JP2010502607A - (3−アルキル−5−ピペリジン−1−イル−3,3a−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 - Google Patents
(3−アルキル−5−ピペリジン−1−イル−3,3a−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、例えば、活性な医薬活性化合物として有用な(3−アルキル−5−ピペリジン−1−イル−3,3a−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−アミノ誘導体および該誘導体の合成に有用な中間体の新規な合成プロセスを開示している。
本セクションまたは本出願のいずれかのセクションにおける任意の刊行物の確認は、この種の刊行物が本発明の先行技術であることを承認するものではない。
ステップ1−置換ピラゾールを形成するアミド化
上で述べたことに鑑みて、必要なことは、重要なCDK阻害剤化合物の調製に有効なより少ない反応ステップを用いる合成スキームである。その上、必要なことは、消費された出発物質である化合物Cに基づく生成物の収率がより高い、式IのCDK阻害化合物を調製する合成スキームである。その上、必要なことは、中間体のクロマトグラフィ精製の必要性を最小限に抑制し、変化がより少ない溶媒系を使用するプロセスである。さらに、必要なことは、工業規模の調製に適したバッチサイズに容易にスケールアップできる式Iの化合物の合成スキームである。これらおよび他の目的および/または利点は、本発明により提示される。
式中、R1は構造式(−R2a−OH)の直鎖、分岐、または環状アルキルオキシ官能基であり、R2aは直鎖、分岐、または環状アルキル基であり、R2は直鎖、分岐、または環状アルキル基であり、R3はアルキレン−複素環、好ましくは3−アルキレン−ピリジン−N−オキサイドであり、前記プロセスは、(a)5個以下の炭素原子を有するアルコール類およびこれら2つ以上のアルコールの混合物から選択された還流反応溶媒中で式C1
式中、「X」は、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、およびスルホニル基から選択され、および(c)サブステップ(ci)においてピラゾロ−ピリジン部分の第7炭素原子に結合したX基を1級アミンで置換し、およびサブステップ(cii)においてピラゾロ−ピリジン部分の第5炭素原子に結合した「X」基を2級アミンで置換し、ここで、各サブステップにおいて使われるアミンの構造は式1の化合物を形成するために、適切な置換基を得るように独立に選択される、式F1の化合物を逐次的にアミノ化するステップと、を含む。
F1
(c)式G
(d)反応温度を約140℃〜約160℃の範囲に維持するために十分な量の水および炭酸ナトリウムの存在下で、式Gの化合物を、N−メチルピロリジン中で還流させることにより、還流ステップ「c」において調製された式Gの単離された化合物をG1a
e)必要に応じて、還流ステップ「d」において調製された式IIの化合物を、貧溶媒(anti−solvent)を用いて該化合物を沈殿させることにより反応混合物から、任意に、単離するステップと、
f)必要に応じて、単離された個体を、再結晶するステップと、を含む。
ステップ1 ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5,7−ジオンの形成
ステップ2a ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5,7−ジオンからジハライドの形成
スキームIII、ステップ1について、本発明者らは、驚くべきことにピラゾール環上の1位の窒素からプロトンを除去するために十分なプロトン親和性を有するルイス塩基の存在下で、マロン酸ジメチル(両方の「G」置換基がメチルである)、塩化モノメチルマロニル(1つの「G」置換基がメチルで、他の置換基が塩素である)、およびニ塩化マロニル(両方の「G」置換基が塩素である)から選択されたマロン酸アミド化試薬と4−アルキル−ピラゾール−3−イル−アミン(C1b)の塩類との間で「ワンポット」反応が行なわれ、対応するマロン酸メチルエステル付加体を得ることができることが判明した。この反応の条件下で、これらの付加体は in situ で環化し、対応するピラゾロ[1,5−a]ピリミジンジケトン(E1)を生じる。化合物C1bの場合、種々の酸塩類を用いることができ、かつモノ酸およびジ酸の両方の塩類を使用することができることが、理解されるであろう。したがって、例えば、該酸塩は、対応する塩「A」において、それぞれ、シュウ酸塩、トシル酸塩、および塩化物のように、シュウ酸、p−トリスルホン酸、または塩酸から調製することができる。その上、モノ酸およびジ酸の両方の塩類を調製することができる(したがって、「n」はそれぞれ1または2である)。モノ酸およびジ酸の両方の化学種は、モノアニオン性化学種(例えば、p−トリスルホン酸塩、したがって、「m」は1である)またはジアニオン性化学種(例えば、シュウ酸塩、したがって、「m」は2である)のいずれかから調製することができる。一般に、これらの塩類は、遊離塩基の溶液を、対応する酸、例えば、シュウ酸、トリスルホン酸、または塩酸により処理し、それぞれ、対応するシュウ酸塩、トシル酸塩、および塩化物塩を沈殿させて調製することができる。一般に、スキームIIIの反応ではシュウ酸塩が好ましい。
スキームIIIのステップ1において例示された手順を用いることにより、該ジケトン中間体が沈殿として得られ、該沈殿は対応するジハライドへの転換のための使用のために、真空ろ過により単離され得、したがってケトンを得るためのアミド中間体の単離およびクロマトグラフィによる精製を排除できることを認識したのは、本発明者らが最初であった。スキームIIIによると、該沈殿ジケトンは一旦得られると、真空ろ過により単離し、該ジハライドに転換するのに適切な溶媒に溶解するのが好ましい。適切な溶媒には、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、およびアセトニトリルがあるが、アセトニトリルが好ましい溶媒である。スキームIIIに示したように、該ジケトンを再溶解後、適切な塩基、例えば、N,N−ジメチルアニリン、トリエチルアニリン、ピリジン、およびイソプロピルジエチルアミンの存在下でオキシ塩化りんと共に該ジケトンを含む溶液を還流することにより該ニ塩化物に転換される。他の塩基類を使用することができることが認識される。
スキームIIIプロセスのステップ1により得られたジケトンは、式F1(上述)のジスルホニル化合物に転換することができ、式中、「X」置換基は式「RSO2O−」を有し、式中、Rはアリールまたはメチルである。この式のスルホニル中間体は、下で説明したアミノ化反応を用いて式IIの化合物を得るのに使用することができ、該アミノ化反応は、上で述べたハロゲン化中間体、例えば、式Fのニ塩化物を用いて行われるのと同じ様式である。スルホニル化は、上で説明したハロゲン化反応の場合のように、塩基の存在下で適切な塩化スルホニルにより該ジケトンを処理することにより行うことができる。該塩化スルホニルは、塩化メチルスルホニルおよび塩化アリールスルホニルから選択されるのが好ましい。
本発明のプロセスにより調製された式F1の化合物は、先に説明したアミノ化反応を利用して式Iの化合物の調製に用いることができることが認識されるが、本発明者らは、驚くべきことに、第1のアミノ化反応において1級アミン塩を利用するとプロセスを改善できることを見出した。したがって、本発明者らは、驚くべきことに、上で説明したように調製した、ニ塩化ピラゾロ−ピリミジン化合物(式F1の化合物、式中「X」置換基はハロゲン)のアセトニトリル溶液を1級アミン塩の存在下で三塩基性りん酸カリウムと水とで処理すると、該反応混合物から第1アミン付加体が第2アミノ化反応で直接使用するのに適した形で沈殿した(本明細書の下で説明した)ことを見出した。
本発明の一部の実施形態では、スキームIVにより調製された式G1のピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7イル−アミン付加体は、さらに、スキームVにより5−クロロ位置におけるアミノ化によりさらに誘導体化される。
代表的に、第2アミノ化反応は、出発塩化物基質の約90%〜約95%が消費されたときに、完了したと考えられる。該第2アミノ化反応が進行して完了(90−95%)すると、本発明者らは、驚くべきことに、生成物(式H1の化合物)が、スキームVの反応を水でクエンチし、酢酸エチルで該混合物を抽出すると、該反応混合物から任意に直接単離できることを見出した。代表的に、この反応は、該反応混合物の容量に基づく水の量でクエンチする。該反応混合物から生成物を抽出後、酢酸エチル抽出物を真空下で濃縮し、次いで、所望の生成物の結晶化とその後の沈殿を促進するために該濃縮物に酢酸エチルとTHFの混合物を貧溶媒として添加することにより、該濃縮物から生成物が沈殿する。沈殿生成物は、カラムクロマトグラフィによる生成物の単離または精製が必要ないほど十分清浄である。しかし、任意に、沈殿生成物を、t−ブチルメチルエーテルとエタノールとの混合物またはエタノールから再結晶することによりさらに精製することができる。この方法を用いると、通常得られた単離収率は、スキームVの反応で調製された第2アミン付加体の量に基づいて約50%〜約70%である。
ステップ1 ジケトン合成
ジケトン化合物E(スキームVI)3−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5,7(4H,6H)−ジオンの調製
ニ塩化物化合物F(スキームVI)5,7−ジクロロ−3−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジンの調製
化合物G(スキームVI)5−クロロ−3−エチル−N−[(1−オキシド−ピリジニル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5,7(4H,6H)−ジオン−7−アミンの調製
式IIの化合物(スキームVI)1−[3−エチル−7−[(1−オキシド−3−ピリジニル)メチル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−2(S)−ピペリジンエタノールの調製
Claims (41)
- 式I
- 前記式C1の化合物の塩の対イオンが、シュウ酸イオン、トシル酸イオン、および塩化物イオンから選択される請求項1に記載のプロセス。
- 前記対イオンが、シュウ酸イオンである請求項2に記載のプロセス。
- R2が、炭素原子数4個以下の直鎖アルキル基である請求項1〜3のいずれか一項に記載のプロセス。
- R2が、エチルである請求項4に記載のプロセス。
- 前記反応溶媒が、メタノールおよびエタノールから選択される請求項1〜4のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記反応溶媒がメタノールである請求項6に記載のプロセス。
- 前記ルイス塩基が、金属アルコキシド塩基から選択される請求項1〜7のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記ルイス塩基が、リチウム、ナトリウムおよびカリウムの各アルコキシド塩基から選択される請求項8に記載のプロセス。
- 前記ルイス塩基が、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドから選択される請求項9に記載のプロセス。
- 前記ルイス塩基が、ナトリウムメトキシドである請求項10に記載のプロセス。
- R3が、3−アルキレン−ピリジン−N−オキサイドである請求項1〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記プロセスが、さらに、前記式E1の化合物を反応させ、式F1
式中、R2は直鎖、分岐または環状アルキル基であり、「X」は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素および構造式R4−SO2−を有するスルホニル基から選択され、式中R4はメチルおよびアリールから選択され、前記反応は、
a)アセトニトリル溶液中で式E1の前記化合物を提供するステップと、
b)ジメチルアニリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択された選択された塩基の存在下で、ハロゲン化剤およびスルホン化剤から選択された試薬でステップ「b」から前記式E1の化合物を含むアセトニトリル溶液を処理することにより式E1の前記化合物を誘導体化するステップと、
を含む請求項1〜12のいずれか一項に記載のプロセス。 - 誘導体化ステップ(b)において選択された前記試薬が、オキシ塩化りん、5塩化りん、および塩化チオニルから選択された塩素化剤である請求項13に記載のプロセス。
- 前記塩素化剤が、オキシ塩化りんである請求項14に記載のプロセス。
- 誘導体化ステップ(b)において選択された前記試薬が、塩化アリールスルホニルおよび塩化メチルスルホニルから選択されたスルホン化剤である請求項13に記載のプロセス。
- 前記スルホン化剤が、塩化メチルスルホニルである請求項16に記載のプロセス。
- 前記塩基が、ジメチルアニリンである請求項13〜17のいずれか一項に記載のプロセス。
- ステップ「a」において前記反応混合物に添加された水の量が、該反応混合物中のアセトニトリル:水の容量比を約1:5にするのに十分な量である請求項19および20のいずれか一項に記載のプロセス。
- ステップ「a」のK3PO4および水は、溶液として添加される請求項19〜21のいずれか一項に記載のプロセス。
- ステップ「a」のK3PO4および水は、別々に添加される請求項19〜21のいずれか一項に記載のプロセス。
- 式Iの反応生成物を単離し、tert−ブチルメチルエーテルを添加することにより該反応生成物をエタノールから再結晶するステップを、さらに含む請求項24および25のいずれか一項に記載のプロセス。
- 式II
前記プロセスが、
a)5個以下の炭素原子を有するアルコキシド部分を含む金属アルコキシド塩基の存在下で、マロン酸ジメチル、塩化モノメチルマロニル、およびニ塩化マロニルから選択されたジアミド化試薬と式C
5個以下の炭素原子を有するアルコール類およびこれらのアルコール類の2つ以上の混合物から選択された還流反応溶媒中で反応させることにより、式E
b)N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択されたルイス塩基の存在下でオキシ塩化りんとステップ「a」において調製された式Eの化合物とを反応させることにより式F
c)式G
d)式II
炭酸ナトリウム、還流温度を約140℃〜約160℃の範囲に維持するために十分な量の水、および式G1a
e)任意に、還流ステップ「d」において調製された式IIの化合物を前記反応生成物から単離し、tert−メチルブチルエーテルを添加することによりエタノールから式IIの化合物を再結晶させるステップと、
を含むプロセス。 - 還流ステップ「c」において前記反応混合物に添加された水の量が、該反応混合物中のアセトニトリル:水の容量比を約1:5にするのに十分な量である請求項27に記載のプロセス。
- 反応ステップ「a」における式Cの化合物の前記塩が、シュウ酸塩、トシル酸塩、および塩化物塩から選択される請求項27または28のいずれか一項に記載のプロセス。
- 反応ステップ「a」における式Cの化合物の前記塩が、シュウ酸塩である請求項29に記載のプロセス。
- 反応ステップ「a」における前記溶媒が、メタノールおよびエタノールから選択される請求項27〜30のいずれか一項に記載のプロセス。
- 反応ステップ「a」における前記金属アルコキシド塩基が、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドから選択される請求項27〜30のいずれか一項に記載のプロセス。
- ステップ「b」において使われる前記ルイス塩基が、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択される請求項27〜32のいずれか一項に記載のプロセス。
- ステップ「b」において使われる前記ルイス塩基が、N,N−ジメチルアニリンである請求項33に記載のプロセス。
- 式C1の化合物の前記塩がシュウ酸塩である請求項35に記載のプロセス。
- R2が、炭素原子数4個以下の直鎖アルキル基である請求項35および36のいずれか一項に記載のプロセス。
- R2が、炭素原子数4個以下の直鎖アルキル基である請求項37に記載のプロセス。
- R2が、エチル(−CH2−CH3)である請求項38に記載のプロセス。
- 還流ステップ「d」において前記反応混合物に添加された水の量が、該反応混合物中のN−メチルピロリジン:水の容量比を約100:1にするのに十分な量である請求項27に記載のプロセス。
- 式Iの反応生成物を単離し、酢酸エチルを添加することによりテトラヒドロフランから該反応生成物を再結晶させるステップを、さらに含む請求項24および25のいずれか一項に記載のプロセス。
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