤;およびJAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤;Ras発癌性イソ型の阻害剤;レチノイド;リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤;RNAポリメラーゼII延長阻害剤;S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤;セリン/トレオニンmTORキナーゼの活性/機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;ソマトスタチン受容体拮抗物質;ステロール生合成阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;トポイソメラーゼ阻害剤;腫瘍細胞傷害療法;VEGFまたはVEGFRのモノクローナル抗体;VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;およびRANKL阻害剤から成る群から選択される1種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む組み合わせ剤を提供する。
別の好ましい態様において、本発明は、
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、および
(b)チバセン(CIBACEN);ベナゼプリル;エナゼプリル;カプトプリル;エナラプリル;フォシノプリル;リシノプリル;モエキシプリル;キナプリル;ラミプリル;ペリンドプリル;トランドラプリル;5−ヨードツベルシジン;ロイコボリン;レバミソール;ミトタン;デゲリン;トルシリビン;クロラムブシル;シクロホスファミド;ダカルバジン;ロムスチン;プロカルバジン;チオテパ;メルファラン;テモゾロミド;カルムスチン;イフォスファミド;ミトマイシン;アルトレタミン;ブスルファン;マクロレタミン塩酸塩;ニトロソ尿素;ストレプトゾシン;エストラムスチン;フマギリン;シコニン;トラニラスト;ウルソリン酸;スラミン;サリドマイド;レナリドマイド;アネコルタブ;トリアムシノロン;ヒドロコルチゾン;11−α−エピヒドロコチゾール;コルテキソロン;17α−ヒドロキシプロゲステロン;コルチコステロン;デスオキシコルチコステロン;テストステロン;エストロン;デキサメタゾン;ニルタミド;ビカルタミド;トレミフェン;レトロゾール;テストラクトン;アナストロゾール;ビカルタミド;フルタミド;クエン酸タモキシフェン;エキセメスタン;フレストラント;タモキシフェン;フルベストラント;ラロキシフェン;塩酸ラロキシフェン;硝酸ガリウム(III)水和物;パミドロン酸二ナトリウム;Ara−C;ヒポキサンチン;6−メルカプトプリン(6−MP);リン酸フルダラビン;シタラビン;フルダラビン;フレクスウリジン;フルオロウラシル;カペシタビン;ラルチトレキセド;メトトレキサート;クラドリビン;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;チオグアニン;ヒドロキシ尿素;5−アザシチジン;デシタビン;エダトレキセート;ペメトレキセド;トラスツズマブ;トラスツズマブ−DM1、エルロチニブ;パニツムマブ、ベバシズマブ;リツキシマブ;PRO64553;エタノール、2−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ]−(9Cl);ガンボージ酸;エンベリン;アルセニックトリオキサイド;ディオバン(DIOVAN);ビヌクレイン2;アタメスタン;エキセメスタン;ホルメスタン;アミノグルテチミド;ログレチミド;ピリドグルテチミド;トリロスタン;テストラクトン;ケトコナゾール;ボロゾール;ファドロゾール;アナストロゾール;レトロゾール;リンホカイン;インターフェロンγ;エトリドン酸;クロドロン酸;チルドロン酸;パミドロン酸;アレンドロン酸;イバンドロン酸;リセドロン酸;ゾレドロン酸;テレイン酸;シペルメトリン;デルタメトリン;フェンバレレート;チルホスチン8;5−イソキノリンスルホン酸,4−[(2S)−2−[(5−イソキノリニルスルホニル)メチルアミノ]−3−オキソ−3−(4−フェニル−1−ピペラジニル)プロピル]フェニルエステル(9Cl);ベンゼンスルホンアミド,N−[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−2−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−(9Cl);ホスホン酸,[[2−(4−ブロモフェノキシ)−5−ニトロフェニル]ヒドロキシメチル]−(9Cl);1,4−ナフタレンジオン,2,3−ビス[(2−ヒドロキシエチル)チオ]−(9Cl);デブロモヒメニアルジシン;7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリニジンピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンを含む;BAY43−9006;(4−tert−ブチル−フェニル)−94−ピリジン−4−イルメチル−イソキノリン−1−イル)−アミン;イマチニブ;SU101;SU6668;GFB−111;4−アミノ−5−フェニル−7−シクロブチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体;PD180970;AG957;NSC680410;PD173955;BMS354825;ミドスタウリン;UCN−01;サフィンゴール;BAY43−9006;ブリオスタチン1;ペリフォシン;イルモフォシン;RO318220;RO320432;GO6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;PD184352;QAN697;イマチニブメシレート(グリベック(GLEEVEC));チルホスチンまたはピリミジルアミノベンズアミドおよびその誘導体;チルホスチンA23/RG−50810;AG99;チルホスチンAG213;チルホスチンAG1748;チルホスチンAG490;チルホスチンB44;チルホスチンB44(+)鏡像体;チルホスチンAG555;AG494;チルホスチンAG556;AG957およびアダホスチン(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル、NSC680410、アダホスチン);トラスツズマブ(ハーセプチン(HERCEPTIN、登録商標));セツキシマブ;イレッサ;OSI−774;Cl−1033;EKB−569;ラパチニブ;E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3;RAD;RAD001;CCI−779;ABT578;SAR543;ラパマイシン;AP23573;AP23841;エベロリムス;シロリムス;ホスファターゼ1;ホスファターゼ2A;PTEN;オカダ酸;TNP−470;レチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノール;ダイドゼイン;イソ−オロモウシン;チルホスチン1;1H−インドール−3−アセトアミド,1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−N−(2−フェニルエチル)−(9Cl);5−アルキル置換2−アリールアミノフェニル酢酸;セレコキシブ;ロフェコキシブ;エトリコキシブ;バルデコキシブ;5−メチル−2−(2’−クロロ−6’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブ;3−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンジリデン)−5−ヨード−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;ベンズアミド,3−(ジメチルアミノ)−N−[3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルフェニル]−(9Cl);N9−イソプロピル−オロモウシン;オロモウシン;プルバラノールB;ロアスコビチン;インジルビン;ケンパウロン;プルバラノールA;インジルビン−3’−モノオキシム;4−モルホリンカルボキサミド,N−[(1S)−3−フルオロ−2−オキソ−1−(2−フェニルエチル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1−(フェニルメチル)エチル]−(9Cl);プリカマイシン;ダクチノマイシン;ブレオマイシン;N−((3,3,3−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル)プロピオニル)スルファニルアミド;FTY720;ロイプロリド;酢酸メゲストロール;OSI−774、CI−1033、EKB−569、ラパチニブ、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3;エルロチニブ;ゲフィチニブ;チルホスチン23;チルホスチン25;チルホスチン47;チルホスチン51;チルホスチンAG825;2−プロペンアミド,2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−フェニル−,(2E)−(9Cl);チルホスチンAg1478;ラベンダスチンA;3−ピリジンアセトニトリル,α−[(3,5−ジクロロフェニル)メチレン]−,(αZ)−(9Cl);チルホスチン46;a−ヒドロキシファルネシルホスホン酸;酪酸,2−[[(2S)−2−[[(2S,3S)−2−[[(2R)−2−アミノ−3−メルカプトプロピル]アミノ]−3−メチルペンチル]オキシ]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]−4−(メチルスルホニル)−1−メチルエチルエステル,(2S)−(9cl);マヌマイシンA;2−プロペンアミド,2−シアノ−3−[4−ヒドロキシ−3,5−ビス(1−メチルエチル)フェニル]−N−(3−フェニルプロピル)−,(2E)−(9Cl);N−ベンゾイル−スタウロスポリン;ミドスタウリン;SU11248;MLN518;アバレリックス;ゴセレリン;酢酸ゴセレリン;インジルビン−3’−モノオキシム;PI−88;5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルアミド;1−b−D−アラビノフラノシルシトシン;ビスルファン;N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド;スベロイルアニリドヒドロキサム酸;[4−(2−アミノ−フェニルカルバモイル)−ベンジル]−カルバミン酸ピリジン−3−イルメチルエステルおよびその誘導体;酪酸;ピロキサミド;トリコスタチンA;オキサムフラチン;アピシジン;デプシペプチド;デプデシン;トラポキシン;デプデシン;HC毒素;フェニル酪酸ナトリウム;スベロイルビス−ヒドロキサム酸;トリコスタチンA;17−アリルアミノ,17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG);ゲルダナマイシン,17−デメトキシ−17−(2−プロペニルアミノ)−(9Cl);ゲルダナマイシン;フルオシノロン;デキサメタゾン;2−プロペンニトリル,3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−,(2E)−(9Cl);ヒドロキシ−2−ナフタレニルメチルホスホン酸;ピラゾールアントロン;エピガロカテキンガレート;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;ビノレルビン;ドセタキセル;パクリタキセル;ビノレルビン;ジスコデルモリド;コルヒチン(cochicine);エポチロン誘導体;エポチロンB;エポソリンA;ベンゼンスルホンアミド,N−[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−2−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−(9Cl);トランス−4−ヨード,4’−ボラニル−カルコン;ブタンジニトリル,ビス[アミノ[2−アミノフェニル)チオ]メチレン]−(9Cl);ベンガミドまたはその誘導体;アクチノニン;エピガロカテキンガレート;マリマスタット;プリノマスタット;メタスタット;BMS−279251;BAY12−9566;TAA211;MMI270B;AAJ996;パニツムマブ、ベバシズマブ;セツキシマブ;トラスツズマブ;イブリツモマブ・チウセキタン;トシツモマブ;ヨウ素I 131;チルホスチンAG879;フェノール,4−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−(9Cl);ベンズアミド,3−(ジメチルアミノ)−N−[3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルフェニル]−(9Cl);ダムナカンサル;チルホスチン46;チルホスチンAG1296;チルホスチン9;1,3−ブタジエン−1,1,3−トリカルボニトリル,2−アミノ−4−(1H−インドール−5−イル)−(9Cl);ワートマニン;ケルセチン二水和物;カンタリジン酸;カンタリジン;L−ロイシンアミド,N−[4−(2−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−L−α−グルタミル−,(E)−(9Cl);ビスダイン(VISUDYNE);ポリフィマーナトリウム;カルボプラチン;シスプラチン;オキサリプラチン;シスプラチナム;サトラプラチン;例えばZD0473;カンタリジン酸;カンタリジン;シュウ酸L−P−ブロモテトラミゾール;2(5H)−フラノン,4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−(1−オキソヘキサデシル),(5R)−(9Cl);ベンジルホスホン酸;1H−ピロロ−2,5−ジオン,3−[1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−インドール−3−イル]−4−(1H−インドール−3−イル)−(9Cl);ビスインドリルマレイミドIX;スフィンゴシン;スタウロスポリン;チルホスチン51;ヒペリシン;ロットレリン;DMFO;アクラシノマイシンA;グリオトキシン;PS−341;MLN341;ボルテゾミブ;ベルケード;L−ロイシンアミド,N−[4−(2−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−L−α−グルタミル−,(
E)−(9Cl);チルホスチンAG126;チルホスチンAg1288;チルホスチンAg1295;ゲルダナマイシン;ゲニステイン;PP1;PP2;1,2−ベンゼンジオール,4−[(1E)−2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エテニル]−(9Cl);チルホスチンAG490;2−ナフチルビニルケトン;L−744832;DK8G557;R115777;イソトレチノイン;トレチノイン;フルダラビン;ara−C;6−チオグアニン;5−FU;クラドリビン;6−メルカプトプリン;ペントスタチン;5,6−ジクロロ−1−β−D−リボフラノシルベンズイミダゾール;ソラフェニブ;2−アミノプリン;CCI−779;ABT578;SAR543;ラパマイシンおよびその誘導体;AP23573;AP23841;シロリムス;CCI−779;ABT578;オクトレオチド;SOM230;スクアレンエポキシダーゼ;CYP2D6;テルビナジン;テロメスタチン;トポテカン;ギマテカン;イリノテカン;カンプトテシン;9−ニトロカンプトテシン;PNU−166148;10−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩;エトポシド;イダルビシン塩酸塩;イリノテカン塩酸塩;テニポシド;トポテカン塩酸塩;ドキソルビシン;エピルビシン塩酸塩;ミトキサントロン塩酸塩;ダウノルビシン塩酸塩;ドキソルビシン;エピルビシン;イダルビシン;ネモルビシン;ロソキサントロン;テニポシド;エトポシド;ミトキサントロン;1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩;ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;パニツムマブ、ベバシズマブ;rhuMAb;RHUFab;マクゴン;アンギオザイムアバスタン;3−(4−ジメチルアミノベンジリデニル)−2−インドリノン;デノスマブから成る群から選択される1種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む組み合わせ剤を提供する。
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、および
(b)チバセン(CIBACEN);ベナゼプリル;エナゼプリル;カプトプリル;エナラプリル;フォシノプリル;リシノプリル;モエキシプリル;キナプリル;ラミプリル;ペリンドプリル;トランドラプリル;5−ヨードツベルシジン;ロイコボリン;レバミソール;ミトタン;デゲリン;トルシリビン;クロラムブシル;シクロホスファミド;ダカルバジン;ロムスチン;プロカルバジン;チオテパ;メルファラン;テモゾロミド;カルムスチン;イフォスファミド;ミトマイシン;アルトレタミン;ブスルファン;マクロレタミン塩酸塩;ニトロソ尿素;ストレプトゾシン;エストラムスチン;フマギリン;シコニン;トラニラスト;ウルソリン酸;スラミン;サリドマイド;レナリドマイド;アネコルタブ;トリアムシノロン;ヒドロコルチゾン;11−α−エピヒドロコチゾール;コルテキソロン;17α−ヒドロキシプロゲステロン;コルチコステロン;デスオキシコルチコステロン;テストステロン;エストロン;デキサメタゾン;ニルタミド;ビカルタミド;トレミフェン;レトロゾール;テストラクトン;アナストロゾール;ビカルタミド;フルタミド;クエン酸タモキシフェン;エキセメスタン;フレストラント;タモキシフェン;フルベストラント;ラロキシフェン;塩酸ラロキシフェン;硝酸ガリウム(III)水和物;パミドロン酸二ナトリウム;Ara−C;ヒポキサンチン;6−メルカプトプリン(6−MP);リン酸フルダラビン;シタラビン;フルダラビン;フレクスウリジン;フルオロウラシル;カペシタビン;ラルチトレキセド;メトトレキサート;クラドリビン;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;チオグアニン;ヒドロキシ尿素;5−アザシチジン;デシタビン;エダトレキセート;ペメトレキセド;トラスツズマブ;トラスツズマブ−DM1、エルロチニブ;パニツムマブ、ベバシズマブ;リツキシマブ;PRO64553;エタノール、2−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ]−(9Cl);ガンボージ酸;エンベリン;アルセニックトリオキサイド;ディオバン(DIOVAN);ビヌクレイン2;アタメスタン;エキセメスタン;ホルメスタン;アミノグルテチミド;ログレチミド;ピリドグルテチミド;トリロスタン;テストラクトン;ケトコナゾール;ボロゾール;ファドロゾール;アナストロゾール;レトロゾール;リンホカイン;インターフェロンγ;エトリドン酸;クロドロン酸;チルドロン酸;パミドロン酸;アレンドロン酸;イバンドロン酸;リセドロン酸;ゾレドロン酸;テレイン酸;シペルメトリン;デルタメトリン;フェンバレレート;チルホスチン8;5−イソキノリンスルホン酸,4−[(2S)−2−[(5−イソキノリニルスルホニル)メチルアミノ]−3−オキソ−3−(4−フェニル−1−ピペラジニル)プロピル]フェニルエステル(9Cl);ベンゼンスルホンアミド,N−[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−2−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−(9Cl);ホスホン酸,[[2−(4−ブロモフェノキシ)−5−ニトロフェニル]ヒドロキシメチル]−(9Cl);1,4−ナフタレンジオン,2,3−ビス[(2−ヒドロキシエチル)チオ]−(9Cl);デブロモヒメニアルジシン;7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリニジンピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンを含む;BAY43−9006;(4−tert−ブチル−フェニル)−94−ピリジン−4−イルメチル−イソキノリン−1−イル)−アミン;イマチニブ;SU101;SU6668;GFB−111;4−アミノ−5−フェニル−7−シクロブチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体;PD180970;AG957;NSC680410;PD173955;BMS354825;ミドスタウリン;UCN−01;サフィンゴール;BAY43−9006;ブリオスタチン1;ペリフォシン;イルモフォシン;RO318220;RO320432;GO6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;PD184352;QAN697;イマチニブメシレート(グリベック(GLEEVEC));チルホスチンまたはピリミジルアミノベンズアミドおよびその誘導体;チルホスチンA23/RG−50810;AG99;チルホスチンAG213;チルホスチンAG1748;チルホスチンAG490;チルホスチンB44;チルホスチンB44(+)鏡像体;チルホスチンAG555;AG494;チルホスチンAG556;AG957およびアダホスチン(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル、NSC680410、アダホスチン);トラスツズマブ(ハーセプチン(HERCEPTIN、登録商標));セツキシマブ;イレッサ;OSI−774;Cl−1033;EKB−569;ラパチニブ;E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3;RAD;RAD001;CCI−779;ABT578;SAR543;ラパマイシン;AP23573;AP23841;エベロリムス;シロリムス;ホスファターゼ1;ホスファターゼ2A;PTEN;オカダ酸;TNP−470;レチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノール;ダイドゼイン;イソ−オロモウシン;チルホスチン1;1H−インドール−3−アセトアミド,1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−N−(2−フェニルエチル)−(9Cl);5−アルキル置換2−アリールアミノフェニル酢酸;セレコキシブ;ロフェコキシブ;エトリコキシブ;バルデコキシブ;5−メチル−2−(2’−クロロ−6’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブ;3−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンジリデン)−5−ヨード−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;ベンズアミド,3−(ジメチルアミノ)−N−[3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルフェニル]−(9Cl);N9−イソプロピル−オロモウシン;オロモウシン;プルバラノールB;ロアスコビチン;インジルビン;ケンパウロン;プルバラノールA;インジルビン−3’−モノオキシム;4−モルホリンカルボキサミド,N−[(1S)−3−フルオロ−2−オキソ−1−(2−フェニルエチル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1−(フェニルメチル)エチル]−(9Cl);プリカマイシン;ダクチノマイシン;ブレオマイシン;N−((3,3,3−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル)プロピオニル)スルファニルアミド;FTY720;ロイプロリド;酢酸メゲストロール;OSI−774、CI−1033、EKB−569、ラパチニブ、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3;エルロチニブ;ゲフィチニブ;チルホスチン23;チルホスチン25;チルホスチン47;チルホスチン51;チルホスチンAG825;2−プロペンアミド,2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−フェニル−,(2E)−(9Cl);チルホスチンAg1478;ラベンダスチンA;3−ピリジンアセトニトリル,α−[(3,5−ジクロロフェニル)メチレン]−,(αZ)−(9Cl);チルホスチン46;a−ヒドロキシファルネシルホスホン酸;酪酸,2−[[(2S)−2−[[(2S,3S)−2−[[(2R)−2−アミノ−3−メルカプトプロピル]アミノ]−3−メチルペンチル]オキシ]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]−4−(メチルスルホニル)−1−メチルエチルエステル,(2S)−(9cl);マヌマイシンA;2−プロペンアミド,2−シアノ−3−[4−ヒドロキシ−3,5−ビス(1−メチルエチル)フェニル]−N−(3−フェニルプロピル)−,(2E)−(9Cl);N−ベンゾイル−スタウロスポリン;ミドスタウリン;SU11248;MLN518;アバレリックス;ゴセレリン;酢酸ゴセレリン;インジルビン−3’−モノオキシム;PI−88;5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルアミド;1−b−D−アラビノフラノシルシトシン;ビスルファン;N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド;スベロイルアニリドヒドロキサム酸;[4−(2−アミノ−フェニルカルバモイル)−ベンジル]−カルバミン酸ピリジン−3−イルメチルエステルおよびその誘導体;酪酸;ピロキサミド;トリコスタチンA;オキサムフラチン;アピシジン;デプシペプチド;デプデシン;トラポキシン;デプデシン;HC毒素;フェニル酪酸ナトリウム;スベロイルビス−ヒドロキサム酸;トリコスタチンA;17−アリルアミノ,17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG);ゲルダナマイシン,17−デメトキシ−17−(2−プロペニルアミノ)−(9Cl);ゲルダナマイシン;フルオシノロン;デキサメタゾン;2−プロペンニトリル,3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−,(2E)−(9Cl);ヒドロキシ−2−ナフタレニルメチルホスホン酸;ピラゾールアントロン;エピガロカテキンガレート;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;ビノレルビン;ドセタキセル;パクリタキセル;ビノレルビン;ジスコデルモリド;コルヒチン(cochicine);エポチロン誘導体;エポチロンB;エポソリンA;ベンゼンスルホンアミド,N−[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−2−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−(9Cl);トランス−4−ヨード,4’−ボラニル−カルコン;ブタンジニトリル,ビス[アミノ[2−アミノフェニル)チオ]メチレン]−(9Cl);ベンガミドまたはその誘導体;アクチノニン;エピガロカテキンガレート;マリマスタット;プリノマスタット;メタスタット;BMS−279251;BAY12−9566;TAA211;MMI270B;AAJ996;パニツムマブ、ベバシズマブ;セツキシマブ;トラスツズマブ;イブリツモマブ・チウセキタン;トシツモマブ;ヨウ素I 131;チルホスチンAG879;フェノール,4−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−(9Cl);ベンズアミド,3−(ジメチルアミノ)−N−[3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルフェニル]−(9Cl);ダムナカンサル;チルホスチン46;チルホスチンAG1296;チルホスチン9;1,3−ブタジエン−1,1,3−トリカルボニトリル,2−アミノ−4−(1H−インドール−5−イル)−(9Cl);ワートマニン;ケルセチン二水和物;カンタリジン酸;カンタリジン;L−ロイシンアミド,N−[4−(2−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−L−α−グルタミル−,(E)−(9Cl);ビスダイン(VISUDYNE);ポリフィマーナトリウム;カルボプラチン;シスプラチン;オキサリプラチン;シスプラチナム;サトラプラチン;例えばZD0473;カンタリジン酸;カンタリジン;シュウ酸L−P−ブロモテトラミゾール;2(5H)−フラノン,4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−(1−オキソヘキサデシル),(5R)−(9Cl);ベンジルホスホン酸;1H−ピロロ−2,5−ジオン,3−[1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−インドール−3−イル]−4−(1H−インドール−3−イル)−(9Cl);ビスインドリルマレイミドIX;スフィンゴシン;スタウロスポリン;チルホスチン51;ヒペリシン;ロットレリン;DMFO;アクラシノマイシンA;グリオトキシン;PS−341;MLN341;ボルテゾミブ;ベルケード;L−ロイシンアミド,N−[4−(2−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−L−α−グルタミル−,(
E)−(9Cl);チルホスチンAG126;チルホスチンAg1288;チルホスチンAg1295;ゲルダナマイシン;ゲニステイン;PP1;PP2;1,2−ベンゼンジオール,4−[(1E)−2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エテニル]−(9Cl);チルホスチンAG490;2−ナフチルビニルケトン;L−744832;DK8G557;R115777;イソトレチノイン;トレチノイン;フルダラビン;ara−C;6−チオグアニン;5−FU;クラドリビン;6−メルカプトプリン;ペントスタチン;5,6−ジクロロ−1−β−D−リボフラノシルベンズイミダゾール;ソラフェニブ;2−アミノプリン;CCI−779;ABT578;SAR543;ラパマイシンおよびその誘導体;AP23573;AP23841;シロリムス;CCI−779;ABT578;オクトレオチド;SOM230;スクアレンエポキシダーゼ;CYP2D6;テルビナジン;テロメスタチン;トポテカン;ギマテカン;イリノテカン;カンプトテシン;9−ニトロカンプトテシン;PNU−166148;10−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩;エトポシド;イダルビシン塩酸塩;イリノテカン塩酸塩;テニポシド;トポテカン塩酸塩;ドキソルビシン;エピルビシン塩酸塩;ミトキサントロン塩酸塩;ダウノルビシン塩酸塩;ドキソルビシン;エピルビシン;イダルビシン;ネモルビシン;ロソキサントロン;テニポシド;エトポシド;ミトキサントロン;1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩;ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;パニツムマブ、ベバシズマブ;rhuMAb;RHUFab;マクゴン;アンギオザイムアバスタン;3−(4−ジメチルアミノベンジリデニル)−2−インドリノン;デノスマブから成る群から選択される1種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む組み合わせ剤を提供する。
成分(a)および(b)の組み合わせ剤、これら2成分の投与を含む温血動物の処置方法、同時、個別または逐次使用されるこれら2成分を含む医薬組成物、増殖性疾患の進行遅延または処置用またはこれらの目的にかなう医薬品を製造するための組み合わせ剤の使用または成分(a)および(b)の上記組み合わせ剤を含む市販用製品のいずれについても、上記で言及または記載したものは全て、以下「本発明の組み合わせ」とも称される(従って、この語は、適切な場合にこの語と置き換え得るこれらの態様をそれぞれ包含する)。
同時投与は、例えば2種またはそれ以上の有効成分の固定した組み合わせ剤の形態で、または独立して製剤化された2種またはそれ以上の有効成分を同時に投与することにより行われ得る。逐次使用(投与)は、好ましくは組み合わせ剤の1(またはそれ以上の)成分をある一時点で、他の成分を異なる時点で投与する、すなわち長期的に時間をずらして投与することを意味し、好ましくは組み合わせ剤が単一化合物を独立して投与した場合より高い有効性を示すように設定する。個別使用(投与)は、好ましくは組み合わせ剤の成分を互いに独立した形で異なる時点で投与することを意味し、好ましくは両化合物の測定可能な血液レベルの部分的重複が一部かち合う形で(同時に)存在しないように成分(a)および(b)が投与されることを意味する。
2回またはそれ以上の逐次、個別および同時投与の組み合わせもまた可能であり、好ましくは、組み合わせ成分の薬剤が、組み合わせ成分の薬剤をそれらの治療有効性に対する相互効果が見出されないほど長い間隔をおいて独立使用したときに見いだされる効果を超える複合的治療効果を示すように設定され、その場合相乗効果が特に好ましい。
本明細書で使用している「進行(の)遅延」の語は、処置される疾患の最初の徴候発現または再発の前段階または早期にある患者への組み合わせ剤の投与を意味し、その場合患者は、例えば対応する疾患の前形態であると診断されているかまたは患者は例えば医学的処置中における状態または対応する疾患の症状が現れると思われる事故から生じる状態にある。
「複合的治療活性の」または「複合的治療効果」は、化合物が、処置される温血動物、特にヒトにおいて、(好ましくは相乗的)相互作用(複合的治療効果)を示すような時間間隔でそれらが別々に(長期的に時間をずらして、特に順序特異的方法で)与えられ得ることを意味する。これが該当するか否かは、特に、両化合物が少なくともある一定の時間間隔をおいて処置されるヒトの血中に存在することを示す血液レベルを追跡することにより決定され得る。
「医薬上有効な」は、好ましくは増殖性疾患の進行に対して治療上または広くは予防上の意味でも有効である量に関するものである。
本明細書で使用している「市販用パッケージ」または「製品」の語は、上記のとおり、成分(a)および(b)が、独立して、または特定量の成分(a)および(b)での異なる固定的組み合わせ剤の使用により、すなわち同時にまたは異なる時点で投薬され得るという意味で「パーツのキット」を特に定義するものである。さらに、これらの語は、増殖性疾患の進行の遅延または処置におけるその同時、逐次(長期的に時間をずらして、時間特異的順序で、優先的に)または(それほど好ましくはないが)個別使用に関する指示書と一緒に、有効成分として成分(a)および(b)を含む(特に組み合わせた)市販用パッケージを包含する。次いで、パーツのキットのパーツは、例えば同時に、または長期的に時間をずらして、すなわち異なる時点で、パーツのキットのパーツについて均等または異なる時間間隔をおいて投与され得る。非常に好ましくは、時間間隔は、パーツの組み合わせ使用における処置される疾患に対する効果が、組み合わせパートナー(a)および(b)のいずれか一方のみの使用により達成される効果よりも大きくなるように(標準的方法に従って測定され得る)選択される。組み合わせ調製物において投与される組み合わせパートナー(a)対組み合わせパートナー(b)の総量の比は、例えば、処置される患者部分集団の要求または単独患者の要求に十分対処できるように変えられ得るもので、要求が異なるのは、患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などに起因し得る。好ましくは、少なくとも一つの有益な効果、例えば組み合わせパートナー(a)および(b)の効果の相互促進、特に、組み合わせ剤を用いず個々の薬剤のみでの処置の場合に許容できる量よりも、それぞれ低用量の各組み合わせ薬剤で達成され得るという、さらなる相加的効果があり、さらなる有利な効果、例えば少ない副作用または組み合わせパートナー(成分)(a)および(b)の一方または両方の非有効量での合わせた治療効果、および非常に好ましくは組み合わせパートナー(a)および(b)の強い相乗作用をもたらす。
成分(a)および(b)の組み合わせ剤および市販用パッケージを使用する場合には、両方とも同時、逐次および個別使用のいかなる組み合わせでも可能であり、このことは、成分(a)および(b)がある一時点で同時に投与され、次いで宿主毒性が低い一成分のみが後の時点で長期的、例えば毎日投薬で3〜4週間を超える期間、およびそれに続いてさらに後の時点で他方の成分または両成分の組み合わせなどが(最適な抗腫瘍効果を達成するための後続の薬剤組み合わせ処置の過程において)投与され得ることを意味する。
本発明の組み合わせ剤はまた、他の処置、例えば外科的介入、温熱療法および/または放射線療法との組み合わせでも適用され得る。
本発明による医薬組成物は、慣用的手段により製造され得、ヒトを含む哺乳類への経腸、例えば経口または直腸、非経口投与に適したものであり、治療有効量のVEGF阻害剤および少なくとも1種の医薬活性物質を単独で、または1種またはそれ以上の医薬上許容される担体、特に経腸または非経口適用に適切なものと組み合わせて含有する。
医薬組成物は、約0.00002%〜約100%、特に例えば即時使用される注入希釈液の場合0.0001〜0.02%、または例えば注射または注入濃縮液または特に非経口製剤の場合、約0.1%〜約95%、好ましくは約1%〜約90%、さらに好ましくは約20%〜約60%の率で(有効成分を)含有する。
本発明の処方物で使用される組み合わせパートナーのそれぞれの有効量は、使用される特定化合物または医薬組成物、投与方法、処置されている状態および処置されている状態の重症度により変動し得る。通常の医師、臨床研究者または獣医であれば、病状の進行を予防、処置または阻害するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定できるはずである。
経腸または非経口投与される多剤併用療法用医薬製剤は、例えば糖衣錠、カプセル剤または坐薬などの単位用量形態およびアンプル剤の形をとるものである。特に断らなければ、これらの処方物は、慣用的手段により、例えば慣用的混合、造粒、糖衣加工、溶解または凍結乾燥処理により製造される。必要な有効量は、複数の用量単位の投与により達成され得るため、各投薬形態の個々の用量に含まれる組み合わせパートナーの単位含有量は、本質的に有効量を構成する必要はないものとする。当業者であれば、組み合わせ成分の適切な医薬有効量を決定できるはずである。
好ましくは、化合物またはその医薬上許容される塩類は、錠剤、カプセル剤またはシロップ形態の経口医薬製剤として、または適切ならば非経口的な注射として投与される。
経口投与用組成物を製造する場合、医薬上許容される媒質、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類、調味料、保存剤、着色剤などが使用され得る。医薬上許容される担体には、澱粉、砂糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤がある。
有効成分の溶液および懸濁液、および特に等張性水溶液または懸濁液は、有効成分の非経口投与に有用であり、例えば有効成分を単独で、または医薬上許容される担体、例えばマンニトールと一緒に含む凍結乾燥組成物の場合、上記溶液または懸濁液を使用前に調製することが可能である。医薬組成物は、滅菌され得、そして/または賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤および/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用の塩類および/または緩衝液を含み得、自体公知の方法で、例えば慣用的溶解または凍結乾燥処理により製造される。溶液または懸濁液は、増粘性物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。油中懸濁液は、油成分として注射目的の場合に常用される植物、合成または半合成油を含む。
等張剤は、当業界で公知のものから選択され得、例えばマンニトール、デキストロース、グルコースおよび塩化ナトリウムがある。注入製剤は、水性媒質により希釈され得る。希釈剤として使用される水性媒質の量は、注入液中における有効成分の所望の濃度に応じて選択される。注入液は、例えば酸化防止剤などの静脈内投与される処方物で常用される他の賦形剤を含み得る。
さらに本発明は、本明細書で使用しているところによると、上記の組み合わせパートナー(a)および(b)が、独立して、または特定量の組み合わせパートナー(a)および(b)での異なる固定的組み合わせ剤の使用により、すなわち同時にまたは異なる時点で投薬され得るという意味で特に「パーツのキット」を定義する「組み合わせ調製物」に関するものである。したがって、パーツのキットのパーツは、例えば同時または長期的に時間をずらして、すなわち異なる時点で、パーツのキットのパーツに関して均等または異なる時間間隔をおいて投与され得る。組み合わせ調製物において投与される組み合わせパートナー(a)対組み合わせパートナー(b)の総量の比は、例えば、患者が経験する副作用の重症度に基づいた処置される患者部分集団の要求または単独患者の要求に十分対処できるように変えられ得る。
本発明は、特に
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの1個またはそれ以上の単位用量形態、および
(b)医薬活性物質の1個またはそれ以上の単位用量形態
を含む、組み合わせ調製物に関するものである。
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの1個またはそれ以上の単位用量形態、および
(b)医薬活性物質の1個またはそれ以上の単位用量形態
を含む、組み合わせ調製物に関するものである。
本発明組成物は、増殖性疾患または持続的新脈管形成に随伴するかまたはそれにより誘発される疾患を処置するのに有用である。
増殖性疾患は、主として腫瘍疾患(または癌)(および/または転移)である。本発明組成物は、乳癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、腎臓癌、結腸癌、脊髄形成異常症候群、尿生殖器癌、胃腸癌、類表皮癌、黒色腫、神経膠腫、卵巣癌、膵臓癌、リンパ腫、骨髄腫、結腸直腸癌、神経芽細胞腫、頭部および/または頸部癌または膀胱癌、または広い意味で脳または胃癌である腫瘍を処置するのに特に有用である。
本発明の広い意味では、増殖性疾患は、さらに増殖過剰状態、例えば白血病、過形成、線維症(特に肺、および他のタイプの線維症、例えば腎臓線維症)、新脈管形成、乾癬、血管におけるアテローム性動脈硬化症および平滑筋増殖、例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄であり得る。
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌と言えば、原発の臓器または組織および/または他の場所における転移も、腫瘍および/または転移の場所が何であろうと、既存のものに代えて、または追加的に包含される。
本組成物は、正常細胞に対するよりも急速に増殖している細胞に対して、特にヒト癌細胞、例えば癌腫において選択的毒性または高い毒性を示し、本化合物は、顕著な抗増殖効果を有し、分化、例えば細胞周期停止およびアポトーシスを助長する。
本発明を以下の実施例により説明する。
実施例1
方法
細胞培養
ヒト腫瘍、例えば***(BT474、SKBR3、MDA−MB−453、MCF7)、胃(N−87)、前立腺(CWR22Rv1)、肺(A549)、黒色腫(SKMEL28)、卵巣(SKOV3)に由来する細胞株を、確立された条件に従って培養した。一般的に、人工培地、例えば、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)またはRPMIで細胞を維持し、15%までの様々なレベルのウシ胎児血清を補った。抗生物質ペニシリン(100単位/mL)およびストレプトマイシン(100μg/mL)を加えることにより、細菌汚染を阻止し、無菌インキュベーター中37℃および5%CO2環境で維持した。
方法
細胞培養
ヒト腫瘍、例えば***(BT474、SKBR3、MDA−MB−453、MCF7)、胃(N−87)、前立腺(CWR22Rv1)、肺(A549)、黒色腫(SKMEL28)、卵巣(SKOV3)に由来する細胞株を、確立された条件に従って培養した。一般的に、人工培地、例えば、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)またはRPMIで細胞を維持し、15%までの様々なレベルのウシ胎児血清を補った。抗生物質ペニシリン(100単位/mL)およびストレプトマイシン(100μg/mL)を加えることにより、細菌汚染を阻止し、無菌インキュベーター中37℃および5%CO2環境で維持した。
単層増殖阻止検定法
概して、細胞増殖阻害検定法の3方法を使用した。それらは、1)細胞タイター増殖検定法、2)アラマーブルー蛍光測定法)および3)MTT検定法細胞増殖検定法である。特定時間数に及ぶインキュベーション後の細胞の25%、50%、75%または90%を阻害する化合物の濃度、IC25、IC50、IC75またはIC90を、抗増殖能力の尺度として用いた。
概して、細胞増殖阻害検定法の3方法を使用した。それらは、1)細胞タイター増殖検定法、2)アラマーブルー蛍光測定法)および3)MTT検定法細胞増殖検定法である。特定時間数に及ぶインキュベーション後の細胞の25%、50%、75%または90%を阻害する化合物の濃度、IC25、IC50、IC75またはIC90を、抗増殖能力の尺度として用いた。
CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存能検定法は、代謝的に活性な細胞の存在を知らせる、ATP存在量の定量に基づいた培養物中の生細胞数の均一測定方法である。CellTiter-Glo(登録商標)検定法は、ルシフェラーゼ反応により生じる「増殖型」発光シグナルを発する。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞の数と直接比例する、ATP存在量と比例している。
AlamarBlue(登録商標)は、細胞増殖に誘発される成長培地の化学的還元に応じてピンク色蛍光染料レゾルフィンに変換される、青色非蛍光性染料レサズリンを利用することにより細胞生存能を検出する。増殖に関連した還元は、REDOXインジケーターの酸化(非蛍光性、青色)形態から還元(蛍光性、赤色)形態への変化を誘発する。この検定法から発生される蛍光性比色シグナルは、試料中の生細胞の数と比例している。
MTTは、細胞増殖速度を測定する比色定量検定法である。黄色テトラゾリウムMTT(3−(4,5−ジメチルチアゾリル−2)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)は、一つにはデヒドロゲナーゼの酵素作用によって代謝活性細胞により還元され、還元的均等内容物、例えばNADHおよびNADPHを生じる。生じた細胞内紫色ホルマザンは、可溶化され、分光測光手段により定量化され得る。発生されるシグナルは、細胞数と直接比例している。MTT検定法について詳しく説明すると、マルチウェル組織培養皿における6ポイントまたは9ポイント薬剤滴定を用いて実験を行ったが、外側の列は空のまま残しておいた。細胞をそれぞれ103〜104細胞/mLの密度で完全培地に懸濁し、ウェルごとに加えた。次いで、適切な培地(200μL)を加えた。24時間後、10μLのMTS溶液[5]を一プレートに加えて、化合物添加時点での活性(T0)を測定した。このプレートを37℃で4時間インキュベーションし、Softmaxプログラムを用いて、490nmでのMolecular Devices Thermomaxにより光学密度を測定した。T0プレートを、実験開始時の初回活性についての参照として用いた。
化合物添加は、T0測定と同時、播種の24時間後に開始された。各化合物の予め測定されたIC50値の4倍、2倍、1倍、0.5倍、0.25倍および0.125倍での系列希釈を、プレートのエッジが最高濃度となる96深型ウェルプレートにおいて行った。6希釈物をそれぞれトリプリケートで添加し、細胞を含まない空の外側の列に完全培地を添加した。化合物を、単独で、またはN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと組み合わせてプレートに添加した。プレートを播種から72時間37℃でインキュベーションした。MTS溶液を加え(T0プレートの場合と同様)、4時間後に読み取った。データを分析するため、培地のみの平均値(バックグラウンド)を、各実験ウェルから控除し、トリプリケート値を各化合物希釈物について平均化した。次式を用いて、増殖パーセントを計算した。
X>T0である場合、増殖%=100×((X−T0)/(GC−T0))
X<T0である場合、増殖%=100×(X−T0)/T0)
T0=T0の平均値−バックグラウンド
GC=未処理細胞(トリプリケート)の平均値−バックグラウンド
X=化合物処理細胞(トリプリケート)の平均値−バックグラウンド
X>T0である場合、増殖%=100×((X−T0)/(GC−T0))
X<T0である場合、増殖%=100×(X−T0)/T0)
T0=T0の平均値−バックグラウンド
GC=未処理細胞(トリプリケート)の平均値−バックグラウンド
X=化合物処理細胞(トリプリケート)の平均値−バックグラウンド
「増殖%」を化合物濃度に対してプロットし、これを用いることにより、Microsoft Excelでのユーザー定義によるスプライン関数を用いてIC50を計算した。この関数は、データポイント間における一次回帰を用いることにより、50%阻害での化合物濃度を予測するものである。IC50を用いて、各化合物に関する用量範囲およびその結果の組み合わせを決定した。
組み合わせ指標(CI)
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと他の化合物の組み合わせ剤が相加的効果、相乗効果または拮抗作用を統合的に有するか否かを測定するため、組み合わせ指標として知られているパラメーターを、各組み合わせにより発揮される抗増殖活性について測定した。アイソボログラム等式CI=(D)1/(Dx)1+(D)2/(Dx)2により、CIを決定した。薬剤1(D)1および薬剤2(D)2の組み合わせは、X%を阻害し、(Dx)1および(Dx)2は、同じくX%を阻害する薬剤1および薬剤2単独の用量である。各化合物について、我々は、MTS検定法で測定された各用量での増殖%値を使用した。1未満のCIは相乗作用を示し、1に等しいCI値は加法性を示し、1より大きいCIは拮抗作用を示す。CIは一般にIC50で決定されるが、他方、IC25、IC75およびIC90で決定される場合もあった。
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと他の化合物の組み合わせ剤が相加的効果、相乗効果または拮抗作用を統合的に有するか否かを測定するため、組み合わせ指標として知られているパラメーターを、各組み合わせにより発揮される抗増殖活性について測定した。アイソボログラム等式CI=(D)1/(Dx)1+(D)2/(Dx)2により、CIを決定した。薬剤1(D)1および薬剤2(D)2の組み合わせは、X%を阻害し、(Dx)1および(Dx)2は、同じくX%を阻害する薬剤1および薬剤2単独の用量である。各化合物について、我々は、MTS検定法で測定された各用量での増殖%値を使用した。1未満のCIは相乗作用を示し、1に等しいCI値は加法性を示し、1より大きいCIは拮抗作用を示す。CIは一般にIC50で決定されるが、他方、IC25、IC75およびIC90で決定される場合もあった。
表1.アラマーブルー蛍光定量法の使用による、臨床または実験使用においてN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド(LBH589としても知られている)と他の抗癌剤を併用した場合の組み合わせ指標。2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドは、TAE226としても知られている。7−ヒドロキシ−8,8,10,11,12,16−ヘキサメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−チオ−チアゾール−4−イル)−ビニル]−4,17−ジオキサ−ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンは、ABJ879としても知られている。
表2.MTT検定方法の使用による、臨床または実験使用においてN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド(LBH589としても知られている)と他の抗癌剤を併用した場合の組み合わせ指標。
表3.Her2/neu、エストロゲン受容体(ER)またはその両方を発現する乳癌細胞株においてN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド(LBH589としても知られている)をラパチニブ(Her2/neuおよびEGFR阻害剤)、AEE788(Her2/neuおよびEGFR阻害剤)またはゲフィチニブ(EGFR阻害剤)と併用した場合の併用効果。これらの試験は、細胞タイター増殖検定法を採用した。
乳癌細胞増殖に対するEGFR/Her2またはEGFR阻害剤とNVP−LBH589の組み合わせ処置の効果
化合物組み合わせ試験については、細胞を系列希釈した両化合物で処理した。CellTiter-Glo 検定法を用いて、処理の3日目に生存し得る細胞を測定した。賦形剤対照と比べた場合の50%増殖阻害での組み合わせ指標値(CI50)を以下の要領で計算した:
CI50=(C)1/(Cm)1+(C)2/(Cm)2
(C)1=併用での化合物1のEC50
(Cm)1=化合物1単独のEC50
(C)2=併用での化合物2のEC50
(Cm)2=化合物2単独のEC50
CI50=(C)1/(Cm)1+(C)2/(Cm)2
(C)1=併用での化合物1のEC50
(Cm)1=化合物1単独のEC50
(C)2=併用での化合物2のEC50
(Cm)2=化合物2単独のEC50
NVP−LBH589とEGFR/HER2二重阻害剤ラパチニブまたはEGFR阻害剤ゲフィチニブの併用効果を、組み合わせ指標(CI)の値により測定した。1に等しいCI値は、併用した2化合物の加法性を示す。1未満のCI値は相乗効果を示し、1より大きいCI値は拮抗作用を示す。下記表4で示しているところによると、NVP−LBH589は、Her2+BT474およびSK−BR−3細胞においてラパチニブと著しい相乗効果を示し、MDA−MB−453細胞ではそれより劣る相乗効果を示した。Her2+細胞株での活性がかなり劣るEGFR阻害剤ゲフィチニブと組み合わせて試験したとき、NVP−LBH589は、BT474およびMDA−MB−453細胞では相加的効果を示し、SK−BR−3細胞ではある程度の相乗効果を示した。Her2−細胞株MCF−7では、NVP−LBH589とラパチニブまたはゲフィチニブとの併用効果は、CI50値1が示すように相加的であった。
実施例2
ヒトAMLおよびCML細胞に対する熱ショックタンパク質90阻害剤NVP−AUY922およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤LBH589(パノビノスタット)の組み合わせの強力な抗白血病活性
NVP−AUY922は、hsp90のシャペロン機能を阻害し、hsp90クライアントタンパク質のレベルを枯渇させることが示された、新規4,5−ジアリールソキサゾール(diarylsoxazole)ATP結合部位熱ショックタンパク質90(hsp90)阻害剤である。AUY922による処理は、強力なインビトロ抗腫瘍活性、並びにインビボ腫瘍停滞および増殖阻害効果をもたらすことが示された。本試験は、AUY922が、細胞周期のG1およびG2/M相にあるヒト急性骨髄性白血病MV4−11およびBcr−Abl−発現性K562細胞の蓄積を用量依存的に誘導し、同時に細胞周期のS相にある細胞のパーセンテージを下降させたことを立証している(表4)。U937およびMV4−11細胞において、AUY922は、アポトーシスを用量依存的(20〜50nM)に誘導した(細胞の40〜60%、図1)。これは、FLT−3、p−STAT5、AKTおよびCDK4レベルの枯渇に伴うものであり、同時にMV4−11細胞におけるhsp70レベルを誘導した。K562細胞において、50〜100nMのAUY922による処理は、Bcr−Abl、p−STAT、p−CrkLおよびAKTレベルを枯渇させ、アポトーシスを誘導した(細胞の30〜50%)。我々の以前の試験は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)6を阻害することにより、汎HDAC阻害剤LBH589がアセチル化およびhsp90シャペロン機能の阻害を誘導し、その結果、CML細胞においてBcr−Abl、並びにc−RafおよびAKTの非突然変異または突然変異形態を枯渇させることを示した。本試験では、我々は、AUY922(10または20nM)とLBH589(5nM)による共処理が、FLT−3、p−STAT5およびAKTのさらなる枯渇を誘発し、MV4−11細胞のアポトーシスを相乗的に誘導したことを立証している。同様に、AUY922(20〜100nM)およびLBH589(50nM)による共処理は、Bcr−Abl、p−STAT5、p−CrkLおよびAKTのさらなる枯渇を誘発し、K562細胞のアポトーシスを相乗的に誘導した(アイソボログラム分析による;図2)。重要なことに、AUY922およびLBH589による共処理は、異所発現された非突然変異Bcr−Abl、突然変異体Bcr−AblE255KおよびBcr−Ablt315K、p−STAT5、p−CrkL、p−AKT、c−Rafのさらなる枯渇を誘発し、また、Bcr−Ablの非突然変異または突然変異形態を伴うBaF3細胞のアポトーシスを相乗的に誘導した。最後に、AUY922およびLBH589による共処理は、4つの1次AML試料および5つのイマチニブ不応性1次CML試料においていずれかの薬剤単独の場合よりも細胞生存能力のさらなる喪失を誘発した(表5)。これらのインビトロ試験は、AUY922とLBH589の組み合わせが、ヒトAMLおよびCML細胞に対して相乗的抗白血病活性を発揮することを示している。
ヒトAMLおよびCML細胞に対する熱ショックタンパク質90阻害剤NVP−AUY922およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤LBH589(パノビノスタット)の組み合わせの強力な抗白血病活性
NVP−AUY922は、hsp90のシャペロン機能を阻害し、hsp90クライアントタンパク質のレベルを枯渇させることが示された、新規4,5−ジアリールソキサゾール(diarylsoxazole)ATP結合部位熱ショックタンパク質90(hsp90)阻害剤である。AUY922による処理は、強力なインビトロ抗腫瘍活性、並びにインビボ腫瘍停滞および増殖阻害効果をもたらすことが示された。本試験は、AUY922が、細胞周期のG1およびG2/M相にあるヒト急性骨髄性白血病MV4−11およびBcr−Abl−発現性K562細胞の蓄積を用量依存的に誘導し、同時に細胞周期のS相にある細胞のパーセンテージを下降させたことを立証している(表4)。U937およびMV4−11細胞において、AUY922は、アポトーシスを用量依存的(20〜50nM)に誘導した(細胞の40〜60%、図1)。これは、FLT−3、p−STAT5、AKTおよびCDK4レベルの枯渇に伴うものであり、同時にMV4−11細胞におけるhsp70レベルを誘導した。K562細胞において、50〜100nMのAUY922による処理は、Bcr−Abl、p−STAT、p−CrkLおよびAKTレベルを枯渇させ、アポトーシスを誘導した(細胞の30〜50%)。我々の以前の試験は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)6を阻害することにより、汎HDAC阻害剤LBH589がアセチル化およびhsp90シャペロン機能の阻害を誘導し、その結果、CML細胞においてBcr−Abl、並びにc−RafおよびAKTの非突然変異または突然変異形態を枯渇させることを示した。本試験では、我々は、AUY922(10または20nM)とLBH589(5nM)による共処理が、FLT−3、p−STAT5およびAKTのさらなる枯渇を誘発し、MV4−11細胞のアポトーシスを相乗的に誘導したことを立証している。同様に、AUY922(20〜100nM)およびLBH589(50nM)による共処理は、Bcr−Abl、p−STAT5、p−CrkLおよびAKTのさらなる枯渇を誘発し、K562細胞のアポトーシスを相乗的に誘導した(アイソボログラム分析による;図2)。重要なことに、AUY922およびLBH589による共処理は、異所発現された非突然変異Bcr−Abl、突然変異体Bcr−AblE255KおよびBcr−Ablt315K、p−STAT5、p−CrkL、p−AKT、c−Rafのさらなる枯渇を誘発し、また、Bcr−Ablの非突然変異または突然変異形態を伴うBaF3細胞のアポトーシスを相乗的に誘導した。最後に、AUY922およびLBH589による共処理は、4つの1次AML試料および5つのイマチニブ不応性1次CML試料においていずれかの薬剤単独の場合よりも細胞生存能力のさらなる喪失を誘発した(表5)。これらのインビトロ試験は、AUY922とLBH589の組み合わせが、ヒトAMLおよびCML細胞に対して相乗的抗白血病活性を発揮することを示している。
表4
MV4−11およびK562細胞を、AUY922で24時間処理した。この後、細胞をヨウ化プロピジウムで染色し、細胞周期状態をフローサイトメトリーにより解析した。値は、細胞周期のG0/G1、SおよびG2/Mにおける細胞の平均±S.E.M.を表す。
MV4−11およびK562細胞を、AUY922で24時間処理した。この後、細胞をヨウ化プロピジウムで染色し、細胞周期状態をフローサイトメトリーにより解析した。値は、細胞周期のG0/G1、SおよびG2/Mにおける細胞の平均±S.E.M.を表す。
Claims (28)
- 増殖性疾患の予防または処置を目的として、同時に、並行して、個別にまたは逐次使用される、
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、および
(b)i.ACE阻害剤;
ii.アデノシン−キナーゼ−阻害剤;
iii.アジュバント;
iv.副腎皮質拮抗物質;
v.AKT経路阻害剤;
vi.アルキル化剤;
vii.血管新生阻害剤;
viii.血管新生抑制ステロイド;
ix.抗アンドロゲン;
x.抗エストロゲン;
xi.抗高カルシウム血症剤;
xii.抗白血病化合物;
xiii.代謝拮抗物質;
xiv.抗増殖性抗体;
xv.アポトーシス誘導物質;
xvi.AT1受容体拮抗物質;
xvii.オーロラキナーゼ阻害剤;
xviii.アロマターゼ阻害剤;
xix.生体応答修飾物質;
xx.ビスホスホネート;
xxi.ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤;
xxii.カルシニューリン阻害剤;
xxiii.CaMキナーゼII阻害剤;
xxiv.CD45チロシンホスファターゼ阻害剤;
xxv.CDC25ホスファターゼ阻害剤;
xxvi.CYP3A4阻害剤;
xxvii.CHKキナーゼ阻害剤;
xxviii.タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング/低減化する化合物、さらなる血管新生阻害化合物または細胞分化過程を誘導する化合物;
xxix.ゲニステイン、オロモウシンおよび/またはチルホスチンを調節する制御剤;
xxx.シクロオキシゲナーゼ阻害剤;
xxxi.cRAFキナーゼ阻害剤;
xxxii.サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
xxxiii.システインプロテアーゼ阻害剤;
xxxiv.DNAインターカレーター;
xxxv.DNA鎖切断分子;
xxxvi.E3リガーゼ阻害剤;
xxxvii.EDG結合剤;
xxxviii.内分泌ホルモン;
xxxix.表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
xI.EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
xIi.ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
xIii.Flk−1キナーゼ阻害剤;
xIiii.Flt−3の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
xIiv.ゴナドレリンアゴニスト;
xIv.グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤;
xIvi.ヘパラナーゼ阻害剤;
xIvii.造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤;
xIviii.ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;
xIix.HSP90阻害剤;
I.コルチコステロイド封入インプラント;
Ii.I−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK);
Iii.インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤;
Iiii.c−Jun N−末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤;
Iiv.微小管結合剤;
Iv.マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ阻害剤;
Ivi.MDM2阻害剤;
Ivii.MEK阻害剤;
Iviii.メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;
Iix.マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMP)阻害剤;
Ix.モノクローナル抗体;
Ixi.NGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixii.p38MAPキナーゼ阻害剤、SAPK2/p38キナーゼ阻害剤を含む;
Ixiii.p56チロシンキナーゼ阻害剤;
Ixiv.PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixv.ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤;
Ixvi.ホスファターゼ阻害剤;
Ixvii.光線力学的治療;
Ixviii.白金製剤;
Ixix.タンパク質ホスファターゼ阻害剤、PP1およびPP2阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含む;
Ixx.PKC阻害剤およびPKCデルタキナーゼ阻害剤;
Ixxi.ポリアミン合成阻害剤;
Ixxii.プロテオソーム阻害剤;
Ixxiii.PTP1B阻害剤;
Ixxiv.SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、Sykチロシンキナーゼ阻害剤およびJAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixxv.Ras発癌性イソ型の阻害剤;
Ixxvi.レチノイド;
Ixxvii.リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤;
Ixxviii.RNAポリメラーゼII延長阻害剤;
Ixxix.S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
Ixxx.セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤;
Ixxxi.セリン/トレオニンmTORキナーゼの活性/機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
Ixxxii.ソマトスタチン受容体拮抗物質;
Ixxxiii.ステロール生合成阻害剤;
Ixxxiv.テロメラーゼ阻害剤;
Ixxxv.トポイソメラーゼ阻害剤;
Ixxxvi.腫瘍細胞傷害療法;
Ixxxvii.VEGFまたはVEGFRのモノクローナル抗体;
Ixxxviii.VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;および
Ixxxix.RANKL阻害剤;
およびその混合物から成る群から選択される1種またはそれ以上の医薬活性物質の組み合わせ剤。 - 1種またはそれ以上の医薬活性物質が、代謝拮抗物質;CYP3A4阻害剤;抗増殖性抗体;ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および/またはチルホスチンを調節する制御剤;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;別のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;HSP90阻害剤;微小管結合剤;ポリアミン合成阻害剤;プロテオソーム阻害剤;SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤;Sykチロシンキナーゼ阻害剤;Ras発癌性イソ型の阻害剤;ステロール生合成阻害剤;トポイソメラーゼ阻害剤;およびその混合物から成る群から選択される、請求項1記載の組み合わせ剤。
- 請求項1記載の組み合わせ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
- 増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、直腸結腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項3記載の方法。
- 増殖性疾患の予防または処置を目的として同時に、並行して、個別にまたは逐次使用される、
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、および
(b)タキソテール;プロカルバジン塩酸塩;ラパチニブ、N1 N12−ジエチルスペルミン4HCL、ピセアタンノール;ケトコナゾール;ドキソルビシン;トラスツズマブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ドセタキセル、ゲムシタビン、エルロチニブ、カルボプラチン、ソラフェニブ、デカルバジン、アザシチジン、デシタビン、ベバシズマブ、スニチニブ、フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、セツキシマブ、パニツムマブ、イリノテカン、リツキシマブ、ペメトレキセド、ドキソルビシン、テマゾラミド、エトポシド;2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;7−ヒドロキシ−8,8,10,11,12,16−ヘキサメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−チオ−チアゾール−4−イル)−ビニル]−4,17−ジオキサ−ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(ABJ879);ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;チオグアニン;ヒドロキシ尿素;トラスツズマブ;{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリニジンピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;(4−クロロ−フェニル)−(4−ピリジン−4−イルメチル−フタラジン−1−イル)−アミン(PTK787)BAY43−9006;(4−tert−ブチル−フェニル)−94−ピリジン−4−イルメチル−イソキノリン−1−イル)−アミン;イマチニブ;4−アミノ−5−フェニル−7−シクロブチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体;イマチニブメシレート;トラスツズマブ;イソ−オロモウシン;インジルビン−3’−モノオキシム;ゲフィチニブ;インジルビン−3’−モノオキシム;HC毒素;ドセタキセル;パクリタキセル;エポチロン誘導体;エポチロンB;エポチロンA;トラスツズマブ;ボルテゾミブ;ベルケード;L−744832;6−チオグアニン;5−FU;5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルアミド;CYP2D6;ギマテカン;10−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩;エトポシド;およびその混合物から成る群から選択される1種またはそれ以上の医薬活性物質
の組み合わせ剤。 - 請求項5記載の組み合わせ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
- 増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、結腸直腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項6記載の方法。
- (a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、および
(b)i.ACE阻害剤;
ii.アデノシン−キナーゼ−阻害剤;
iii.アジュバント;
iv.副腎皮質拮抗物質;
v.AKT経路阻害剤;
vi.アルキル化剤;
vii.血管新生阻害剤;
viii.血管新生抑制ステロイド;
ix.抗アンドロゲン;
x.抗エストロゲン;
xi.抗高カルシウム血症剤;
xii.抗白血病化合物;
xiii.代謝拮抗物質;
xiv.抗増殖性抗体;
xv.アポトーシス誘導物質;
xvi.AT1受容体拮抗物質;
xvii.オーロラキナーゼ阻害剤;
xviii.アロマターゼ阻害剤;
xix.生体応答修飾物質;
xx.ビスホスホネート;
xxi.BTK阻害剤;
xxii.カルシニューリン阻害剤;
xxiii.CaMキナーゼII阻害剤;
xxiv.CD45チロシンホスファターゼ阻害剤;
xxv.CDC25ホスファターゼ阻害剤;
xxvi. CHKキナーゼ阻害剤;
xxvii.CYP3A4阻害剤;
xxviii.タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング/低減化する化合物、さらなる血管新生阻害化合物または細胞分化過程を誘導する化合物;
xxix.ゲニステイン、オロモウシンおよび/またはチルホスチンを調節する制御剤;
xxx.シクロオキシゲナーゼ阻害剤;
xxxi.cRAFキナーゼ阻害剤;
xxxii.サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
xxxiii.システインプロテアーゼ阻害剤;
xxxiv.DNAインターカレーター;
xxxv.DNA鎖切断分子;
xxxvi.E3リガーゼ阻害剤;
xxxvii.EDG結合剤;
xxxviii.内分泌ホルモン;
xxxix.表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
xI.EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
xIi.ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
xIii.Flk−1キナーゼ阻害剤;
xIiii.Flt−3の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
xIiv.ゴナドレリンアゴニスト;
xIv.グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤;
xIvi.ヘパラナーゼ阻害剤;
xIvii.造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤;
xIviii.ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;
xIix.HSP90阻害剤;
I.コルチコステロイド封入インプラント;
Ii.I−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK);
Iii.インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤;
Iiii.c−Jun N−末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤;
Iiv.微小管結合剤;
Iv.マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ阻害剤;
Ivi.MDM2阻害剤;
Ivii.MEK阻害剤;
Iviii.メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;
Iix.マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMP)阻害剤;
Ix.モノクローナル抗体;
Ixi.NGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixii.p38MAPキナーゼ阻害剤、SAPK2/p38キナーゼ阻害剤を含む;
Ixiii.p56チロシンキナーゼ阻害剤;
Ixiv.PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixv.ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤;
Ixvi.ホスファターゼ阻害剤;
Ixvii.光線力学的治療;
Ixviii.白金製剤;
Ixix.タンパク質ホスファターゼ阻害剤、PP1およびPP2阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含む;
Ixx.PKC阻害剤およびPKCデルタキナーゼ阻害剤;
Ixxi.ポリアミン合成阻害剤;
Ixxii.プロテオソーム阻害剤;
Ixxiii.PTP1B阻害剤;
Ixxiv.SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤;Sykチロシンキナーゼ阻害剤;およびJAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixxv.Ras発癌性イソ型の阻害剤;
Ixxvi.レチノイド;
Ixxvii.リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤;
Ixxviii.RNAポリメラーゼII延長阻害剤;
Ixxix.S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
Ixxx.セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤;
Ixxxi.セリン/トレオニンmTORキナーゼの活性/機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
Ixxxii.ソマトスタチン受容体拮抗物質;
Ixxxiii.ステロール生合成阻害剤;
Ixxxiv.テロメラーゼ阻害剤;
Ixxxv.トポイソメラーゼ阻害剤;
Ixxxvi.腫瘍細胞傷害療法;
Ixxxvii.VEGFまたはVEGFRのモノクローナル抗体;
Ixxxviii.VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;および
Ixxxix.RANKL阻害剤;
およびその混合物から成る群から選択される1種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む医薬組成物。 - 1種またはそれ以上の医薬活性物質が、代謝拮抗物質;CYP3A4阻害剤;抗増殖性抗体;ゲニステイン、オロモウシンおよび/またはチルホスチンを調節する制御剤;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;別のHDAC阻害剤;HSP90阻害剤;微小管結合剤;ポリアミン合成阻害剤;プロテオソーム阻害剤;SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤;Sykチロシンキナーゼ阻害剤;Ras発癌性イソ型の阻害剤;ステロール生合成阻害剤;トポイソメラーゼ阻害剤;およびその混合物から成る群から選択される、請求項8記載の医薬組成物。
- 請求項8記載の組み合わせ剤を含む増殖性疾患の予防または処置方法。
- 増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、結腸直腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項10記載の方法。
- (a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、および
(b)タキソテール;プロカルバジン塩酸塩;ラパチニブ、N1 N12−ジエチルスペルミン4HCL、ピセアタンノール;ケトコナゾール;ドキソルビシン;トラスツズマブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ドセタキセル、ゲムシタビン、エルロチニブ、カルボプラチン、ソラフェニブ、デカルバジン、アザシチジン、デシタビン、ベバシズマブ、スニチニブ、フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、セツキシマブ、パニツムマブ、イリノテカン、リツキシマブ、ペメトレキセド、ドキソルビシン、テマゾラミド、エトポシド;2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;7−ヒドロキシ−8,8,10,11,12,16−ヘキサメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−チオ−チアゾール−4−イル)−ビニル]−4,17−ジオキサ−ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(ABJ879);ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;チオグアニン;ヒドロキシ尿素;トラスツズマブ;{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリニジンピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルアミド;(4−クロロ−フェニル)−(4−ピリジン−4−イルメチル−フタラジン−1−イル)−アミン(PTK787)BAY43−9006;(4−tert−ブチル−フェニル)−94−ピリジン−4−イルメチル−イソキノリン−1−イル)−アミン;イマチニブ;4−アミノ−5−フェニル−7−シクロブチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体;イマチニブメシレート;トラスツズマブ;イソ−オロモウシン;インジルビン−3’−モノオキシム;ゲフィチニブ;インジルビン−3’−モノオキシム;HC毒素;ドセタキセル;パクリタキセル;エポチロン誘導体;エポチロンB;エポチロンA;トラスツズマブ;ボルテゾミブ;ベルケード;L−744832;6−チオグアニン;5−FU;CYP2D6;ギマテカン;10−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩;エトポシド;およびその混合物から成る群から選択される1種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む医薬組成物。 - 請求項12記載の組み合わせ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
- 増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、結腸直腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項13記載の方法。
- (a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、および
(b)i.ACE阻害剤;
ii.アデノシン−キナーゼ−阻害剤;
iii.アジュバント;
iv.副腎皮質拮抗物質;
v.AKT経路阻害剤;
vi.アルキル化剤;
vii.血管新生阻害剤;
viii.血管新生抑制ステロイド;
ix.抗アンドロゲン;
x.抗エストロゲン;
xi.抗高カルシウム血症剤;
xii.抗白血病化合物;
xiii.代謝拮抗物質;
xiv.抗増殖性抗体;
xv.アポトーシス誘導物質;
xvi.AT1受容体拮抗物質;
xvii.オーロラキナーゼ阻害剤;
xviii.アロマターゼ阻害剤;
xix.生体応答修飾物質;
xx.ビスホスホネート;
xxi.ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤;
xxii.カルシニューリン阻害剤;
xxiii.CaMキナーゼII阻害剤;
xxiv.CD45チロシンホスファターゼ阻害剤;
xxv.CDC25ホスファターゼ阻害剤;
xxvi.CHKキナーゼ阻害剤;
xxvii.CYP3A4阻害剤;
xxviii.タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング/低減化する化合物、さらなる血管新生阻害化合物または細胞分化過程を誘導する化合物;
xxix.ゲニステイン、オロモウシンおよび/またはチルホスチンを調節する制御剤;
xxx.シクロオキシゲナーゼ阻害剤;
xxxi.cRAFキナーゼ阻害剤;
xxxii.サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
xxxiii.システインプロテアーゼ阻害剤;
xxxiv.DNAインターカレーター;
xxxv.DNA鎖切断分子;
xxxvi.E3リガーゼ阻害剤;
xxxvii.EDG結合剤;
xxxviii.内分泌ホルモン;
xxxix.表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
xI.EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
xIi.ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
xIii.Flk−1キナーゼ阻害剤;
xIiii.Flt−3の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
xIiv.ゴナドレリンアゴニスト;
xIv.グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤;
xIvi.ヘパラナーゼ阻害剤;
xIvii.造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤;
xIviii.ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;
xIix.HSP90阻害剤;
I.コルチコステロイド封入インプラント;
Ii.I−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK);
Iii.インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤;
Iiii.c−Jun N−末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤;
Iiv.微小管結合剤;
Iv.マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ阻害剤;
Ivi.MDM2阻害剤;
Ivii.MEK阻害剤;
Iviii.メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;
Iix.マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMP)阻害剤;
Ix.モノクローナル抗体;
Ixi.NGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixii.p38MAPキナーゼ阻害剤、SAPK2/p38キナーゼ阻害剤を含む;
Ixiii.p56チロシンキナーゼ阻害剤;
Ixiv.PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixv.ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤;
Ixvi.ホスファターゼ阻害剤;
Ixvii.光線力学的治療;
Ixviii.白金製剤;
Ixix.タンパク質ホスファターゼ阻害剤、PP1およびPP2阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含む;
Ixx.PKC阻害剤およびPKCデルタキナーゼ阻害剤;
Ixxi.ポリアミン合成阻害剤;
Ixxii.プロテオソーム阻害剤;
Ixxiii.PTP1B阻害剤;
Ixxiv.SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤;Sykチロシンキナーゼ阻害剤;およびJAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixxv.Ras発癌性イソ型の阻害剤;
Ixxvi.レチノイド;
Ixxvii.リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤;
Ixxviii.RNAポリメラーゼII延長阻害剤;
Ixxix.S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
Ixxx.セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤;
Ixxxi.セリン/トレオニンmTORキナーゼの活性/機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
Ixxxii.ソマトスタチン受容体拮抗物質;
Ixxxiii.ステロール生合成阻害剤;
Ixxxiv.テロメラーゼ阻害剤;
Ixxxv.トポイソメラーゼ阻害剤;
Ixxxvi.腫瘍細胞傷害療法;
Ixxxvii.VEGFまたはVEGFRのモノクローナル抗体;
Ixxxviii.VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;および
Ixxxix.RANKL阻害剤;
およびその混合物から成る群から選択される1種またはそれ以上の医薬活性物質
の組み合わせ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。 - 1種またはそれ以上の医薬活性物質が、代謝拮抗物質;CYP3A4阻害剤;抗増殖性抗体;ゲニステイン、オロモウシンおよび/またはチルホスチンを調節する制御剤;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;別のHDAC阻害剤;微小管結合剤;HSP90阻害剤;ポリアミン合成阻害剤;プロテオソーム阻害剤;SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤;Sykチロシンキナーゼ阻害剤;Ras発癌性イソ型の阻害剤;ステロール生合成阻害剤;トポイソメラーゼ阻害剤;およびその混合物から成る群から選択される、請求項15記載の方法。
- 増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、結腸直腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項15記載の方法。
- (a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、および
(b)タキソテール;プロカルバジン塩酸塩;ラパチニブ、N1 N12−ジエチルスペルミン4HCL、ピセアタンノール;ケトコナゾール;ドキソルビシン;トラスツズマブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ドセタキセル、ゲムシタビン、エルロチニブ、カルボプラチン、ソラフェニブ、デカルバジン、アザシチジン、デシタビン、ベバシズマブ、スニチニブ、フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、セツキシマブ、パニツムマブ、イリノテカン、リツキシマブ、ペメトレキセド、ドキソルビシン、テマゾラミド、エトポシド;2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;7−ヒドロキシ−8,8,10,11,12,16−ヘキサメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−チオ−チアゾール−4−イル)−ビニル]−4,17−ジオキサ−ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(ABJ879);ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;チオグアニン;ヒドロキシ尿素;トラスツズマブ;{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリニジンピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;(4−クロロ−フェニル)−(4−ピリジン−4−イルメチル−フタラジン−1−イル)−アミン(PTK787)BAY43−9006;(4−tert−ブチル−フェニル)−94−ピリジン−4−イルメチル−イソキノリン−1−イル)−アミン;イマチニブ;4−アミノ−5−フェニル−7−シクロブチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体;イマチニブメシレート;トラスツズマブ;イソ−オロモウシン;インジルビン−3’−モノオキシム;ゲフィチニブ;インジルビン−3’−モノオキシム;HC毒素;ドセタキセル;パクリタキセル;エポチロン誘導体;エポチロンB;エポチロンA;トラスツズマブ;ボルテゾミブ;ベルケード;L−744832;6−チオグアニン;5−FU;5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルアミド;CYP2D6;ギマテカン;10−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩;エトポシド;およびその混合物から成る群から選択される1種またはそれ以上の医薬活性物質
の組み合わせ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。 - 増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、結腸直腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項18記載の方法。
- (a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの医薬組成物、および
(b)i.ACE阻害剤;
ii.アデノシン−キナーゼ−阻害剤;
iii.アジュバント;
iv.副腎皮質拮抗物質;
v.AKT経路阻害剤;
vi.アルキル化剤;
vii.血管新生阻害剤;
viii.血管新生抑制ステロイド;
ix.抗アンドロゲン;
x.抗エストロゲン;
xi.抗高カルシウム血症剤;
xii.抗白血病化合物;
xiii.代謝拮抗物質;
xiv.抗増殖性抗体;
xv.アポトーシス誘導物質;
xvi.AT1受容体拮抗物質;
xvii.オーロラキナーゼ阻害剤;
xviii.アロマターゼ阻害剤;
xix.生体応答修飾物質;
xx.ビスホスホネート;
xxi.ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤;
xxii.カルシニューリン阻害剤;
xxiii.CaMキナーゼII阻害剤;
xxiv.CD45チロシンホスファターゼ阻害剤;
xxv.CDC25ホスファターゼ阻害剤;
xxvi.CHKキナーゼ阻害剤;
xxvii.CYP3A4阻害剤;
xxviii.タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング/低減化する化合物、さらなる血管新生阻害化合物または細胞分化過程を誘導する化合物;
xxix.ゲニステイン、オロモウシンおよび/またはチルホスチンを調節する制御剤;
xxx.シクロオキシゲナーゼ阻害剤;
xxxi.cRAFキナーゼ阻害剤;
xxxii.サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
xxxiii.システインプロテアーゼ阻害剤;
xxxiv.DNAインターカレーター;
xxxv.DNA鎖切断分子;
xxxvi.E3リガーゼ阻害剤;
xxxvii.EDG結合剤;
xxxviii.内分泌ホルモン;
xxxix.表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
xI.EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
xIi.ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
xIii.Flk−1キナーゼ阻害剤;
xIiii.Flt−3の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
xIiv.ゴナドレリンアゴニスト;
xIv.グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤;
xIvi.ヘパラナーゼ阻害剤;
xIvii.造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤;
xIviii.ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;
xIix.HSP90阻害剤;
I.コルチコステロイド封入インプラント;
Ii.I−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK);
Iii.インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤;
Iiii.c−Jun N−末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤;
Iiv.微小管結合剤;
Iv.マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ阻害剤;
Ivi.MDM2阻害剤;
Ivii.MEK阻害剤;
Iviii.メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;
Iix.マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMP)阻害剤;
Ix.モノクローナル抗体;
Ixi.NGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixii.p38MAPキナーゼ阻害剤、SAPK2/p38キナーゼ阻害剤を含む;
Ixiii.p56チロシンキナーゼ阻害剤;
Ixiv.PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixv.ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤;
Ixvi.ホスファターゼ阻害剤;
Ixvii.光線力学的治療;
Ixviii.白金製剤;
Ixix.タンパク質ホスファターゼ阻害剤、PP1およびPP2阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含む;
Ixx.PKC阻害剤およびPKCデルタキナーゼ阻害剤;
Ixxi.ポリアミン合成阻害剤;
Ixxii.プロテオソーム阻害剤;
Ixxiii.PTP1B阻害剤;
Ixxiv.SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤;Sykチロシンキナーゼ阻害剤;およびJAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤;
Ixxv.Ras発癌性イソ型の阻害剤;
Ixxvi.レチノイド;
Ixxvii.リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤;
Ixxviii.RNAポリメラーゼII延長阻害剤;
Ixxix.S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
Ixxx.セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤;
Ixxxi.セリン/トレオニンmTORキナーゼの活性/機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物;
Ixxxii.ソマトスタチン受容体拮抗物質;
Ixxxiii.ステロール生合成阻害剤;
Ixxxiv.テロメラーゼ阻害剤;
Ixxxv.トポイソメラーゼ阻害剤;
Ixxxvi.腫瘍細胞傷害療法;
Ixxxvii.VEGFまたはVEGFRのモノクローナル抗体;
Ixxxviii.VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;および
Ixxxix.RANKL阻害剤
およびその混合物から成る群から選択される1種またはそれ以上の医薬活性物質の医薬組成物
を含み、ここで、(a)および(b)が、1つの組み合わせ単位用量形態または2つの個別単位用量形態で一緒に、相続けて、または別々に投与される、市販用パッケージ。 - 単位用量形態が固定された組み合わせ剤である、請求項20記載の市販用パッケージ。
- 1種またはそれ以上の医薬活性物質が、代謝拮抗物質;CYP3A4阻害剤;抗増殖性抗体;ゲニステイン、オロモウシンおよび/またはチルホスチンを調節する制御剤;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;別のHDAC阻害剤;HSP90阻害剤;微小管結合剤;ポリアミン合成阻害剤;プロテオソーム阻害剤;SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤;Sykチロシンキナーゼ阻害剤;Ras発癌性イソ型の阻害剤;ステロール生合成阻害剤;トポイソメラーゼ阻害剤;およびその混合物から成る群から選択される、請求項20記載の組み合わせ剤。
- 請求項22記載の組み合わせ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
- 増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、結腸直腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項23記載の方法。
- (a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの医薬組成物、および
(b)タキソテール;プロカルバジン塩酸塩;ラパチニブ、N1 N12−ジエチルスペルミン4HCL、ピセアタンノール;ケトコナゾール;ドキソルビシン;トラスツズマブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ドセタキセル、ゲムシタビン、エルロチニブ、カルボプラチン、ソラフェニブ、デカルバジン、アザシチジン、デシタビン、ベバシズマブ、スニチニブ、フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、セツキシマブ、パニツムマブ、イリノテカン、リツキシマブ、ペメトレキセド、ドキソルビシン、テマゾラミド、エトポシド;2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;7−ヒドロキシ−8,8,10,11,12,16−ヘキサメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−チオ−チアゾール−4−イル)−ビニル]−4,17−ジオキサ−ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(ABJ879);ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;チオグアニン;ヒドロキシ尿素;トラスツズマブ;{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリニジンピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;(4−クロロ−フェニル)−(4−ピリジン−4−イルメチル−フタラジン−1−イル)−アミン(PTK787)BAY43−9006;(4−tert−ブチル−フェニル)−94−ピリジン−4−イルメチル−イソキノリン−1−イル)−アミン;イマチニブ;4−アミノ−5−フェニル−7−シクロブチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体;イマチニブメシレート;トラスツズマブ;イソ−オロモウシン;インジルビン−3’−モノオキシム;ゲフィチニブ;インジルビン−3’−モノオキシム;HC毒素;ドセタキセル;パクリタキセル;エポチロン誘導体;エポチロンB;エポチロンA;トラスツズマブ;ボルテゾミブ;ベルケード;L−744832;6−チオグアニン;5−FU;5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルアミド;CYP2D6;ギマテカン;10−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩;エトポシド;およびその混合物から成る群から選択される医薬活性剤化合物の医薬組成物
を含み、(a)および(b)が、一緒に、次々と、または1個の組み合わせ単位用量形態または2個の別々の単位用量形態で個別に投与される、市販用パッケージ。 - 単位用量形態が固定された組み合わせ剤である、請求項25記載の市販用パッケージ。
- 請求項25記載の組み合わせ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
- 増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、結腸直腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項27記載の方法。
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