CN105367553A - 一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物及其应用 - Google Patents

一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物及其应用 Download PDF

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CN105367553A CN201510880590.6A CN201510880590A CN105367553A CN 105367553 A CN105367553 A CN 105367553A CN 201510880590 A CN201510880590 A CN 201510880590A CN 105367553 A CN105367553 A CN 105367553A
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董长治
王刚
王荣
黄江
全霖阳
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明涉及一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物及其应用，属于生物医药技术领域；该衍生物包括式I化合物及其药学上适用的盐；其制备方法是将化合物Id和Ii与中间体In/In<b>’</b>经还原胺化、脱保护得到化合物I，在醇溶液中可反应制备成盐；经药理试验证实该类化合物具有抗阿茨海默症活性，能够抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性，同时能够抑制β-淀粉样蛋白的自聚合并对金属离子特别是Cu2+、Zn2+具有一定的螯合作用，从而起到延缓乙酰胆碱的水解和β-淀粉样蛋白的自聚合，提高乙酰胆碱在突触的作用，并调节脑内金属离子，可有效用于治疗阿茨海默症。

Description

一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物及其应用，具体涉及一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物及其在抗阿茨海默症药物中的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
阿茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经***退行性疾病。AD的特征在于认知功能例如记忆、思考、理解、计算、语言、学***、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等因素与该病发病有关，作为一种常见的老年疾病，严重威胁着老年人的健康。
该病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病，多见于70岁以上（男性平均73岁，女性为75岁）老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化，女性较男性多（女∶男为3∶1）。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。据统计目前中国患者超过560万，并随着人口老龄化进程呈快速增长的态势。AD不仅严重危害老年人的健康，而且还给患者家属带来沉重的精神负担，为社会带来巨大的健康危机，更对经济造成巨大的影响，因而引起人们的普遍关注。
目前公认的几大致病机理包括β-样淀粉蛋白(Aβ)胞外自聚集形成毒性低聚物，tau蛋白过磷酸化在胞内聚集形成神经纤维缠结，胆碱能神经损伤导致胆碱能传导障碍，脑内金属离子浓度过高引起氧化应激并可诱导Aβ聚合形成毒性复合物等等。
目前临床使用的最有效治疗药物为以胆碱酯酶作为靶点的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)，包括galanthamine(REMINYL)，rivastigmine(EXELON)，donepezil(ARICEPT)。但由于只针对单个病因，不能逆转或治愈疾病，同时存在肝脏毒性大、生物利用度低等不同程度的缺陷。
其他靶点抑制剂包括Aβ聚集抑制剂、tau蛋白过磷酸化抑制剂、金属离子螯合剂等目前尚无药物上市，但已受到越来越多的重视，对复杂病因的疾病，多靶点协同治疗是一个更好的策略，而目前针对AD，多靶点候选药物的开发是其主要研究方向。
中国发明“8-羟基喹啉衍生物”，申请号03821942.5公开了一种治疗、改善和/或预防神经变性疾病的化合物，但不是针对AD的多靶点药物。
发明内容
本发明的目的是寻找一类能同时对乙酰胆碱酯酶和β-样淀粉蛋白聚合具有高抑制作用，并对金属离子（Cu2+,Zn2+）具有一定螯合作用的他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物，用于治疗阿茨海默症，以及提供该类化合物的制备方法和用途。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一类他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物具有以下通式：如式I所示：
其中X为，CH2，
Y为O，NH；
m为整数1，2，4，5；
R为氢、氯、氟。
上述结构通式中：
当X为时，
R为氢、5-氯、5-氟、6-氯、5,7-二氯，
m=1，
以及生理可接受的盐；
当X为CH2时，
R为氢、5-氟、5,7-二氯，
m=1，2，4，5，
以及生理可接受的盐。
上述结构通式由以下路线合成制得：
反应式1：
化合物Id的制备：从商品化的邻氨基苯甲腈出发，与环己酮在三氟化硼***作用下缩合生成亚胺，反应溶剂一般采用甲苯、氯苯、二甲苯等等，在120℃反应3-4小时，生成的亚胺在反应液中析出，过滤洗涤后直接用于下步，然后在碱作用回流生成他克林Ib，碱一般采用氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液，Ib直接过滤水洗、干燥即得；Ib再经氯乙酰氯酰化可得Ic，反应采用三乙胺、二异丙基乙基胺等作为缚酸剂，在-10-100℃进行，一般在80℃反应4-5小时，所得产物可经适当方法如柱层析、重结晶提纯；Ic再与哌嗪连接可得Id，反应一般采用乙醇作为溶剂，在碘化钠或碘化钾催化下反应，80℃反应2-3小时，所得产物可经适当方法如柱层析、重结晶提纯。
反应式2：
化合物Ii的制备：从商品化的邻氨基苯甲酸出发，与环己酮在三氯氧磷作用下缩合生成9-氯他克林，120℃反应3-4小时，产物经碱化后可直接析出，过滤即得，然后与醇胺在惰性溶剂中回流得到化合物Ig，所述惰性溶剂采用高沸点惰性溶剂如正戊醇、苯酚、甲苯、氯苯、二甲苯等，反应在60-150℃之间进行，所得产物可经柱层析或重结晶提纯；Ig在氯化亚砜中回流3-4小时即得化合物Ih，Ih再与哌嗪连接可得Ii，一般采用乙醇作为溶剂，在碘化钠或碘化钾催化下反应，在80℃下反应2-3小时，所得产物可经适当方法如柱层析、重结晶提纯。
反应式3：
化合物In/In’的制备：从商品化的邻氨基苯酚或苯胺出发，在酸催化下与乙醛缩合环化生成2-甲基-8羟(胺)基喹啉Ik，反应在60-120℃进行，所得产物可经柱层析或重结晶提纯；Ik用苄基或叔丁氧基二碳酸酐保护得化合物Im或Im’，然后再经二氧化硒氧化2-位甲基得2-甲酰基-8-羟(胺)基喹啉衍生物In或In’，一般采用醚类如四氢呋喃、1,4-二氧六环等作为溶剂，反应温度在60-100℃之间为宜，所得产物可经柱层析或重结晶提纯。
反应式4：
化合物Id或Ii与In或In’在合适溶剂中以三乙酰基硼氢化钠还原，再在酸中脱保护可得最终产物I。
还原步骤中，反应溶剂一般可选用二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷等，最佳溶剂为1,2-二氯乙烷，反应在0-50℃之间进行，一般在室温条件下反应，所得产物可经柱层析分离提纯。脱保护步骤中，苄基一般采用浓盐酸脱保护，反应温度为100℃，叔丁氧酰基采用三氟乙酸或盐酸脱保护，反应在室温条件下进行，所得产物可经适当方法如柱层析或重结晶提纯。
胆碱酯酶抑制活性测试方法：
乙酰胆碱酯酶酶源采用电鳐冻干粉，丁酰胆碱酯酶采用马血清冻干粉，实验前用磷酸二氢钾缓冲液(PH=7.4)稀释至0.2U/mL,用比色法测定AChE和BuChE的抑制活性。反应总容量为250μL，内含碘化硫代乙酰胆碱或碘化硫代丁酰胆碱25μL(1mmol/L)，PH=7.4的磷酸二氢钾缓冲液25μL，化合物溶液25μL，显色剂二(3-羧基-4-硝基)苯基二硫化物(即Ellman’s试剂，DTNB)125μL(1mmol/L)，最后加入稀释的酶溶液，在37℃保温5分钟后于405nm用paradigm微孔板检测仪测定吸光度，设定测试时间50分钟，每5分钟读取一次吸光度数据。所有样品均平行测三次，以未加化合物的测定组吸光度作为100%，未加化合物和酶的测定组为反应需扣除的背景吸光度，测定的化合物组吸光度与未加化合物组相比较，降低的百分率即为酶抑制率。每个化合物先以几个浓度进行初筛，按初筛结果选择化合物的6至8个浓度测定其酶抑制率，并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶抑制率进行线性回归，求得50%抑制时的摩尔浓度即为该化合物的IC50值。
β-淀粉样蛋白的自聚集抑制活性测试方法：
β-淀粉样蛋白(Aβ1-42)冻干粉溶解于六氟异丙醇，室温静置16个小时进行解聚，再在室温下用氮气流吹除六氟异丙醇，得解聚的Aβ1-42用DMSO溶解配制成浓度为200μM溶液，用荧光法测定化合物的Aβ自聚集抑制活性。反应总容量为10μL，内含样品的DMSO溶液5μL(浓度为200μM)，解聚的Aβ1-42DMSO溶液5μL(浓度为200μM)，在37℃保温72h后加入硫黄素T的磷酸二氢钾缓冲液(PH=7.4)溶液40μL(浓度为200μM)，在paradigm微孔板检测仪上读取荧光值，激发波长为485nm，发射波长下为435nm。所有样品均平行测三次，以未加化合物的测定组吸光度作为100%，测定的化合物组荧光值与未加化合物组相比较，降低的百分率即为在20μM浓度下Aβ自聚集抑制率。
依照上述方法测试所得部分化合物的活性结果列表如下：
表1：胆碱酯酶抑制IC50及Aβ自聚集抑制率
金属离子（Cu2+,Zn2+）稳定常数测试方法：
分别在紫外分光光度计上全波长（190-700nm）扫描20μM的待测样品和待测样品/Mn+的光谱数据，确定待测样品的最大吸收峰波长和待测样品和金属离子螯合物的最大吸收峰波长，然后在螯合物的最大吸收波长下，依次金属离子/待测样品（摩尔比从0-1.5，样品总浓度控制在20μM）的吸光度值，实验中发现，金属离子/待测样品摩尔比大于0.5后，吸光度值变化趋缓，表明化合物与金属离子配未比为2:1，并且用Jobs方法进行了验证，确定配位比为2:1；金属离子/待测样品摩尔比大于1后吸光度值基本保持不变，可近似认为待测样品发生完全配位。然后依据公式
K=
计算出化合物与Cu2+，Zn2+形成螯合物的稳定常数K及lgK。所得结果如下表所示：
表2：化合物与金属离子形成螯合物的稳定常数lgK
a.Clioquinol螯合物稳定常数文献值(Neurotoxicology 2007,28,445)
从表一看，所有化合物都对胆碱酯酶具有一定的抑制活性，其中化合物1-6在微摩尔级，化合物7-17在亚微摩尔级，同时，大部分化合物还对Aβ1-42的自聚集具有较好的作用；从表二看，大部分化合物对金属离子(Cu2+,Zn2+)均具有螯合作用。综合三方面的活性数据，化合物11，14具有较好的效果，对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性与他克林相当或略优于他克林，对Aβ1-42的自聚集抑制率高达80.5%和93.2%，同时，能螯合金属离子如Cu2+,Zn2+，稳定常数在9-10间，有望成为多靶点抗阿茨海默症药物的先导化合物。
本发明的有益效果是：本发明的化合物具有抗阿茨海默症活性，能够抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性，同时能够抑制β-淀粉样蛋白的自聚合并对金属离子特别是Cu2+、Zn2+具有一定的螯合作用，从而起到延缓乙酰胆碱的水解和β-淀粉样蛋白的自聚合，提高乙酰胆碱在突触的作用，并调节脑内金属离子以达到对症治疗阿茨海默症的目的；同时具有肝脏毒性小、生物利用率高的特点。
具体实施方式
下面通过实例对本发明做进一步详细说明，这些实例仅用来说明本发明，并不限制本发明的范围。
实施例1
合成2-[(4-(8-羟基喹啉)-2-甲基)哌啶]-N-(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)乙酰胺1
称取化合物Id(0.5mmol)和化合物In(0.5mmol,R=H)于25mL圆底瓶中，加入NaBH(OAc)3(1.0mmol)，DCE(dry,5mL)，氩气保护下加热至50℃反应，TLC监测反应结束后冷却反应液至室温，加水洗涤，DCM萃取，浓缩干后经硅胶柱分离，所得产物加入37%HCl(2mL)，加热回流1h,冷却后加水，K2CO3调至弱碱性，DCM萃取后浓缩干经硅胶柱分离得化合物1，白色固体，收率66%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=9.22(s,1H),8.14(d,J=10.0Hz,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.66–7.61(m,2H),7.48–7.41(m,2H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),3.88(s,2H),3.33(s,2H),3.15(t,J=6.4Hz,2H),2.85–2.80(m,6H),2.70(brs,4H),1.99–1.95(m,2H),1.90–1.85ppm(m,2H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3,)δ=168.6,159.9,156.8,152.0,147.0,138.1,137.5,136.6,129.0,128.8,127.6,127.4,127.1,126.0,123.7,121.9,121.8,117.7,110.1,64.6,61.8,54.0,53.5,34.0,25.8,22.7,22.5ppm;purity:99.7%,determinedbyHPLCwithInertSustainC18column(5μm,4.6×150mm)at254nm[CH3CN(contain0.05%CF3CO2H)/H2O=95:5,flowrate=1.2mL/min],tR=1.34min;ESI-MSm/z:504.2[M+Na]+。
实施例2
合成2-[(4-(5-氯-8-羟基喹啉)-2-甲基)哌啶]-N-(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)乙酰胺2
化合物Id(0.5mmol)和化合物In(0.5mmol,R=5-Cl)参照实施例1操作过程，分离得化合物2，白色固体，收率63%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=9.21(s,1H),8.49(d,J=8.8Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.76–7.70(m,2H),7.63(t,J=7.2Hz,1H),7.49–7.45(m,2H),7.09(d,J=8.8Hz,1H),3.89(s,2H),3.31(s,2H),3.15(t,J=6.4Hz,2H),2.85–2.80(m,6H),2.70(brs,4H),2.01–1.86ppm(m,4H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ=168.6,159.9,157.6151.2,146.9,138.1,137.9,133.9,128.9,128.8,127.1,126.0,125.5,123.7,122.5,121.8,120.4,110.2,64.3,61.8,53.9,53.5,34.0,25.8,22.7,22.5ppm;purity:99.6%,determinedbyHPLCwithInertSustainC18column(5μm,4.6×150mm)at254nm[CH3CN(contain0.05%CF3CO2H)/H2O=95:5,flowrate=1.2mL/min],tR=1.37min;ESI-MSm/z:538.3[M+Na]+。
实施例3
合成2-[(4-(5-氟8-羟基喹啉)-2-甲基)哌啶]-N-(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)乙酰胺3
化合物Id(0.5mmol)和化合物In(0.5mmol,R=5-F)参照实施例1操作过程，分离得化合物3，白色固体，收率60%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=9.21(s,1H),8.38(d,J=8.8Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.74–7.70(m,2H),7.65–7.61(m,2H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.13–7.03(m,2H),3.88(s,2H),3.33(s,2H),3.15(t,J=6.4Hz,2H),2.86–2.80(m,6H),2.71(brs,4H),2.01–1.97(m,2H),1.90–1.86ppm(m,2H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ=168.6,159.9,158.0,150.7(J C-F =244.1Hz),148.2(J C-F =2.7Hz),147.0,138.0,137.1,137.0,130.3(J C-F =3.1Hz),129.0,128.9,127.1,125.9,123.7,121.8,121.8(J C-F =1.9Hz),118.0(J C-F =18.7Hz),110.4(J C-F =20.5Hz),108.8(J C-F =7.1Hz),64.5,61.8,54.0,53.5,34.0,25.8,22.7,22.5ppm;purity:94.2%,determinedbyHPLCwithInertSustainC18column(5μm,4.6×150mm)at254nm[CH3CN(contain0.05%CF3CO2H)/H2O=95:5,flowrate=1.2mL/min],tR=1.33min;ESI-MSm/z:522.2[M+Na]+。
实施例4
合成2-[(4-(6-氯8-羟基喹啉)-2-甲基)哌啶]-N-(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)乙酰胺4
化合物Id(0.5mmol)和化合物In(0.5mmol,R=6-Cl)参照实施例1操作过程，分离得化合物4，淡黄色固体，收率59%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=9.21(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.71–7.761(m,3H),7.49–7.46(m,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),3.85(s,2H),3.33(s,2H),3.15(d,J=6.4Hz,2H),2.85–2.81(m,6H),2.77–2.69(m,4H),1.99–1.98(m,2H),1.89–1..86ppm(m,2H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ=168.6,159.9,157.1,152.8,147.0,138.1,136.2,135.8,133.1,129.0,128.9,127.9,127.1,126.0,123.7,122.9,121.8,116.5,111.5,64.5,61.8,54.0,53.5,34.0,25.8,22.7,22.5ppm;purity:99.2%,determinedbyHPLCwithInertSustainC18column(5μm,4.6×150mm)at254nm[CH3CN(contain0.05%CF3CO2H)/H2O=95:5,flowrate=1.2mL/min],tR=1.39min;ESI-MSm/z:538.3[M+Na]+。
实施例5
合成2-[(4-(5,7-二氯-8-羟基喹啉)-2-甲基)哌啶]-N-(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)乙酰胺5
化合物Id(0.5mmol)和化合物In(0.5mmol,R=5,7-dichloro)参照实施例1操作过程，分离得化合物5，淡黄色固体，收率65%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=9.19(s,1H),8.46(d,J=8.8Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.63(t,J=8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.46(t,J=7.6Hz,1H),3.88(s,2H),3.31(s,2H),3.15(t,J=6.4Hz,2H),2.83–2.80(m,6H),2.68(brs,4H),2.01–1.95(m,2H),1.90–1.86ppm(m,2H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3,)δ=168.6,159.9,158.9,147.5,146.9,138.1,137.9,134.1,129.0,128.8,127.9,127.1,126.0,124.2,123.7,122.4,121.8,120.7,115.5,64.2,61.8,53.9,53.5,34.0,25.8,22.7,22.5ppm;purity:98.4%,determinedbyHPLCwithInertSustainC18column(5μm,4.6×150mm)at254nm[CH3CN(contain0.05%CF3CO2H)/H2O=95:5,flowrate=1.2mL/min],tR=1.41min;ESI-MSm/z:572.2[M+Na]+。
实施例6
合成2-[(4-(8-胺基喹啉)-2-甲基)哌啶]-N-(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)乙酰胺6
称取化合物Id(0.5mmol)和化合物In’(0.5mmol,R=H)于25mL圆底瓶中，加入NaBH(OAc)3(1.0mmol)，DCE(dry,5mL)，氩气保护下加热至50℃反应，TLC监测反应结束后冷却反应液至室温，加水洗涤，DCM萃取，浓缩干后经硅胶柱分离，所得产物加入CF3CO2H/DCM(2mL,v/v=1/1)，室温搅拌1h后加水，K2CO3调至弱碱性，DCM萃取后浓缩干经硅胶柱分离得化合物6，白色固体，收率66%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=9.24(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.46(t,J=7.6Hz,1H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),6.91(d,J=7.2Hz,1H),4.99(brs,2H),3.88(s,2H),3.33(s,2H),3.15(t,J=6.4Hz,2H),2.85–2.80(m,6H),2.80–2.72(m,4H),2.00–1.94(m,2H),1.89–1.85ppm(m,2H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3,)δ=168.7,159.9,156.0,147.0,143.7,138.1,137.5,136.5,128.9,128.8,127.9,127.1,125.9,123.7,121.9,121.2,115.9,110.2,65.0,61.9,54.1,53.4,34.0,25.8,22.7,22.5ppm;purity:99.8%,determinedbyHPLCwithInertSustainC18column(5μm,4.6×150mm)at254nm[CH3CN(contain0.05%CF3CO2H)/H2O=95:5,flowrate=1.2mL/min],tR=1.27min;ESI-MSm/z:503.3[M+Na]+。
实施例7
合成2-[(4-(2-(1,2,3,4-四氢吖啶)-9-胺基)乙基)哌啶甲基]喹啉-8-酚7
称取化合物Ii(0.5mmol,n=1)和化合物In(0.5mmol,R=H)于25mL圆底瓶中，加入NaBH(OAc)3(1.0mmol)，DCE(dry,5mL)，氩气保护下加热至50℃反应，TLC监测反应结束后冷却反应液至室温，加水洗涤，DCM萃取，浓缩干后经硅胶柱分离，所得产物加入37%HCl(2mL)，加热回流1h，冷却后加水，K2CO3调至弱碱性，DCM萃取后浓缩干经硅胶柱分离得化合物7，淡黄色油状物，收率55%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),7.68(t,J=7.2Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.46–7.40(m,2H),7.34–7.31(m,1H),7.18–7.16(m,1H),7.00(brs,1H),4.05–3.94(m,2H),3.90(s,2H),3.38–3.26(m,2H),2.81(t,J=5.2Hz,2H),2.76–2.67(m,8H),2.57(t,J=5.2Hz,2H),1.95–1.89ppm(m,4H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ=155.6,153.8,151.0,150.9,136.5,136.4,135.6,131.1,126.5,126.4,123.9,122.9,120.9,120.8,116.6,115.0,109.9,109.1,63.6,55.0,52.5,51.3,42.5,27.6,22.5,21.0,19.9ppm;purity:96.5%,determinedbyHPLCwithInertSustainC18column(5μm,4.6×150mm)at254nm[CH3CN(contain0.05%CF3CO2H)/H2O=95:5,flowrate=1.2mL/min],tR=1.18min;ESI-MSm/z:468.3[M+H]+。
实施例8
合成5-氟-2-[(4-(2-(1,2,3,4-四氢吖啶)-9-胺基)乙基)哌啶甲基]喹啉-8-酚8
化合物Ii(0.5mmol,n=1)和化合物In(0.5mmol,R=5-F)参照实施例7操作过程，分离得化合物8，淡黄色油状物，收率51%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.58–7.54(m,1H),7.36–7.32(m,1H),7.13–7.04(m,2H),5.39(brs,1H),3.88(s,2H),3.61(t,J=4.8Hz,2H),3.15–3.05(m,2H),2.80–2.75(m,2H),2.64–2.59(m,10H),1.93–1.91ppm(m,4H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ=158.1,157.7,151.5,150.7(J C-F=244.3Hz),149.5,148.3(J C-F=3.2Hz),146.4,137.1(J C-F=2.6Hz),130.3(J C-F=3.5Hz),128.8,123.7,122.9,121.8(J C-F=2.2Hz),119.8,117.9(J C-F=15.8Hz),115.4,110.4(J C-F=20.1Hz),108.8(J C-F=7.7Hz),64.7,57.4,53.6,52.6,45.0,33.3,24.8,23.0,22.6ppm;purity:99.5%,determinedbyHPLCwithInertSustainC18column(5μm,4.6×150mm)at254nm[CH3CN(contain0.05%CF3CO2H)/H2O=95:5,flowrate=1.2mL/min],tR=1.37min;ESI-MSm/z:486.3[M+H]+。
实施例9
合成5,7-二氯-2-[(4-(2-(1,2,3,4-四氢吖啶)-9-胺基)乙基)哌啶甲基]喹啉-8-酚9
化合物Ii(0.5mmol,n=1)和化合物In(0.5mmol,R=5,7-dichloro)参照实施例7操作过程，分离得化合物9，淡黄色油状物，收率56%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=8.45–8.41(m,1H),8.04–7.99(m,2H),7.74–7.70(m,1H),7.58–7.55(m,1H),7.36–7.32(m,1H),5.47(brs,1H),3.87–3.85(m,2H),3.70–3.55(m,2H),3.17–3.03(m,2H),2.80–2.73(m,2H),2.64–2.63(m,10H),1.98–1.82ppm(m,4H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ=158.9,157.2,151.8,147.8,145.9,138.1,133.9,129.0,127.8,127.4,124.1,123.8,123.0,122.5,120.4,119.5,115.5,115.1,64.3,57.3,53.6,52.5,44.9,32.9,24.7,23.0,22.5ppm;purity:96.1%,determinedbyHPLCwithInertSustainC18column(5μm,4.6×150mm)at254nm[CH3CN(contain0.05%CF3CO2H)/H2O=95:5,flowrate=1.2mL/min],tR=1.24min;ESI-MSm/z:536.2[M+H]+。
实施例10
合成N-[2-(4-(8-胺基喹啉)-2-甲基)哌啶]乙基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺10
称取化合物Ii(0.5mmol,n=1)和化合物In’(0.5mmol,R=H)于25mL圆底瓶中，加入NaBH(OAc)3(1.0mmol)，DCE(dry,5mL)，氩气保护下加热至50℃反应，TLC监测反应结束后冷却反应液至室温，加水洗涤，DCM萃取，浓缩干后经硅胶柱分离，所得产物加入CF3CO2H/DCM(2mL,v/v=1/1)，室温搅拌1h后加水，K2CO3调至弱碱性，DCM萃取后浓缩干经硅胶柱分离得化合物10，淡黄色油状物，收率49%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=8.48(d,J=8.4Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.62–7.58(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.36–7.32(m,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),7.08–7.05(m,1H),7.02(brs,1H),6.87–6.85(m,1H),3.92(t,J=5.2Hz,2H),3.83(s,2H),3.24(t,J=5.2Hz,2H),2.74(t,J=5.6Hz,2H),2.70–2.52(m,8H),2.48(t,J=6.0Hz,2H),1.85–1.78ppm(m,4H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ=155.5,155.0,151.6,143.7,139.3,137.5,136.4,132.2,127.8,127.2,125.0,123.9,121.5,121.3,115.9,115.8,110.8,110.2,64.9,56.0,53.4,52.3,43.5,28.4,23.5,22.0,20.8ppm;purity:99.1%,determinedbyHPLCwithInertSustainC18column(5μm,4.6×150mm)at254nm[CH3CN(contain0.05%CF3CO2H)/H2O=95:5,flowrate=1.2mL/min],tR=1.18min;ESI-MSm/z:467.3[M+H]+。
实施例11
合成2-[(4-(3-(1,2,3,4-四氢吖啶)-9-胺基)丙基)哌啶甲基]喹啉-8-酚11
化合物Ii(0.5mmol,n=2)和化合物In(0.5mmol)参照实施例7操作过程，分离得化合物11，无色油状物，收率53%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=8.39(d,J=8.4Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.69(brs,1H),7.57–7.52(m,2H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.30–7.23(m,2H),7.10–7.08(m,1H),4.00(t,J=5.2Hz,2H),3.81(s,2H),3.26–3.12(m,2H),2.65–2.60(m,10H),2.51–2.50(m,2H),1.90(t,J=4.8Hz,2H),1.77–1.76ppm(m,4H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ=156.4,155.4,152.0,151.4,139.6,137.5,136.6,131.8,127.6,127.5,124.6,124.4,121.9,121.5,117.7,116.1,110.9,110.2,64.7,58.3,53.9,52.7,50.0,28.7,25.6,25.4,21.8,20.9ppm;purity:96.8%,determinedbyHPLCwithInertSustainC18column(5μm,4.6×150mm)at254nm[CH3CN(contain0.05%CF3CO2H)/H2O=95:5,flowrate=1.2mL/min],tR=1.11min;ESI-MSm/z:482.3[M+H]+。
实施例12
合成5-氟-2-[(4-(3-(1,2,3,4-四氢吖啶)-9-胺基)丙基)哌啶甲基]喹啉-8-酚12
化合物Ii(0.5mmol,n=2)和化合物In(0.5mmol,R=5-F)参照实施例7操作过程，分离得化合物12，淡黄色油状物，收率59%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.62–7.56(m,2H),7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.06–6.97(m,2H),4.03(t,J=5.6Hz,2H),3.83(s,2H),3.22(t,J=5.6Hz,2H),2.68–2.62(m,10H),2.53(t,J=5.6Hz,2H),1.92(t,J=4.8Hz,2H),1.81–1.78ppm(m,4H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ=157.6,155.5,151.4,150.7(J C-F=244.7Hz),148.2(J C-F=3.3Hz),139.5,137.1(J C-F=3.3Hz),132.0,130.4(J C-F=1.8Hz),124.7,124.4,121.8(J C-F=3.0Hz),121.5,117.9(J C-F=18.8Hz),116.0,110.8,110.5(J C-F=21.4Hz),108.9(J C-F=7.4Hz),64.7,58.4,53.9,52.7,50.2,29.7,25.6,25.3,21.8,20.8ppm;ESI-MSm/z:500.3[M+H]+。
实施例13
合成N-[3-(4-(8-胺基喹啉)-2-甲基)哌啶]丙基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺13
称取化合物Ii(0.5mmol,n=1)和化合物In’(0.5mmol,R=H)于25mL圆底瓶中，加入NaBH(OAc)3(1.0mmol)，DCE(dry,5mL)，氩气保护下加热至50℃反应，TLC监测反应结束后冷却反应液至室温，加水洗涤，DCM萃取，浓缩干后经硅胶柱分离，所得产物加入CF3CO2H/DCM(2mL,v/v=1/1)，室温搅拌1h后加水，K2CO3调至弱碱性，DCM萃取后浓缩干经硅胶柱分离得化合物13，无色油状物，收率61%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.48–7.43(m,2H),7.24–7.17(m,2H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),6.72(brs,1H),4.97(brs,2H),3.77–3.72(m,4H),3.13–3.07(m,2H),2.68–2.35(m,12H),1.82–1.79(m,2H),1.77–1.73ppm(m,4H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ=155.7,154.1,153.7,143.8,142.7,137.5,136.3,130.3,127.8,127.0,124.2,124.1,124.0,121.3,117.7,115.7,112.8,110.2,65.1,58.1,53.8,52.9,49.6,30.8,26.1,25.6,22.2,21.6ppm;purity:98.1%,determinedbyHPLCwithInertSustainC18column(5μm,4.6×150mm)at254nm[CH3CN(contain0.05%CF3CO2H)/H2O=95:5,flowrate=1.2mL/min],tR=1.24min;ESI-MSm/z:481.3[M+H]+。
实施例14
合成2-[(4-(5-(1,2,3,4-四氢吖啶)-9-胺基)戊基)哌啶甲基]喹啉-8-酚14
化合物Ii(0.5mmol,n=4)和化合物In(0.5mmol,R=H)参照实施例7操作过程，分离得化合物14，淡黄色油状物，收率55%。
1 (400MHz,CD3OD)δ=8.39(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),7.86–7.76(m,2H),7.60–7.56(m,2H),7.43–7.33(m,2H),7.10–7.08(m,1H),3.99–3.95(m,4H),3.33–3.30(m,2H),3.01–2.81(m,10H),2.71–2.69(m,2H),1.96–1.87(m,6H),1.74–1.70(m,2H),1.51–1.47ppm(m,2H); 13 CNMR(100MHz,CD3OD)δ=156.6,155.3,152.8,150.5,138.4,137.9,136.7,132.7,128.2,127.2,125.1,125.0,121.5,118.8,117.5,115.8,111.6,110.8,63.0,57.0,51.8,50.9,48.4,29.7,28.0,24.3,23.7,23.6,21.6,20.5ppm;ESI-MSm/z:510.3[M+H]+。
实施例15
合成5-氟-2-[(4-(5-(1,2,3,4-四氢吖啶)-9-胺基)戊基)哌啶甲基]喹啉-8-酚15
化合物Ii(0.5mmol,n=4)和化合物In(0.5mmol,R=5-F)参照实施例7操作过程，分离得化合物15，淡黄色油状物，收率57%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=8.31(d,J=8.0Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.03–6.93(m,2H),6.17(brs,1H),3.85(t,J=6.8Hz,2H),3.81(s,2H),3.23–3.10(m,2H),2.72–2.57(m,12H),1.82–1.77(m,6H),1.66–1.61(m,2H),1.46–1.42ppm(m,2H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ=156.3,154.3,150.8,149.6(J C-F=244.1Hz),147.5(J C-F=3.1Hz),138.3,136.2(J C-F=3.3Hz),131.0,129.3(J C-F=2.7Hz),124.0,123.2,120.7(J C-F=2.2Hz),120.3,117.0(J C-F=18.7Hz),115.1,110.2,109.5(J C-F=21.0Hz),108.0(J C-F=7.7Hz),63.1,56.5,51.6,51.0,47.0,29.5,27.8,24.2,23.2,23.0,21.0,19.8ppm;ESI-MSm/z:528.3[M+H]+。
实施例16
合成5-氯-2-[(4-(5-(1,2,3,4-四氢吖啶)-9-胺基)戊基)哌啶甲基]喹啉-8-酚16
化合物Ii(0.5mmol,n=4)和化合物In(0.5mmol,R=5-F)参照实施例7操作过程，分离得化合物16，淡黄色油状物，收率58%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=8.43(d,J=8.8Hz,1H),8.38(d,J=8.8Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.45–7.38(m,2H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.38(brs,1H),3.97–3.90(m,2H),3.86(s,2H),3.24–3.23(m,2H),2.68–2.66(m,10H),2.52(t,J=6.8Hz,2H),1.89–1.86(m,6H),1.64–1.62(m,2H),1.50–1.47ppm(m,2H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ=157.4,155.1,151.9,151.4,139.7,138.0,133.8,131.7,127.0,125.4,124.9,124.3,122.5,121.5,120.2,116.4,111.5,110.3,64.1,57.8,52.8,52.6,48.1,30.7,29.1,25.7,24.4,24.2,22.1,20.9ppm;ESI-MSm/z:544.3[M+H]+。
实施例17
合成N-[5-(4-(8-胺基喹啉)-2-甲基)哌啶]丙基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺17
称取化合物Ii(0.5mmol,n=1)和化合物In’(0.5mmol,R=H)于25mL圆底瓶中，加入NaBH(OAc)3(1.0mmol)，DCE(dry,5mL)，氩气保护下加热至50℃反应，TLC监测反应结束后冷却反应液至室温，加水洗涤，DCM萃取，浓缩干后经硅胶柱分离，所得产物加入CF3CO2H/DCM(2mL,v/v=1/1)，室温搅拌1h后加水，K2CO3调至弱碱性，DCM萃取后浓缩干经硅胶柱分离得化合物17，无色油状物，收率62%。
1 (400MHz,CDCl3)δ=8.30–8.25(m,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),7.93–7.91(m,1H),7.55–7.51(m,1H),7.45–7.42(m,1H),7.33–7.29(m,1H),7.19–7.17(m,1H),7.03–7.01(m,1H),6.84–6.82(m,1H),6.01(brs,1H),4.96(brs,2H),3.77–3.74(m,4H),3.14–3.13(m,2H),2.58–2.34(m,12H),1.78–1.76(m,6H),1.54–1.49(m,2H),1.41–1.38ppm(m,2H); 13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ=155.9,154.6,152.6,143.8,140.5,137.5,136.3,131.4,127.8,127.0,124.8,124.1,122.3,121.3,116.7,115.7,111.9,110.1,64.9,58.0,53.1,52.8,48.3,30.9,29.5,26.0,24.5,24.2,22.2,21.1ppm;purity:99.5%,determinedbyHPLCwithInertSustainC18column(5μm,4.6×150mm)at254nm[CH3CN(contain0.05%CF3CO2H)/H2O=95:5,flowrate=1.2mL/min],tR=1.33min;ESI-MSm/z:509.3[M+H]+。

Claims (5)

1.一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物，其特征在于：其结构式如下式I所示：包括式I化合物及其药学上适用的盐
其中X为，CH2，
Y为O，NH；
m为整数1，2，4，5；
R为氢、氯、氟。
2.根据权利要求1所述的一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物，其特征在于：
当X为时，
R为氢、5-氯、5-氟、6-氯、5,7-二氯，
m=1，
以及生理可接受的盐；
当X为CH2时，
R为氢、5-氟、5,7-二氯，
m=1，2，4，5，
以及生理可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物，其特征在于：所述式I化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）化合物Id的制备：邻氨基苯甲腈与环己酮在三氟化硼***催化下生成亚胺，再用碱处理回流处理得到他克林分子Ib，经氯乙酰氯酰化得化合物Ic，再与哌嗪连接得化合物Id；
（2）化合物Ii的制备：邻氨基苯甲酸与环己酮在三氯氧磷中回流得到9-氯他克林分子If，然后与醇胺在惰性溶剂中亲核取代生成Ig，再经二氯亚砜氯代，与哌嗪连接得到化合物Ii；
（3）化合物In/In’的制备：邻氨基酚（胺）与乙醛在酸性条件下缩合得喹啉化合物Ik，经苄氯或Boc2O保护羟基或氨基，再氧化得到喹啉醛化合物In/In’；
（4）化合物I的制备：化合物Id和Ii与中间体In/In’经还原胺化、脱保护得到化合物I。
4.根据权利要求3所述的一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物，其特征在于：所制备的化合物I在醇溶液中与盐酸、醋酸、三氟乙酸制备相应的盐酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐。
5.一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物的应用，其特征在于：应用于治疗阿茨海默症的药物。
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