JP2010280737A - ８−ヒドロキシキノリン誘導体 - Google Patents

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Kevin Jeffrey Barnham
バーナム，ケビン，ジェフリー
Elisabeth Colette Louise Gautier
ガウチヤー，エリザベス，コレット，ルイズ
Gaik Beng Kok
コク，ガイク，ベング
Guy Krippner
クリプナー，ガイ
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Prana Biotechnology Ltd
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Abstract

【解決すべき課題】神経状態の治療に効果的な新規な物質を開発すること。
【解決手段】本発明は、神経状態、とりわけ神経変性アミロイド症などの神経変性状態を治療、回復、及び／又は予防する方法に関する。本方法は式（Ｉ）の化合物を、それらを必要とする被験者に効果的な量を投与する工程を含む。上記神経変性状態は、散発性若しくは家族性のアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、白内障、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病と「狂牛病」に関連するその新種、ハンチントン病、レービ小体型痴呆、多系統萎縮症、ハレルフォルデン・スパッツ病、びまん性レービ小体病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血であることが好ましい。本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物とその調製法をも提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、８−ヒドロキシキノリン誘導体、その調製法、及び、医薬品若しくは獣医用医薬品としてのそれらの使用に関するものであり、具体的には神経状態の治療のため、より具体的にはアルツハイマー病のような神経変性状態の治療のための使用に関するものである。
本明細書中で引用される、あらゆる特許若しくは特許出願を含む全ての引用文献は、参照により本明細書にインコーポレートされる。如何なる引用文献も先行技術を構成することを認めるものではない。引用文献の議論は、その著者らが主張することを述べるものであり、出願者らはその引用文献の正確性と適切性を争う権利を留保する。いくつかの先行技術の刊行物を本明細書で引用するが、この引用が、これらの文献のいずれかがオーストラリアや他のいかなる国においても当分野で共通の一般知識の一部を形成することを認めるものでないことは、明確に理解されるであろう。
寿命は生物学的にそれぞれの種について決まっていると考えられており、ヒトの寿命は、断定はできないが１２０年までであろう。平均寿命が今世紀に大きく延びたため、人口中の高齢者が占める部分が増加しており、高齢者の保健医療の必要性が数十年の間増加し続けることになるであろう。
通常の老化は脳細胞の萎縮、及び／又は死滅によるものであるかもしれないヒトの脳の質量と容量の緩やかな減少を特徴とするものであるが、このような変化は、神経変性状態で倒れた患者の脳では格段に深刻である。これらの状態のほとんどは散発性で原因不明であるが、多数の遺伝子における数百の異なる突然変異が、いくつかの神経変性状態の家族性（遺伝性）変種を生じることが分かった。神経変性状態の遺伝的根拠を確定するための探索中にこれらの突然変異を保持する数十個又はそれ以上の遺伝子が、ちょうどこの１０年で発見された。神経変性状態は、特定の脳領域の進行性変性（即ち、神経細胞の機能不全や死滅）のため、長期間の正常な脳機能の後に次第に進行する。疾病の徴候の発現は神経細胞の喪失が患部の脳領域が遂行する持続的機能（例えば、記憶、運動）に対する「閾値」を超えたときに発症するため、脳変性が実際に始まるのは臨床的な発現よりも何年も前であることがある。
痴呆をもたらす神経状態では知的能力及びより高度な統合認知能力は徐々に損なわれ、日常生活の活動が妨げられるようになる。高齢者人口における痴呆の正確な罹患率は分からないが、恐らく６５歳より高齢の人の１５％であり、５％の重度の痴呆、及び１０％の軽度から中等度の痴呆が含まれるであろう。重度の痴呆の罹患率は、６５歳の１％から８５歳では４５％に増加する。痴呆の原因はいろいろあるが、アルツハイマー病（ＡＤ）が６５歳より高齢な痴呆患者の５０％を占める。
ＡＤは脳の主要な変性疾患である。これは記憶、思考、理解、計算、言語、学習能力、及び判断などの認知機能の進行的な衰えを特徴とする。この衰えが日常生活の個人的な活動に支障を来たす程度に達すると、痴呆と診断される。ＡＤは潜伏性の発症を示し、緩慢な悪化を伴う。この病気は、加齢による通常の認知機能の衰えとは明確に区別する必要がある。通常の衰えはずっと少なくずっと緩やかであり、より軽い障害を引き起こす。ＡＤが始まるのは通常は６５歳以降であるが、それより早く始まることも珍しくはない。年齢が進むに連れ、発生率は急速に増す（５年ごとに大体倍になる）。人口における平均寿命が延びているので、これにはこの障害を抱えて生きる個体の総数に対する明確な意味がある。
ＡＤの病因論は不明である。ＡＤのある形態については遺伝性の素因があるという証拠がかなりあり（非特許文献１）、ＡｐｏＥのある種のアイソフォームの発現はＡＤのより高い危険性とも結び付いていた（非特許文献２、非特許文献３）。今では廃れてしまった仮説ではあるが、アルミニウムの有毒な蓄積がＡＤにおける原因物質として示唆されたこともあった。ＡＤ患者の脳には、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）を含む異常な沈着物が見られる。
Ａβはある神経変性疾患を持つ個体の脳に存在することが知られているが、それが潜在的な疾患の進行の徴候を示すものであるのか、実際にこの疾患の病因に関与するものであるのかは分からない。例えば、Ａβ沈着物が正常な脳防御機構を示しており、その機構で脳がＡβを隔離しようとするのではないかと考える著者もいる。このような沈着物は正常な個体の脳に存在することがあるからである。神経原線維錯綜は脳内に存在するが、アミロイド・プラークは存在しないタウタンパク質の突然変異が存在する。この状態はタウパチー(tauopathy)として知られている。
ＡＤ療法として提案された一つのアプローチは、脳内におけるＡβの産生を阻止することである。ＢＡＣＥ１及びγ−セクレターゼによりＡＰＰをタンパク質分解により切断すると完全長のＡβが形成され、次いでそれらが細胞から放出される（非特許文献４）。また、いくつかの研究では、コレステロールがＡβ放出に影響を与え得ることを示している（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）。しかしながら、コレステロールレベル低下の値については当分野では意見の相違があり、そしてコレステロールは実際には有益であると考える研究者もいる。例えば、チーら（非特許文献１０）はＡβのコレステロールへの結合がそのオリゴマー形成を阻害することによって、Ａβの毒性を阻止するかもしれないということを示唆した。
別のアプローチでは、Ａβアミロイドモノマーを形成するアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解過程を解明することにより、見込みのあるいくつかの治療上の標的が可能になるかもしれない（非特許文献１１、非特許文献１２）と提案された。このアプローチは臨床発展の初期段階で行う。Ａβで免疫化することにより脳からＡβを排除しようとする試みは、ＡＤのトランスジェニックマウスでは効果があった（非特許文献１３）が、重大な副作用があることが分かった（非特許文献１４）。
アミロイド様原繊維の沈着が他の神経変性疾患においても重要であるかもしれないということも示唆されてきた。これらの疾患には、パーキンソン病、レービ小体型痴呆、多系統萎縮症、ハレルフォルデン・スパッツ病、及び、びまん性レービ小体病が含まれる。
ＡＤの病因論の競合する理論の一つは、その原因となる工程（単数又は複数）が脳内におけるＡβアミロイドタンパク質の生合成と蓄積の経路内にある（非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７による最近のレビューを参照）とするものである。しかしながら、今日まで、この病気の臨床的発現の改変に持続的な効果があることや、アルツハイマー病を含む神経変性疾患と関連する認知機能の衰えの阻止や改善における持続的な効果があることを示した、この経路を標的とする薬物や物質は全くない。
さらなる仮説は、ＡＤが、部分的には最も症状が重い領域に豊富に見られる金属イオンである銅と亜鉛が過剰に結合することによる、Ａβアミロイドの有毒な蓄積により惹起されるというものである。さらに、Ｚｎ２＋とＣｕ２＋イオンがＡβと相互作用する際に原繊維やプラーク中へのＡβの凝集が生じる（非特許文献１８。シナプスＺｎ２＋が欠乏している動物から得た最近のデータで確認済み（非特許文献１９））ことが示唆された。酸化還元活性Ｃｕ２＋−Ａβ相互作用によりＯ２からＨ２Ｏ２が形成され得る（非特許文献２０）ことも示唆された。Ｃｕ２＋とＺｎ２＋は共に、Ａβ−脂質膜相互作用に影響を与えることが示された（非特許文献２１）。脳は金属イオンを濃縮する器官であり、最近の証拠は金属ホメオスタシスの崩壊が加齢に関係する様々な神経変性疾患において決定的な役割を果たすことを示唆している。これらの疾病における共通の特徴には、適切に折り畳まれなかった（misfolded）タンパク質（それぞれの病気に、その病気特有のアミロイドタンパク質がある）の沈着、及び酸化的ストレスの結果としての重大な細胞損傷が含まれる。実際、今ではアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）や、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、感染性海綿状脳症（ＴＳＥ）、白内障、ミトコンドリア病、パーキンソン病、及びハンチントン病を含むプリオン病などといったアミロイド形成性の神経疾患の根底にある共通の特徴として金属化学反応が現れるというデータが急速に蓄積されてきている。このような事例では、遷移金属と利用できる還元剤の存在を特徴とする生理学的環境における異常な酸化還元活性により、特定のタンパク質の病的な凝集が促進される。［非特許文献２２］。
従って、本発明は、タンパク質と金属の異常な相互作用で特徴付けられる状態を含む神経状態を治療する手段を提供する。
抗菌剤であるヨードクロロヒドロキシキノリン［クリオキノール（ＣＱ）としても知られる］を用いたＡＤの治療法は、Ｐ．Ｎ．ジェロミラトスＳ．Ａ．による米国特許番号第５，９９４，３２３号（特許文献１）と第６，００１，８５２号（特許文献２）、及び、ブッシュらによる米国特許出願番号第０９／９７２，９１３号（特許文献３）で開示及び特許権請求されている。ＣＱは１９７０年に抗菌剤としての使用が禁止された。これは１９６０年代に、日本でのみ、長期間にわたりその薬物治療を受け、恐らくは当時の推奨投与量を上回る量を投与されたと思われる患者で観察されたという稀な神経性症候群である亜急性脊髄視神経障害（ＳＭＯＮ）と関連性があるためである（非特許文献２３）。しかしながら、最近の証拠は、ＳＭＯＮが例外的に感受性の高い集団における過剰使用に関連するビタミンＢ１２欠乏症によって生じたものであり、従って臨床的状況における研究用に復権できる可能性もあることを示唆している（非特許文献２４、非特許文献２５）。
しかしながら、ジェロミラトスとブッシュの特許には動物モデル、又はヒトにおけるインビボの結果は提示されていない。米国特許第５，９９４，３２３号（特許文献１）はＣＱとビタミンＢ１２を含む組成物と、ＣＱの「有害な副作用を抑制しながらのＣＱ投与に応答する疾病若しくは障害」の治療を開示している。これらの疾病にはＡＤが含まれる。米国特許第６，００１，８５２号（特許文献２）は、ＣＱを好ましくはビタミンＢ１２と共に用いたＡＤの治療方法を開示している。米国特許番号第５，９９４，３２３号と米国特許番号第６，００１，８５２号はいずれも、１日当たり１０〜７５０ｍｇの投与を提案しており、米国特許番号第５，９９４，３２３号は治療が長期間にわたる場合には、ＣＱは一回が３週間までで、その後に１〜４週間の「洗い流し」期間をおいて、断続的に投与すべきであると推奨している。
米国出願番号第０９／９７２，９１３（特許文献３）では、ＣＱはもっぱらそのＡβ沈着物を解離させる能力に関してのみ言及されている。その他の神経毒性のメカニズムについては全く議論されていない。ジェネラル・ホスピタル・コーポレーションによるＰＣＴ／ＵＳ９９／０５２１９（特許文献４）は、アミロイド・プラークの溶解及びＡβによるアミロイド・プラークの形成及び／又はＲＯＳ生産の抑制を促進するために、特異的な銅と亜鉛のキレート剤と組み合わせたＣＱの使用を開示している。
米国特許番号第６，００１，８５２号（特許文献２）はまた、ＣＱとビタミンＢ１２を含む組成物をパーキンソン病の治療に利用できることを示唆してはいるが、この論旨では、ＣＱは主に黒質からの鉄の除去を介して作用することを示している。
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米国特許番号第５，９９４，３２３号 米国特許番号第６，００１，８５２号 米国特許出願番号第０９／９７２，９１３号 国際出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９９／０５２９１
ＡＤ治療におけるＣＱの有効性は、ＣＱがＣＮＳに侵入し、次いで遷移金属であるＣｕ、Ｚｎ、及びＦｅを様々なＡβの実体から隔離し、そうすることによりＡβの毒性を低下させ且つＡβを遊離させ浄化する能力にかかっている。ＣＱの有効性は、経口生物学的利用能を制限するその水溶性の低さによる制限がある。ＣＱは、かなりの抱合代謝を受けることでも知られており、上で議論したような毒性の歴史を持つ。ＣＱが二座金属リガンドであるという事実は、捕捉されるあらゆる金属イオンに対して少なくとも２個の分子の拘禁を必要とする。
今回、我々は次に挙げる特性の一つ以上を集合的に最適化することにより、ＣＱよりも遥かに効果の高い８−ヒドロキシキノリン誘導体を開発した。
（ａ） 金属キレート化（本明細書で定義するもの）、
（ｂ） 水溶性、
（ｃ） 細胞毒性の低下、
（ｄ） アミロイド分散特性、
（ｅ） ＣＮＳ侵入に適した膜透過性、及び
（ｆ） 代謝安定性。
これらの誘導体は、能動輸送によりＣＮＳで濃縮される治療薬を含み、その金属キレート化特性に加えてある場合には金属キレート化特性の向上につながる抗酸化活性を含み、且つＣＮＳ侵入に有利なように８−ヒドロキシ部を遮蔽するプロドラッグ戦略を実証し、そして血液脳関門（ＢＢＢ）の内部表面に存在する既知のエステラーゼ活性を利用する。
発明の概要
本発明によれば、それらを必要とする被験体に対して、式Ｉの化合物
Figure 2010280737
 式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアシル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、抗酸化剤、又は標的化部分であり、
Ｒ２は、Ｈ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、置換されていても良いアルコキシ、抗酸化剤、標的化部分、ＣＯＲ６若しくはＣＳＲ６（Ｒ６はＨ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、ヒドロキシ、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、抗酸化剤、標的化部分、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７とＲ８は、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアリール、若しくは置換されていても良いヘテロシクリルから選択されるものである）、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０、ＨＣＮＯＲ９若しくはＨＣＮＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９とＲ１０は、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択されるものであり、ｎは１〜４である）、ＯＲ１１又はＳＲ１１若しくはＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１とＲ１２は、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリルから選択されるものであるか、又は一緒になって置換されていても良いヘテロシクリルを形成するものである）、又は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３とＲ１４は、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択されるものである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ、及びＲ’は、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルコキシ、置換されていても良いアシル、ヒドロキシ、置換されていても良いアミノ、置換されていても良いチオ、置換されていても良いスルホニル、置換されていても良いスルフィニル、置換されていても良いスルホニルアミノ、ハロ、ＳＯ３Ｈ、アミン、ＣＮ、ＣＦ３、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、抗酸化剤、又は標的化部分、及び
それらの塩、水和物、溶媒和物、誘導体、プロドラッグ、互変異性体、及び／又は異性体、
但し、
（ａ） Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ、及びＲ’がＨである場合には、Ｒ４はＣｌ若しくはＩではなく、Ｒ５はＩではなく、
（ｂ） Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ、Ｒ’、及びＲ５がＨである場合には、Ｒ４はＣＨＯ、ＣＨＯＨＣＣｌ３、
Figure 2010280737
ではなく、
（ｃ） Ｒ１、Ｒ５、Ｒ’及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ４はブロム、メチル、フェニル、ヒドロキシメチル若しくはトリフルオロメチルではなく、
（ｄ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ’はブロム、ヨード、メチル、フェニル、プロピル、フェネチル、ヘプチル、ベンジルアミノメチル、３−アミノプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、ピリジン−３−イル、フロ−２−イル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メトキシフェニル若しくはピペリジン−２−イルではなく、
（ｅ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ５はフェニル、３−ヒドロキシプロピル、フェネチル、３−アミノプロパ−１−イル若しくはヘキサ−１−イルではなく、
（ｆ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ’及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、ＲはＮ−モルホリノメチル、ブロム若しくはフェニルではなく、
（ｇ） Ｒ１、Ｒ及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ４及びＲ５はクロルではなく、
（ｈ） Ｒ１、Ｒ４及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ及びＲ５はブロムではなく、
（ｉ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ’及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ４はヒドロキシメチル、フェニル若しくはブロムではなく、
（ｊ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ’は４−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、ピリジン−３−イル、ベンジル、ブロム、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシプロピル若しくは３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルではなく、
（ｋ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４、及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ５はフェニル若しくは３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパ−１−イルではなく、
（ｌ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅである場合には、Ｒ３はトルエン−４−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−ベンゾイルアミノプロパ−１−イル、フェネチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、３−ヒドロキシプロピル、アミノ若しくはヘキシ−１−イルではなく、
（ｍ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｎａであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒはフェニルではなく、
（ｎ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈである場合には、Ｒ３はフェニル、４−クロロフェニル、フェネチル、３−ヒドロキシプロピル、アミノ、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、トルエン−４−スルホニルアミノ、３−ベンゾイルアミノプロプ−１−イル、アミノプロプ−１−イル、ヘキシ−１−イル、５−ヒドロキシペント−１−イル、ピペラジン−１−イル若しくは２−（１−ピペラジニル）ピリミジニルではなく、
（ｏ） Ｒ１、Ｒ’及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ４及びＲ５はクロルではなく、
（ｐ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒはブロムではなく、
（ｑ） Ｒ１、Ｒ’及びＲ４がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ及びＲ５はブロムではなく、
（ｒ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ３、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈである場合には、Ｒ４はフェニル、4-クロロフェニル若しくはフェニルエチルではなく、
（ｓ） Ｒ１、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ４、Ｒ３、及びＲがＨである場合には、Ｒ２は２Ｈ−テトラゾール−１−イルではなく、
（ｔ） Ｒ１、Ｒ５、Ｒ４、及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ’は３，５−ジクロロフェニル若しくは４−フルオロフェニルではなく、及び、
（ｕ） Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ、及びＲ’の少なくとも一つがＨ以外である、を条件とする、の有効量を投与する工程を含む、神経状態の治療法、改善法、及び／又は予防法を提供する：
さらに本発明によれば、神経状態の治療、改善、及び／又は予防のための薬物の製造における、式Ｉの化合物の使用が提供される。
本発明はまた、神経状態の治療、改善、及び／又は予防のための、式Ｉの化合物の使用も提供する。
本発明はさらに、神経状態の治療、改善、及び／又は予防における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明は、またさらに、医薬品として、好ましくは神経治療薬、若しくは神経保護薬として、さらに好ましくは抗アミロイド形成薬としての、式Ｉの化合物の使用を提供する。その神経状態は神経変性状態であるのが好ましく、アルツハイマー病などの神経変性アミロイド症であるのがさらに好ましい。
式Ｉの好ましい化合物は、次式のとおりである：（ｉ）式Ｉａ
Figure 2010280737
 式中、
Ｒ、Ｒ１、及びＲ３は、上の式Ｉで定義したとおりであり、
Ｒ２ ａは、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ１−６アルケニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、抗酸化剤、標的化部分、ＣＯＲ６ ａ若しくはＣＳＲ６ ａ（Ｒ６ ａはＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、ヒドロキシ、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、ＯＲ７ ａ、ＳＲ７ ａ若しくはＮＲ７ ａＲ８ ａ（Ｒ７ ａ及び８ ａは、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いアリール、若しくは置換されていても良いヘテロシクリルから選択される）、ＣＮ、ＣＨ２ＮＲ９ ａＲ１０ ａ又はＨＣＮＯＲ９ ａ若しくはＨＣＮＮＲ９ ａＲ１０（Ｒ９ ａとＲ１０ ａは同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いアリール若しくは置換されていても良いヘテロシクリルから選択される）、ＯＲ１１ ａ若しくはＳＲ１１ ａ若しくはＮＲ１１ ａＲ１２ ａ（Ｒ１１ ａとＲ１２ ａは同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択さるか若しくは一緒に置換されていても良いヘテロシクリルを形成する）、又は、ＳＯ２ＮＲ１３ ａＲ１４ ａ（Ｒ１３ ａとＲ１４ ａは同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いアリール若しくは置換されていても良いヘテロシクリルから選択される）である。
式Ｉａの好ましい化合物は、次式のとおりである：
式ＩＩａ
Figure 2010280737
 式中、
Ｒ１は上の式Ｉで定義したとおりであり、そして
Ｒ２’ ａは、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルである。
式ＩＩａは、過酸化環境、即ち、ヒドロキシ遊離基への曝露が金属キレート化特性が増強された分子を生じるように、８−ヒドロキシキノリンのＣ２位置に抗酸化部が付着した化合物を表す場合がある。
代表的な例を以下に示す：
Figure 2010280737
式ＩＩＩａ
Figure 2010280737
 式中、
Ｒ１及びＲ３は、上の式Ｉで定義したとおりであり、
Ｒ６’ ａは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、ヒドロキシ、ＯＲ７ ａ’、ＳＲ７ ａ’、Ｎ２Ｒ７’ ａＲ８’ ａ、又はＮＲ７’ａＲ８’ ａ（Ｒ７’ ａ及びＲ８’ ａは同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択される）である。
式ＩＩＩａは、膜透過性を維持しながら溶解性が一般的に増強するよう、親水性アミド部が８−ヒドロキシキノリンのＣ２位置に付着した化合物を表す。式ＩＩＩａの化合物はまた、増強された金属キレート化特性も示す。
代表的な例を以下に示す：
Figure 2010280737
式ＩＶａ
Figure 2010280737
 式中、
Ｒ１は、上の式Ｉで定義したとおりであり、
Ｒ２’’ ａは、ＣＮ、ＣＨ２ＮＲ９’ａＲ１０’ ａ又はＨＣＮＯＲ９’ ａ又はＨＣＮＮＲ９’ ａＲ１０’ ａ（Ｒ９’ ａとＲ１０’ ａは同一であっても異なっていても良く、且つＨ，置換されていても良いＣ１−６アルキル，置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択される）である。
式ＩＶａは、以降に記す検定パネルにおいて、金属キレート化が向上し活性が最適化した化合物を表す。
代表的な例を次に示す：
Figure 2010280737
式Ｖａ
Figure 2010280737
 式中、
Ｒ１は上の式Ｉで定義したとおりであり、そして
Ｒ１１ ａ’とＲ１２ ａ’は、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いアリール、及び置換されていても良いヘテロシクリルから選択されるか、又は一緒になって置換されていても良いヘテロシクリルを形成する。
式ＶＩａ
Figure 2010280737
 式中、
Ｒ１は上の式Ｉで定義したとおりであり、
Ｒ１３ ａ’とＲ１４ ａ’は、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いアリール又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択される。
（ｉｉ）式Ｉｂ
Figure 2010280737
 式中、
Ｒ１、Ｒ’、Ｒ、Ｒ２、及びＲ３は、上の式Ｉで定義したとおりであり、
Ｒ４ ｂとＲ５ ｂは、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、抗酸化剤、標的化部分、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１３ ａＲ１４ ａ（Ｒ１３ ａ及びＲ１４ ａは上の式Ｉａで定義したとおり）、又はＯＲ１５ ｂ、ＳＲ１５ ｂ、ＳＯ２Ｒ１５ ｂ、ＣＯＮＲ１５ ｂＲ１６ ｂ、ＮＲ１５ ｂＲ１６ ｂ（Ｒ１５ ｂと１６ ｂは、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いＣ１−６アシル、置換されていても良いアリール、若しくは置換されていても良いヘテロシクリルから選択される）から選択されるものであり、
上で定義した条件の（ａ）〜（ｃ）、（ｅ）、（ｇ）、（ｈ）、（Ｉ）、（ｋ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｒ）及び（ｕ）を含む。
式Ｉｂの好ましい化合物は、次のとおりである：
式ＩＩｂ
Figure 2010280737
 式中、
Ｒ１、Ｒ’、Ｒ、Ｒ２、及びＲ３は、上の式Ｉで定義したとおりであり、そして
Ｒ４ ｂ ’とＲ５ ａ ’は、少なくとも一つがハロであることを条件として、上の式Ｉｂで定義したとおりであり、上で定義した条件（ａ）、（ｃ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｏ）、（ｑ）及び（ｕ）を含む。
式ＩＩＩｂ
Figure 2010280737
 式中、
Ｒ１は上の式Ｉで定義したとおりであり、
Ｒ４ ｂ ’’は、Ｈ、又はハロであり、そして
Ｒ５ ｂ ’’は、置換されていても良いアリール又は置換されていても良いヘテロシクリルである。
代表的な例を以下に示す。
Figure 2010280737
式ＩＶｂ
Figure 2010280737
 式中、
Ｒ１は、上の式Ｉで定義したとおりであり、
Ｒ''は、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ５ ｂ ’’は、Ｈ、又はハロである。
代表的な例を下に示す。
Figure 2010280737
式Ｖｂ
Figure 2010280737
 式中、
Ｒ１は、上の式Ｉで定義したとおりであり、且つ
Ｒ’’は、上の式ＩＶｂで定義したとおりである。
式ＶＩｂ
Figure 2010280737
 式中、
Ｒ２〜Ｒ５、Ｒ及びＲ’は、上の式Ｉで定義したとおりであり、且つ
Ｒ１ ｂ ’’は、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いアリールアシル、Ｃ１−６アルキルアシル、又は置換されていても良いヘテロシクリルである。
式ＶＩｂは、キノリン上の８−ヒドロキシル基がブロックされてプロドラッグ、とりわけエステルプロドラッグを形成している化合物を表す。この８−ヒドロキシは、式Ｉの化合物の主要な代謝部位を表す、即ちグルクロン酸又は硫酸との抱合が、容易に分泌される親水性の化学種をもたらす。このような抱合体は、おそらく血液脳関門を通過しないであろう。上記エステルプロドラッグは、式Ｉの化合物を抱合から保護しうる。血液脳関門と一体化したエステラーゼが次に、該関門を通過する際にＣ８−ヒドロキシを遊離させそのＣＮＳ内での役割のためにこの化合物を活性化させる。
特に好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は式Ｉｂ又は式ＩＩｂの化合物であり、式中のＲ４ ｂとＲ５ ｂ、又はＲ４ ｂ’とＲ５ ｂ’は共にハロ、より好ましくはクロル置換基である。Ｒ２、Ｒ、Ｒ３、及びＲ’の少なくとも一つは、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９及びＲ１０は、上で定義したとおりであり、ｎは１〜４である）、ＣＯＲ６（Ｒ６はＮＲ７Ｒ８である）、ＯＲ７若しくはＳＲ７（Ｒ７及びＲ８は上で定義したとおり）、又はＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１（Ｒ１１及びＲ１２は上で定義したとおり）であることが好ましい。
理論に縛られることは望まないが、置換基Ｒ、Ｒ３、及びＲ１は、本発明の化合物のキレート化特性においては電子的又は立体的に限定的な効果しか持たないと考えられる。従って、これらの位置での置換は、いくつかの水素結合供与体や受容体、親油性（ＣｌｏｇＰ、ＥｌｏｇＰ及びＬｏｇＤ）、溶解性、及び極性表面領域を含む、細胞障害性や物理化学的特性などの他のパラメータを変更するために使用することができる。これらのパラメータの変更は、該化合物の薬物動態学的な特徴の最適化に寄与する。置換基Ｒ２は、細胞障害性や物理化学的特性の変更に加え、この置換基がキレート化特性をもたらす場合には活性にも影響を与えることができるであろうと仮定される。キレート化特性を有するＲ２置換基を持つ特に好ましい化合物の例を以下に示す。
Figure 2010280737
Figure 2010280737
さらなる側面では、本発明は上で定義した式Ｉの化合物を薬学的又は獣医学的に許容可能な担体と共に含む、医薬組成物若しくは獣医用組成物を提供する。
式Ｉの化合物の一部は、それ自体が新規なものである。
従って、本発明は式ＩＩの化合物を提供する。この化合物は次の条件で制約された式Ｉの化合物である。
（ａ） Ｒ１、及びＲ３〜Ｒ５、Ｒ、及びＲ’がＨである場合には、Ｒ２はＨ、メチル、
Figure 2010280737
ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＮＯＨ、（ピリド−２−イル）、２−ヒドロキシフェニル、ＣＨＮＮＨ２、ＮＨ−（ピリド−２−イル）、
Figure 2010280737
又はＳＯ３Ｈではなく、
（ｂ） Ｒ１、及びＲ４〜Ｒ７がＨである場合には、Ｒ３はＯＨではなく、且つＲ２はＣＯ２Ｈではなく、
（ｃ） Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７がＨである場合、（ｉ）Ｒ５がＩであれば、Ｒ４はＣｌ、ＳＯ３Ｈ若しくはＩではなく、（ｉｉ）Ｒ５がＨであれば、Ｒ４はＳＯ３Ｈ、ＮＨ２若しくはＣｌではなく、（ｉｉｉ）Ｒ４とＲ５が共にＣｌ、Ｂｒ若しくはＣＨ３ではなく、且つ（ｉｖ）Ｒ２〜Ｒ７がＨであれば、Ｒ１は
Figure 2010280737
ではなく、
（ｄ） Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ、及びＲ’がＨである場合には、Ｒ４はＣｌ若しくはＩではなく、且つＲ５はＩではなく、
（ｅ） Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ、Ｒ’、及びＲ５がＨである場合には、Ｒ４はＣＨＯ、ＣＨＯＨＣＣｌ３、
Figure 2010280737
ではなく、
（ｆ） Ｒ１、Ｒ５、Ｒ’、及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ４はブロム、メチル、フェニル、ヒドロキシメチル若しくはトリフルオロメチルではなく、
（ｇ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、且つＲ３がＯＨである場合には、Ｒ’はブロム、ヨード、メチル、フェニル、プロピル、フェネチル、ヘプチル、ベンジルアミノメチル、３−アミノプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、ピリジン−３−イル、フロ−２−イル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メトキシフェニル若しくはピペリジン−２−イルではなく、
（ｈ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ、及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、且つＲ３がＯＨである場合には、Ｒ５はフェニル、３−ヒドロキシプロピル、フェネチル、３−アミノプロプ−１−イル、ヘキシ−１−イルではなく、
（ｉ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ’，及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、且つＲ３がＯＨである場合には、ＲはＮ−モルホリノメチル、ブロム若しくはフェニルではなく、
（ｊ） Ｒ１、Ｒ、及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、且つＲ３がＯＨである場合には、Ｒ４及びＲ５はクロルではなく、
（ｋ） Ｒ１、Ｒ４、及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、且つＲ３がＯＨである場合には、Ｒ及びＲ５はブロムではなく、
（ｌ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、且つＲ３がＯＨである場合には、Ｒ４はヒドロキシメチル、フェニル、ブロムではなく、
（ｍ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、且つＲ３がＯＨである場合には、Ｒ’は４−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、ピリジン−３−イル、ベンジル、ブロム、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシプロピル、若しくは３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルではなく、
（ｎ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４、及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、且つＲ３がＯＨである場合には、Ｒ５はフェニル、若しくは３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパ-１-イルではなく、
（ｏ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅである場合には、Ｒ３はトルエン−４−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−ベンゾイルアミノプロパ−１−イル、フェネチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、３−ヒドロキシプロピル、アミノ、ヘキシ−１−イルではなく、
（ｐ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｎａであり、且つＲ３がＯＨである場合には、Ｒはフェニルではなく、
（ｑ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４、Ｒ’及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈである場合には、Ｒ３はフェニル、４−クロロフェニル、フェネチル、３−ヒドロキシプロピル、アミノ、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、トルエン−４−スルホニルアミノ、３−ベンゾイルアミノプロプ−１−イル、アミノプロプ−１−イニル、ヘキシ−１−イル、５−ヒドロキシペント−１−イル、ピペラジン−１−イル、若しくは２−（１−ピペラジニル）ピリミジニルではなく、
（ｒ） Ｒ１、Ｒ’、及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、且つＲ３がＯＨである場合には、Ｒ４、及びＲ５はクロルではなく、
（ｓ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、且つＲ３がＯＨである場合には、Ｒはブロムではなく、
（ｔ） Ｒ１、Ｒ’、及びＲ４がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、且つＲ３がＯＨである場合には、Ｒ、及びＲ５はブロムではなく、
（ｕ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ３、Ｒ’及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈである場合には、Ｒ４はフェニル、４-クロロフェニル、フェニルエチルではなく、
（ｖ） Ｒ１、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ４、Ｒ３、及びＲがＨである場合には、Ｒ２は２Ｈ−テトラゾール−１−イルではなく、
（ｗ） Ｒ１、Ｒ５、Ｒ４、及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、且つＲ３がＯＨである場合には、Ｒ’は３，５−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニルではなく、そして
（ｘ） Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ及びＲ’の少なくとも一つがＨ以外のものであり、
（ｙ） Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’、及びＲがＨである場合には、Ｒ４はクロル、ＮＨ２若しくはＳＯ３Ｈではなく、且つ
（ｚ） Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ、及びＲ’がＨである場合には、Ｒ２はＣＨ３ではない。上で定義した式ＩＩの化合物は、以下に詳細に説明する方法を用いて調製することができる。
図１は、ＰＢＴ １及びＰＢＴ １０３８による治療の後のトランスジェニックマウスの脳から得た可溶性及び不溶性Ａβ画分のレベルを示す散布図である［方法論は検定１１のとおり］。markmark 図２は、ＰＢＴ １０３３及びＰＢＴ １０５１による治療の後のトランスジェニックマウスの脳から得た可溶性及び不溶性Ａβ画分のレベルを示す散布図である［方法論は検定１１のとおり］。 図３は、ＰＢＴ １０５２による治療の後のトランスジェニックマウスの脳から得た可溶性及び不溶性Ａβ画分のレベルを示す散布図である［方法論は検定１１のとおり］。 図４（ａ）は、ラットへのＩＶ（２ｍｇ／Ｋｇ）投与と経口（３０ｍｇ／Ｋｇ）投与後における投与量で規格化されたＰＢＴ １０３３の血漿濃度を示すグラフである。 図４（ｂ）は、ラットへのＩＶ（２ｍｇ／Ｋｇ）投与と経口（３０ｍｇ／Ｋｇ）投与後における投与量で規格化されたＰＢＴ １０３８の血漿濃度を示すグラフである。 図４（ｃ）は、ラットへのＩＶ（２ｍｇ／Ｋｇ）投与と経口（３０ｍｇ／Ｋｇ）投与後における投与量で規格化されたＰＢＴ １０５０の血漿濃度を示すグラフである。 図４（ｄ）は、ラットへのＩＶ（２ｍｇ／Ｋｇ）投与と経口（３０ｍｇ／Ｋｇ）投与後における投与量で規格化されたＰＢＴ １０５１の血漿濃度を示すグラフである。 図５は、トランスジェニックマウスの脳における可溶性及び不溶性Ａβに対するＣＱ（ＰＢＴ １）、ＰＢＴ １０３３、ＰＢＴ １０３８、ＰＢＴ １０５１、及びＰＢＴ１０５２の効果をまとめたグラフである［方法論は検定１１のとおり］。 図６は、トランスジェニックマウスの脳におけるアミロイド・プラーク存在量に対するＰＢＴ １０３３、ＰＢＴ １０３８、ＰＢＴ １０５１、及びＰＢＴ １０５２の免疫組織化学を示すグラフである［方法論は検定１５のとおり］。 図７は、研究された主題のフローチャートである。 図８Ａは、ＣＱ対プラセボという二つの選択肢内で重症度別に層別化したものにおける、認知能力（ＡＤＡＳ−ｃｏｇで評価）のベースラインからの平均経時変化（±ＳＥ）を示すグラフである。（＊ｐ≦０．０５；＊＊ｐ≦０．０１）。 図８Ｂは、治療選択肢［重症度が低い方（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ＜２５）、重症度が高い方（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ≧２５）］内で重症度別に層別化したものにおける、認知能力（ＡＤＡＳ−ｃｏｇで評価）のベースラインからの平均経時変化（±ＳＥ）を示すグラフである。（＊ｐ≦０．０５；＊＊ｐ≦０．０１）。 図９Ａは、ＣＱ対プラセボという選択肢における血漿Ａβ４２レベルのベースラインからの平均経時変化（±ＳＥ）を示すグラフである。（＊＊＊ｐ≦０．００１）。 図９Ｂは、図８の重症度別の層別化における血漿Ａβ４２レベルのベースラインからの平均経時変化（±ＳＥ）を示すグラフである。（＊＊＊ｐ≦０．００１）。 図１０は、ＣＱ対プラセボという二つの選択肢における血漿Ｚｎのベースラインからの平均経時変化（±ＳＥ）を示すグラフである。 図１０は、ＣＱ対プラセボという二つの選択肢における血漿Ｃｕのベースラインからの平均経時変化（±ＳＥ）を示すグラフである。 図１１は、ＡＤの経過に伴う行動（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）レベル及び生化学的（血漿／ＣＳＦ Ａβ）レベルの相対変化を示すグラフである。
本明細書の目的のため、用語「含む（comprising）」は、「含むけれども限定するものではない（including but not limited to）」ことを意味し、用語「含む（comprises）」は同等の意味を有すると明らかに解釈されるべきである。
単独で、又は「置換されていても良いアルキル」「ハロアルキル」や「アルキルアシル」などのような複合語で用いられる用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖、若しくは環状炭化水素基を指す。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロへキシルが挙げられる。
単独で、又は「置換されていても良いアルケニル」などの複合語で用いられる用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１４個の炭素原子、さらに好ましくは２〜６個の炭素原子の炭素−炭素二重結合を少なくとも一つ有する直鎖状、分岐状、単環式、複素環式の遊離基を表す。アルケニル遊離基の例には、アリル、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、１，３，５，７−シクロオクタ−テトラエニルなどが含まれる。
単独で、又は「置換されていても良いアシル」、「アリールアシル」や「アルキルアシル」などの複合語で用いられる用語「アシル」は、カルバモイル、脂肪族アシル基、芳香族アシルと呼ばれる芳香環を含むアシル基、又は１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１４個の炭素原子を有する複素環式アシルと呼ばれる複素環を含むアシル基を意味する。アシルの例には、カルバモイル；ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなどの直鎖又は分岐状のアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチル、カルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどのシクロアルキルカルボニル；メチルスルホニルや、エチルスルホニルなどのアルキルスルホニル；アルコキシスルホニル、例えば、メトキシスルホニルや、エトキシスルホニルなどアルコキシスルホニル；ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどのアロイル；フェニルアルカノイル（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイル）や、ナフチルアルカノイル（例えば、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイル）などのアラルカノイル；フェニルアルケノイル（例えば、フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリリル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイル）や、ナフチルアルケノイル（例えば、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルペンテノイル）などのアラルケノイル；フェニルアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）などのアラルコキシカルボニル；フェノキシカルボニルや、ナフチルオキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル；フェノキシアセチルや、フェノキシプロピオニルなどのアリールオキシアルカノイル；フェニルカルバモイルなどのアリールカルバモイル；フェニルチオカルバモイルなどのアリールチオカルバモイル；フェニルグリオキシロイルや、ナフチルグリオキシロイルなどのアリールグリオキシロイル；フェニルスルホニルや、ナフチルスルホニルなどのアリールスルホニル；複素環式カルボニル；チエニルアセチル、チエニルプロパノイル、チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル、テトラゾリルアセチルなどの複素環式アルカノイル；複素環式プロペノイル、複素環式ブテノイル、複素環式ペンテノイル、複素環式ヘキセノイルなどの複素環式アルケノイル；又はチアゾリルグリオキシロイルや、チエニルグリオキシロイルなどの複素環式グリオキシロイルが含まれる。
単独で、又は、複合語「置換されていても良いヘテロシクリル」で用いられる用語「ヘテロシクリル基」は、窒素、硫黄、酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式又は多環式の複素環基を指す。
適した複素環基には、次のような含窒素複素環基が含まれる。
１〜４個の窒素原子を含む３〜６員の不飽和へテロ単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、又はテトラゾリルなど、
１〜４個の窒素原子を含む３〜６員の飽和へテロ単環基、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、又はピペラジニルなど、
１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、又はテトラゾロピリダジニルなど、
１個の酸素原子を含む３〜６員の不飽和へテロ単環基、例えばピラニル、又はフリルなど、
１〜２個の硫黄原子を含む３〜６員の不飽和へテロ単環基、例えばチエニルなど、
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含む３〜６員の不飽和へテロ単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、又はオキサジアゾリルなど、
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含む３〜６員の飽和へテロ単環基、例えばモルホリニルなど、
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えばベンゾオキサゾリル、又はベンゾオキサジアゾリルなど、
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含む３〜６員の不飽和へテロ単環基、例えばチアゾリル、又はチアジアゾリルなど、
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含む３〜６員の飽和へテロ単環基、例えば、チアゾリジニルなど、及び、
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾチアゾリル、又はベンゾチアジアゾリルなど。
上記ヘテロシクリルは、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニルなどの、１〜３個の窒素原子を含む５〜６員の不飽和へテロ単環基；キノリルや、ベンゾチアジアゾリルなどの不飽和縮合複素環基；チオフェニルなどの１〜２個の硫黄原子を含む５員の不飽和へテロ単環基；又は、チアゾリルなど、１〜２個の硫黄原子と１〜２個の窒素原子を含む５〜６員の不飽和へテロ単環基であることが好ましい。
単独で、又は「置換されていても良いアリール」や「アリールアシル」などのような複合語で用いられる用語「アリール」は、１、２、又は３個の環を含む炭素環式芳香族系であって、それらの環は一緒にぶら下がるように付着でき、又は融合できるものを指す。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニルなどの芳香族遊離基を包含する。アリールは、フェニルなど、５〜６員のアリールであるのが好ましい。
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
用語「置換されていても良いチオ」は、二価の硫黄原子に付着した１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子の直鎖若しくは分岐状のアルキルを含む遊離基などの、任意の置換基を指す。アルキルチオ遊離基の例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、及びヘキシルチオが含まれる。
用語「置換されていても良いスルフィニル」は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−遊離基に付着した、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子の、直鎖若しくは分岐状のアルキル遊離基を含む遊離基などの、任意の置換基を指す。例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル、及びヘキシルスルフィニルが含まれる。
用語「置換されていても良いスルホニル」は、二価の−ＳＯ２−遊離基に付着した、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子の、直鎖若しくは分岐状のアルキル遊離基を含む遊離基などの、任意の置換基を指す。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、及びプロピルスルホニルが含まれる。
用語「アルコキシ」は、好ましくは各々が１〜約６個の炭素原子のアルキル部分を有する、直鎖若しくは分岐状の含酸素遊離基を指す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
用語「置換されていても良い」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルデヒド、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロキシ、ヘテロシクルアミノ、ハロヘテロシクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、シアノ、リン含有基などから選択される、一又は複数の基でさらに置換されていても置換されていなくても良い基を指す。任意の置換基は、Ｃ１−６アルキルであるのが好ましく、Ｃ１−４アルキル；ＣＦ３；フッ素；塩素；ヨウ素；シアノ；Ｃ１−６アルコキシがさらに好ましく、Ｃ１−４アルコキシ；アリール；ヘテロアリール；アミノ；アルキルアミノがさらに好ましい。
用語「抗酸化剤」は、本明細書では最も広い意味で用いられ、ようにヒドロキシル遊離基などの反応性酸素種と反応して無毒性の生産物を形成するする能力がある基を指す。例としては、３，４，５−トリメトキシフェニル及び３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルなどのフェノールや、メラトニンやフラボノイドなどのインドールアミンが挙げられる。他の例は、文献（ライト，2001；カルボウニク，2001；ギルガン−シェルキ，2001）で調べることができる。
用語「標的化部分」は、本明細書ではその最も広い意味で用いられ、能動輸送機構による薬物の脳への送達を容易にする基を指す。標的化部分は、血液脳関門と一体になった特異的な輸送酵素により認識され、次いで、それらの輸送酵素が薬物を脳内に移入する機構を提供する。通常このような輸送因子はナトリウム依存性であり、その基質はアスコルビン酸やＬ−グルタミン酸などといったカルボン酸を含む。標的化部分と薬物の結合は、酸の部分を保持するように行われる。この例は、文献に見ることができる（マンフレディーニ，2002、タミア，1999）。
用語「金属キレート因子」は、本明細書ではその最も広い意味で用いられ、金属原子、好ましくはＣｕ、Ｚｎ、又はＦｅと結合できる２個又はそれ以上の供与原子を有する化合物であって、その供与原子の少なくとも２個が金属原子に同時結合でき、その結果として生じる金属複合体が金属イオンよりも高いか又は等しい熱力学安定性を有する複合体、即ち、生体リガンド複合体である化合物を指す。本発明に基づく神経性疾患の治療薬としての金属キレート因子の使用は、既知の「キレート療法」という概念とは区別される。「キレート療法」は、ウィルソン病、β−地中海貧血（thallesemia）、及び血色素症などにおける大量の金属の除去と臨床的に関連づけられた用語である。このような病気における金属ホメオスタシスの崩壊は、問題金属の極度の氾濫をもたらすダムの崩壊に酷似した大災害的事象として描写することができる。このような化合物の作用機構は、大量の金属がキレート剤によって隔絶され、排出により浄化されるというものである。比較のためには、本発明の神経状態と関連する金属ホメオスタシスの崩壊は、漏れやすい蛇口から雫が絶えずポタポタと落ちるのにより近く、これを十分に長く放置しておくと、最終的には長期間にわたって局所的な損傷を招くことになる。本発明の「金属キレート因子」の意図するところは、異常な金属−タンパク質相互作用を分断して金属の微細な再分配を達成すること、及び一度毒性サイクルがショートすれば内因性浄化過程がアミロイド形成性タンパク質の蓄積にさらに効果的に対処できることを目的にした金属分配のその後の正常化を達成することである。
式Ｉ又はＩＩの化合物の塩は、薬学的に許容されうるものであるのが好ましいが、薬学的に許容されうるものではない塩も本発明の範囲内に含まれることは理解されるであろう。というのも、それらは薬学的に許容される塩の調製時の中間体として有益であるからである。薬学的に許容されうる塩の例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア、及びアルキルアンモニウムといった薬学的に許容されるカチオンの塩；塩酸、正リン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸といった薬学的に許容されうる無機酸の酸付加塩；又は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、及び吉草酸といった薬学的に許容されうる有機酸の塩が含まれる。
加えて、本発明の化合物の一部は、水又は一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
「薬学的に許容されうる誘導体」は、任意の薬学的に許容されうる塩、水和物、エステル、アミド、活性代謝物、類似体、残基、又は、生物学的にではなく若しくはその他の点で望ましくないが所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を誘発する任意の他の化合物を意味する。
用語「プロドラッグ」は、本明細書ではその最も広い意味で用いられ、式Ｉ又はＩＩの化合物にインビボで転換される化合物を含む。プロドラッグ戦略の使用は、それが作用する部位、例えば脳への薬物送達を最適化する。一つの側面では、この用語はプロドラッグがＢＢＢを通過してしまうまで加水分解に抵抗するよう設計されたＣ１−６アルキル若しくはアリールエステル部分の存在を指す。ＢＢＢの内部表面上にあるエステラーゼがこのエステルを加水分解し、式Ｉ又はＩＩの化合物のＣ８ヒドロキシルを遊離するように作用する。二つ目の側面では、この用語は抗酸化基、とりわけ、３，４，５−トリメトキシフェニル部分若しくはその誘導体が８−ヒドロキシキノリン核のＣ２に付着することを指す。脳の過酸化環境に曝すことは、続いて３，４，５−トリメトキシフェニル基のヒドロキシル化を引き起こして２−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシフェニル置換基を形成させることになり、このヒドロキシル基が式Ｉ又はＩＩの化合物のキレート化特性を増強するよう作用する。
用語「互変異性体」は本明細書では、二つの異性体型の間で平衡の状態で存在できる式Ｉ又はＩＩの化合物を含むようにその最も広い意味で用いられる。このような化合物は、２個の原子若しくは基を結び付ける結合、及びこれらの化合物内のそれらの原子若しくは基の位置が異なる。
用語「異性体」は本明細書ではその最も広い意味で用いられ、構造異性体、幾何異性体、及び立体異性体が含まれる。式Ｉ又はＩＩの化合物は１個以上のキラル中心を有しうるので、鏡像異性体の形状で存在することができる。
本発明の組成物は、一つ又は複数の薬学的に許容されうる担体、及び任意選択的に他の治療薬と共に、少なくとも一つの式Ｉ又はＩＩの化合物を含む。各々の担体、希釈液、補助剤、及び／又は賦形剤は、組成物の他の成分と配合禁忌でなく、且つ被験体に有害でないという意味で、薬学的に「許容されうる」ものでなければならない。組成物には、経口、直腸内、鼻腔内、局所的（頬側及び舌下を含む）、膣内、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）の投与に適したものが含まれる。これらの組成物は便利なように単位投与剤形で提供しても良く、薬学の分野でよく知られている方法で調製しても良い。このような方法には、活性成分を一つ又は複数の副成分を構成する担体と混ぜ合わせる工程が含まれる。一般的に、これらの組成物は、活性成分を液状の担体、希釈液、補助剤、及び／又は賦形剤と、又は粉砕した個体担体、又はその両方と均一に且つ十分に混ぜ合わせることにより、及び必要であれば次いで生成物を成形することによって調製する。
用語「神経状態」は、本明細書ではその最も広い意味で用いられ、神経系の様々な種類の細胞が変性する状態、及び／又は神経変性性の障害若しくは損傷、又は曝露の結果として損傷してしまった状態を指す。とりわけ、式Ｉ又はＩＩの化合物は、神経系の細胞に対する損傷が、外科的処置、感染、毒物への曝露、腫瘍、栄養失調、又は代謝障害によって生じたものである生じた状態の治療に用いることができる。加えて、式Ｉ又はＩＩの化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側策硬化症、癲癇、薬物乱用又は薬物常用（アルコール、コカイン、ヘロイン、アンフェタミンなど）、脊髄障害及び／又は損傷、神経網膜のジストロフィー又は変性（網膜症）、及び、糖尿病神経障害などの末梢神経障害、及び／又は毒物により誘発される末梢神経障害などといった神経変性障害の後遺症の治療に使用することができる。
本明細書で用いるとき、用語「神経変性障害」は、神経細胞統合性が脅かされているという異常性を指す。神経細胞統合性は、神経細胞の生存が減少を示したとき、又は神経細胞がもはや信号を伝達できなくなったときに脅かされる。本発明の化合物で治療できる神経の障害には、急性間欠性ポルフィリン症；アドリアマイシン誘発性心筋症；ＡＩＤＳ痴呆及びＨＩＶ−１誘発性神経毒症；アルツハイマー病；筋萎縮性側策硬化症；アテローム性動脈硬化症；白内障（cateract）；脳虚血；脳性麻痺；脳腫瘍；化学療法による器官障害；シスプラチン誘発性腎毒症；冠状動脈バイパス術；クロイツフェルト・ヤコブ病と「狂牛」病に関連する新しい変種；糖尿病神経障害；ダウン症候群；溺水（drowning）；癲癇及び心的外傷後癲癇；フリードリッヒ運動失調症；前頭側頭型痴呆；緑内障；糸球体症；血色素症；血液透析；溶血；溶血性***症候群（ワイル病）；出血性脳梗塞；ハレルフォルデン・スパッツ病；心発作及び再灌流障害；ハンチントン病；レービ小体病；間欠性跛行；虚血性脳梗塞；炎症性腸疾患；黄斑変性症；マラリア；メタノール誘発性毒症；髄膜炎（無菌性、及び結核性）；運動ニューロン疾患；多発性硬化症；多系統萎縮症；心筋虚血；腫瘍症；パーキンソン病；周産期仮死；ピック病；進行性核上麻痺；放射線治療による器官損傷；血管形成術後の再狭窄；網膜症；老年痴呆；精神***病；敗血症；敗血症ショック；海綿状脳症；クモ膜下出血／脳血管痙攣；硬膜下血腫；脳神経外科を含む外科的損傷；地中海貧血症；一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）；外傷性脊髄損傷；移植；血管性痴呆；ウイルス性髄膜炎及びウイルス性脳炎が含まれる。
加えて、本発明の化合物は他の治療の効果を増強するため、例えば、脳誘発性神経成長因子の神経保護の効果を増強するためにも使用できる。
本発明はとりわけ、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳虚血、脳梗塞（虚血性及び出血性）、クモ膜下出血／脳血管痙攣、脳腫瘍、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病と「狂牛」病に関連するその新しい変種、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードリッヒ運動失調症、白内障、レービ小体型痴呆、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、及び、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血などの急性及び慢性神経疾患を含む、中枢神経系の酸化損傷を引き起こす状態に向けられる。
より具体的には、本発明は神経変性アミロイド症の治療を意図するものである。神経変性アミロイド症は、神経損傷が、活性酸素種形成、遊離基形成（radicalization）及び／又はアミロイドの沈着を促進するタンパク質のような生体リガンドと酸化還元活性金属イオンとの間の異常な相互作用の結果として生じる任意の状態でありうる。アミロイドは、Ａβ、シヌクレイン、ハンチンチン、ＳＯＤ、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）やプリオンタンパク質を含むがこれらに限定されない様々なタンパク質やポリペプチド前駆体から形成されることがある。
従って、これらの状態は、散発性又は家族性のアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患、白内障、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病と「狂牛」に関連するその新しい変種、ハンチントン病、レービ小体型痴呆、多系統萎縮症、ハレルフォルデン・スパッツ病、及び、びまん性レービ小体病から成る群より選択されるのが好ましい。
神経変性アミロイド症は、アルツハイマー病又はダウン症候群と関連する痴呆、又は何種類かの家族性アルツハイマー病の常染色体優性遺伝型の幾つかの一つ（セント・ジョージ−ヒスロップ，2000で概説）などといったＡβ関連状態であるのがさらに好ましい。
本発明の全ての側面における特に好ましい実施態様では、アルツハイマー病評価スケール（ＡＤＡＳ）−ｃｏｇ試験で評価すると、被験体は治療前には中程度又は重度の認知機能の損傷があり、例えば、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ値が２５以上である。
被験体の認知減衰速度を遅らせ又は阻むことに加えて、本発明の方法及び化合物は神経変性状態の治療又は予防における使用に適し、又は神経変性状態の症候の軽減における使用に適する場合がある。これらの化合物は、患者が経験した認知減衰の少なくとも部分的な逆転をもたらすことができる場合がある。神経変性状態に罹りやすい傾向の危険性の増加が見られると確認された被験体、又は軽度認知障害や最小進行性認知障害などの認知減衰の臨床前発現を示している被験体に投与すると、これらの方法及び化合物は、認知減衰速度の遅延若しくは減速効果に加えて、臨床的症候の発生を予防又は遅延できることがある。
現時点では、アルツハイマー病及びその他の痴呆は、通常は一つ又はそれ以上の警戒すべき症候が現れた後でなければ診断されない。これらの症候は、軽度認知障害（ＭＣＩ）（近年アメリカン・アカデミー・オブ・ニューロロジー（米神経学学会）によって定められた）として知られる症候群を構成し、記憶障害を有するがその他は正常に機能し痴呆の臨床的な基準を満たさない個体の臨床状態を指す（ピーターセンら，20 01)。ＭＣＩの症候には次のものが含まれる。
（１） 職業技能に影響を与える物忘れ
（２） 慣れ親しんだ仕事をするのが困難である
（３） 言語に問題がある
（４） 時間と場所に関する見当識障害（迷子になる）
（５） 判断力が乏しい、又は減少する
（６） 抽象的思考に問題がある
（７） 物を置き忘れる
（８） 気分や挙動の変化
（９） 性格の変化
（１０） 自発性の喪失
ＭＣＩは、ミニメンタルステータス試験や記憶障害検査（Memory Impairment Screen）などの従来の認知スクリーニング検査、及び神経心理学検査バッテリー（neuropsychological screening batteries）を用いて見出すことができる。
本明細書で用いられるとき、用語「被験体」は薬学的に活性な物質による治療を必要とする疾病若しくは状態を有する任意の動物を指す。被験体は、哺乳動物、好ましくはヒトであって良く、又は家畜や愛玩動物であっても良い。本発明の化合物はヒトの医療での使用に適したものであることを特に意図しているが、イヌやネコといった愛玩動物、ウマ、ポニー、ロバ、ラバ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウシ、及びヒツジといった家畜動物、又は霊長類、ネコ科の動物、イヌ科の動物、ウシ科の動物、及び有蹄動物といった動物園の動物の治療を含む、獣医学的治療にも適用できる。
適切な哺乳動物には、霊長目、げっ歯目、ウサギ目、クジラ目、食肉目、奇蹄目、及び偶蹄目の構成員が含まれる。奇蹄目と偶蹄目の構成員は、その生物学的類似性と経済的な重要性のため、特に好ましい。
例えば、偶蹄目は９つの科に分布する約１５０種の生物種を含む：ブタ（イノシシ科）、ペッカリー（ペッカリー科）、カバ（カバ科）、ラクダ（ラクダ科）、ネズミジカ（Tragulidae）、キリン及びオカピ（キリン科）、シカ（シカ科）、プロングホーン（プロングホーン科）、及びウシ、ヒツジ、ヤギやレイヨウ（ウシ科）。これらの動物の多くは、様々な国で食用動物（feed animal）として用いられている。さらに重要なことに、ヤギ、ヒツジ、ウシ、及びブタといった経済的に重要な動物の多くは生物学的類似性が高く、高度なゲノム相同性を共有する。
奇蹄目はウマやロバを含むが、これらはどちらも経済的に重要であり、密接な関係にある。実際、ウマとロバが異種交配することは良く知られている。
本明細書で用いるとき、用語「治療上効果的な量」は、所望の治療反応が得られるのに効果的な、例えば神経性状態を予防又は治療するのに効果的な、本発明の化合物の量を意味する。
特定の「治療上効果的な量」は、治療される特定の状態、被験体の身体的な状態、治療される被験体の種類、治療期間、併用治療（もしあれば）の性質、及び採用される特定の製剤、及び化合物もしくはその誘導体の構造などの要因により、明らかに変動する。
本発明の化合物は、さらに他の薬物と組み合わせて効力のある組合せを得ても良い。これは、その組合せが式Ｉ又はＩＩの化合物の活性を排除しない限りは、薬学的に活性な物質の化学的に両立できるあらゆる組合せを含むことを意図する。本発明の化合物及び他の薬物は、別々に、逐次的に、又は同時に投与しても良い。
他の薬物には、例えば状態がβ−アミロイド関連状態、特にアルツハイマー病である場合には、アセチルコリンエステラーゼ活性部位の阻害薬、例えばフェンセリン（phenserine）、ガランタミン、又はタクリン；ビタミンＥやビタミンＣなどの抗酸化剤；一酸化窒素（例えば、ＮｉｃＯｘにより生産されるＮＣＸ−２２１６）を遊離するために修飾されていても良いフルルビプロフェンや、イブプロフェンなどの抗炎症薬、又は１７−β−エストラジオールなどのエストロゲン物質が含まれることがある。
医薬組成物を調製するための方法及び薬学的な担体は、レミントンの薬学，２０版，ウィリアムズとウィルキンス，ペンシルバニア州，米国などの教科書に記載されているように、当分野では良く知られている。
本明細書で用いるとき、「薬学的な担体」は、式Ｉ又はＩＩの化合物を被験体に送達するための薬学的に許容されうる溶媒、懸濁剤、又は賦形剤である。担体は、液体であっても固体であっても良く、計画した投与方法で選択される。これらの担体はそれぞれ、組成物の他の成分と両立できて被験体に害がないという意味で、薬学的に「許容されうるもの」でなければならない。
式Ｉ又はＩＩの化合物は、従来の無害の薬学的に許容されうる担体、補助剤、及び賦形剤を含む投与単位の剤形で、経口投与、局所投与、又は非経口投与することができる。本明細書で用いるとき、非経口という用語には、皮下注射、肺や鼻腔に投与するための噴霧剤、静脈内、筋内、クモ膜下内、頭蓋内への注射若しくは注入技術が含まれる。
本発明は、本発明の新規な治療法で用いられる適切な局所用、経口、及び非経口の医薬剤形も提供する。本発明の化合物は、錠剤、水性若しくは油性の懸濁剤、トローチ剤（lozenge）、トローチ（troche）、散剤、顆粒剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として経口投与することができる。経口で使用する組成物は、薬学的に洗練され、味の良い製剤を生産するため、甘味料、香料、着色料、及び保存料の群から選択される一つ又は複数の物質を含むことができる。適切な甘味料には、ショ糖、ラクトース、グルコース、アスパルテームや、サッカリンが含まれる。適切な崩壊剤には、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタン・ガム、ベントナイト、アルギン酸や、寒天が含まれる。適切な香料には、ペパーミント油、冬緑油、チェリー、オレンジ、又はラズベリーの香料が含まれる。適切な保存料には、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンや、亜硫酸水素ナトリウムが含まれる。適切な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムや、タルクが含まれる。適切な時間遅延剤には、モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンが含まれる。錠剤は、錠剤の製造に適した無害な薬学的に許容される賦形剤と混合した形で活性成分を含む。
これらの賦形剤は、例えば（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、（２）コーンスターチやアルギン酸などの顆粒形成剤及び崩壊剤、（３）デンプン、ゼラチン、又はアカシアなどの結合剤、（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸やタルクなどの潤滑剤であって良い。これらの錠剤は、消化管での崩壊及び吸収を遅延し、それにより長期間の持続作用を得るため、既知の技術でコーティングされていてもコーティングされていなくても良い。例えば、モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することができる。コーティングは、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６０，４５２号、及び第４，２６５，８７４号に記載されている放出制御のための浸透圧性治療用錠剤を調剤する技術を用いて実施することもできる。
式Ｉ又はＩＩの化合物、並びに本発明の方法に有用な薬学的に活性な成分は、インビボでの適用に向けて、注射により又は緩やかな灌流により長時間にわたって単独で又は一緒に非経口投与することができる。投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内経皮によるもの、又は、例えば浸透圧ポンプによる注入であって良い。インビトロの研究のため、物質は適切な生物学的に許容されうる緩衝液に添加又は溶解し、細胞若しくは組織に添加しても良い。
非経口投与に向けた製剤には、滅菌した水溶液若しくは非水溶液、懸濁剤、及び乳剤が含まれる。非水溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。水溶性担体には、水、アルコール／水溶液、乳剤や懸濁剤が含まれ、生理食塩水や緩衝化媒体（buffered media）が含まれる。非経口溶媒には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルブドウ糖、ブドウ糖及び塩化ナトリウムや、流体及び栄養補填剤、電解質補填剤（リンゲルブドウ糖に基づくもの）などを含む乳酸リンゲル静脈溶媒（lactated Ringer's intravenous vehicles）が含まれる。保存料及び他の添加物は、例えば抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、成長因子、及び不活性ガスなどである場合もある。
一般的に、用語「治療する（treating）」、「治療（treatment）」などは、本明細書では所望の薬理学的及び／又は生理学的効果が得られるように被験体や組織、細胞に影響を与えるという意味で用いられる。この効果は、疾病やその兆候若しくは症候を完全に又は部分的に予防するという点で予防的であって良く、及び／又は疾病の部分的若しくは完全な治癒という点で治療的であっても良い。本明細書で用いるとき、「治療する（treating）」は、脊椎動物、哺乳動物、特にヒトの疾病のあらゆる治療、改善、又は予防を包含し、（ａ）病気になる可能性があるが、まだそれと診断されていない被験体で病気が発症するのを防ぐこと、（ｂ）病気を阻止する、即ち、病気の発生を抑止すること、又は（ｃ）病気の効果を軽減又は改善させる、即ち、病気の効果を退行させることを含む。
本発明は、病気の改善に有益な様々な医薬組成物を含む。本発明の一つの実施態様に基づく医薬組成物は、式Ｉ又はＩＩの化合物、その類似体、誘導体、若しくは塩、又は、式Ｉ又はＩＩの化合物と一つ又は複数の薬学的な活性成分の組み合わせを、担体、賦形剤、及び添加物や助剤を用いて被験体への投与に適した剤形にすることにより調製する。頻繁に用いられる担体や助剤には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及び、他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロース及びその誘導体、動物油及び植物油、ポリエチレングリコール、及び滅菌水、アルコール、グリセロール及び多価アルコールなどの溶媒が含まれる。静脈溶媒には流体及び栄養補填剤が含まれる。保存料には、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、及び不活性ガスが含まれる。その他の薬学的に許容される担体には、水溶液、塩、保存料、緩衝液などを含む無害な賦形剤が含まれる。これらは例えばレミントンの薬学，２０版，ウィリアムズとウィルキンス（2000）、及びブリティッシュ・ナショナル・フォーミュラリー４３版（British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2002; http://bnf.rhn.net）に記載されており、その内容は参照により本明細書にインコーポレートされる。医薬組成物の様々な成分のｐＨ及び正確な濃度は、当分野の定型技術に基づいて調製する。グッドマンとギルマンの治療学の薬理学的基礎（第７版，1985）を参照のこと。
医薬組成物は、投与単位で調製及び投与されるのが好ましい。固形の投与単位は錠剤、カプセル、及び坐薬であって良い。被験体の治療のため、化合物の活性、投与方法、障害の性質と重症度、被験体の年齢と体重に応じて、異なる一日量を使用することができる。しかしながら、ある状況においてはそれよりも高い若しくは低い一日量が適切である場合もある。一日量の投与は、単一の投与単位剤形で一回投与する、そうでなければ幾つかのさらに小さい投与単位で且つ特定の間隔で投与量を分割して複数回投与するという両方の形で実施することができる。
本発明に基づく医薬組成物は、治療上効果的な投与量で局所的に投与しても全身に投与しても良い。この用途に効果的な量は当然、被験体の病気の重症度と体重、及び全身的状態に依存する。通常、インビトロで用いられる投与量は、医薬組成物のインシチュでの投与に有益な量の有用な指標を与えることができ、動物モデルは細胞障害性副作用の治療に効果的な投与量を決定するために用いることができる。例えば、ランガー，Science, 249: 1527（1990）に様々な考察が記載されている。経口使用のための剤形は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムやカオリンなどと混合され硬ゼラチンカプセル内に納められたカプセルの形状で用いることができる。これらの剤形は、活性成分が水又は落花生油、流動パラフィンやオリーブ油などの油媒体と混合される軟ゼラチンカプセルの形状で用いることもできる。
水溶性懸濁液は、通常は水溶性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性成分を含む。このような賦形剤は、（１）カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントやアラビアゴムなどといった懸濁化剤、（２）（ａ）レシチンなどの自然起源のリン脂質、（ｂ）脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、（ｃ）長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生産物、例えばヘプタデカエチレノキシセタノール、（ｄ）脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生産物、例えばポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレエートなど、又は（ｅ）脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生産物、例えばポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレエートであって良い分散剤又は湿潤剤でありうる。
医薬組成物は、滅菌注射水溶液、又は油性（oleagenous）懸濁剤であっても良い。この懸濁剤は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤を用いて既知の方法に基づいて調剤することができる。滅菌注射製剤はまた、無害の非経口的に許容されうる希釈液若しくは溶媒に溶解した滅菌注射溶液若しくは懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であって良い。許容されうる媒体及び溶媒の中でも採用される可能性があるものは、水、リンゲル液、及び生理食塩液である。さらに滅菌の固定油が、通常は溶媒又は懸濁媒体として用いられる。この目的では、合成モノグリセリド若しくはジグリセリドを含め、あらゆる無刺激の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
式Ｉ又はＩＩの化合物は、小さな一枚膜小胞（small unilamellar vesicle）、大きな一枚膜小胞（large unilamellar vesicle）、及び多重層小胞（multilamellar vesicle）などのリポソーム送達システムの形状で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンや、ホスファチジルコリンなどといった様々なリン脂質から調製することができる。
式Ｉ又はＩＩの化合物は、獣医学用組成物の形での使用のためにも提供することができ、それらは例えば当分野では通常の方法で調製することができる。このような獣医学用組成物の例には、以下の用途に適するものが含まれる。
（ａ） 経口投与、例えば水薬（例えば水溶液、非水溶液、又は懸濁液）などの外用；錠剤又は大きい丸薬；試料に混合するための散薬、顆粒又は小丸薬；舌に適用するためのペースト剤、
（ｂ） 例えば滅菌溶液や懸濁剤として例えば皮下、筋肉内、若しくは静脈注射による；
又は(適切であれば）懸濁剤若しくは溶液が乳頭を介して胸腺に導入される***内注射による非経口投与、
（ｃ） 例えば皮膚に適用されるクリーム、軟膏、又はスプレーとしての局所的適用、又は
（ｄ） 例えばペッサリー、クリーム、又は泡としての膣内投与。
本発明の式Ｉ又はＩＩの化合物の投与量レベルは、体重１ｋｇにつき約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇのオーダーであり、好ましい投与量は体重１ｋｇにつき１日あたり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲（患者一人１日あたり約０．５ｇ〜約３ｇ）である。単回投与量を製造するために担体物質と混合される活性成分の量は、治療されるホストと特定の投与形態により変化するものである。例えばヒトへの経口投与を意図する製剤は、約５ｍｇ〜１ｇの活性成分と、組成物全体の約５〜９５％の範囲で変更できる適切且つ便宜的な量の担体物質を含むことができる。投与単位剤形は、一般に約５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で活性成分を含む。
本発明の化合物は、例えばスケジュール中に少なくとも全部で２回の投与があるような任意選択的に分割した投与スケジュールで投与しても良い。投与は、少なくとも２時間毎から４時間若しくはそれ以上毎に行われるのが好ましい。例えば、この化合物は１時間毎、又は３０分毎に投与しても良い。一つの好ましい実施態様では、分割投与計画は本発明の化合物を１回目の投与から血液中の活性成分レベルがこの１回目の投与後に達した最大血漿レベルの約５〜３０％にまで減少するのに十分な時間間隔を置いて、血液中の活性物質の効果的含有量を維持するよう、２回目を投与する工程が含まれる。任意選択的に、１回又はそれ以上の連続投与をそれぞれその前の投与から対応する間隔で、好ましくは血漿レベルがその直前の最大値の約１０〜５０％にまで減少する時点で行うことができる。
しかしながら、あらゆる特定の患者に対する特定の投与量レベルが、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路，***率、混合薬、及び治療を受けている特定疾患の重症度を含む様々な要素に依存するものであることを理解されたい。
実施例
本発明は、参考のためにのみ以下の限定的でない実施例により詳細に説明する。
一般論
８−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸（１）（シュレーダーら，1988）、８−ヒドロキシキノリン−２−カルボニトリル（２）(シュレーダーら，1988)、２−クロロ−８−ヒドロキシキノリン（３）(ワングら，1996；フレミングら，1971)、２−アミノメチルチアゾール（４）(ドンドーニら，1987，1996)、２，５，７−トリクロロ−８−ヒドロキシキノリン（１０）(オストロフスカーヤら，1986)、５，７−ジクロロ−８−ベンジルオキシ−キノリン−２−カルボン酸（１８）（カリッシミ，Ｍ．，1972）、７−クロロ−５−ヨード−８−ヒドロキシキノリン（２０）（ガーションら，1971）、４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５）（リチャードら，1997）、及び１−メチル−１Ｈ−ヒスタミン塩酸塩（デューラントら，1976）は、文献に従って調製した。以下の化合物／試薬は市販のものを調達した。キノリン類：２−メチル−キノリン−８−オール、８−ヒドロキシ−キノリン（８−ＨＱ）、及び５，７−ジブロモ−８−ヒドロキシ−キノリンはフルカから購入した；４，８−ジヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸、５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシ−キノリン、５，７−ジクロロ−２−メチル−キノリン−８−オール、及び５，７−ジヨード−８−ヒドロキシキノリンは、アルドリッチから購入した；アミン類：ヒスタミン、２−アミノエチルイリジン、２−アミノチアゾール、２−（２−アミノエチル）ピリジン、２−（アミノメチル）ピリジン、５−メチル−２−アミノチアゾール、２−アミノフェノール、１，２−ジアミノエタン、グリシン、１，２−フェニレンジアミン、ジ−（２−ピコリル）アミン、及び２−（２−メチルアミノエチル）ピリジンは、全てアルドリッチから購入した；アルデヒド類：４−イミダゾールカルボキサルデヒド、２−チアゾールカルボキサルデヒド、及び２−ピリジンカルボキサルデヒドは、全てアルドリッチから購入；アゾール類：ピラゾール、イミダゾール、メチルイミダゾール、及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾールは、アルドリッチから購入；ボロン酸類：２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、２−メトキシフェニルボロン酸、ｏ−トリルボロン酸、２−フルオロフェニルボロン酸、３−メトキシフェニルボロン酸、４−メトキシフェニルボロン酸、ｍ−トリルボロン酸、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸、２−ホルミルフェニルボロン酸、チアナフテン−２−ボロン酸、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸、３−チオフェンボロン酸、３−フルオロフェニルボロン酸、４−フルオロフェニルボロン酸、及び３−ニトロフェニルボロン酸は、全てアルドリッチから購入した；そして、有機亜鉛試薬類：２−ピリジル亜鉛臭化物、２−（メチルチオ）フェニル亜鉛ヨウ化物、２−（エトキシカルボニル）フェニル亜鉛ヨウ化物、及び６−メチルピリジル亜鉛臭化物（０．５ＭＴＨＦ溶液）は、市販のものであった（アルドリッチ）。３−ピリジルボロン酸は、フロンティア・サイエンティフィックから購入した。溶媒は分析用等級のものであり、購入した状態のまま使用した。ＴＨＦは、アルゴン下でナトリウムとベンゾフェノンから蒸留した。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（δ、対ＴＭＳ）は、特に断らない限りバリアン・ユニティー３００（Varian Unity 300）分光計で記録した。J値はヘルツで記す。質量スペクトルデータは、マイクロマス・クワットロＩＩ（Micromass Quattro II）質量分析計で記録した。
８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸アミド類の調製（スキーム１）
Figure 2010280737
 スキーム１
手順Ａ：
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１８２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦとジクロロメタン（１：１，１０ｍＬ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）と８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸(１)（１５０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を溶解し撹拌した溶液に添加した。３０分後にヒスタミン（１８２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴ（室温）でさらに１６時間撹拌した。次にその揮発性物質を真空中で除去し、残った残留物をシリカ上でのカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ｉ−ＰｒＯＨ／２ＮのＮＨ４ＯＨ，６：２：１）により精製した後、８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド Ａ１がクリーム色の固体として得られた。以上の反応を、１又は４，８−ジヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸とアミン類を用いて繰り返した。ヒスタミンはＢ１を生じ、２−（２−アミノエチル）ピリジンはＡ２を生じ、２−（アミノメチル）ピリジンはＡ５／Ｂ２を生じ、２−アミノチアゾールはＡ３
を生じ、５−メチル−２−アミノチアゾールはＡ４を生じ、２−アミノフェノールはＡ６
を生じ、１，２−ジアミノエタンはＡ７を生じ、グリシンはＡ８／Ｂ３を生じ、１，２−フェニレンジアミンはＢ４を生じ、そしてジ−（２−ピコリル）アミンはＡ１０を生じた。
アミン類と結合する出発酸としてＡ８を用いると、２−（アミノメチル）ピリジンはＢ５
を生じ、ヒスタミンはＢ６を生じた。収量とデータを表１に示す。
手順Ｂ：
８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸 １（１００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）又は４，８−ジヒドロキシキノリン−２−カルボン酸（１２１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、及びオキシ塩化リン（５ｍＬ）を還流下で１時間加熱して冷却し、濃縮した。その残留物にＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を冷却（０℃）した後Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）とアミン（１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物はＲＴまで温めておいた。１６時間後に揮発性物質を真空下で除去すると、その結果生じた残留物から、シリカ上のカラム・クロマトグラフィーの後に、８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸アミドが得られた。収量とデータを表１に示す。
２−アセチル−８−ヒドロキシ−キノリン(Ｃ１)の調製（スキーム２）
Figure 2010280737
 スキーム２
メチルマグネシウム臭化物（３Ｍのジエチルエーテル溶液，３．５ｍｍｏｌ中１．２ｍＬ）を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）に８−ヒドロキシキノリン−２−カルボニトリル２（１００ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）を溶解し撹拌した水溶液に−１５℃で滴下した。その結果生じた溶液を２時間かけてＲＴまで温め、室温でさらに４時間撹拌した。次いでその反応混合物は飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬ×３）した。その抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると淡いオレンジ色の固体（１０８ｍｇ，９８％）として表題化合物Ｃ１が得られた。この化合物のスペクトルデータを表１に示す。
８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボキサルデヒドオキシム(Ｄ１)の調製（スキーム３）
Figure 2010280737
 スキーム３
ジオキサン（８ｍＬ）に溶解した２−メチル−キノリン−８−オール（５３６ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（２５ｍＬ）にＳｅＯ２（６６５ｍｇ，５．９９ｍｍｏｌ）を溶解し撹拌した混合物中に５０〜５５℃で３時間かけて滴下した。その結果生じた混合物を、次いで８０度で１６時間加熱して冷却し、固体を濾過した。その濾液を濃縮し、残留物をシリカ上のカラム・クロマトグラフィーで精製した（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ，１：０〜４０：１）。これにより８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボキサルデヒド ４が藁色の固体（３５８ｍｇ，６１％）として生じた。４：1H NMR (CDCl3): δ 10.24 (s, 1 H), 8.34 (d, J=8.6, 1 H), 8.22 (br, 1 H), 8.07 (d, J=8.6, 1 H), 7.64 (dd, J=7.5 及び 8.0, 1 H), 7.44 (d, J=8.0, 1 H), 7.30 (d, J=7.5, 1 H)。４（１００ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（６３ｍｇ，ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６０ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）、及び水（５ｍＬ）の混合物を１００℃で１５分間加熱した。その沈殿物を濾過により単離した。これにより、表題オキシム（ＩＤ：９６９）(Ｄ１)が、灰色がかった白色の固体（８７ｍｇ，８０％）として得られた。この化合物のスペクトルデータを表２に示す。
２−アミノメチル−キノリン−８−オール(Ｅ１)（スキーム４）
Figure 2010280737
 スキーム４
８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボキサルデヒドオキシム(Ｄ１)（１６７ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を、水素化分解条件下（大気Ｈ２，触媒：１０％ Ｐｄ／炭素）で、ＲＴで処理した。４時間後、触媒を濾過して除去し、揮発性物質を除去すると２−アミノメチル−キノリン−８−オール(Ｅ１)が淡褐色の固体（１２６ｍｇ，８２％）として得られた。この化合物のスペクトルデータを表２に示す。
Ｎ−（８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル）−グアニジン(Ｅ３)（スキーム４）
Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（５４ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に２−アミノメチル−キノリン−８−オール(Ｅ１)（２５ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を溶解し撹拌した混合物に添加した。ＲＴで１６時間置いた後に揮発性物質を真空下で除去すると、その残留物はシリカ上のカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，１：２）の後、Ｎ−（８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル）−グアニジンの（Ｂｏｃ）２−誘導体を無色の固体（５２ｍｇ，８７％）として生じた。次にこの固体（４７ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）と濃塩酸（０．５ｍＬ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解した溶液をＲＴで１６時間撹拌し、濃縮した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、ｐＨを８（ｃｏｎｃ．ＮＨ４ＯＨ）に調整し、その混合物を濃縮した。その固体をＭｅＯＨ中に溶解し、その溶液を酢酸エチルで粉砕した。その結果生じた固体を濾過して除去し、濾液を濃縮乾固した。後者から、シリカ上のカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ，１２：４：１）の後、表題化合物（Ｅ３）が灰色がかった白色の固体として得られた（２３ｍｇ，９４％）。この化合物のスペクトルデータを表２に示す。
２−アセトアミドメチル−キノリン−８−オール(Ｅ２)（スキーム４）
２−アミノメチル−キノリン−８−オール(Ｅ１)（３０ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）とＡｃ２Ｏ（１ｍＬ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解した溶液を、ＲＴで一晩かけて撹拌し、濃縮した。続いてこの残留物をシリカ上でカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル）にかけると、２−アセトアミド−８−アセトキシ−キノリンが無色の固体（３５ｍｇ，７９％）として得られた。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に２−アセトアミド−８−アセトキシ−キノリン（３３ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液をＲＴで１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。この混合物のｐＨを７に調整し（２ＮのＨＣｌ）、濾過により固体を単離し、Ｈ２Ｏで洗浄（１ｍＬ×２）して乾燥した。表題化合物(Ｅ２)がクリーム色の固体として単離された（２１ｍｇ，７６％）。スペクトルデータを表２に示す。
８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサルデヒドの還元的アミノ化（スキーム５）
Figure 2010280737
 スキーム５
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２５ｍｇ，１．０６１ｍｍｏｌ）を、８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボキサルデヒド(４)（２００ｍｇ，１．１５６ｍｍｏｌ）とヒスタミン（１２８ｍｇ，１．１５２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し撹拌した溶液に添加した。この混合物をＲＴで１６時間撹拌し、中和（ＮａＨＣＯ３水溶液）し、濃縮した。その結果生じた残留物は、シリカ上のカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ｉ−ＰｒＯＨ／２ＮのＮＨ４ＯＨ，６：２：１）の後に、２−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−キノリン−８−オール(Ｆ１)を淡黄色の固体（１９０ｍｇ，６１％）として生じた。以上の方法を他のアミン類を用いて繰り返すと、２−（アミノメチル）ピリジンはＦ２を、２−（２−メチルアミノエチル）ピリジンはＦ３を生じた。データを表２に示す。
実施例５からのアミン類による還元的アミノ化（スキーム６）
Figure 2010280737
 スキーム６
実施例５の手順に従ってアルデヒド類をＦ１（Ｇ系）又はＦ２（Ｈ系）で処理すると、２−イミダゾールカルボキサルデヒドはＧ１／Ｈ１を、２−ピリジンカルボキサルデヒドはＧ２／Ｈ２を、そして２−チアゾールカルボキサルデヒドはＨ３を生じた。結果とスペクトルデータを表２に示す。
２−（アゾール）−８−ヒドロキシキノリン(Ｉ１〜Ｉ４)（スキーム７）
Figure 2010280737
 スキーム７
２−クロロ−キノリン−８−オール ３（８０ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）とピラゾール（１５２ｍｇ，２．２３３ｍｍｏｌ）の混合物を、スチール製オートクレーブ中１７５℃で４８時間加熱した。次いでその未精製の生成物をシリカ上のカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，１：１）で精製すると、２−ピラゾール−１−イル−キノリン−８−オール（化合物ＩＤ：９６４） Ｉ１が白色の固体（６８ｍｇ，７２％）として得られた。以上の手順をイミダゾール、２−メチルイミダゾール及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを用いて繰り返すと、Ｉ２、Ｉ３、及びＩ４が得られた。Ｉ４の粗生成物をＭｅＯＨで洗浄（１０ｍＬ×３）すると、２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−キノリン−８−オール（化合物ＩＤ：９９４）(Ｉ４)が灰色がかった白色の固体（６７ｍｇ，７１％）として生じた。これらの生成物のスペクトルデータを表３に示す。
５−クロロ−７−アリール−８−ヒドロキシキノリン(Ｋ１〜Ｋ１７)の調製（スキーム８）
Figure 2010280737
 スキーム８
２−ブロモプロパン（０．４６ｍＬ，４．９０ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−７−ヨード−キノリン−８−オール（１．００ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８６ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を撹拌した混合物に添加した。ＲＴで１６時間置いた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ×３）した。その抽出物を合わせ、濃縮した。残留物にジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加し、その結果生じた混合物を連続的に２ＮのＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、及び塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。次いでシリカ上でカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，１：１）にかけると、５−クロロ−７−ヨード−８−イソプロポキシ−キノリン(５)が固体（１．０６ｇ，９３％）として獲られた。５：1H NMR (CDCl3): δ 8.93 (dd, J=1.5 及び 4.2, 1 H), 8.52 (dd, J=1.5 and 8.4, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.53 (dd, J=4.2 及び 8.4, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 1.43 (d, J=6.0, 6 H)。５−クロロ−７−ヨード−８−イソプロポキシ−キノリン ５（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）フェニルボロン酸（７７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａ２ＣＯ３（７．２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）、及びベンゼン（６ｍＬ）の混合物を撹拌したものに、アルゴン層の下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）を添加した。この混合物を還流下で１６時間撹拌し、冷却、及び濃縮した。これから、シリカ上のカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，１：９）の後に、５−クロロ−７−フェニル−８−イソプロポキシ−キノリンが黄色の固体として得られた。ジクロロメタン（２ｍＬ）に８−イソプロポキシ−キノリン（０．３３９ｍｍｏｌ）を溶解し撹拌した−７８℃の溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍジクロロメタン溶液中１．３６ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、その反応混合物を室温まで温めさらに２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、その混合物を濃縮乾固した。この工程を４回繰り返した。残留物をジエチルエーテルでさらに洗浄（２ｍＬ×３）すると、Ｋ１が９１％の収率で得られた。データを表４に示す。
同様に、５を下記のボロン酸類：２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、２−メトキシフェニルボロン酸（２−ヒドロキシフェニル誘導体への切断に注意）、ｏ−トリルボロン酸、２−フルオロフェニルボロン酸、３−メトキシフェニルボロン酸、４−メトキシフェニルボロン酸、ｍ−トリルボロン酸、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸、２−ホルミルフェニルボロン酸、チアナフテン−２−ボロン酸、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸、３−チオフェンボロン酸、３−フルオロフェニルボロン酸、４−フルオロフェニルボロン酸、及び３−ニトロフェニルボロン酸と反応させ、且つ、ＢＣｌ３によるイソプロポキシ切断すると、５−クロロ−７−アリール−８−ヒドロキシキノリン Ｋ２〜Ｋ１７が生じた。データを表４に示す。
５−アリール−７−ブロモ−８−ヒドロキシキノリン(Ｌ１〜Ｌ２)の調製（スキーム９）
Figure 2010280737
 スキーム９
実施例８に記載の方法に従って、５，７−ジブロモ−キノリン−８−オールを２−ブロモプロパンと反応させると、５，７−ジブロモ−８−イソプロポキシ−キノリン ６（９７％）が得られた：1H NMR (CDCl3):δ 8.94 (dd, J=1.5 及び 4.2, 1 H), 8.48 (dd, J=1.5 及び 8.4, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.52 (dd, J=4.2 及び 8.4, 1 H), 5.22 (m, 1 H), 1.43 (d, J=6.1, 6 H)；質量スペクトル: m/z 344, 346, 348 (M++1, それぞれ50, 100 及び 50%)。実施例８で概説した方法に従って、６をアリールボロン酸類と反応させ、イソプロポキシ基を切断すると、化合物Ｌ１とＬ２が得られた（データは表４）。
５，７−ジアリール−８−ヒドロキシキノリン(Ｍ１〜Ｍ５)と５−アリール−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン(Ｎ２〜Ｎ５)の調製（スキーム１０）
Figure 2010280737
 スキーム１０
５，７−ジアリール−８−ヒドロキシキノリン(Ｍ１〜Ｍ５)、及び５−アリール−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン(Ｎ２〜Ｎ５)の調製（スキーム１０）
実施例８に記載の方法に従って、５，７−ジヨード−キノリン−８−オールと２−ブロモプロパンを反応させると、５，７−ジブロモ−８−イソプロポキシ−キノリン ７（９３％）が得られた：1H NMR (CDCl3): δ8.86 (dd, J=1.5 及び 4.4, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.33 (dd, J=1.5 及び 8.5, 1 H), 7.49 (dd, J=4.4 及び 8.5, 1 H), 5.40 (m, 1 H), 1.43 (d, J=6.1, 6 H)。７（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４３ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａ２ＣＯ３（７．２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）、及びベンゼン（６ｍＬ）の混合物を撹拌したものに、アルゴン層の下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ）を添加した。その混合物を還流下で１６時間撹拌し、冷却、及び濃縮した。これから、シリカ上でのカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，１：９）の後、５，７−ジフェニル−８−イソプロポキシ−キノリンが黄色の固体（１５７ｍｇ，９１％）として得られた。実施例８で概説した方法に従いイソプロポキシ基を切断すると、５，７−ジフェニル−８−ヒドロキシ−キノリン Ｍ１が９１％の収率で得られた（データは表４を参照）。
実施例８に概説した方法に従って、７とアリールボロン酸を反応させイソプロポキシ基を切断すると、化合物Ｍ２〜Ｍ５が得られた（データは表４）。ボロン酸がオルト置換基を含む場合、スズキ反応は、５−アリール−７−ヨード−８−イソプロポキシキノリンと５，７−ジアリール−８−イソプロポキシキノリンの混合物を生じた。これらから、イソプロポキシ切断に先立って分離すれば、５−アリール−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン（Ｎ２〜Ｎ５）と５，７−ジアリール−８−ヒドロキシキノリン(Ｍ２〜Ｍ５)の両方を得ることができるであろう。
５，５’−ジクロロ−８，８’−ジヒドロキシ−７，７’−ビキノリン(Ｏ１)（スキーム１１）の調製
Figure 2010280737
 スキーム１１
５（０．５７６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．１当量）、２ＮのＮａ２ＣＯ３（２ｍＬ）及びＫＯＡｃ（３当量）の溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を溶解した触媒量の溶液の存在下で３時間、８０℃で撹拌した。その反応混合物は、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出（１０ｍＬ×３）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。その結果生じた残留物をカラム・クロマトグラフィー（シリカ；酢酸エチル／ヘキサン，１：１）にかけると、５，５’−ジクロロ−８，８’−ジイソプロポキシ−７，７’−ビキノリン（化合物ＩＤ：９７１）が固体（５６ｍｇ，２２％）として得られた。実施例８で概説した手順に従いイソプロポキシ基をＢＣｌ３で切断すると、Ｏ１が２２％の収率で得られた。
２−アリール−８−ヒドロキシキノリン Ｐ１〜Ｐ４の調製（スキーム１２）
Figure 2010280737
 スキーム１２
２−ヨード−キノリン−８−オール(８)
塩化アセチル（０．４２２ｍＬ，５．９５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−キノリン−８−オール(３)（５００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（６４９ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）、及びＡｃＣＮ（３ｍＬ）のスラリー中に２０分かけてＲＴで滴下した５。その混合物を、次いで３５〜４０℃で３時間、その後７０℃で一晩撹拌し、濃縮した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ×３）した。その抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３とチオ硫酸ナトリウムの１：１水溶液（５ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を除去した後に得られた残留物から、シリカ上でのカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，１：８〜１：３）の後、２−ヨード−キノリン−８−オール(８)が白色の固体として（２６８ｍｇ，３５％）、及び分離不能な８−アセトキシ−２−ヨード−キノリンと８−アセトキシ−２−クロロ−キノリン（３６０ｍｇ）の１：２混合物８が得られた。1H NMR (CDCl3): δ 7.80 - 7.77 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=8.1 及び 8.1, 1 H), 7.73 (d, J=8.1, 1 H), 7.21 (d, J=8.1, 1 H), 1.77 (br, 1 H); 質量スペクトル: m/z 272 (M+ + 1, 100%)。
２−（ピリド−２−イル）−８−ヒドロキシキノリン(Ｍ１)
実施例８に記載した方法に従って、２−ヨード−キノリン−８−オール(８)を２−ブロモプロパンと反応させると、２−ヨード−８−イソプロポキシキノリン(９)が８４％の収率で得られた。９：1H NMR (CDCl3): δ 7.75 - 7.67 (m, 2 H), 7.45 (dd, J=7.0 及び 8.0, 1 H), 7.33 (dd, J=1.2 及び 8.0, 1 H), 7.12 (dd, J=1.2 及び 7.0, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 1.49 (d, J=5.9, 6 H)。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に９（２９ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５ｍｇ）を溶解し撹拌した溶液に、ＲＴのアルゴン雰囲気下で２−ピリジル亜鉛臭化物（０．５ＭのＴＨＦ溶液０．３７０ｍＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。２時間後に飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ×３）した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。続いてシリカ上でカラム・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ，１９：１）にかけると、２−（ピリド−２−イル）−８−イソプロピルオキシキノリンが黄色の固体として得られた。実施例８の手順に従ってイソプロピルエーテルを切断すると、２−（ピリド−２−イル）−８−ヒドロキシキノリン(Ｐ１)（２２ｍｇ，８９％）が得られた（データは表５）。
この反応を、２−（メチルチオ）フェニル亜鉛ヨウ化物、２−（エトキシカルボニル）フェニル亜鉛ヨウ化物、及び６−メチルピリジル亜鉛臭化物を用いて繰り返すと、Ｐ２、Ｐ３、及びＰ４が得られた。スペクトルデータを表にまとめた（表５）。
５，７−ジクロロ−２−メチルアミノ−８−ヒドロキシキノリン（ＰＢＴ１０４７）と５，７−ジクロロ−２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−キノリン−８−オール（ＰＢＴ１０５６）の調製（スキーム１３）
Figure 2010280737
 スキーム１３
５，７−ジクロロ−２−メチルアミノ−８−ヒドロキシキノリン（ＰＢＴ１０４７）
２，５，７−トリクロロ−８−ヒドロキシキノリン(１０)（２００ｍｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）とメチルアミンのエタノール溶液（３３％溶液中１２ｍＬ）を密封容器内で２６時間、９０℃で加熱し、冷却した。その沈殿物を次いで濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、純粋な５，７−ジクロロ−２−メチルアミノ−８−ヒドロキシキノリン（ＰＢＴ１０４７）が淡黄色の固体（１８６ｍｇ，９５％）として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.80 (br, 1 H), 7.98 (d, J=9.1, 1 H), 7.48 (br, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.90 (d, J=9.1, 1 H), 2.98 (d, J=4.8, 3 H); 質量スペクトル：m/z 243, 245 (M+ + 1, それぞれ100 及び 66%)。
５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシ−２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−キノリン（ＰＢＴ１０５６）
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に５，７−ジクロロ−２−メチルアミノ−８−ヒドロキシキノリン（１．０２ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２．４ｇ）及び２−ブロモプロパン（０．６ｍＬ）を溶解した溶液をＲＴで２日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出（３０ｍＬ×３）した。その抽出物を合わせ、乾燥し、濃縮した。その残留物から、カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン）の後、５，７−ジクロロ−２−メチルアミノ−８−イソプロポキシ−キノリン(１１)が灰色がかった白色の固体（９３８ｍｇ，７８％）として得られた。1H NMR (CDCl3): δ 8.13 (d, J=9.0, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.69 (d, J=9.0, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 4.90 (br, 1 H), 3.11 (d, J=5.0, 3 H), 1.43 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H)。
乾燥トルエン（１０ｍＬ）に５，７−ジクロロ−２−メチルアミノ−８−イソプロポキシ−キノリン(１１)（２００ｍｇ，０．７０１ｍｍｏｌ）、ラセミ−ＢＩＮＡＰ（１７．５ｍｇ，４ｍｏｌ％），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．８ｍｇ，２ｍｏｌ％）及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（７８．６ｍｇ，０．８１８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、２−ブロモピリジン（０．０５６ｍＬ，０．５８４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。そのオレンジがかった褐色の溶液を、次いで８０℃で３時間加熱した。２−ブロモピリジン（０．０１０ｍＬ，０．１０４ｍｍｏｌ）をさらに加え、さらに２時間、加熱を再開した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、その抽出物を合わせ、乾燥し、濃縮した。その残留物から、カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール（１：０〜１００：１）の後、５，７−ジクロロ−８−イソプロポキシ−２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−キノリン(１２)が灰色がかった白色の固体（１７５ｍｇ，６９％）として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (dd, J=1.7 及び 5.0, 1 H), 8.21 (d, J=9.3, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.09 (dd, J=5.0 及び 7.0, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H)。
イソプロピルエーテル １２（１７１ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）を実施例８の手順に従って三塩化ホウ素で切断すると、メタノール処理の後に、５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシ−２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−キノリンが塩酸塩（１７０ｍｇ）として得られた。水（１０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３で混合物のｐＨを８に調整した。その固体を次に濾過して単離した。続いてカラム・クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール（９：１））にかけると、表題化合物（ＰＢＴ１０５６）が灰色がかった白色の固体（１４０ｍｇ，９３％）として得られた。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.43 (dd, J=2.0 及び 5.0, 1 H), 8.18 (d, J=9.4, 1 H), 7.89 (ddd, J=2.0, 8.0 及び 8.0, 1 H), 7.41 (d, J=8.0, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 (d, J=9.4, 1 H), 7.25 (dd, J=5.0 及び 8.0, 1 H), 3.75 (s, 3 H)。
５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）キノリンの調製（スキーム１４）
Figure 2010280737
 スキーム１４
ＤＭＦ（１５ｍＬ）に２，５，７−トリクロロ−８−ヒドロキシキノリン(１０)（１．１４ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（１．１０ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（１．５６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を溶解した混合物を６０℃で一晩加熱した。次いでその混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬ×３）し、その抽出物を合わせ、乾燥した。溶媒を除去すると、茶色の油（３．１５ｇ）が得られた。続いてカラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（１：９））にかけると、２，５，７−トリクロロ−８−イソプロポキシ−キノリン(１３)が白色の固体（１．１５ｇ，８７％）として得られた。融点８３〜８５℃。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8.43 (d, J=10, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.45 (d, J=10, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 1.46 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H)。
アセトニトリル（３０ｍＬ）に２，５，７−トリクロロ−８−イソプロポキシ−キノリン(１３)（５．９３ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１２．３ｇ，８２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．４ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を溶解した混合物を還流下で一晩加熱した。この混合物を次に水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ×３）した。合わせた抽出物を１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮するとオレンジ色の固体（６．９ｇ）が得られた。カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン（１：１９））で精製すると、ヨウ化物、５，７−ジクロロ−２−ヨード−８−イソプロポキシ−キノリン(１４)が白色の固体（４．５７ｇ，５８％）として得られた。融点９７〜９９℃。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8.05 (d, J=8.6, 1 H), 7.80 (d, J=8.6, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 5.02 (m, 1 H), 1.45 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H)。
塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（３６２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に５，７−ジクロロ−２−ヨード−８−イソプロポキシ−キノリン(１４)（２．８０ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を溶解し撹拌した溶液に室温の窒素雰囲気下で添加した。次いで２−ピリジル亜鉛臭化物（０．５ＭのＴＨＦ溶液２９．４ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下し、その混合物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ×３）し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。その残留物から、カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン（１：９））の後に、５，７−ジクロロ−８−イソプロポキシ−２−（２−ピリジル）キノリン(１５)が白色の固体（１．８３ｇ，７５％）として得られた。融点１１２〜１１４℃。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 8.78 - 8.58 (m, 4 H), 7.85 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 1.52 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H)。
三塩化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液２７ｍＬ，２７．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に５，７−ジクロロ−８−イソプロポキシ−２−（２−ピリジル）キノリン(１５)（１．８３ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に０℃の窒素雰囲気下で滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＲＴまで温めた。２４時間後、いくつかの出発物質がまだ存在していた（ＴＬＣ分析による）。さらに三塩化ホウ素（１４ｍＬ）を添加し、さらに４時間、撹拌を再開した。その反応混合物はメタノール（１０ｍＬ）で反応を停止させ、揮発性物質を真空下で除去した。この工程を残留物が恒量に達するまで繰り返した。これにより、５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）キノリンが塩酸塩として得られた。次に、この塩酸塩（１．６８ｇ）と水（２０ｍＬ）をこの溶液のｐＨが８になるまで飽和重炭酸ナトリウムで処理した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥した。溶媒を除去した後得られた残留物をメタノールで洗浄した。これにより、５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）キノリン（ＰＢＴ１０５２）が灰色がかった白色の固体（１．２５ｇ，７８％）として得られた。融点＞２３０℃。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 10.8 (br, 1 H), 9.21 (d, J=9, 1 H), 8.30-8.62 (m, 3 H), 8.12 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H)。
５，７−ジクロロ−２−ジメチルアミノメチル−キノリン−８−オール塩酸塩（ＰＢＴ １０３３）の調製（スキーム１５）
Figure 2010280737
 スキーム１５
５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサルデヒド(１７)
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に５，７−ジクロロ−２−メチル−キノリン−８−オール(１６)（１．５ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、二酸化セレン（１．３ｇ，１１．７２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に懸濁し撹拌した懸濁液に５０〜５５℃で３時間かけて滴下した。この結果得られた混合物を次いで８０℃で一晩加熱し、冷却し、その固体を濾去（セライト）した。濾液を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで洗浄（１０ｍＬ×３）すると、１７が黄色の固体として得られた（定量的収率）。この物質は、これ以上精製せずに次の工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.26 (s, 1 H), 8.69 (d, J=8.8, 1 H), 8.37 (br, 1 H), 8.17 (d, J=8.8, 1 H), 7.76 (s, 1 H)。
５，７−ジクロロ−２−ジメチルアミノメチル−キノリン−８−オール塩酸塩（ＰＢＴ １０３３）
トリエチルアミン（０．５５ｍＬ）を、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサルデヒド(１７)（１．０ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）とジメチルアミン塩酸塩（３６５ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）を溶解し撹拌した溶液に滴下した。５分後に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．２ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を５分かけて分割添加（added portionwise）した。次いでこの混合物をＲＴで一晩撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄（５０ｍＬ×３）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。この結果生じた残留物をジエチルエーテルで抽出（５０ｍＬ×４）し、このエーテル抽出物を合わせて濃縮した。次いで濃塩酸（５ｍＬ）を添加し、この混合物を真空下で濃縮した。この工程を２回繰り返した。この残留物から、ジクロロメタンで洗浄した後に５，７−ジクロロ−２−ジメチルアミノメチル−キノリン−８−オール塩酸塩（ＰＢＴ１０３３）が淡い麦藁色の固体（０．９６ｇ，７３％）として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.80 (s, 1 H), 10.40 (br, 1 H), 8.60 (d, J=8.6, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.6, 1 H), 4.83 (d, J=5.3, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H)。
５，７−ジクロロ−２−エチルアミノメチル−キノリン−８−オール塩酸塩（ＰＢＴ１０５１）の調製（スキーム１５）
実施例１５に記載の手順を、ジメチルアミン塩酸塩をエチルアミン塩酸塩に置き換えて５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサルデヒド(１７)（１．００ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）について繰り返した。これにより、５，７−ジクロロ−２−エチルアミノメチル−キノリン−８−オール塩酸塩（ＰＢＴ１０５１）が淡い麦藁色の固体（０．６０ｇ，４７％）として得られた。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.40 (br, 2 H), 8.59 (d, J=8.8, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.76 (d, J=8.8, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.14 (q, J=7.2, 2 H), 1.32 (t, J=7.2, 3 H)。
５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド（ＰＢＴ１０３８）の調製（スキーム１６）
Figure 2010280737
 スキーム１６
５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸(１９)
５，７−ジクロロ−８−ベンジルオキシ−キノリン−２−カルボン酸(１８)（２．５６ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）と濃塩酸（２５ｍＬ）の混合物をＲＴで４８時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。その結果生じた残留物をジエチルエーテルで洗浄（２０ｍＬ×２）した。これにより、５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸(１９)が黄色の固体（１．７８ｇ，９４％）として得られた。1H NMR (CDCl3/DMSO-d6 (19:1), 400 MHz): δ 10.60 (br, 1 H), 8.53 (d, J=8.8, 1 H), 8.22 (d, J=8.8, 1 H), 7.60 (s, 1 H)。
５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド（ＰＢＴ１０３８）
実施例１に記載の手順に従って、５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸(１９)（５９７ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４８３ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３１６ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、ヒスタミン二塩酸塩（４２５ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）は、カラム精製（シリカゲル，酢酸エチル／イソプロパノール／水（１２：４：１））の後、５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド（ＰＢＴ１０３８）を淡い藁色の固体（２７６ｍｇ，３４％）として生じた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.40 (br, 2 H), 9.74 (m, 1 H), 8.64 (d, J=8.6, 1 H), 8.28 (d, J=8.6, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 3.59 (m, 2 H), 2.81 (m, 2 H)。
５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド（ＰＢＴ １０５０）の調製（スキーム１６）
実施例１の手順に従い、５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸(１９)（１．００ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９６ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５３ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ヒスタミン塩酸塩（１．２４ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．６５ｍＬ）で２４時間処理した。この固体を濾過により単離し、熱メタノールに溶解した。冷却すると、これから５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド（ＰＢＴ１０５０）が無色の針状結晶（０．９９ｇ，７０％）として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.25 (s, 1 H), 9.10 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.83 (d, J=8.6, 1 H), 7.44 (d, J=8.6, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.85 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H)。
７−クロロ−５−（ピリジン−３−イル）−キノリン−８−オール（ＰＢＴ１０５７）の調製（スキーム１７）
Figure 2010280737
 スキーム１７
実施例８に記載の手順に従い、７−クロロ−５−ヨード−８−ヒドロキシ−キノリン(２０)と２−ブロモプロパンは７−クロロ−５−ヨード−８−イソプロポキシ−キノリン(２１)（８０％）が得られた。1H NMR (CDCl3/DMSO-d6 (19:1), 400 MHz): δ 9.09 (m, 1 H), 8.55 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H)。
２１（１８０ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（７６ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（６０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０ｍｇ）及びトルエン水（１：１，１０ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１６時間、還流下に加熱した。この混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ×３）し、その抽出物を合わせ、乾燥し、濃縮した。その残留物から、カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール（４０：１））の後に、７−クロロ−５−（ピリジン−３−イル）−８−イソプロポキシキノリン(２２)が淡いクリーム色の固体（２０ｍｇ，１４％）として得られ、１３２ｍｇの出発物質も回収した。２２: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.00 (m, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 7.93 (d, J=7.7, 1 H), 7.70 - 7.56 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.50 - 7.42 (m, 2 H), 5.23 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H)。
実施例８で概説した方法に従って、三塩化ホウ素でイソプロピルエーテル(２２)（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を切断すると、７−クロロ−５−（ピリジン−３−イル）−キノリン−８−オール（ＰＢＴ１０５７）が淡い麦藁色の固体（１７ｍｇ，９４％）として得られた。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.16 (m, 2 H), 9.04 (d, J=5.8, 1 H), 8.93 (dd, J=1.2 及び 8.6, 1 H), 8.84 (m, 1 H), 8.30 (dd, J=5.8 及び 8.1, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.08 (dd, J=5.1 及び 8.6, 1 H)。
３，５，７−トリクロロ−８−ヒドロキシキノリン（ＰＢＴ１０５８）の調製（スキーム１８）
Figure 2010280737
 スキーム１８
ｍ−クロロ過安息香酸（７０％試薬、２６ｍｍｏｌ中３．１０ｇ）を、クロロホルム（１５０ｍＬ）に５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン(２３)（５．００ｇ，２３ｍｍｏｌ）を溶解し撹拌した溶液に０℃で分割添加（add portionwise）した。１時間後、この混合物をＲＴまで温め、さらに４８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと１ＮのＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ，１：１）に分配した。１−Ｎ−酸化物(２４)の一部が沈殿物として残り、濾過により単離した。その濾液を次に酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、その抽出物を合わせ、乾燥し、濃縮すると１−Ｎ−酸化物（２４）がさらに得られた。合計４．７６ｇ（９０％）の１−Ｎ−酸化物(２４)が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.74 (d, J=5.9, 1 H), 8.24 (d, J=8.8, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=5.9 及び 8.8, 1 H)。
２４（２．０１ｇ，８．８ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（phosphorus oxychoride）（４０ｍＬ）の溶液を還流下で１８時間加熱した。過剰なオキシ塩化リンを真空下で除去し、濃塩酸（８０ｍＬ）を添加し、その溶液を還流下で２時間加熱し、冷却した。次いでこの混合物を氷とアンモニア水の中に注ぎ、ｐＨを８に調整した。その沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄した。この物質を次にジクロロメタンに溶解し、シリカゲルとセライトの短いパッドで連続濾過した。溶媒を除去すると、３，５，７−トリクロロ−８−ヒドロキシ−キノリン（ＰＢＴ１０５８）が灰色がかった白色の固体（０．９２ｇ，４２％）として得られた。融点１４４〜１４７℃(文献(ガーションら，1999）１５９〜１６０℃）。1H NMR (CD3OD): δ 8.85 (d, J=2.2, 1 H), 8.53 (d, J=2.2, 1 H), 7.71 (s, 1 H); 質量スペクトル: m/z 248, 250, 252 (M+ + 1, それぞれ100, 100 及び 33%)。
３−アミノ−５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン（ＰＢＴ１０６０）の調製（スキーム１９）
Figure 2010280737
 スキーム１９
４，５，７−トリクロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(２６)
温度を２５〜３０℃に維持しながら、クロロホルム（５０ｍＬ）に４−クロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌した溶液に、１時間かけて塩化スルフリル（１５ｍＬ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液を滴下した。次いでこの溶液を６０〜７０℃で４８時間加熱した。この間、塩化スルフリル（２ｍＬ）を一定間隔（２、２４、及び３０時間）でさらに添加した。この溶液をＲＴまで冷却し、氷−アンモニア水に添加してｐＨを８に調整した。この混合物を次にジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、その抽出物を合わせて濃縮した。カラム・クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール（１００：１））にかけると、表題化合物２６がクリーム色の固体（０．３６ｇ，２９％）として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.04 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 4.51 (q, J=7.1, 2 H), 4.14 (s, 3 H), 1.46 (t, J=7.1, 3 H)。
５，７−ジクロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(２７)
亜鉛粉末（０．７０ｇ）の懸濁液を、４，５，７−トリクロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(２６)（３６４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）と酢酸（２．２ｍｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解した溶液中で、２０℃で撹拌した。２０分後に酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、その結果生じた混合物をセライトのパッドを通して濾過した。その濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で溶媒を除去した。その残留物をフラッシュシリカ上（酢酸エチル／ヘキサン，１：９）でクロマトグラフィーにかけると、１３０ｍｇ（３９％）の表題化合物２７が白色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.51 (d, J=2.0, 1 H), 9.15 (d, J=2.0, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 4.51 (q, J=7.2, 2 H), 4.18 (s, 3 H), 1.47 (t, J=7.2, 3 H)。
５，７−ジクロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸ヒドラジド(２８)
エタノール（１０ｍｌ）に５，７−ジクロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(２７)（４０４ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１．０ｇ）を溶解した溶液を、還流下で５時間加熱した。冷却すると、白色の結晶性固体が沈殿した。これを濾過により単離し、エタノールで洗浄し乾燥すると、ヒドラジド(２８)（３０７ｍｇ，８０％）が白色の固体として得られた。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.32 (br, 1 H), 9.33 (d, J=2.4, 1 H), 8.89 (d, J=2.4, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 4.66 (br, 2 H), 4.06 (s, 3 H)。
３−アミノ−５，７−ジクロロ−８−メトキシ−キノリン(２９)
亜硝酸ナトリウム（１８０ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を、１Ｍの塩酸（２ｍｌ）、酢酸（５ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）に５，７−ジクロロ−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸ヒドラジド（２８）(２４８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ)を懸濁し撹拌した懸濁液に０℃で添加した。撹拌は０℃で１時間続け、氷槽を外して室温まで温めた直後にその不均質な混合物を還流下で加熱した。その混合物は、約３０分後に均一になり、計６時間加熱を続けた。冷却直後にその揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と１０％アンモニア水溶液（１０ｍｌ）に分配した。その層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで洗浄（５ｍｌ×２）した。合わせた酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、酢酸エチルを真空下で除去した。その残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，１：１）の後に、表題化合物２９（１０６ｍｇ，５０％）が白色の固体として得られた。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.48 (d, J=2.4, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.28 (d, J=2.4, 1 H), 6.16 (br, 2 H), 3.97 (s, 3 H)。
３−アミノ−５，７−ジクロロ−キノリン−８−オール
三臭化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液２．０ｍｍｏｌ中２．０ｍｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に３−アミノ−５，７−ジクロロ−８−メトキシ−キノリン（１０４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を懸濁し撹拌した懸濁液に−３０℃で添加した。ＲＴに達するまで放置した冷浴中で１４時間撹拌を続けた。次いでその混合物を０℃まで冷却し、水（１ｍｌ）を添加した。次いでジクロロメタンを除去し、酢酸エチル（１０ｍｌ）とさらに水（５ｍｌ）を添加した。生じた黄色の沈殿を濾過により集め乾燥すると、出発物質と生成物の混合物が７４ｍｇ得られた（ＮＭＲ分析）。濾液からの酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を真空下で除去すると、やはり出発物質と生成物の混合物である固体が４２ｍｇ得られた（ＮＭＲ分析）。この２つの固体試料を合わせ、その成分をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／２−プロパノール，１：０〜３：１）で分離した。これにより、表題化合物が臭化水素酸塩（３０ｍｇ）として得られ、出発物質が回収（５７ｍｇ）された。３−アミノ−５，７−ジクロロ−キノリン−８−オール臭化水素酸塩と水（１０ｍＬ）の混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨが８になるまで添加した。固体を単離すると、表題化合物（ＰＢＴ１０６０）がクリーム色の固体（２５ｍｇ，２６％）として得られた。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.15 (br, 1 H), 7.24 (br, 1 H), 7.14 (br, 1 H), 5.70 (br, 2 H); 質量スペクトル: m/z 229, 231 (M+ + 1, それぞれ100 及び 66%)。３−アミノ−５，７−ジクロロ−キノリン−８−オール臭化水素酸塩: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.43 (d, J=2.6, 1 H), 7.46 (d, J=2.6, 1 H), 7.42 (s, 1 H)。
Figure 2010280737
Figure 2010280737
Figure 2010280737
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Figure 2010280737
Figure 2010280737
Figure 2010280737
Figure 2010280737
Figure 2010280737
Figure 2010280737
Figure 2010280737
式Ｉ又は式ＩＩの化合物の評価
以下の検定法を、本発明の方法で使用するのに適した式Ｉ又は式ＩＩの化合物の評価に用いた。
検定１．蛍光定量式Ｈ ２ Ｏ ２ 検定法
蛍光定量式検定法を用いて、ジクロロフルオロセイン・ジアセテート（ＤＣＦ：モレキュラープローブス、ユージーン、オレゴン州）に基ずく銅の存在下でのＡβによる過酸化水素生成を試験化合物が阻害する能力を試験した。１００％のジメチルスルホキシドのＤＣＦ（５ｍＭ）溶液（事前にアルゴンで２時間、２０℃で酸素を置換）を、最終濃度が１ｍＭになるまで０．２５ＭのＮａＯＨの存在下で３０分間脱アセチル化し、ｐＨ７．４で中和した。西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）原液を１Ｍ、ｐＨ７．４になるよう調製した。反応は９６穴プレート（総量＝２５０μｌ／ウェル）に入れたｐＨ７．４のＰＢＳ中で実施した。反応溶液は、Ａβ１−４２を５０ｎＭ〜１μＭの範囲の濃度で含み、銅−グリシンキレート（Ｃｕ−Ｇｌｙ）(１：６の割合でＣｕＣｌ２をグリシンに添加して調製し、２Ｃｕ−Ｇｌｙ：１Ａβの割合でＡβに添加)、ドーパミン（５μＭ）やアスコルビン酸を含む還元剤、脱アセチル化ＤＣＦを１００μＭ、及びＨＲＰを０．１μＭで含んでいた。１〜１０μＭ ＥＤＴＡ、又は別のキレート剤も遊離銅に対する対照として存在しても良いが、検定が機能するために必要ではなかった。この反応混合物を３７℃で６０分インキュベートした。ＰＢＳｐＨ７．４中のカタラーゼ（４０００単位／ｍｌ）とＨ２Ｏ２（１−２．５μＭ）標準を正の対照として含んでも良い。蛍光は、それぞれ４８５ｎＭと５３０ｎＭの励起フィルターと発光フィルターを付けたプレートリーダーを用いて記録した。Ｈ２Ｏ２濃度は蛍光をＨ２Ｏ２標準と比較して定めても良い。ＡβによるＨ２Ｏ２形成の阻害は、試験ウェル内に試験化合物（単数又は複数）の所定の濃度を含めることにより検定した。
検定２．神経毒性試験
皮質神経細胞の初代培養
皮質培養物は、既に記載（ホワイトら，1998）されているとおりに調製した。胚齢１４日のＢＬ６Ｊｘ１２９ｓｖマウス皮質を摘出し、髄膜が残らないように切り裂き（dissected free of meninges）、０．０２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）のトリプシン中で解離させた。解離した細胞をＦＣＳが２５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、ＨＳが５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のＭＥＭで２×１０６細胞／ｍＬの密度で４８ウェル培養皿に入れ、３７℃で２時間インキュベートした。次いで、培地を神経細胞培養用基礎培地（Neurobasal media）（インビトロジェン・ライフ・テクノロジー）とＢ２７補填剤（インビトロジェン・ライフ・テクノロジー）に取り替えた。培養物は３７℃、ＣＯ２５％に維持した。実験の前に、培地を神経細胞培養用基礎培地とＢ２７（酸化防止剤不含）（インビトロジェン・ライフ・テクノロジー）に取り替えた。
小脳顆粒神経細胞の初代培養
出生後５〜６日（Ｐ５〜６）のマウスの小脳を摘出し、髄膜が残らないように切り裂き、０．０２５％のトリプシン中で解離させた。小脳顆粒神経細胞（ＣＧＮ）は、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）、グルタミン２ｍＭ、及びＫＣｌ２５ｍＭを添加したＢＭＥの２４穴培養皿（インビトロジェン・ライフ・テクノロジー）に３５０，０００細胞／ｃｍ２の密度で入れた。硫酸ゲンタマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を全ての培養培地に添加し、５％のＣＯ２中で培養を３７℃に維持した。
検定３．細胞生存性測定法
（ａ）細胞生存性のＭＴＳ測定法
細胞生存性は、ＭＴＳ測定法を用いて測定する。培養培地を新鮮な酸化防止剤を含まないＢ２７補填剤を含む神経細胞培養用基礎培地に取り替える。１／１０量のＭＴＳ溶液（Cell Titre 96 Aqueous One、プロメガ・コーポレーション）、及び３７℃で２時間インキュベートした２００マイクロリットルの部分標本を分光光度計で５６０ｎｍで測定した。
（ｂ）細胞生存性のＬＤＨ測定法
細胞死は、血清及び細胞破片を含まない培養上清から乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）細胞傷害性測定キット（ベーリンガーインゲルハイム）を用いて、製造者の指示に従って測定する。
（ｃ）Ａβの神経細胞毒性とＡβによる神経保護の検定
神経皮層細胞は、検定２により５日間培養した。６日目に神経細胞培養用基礎（ＮＢ）培地（インビトロジェン・ライフ・テクノロジー）とＢ２７補填剤（インビトロジェン・ライフ・テクノロジー）を、ＮＢ培地とＢ２７補填剤（酸化防止剤不含）に取り替えた。６日目に、試験化合物を個別に神経細胞培養物に添加した：これらの試験化合物を、濃度が２．５ｍＭ（バイアルごとに過剰の化合物が秤量されていたのであれば１０ｍＭ。その後２．５ｍＭに希釈する）になるよう、１００％のＤＭＳＯ中に溶解した。２．５ｍＭの原液を連続して１／１０希釈すると、２５０ｕＭ、２５ｕＭ、２．５ｕＭの使用溶液が得られた。
Ａβ調製：
Ａβは最初に２０ｍＭのＮａＯＨに１ｍＭの濃度にまで溶解し、５分間超音波処理した。次にこのペプチドをＨ２Ｏと１０×ＰＢＳで最終濃度が１×ＰＢＳ中のＡβが２００ｕＭになるよう希釈した。このペプチドを再度５分間超音波処理し、次いで１４０００ｒｐｍで５分間回転させ、新しいチューブに移した。
試験化合物を、濃度が２．５ｍＭ（バイアルごとの化合物の秤量が過剰であれば１０ｍＭ。その後２．５ｍＭに希釈）になるよう、１００％のＤＭＳＯ中に溶解した。２．５ｍＭの原液を連続して１／１０希釈［ＮＢ培地及びＢ２７（酸化防止剤不含）中］すると、２５０ｕＭ、２５ｕＭ、２．５ｕＭの使用溶液が得られた。これらの試験化合物は、細胞に直接添加せず、その代わりに以下に挙げる４８穴「ドラッグプレート」に添加した。
「ドラッグプレート」の調製
４８穴プレートに添加したもの：
ウェル１： ５１５ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）＊＋２４ｕｌの２５ｕＭ試験化合物＋６０ｕｌのＡ希釈液＊＊
ウェル２： ５１５ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）＋２４ｕｌの２５０ｕＭ試験化合物＋６０ｕｌのＡ希釈液
ウェル３： ５１５ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）＋２４ｕｌの試験化合物希釈液＊＊＊＋６０ｕｌのＡβ１−４２
ウェル４： ５１５ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）＋２４ｕｌの２．５ｕＭ試験化合物＋６０ｕｌのＡβ１−４２
ウェル５： ５１５ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）＋２４ｕｌの２５ｕＭ試験化合物＋６０ｕｌのＡβ１−４２
ウェル６： ５１５ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）＋２４ｕｌの２５０ｕＭ試験化合物＋６０ｕｌのＡβ１−４２希釈液
ウェル７： ５１５ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）＋２４ｕｌの試験化合物希釈液＋６０ｕｌのＡβ１−４２希釈液
ウェル８： ６００ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）
注：６０ｕｌのＡ１−４２と、２０ｕｌのＡβ１−４２（ウェル単位）と、２０ｕＭのＡβ１−４２は等価である。
該ドラッグプレートは、３７℃で１５分間インキュベートした。各ウェルの２００ｕｌを対応するセルプレートに三連で添加した。そのセルプレートを３７℃で４日間インキュベートした。
＊ＮＢ培地＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）
＊＊Ａβ希釈液 ２ｍＭ ＮａＯＨ、１×ＰＢＳ
＊＊＊ＰＢＴ希釈液 ＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）中に１０％のＤＭＳＯ
検定の完了：
細胞を処理してから４日目に、ＭＴＳを細胞に添加することで検定が完了する。
（ｄ）試験化合物の細胞毒性試験
神経皮質細胞は、検定２によりＮＢ培地とＢ２７補填剤中で５日間培養した。
６日目に試験化合物をＮＢ培地とＢ２７補填剤（酸化防止剤不含）中の神経細胞培養に添加した。
その試験化合物を、濃度が２．５ｍＭ（バイアルごとの化合物の秤量が過剰であれば１０ｍＭ。その後２．５ｍＭに希釈）になるよう、１００％のＤＭＳＯ中に溶解した。２．５ｍＭの原液を連続して１／１０希釈すると、２５０ｕＭ、２５ｕＭ、２．５ｕＭの使用溶液が得られた。これらの試験化合物は、細胞に直接添加せず、その代わりに以下に挙げる４８穴「ドラッグプレート」に添加した。
「ドラッグプレート」の調製
４８穴プレートに添加したもの：
ウェル１： ５７６ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）＊＋２４ｕｌの２．５ｕＭ試験化合物
ウェル２： ５７６ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）＋２４ｕｌの２５ｕＭ試験化合物
ウェル３： ５７６ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）＋２４ｕｌの２５０ｕＭ試験化合物
ウェル４： ５７６ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）＋２４ｕｌの２．５ｕＭ試験化合物
ウェル５： ５７６ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）＋２４ｕｌの２５ｕＭ試験化合物
ウェル６： ５７６ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）＋２４ｕｌの２５０ｕＭ試験化合物
ウェル７： ５７６ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）＋２４ｕｌの試験化合物希釈液＊＊
ウェル８： ６００ｕｌのＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）
該ドラッグプレートは、３７℃で１５分間インキュベートした。各ウェルの２００ｕｌを対応するセルプレートに三連で添加した。そのセルプレートを３７℃で４日間インキュベートした。
＊ＮＢ培地とＢ２７（酸化防止剤不含）
＊＊ＰＢＴ希釈液 ＮＢ＋Ｂ２７（酸化防止剤不含）に１０％のＤＭＳＯ
検定完了時に、１／１０量のＭＴＳをプレートの各ウェルに添加した（即ち、２５ｕｌ／２５０ｕｌ）。そのプレートを３７℃で２時間インキュベートし、次に吸光度を５６０ｎｍで読み取った。
検定４．カスパーゼ検定
神経細胞培養物におけるカスパーゼ活性を測定するため、増殖培地を除去し、細胞を対照食塩水（ｐＨ７．４）で２度洗浄し、氷冷した細胞抽出緩衝液をその培養物に直接添加する。この抽出緩衝液は、２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１ｍＭのショ糖、０．２５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．５ｍＭのＰＭＳＦ、１％のトリトンＸ−１００（Ｔｘ−１００）、及び１μｇ／ｍＬのペプスタチンとアプロチニンで構成される。氷上で１５分間インキュベーションした後、抽出緩衝液を除去し、微量遠心機で４℃で５分間遠心分離し、９６穴プレートの各ウェルに１００μＬの上清を添加する。２００μＭの基質（カスパーゼ３、６、８のそれぞれに対してＤＥＶＤ−ｐＮＡ、ＶＥＩＤ−ｐＮＡ、又はＩＥＴＤ−ｐＮＡのいずれか）１００μＬを各ウェルに添加すると、最終濃度が１００μＭの基質が得られる。プレートを３７℃で２、４、６、又は２４時間インキュベートし、その吸光度を波長４１５ｎｍ（Ａｂｓ４１５）で測定する。その吸光度の記録をｐＮＡ単体の既知の標準と比較する。
検定５．アネキシンＶ検定
アネキシンＶの細胞への結合レベルを測定するため、培養を対照食塩水（ｐＨ７．４）で２度洗浄し、その後アネキシンＶ−ＦＩＴＣを対照食塩水（ｐＨ７．４）に約０．５μｇ／ｍＬの濃度で添加する。ヨウ化プロピジウム（１０μｇ／ｍＬ）も同時に培養に添加する。細胞を暗所で３０分間周囲温度でインキュベートし、引き続き新鮮な対照食塩水で３回洗浄する。ＦＩＴＣ蛍光分析（ｅｘ．４８８ｎｍ，ｅｍ．５１０ｎｍ）はライカＤＭＩＲＢマイクロスコープを用いて測定する。ＡＳＡ４００カラーフィルムを使用してライカＭＰＳ６０カメラアタッチメントで写真撮影し、ネガをアドビー・フォトショップｖ２．０．１にスキャンして取り込む。
検定６．リポタンパク質酸化検定
金属に媒介される脂質過酸化の二つの異なる検定が利用できる。最初の検定には、金属化されたタンパク質の酸化活性の測定が含まれる。これは透析した金属化若しくは未変性のタンパク質（指定濃度）を０．５ｍｇ／ｍＬのＬＤＬと２４時間（３７℃）混合することにより測定する。脂質過酸化（ＬＰＯ）は、脂質過酸化検定キット（ＬＰＯ ４８６、オキシス・インターナショナルＩｎｃ．，ポートランド，オレゴン州）をキットの指示通りに使用して測定する。ＬＰＯのレベルは吸光度（４８６ｎｍ）をＬＤＬ単体（１００％ＬＰＯ）と比較することにより測定する。二つ目の検定は、遊離の、非タンパク質結合Ｃｕの存在下における未変性のタンパク質のＬＰＯ活性を測定するために用いられる。これは、非金属化ペプチド（１４０μＭ）を２０μＭのＣｕ−ｇｌｙと一緒に０．５ｍｇ／ｍＬのＬＤＬに添加し、ＬＰＯを金属化タンパク質について検定する工程が含まれる。ＬＰＯのレベルはその吸光度（４８６ｎｍ）をＬＤＬ＋Ｃｕ−ｇｌｙ（１００％ＬＰＯ）と比較することにより測定する。負の対照として、ＬＤＬは、そのタンパク質を銅金属化するために使用したものに匹敵する、透析したＣｕ−ｇｌｙ溶液にも曝露する。
検定７．Ｃｕ−金属化タンパク質に誘発される細胞毒性
タンパク質又は合成ペプチドは、タンパク質に対して等モル若しくは２倍モルの金属濃度で金属−グリシン溶液と混合する。金属−タンパク質の混合物は、３７℃で一晩インキュベートし、次いでミニ透析用カップ（ピアス，ロックフォード，イリノイ州）を用いて３，５００キロダルトン遮断で中断して十分に透析する（室温で２４時間に対してｄＨ２Ｏの交換２回（1交換当たり３Ｌ））。ＰＢＳ(ｐＨ７．４)に対するタンパク質の透析は、ｄＨ２Ｏ透析と同一の活性を持つ金属化したタンパク質を結果として生じる。
神経毒性効果を測定するため、金属化したタンパク質、未変性のタンパク質、又はペプチドを２日経った初代皮層神経細胞培養に添加する。これらの培養物もＣｕ−ｇｌｙ（５又は１０μＭ）かＬＤＬにも曝す。正の対照培養物をＣｕ−ｇｌｙ＋ＬＤＬ、又はＬＰＯの産物である４−ヒドロキシ−ノネノール（ＨＮＥ，シグマ・ケミカルズ）で処理する。培養物は、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）検定キット（ロシュ・モレキュラー・バイオケミカル，Nunawading，オーストラリア）を製造者の指示に従って用いて細胞死を測定した。
検定８．Ａβ媒介性リソソーム酸性化損失のアクリジンオレンジ検定
培養したマウス皮質神経細胞を、Ａβ１−４２（２０μＭ）で１６時間処理し、その後５ｍｇ／ｍｌのアクリジンオレンジ（ＡＯ）を用い３７℃で５分間、染色した。３７℃で１５分。蛍光顕微鏡に赤いフィルターを載せて、ＡＯに誘発された蛍光を測定する。ＡＯは、エンドソーム／リソソーム区画に蓄積し、インキュベーションの間オレンジ色の蛍光を発するリソソーム指向性の弱塩基である。ＡＯはリソソーム膜上に実質的なプロトン勾配がある限り、リソソーム内に隔離される。Ａβ１−４２で細胞を処理すると、リソソーム膜のプロトン勾配が破壊され、ＡＯがサイトゾル内に再配置される。これは１６〜２４時間以内にオレンジ色の蛍光発光が減少することにより示される。
検定９．ヒトの脳アミロイドの可溶性検定
この検定は、死後のヒトのＡＤ脳から得られた組織抽出物のＡβを不溶相から可溶相に移動させる試験化合物の能力を評価するために実施した。
髄膜を含まない０．５ｇまでのプラークを有する皮質を、ＤＩＡＸ９００ホモジナイザー（ヒュードルフ・アンドＣｏ，ケルハイム，ドイツ）又は他の適当な装置を用いて、３０秒間３回、氷冷のリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）２ｍｌ中でフルスピードでホモジナイズした。リン酸緩衝食塩水で抽出できる画分を得るため、このホモジネートを１００，０００ｘｇで３０分間遠心分離し、上清を取り除いた。あるいは、この組織を凍結乾燥させ、その後微粉砕して粉末を作り、その粉末を次いで上述の抽出のために、秤量してアリコートを調製した。凍結乾燥と再懸濁した形状か濃縮していない形状のいずれかである上清は、ＳＤＳを８％、２−メルカプトエタノールを１０％含むトリス−トリシン・ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）試料緩衝液（ｐＨ８．３）の２００μｌ中に溶解した。次にアリコート（１０μｌ）を１０分間煮沸し、その後ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけた。皮質試料の不溶性画分は、最初のペレット試料を１ｍｌのリン酸緩衝食塩水中に再懸濁して得た。次いでこの懸濁液の５０−μｌのアリコートを、上述の試料緩衝液２００ｍｌ中で煮沸した。
トリス−トリシンポリアクリルアミドゲル電気泳動は、適当に希釈した試料を１０％〜２０％の勾配ゲル（ノベックス，サンディエゴ，カリフォルニア州）の上に載せ、続いて０．２−μｍのニトロセルロース膜（バイオ・ラッド，ハーキユリーズ，カリフォルニア州）の上に移すことにより、実施した。Ａβは、西洋わさびペルオキシダーゼ結合ウサギ抗マウスＩｇＧ（ダコ，デンマーク）と結合して残基５〜８、１７（又はその他の適切な抗体）を検出するモノクローナル抗体Ｗ０２を用いて検出し、高感度化学発光（例えば、ＥＣＬ：アマシャム・ライフ・サイエンス，バッキンガムシャー州，英国）を用いて可視化した。各ゲルには、０．５、１、２ｎｇの合成Ａβ４０（ケック・ラボラトリー，エールユニバーシティー，ニューヘーブン，コネチカット州）を参照標準として含む３本のレーンが含まれていた。
ブロットフィルムは、ＵＶＰゲルドキュメンテーションシステムなどの適切な画像処理システムを用いてスキャンし、例えばＵＶＰラボワークスなどといった適切なソフトウェアを用いて濃度測定を行った。フィルム／スキャナのダイナミック・レンジは、ステップタブレット（Ｎｏ．９１１ＳＴ６００，コダック，ロチェスター，ニューヨーク州）を用いて測定した。このステップタブレットは既知の強度の増加ステップを提供するために製造元により感光された目盛りを定めたフィルムである。単量体及び二量体Ａβバンドの濃度測定分析のための定量化できるシグナル強度の範囲は、ステップタブレットのスキャニングと濃度測定で得られた曲線との比較を基にした。予備的検定後のシグナル強度が低い試料は、低い方若しくは高い方の濃度で合成した標準を用いて、再検定しても良い。
全ての試料は少なくとも２回分析し、ゲル搭載と希釈は標準曲線の定量可能範囲に収まるように調節した。「可溶性」Ａβと「不溶性」Ａβの比率は、クリオキノール（ＰＢＴ
１）などといった既知の化合物の効率と比較して、試験化合物の抽出効率を決定するために用いることができる。不溶性Ａβは、上述の皮質試料から得られる不溶性アミロイド・プラークから誘導されたペレット化可能画分を含み、可溶性画分は単量体及び／又はオリゴマー可溶性Ａβを含む。
検定１０．金属分配
試験化合物の存在下における脳組織の抽出の後における、亜鉛及び銅を含む様々な金属の分配に対する効果を検定するため、アミロイド可溶性検定用にヒトの脳組織抽出物由来の可溶性及び不溶性の画分を調製する。これら二つの画分中の金属は、誘導結合型プラズマ質量分光測定により必要であれば硝酸及び／又は過酸化水素で適切に前処理した後に分析した。
検定１１．トランスジェニック動物における試験化合物投与のＡβ沈着への影響
トランスジェニックマウスモデルは、アルツハイマー病（ゲームズら，1995；シャオら, 1996）、パーキンソン病（マスリアーら, 2000）、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（ガーニーら, 1994）、ハンチントン病（レディーら, 1998）、及びクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）（テリングら, 1994）を含むいくつかの神経疾患で利用できる。アルツハイマー病のためのトランスジェニックモデルの一つであるＡＰＰ２５７６トランスジェニックマウス（シャオら, 1996）では白内障の発生率も高いことが分かった。これらの動物モデルは、本発明の方法を試験するのに適したものであった。
系統がＡＰＰ２５７６のトランスジェニックマウス（シャオら, 1996）を使用した。生後８〜９ヶ月の雌のマウスを選択し、治療用に複数のグループに分けた。
マウスは間隔を置いて屠殺し、試験化合物による処置で脳アミロイド形成が減少したかどうかを決定し、最も効果的な投与プロトコルを特定するためにその脳を調査した。脳内と血清中の可溶性及び不溶性Ａβのレベルを、検定９．脳アミロイド可溶性検定で記載した手法に従って、目盛りをつけたウェスタンブロットを用いて測定した。
各グループにいる他のマウスは、８ヶ月までの期間にわたって、モリス水迷路を用いて標準方法に基づいて認知能力を検査した。動物の一般的な健康と良い状態（well-being）も、運動活動量、機敏さ、及び一般的な健康の兆候を含む特性の組合せを主観的に評価する５段階の整数スケール（five point integer scale）を用いて、予備知識のない技師（blinded operator）が毎日測定した。
検定１２．可溶性検定
式Ｉ又はＩＩ（１ｍＭ）の化合物の原液を、ジメチルスルホキシド中で調製した。溶解しなかった化合物は非溶解性（Ｎ）と分類した。ＤＭＳＯ原液をｐＨ７．４のＰＢＳに１：１００で希釈した。透明な溶液が得られた化合物は溶解性（Ｙ）と分類し、ＤＭＳＯに溶解した後に半透明の懸濁液が得られた化合物は「クラッシュドアウト」（Ｃ）と分類した。
検定１３．生理化学的特性
極表面計算（ＰＳＡ）
極表面値は、「モルインスピレーション」を通じて入手できる分子特性の計算用のパッケージである、ウェブベースのプログラムを用いて計算した。
濁度溶解性測定
溶解性の評価はｐＨ２．０とｐＨ６．５の両方で測定した。これはヒトの消化管付近で予測される範囲内のｐＨである。
化合物はＤＭＳＯで適切な濃度まで溶解し、次いで０．０１ＭのＨＣｌ（およそｐＨ＝２．０）かｐＨ６．５の等張リン酸緩衝液のいずれかにスパイクし、最終的なＤＭＳＯの濃度は１％であった。次に試料を比濁分析して溶解性範囲を測定した。［Ｄ．ビーンとＲ．Ｓ．ロイド, Anal. Chem. 2000, 72, 1781-1787による］。
ｃＬｏｇＰ値
理論的なＬｏｇ Ｐ値はＡＣＤ Ｌｏｇ Ｐソフトウェアを用いて測定した。引用する値は鍛えていないデータベースから計算したもので、イオン化していない種を表す。
Ｅ Ｌｏｇ Ｄ
有効Ｌｏｇ Ｄ値は、ｐＨが７．４のオクタノール飽和移動相を用いたＳＵＰＥＬＣＯＳＩＬ ＬＣ−ＡＢＺカラムを採用し、クロマトグラフィー法を用いて測定した。Ｆ．ロンバルドら，J.Med. Chem. 2000, 43, 2922-2928参照。
検定１４．血液脳関門通過
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を添加するとＰＢＳ中の濃度が５０μＭでＤＭＳＯを１．２５〜２．５％含む溶液が得られた。各灌流期間中のＢＢＢの統合性を評価し、脳組織の試料中の残留血管内（ＲＶＳ）量（即ち、各灌流終了時の血管内腔内部に残った液体の量）を測定するために、血液脳関門（ＢＢＢ）−不浸透性マーカーとして作用するように微量の１４Ｃ−ショ糖を各輸液の原液に添加（約０．０１μＣｉ／ｍＬ）した。
雄の成体スパーグ−・ドーリー系ラット（１８０〜１９０ｇ）は、ウレタン（２５％ ｗ／ｖ）を１．０ｍＬ／体重１００ｇの用量で腔内注射することにより麻酔した。右総頚動脈を外科切開し、脳循環の灌流用にカニューレを挿入した。次いで右外頸動脈（頭蓋の外側に組織を供給する）を輸液が全て残りの右内頚動脈を通って脳内へ通過するよう、右総頚動脈から二つに分かれた末端に結紮した。心臓を次に露出し、注入が始まる直前に切除した。注入速度はポンプセットで３．２ｍＬ／分（この大きさのラットで正常な脳への血液供給の約８５％）で供給するように制御した。注入カニューレは、最初は、血管を洗い流し、血液が凝固したり小血管が遮断しないように作用するヘパリン処理済ＰＢＳ（１０ＩＵ／ｍｌ）の予洗０．５ｍＬを含んでいた。
１.５分後に、注入ポンプは自動的に停止し、カニューレを頚動脈から引き抜き、次いで注入液（１〜１．５ｍＬ）の試料を注入カニューレの先端から採取した。次に脳を切り離し、右中脳を含む右半球、左中脳を含む左半球、後脳（小脳、脳橋、脳幹）の三つに分割した。脳の右部分だけを次の測定に用いたが、これは右内頚動脈経由の灌流が優先的に右半球と右中脳（左半球と後脳は可変の副次的灌流を受ける）に供給したためである。各動物から得た脳組織試料を−３０℃で凍結し、ホモジナイズし、ＬＣ−ＭＳで分析したアリコートの重量を測ると脳の総濃度が得られた。この分析は、マイクロマス・トリプル・クウォッド（Micromass Triple Quad）器具を用いて実施した。移動相はアセトニトリル／水勾配（０．０５％のギ酸を含む）を含み、カラムはフェノミネックス・ルナ・ＣＮであった。
各脳組織試料から得られた少量のアリコートと対応する注入液を液体シンチレーションカウンティングで分析して１４Ｃ−ショ糖のレベルを測定した。測定した脳組織中のショ糖濃度（ｄｐｍ／ｍｇ）を対応する注入液中の濃度（ｄｐｍ／μＬ）で割り、各脳組織試料中の残留血管内（ＲＶＳ）を計算した。これが各灌流の終了時に血管内部に残っている液体の量である。このＲＶＳに注入液中の試験化合物の濃度を掛けると、各脳組織試料内の血管内に存在する試験化合物（即ち、ＢＢＢを通過しなかったもの）の総残留量が得られる。これを総脳濃度から差し引くと、血管の外側にある各脳組織試料における薬物量(即ち、ＢＢＢを通過しなかったもの)が得られる。これをＲＶＳで採集された脳濃度で割ると、脳摂取率が得られる（式１）。
Figure 2010280737
全部で５〜６の脳灌流実験を各試験化合物について行い、平均脳摂取率を計算した。
５０％より大きい割合は、極めて急速に脳に入る化合物を示し、１０〜５０％の間の割合は十分脳に入る化合物を示し、１０％より低い（観測されない）割合は、極めてゆっくり脳に入り治療投与に適していないであろう化合物を示し、１％より低い割合（観測されない）は効率的に脳から排除される化合物を示す。
検定１５．トランスジェニックマウスの脳免疫組織化学
検定１１で述べたＡＰＰ２５７６トランスジェニックマウス（シャオら, 1996）をこの検定に利用した。反対側のホルマリンで固定したマウスの脳組織を冠状に切除した。切片（１０μｍ）を対応する部位からとり、抗原回復のため、８０％のギ酸で処理した。使用した第一抗体は単クローン性抗体１Ｅ８であった。この抗体はＡβの残基１８と２２の間のエピトープを認識する（スミスクライン・ビーチャム，英国）。免疫反応性は、西洋わさびペルオキシダーゼに連結した第二抗体（３，３９−ジアミノベンジジンクロマゲンを使用）（Ｄａｋｏ）とアルカリホスファターゼ（５−ブロモ−４−クロロ ３−インドキシルリン酸、及びニトロブルー・テトラゾリウム・塩化物・クロマゲンを使用）（Ｄａｋｏ）で展開した。切片ごとのプラーク存在量は、治療に対する予備知識のない二人の技師が以下のスケールに従って評価した。
０＝プラークは出現せず
１＝プラークは存在するが極めてまばら
２＝複数のプラークが存在する
３＝限られた範囲に多数のプラークが見える
４＝プラークは大量で特定範囲に限定しない適用できれば、例えば２．５という中間値を割り当てた。スチューデントのｔ検定をグループ間の比較に用いた。
検定１６．薬物動態学的側面
（ａ）ＰＢＴ−１０３３

● ＰＢＴ−１０３３の静脈内注射；２ｍｇ／Ｋｇ（７．５％のＤＭＳＯに溶解した０．５ｍｇ／ｍＬ溶液１ｍＬと、ｐＨを３．０に調整したクエン酸緩衝液に溶解したカプチゾールの０．１ｍ)を、５分間かけて２匹のラットに投与し、動脈血を２４時間まで試料採取した。
● ＰＢＴ−１０３３の経口投与；２匹のラットに強制経口投与による投与を介して３０ｍｇ／Ｋｇ（ＣＭＣ−ＳＳＶ＊中に懸濁液として）、及び動脈血を２６時間まで試料採取した。
● ＰＢＴ−１０３３の血漿濃度をＬＣＭＳ（ＬＯＱ３．７ｎＭ）により測定した。ラット０２０７１０−Ｄでは、重なりピークはＰＢＴ−１０３３で存在した。

＊ 標準懸濁溶媒−０．５％ｗ／ｖのＮａ−カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、５％ｖ／ｖのベンジルアルコール、０．９％のＮａＣｌに溶解した４％ｖ／ｖのツイーン８０。
Figure 2010280737
 結果は図４（ａ)に示す。
（ｂ）ＰＢＴ−１０３８

● ＰＢＴ−１０３８の静脈内注射；（ｐＨ３．０のクエン酸緩衝液に溶解した７．５％のＤＭＳＯ中０．５ｍｇ／Ｋｇ）を５分かけて２匹のラットに投与し、動脈血を２４時間まで試料採取した。

● ＰＢＴ−１０３８の経口投与；（０．０５％ＣＭＣ懸濁液として３０ｍｇ／Ｋｇ）を強制経口投与により２匹のラットに投与し、動脈血を２４時間まで試料採取した。
● ＰＢＴ−１０３８の血漿濃度をＭＳ（ＬＯＱ３ｎＭ）により測定した。
計算：
上のＰＢＴ−１０３３で述べたとおり。
結果は図４（ｂ）に示す。
（ｃ）ＰＢＴ−１０５０

● ＰＢＴ−１０５０の静脈内注射；（ｐＨ３．０のクエン酸緩衝液に溶解した７．５％のＤＭＳＯ中２ｍｇ／Ｋｇ）を５分かけて２匹のラットに投与し、動脈血を２４時間まで試料採取した。

● ＰＢＴ−１０５０の経口投与；（０．０５％ＣＭＣ懸濁液として３０ｍｇ／Ｋｇ）を強制経口投与により２匹のラットに投与し、動脈血を２４時間まで試料採取した。

● ＰＢＴ−１０５０の血漿濃度をＭＳ（ＬＯＱ３ｎＭ）により測定した。
計算：
上のＰＢＴ−１０３３で述べたとおり。
結果は図４（ｃ）に示す。
（ｄ）ＰＢＴ−１０５１

● ＰＢＴ−１０５１の静脈内注射；２ｍｇ／Ｋｇ（ｐＨ３．０のクエン酸緩衝液に溶解した７．５％のＤＭＳＯに溶解した０．６ｍｇ／ｍＬ中１ｍＬ）を５分かけて２匹のラットに投与し、動脈血を２４時間まで試料採取した。

● ＰＢＴ−１０５１の経口投与；３０ｍｇ／Ｋｇ（ＣＭＣ−ＳＳＶ＊に溶解した験濁液として）を強制経口投与により２匹のラットに投与し、動脈血を２４時間まで試料採取した。
● ＰＢＴ−１０５１の血漿濃度をＬＣＭＳ（ＬＯＱ３．７ｎＭ）により測定した。

＊ 標準懸濁溶媒−０．５％ｗ／ｖのＮａ−カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、５％ｖ／ｖのベンジルアルコール、０．９％のＮａＣｌに溶解した４％ｖ／ｖのツイーン８０。
計算：
上のＰＢＴ−１０３３で述べたとおり。
結果は図４（ｄ）に示す。
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式Ｉ又はＩＩの化合物のアルツハイマー病の治療に対する臨床試験
重症度が中程度のＡＤ患者の無作為ダブルブラインドプラセボ対照パイロット第二相臨床試験における経口ＰＢＴ−１治療の効果を研究するため、式Ｉ又はＩＩの化合物についてＡＤの治療に対する第二相臨床試験を行った。３６人の被験者を無作為化［プラセボが１８名、ＰＢＴ−１が１８名で、完了したのは３２名］し、影響の大きさが高い方と低い方のグループに分類した。治療効果は、症状が深刻な方の患者（基線ＡＤＡＳ−ｃｏｇ≧２５）で３６週にわたって認知の衰えを防止したという点で統計的に有意であった。症状が低い方のグループ（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ＜２５）ではこの間の衰えは無視できる程度であったので、この相では認知的な変化が弁別できなかった。血漿Ａβ４２はＰＢＴ−１のグループでは減少したが、プラセボのグループでは増加した（Ｐ＜０．００１）。血漿ＺｎレベルはＰＢＴ−１のグループで有意に上昇した（＝３０％）。
投与量
いくつかの考察が投与量の選択を後押しした。トランスジェニックマウスに関する先行研究で、２０〜３０ｍｇ／ｋｇのＰＢＴ−１を週に５日、経口で一日量ずつ投与すると、治療の２〜３ヶ月後におけるＡβ蓄積の阻害に著しい効果があった。ヒトに同等量である１５００〜２２５０ｍｇ／日を投与するのは、処方したＰＢＴ−１（６００ｍｇ、1日4回経口投与）の抗生物質投与に近い。しかしながら、この投与量の大きさは、数ヶ月投与すると、ＳＭＯＮ毒性の懸念が生じるであろう。
７５ｋｇの平均体重を想定した開始投与量３．３ｍｇ／ｋｇ／日は、トランスジェニックマウスモデルの有効量と同じ規模範囲内であるが、抗生物質投与の約１／１０でしかない。
トランスジェニックマウスの研究からは２０ｍｇ／ｋｇ／日を下回る投与量の有効性のデータが得られないため、我々は薬効を得るには９〜１２週のマウス研究の期間よりも長い治療期間が必要であるかもしれないと判断した（チャーニーら，2001）。従って、トランスジェニックマウスの有効量の約１／３である平均投与量で３６週の試験期間が選択される。１０ｍｇ／ｋｇ／日の最終投与量はマウスの有効量の半分である。
３．３ｍｇ／ｋｇ／日の開始投与量はトランスジェニックマウスモデルにおける有効投与量と同じオーダーの量の範囲であるが、抗感染投与量のわずか１／１０であった。本研究は、トランスジェニック研究で見られたのと同じ量となるであろう金属とＡβレベルに対する生化学的効果を検出するよう、強化した。
実験手順
倫理的問題： 情報に基づいて判断や決定ができないほどに認知機能に障害があると思われる個人からの承諾に関するオーストラリアの法に従い、自らの同意が得られない参加者それぞれに対して、ビクトリアン・シビル・アンド・アドミニストラティブ・トリビューナルが施行した「特別処置の承諾」を得た。加えて、全ての介護者から第三者の同意を得た。被験者は全て、研究を始める前にドネペジルで安定させた。本研究は、Royal Melbourne Hospital Research Foundation’s Clinical Research and Ethics Committeeにより承認された。
研究集団： 本研究は、メンタルヘルス・リサーチ・インスティチュート・オブ・ビクトリアのＡＤ臨床試験ユニットと、ロイヤル・メルボルン・ホスピタルで行った。以下の基準を本研究に含めた。インフォームド・コンセント、ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ診断基準によるＡＤ候補の診断（マッカーンら, 1984）、ＡＤの認知機能評価尺度（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）（ローゼンら, 1984）のスコア１８〜４５点、ミニメンタル・ステート検査（ＭＭＳＥ）（フォルシュタインら., 1975）のスコア１０〜２４点、少なくとも６ヶ月間の５ｍｇか１０ｍｇのドネペジル投与、試験を望みサポートできる親類や介護者、試用試験を完了できる親類や介護者、完全な一次感覚機能。
患者は、末梢神経障害若しくは視神経障害の病歴や臨床的な証拠がある場合、又は認知機能に影響を与えた可能性のある合併症やそのような過去の病歴がある場合、又は有害事象の特徴を混乱させた可能性のある神経伝導若しくは病気がある場合には除外した。患者が結果の尺度に一致するかを判断するため、以下の要素をベースラインで取得した。年齢、性別、病前ＩＱ［ナショナル・アダルト・リーディング・テスト（ＮＡＲＴ）から推定］、教育年数、及び、アポリポプロテインＥ（ＡｐｏＥ）のアロタイプ。
研究設計： 本研究は、ダブルブラインド、プラセボ対照、並行群ランダム化設計であった。３６人の患者とその介護人を参加者として募集し、患者を１：１の比率でＰＢＴ−１かプラセボのいずれを受けるかを無作為に分けた。研究の期間は３６週であった。ＰＢＴ−１の経口投与量は０〜１２週の１２５ｍｇ ｂｉｄから１３〜２４週の２５０ｍｇ ｂｉｄ、最終的には２５〜３６週の３７５ｍｇ ｂｉｄに増やした。
研究工程： 検診工程は、完全な病歴、身体検査、神経学的検査、及び眼科検査、血液検査と尿検査、及び心理テスト（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＭＭＳＥ）で構成した。神経伝導検査と視覚誘発反応は検診ビジットとベースラインビジットの間で行い、ベースライン測定値を得た。血液はＡｐｏＥアロタイプ、金属のベースライン血漿レベル、及びＡβ用に、無作為に分ける前に採取した。全ての患者は各自の研究登録投与量のドネペジルを継続し、全ての患者が４週ごとに１００ｍｇのビタミンＢ１２の筋肉内注射を受けた。
体内に留置したカテーテルにより採取した１２、２４、３６週目を除き、血液試料は肘前静脈穿刺により採取した。この手続き上の変更は、一貫して〜１０％低下することが分かっているＺｎレベル（恐らく血小板活性の違いの結果である）以外は生化学的読出しには影響を与えなかった。これらの間に得たＺｎデータは、従って分析から省いた。
結果測定： 第一臨床有効変数は、ベースラインで４、１２、２４、３６週に行ったＡＤＡＳ−ｃｏｇのベースラインスコアからの変化である。この測定は、ドネペジルなどの現在の治療法による治療効果の比較性が生じるように選択した。なお、有効性試験は最初の結果測定としてＡＤＡＳ−ｃｏｇも使用した（ロジャースら，1998）。多数の神経心理学的試験が第二基準として考えられたが、再調査で被験者を疲労させるのを避ける必要があった。従って、唯一の他の認知試験はミニメンタル・ステート試験（ＭＭＳＥ）であった。ＣＩＢＩＣ＋（臨床医の面接に基づく介護者情報を統合した変化の評価）、主観的な観察指数も行った。血漿Ａβ、及び血漿亜鉛と銅は、全て4週ごとに摂取した。
Ａβ検出用に向けた二重抗体補足酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）： ポリスチレンプレートをｍＡｂ Ｇ２１０（Ａβ４０用）又はｍＡｂ Ｇ２１１（Ａβ４２用）でコーティングした。プレートを洗浄し、ビオチン化したｍＡｂ ＷＯ２を添加した。結合した抗体をストレプトアビジン標識ユーロピウム（パーキンエルマー，ビクトリア州，オーストラリア）で検出した。３倍にしたウェルから得られた値は、各プレートで生じた標準曲線に基づいて計算した。合成Ａβ１−４０及びＡβ１−４２を補充した血漿試料も、目的の濃度範囲にわたる計測信頼性を確認するために評価した。
金属レベル： 金属は、既に記述されている（チャーニーら，2001）ように誘導結合プラズマ質量分光分析により測定した。
治療薬のモニタリング： １２、２４、３６週に、ＰＢＴ−１の血中濃度を適切な検定研究を用いたＨＰＬＣで評価した（センター・フォー・ファーマスーティカル・リサーチ・ユニバーシティ・オブ・サウス・オーストラリア）。
安全性計測： 標準の有害事象報告を行い、生化学的検査、腎機能及び肝機能、全血検査、血清ビタミンＢ１２、及び葉酸レベルをOLE_LINK1訪問OLE_LINK1ごとに出力した。抹消神経障害及び視神経障害を評価するため、神経学的検査を訪問ごとに行い、視覚誘発反応、神経伝導検査、及び眼科検査を検診時と16週及び最終試験訪問の前に行った。ＥＧＧは検診時、１２、２４、３６週に行った。
データの準備と統計的分析： データのモニタリングと管理は、請負業者（ケンドル・インターナショナル・アンド・ヘルス・リサーチ・ソリューションズ，メルボルン）が行った。有効性の証拠は治療選択肢間のベースラインから得られる変化の有意な差異で表した。差異分析は治療選択肢で統計的有意性を評価する主なやり方であり、ベースラインでの疾病の重症度が主な設計要素であった。潜在的に有意な共変量が必要なものとして導入された。分類別の測定の上でのグループ間の差異は、力を最大化するため、正確な統計的手法を用いて分析した。測定時点の間の０．６０という相関の仮定に基づくと、ベースラインから３６週までのグループ間の変化における一つの標準偏差の差異の効果を検知する能力は、各グループに付き１５人の被験者を採用した場合、およそ８０％であったであろう。１５％の損耗率が同様の集団で観察されたので、１８人の被験者を各選択肢に採用した。
結果
被験者の採用と人口統計： ２０００年４月から始まる１２ヶ月間にわたり、３６人の被験者を採用した（図７）。これらのうち、３２名がプロトコルによる分析（per protocol analysis）用のデータが十分であった。２人の被験者は各選択肢から除いた。
ベースラインの疾病重症度要素を、試料をベースラインのＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの中央値（値＜２５，≧２５）で二つのグループに分けて計画通りに作成すると、重症度が低い方のグループと高いほうのグループ（治療選択肢ではそれぞれｎ＝８と８、プラセボ選択肢ではそれぞれｎ＝７と９）が得られた。
これらのグループは、ベースラインにおける人口統計学的パラメータ、生物学的パラメータ、及び臨床的パラメータの各パラメータ間で、ＮＡＲＴを用いて測定した場合に病前平均ＩＱがプラセボグループより高く（１１１．４対１０４．９；ｔ（３０）＝２．２７，ｐ＝０．０３１）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）のレベルがより低い（１．１４対２．００ｍＵ／Ｌ；ｔ（３０）＝４．４００，ｐ＜０．００１）治療選択肢以外は差がなかった（表１４）。ＮＡＲＴとＴＳＨは、引き続いて暫定的に共変数として分析に掛けたが、どの分析でも有意でないことが分かった。
臨床効果： ベースラインから４、１２、２４、３６週時点でのＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの変化を治療選択肢とベースライン疾病重症度の要素を用いて二元配置分散分析をおこなった。ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの変化の平均は、ＰＢＴ−１で治療したグループと比べてプラセボ治療したグループの方が、各実験期間でより大きな減衰を示した（図８Ａ）。この傾向は、４週［Ｆ（1，２８）＝３．５５，ｐ＝０．０７０］及び２４週［（Ｆ（1，２８）＝３．３１，ｐ＝０．０８０）で統計的有意性に近づいた（図８Ａ）。プロトコルで計画したとおり、疾病重症度の有効性は、試料を重症度が低い方又は高い方（ベースラインＡＤＡＳ−ｃｏｇ値 ＜２５，≧２５）に層別化することにより検査した。重症度の範囲内の単純な有効性試験は、蓄積したグループでは、全ての週で重症性がより低い層に対する有意でない結果と、４週［Ｆ（１．２８）＝７．７３，ｐ＝０．０１０］と２４週［Ｆ（１，２８）＝６．６３，ｐ＝０．０１６］時点の重症性がより高い層における有意な差異とに分けられる（図８Ｂ）という傾向を示した。この傾向は、３６週で維持されたがわずかに統計的な有意性を離脱した［Ｆ（1，２８）＝３．６２，ｐ＝０．０６８］。重症度が高い方のグループでは、２４週と３６週のプラセボに対するＰＢＴ−１のベースラインＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアからの平均変化における差異は、それぞれ７．３７（９５％ＣＩ：１．５１〜１３．２４）及び６．３６（９５％ＣＩ：−０．５０〜１３．２３）の差であった（図８Ｂ）。
血漿Ａβ、Ｚｎ及びＣｕに対する効果： ベースラインでは、治療選択肢又は重症度層の間に血漿Ａβ４２レベルの有意な差は無かった。血漿Ａβ４０／４２におけるベースラインでの個別レベルにおける分散が大きく、グループ間の平均変化における何らかの有意な差異を検出する研究能力を減少させることとなった。しかしながら、ベースライン参照レベルに対する個別Ａβレベルの参照では分散が著しく減少しており、有意な治療効果を表した。血漿Ａβ４２は、ＰＢＴ−１で治療したグループで２０週以降にベースラインから有意な減衰を示した。同期間に、プラセボグループの血漿Ａβ４２は上昇した（図９Ａ）。上で示したような重症度により変化する層化は、重症度の低い方でのみ明白であった（図９Ｂ）。
ＰＢＴ−１の投与は、総血漿Ｚｎの有意な上昇（＝３０％）に関連があった（図１０Ａ）が、血漿Ｃｕに対する効果はなかった（図１０Ｂ）。集めたＡＤグループにおけるＺｎの平均ベースラインレベル（９．４μＭ）は年齢に関連する正常値（ウッドとツェン，1997）を下回った。従って、ＰＢＴ−１治療に誘発される血漿Ｚｎの上昇は、レベルの基準化を表す。対照的に、Ｃｕの平均ベースラインレベル（１３．１μＭ）は年齢に関連する正常範囲内であった（ラヒール−ハーゼンら，2000）。同時又は連続して評価した血漿Ａβ４２／４０レベルとＺｎ／Ｃｕレベルの相関は、有意な関連を示さなかった。
ＰＢＴ−１によるＡＤ被験者の重要な治療結果は、血漿Ｚｎの逆説的な上昇（図１０Ａ）である。これは、シナプス亜鉛のＺｎＴ３による情報伝達における回復と一致する。これはまた、デスフェリオキサミンなどといった典型的な金属キレート剤とは対照的に、この投与量でのＰＢＴ−１の作用メカニズムが総組織キレート剤のものではないということをも示す。ＰＢＴ−１のこの比較的弱い金属に対する親和性は、金属ホメオスタシスの回復された平衡状態の存在下で著しい全身の金属欠乏を生じるには不十分であるようだ。
ＰＢＴ−１の血中濃度： １日の総投与量２５０、５００、及び７５０ｍｇでＰＢＴ−１を投与する前の定常状態の濃度は、それぞれ４．０３±２．１０、６．７４±３．７０、７．６０±２．１５μｇ／ｍｌであり、同時期に又は連続して評価したＡＤＡＳ−ｃｏｇレベル、金属レベル、又はＡβレベルとの有意な相関は示さなかった。
Figure 2010280737
本発明は明瞭さと理解のためにいくらか詳細にこれを記述したが、本明細書に記載した実施態様並びに方法の多様な修正及び変更は本明細書に開示した発明概念の範囲を逸脱しない範囲で行うことができることは、当業者らに明らかであろう。
本明細書で引用した引用文献は以降に列挙し、参照により本明細書にインコーポレートさする。
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Claims (29)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2010280737
     式中、
    Ｒ１は、Ｈ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアシル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、抗酸化剤、又は標的化部分であり、
    Ｒ２は、Ｈ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、置換されていても良いアルコキシ、抗酸化剤、標的化部分、ＣＯＲ６又はＣＳＲ６（Ｒ６はＨ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、ヒドロキシ、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、抗酸化剤、標的化部分、ＯＲ７、ＳＲ７若しくはＮＲ７Ｒ８（Ｒ７とＲ８は、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択されるものである）、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０、ＨＣＮＯＲ９若しくはＨＣＮＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９とＲ１０は、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択されるものであり、ｎは１〜４である）、ＯＲ１１若しくはＳＲ１１若しくはＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１とＲ１２は、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリルから選択されるものであるか、又は一緒になって置換されていても良いヘテロシクリルを形成するものである）、又は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３とＲ１４は、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択されるものである）であり、そして
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ、及びＲ’は同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルコキシ、置換されていても良いアシル、ヒドロキシ、置換されていても良いアミノ、置換されていても良いチオ、置換されていても良いスルホニル、置換されていても良いスルフィニル、置換されていても良いスルホニルアミノ、ハロ、ＳＯ３Ｈ、アミン、ＣＮ、ＣＦ３、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、抗酸化剤、標的化部分から選択されるものである、

    それらの塩、水和物、溶媒和物、誘導体、プロドラッグ、互変異性体及び／又は異性体

    但し下記（ａ）〜（ｕ）、即ち
    （ａ） Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ、及びＲ’がＨである場合には、Ｒ４はＣｌ、Ｉではなく、且つＲ５はＩではなく、
    （ｂ） Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ、Ｒ’、及びＲ５がＨである場合には、Ｒ４はＣＨＯ、ＣＨＯＨＣＣｌ３、
    Figure 2010280737
    ではなく、
    （ｃ） Ｒ１、Ｒ５、Ｒ’及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ４はブロム、メチル、フェニル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルではなく、
    （ｄ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ’はブロム、ヨード、メチル、フェニル、プロピル、フェネチル、ヘプチル、ベンジルアミノメチル、３−アミノプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、ピリジン−３−イル、フロ−２−イル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、ピペリジン−２−イルではなく、
    （ｅ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ５はフェニル、３−ヒドロキシプロピル、フェネチル、３−アミノプロプ−１−イル、ヘキサ−１−イルではなく、
    （ｆ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ’及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、ＲはＮ−モルホリノメチル、ブロム、フェニルではなく、
    （ｇ） Ｒ１、Ｒ及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ４及びＲ５はクロルではなく、
    （ｈ） Ｒ１、Ｒ４及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ及びＲ５はブロムではなく、
    （ｉ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ’及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ４はヒドロキシメチル、フェニル、ブロムではなく、
    （ｊ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ’は４−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、ピリジン−３−イル、ベンジル、ブロム、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシプロピル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルではなく、
    （ｋ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４、及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ５はフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロプ−１−イルではなく、
    （ｌ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅである場合には、Ｒ３はトルエン−４−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−ベンゾイルアミノプロプ−１−イル、フェネチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、３−ヒドロキシプロピル、アミノ、ヘキサ−１−イルではなく、
    （ｍ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｎａであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒはフェニルではなく、
    （ｎ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈである場合には、Ｒ３はフェニル、４−クロロフェニル、フェネチル、３−ヒドロキシプロピル、アミノ、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、トルエン−４−スルホニルアミノ、３−ベンゾイルアミノプロプ−１−イル、アミノプロプ−１−イニル、ヘキサ−１−イル、５−ヒドロキシペンタ−１−イル、ピペラジン−１−イル、２−（１−ピペラジニル）ピリミジニルではなく、
    （ｏ） Ｒ１、Ｒ’及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ４及びＲ５はクロルではなく、
    （ｐ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒはブロムではなく、
    （ｑ） Ｒ１、Ｒ’及びＲ４がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ及びＲ５はブロムではなく、
    （ｒ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ３、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈである場合には、Ｒ４はフェニル、４-クロロフェニル、フェニルエチルではなく、
    （ｓ） Ｒ１、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ４、Ｒ３、及びＲがＨである場合には、Ｒ２は２Ｈ−テトラゾール−１−イルではなく、
    （ｔ） Ｒ１、Ｒ５、Ｒ４、及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ’は３，５−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニルではなく、及び、
    （ｕ） Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ、及びＲ’の少なくとも一つがＨ以外である
    を条件とする、
    の効果的な量を、
    それらを必要としている被験体に投与する工程を含む神経状態を治療、回復、及び／又は予防する方法。
  2. 式Ｉの化合物が、下記の式Ｉａ又はＩｂのいずれかである、
    （ｉ）式Ｉａ
    Figure 2010280737
     式中、
    Ｒ、Ｒ１、及びＲ３は、請求項Ｉで定義したとおりであり、
    Ｒ２ ａは、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ１−６アルケニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、抗酸化剤、標的化部分、ＣＯＲ６ ａ若しくはＣＳＲ６ ａ（Ｒ６ ａはＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、ヒドロキシ、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、ＯＲ７ ａ、ＳＲ７ ａ若しくはＮＲ７ ａＲ８ ａ（Ｒ７ ａ及びＲ８ ａは、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択される）、ＣＮ、ＣＨ２ＮＲ９ ａＲ１０ ａ、ＨＣＮＯＲ９ ａ若しくはＨＣＮＮＲ９ ａＲ１０（Ｒ９ ａとＲ１０ ａは同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択される）、ＯＲ１１ ａ又はＳＲ１１ ａ若しくはＮＲ１１ ａＲ１２ ａ（Ｒ１１ ａとＲ１２ ａは同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択されるか、又は一緒になって置換されていても良いヘテロシクリルを形成する）、又は、ＳＯ２ＮＲ１３ ａＲ１４ ａ（Ｒ１３ ａとＲ１４ ａは同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択される）である；
    又は
    （ｉｉ）式Ｉｂ
    Figure 2010280737
     式中、
    Ｒ１、Ｒ’、Ｒ、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１で定義したとおりであり、
    Ｒ４ ｂとＲ５ ｂは、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、抗酸化剤、標的化部分、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１３ ａＲ１４ ａ（Ｒ１３ ａ及びＲ１４ ａは上の式Ｉａで定義したとおりであり）、又はＯＲ１５ ｂ、ＳＲ１５ ｂ、ＳＯ２Ｒ１５ ｂ、ＣＯＮＲ１５ ｂＲ１６ ｂ若しくはＮＲ１５ ｂＲ１６ ｂ（Ｒ１５ ｂとＲ１６ ｂは、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いＣ１−６アシル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択される）から選択されるものであり、
    請求項１で定義した条件の（ａ）〜（ｃ）、（ｅ）、（ｇ）、（ｈ）、（Ｉ）、（ｋ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｕ）を含む
    請求項１に記載の方法。
  3. 式Ｉａの化合物が、下記の式ＩＩａ〜ＶＩａのいずれかである、
    式ＩＩａ
    Figure 2010280737
     式中、
    Ｒ１は請求項１又は請求項２で定義したとおりであり、
    Ｒ２’ ａは、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルである；
    式ＩＩＩａ
    Figure 2010280737
     式中、
    Ｒ１及びＲ３は、請求項1又は請求項２で定義したとおりであり、
    Ｒ６’ ａは置換されていても良いＣ１−６アルキル，置換されていても良いＣ２−６アルケニル，ヒドロキシ，ＯＲ７ ａ’、ＳＲ７ ａ’、Ｎ２Ｒ７’ ａＲ８’ ａ、又はＮＲ７’ａＲ８’ ａ（Ｒ７’ ａ及び、Ｒ８’ ａは同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択される）である；
    式ＩＶａ
    Figure 2010280737
     式中、
    Ｒ１は、請求項１又は２で定義したとおりであり、
    Ｒ２’’ ａは、ＣＮ、ＣＨ２ＮＲ９’ａＲ１０’ ａ、ＨＣＮＯＲ９’ ａ又はＨＣＮＮＲ９’ ａＲ１０’ ａ（Ｒ９’ ａとＲ１０’ ａは同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル，置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルから選択される）である；
    式Ｖａ
    Figure 2010280737
     式中、
    Ｒ１は請求項１又は請求項２で定義したとおりであり、
    Ｒ１１ ａ’とＲ１２ ａ’は、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いアリール、及び置換されていても良いヘテロシクリルから選択されるか、又は一緒になって置換されていても良いヘテロシクリルを形成する；
    又は、
    式ＶＩａ
    Figure 2010280737
     式中、
    Ｒ１は請求項１又は請求項２で定義したとおりであり、
    Ｒ１３ ａ’とＲ１４ ａ’は、同一であっても異なっていても良く、且つＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニル、置換されていても良いアリール、及び置換されていても良いヘテロシクリルから選択される；
    請求項２に記載の方法。
  4. 式Ｉｂの化合物が、下記の式ＩＩｂ〜ＶＩｂのいずれかである、
    式ＩＩｂ
    Figure 2010280737
     式中、
    Ｒ１、Ｒ’、Ｒ、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１又は請求項２で定義したとおりであり、
    Ｒ４ ｂ ’とＲ５ ａ ’は、少なくとも一つがハロであることを条件として、上の式Ｉｂで定義したとおりであり、請求項１で定義した条件（ａ）、（ｃ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｕ）を含む；
    式ＩＩＩｂ
    Figure 2010280737
     式中、
    Ｒ１は請求項１又は請求項２で定義したとおりであり、
    Ｒ４ ｂ ’’は、Ｈ、又はハロであり、
    Ｒ５ ｂ ’’は、置換されていても良いアリール、又は置換されていても良いヘテロシクリルである；
    式ＩＶｂ
    Figure 2010280737
     式中、
    Ｒ１は、請求項１又は請求項２で定義したとおりであり、
    Ｒ’’は、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ１−６ハロアルキルであり、且つ
    Ｒ５ ｂ ’’は、Ｈ、又はハロである；
    式Ｖｂ
    Figure 2010280737
     式中、
    Ｒ１は、請求項１又は請求項２で定義したとおりであり、且つ
    Ｒ’’は、上の式ＩＶｂで定義したとおりである；
    又は、
    式ＶＩｂ
    Figure 2010280737
     式中、
    Ｒ２〜Ｒ５、Ｒ及びＲ’は、請求項１又は請求項２で定義したとおりであり、
    Ｒ１ ｂ ’’は、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いアリールアシル、Ｃ１−６アルキルアシル、又は置換されていても良いヘテロシクリルである；
    請求項２に記載の方法。
  5. 式Ｉの化合物が式Ｉｂ又はＩＩｂの化合物であって、Ｒ４ ｂとＲ５ ｂ、又はＲ４ ｂ’とＲ５ ｂ’が共にハロである、請求項１、２、又は４のいずれか１項に記載の方法。
  6. ハロがクロルである、請求項５に記載の方法。
  7. Ｒ２、Ｒ、Ｒ３及びＲ’の少なくとも一つが置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリル、ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９とＲ１０は請求項１で定義したとおり）、ＣＯＲ６（Ｒ６はＮＲ７Ｒ８である（Ｒ７とＲ８は請求項１で定義したとおり））、又はＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１とＲ１２は請求項１で定義したとおり）である、請求項１、２又は４〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 式Ｉの化合物が、下記の式、
    Figure 2010280737
     のとおりである、請求項１、２、又は４〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 神経状態が神経変性疾患である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 神経変性疾患が神経変性アミロイド症である、請求項９に記載の方法。
  11. 神経変性疾患が、散発性若しくは家族性のアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、白内障、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病と「狂牛病」に関連するその新種、ハンチントン病、レービ小体型痴呆、多系統萎縮症、ハレルフォルデン・スパッツ病、びまん性レービ小体病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である、請求項９又は請求項１０に記載の方法。
  12. 神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項１１に記載の方法。
  13. 神経変性疾患がＡβ関連状態である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  14. Ａβ関連状態が、アルツハイマー病、ダウン症候群を伴う痴呆、又は家族性アルツハイマー病における常染色体優性遺伝型の幾つかの中の一つである、請求項１３に記載の方法。
  15. 被験体の認知の衰えを遅延、減少、又は抑制する、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  16. 他の医薬の分割投与、逐次投与、若しくは同時投与をさらに含む、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  17. 他の医薬がアセチルコリンエステラーゼ活性部位の阻害薬、抗酸化剤、抗炎症剤、又はエストロゲン剤である、請求項１６に記載の方法。
  18. 式Ｉの化合物が経口投与、局所投与、又は非経口投与されるものである、上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  19. 神経状態の治療、回復、及び／又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項で定義した式Ｉの化合物の使用。
  20. 神経状態の治療、回復、及び／又は予防のための、請求項１〜８のいずれか１項で定義した式Ｉの化合物の使用。
  21. 神経状態の治療、回復、及び／又は予防に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項で定義した式Ｉの化合物。
  22. 請求項１〜８のいずれか１項で定義した式Ｉの化合物の、医薬品としての使用。
  23. 医薬品が神経治療薬又は神経保護薬である、２２に記載の使用。
  24. 医薬品が抗−アミロイド形成薬である、請求項２２又は請求項２３に記載の使用。
  25. 上記の請求項１〜８のいずれか１項で定義した式Ｉの化合物、及び薬学的若しくは獣医学的に許容されうる担体を含む、医薬組成物又は獣医薬組成物。
  26. 他の薬物をさらに含む、請求項２５に記載の組成物。
  27. 他の薬物が、アセチルコリンエステラーゼ活性部位の阻害薬、抗酸化剤、抗炎症剤、又はエストロゲン様薬物である、請求項２６に記載の組成物。
  28. 下記の（ａ）〜（ｚ）を条件として、
    （ａ） Ｒ１、及びＲ３〜Ｒ５、Ｒ、及びＲ’がＨである場合には、Ｒ２はＨ、メチル、
    Figure 2010280737
    ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＮＯＨ、（ピリド−２−イル）、２−ヒドロキシフェニル、ＣＨＮＮＨ２、ＮＨ−（ピリド−２−イル）、
    Figure 2010280737
    又はＳＯ３Ｈではなく、
    （ｂ） Ｒ１、及びＲ４〜Ｒ７がＨである場合には、Ｒ３はＯＨではなく、且つＲ２はＣＯ２Ｈではなく、
    （ｃ） Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７がＨである場合、（ｉ）Ｒ５がＩであれば、Ｒ４はＣｌ、ＳＯ３Ｈ、Ｉではなく、（ｉｉ）Ｒ５がＨであれば、Ｒ４はＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、Ｃｌではなく、（ｉｉｉ）Ｒ４とＲ５は共にＣｌ、Ｂｒ、ＣＨ３ではなく、（ｉｖ）Ｒ２〜Ｒ７がＨであれば、Ｒ１は
    Figure 2010280737
    ではなく、
    （ｄ） Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ、及びＲ’がＨである場合には、Ｒ４はＣｌ、Ｉではなく、且つＲ５はＩではなく、
    （ｅ） Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ、Ｒ’、及びＲ５がＨである場合には、Ｒ４はＣＨＯ、ＣＨＯＨＣＣｌ３、
    Figure 2010280737
    ではなく、
    （ｆ） Ｒ１、Ｒ５、Ｒ’、及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ４はブロム、メチル、フェニル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルではなく、
    （ｇ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、及びＲ３がＯＨである場合には、Ｒ’はブロム、ヨード、メチル、フェニル、プロピル、フェネチル、ヘプチル、ベンジルアミノメチル、３−アミノプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、ピリジン−３−イル、フロ−２−イル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、ピペリジン−２−イルではなく、
    （ｈ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ、及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ５はフェニル、３−ヒドロキシプロピル、フェネチル、３−アミノプロプ−１−イル、ヘキサ−１−イルではなく、
    （ｉ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ’，及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、ＲはＮ−モルホリノメチル、ブロム、フェニルではなく、
    （ｊ） Ｒ１、Ｒ、及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ４、及びＲ５はクロルではなく、
    （ｋ） Ｒ１、Ｒ４、及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ、及び５はブロムではなく、
    （ｌ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ４はヒドロキシメチル、フェニル、ブロムではなく、
    （ｍ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ’は４−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、ピリジン−３−イル、ベンジル、ブロム、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシプロピル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルではなく、
    （ｎ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４、及びＲ’がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ５はフェニル、３−ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノプロプ-１-イルではなく、
    （ｏ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅである場合には、Ｒ３はトルエン−４−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−ベンゾイルアミノプロプ−１−イル、フェネチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、３−ヒドロキシプロピル、アミノ、ヘキサ−１−イルではなく、
    （ｐ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｎａであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒはフェニルではなく、
    （ｑ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ４、Ｒ’及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈである場合には、Ｒ３はフェニル、４−クロロフェニル、フェネチル、３−ヒドロキシプロピル、アミノ、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、トルエン−４−スルホニルアミノ、３−ベンゾイルアミノプロプ−１−イル、アミノプロプ−１−イニル、ヘキサ−１−イル、５−ヒドロキシペント−１−イル、ピペラジン−１−イル、２−（１−ピペラジニル）ピリミジニルではなく、
    （ｒ） Ｒ１、Ｒ’、及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ４、及びＲ５はクロルではなく、
    （ｓ） Ｒ１、Ｒ４、Ｒ’、及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒはブロムではなく、
    （ｔ） Ｒ１、Ｒ’、及びＲ４がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ、及びＲ５はブロムではなく、
    （ｕ） Ｒ１、Ｒ、Ｒ３、Ｒ’及びＲ５がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈである場合には、Ｒ４はフェニル、４−クロロフェニル、フェニルエチルではなく、
    （ｖ） Ｒ１、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ４、Ｒ３、及びＲがＨである場合には、Ｒ２は２Ｈ−テトラゾール−１−イルではなく、
    （ｗ） Ｒ１、Ｒ５、Ｒ４、及びＲがＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＯＨである場合には、Ｒ’は３，５−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニルではなく、そして
    （ｘ） Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ、及びＲ’の少なくとも一つがＨ以外であり、
    （ｙ） Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’、及びＲがＨである場合には、Ｒ４はクロル、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈではなく、
    （ｚ） Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ、及びＲ’がＨである場合には、Ｒ２はＣＨ３ではない；
    請求項１〜請求項８のいずれか１項で定義した式Ｉの化合物である、式ＩＩの化合物。
  29. 本明細書に記載の、請求項２８で定義した式ＩＩの化合物の調製方法。
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