JP2010513248A - 眼疾患の処置用栄養補助組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、抗酸化剤とルテイン補助組成物であって、初期加齢性黄斑変性を有するヒトにおける末期または進行性加齢性黄斑変性への進行のリスクを低下させることによって視力喪失を減少させる組成物に関する。

Description

本発明は、ある眼疾患を有するヒトの視力喪失を予防、安定化、逆転および／または処置して網膜の健康を強化および促進する栄養または健康補助食品組成物（a nutritional or dietary supplement composition）に関する。より具体的には、本発明は、抗酸化剤およびルテイン補助組成物であって、初期加齢性黄斑変性を有するヒトの末期または進行性加齢性黄斑変性への進行のリスクを低下させて視力喪失を減少させる組成物に関する。

したがって、本発明の目的は、黄斑変性および／または視力喪失の予防、安定化、逆転および／または処置に有効な栄養補助組成物または食品を提供することである。

本発明の他の目的は、とりわけ本明細書の全ての具体的な実施例および特許請求の範囲に記載の、黄斑変性および／または視力喪失の予防、安定化、逆転および／または処置のための安全な栄養補助組成物または食品を提供することである。

本発明の他の目的は、黄斑変性および／または視力喪失を予防、安定化、逆転および／または処置する効果的かつ安全な方法を提供することである。

本発明の他の目的は、黄斑変性および／または視力喪失の予防、安定化、逆転および／または処置のための安全な栄養補助組成物または食品を製造する方法を提供することである。
下記詳細な説明は本発明が属する技術分野の当業者が、同じ物を製造し、使用することができるように提供され、そして本発明を実施する本発明者らによって認識される最良の態様を記載する。

好ましい本発明の栄養補助組成物または食品は、１日摂取量で好ましくは下記、例えば表１に記載の必須成分の組成である。

上記組成物は目的とするガレヌス製剤の製造のために、例えばカプセル外皮の製造等のために他の賦形剤を含んでいてもよい。

上記対象組成物の好ましい１日用量は、１個以上の単位投与形態、例えばカプセル剤の形態で投与することができる。最も好ましくは、対象組成物の１日用量は、１日に合計３カプセルのための１個の１日３回投与カプセル剤の形態、または１日に合計２カプセルのための１個の１日２回投与カプセル剤の形態で提供される。１日１回で投与される合計１日投与と比較すると、投与あたり１個以上のカプセルの１日に２または３回投与は、必須成分の改善された吸収およびより良好な血中レベル維持を提供する。

対象組成物の好ましい製剤の組成物、例えばカプセル剤は、上記組成物、例えばカプセル剤あたりの最少量よりも多量または少量の必須成分を組成物、例えばカプセル剤あたり含んでいてもよい。
特に必須成分が抗酸化剤、例えばビタミンＣ、Ｅまたはルテインであるとき、時間経過によって生じ得る幾らかの分解を補うために、必須成分をより多くすることがある。また、例えば患者／動物の食物摂取状況を考慮して、必須成分をより少なくすることもある。

典型的には、列挙した本発明の組成物中に含まれる成分の量は、典型的には各成分の記載量より５％少ない量から、各成分の記載量より５％多い量までの範囲であり得る。したがって、記載の濃度は、異なることが記載されていない限り、記載および列挙された成分の＋／−５重量％を含んでいてもよい。例示的説明として、１０ｍｇ ビタミンＥは例えば、９．５−１０．５ｍｇ ビタミンＥの範囲を含んでいてもよい。

より多量の各組成物単位、例えばカプセル中の必須成分を提供することによって、成分が分解されたとしても、組成物単位販売ラベルで特定されている成分量の全量が、特定された組成物単位の消費期限を通じて経口投与によって提供されることが保証される。対象組成物の製剤化における他の考慮事項は、個々の成分の供給源および／または製造方法に依存して、個々の成分の分解速度が変化し得るということである。したがって、対象組成物の具体的な組成は、個々の成分の供給源および具体的な製品の期限切れまでの保存寿命の長さに依存して変化する。典型的には、製品の栄養補助剤または食品の保存寿命は約２〜３年である。錠剤製剤はまた、当該技術分野において常套の制御された耐容性範囲内の製造仕様からのわずかな逸脱に基づいて、幾らか変化し得る。

対象組成物をヒトまたは動物に投与するときに考慮される変形は、時間放出組成物または１回投与としてもしくは他の複数回投与量として投与するように製造された組成物を含むが、これらに限定されない。さらに、経口投与の他に、別の投与経路、例えば腹腔内、静脈内、皮下、舌下、経皮、筋肉内等の投与形態が本発明において意図されるが、これらに限定されない。

好ましい投与経路は経口経路である。

本明細書において使用するとき錠剤、カプセル剤、糖衣錠、ペレット、座薬、製剤なる用語は、異なることが記載されていない限り、相互交換可能なように使用される。したがって、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、ペレット、座薬、製剤なる用語は、とりわけ１個の各投与形態単位またはガレヌス製剤単位もしくは固形単位に関係し、これらは本発明の組成物に含まれる。

本発明の組成物に含まれる成分は、それらの予定される機能と共に記載される。さらに、必要な定量的量および質を、重要であると考えるものについては、記載する。

ビタミンＣ
ビタミンＣは周知の水溶性抗酸化剤である。ヒトはビタミンＣ要求を満たすため、外部起源のビタミンＣに依存している。アスコルビン酸塩の形態のビタミンＣはヒトの目の房水において見出される。ビタミンＣの低血漿レベルは、ＡＭＤ（加齢性黄斑変性）を発症するリスクの増加に関連し得る。
ビタミンＣは典型的には、光の副作用から網膜を保護する。
アスコルビン酸の形態のビタミンＣとしてＥＵ推奨１日許容量（ＲＤＡ）は、６０ｍｇである。
対象組成物は、１日用量好ましくは６０ｍｇのビタミンＣまたはアスコルビン酸を提供する。本明細書において使用するとき、ビタミンＣはアスコルビン酸と等しく、そしてアスコルビン酸はビタミンＣと等しい。

アスコルビン酸カルシウムが組成物、例えばカプセル中で好ましいビタミンＣ源であるが、例えばアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムのような他の供給源を代替して用いることもできる。
好ましい局面において、本発明の医薬組成物は９１．５ｍｇ アスコルビン酸カルシウムを含み、この量は分解のための２５％過多量を含む。
総１日投与量として、ビタミンＣは典型的には、３０−９０ｍｇ、より好ましくは３５−８５ｍｇ、また好ましくは４０−８０ｍｇ、さらにより好ましくは５５−７０ｍｇの量で存在する。

ビタミンＥ
ビタミンＥは周知の脂溶性抗酸化剤でもあり、フリーラジカルを除去して例えば細胞膜におけるポリ不飽和脂肪酸の酸化を保護し得る。ビタミンＥは、通常の酸化剤から生命関連細胞を保護する際にビタミンＣと相乗的に作用し得る。本発明のＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）補助は、膜脂質において保護的役割を果たすビタミンＥの補助を必要とする。ビタミンＥのＥＵ推奨１日量（ＲＤＡ）は、現在１０ｍｇとされている。しかし、最近の研究によって、より多量が有益であり得ることが示唆され、したがってこの推奨量は変更されると考えられている。

ビタミンＥは容易に酸化され、それによって摂取前の貯蔵期間中にその活性が顕著に低下する。投与されると、ビタミンＥは体内に蓄えられ、１年までの間、ビタミンＥの総体内貯蓄に貢献し得る。
好ましくは、対象組成物は組成物あたり、例えばカプセル剤あたり約２０ｍｇのビタミンＥを提供する。
本明細書において使用するとき、ｄ，ｌ−アルファ酢酸トコフェロールはビタミンＥを意味し、対象組成物、例えばカプセル剤におけるビタミンＥの好ましい供給源であるが、他のビタミンＥ源、例えばｄ，ｌ−アルファ酢酸トコフェロールおよび／またはｄ−アルファ−コハク酸トコフェロールを代替して用いることもできる。
１．０ｍｇのビタミンＥは１ＩＵのｄ，ｌ−アルファ酢酸トコフェロールと等しい。あるいは、１ｍｇのｄ−アルファ酢酸トコフェロールは１．５ＩＵのｄ，ｌ−アルファ酢酸トコフェロールに対応する。
好ましい局面において、本発明の医薬組成物は約３１ｍｇ ｄ，ｌ−アルファ酢酸トコフェロールを含み、この量は分解のための５％過多量を含む。
総１日投与量として、ビタミンＥは典型的には、５−３５ｍｇ、とりわけ１０−３０ｍｇ、とりわけ１５−２５ｍｇの量で存在する。

亜鉛
亜鉛は目の網膜の健康の維持に重要であり、消化、代謝、再生産および創傷治癒に関与する１００種以上の酵素の必須部分である。亜鉛のＲＤＡは約１５ｍｇである。
亜鉛は酸化防御に直接参加する酵素のコファクターとして関与する。
網膜および脈絡膜中の亜鉛濃度は体内で最も高い。

試験によって亜鉛がＡＭＤ患者における視力喪失を遅延させることが示されている。
好ましくは、対象組成物は組成物あたり、例えばカプセル剤あたり約１５ｍｇ 亜鉛を提供する。
亜鉛は、酸化亜鉛が最も濃縮された亜鉛元素の形態であり、消化系において耐容性が良好な形態であるため、対象錠剤中で酸化亜鉛の形態が好ましい。しかし、例えばグルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、乳酸亜鉛または硫酸亜鉛のような他の形態の亜鉛を代替して、または酸化亜鉛と組み合わせて対象組成物中で用いることもできる。本明細書において使用するとき、亜鉛は亜鉛塩、より好ましくは酸化亜鉛、塩化亜鉛またはグルコン酸亜鉛、最も好ましくはグルコン酸亜鉛を意味する。

好ましい局面において、本発明の医薬組成物は１２．４ｍｇ 酸化亜鉛を含む。
亜鉛について、亜鉛は分解の対象ではないため、典型的には過多量が必要とされない。
総１日投与量で、亜鉛は典型的には３−２０ｍｇ、より好ましくは６−１７ｍｇ、とりわけ８−１３ｍｇで存在する。

銅
亜鉛と同様に銅は代謝酵素の重要な別の補酵素であり、スーパーオキサイド・ディスムターゼ（bismuthase）の第２の必須コファクターである。銅の総推奨１日投与量は典型的には、約０．９ｍｇ／日 銅である。
酸化第二銅の形態の銅が本発明の組成物において好ましいが、例えば炭酸銅またはグルコン酸銅のような他の形態の銅を代替して、または酸化第二銅と組み合わせて対象組成物中で用いることもできる。
好ましい局面において、本発明の組成物は０．４５ｍｇ 炭酸第二銅を含み、これは約０．２５ｍｇのラベル表示の銅に対応する。
銅について、銅は分解の対象ではないため、典型的には過多量が必要とされない。

他の好ましい本発明の局面において、本発明の組成物は銅を含まない。出願人はいかなる理論によって縛られることを望まないが、上記銅の機能は他の成分によってもたらされ得て、したがって銅は他の好ましい局面において含まれない。

ルテイン
ルテインはカロテノイドである。ルテインは健康な目の網膜においても見出される。
ルテインおよびゼアキサンチンは、カロテノイド群に属するキサントフィルである。
ルテインおよびゼアキサンチンは網膜；ほとんどその粘膜領域において見出される色素であり、青色光からのフィルター、おそらく抗酸化に関与している。これらの色素はインビボでは合成されず、したがって外部（食物）による補給が黄斑色素組成物に必要とされる。
ルテインは典型的には、天然ではゼアキサンチンも含む。
疫学的研究によって、ルテイン消費がＡＭＤのような眼疾患に逆転的に関連し得ることが示唆されている。ヒトにおける研究は、ルテイン消費が黄斑色素の増加をもたらすことを示している。

本発明者らの研究から、１０ｍｇ／日の補助がＡＭＤ罹患率を減少させると考えられる。したがって、対象組成物は好ましくは、組成物あたり、例えばカプセル剤あたり好ましくは１０ｍｇの純粋なルテインを提供する。
Flora Gloの形態のルテイン（例えばRocheから供給）を用いることができる。この供給源は、結晶性ルテインおよびゼアキサンチンを、花のマリーゴールド（tagetes erecta）から抽出したマリーゴールド含油樹脂から提供する。ルテイン、ゼアキサンチンおよび他のカロテノイドは、それらのラベルによると、「FloraGLO結晶性ルテイン」と呼ばれる原材料の８０重量％存在する。これは本発明の組成物において提供されるときに考慮される。

好ましい局面において、本発明の医薬組成物は５５ｍｇ ルテイン（サフラワー油中２０％）を含み、この量は分解のための１０％過多量を含む。
また好ましくは、本発明の組成物は、約１−２０ｍｇ／日、より好ましくは３−１７ｍｇ／日、さらにより好ましくは７−１４ｍｇ／日 ルテインを含む。

ゼアキサンチン
ルテインと同様に、ゼアキサンチンはカロテノイドである。ゼアキサンチンは健康な目の網膜において見出される抗酸化剤でもある。好ましくは、総１日投与量は、ゼアキサンチンをルテインの補助または代替物として用いるかに依存して、約１００〜２０００マイクログラム（０．１−２ｍｇ）の範囲であり得る。
好ましい局面において、本発明の医薬組成物は８００マイクログラムのゼアキサンチンをルテイン補助の一部として含む。

オメガ−３−脂肪酸
オメガ３群の脂肪酸は、主としてエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）である。これらの脂肪酸は、例えば膜透過性に関して、組成物を修飾する。これらはまた、膜タンパク質受容体の分布を修飾し得る。
したがって、ＡＭＤに対するＤＨＡの保護的役割は、色素上皮−光受容体対レベルでのロドプシン（網膜色素）再生の改善および／またはロドプシン活性を改善する脂質バックグラウンドの回復に関与するという異なる機作から形成される。

オメガ−３−脂肪酸の好ましい例は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）である。
好ましい局面において、オメガ−３脂肪酸の１日投与量は、約１６０ｍｇ／日である。網膜はＤＨＡを含み、ＥＰＡはＤＨＡの生理学的前駆体であると記載されているため、ＥＰＡ／ＤＨＡ両方の補助が有利であり得る。
好ましいオメガ−３脂肪酸源は、魚油である。魚油源はＤＨＡおよびＥＰＡの含有量に顕著な影響を有し得る。
好ましくは、対象組成物は錠剤あたり約１６０ｍｇ オメガ−３−脂肪酸を提供し、より好ましくは約７０％ ＤＨＡと可変量のＥＰＡを含む魚油２４０ｍｇを提供する。ＤＨＡ／ＥＰＡ比は魚油源に依存して大きく変化する。
好ましくは、対象組成物は約１００−３００ｍｇ／日、より好ましくは１５０−２５０ｍｇ／日 オメガ−３脂肪酸を提供する。
好ましい局面において、本発明の医薬組成物は１６０ｍｇ オメガ−３−脂肪酸（２４０ｍｇ魚油富化）を含む。

本発明の利点：
フリーラジカルは、細胞損傷を導く局所分子不安定を引き起こす。フリーラジカルの形成は代謝、日光（青色光スペクトル）、他のフリーラジカル、抗酸化剤の欠乏、および他の要因によって引き起こされる。このプロセスは加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）および／または糖尿病性網膜症（ＤＲ）による視力の悪化を導き得る。
栄養物による抗酸化剤補給は、電子平衡異常の中和によって、フリーラジカル損傷の連鎖反応を是正することができる。網膜の抗酸化剤ポテンシャルを補給することによって、酸化ストレスを効果的に減少させることができ、そして網膜の劣化を遅延または減少させることができる。
本発明の成分群がＡＭＤを有する患者に助けを与える、すなわち進行性ＡＭＤの発症のリスクを低下させ、視力喪失のリスクを低下させるという強力な科学的証拠が存在する。
さらに、本発明の製剤は網膜変性を処置し得るだけでなく、予防することもできる。

本発明の他の利点は、オメガ３脂肪酸と特定の、より安定なビタミン分子、およびまたより安定な亜鉛含有分子および銅含有分子の組合せの使用である。
具体的には、抗酸化剤ビタミン類（ビタミンＣおよびＥ）およびミネラル類（Ｚｎおよび／またはＣｕ）は、フリーラジカルによる目の損傷を阻止することができる。さらに、ルテインおよび／またはゼアキサンチンは黄斑の眼色素密度を再構築し、それによって網膜の放射損傷から保護すると考えられている。高含有量のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含むオメガ３脂肪酸は、光受容体細胞中のＤＨＡレベルを惹起／維持して、光インパルスを脳のための神経インプットに翻訳する目の能力（画像を処理する網膜の能力）を保護すると考えられている。これらはまた、細胞死から光受容体細胞を保護することもできる。ＥＰＡは、目における炎症性事象を制御／減少させることができるＣＯＸ１およびＣＯＸ２活性を阻害すると考えられている。

本発明の組成物は典型的には、高度に改善された安定性を示し、かかる改善された安定性は、安定な製剤は再現性のよい処置を提供するため、より良い処置手段を保証する。
この上記安定性は、下記方法によって改善される：
金属イオンを含む化合物は、水溶性金属化合物が典型的には他の有効成分、とりわけビタミン類の分解の原因となるため、典型的には、水溶性でないように選択される。
ビタミンの場合も、より安定な化合物、すなわちアルファ−トコフェロールに代えてアルファ−酢酸トコフェロール、そしてアスコルビン酸に代えてアスコルビン酸カルシウムを、組成物の製造のために用いる。この特徴的な組合せが、本発明の組成物の相乗的安定性改善を奏した。

製造／調製
本発明の組成物、カプセル剤、製剤または錠剤は、自体公知の方法で、例えば常套の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥プロセスによって製造する。

本組成物の成分は、例えば適当と思われるようにバッチとして、成分として、滅菌することができ、そして／または賦形剤、例えば安定化剤、着色剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節のための塩、および／またはバッファーを含んでいてもよく、そして自体公知の方法で、例えば常套の溶解および凍結乾燥プロセスによって製造する。当該溶液または懸濁液は、増粘剤、典型的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン、または可溶化剤、例えばツイーン８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；ICI Americas, Inc, USAの商標］を含んでいてもよい。

好適な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤、および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸３カルシウム、またはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばデンプン、例えばトウモロコシ、コムギ、コメもしくはポテトスターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、および／または所望により、崩壊剤、例えば上記デンプン、またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。さらなる賦形剤は、とりわけ流動性調節剤および滑沢剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールまたはその誘導体である。

経口投与用組成物はまた、ゼラチンから成る硬および軟カプセル、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る密封カプセル剤を含む。硬カプセル剤は、例えば増量剤、例えばコーンスターチ、結合剤、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定化剤と混合した顆粒の形態の有効成分を含んでいてもよい。軟カプセル剤中で、有効成分は好ましくは、好適な液体賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール、またはエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルに溶解または懸濁させて、これに安定化剤および例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルタイプの界面活性剤を加えることもできる。

Claims (13)

1. １日用量基準で：
   約４０−８０ｍｇ、好ましくは４０−６０ｍｇのビタミンＣ；
   約１５−２５ｍｇ、好ましくは１５−２０ｍｇのビタミンＥ；
   約７−１４ｍｇ、好ましくは７−１１ｍｇのルテイン；
   約８−１５ｍｇ、好ましくは８−１３ｍｇの亜鉛；
   約１００−３００ｍｇのオメガ３脂肪酸、および
   所望により約０．１−０．３ｍｇ、好ましくは０．２５ｍｇの銅
   を含む組成物。
2. 銅が含まれる、請求項１の組成物。
3. 銅が含まれない、請求項１の組成物。
4. 好ましくは１００〜２０００マイクログラム（０．１−２ｍｇ）、より好ましくは約１００〜１０００マイクログラム（０．１−１ｍｇ）のゼアキサンチンを含む、請求項１の組成物。
5. オメガ３脂肪酸がドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含む、請求項１の組成物。
6. オメガ３脂肪酸が７０重量％のＤＨＡを含む魚油に由来する、請求項１の組成物。
7. ビタミンＣがアスコルビン酸カルシウムを含むか、または実質的にそれから成り、ビタミンＥがｄ，ｌアルファ酢酸トコフェロールを含むか、または実質的にそれから成り、亜鉛が酸化亜鉛を含むか、または実質的にそれから成り、そして銅が塩基性炭酸第二銅を含むか、または実質的にそれから成る、請求項１の組成物。
8. １６０ｍｇ オメガ３脂肪酸として７０％ＤＨＡを含む魚油 ２４０ｍｇ（１３０ｍｇ ＤＨＡおよび１１ｍｇ ＥＰＡ）
   ６０ｍｇ ビタミンＣとして９１．５ｍｇ アスコルビン酸カルシウム
   ２０ｍｇ ビタミンＥとして３１．３４３ｍｇ ｄ，ｌアルファ−酢酸トコフェロール
   １０ｍｇルテインとして５５ｍｇ サフラワー油中ルテイン２０％（０．８ｍｇ ゼアキサンチンを含む）
   １０ｍｇ 亜鉛として１２．４４７ｍｇ 酸化亜鉛
   ０．２５ｍｇ 銅として０．４５ｍｇ 塩基性炭酸第二銅
   を含む、錠剤、カプセル剤またはペレットである、請求項１の組成物。
9. 加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）および／または糖尿病性網膜症（ＤＲ）の処置および／または予防用医薬の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物の使用。
10. 処置および／または予防が進行性ＡＭＤに進行するリスクを低下させ、そして視力喪失のリスクを低下させる、請求項９の使用。
11. それを必要とする対象におけるＡＭＤおよび／またはＤＲを処置および／または予防する方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の組成物を投与することを含む方法。
12. 安定な請求項１の組成物を製造する方法であって、アスコルビン酸カルシウムを含むか、または実質的にそれから成るビタミンＣ、ｄ，ｌアルファ酢酸トコフェロールを含むか、または実質的にそれから成るビタミンＥ、酸化亜鉛を含むか、または実質的にそれから成る亜鉛、所望により存在するならば塩基性炭酸第二銅を含むか、または実質的にそれから成る銅、およびＤＨＡを７０％含む魚油を含むか、または実質的にそれから成るオメガ３脂肪酸を常套の方法で混合することを含む方法。
13. 実質的に本明細書に定義および／または記載されている組成物、製造方法、安定性を改善する方法、処置する方法または使用。