JP2010508330A - トリフルオロエトキシトルエン類の調製法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエン(II)を調製するための方法に関するものである。化合物2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンは製薬産業のための中間生成物として有用であり、特にフレカイニド及び薬剤として許容しうる塩類を調製するための中間生成物として有用である。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
背景技術
2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンは、1,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼンの誘導体であって、それもまた、フレカイニドを合成するための中間生成物として用いられる。
2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンは、1,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼンの誘導体であって、それもまた、フレカイニドを合成するための中間生成物として用いられる。
1,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼンが、水素化ナトリウム、N,N−ジメチルホルムアミド及びヨウ化第一銅の存在下で、1,4−ジブロモベンゼンを2,2,2−トリフルオロエタノールと反応させることにより得られるということは、RIKER LABORATORIESによる1980年3月18日出願の英国特許出願公開第2045760号明細書により知られていることである。
1,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼンを生成するのに1,4−ジブロモベンゼンを用いることには深刻な欠点があり、それは、その方法では、理論的には2当量しか要らない筈なのに、実際には8当量の2,2,2−トリフルオロエタノールを反応させる必要があるということである。2,2,2−トリフルオロエタノールの使用量が8当量未満だと、出発物質と、主な不純物としての1−ブロモ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼンとで、1,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼンへの変換が不完全なものになってしまう。この混合物から、所望の生成物を分離して精製するのは、工業的規模では実際的でない。
1,4−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン(III)を得るためのもう一つの方法は、水素化ナトリウム、N,N−ジメチルホルムアミド及びCuBr2の存在下で、4−フルオロ−1−ブロモベンゼンを2,2,2−トリフルオロエタノールと、約100〜105℃で反応させることによるものである。NARCHEM CORPORATIONによる2002年2月20日出願の国際公開第02/066413号パンフレット参照。
この方法の欠点は、N,N−ジメチルホルムアミドとNaHのシステムでは、制御不能なほど発熱を伴って分解しかねないため、大規模の工業的合成を行うには安全上のリスクが高いということである。BUCKLEY,J.. Report on thermal reaction. Chem. Eng. News.1982,vol.60,no.28,p.5.、 POND,D.. Sodium hydride and DMF. Chem. Eng. News.1982,vol.60,no.37,p.5,43参照。
このような方法は、どちらも、三つの手順を踏んで主な中間生成物である2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸を得て、それにより、フレカイニドを調製するというものである。開示されている幾つもの手順を踏む方法の欠点は、2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸の収率が下がるということである。
発明の開示
以上の目標を、本発明では、以下の式[II]の2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンを調製する新規な方法を提供することにより、達成する。
以上の目標を、本発明では、以下の式[II]の2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンを調製する新規な方法を提供することにより、達成する。
この方法では、以下の式[IV]の2,5−ジハロトルエンを反応させる。
上記の式中、X1とX2はハロゲンであり、そのX1とX2の置換基は同じでも異なっていてもよく、Rはメチルである。
その2,5−ジハロトルエンを、アルカリ金属及び銅含有物質の存在下で、2,2,2−トリフルオロエタノールと反応させる。
2,5−ジハロトルエンを出発物質として用いて2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンを調製する方法には以下のような利点がある。
1.水素化ナトリウムの代わりに金属ナトリウムを用い、N,N−ジメチルホルムアミドを双極性非プロトン性溶媒として用いるのは、工業生産においてより安全度の高い方法である。
2.所望の最終生成物を高い収率で生産すること。
3.大規模生産に適しており、しかも特殊な設備も必要としないこと。
本発明の方法は、要するに、アルカリ金属及び銅含有物質の存在下で2,5−ジハロトルエンを2,2,2−トリフルオロエタノールと反応させることにより、2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンを新規にまず調製する方法である。2,2,2−トリフルオロエタノールが、約2から10倍モル過剰の2,5−ジハロトルエン中で反応し、それにより、2,5−ジハロトルエン芳香族ハロゲン置換基をトリフルオロエトキシ基で置き換える。その反応を可能にする塩基としては、例えば金属ナトリウムのようなアルカリ金属がある。その反応で触媒として用いられる銅含有物質には例えば硫酸銅(II)がある。反応をなし遂げるために、N,N−ジメチルホルムアミドを双極性非プロトン性溶媒として用いてもよい。その反応を実施する態様で最善なのは、約85から105℃の温度である。
以上に述べたように、2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンは、フレカイニド及び薬剤として許容しうる塩類を82%にも及ぶ高い収率で調製するための新規な中間生成物として利用可能なものである。フレカイニドの調製は、2,5−ジブロモトルエンから始めて、以下の四つの手順を順番に組み合わせて進行させることができる。
1. その2,5−ジブロモトルエン芳香族臭素置換基をトリフルオロエトキシ基で置換し、それにより、2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンまたは中間置換生成物2−ブロモ−5−トリフルオロエトキシトルエン及び5−ブロモ−2−トリフルオロエトキシトルエンのいずれかを調製する、
2. 2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンを過マンガン酸カリウムまたは過マンガン酸ナトリウムで酸化して、2,5−ビス(トリフルオロエトキシ)安息香酸を生成する、
3. 2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸をインサイチュでクロロ蟻酸塩で活性化し、その残留炭酸塩基を2−(アミノメチル)ピリジンで置換し、そして
4. 2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−(ピリド−2−イル−メチル)ベンズアミドを水素化して、酢酸フレカイニドを得る。
以上に述べたように、2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンは、フレカイニド及び薬剤として許容しうる塩類を82%にも及ぶ高い収率で調製するための新規な中間生成物として利用可能なものである。フレカイニドの調製は、2,5−ジブロモトルエンから始めて、以下の四つの手順を順番に組み合わせて進行させることができる。
1. その2,5−ジブロモトルエン芳香族臭素置換基をトリフルオロエトキシ基で置換し、それにより、2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンまたは中間置換生成物2−ブロモ−5−トリフルオロエトキシトルエン及び5−ブロモ−2−トリフルオロエトキシトルエンのいずれかを調製する、
2. 2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンを過マンガン酸カリウムまたは過マンガン酸ナトリウムで酸化して、2,5−ビス(トリフルオロエトキシ)安息香酸を生成する、
3. 2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸をインサイチュでクロロ蟻酸塩で活性化し、その残留炭酸塩基を2−(アミノメチル)ピリジンで置換し、そして
4. 2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−N−(ピリド−2−イル−メチル)ベンズアミドを水素化して、酢酸フレカイニドを得る。
本発明を実施する最善の態様
本発明を、以下の例を参照しつつ、更に詳細に説明していくが、そのような例は、単に代表的なものにすぎず、本発明の範囲を制限するために用いるべきものではない。
本発明を、以下の例を参照しつつ、更に詳細に説明していくが、そのような例は、単に代表的なものにすぎず、本発明の範囲を制限するために用いるべきものではない。
2,5−ジブロモトルエンからの2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンの調製
2,2,2−トリフルオロエタノール(55.0g、0.550モル)を還流冷却器付きのガラス容器の中のジオキサン(125ml)に加えた。ナトリウム金属(11.5g、0.500モル)をその溶液に2〜3グラムずつに分けて加えた結果、22℃から90℃にまで温度が上昇した。その溶液を、ナトリウムが完全に溶解するまで、85〜105℃で攪拌し、そこで、N,N−ジメチルホルムアミド(100ml)を加え、その後に、2,5−ジブロモトルエン(I)(42.5g、0.170モル)と無水硫酸銅(II)(2.9g、0.018モル)を加えた。その反応混合物を95〜100℃で4時間攪拌し、つぎに25〜30℃に冷却して、低温(5〜10℃)の40%メタノール水溶液900mlに注いだ。
濃縮塩酸をpH=1〜2になるまで加えた(〜25ml、0.300モル)。その結晶化懸濁液を−5から0℃で1時間攪拌し、その固体白色沈殿物を濾過し、その後で、その反応容器とその濾過器の上の生成物の塊を50mlの水ですすいだ。その中間生成物2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエン(II)を室温、大気圧で5時間、つぎに22から24℃で減圧して4時間、乾燥させた。そうして得られた2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンは白色またはオフホワイトの粉末(45.5g、92%)で、その融点は37℃から42℃である。
産業への応用
2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエン[II]は製薬業界において中間生成物として利用可能である。例えば、フレカイニド[III]及び薬剤として許容しうる塩類を得るために有用な中間生成物として用いることができる。2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンを中間生成物として用いることにより、フレカイニド[III]及び薬剤として許容しうる塩類の収率を86%にまで高めることができる。
2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエン[II]は製薬業界において中間生成物として利用可能である。例えば、フレカイニド[III]及び薬剤として許容しうる塩類を得るために有用な中間生成物として用いることができる。2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)トルエンを中間生成物として用いることにより、フレカイニド[III]及び薬剤として許容しうる塩類の収率を86%にまで高めることができる。
Claims (8)
- その反応を、硫酸銅(II)の存在下で実施する、請求項2に記載の方法。
- アルカリ金属が金属ナトリウムである、請求項2に記載の方法。
- その反応を、非プロトン性の溶媒の中で実施する、請求項2に記載の方法。
- 前記非プロトン性の溶媒が、双極性非プロトン性溶媒もしくは窒素含有複素環式化合物またはそれらの混合物である、請求項5に記載の方法。
- 双極性非プロトン性溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミドである、請求項6に記載の方法。
- 2,5−ジハロトルエンと2,2,2−トリフルオロエタノールの間のモル比が1:2から1:10の間であり、できれば1:6のモル比であることが望ましい、請求項2に記載の方法。
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