JP2010270155A - スピロ環状シクロヘキサン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】 本発明の課題は、ノシセプチン/ORL1-レセプター系に作用し、それにより特に当該技術水準によればこれらの系と関連する種々の疾患の治療用医薬として適するか、又は前記の適応症での使用に適する医薬を提供することである。
【解決手段】 一般式Iで表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体、その製造方法、この化合物を含む医薬及びスピロ環状シクロヘキサン誘導体を医薬の製造に使用することによって解決される。
【選択図】なし
Description
R1及び R2は相互に無関係にH; CHO; C1-5-アルキル (それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和, モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); 又は C1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない)を示すか、又は基 R1 及び R2は一緒になって CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2又は (CH2)3-6 を示し、
この際 R11はH; C1-5-アルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和, モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); アリール又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); 又は C1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない)を示し、
R3は、C1-5-アルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和, モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); アリール(それぞれ置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); C1-3-アルキル-基を介して結合するアリール又は C3-8-シクロアルキル(それぞれ置換されていないか 又はモノ又はポリ置換されている)を示し、
WはNR4, O又はSを示し、そして
R4はH; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); アリール又はヘテロアリール(それぞれ置換されているか又は置換されていない); C1-3-アルキル-基を介して結合するアリール, ヘテロアリール又はシクロアルキル(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); COR12 ; SO2R12を示し、
この際R12H; C1-5--アルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和, モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); アリール又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); 又は C1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); OR13; NR14R15を示し、
R5は =O; H; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); COOR13, CONR13, OR13; C3-8-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); アリール又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); 又は C1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている)を示し、
R6はH; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); C3-8-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); アリール又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); 又は C1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている)を示し、
又は R5及び R6は一緒になって (CH2)n(n = 2, 3, 4, 5 又は 6)を示し, この場合個々の水素原子は F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN 又は C1-5-アルキル によって置換されていてもよく、
R7, R8, R9 及び R10 は相互に無関係にH, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, SO2NH2, CN, COOR13, NR14R15; C1-5-アルキル, C3-8-シクロアルキル(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); アリール又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); 又は C1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル 又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている)を示し、
この際R13はH; C1-5-アルキル (それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); アリール又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); 又は C1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている)を示し、
R14及び R15は相互に無関係に H; C1-5-アルキル , (それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); 又は C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); アリール又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); 又は C1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている)を示し、
又は R14 及び R15は一緒になって CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 又は (CH2)3-6 を形成し,
この場合 R16はH; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている)を示し、
XはO, S, SO, SO2 又は NR17 を示し、
R17はH; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状)、COR12又はSO2R12を示す。}
で表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体である。
R1及び R2が相互に無関係にH, C1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている)又はCHO を示すか及び(又は) R3 がフェニル, ベンジル又はフェネチル(それぞれ 置換されていないか又は環がモノ又はポリ置換されている)を示し、
R5がH, C1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている) 又は COOR13を示し、そしてR6がH 又は C1-5-アルキルを示し、
R7 ,R8 , R9及び R10が相互に無関係にH; C1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, N(CH3)2 , NO2, SO3H, SO2NH2, ピリジル又は フェニルを示す場合があてはまる。
{式中、
WはNR4, O 又は Sを示し、そしてXがO, S, SO, SO2 又は NR17 を示し、
R1及び R2 は相互に無関係にH; C1-4-アルキル(分枝状又は非分枝状, モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない);又はCHOを示し、
R3は(CH2)n-アリール(それぞれ置換されていないか又はアリールがモノ又はポリ置換されている)(n = 0 - 2)を示し、
R4 はH; C1-3-アルキル(モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); CO(CH2)mH (m = 0 〜2)を示すか及び(又は)
R5及び R6 はそれぞれHを示すか及び(又は)
R7, R8, R9及び R10 は相互に無関係にH; C1-5-アルキル, OC1-3-アルキル(それぞれ分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);F, Cl, Br, I, CF3, OH, SH, SCH3, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 , N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, ピリジル又は フェニルを示す。}
で表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体も好ましい。
この際 WはNR4 及びX がO, NH 又は NCOR12 を示す化合物が特に好ましい。
R1及び R2 が相互に無関係にH 又は CH3 を示し、この際R1及びR2 は同時にHでない場合があてはまる。
R3がフェニル, ベンジル又はフェネチル(それぞれ置換されていないか又は環がモノ又はポリ置換されている)を示し、特に
R3がフェニル, ベンジル, フェネチル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-ブロモフェニル, 3-ブロモフェニル, 4-ブロモフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2-ヒドロキシフェニル, 3-ヒドロキシフェニル, 4-ヒドロキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-ブロモ -3-フルオロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル, 5-フルオロ-2-メトキシフェニル, 4-クロロ-3-トリフルオロメチル 又は 4-ブロモ-2-メチルフェニル、
まさに特に好ましくはフェニル, ベンジル, フェネチル, 4-フルオロフェニル 及び 3-フルオロフェニルを示す場合があてはまる。
基 R5がH, CH3, COOH, COOCH3 又は CH2OH を示し、
基 R6がH を示し、
R7R8 ,R9 及び R10が相互に無関係に H; C1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, N(CH3)2 , NO2 , SO3H, SO2NH2, ピリジル又は フェニルを示し、好ましくは
基R7 ,R8 ,R9 及び R10がH
又は
基R7, R8, R9 及び R10のうちの1つがH; C1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換され, 特にメチル); 及びF, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2 , SO3H, SO2NH2, ピリジル又は フェニルを示し、一方残りの基がH であり, この際好ましくはR8 又は R9 のうちの1つがH と異なるか,
又は
基R7R8 ,R9 及び R10のうちの2つ, 好ましくは基R8 及び R9 が相互に無関係にH; C1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又はモノ又はポリ置換され, 特にメチル); 及びF, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2 , SO3H, SO2NH2, ピリジル又は フェニルを示し、一方残りの基が
H である場合があてはまる。
R1及び R2 が相互に無関係にH 又はCH3, 特にCH3を示し、
R3がフェニルを示す場合があてはまる。
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 塩酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレンクエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレンL-酒石酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレントリフラート
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジオキサフルオレン 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン二塩酸塩
2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン 塩酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 塩酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩
6-ブロモ -1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-6-ニトロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩
6-クロロ-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールクエン酸塩
3,9-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(3-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-9-フェニル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩
1,1-(3-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレンクエン酸塩
2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレンクエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン 二塩酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-9-フェニル1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン メタンスルホナート
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(3-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン メタンスルホナート
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-9-オキサ-2-チアフルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン クエン酸塩
6,6-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-オクタヒドロ-5-オキサ-7-アザベンゾ[c]フルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-6-オール クエン酸塩
(3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-3-メトキシカルボニル-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
(3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン3-メタノール クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルエチル-ペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
1,1-(3-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジチアフルオレン メタンスルホナート
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジチアフルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン 2-オキシド クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-ベンジルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
から選ばれる化合物(場合により混合物としても)が特に好ましい。
この際 X, W, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9及び R10は、式Iで表わされる本発明の化合物に対して記載した意味を有し,
及び
R01及び R02 は、式Iで表わされる本発明の化合物のR1 及び R2に対して記載した意味を有し、そして付加的に相互に無関係に保護基を示すことができる:
ケトン-中間体 Aの製造は特に次の工程にしたがって行われる:
a. 保護基を示す基S1及びS2 ------- たとえば置換された又は置換されていないアルキル, 特に (CH2)n ( n = 2-4)------- で保護された式IIで表わされるシクロヘキサン-1,4-ジオンを、式 HNR01R02で表わされる化合物の存在下にシアニド, 好ましくはシアン化カリウム又は TMSCNと反応させて、式IIIで表わされる保護されたN-置換された 1-アミノ-4-オキソ-シクロヘキサンカルボニトリル誘導体となし、
b. 式IIIで表わされるアミノニトリルを式金属-R3 で表わされる金属有機試薬, 好ましくはグリニャール試薬又はオルガノリチウム試薬と反応させ, それによって式 IV で表わされる化合物を生じさせ、
c. 式IVで表わされる化合物で、保護基S1及び S2 を離脱し、それによって式Aで表わされる 4-置換された 4-アミノシクロヘキサン誘導体を生じさせ、
この際 X, W, R3, R5, R6, R7, R8, R9 及び R10 は式Iで表わされる本発明の化合物に対して記載した意味を有し,
及び
R01及びR02 は、式Iで表わされる本発明の化合物のR1 及び R2に対して記載した意味を有し、そして付加的に相互に無関係に保護基を示すことができる。
あるいは下記反応式にしたがって製造することもできる。この場合X, W, R3, R5, R6, R7, R8, R9 及び R10 は式Iで表わされる本発明の化合物に対して記載した意味を有し,
及び
R01及び R02 は、式Iで表わされる本発明の化合物のR1及び R2に対して記載した意味を有し、そして付加的に相互に無関係に保護基を示すことができる。
例 1: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 塩酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
及び
例 2: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 塩酸塩, より極性ジアステレオ異性体
及び
例 3: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
方法 A:
アルゴン下で DCM (30 ml)中に4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (1,1 g, 5,07 mmol) 及び 3-(2-トリメチルシラニルオキシエチル)-1H-インドール(1,4 g, 6,01 mmol) を有する溶液に、-78 ℃で5 分以内に攪拌下にトリフルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (1 ml, 5 mmol) 添加する。混合物を1時間-78 ℃ で攪拌する。ついで混合物を4時間の間 RTに保ち、ついでさらに10時間 RTで攪拌する。後処理のために、反応混合物に1M NaOH (30 ml)を添加し、30 分 攪拌する。有機相を分離し、残存する水性相をDCM (2×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を、1M NaOH (1×30 ml) 及び水 (2×30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去の後、黄色固体が得られ, これをEEで洗浄する。残存する粗生成物から、トルエンから再結晶した後に1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタ-メチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性異性体を0,8 g の収量で単離し、これはSmp. 279-284 ℃を示す。残存する母液及びEE-洗浄液を蒸発させる。先ずEE/エタノール (容量比 8 : 2)、ついで EE/エタノール (容量比 1 : 1) を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー精製して、すでに単離されたより非極性化合物(150 mg) 並びに別のより極性異性体を分離することができる。より極性生成物を、トルエンから再結晶させた後 60 mg の収量で得られる(Smp.230-235 ℃)。
トリプトホール(322 mg, 2,0 mmol) 及び 4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (435 mg, 2,0 mmol) を、攪拌及び氷冷下でアルゴン下で酢酸 (4 ml) 及び 85 質量%のリン酸 (1 ml)から成る混合物に溶解させる。混合物を一晩RT で攪拌する。生じた固体を吸引濾取、メタノールで洗浄する。2つの生じうるジアステレオ異性体のより極性異性体を白色固体として600 mg の収量で得る (Smp. 280-284 ℃)。
アルゴン下で4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (868 mg, 4 mmol) 及び トリプトホール ( 644 mg, 4 mmol)を無水DCM (30 ml)中に予め入れる。この溶液にトリエチルアミン (0,07 ml, 0,5 mmol)を添加する。ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル (0,9 ml, 4,7 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために、反応混合物に 1M NaOH (50 ml) を添加し、ついで30 分攪拌する。有機相を分離し、残存する水性相をDCM (3 ×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2 ×30 ml) で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる完全な固体の残留物にメタノール (40 ml)を添加し, 加温し、ついで15 時間攪拌する。懸濁された固体は、より非極性ジアステレオ異性体である。より極性ジアステレオ異性体 はメタノール性溶液中にある。より非極性異性体を1,20 gの収量で得る(Smp.278-282 ℃)。イソプロパノールからの再結晶は綿様結晶を生じる。この結晶は1当量のイソプロパノールを含有する。再結晶された生成物のSmp.は289-293 ℃である。
アルゴン下で4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (434 mg, 2 mmol) 及びトリプトホール (322 mg, 4 mmol)を 無水DCM (20 ml)中に予め入れる。ついでトリ-フルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,4 ml, 2,07 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を18時間RTで攪拌する。後処理のために、反応混合物に1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで 30分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性相DCM (3×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水(2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる完全な固体の残留物にメタノール(20 ml) を添加し, 加温し、ついで 15 時間攪拌する。懸濁された固体はより非極性ジアステレオ異性体である。より極性生成物はメタノール性溶液中にある。より非極性ジアステレオ異性体を571mg の収量で得る (Smp. 284-286 ℃)。
アルゴン下で4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (651 mg, 3 mmol) 及び 3-(2-トリメチルシラニルオキシエチル)-1H-インドール (699 mg, 3 mmol) を無水DCM (20 ml)に溶解させる。ついでトリ-フルオロ-メタンスルホン酸 (0,28 ml, 3,16 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために、反応混合物に1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性相 をDCM (3×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を 水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物は、より非極性ジアステレオ異性体(800 mg)である。
塩酸塩の製造のために、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(500 mg, 1,38 mmol)のより非極性ジアステレオ異性体を2-ブタノン (40 ml) に溶解させ, クロロトリメチルシラン (250 μl, 1,98 mmol) を添加し、ついで 3時間RTで攪拌する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、より非極性ジアステレオ異性体の塩酸塩を、420 mgの収量で白色固体として得ることができる(Smp. 278-280 ℃)。
2-ブタノン (10 ml)中に1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニル-ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール (50 mg, 0,138 mmol) のより極性ジアステレオ異性体を有する溶液に、クロロトリメチルシラン(25 μl, 0,198 mmol)を添加する。2時間の反応後、沈殿したより極性ジアステレオ異性体の塩酸塩を36 mg の収量で単離することができる(Smp.271-272 ℃)。
半クエン酸塩の製造のために、1,1-(3-ジ-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール (1,2 g, 3,33 mmol) のより非極性ジアステレオ異性体を熱いメタノール(350 ml) に溶解させ、ついでエタノール (30 ml)中にクエン酸 (1,2 g, 6,25 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。冷却後、混合物を4時間約10 ℃に保つ。生じた固体を吸引濾取する。その結果、半クエン酸塩を1,05 gの収量で白色固体として得ることができる((Smp. 259-265 ℃)。
例4: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン 半クエン酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
及び
例5: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン クエン酸塩, より極性ジアステレオ異性体
方法 A:
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (326 mg, 1,5 mmol) 及び 2-(1H-インドール-3-イル)エタンチオール (266 mg, 1,5 mmol)を無水DCM (10 ml)中に予め入れる。ついでメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(254 μl, 1,65 mmol)の添加を行う。混合物を4日間RTで攪拌する。後処理のために、沈殿したメタンスルホナートを吸引濾取し、ついで DCM (3 × 0,5 ml)で洗浄する。メタンスルホナートを306 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 243-245 ℃)。DCM-相をアルカリ性で後処理し(1M NaOH, 30 ml, 1時間強く攪拌), 相を分離し、ついでDCM-相を蒸発させる。残留物を無水エタノール (10 ml) で層状にし、30 分還流下に攪拌する。RTで数時間放置した後、沈殿を吸引濾取し,エタノール(4 × 1 ml)で洗浄し、ついで乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレンのより非極性及びより極性ジアステレオ異性体混合物を182 mgの収量で得る。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (386,5 mg, 1,78 mmol) 及び 2-(1H-インドール-3-イル)エタンチオール (315 mg, 1,78 mmol)を氷酢酸(8 ml) に溶解させる。混合物を 4 ℃に冷却させ、ついで85質量%リン酸(2 ml)を滴下する。その後混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために、生じた懸濁液を5 ℃ に冷却させ, 1M NaOH (60 ml) を添加し、ついで 1時間 RTで攪拌する。DCM (50 ml) の添加後、2時間RTで攪拌する。澄明な相を分離する。水性相をDCM (3 × 10 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、ついでDCMを留去する。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレンの2つのジアステレオ異性体のうちの1つを白色固体として603 mg の収量で得る(Smp. 236-238 ℃)。
方法 Aにしたがって得られたジアステレオ異性体混合物 (172 mg, 0,457 mmol) を熱いメタノール (130 ml) に溶解させ, クエン酸 (88,6 mg, 0,461 mmol) を添加し、ついで10 分65 ℃で攪拌する。RTに冷却後、混合物を20 時間攪拌する。生じた固体を吸引濾取し, 冷メタノール (2 × 0,5 ml)で洗浄し、ついで乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレンのより非極性ジアステレオ異性体半クエン酸塩85 mg を得る (Smp. 241- 243 ℃)。
例4 にしたがって得られたエタノール性母液を25 mlの溶液に減少させ, 20 mlのEt2O を添加し、ついで RTで1時間攪拌する。沈殿を吸引濾取し, Et2O (3 × 2 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる (62 mg, Smp. 165- 169 ℃, ジアステレオ異性体混合物)。母液から、さらにジエチルエーテル50 mlの添加によって再度 白色固体を得る。またこれを吸引濾取し, Et2O (3 × 2 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレンのより極性ジアステレオ異性体クエン酸塩32 mg を得る (Smp. 155- 160 ℃)。
例 6: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレンL-酒石酸塩
方法 A:
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (217 mg, 1 mmol) 及び 2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタノール(178 mg, 1 mmol)を無水DCM (10 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル (245 μl, 1,1 mmol)の添加を行う。混合物を24時間RTで攪拌する。この時間の後、反応混合物は淡い褐色に着色し、そして澄明である。後処理のために、10 gの氷を添加し、水性相を1M NaOH を用いてpH 11 に調整する。相を分離する。水性相をDCM (3 × 10 ml) で抽出する。有機相を一緒にし, 水 (2 × 3 ml) で洗浄し、乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物から、沸騰熱中でエタノール(15ml)で沈殿させることによって1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレンを ジアステレオ異性体純粋な白色固体として322 mg の収量で得る (Smp. 219-222 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (231,4 mg, 1,06 mmol) 及び 2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタノール(190 mg, 1,06 mmol)を無水DCM (10 ml)中に予め入れる。ついでメタンスルホン酸 (130 μl, 2 mmol)の添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。この時間の後、反応混合物は淡い褐色に着色し、そして澄明である。後処理のために、20 mlの1M NaOH を添加し、RT で30 分攪拌する。相を分離する。水性相 (pH 11) をDCM (3 × 10 ml) で抽出する。有機相を一緒にし, 水 (4 × 10 ml) で洗浄し、乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物から、沸騰熱中でエタノール(10 ml)で沈殿させることによって1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレン ジアステレオ異性体純粋な白色固体として340 mg の収量で単離する(Smp. 218-222 ℃)。方法A によるのと同一のジアステレオ異性体を得る。
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレン(110 mg, 0,29 mmol) を熱いメタノール(50 ml) に溶解させ、ついでエタノール中にL-酒石酸 (3,2 ml, 0,32 mmol)を有する0,1M 溶液を添加する。RTに冷却後、混合物を24 時間攪拌する。24時間後、溶剤を約10 ml の残り容量にまで蒸発させる。その際沈殿した固体をRTで吸引濾取し, エタノール (3 × 1 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレンのL-酒石酸塩を130 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 220-224 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサノン (470,6 mg, 2 mmol) 及び 2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタノール (356,5 mg, 2 mmol)を 無水DCM (20 ml)中に予め入れる。ついでトリ-フルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,425 ml, 2,2 mmol)の添加を行う。混合物を64時間RTで攪拌する。後処理のために、沈殿した固体を吸引濾取し, DCM (3 × 1 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-ペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレンのトリフラートを 383 mg の収量でジアステレオ異性体純粋な白色固体として得る(Smp. 212-215 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (868 mg, 4 mmol) 及び 2-(ベンゾフラン-3イル)エタノール (648 mg, 4 mmol)を無水DCM (20 ml)中に予め入れる。ついでトリ-フルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,8 ml, 4,14 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を2時間RTで攪拌する。後処理のために 反応混合物に1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (3 × 20 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物にメタノール (30 ml) を添加し, 加温し、ついで15 時間攪拌する。メタノールに不溶性部分を吸引濾取する。この方法で、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジオキサフルオレンの2つの生じうるジアステレオ異性体のうちの1つを650 mg の収量で得る (Smp. 206-208 ℃)。半クエン酸塩の製造ために、得られた粗生成物 (600 mg, 1,66 mmol)を熱いメタノール (100 ml) に溶解させ、ついでエタノール(20 ml)中にクエン酸(600 mg, 3,12 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃ に冷却後、固体を沈殿させ, これを2時間放置後、吸引濾取する。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジオキサフルオレンの半クエン酸塩を626 mgの収量で白色固体として得る(Smp.: 201-202 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (1,09 g, 5 mmol) 及びトリプタミン (800 mg, 5 mmol) を、酸素の遮断下に 乾燥1,2-ジクロロエタン (50 ml) に溶解させる。この混合物に、攪拌下でトリフルオロ酢酸 (770 μl, 10 mmol) 及び 硫酸ナトリウム (2 g) を添加する。15時間の反応の後、反応混合物に 新たにトリフルオロ酢酸 (3 ml) を添加し、ついで 更に16時間RTで攪拌する。後処理のために、溶剤を留去し、ついで 残留物に水 (20 ml)を添加する。これらの水性相を、NaOH (5 mol/l) を用いて pH 11 に調整し、ついでEE(3 ´ 30 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。生成物は1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンの2つのジアステレオ異性体混合物であり, これはメタノールを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって分離することができる。より非極性生成物を557 mg (31 %)の収量で白色固体として得る。二塩酸塩の製造のために、この557 mg を2-ブタノン (7 ml)中に懸濁させ、ついでクロロトリメチルシラン (500μl, 3,75 mmol)を添加する。その際生じた固体を吸引濾取し、乾燥させる。その結果。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより非極性ジアステレオ異性体の二塩酸塩を670 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 243-247 ℃)。
例 9に記載したように、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより極性ジアステレオ異性体449 mgも白色固体として得る。二塩酸塩の製造のために、この449 mg を2-ブタノン (7 ml) 中に懸濁させ、クロロトリメチルシラン (417 μl, 3,13 mmol)を添加する。その際生じた固体を吸引濾取し、乾燥させる。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより極性ジアステレオ異性体の塩酸塩を、540 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 244-246 ℃)。
方法 A:
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (375 mg, 1,04 mmol)のより非極性ジアステレオ異性体をピリジン (10 ml) に溶解させる。その後 無水酢酸 (985 μl, 10,43 mmol) を滴下し、ついで2日間、RTで攪拌する。後処理のために ピリジンを留去し、残留物に水(10 ml)を添加する。混合物を5M NaOH を用いてpH 11 に調整し、EE (3 ´ 15 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物をメタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより非極性ジアステレオ異性体のアセトアミドを356 mgの収量で白色固体として得る。塩酸塩の製造のために、この356 mg を2-ブタノン (5 ml)中に懸濁させ、ついでクロロトリメチルシラン (178 μl, 1,34 mmol) を添加する。その際生じた固体を吸引濾取し、乾燥させる。2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザ-フルオレンのより非極性ジアステレオ異性体の塩酸塩を388 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 220-223 ℃)。
15 mlのアセトニトリル中に1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (80 mg; 0,22 mmol)のより非極性ジアステレオ異性体を有する懸濁液に、トリエチルアミン (0,31 ml; 2,23 mmol) 及びついで無水酢酸 (0,21 ml; 2,23 mmol) を添加する。反応混合物を密閉容器中でマイクロ波オーブン (MLS GmbH 社製のMLS-Ethos 1600, Leutkirch im Allgau, ドイツ)に 10 分間 1000 ワットで130 ℃に加熱する。ついで 5M 水酸化カリウム水溶液 (6 ml) 及び 水 (4 ml) を添加し、ついで水性相をジクロロメタン (3x10 ml) で抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧で溶剤を除去した後、EE 及びメタノールを用いるシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって更に精製を行う。49 mg のアセチル化された塩基を得る。塩酸塩の沈殿を方法Aに記載したように実施することができる。
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (375 mg, 1,04 mmol) のより極性ジアステレオ異性体をピリジン(10ml)に溶解させる。その後無水酢酸(985μl, 10,43 mmol) を滴下し、ついで2日間、RTで攪拌する。後処理のために、ピリジンを留去し、ついで 残留物に水 H2O (10 ml) を添加する。混合物を5M NaOH を用いてpH 11に調整し、ついでEE (3×15 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。生成物をメタノールを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。その結果、
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより極性ジアステレオ異性体のアセトアミドを、339 mgの収量で白色固体として得る。塩酸塩の製造のために、この339 mg を2-ブタノン (5 ml) に懸濁し、ついでクロロトリメチルシラン (168 μl, 1,27 mmol) を添加する。その際生じた固体を吸引濾取し、乾燥させる。その結果、2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザ-フルオレンのより極性ジアステレオ異性体の塩酸塩を370 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 186-188 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (550 mg, 2,5 mmol) 及び 5-メトキシ-3-(2-トリメチルシラニルオキシエチル)-1H-インドール (789 mg, 3 mmol) を無水DCM (30 ml) に予め入れる。溶液を氷-食塩-混合物を用いて約0 ℃に冷却し、ついで攪拌下で5 分以内にトリ-フルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,5 ml, 2,5 mmol) を添加する。混合物を更に3時間氷浴中で攪拌し, 一方約1時間 RTに保ち、ついでもう10時間 RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (30 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (2 ´ 30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml) で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる完全な固体の残留物にメタノール (70 ml) を添加し、2 時間攪拌し、ついで 得られた懸濁液を濾過する。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの2つの生じうるジアステレオ異性体478 mg の収量で得る (Smp. 244-246 ℃)を得る。このうちの430 mg を2-ブタノン (25 ml) に溶解させ,クロロトリメチルシラン (250 μl, 1,98 mmol) を添加し、ついで 30分RTで攪拌する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの塩酸塩を、396 mgの収量で白色固体として得るSmp. 279-280 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (434 mg, 2 mmol) 及び 3-(2-トリメチルシラニルオキシプロピル)-1H-インドール (592 mg, 2,4 mmol) を無水DCM (15 ml) に予め入れる。溶液を氷-食塩-混合物を用いて約0 ℃に冷却し、ついで 攪拌下で5 分以内にトリフルオロメタンスルホン酸--トリメチルシリルエステル (0,39 ml, 2 mmol) を添加する。混合物をさらに4時間 氷浴中で攪拌する。RTに加温後もう20 時間攪拌する。後処理のために 反応混合物に1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性溶液を DCM (2×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる完全な固体の残留物にメタノール (70 ml) を添加し、ついで2 時間攪拌する。懸濁液を生じ, これから濾過によって1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのメタノールに難溶性のより非極性ジアステレオ異性体を127 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 306-312 ℃)。このうちの94 mg を熱いメタノール (50 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸(48 mg, 0,25 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。冷却後、混合物を3日間放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体の半クエン酸塩を67 mgの収量で白色固体として得ることができる (280 ℃から分解)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (149 mg, 0,69 mmol) 及び 1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-オール(120 mg, 0,69 mmol) を、濃酢酸(4 ml) に溶解させる。この混合物に、リン酸 (1 ml, 85 m%) を徐々に滴下する。5 分の反応時間後、赤い溶液が生じ、これから白色固体が沈殿する。16時間RTで攪拌する。後処理のために、混合物を水 (20 ml) で希釈し, 5M NaOH を用いてpH 11 に調整し、ついでDCM (3×20 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物がより極性ジアステレオ異性体から主に生じ, これを260 mgの収量で白色固体として得ることができる。そのクエン酸塩の製造のために、この260 mg, 0,69 mmolを熱いメタノール (20 ml) に懸濁し、ついでエタノ−ル (5 ml)中にクエン酸(133 mg, 0,69 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。物質はその際完全に溶解し、ついで約5 ℃に冷却後もはや沈殿しない。エタノ−ル を回転蒸発器で除去し、その結果1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩を392 mgの収量で白色固体として得る(Smp.: 160-165 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (651 mg, 3 mmol) 及び 5-ブロモ -3-(2-トリメチルシラニルオキシプロピル)-1H-インドール (975 mg, 3 mmol) を無水DCM (15 ml) に予め入れる。溶液を氷-食塩-混合物を用いて 約0 ℃に冷却し、ついで 攪拌下で5 分以内にトリフルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,6 ml, 3,1 mmol) を添加する。混合物をさらに2時間 氷浴中で攪拌する。RTに加温後もう 20 時間攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (30 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性溶液を DCM (2×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機抽出物を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる完全な固体の残留物にメタノール (70 ml) を添加し、ついで1時間攪拌する。溶解しない材料を吸引濾取する。6-ブロモ -1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの2つの生じうるラセミ性ジアステレオ異性体うちの1つであることが明らかであり, これは純粋な形で260 mg (19 %)の白色固体として得る(Smp. 287-293 ℃)。このうちの250 mg を熱いメタノール (120 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸 (120 mg, 0,62 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。混合物を冷却し、ついで20 時間約 10 ℃で放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、6-ブロモ -1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの半クエン酸塩を188 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 230 ℃から結晶転移(Kristall-umwandlung), 290 ℃から昇華)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (651 mg, 3 mmol) 及び 5-ニトロ-3-(2-トリメチルシラニルオキシ-プロピル)-1H-インドール (876 mg, 3 mmol)を無水DCM (20 ml)中に予め入れる。溶液を氷-食塩-混合物を用いて約0 ℃に冷却し、ついで 攪拌下で5 分以内にトリフルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,6 ml, 3,1 mmol) を添加する。混合物をさらに 2時間氷浴中で攪拌する。RTに 加温後もう 70 時間攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (50 ml) 及びDCM (20 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性溶液を DCM (3 ´ 40 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる、透明な残留物にメタノール (30 ml) を添加し、ついで 1時間 攪拌する。メタノールに溶けない固体は、ジアステレオ異性体混合物であることが明らかである。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー分離 (溶離剤: EE) によって、2つのラセミ性ジアステレオ異性体を分離することができる。非極性生成物を純粋な形で154 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 252-265 ℃)。このうちの134 mg を熱いメタノール (150 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル(20 ml)中にクエン酸 (110 mg, 0,57 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。混合物を冷却し、ついで20 時間約10 ℃で放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-6-ニトロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩を117 mg の収量で得る (Smp. 258-262 ℃)。
例17 に記載したように、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-6-ニトロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体120 mg の収量で得る (Smp. 230-240 ℃)も得る。この120 mg を熱いメタノール (120 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸(100 mg, 0,52 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。溶液を冷却し、ついで 減圧で蒸発乾固させる。得られた残留物を水 (10 ml) に取り, この際クエン酸塩が結晶性固体として沈殿する。濾過し、乾燥した後、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-6-ニトロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩を76 mg の収量で得る (Smp. 190-192 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (600 mg, 2,76 mmol) 及び 5-クロロ-3-(2-トリメチルシラニルオキシプロピル)-1H-インドール (846 mg, 3 mmol) を無水DCM (30 ml) に予め入れる。溶液を氷-食塩-混合物を用いて約0 ℃に冷却し、ついで 攪拌下で 5 分以内にトリフルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,6 ml, 3,1 mmol) を添加する。混合物をさらに 2時間氷浴中で攪拌する。RTに 加温後もう18 時間攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (30 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性溶液を DCM (2×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られた残留物にメタノール (50 ml) を添加し、ついで 1時間 攪拌する。懸濁液を生じる。メタノールに溶けない固体を分離し、ついでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー分離 (溶離剤: EE)によって6-クロロ-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体を 60 mgの収量で白色固体として得ることができる (Smp:180 ℃から)。このうちの55 mg を熱いメタノール (40 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸 (50 mg, 0,26 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。溶液を冷却し、ついで 減圧で蒸発乾固させる。得られた残留物を水 (10 ml) に取り, この際6-クロロ-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩が結晶性固体として沈殿する。濾過し、乾燥した後、36 mg の収量で得る (Smp. 185-195 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (217 mg, 1 mmol) 及び 1-(5-クロロ-1H-インドール-3イル)-プロパン-2-オール (209 mg, 1 mmol) を濃酢酸 (4 ml) に溶解させる。この混合物にリン酸 (1 ml, 85 m%) を徐々に滴下する。60 分の反応時間後、赤色溶液が生じる。20時間RTで攪拌する。後処理のために、混合物を水(20 ml) で希釈し, 5M NaOH を用いて pH 11 に調整し、ついで DCM (3×20 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。生成物はほぼ主に6-クロロ-1,1-(3-ジ-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体(390 mgの黄色固体)からなる。この390 mgを熱いメタノール (20 ml) に懸濁し、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸 (385 mg, 2 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却した際に6-クロロ-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩が沈殿する。これを吸引濾取し、ついで乾燥させる (768 mg 黄色固体, Smp. 155-160 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (434 mg, 2 mmol) 及び 1-メチル-3-(2-トリメチルシラニルオキシ-プロピル)-1H-インドール (622 mg, 2 mmol)をアルゴン下で無水DCM (20 ml)中に予め入れ, 攪拌下でトリフルオロメタンスルホン酸 (0,18 ml, 2 mmol) を添加し、ついで 20 時間攪拌する。後処理のために反応混合物に 1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性溶液を DCM (2×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られた残留物をメタノール (50 ml) を添加し、ついで1時間 攪拌する。メタノールに溶けない固体を分離し、乾燥させる。この方法で 3,9-ジ-メチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの2つの生じうるジアステレオ異性体のうちの1つを得る(560 mg, Smp. 210-212 ℃)。このうちの388 mg を熱いメタノール (50 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル(20 ml) 中にクエン酸 (384 mg, 2 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。溶液を冷却し、ついで 減圧で蒸発乾固させる。得られた残留物を水 (20 ml) に取り, この際摩擦した後にクエン酸塩を結晶性固体として沈殿する。沈殿を終了させるために、水性溶液を一晩放置させる。濾過し、乾燥した後、3,9-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドーのクエン酸塩 285 mg を得る (Smp. 156-158 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサノン (705 mg, 3 mmol) 及び トリプトホール (483 mg, 3 mmol)をアルゴン下で 無水DCM (20 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル (0,6 ml, 3,1 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を18時間RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に 1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性相をDCM (3×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物をメタノール (20 ml) を添加し, 加温し、ついで 15 時間攪拌する。懸濁液中に得られた固体を吸引濾取する。この方法で1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの2つの生じうるジアステレオ異性体のうちの1つを得る (755 mg, Smp. 292-302 ℃)。この755 mgを熱いメタノール (400 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (50 ml) 中にクエン酸 (600 mg, 3,12 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を2時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの半クエン酸塩を得る(632 mg 白色固体, Smp. 分解下241-250 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサノン (434 mg, 1,84 mmol) 及び トリプトホール (296 mg, 1,84 mmol)をアルゴン下で 無水DCM (20 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,38 ml, 1,97 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に 1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (3×100 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物にメタノール (20 ml) を添加し, 加温し、ついで15 時間攪拌する。懸濁液中に得られた固体を 吸引濾取する。この方法で2つの生じうるジアステレオ異性体のうちの1つを得る (482 mg, Smp. 298-301 ℃)。
この482 mgを熱いメタノール (400 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (50 ml)中にクエン酸 (490 mg, 2,55 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を 2時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(3-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの半クエン酸塩を得る(351 mg 白色固体, Smp. 286-291 ℃, 245℃から結晶転移, 280 ℃ 以上昇華)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (651 mg, 3 mmol) 及び 2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エタノール (”5-フルオロトリプトホール“, 537 mg, 3 mmol) を無水DCM (20 ml)中に予め入れる。ついでトリ-フルオロ-メタンスルホン酸トリメチルシリルエステル (0,6 ml, 3,1 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (30 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (3×60 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物にメタノール (30 ml) を添加し, 加温し、ついで 15 時間攪拌する。懸濁液中に得られた固体を 吸引濾取し、乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体955 mgを得る(Smp. 284-292 ℃)。このうちの 850 mgを熱いメタノール (900 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (20 ml)中にクエン酸 (1g, 5,2 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。約15分後に 沸騰加熱器中に結晶が沈殿する。約5 ℃に冷却後、混合物を2時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。640 mg の半クエン酸塩を白色固体として得る(Smp. 258-282 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (217 mg, 1 mmol) 及び 2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エタノール (”5-フルオロトリプトホール“, 179 mg, 1 mmol) を濃酢酸 (4 ml) に溶解させる。この混合物にリン酸 (1 ml, 85 m%) を徐々に滴下する。16時間RTで攪拌する。後処理のために混合物を水 (20 ml) で希釈し, 5M NaOH を用いてpH 11 に調整し、ついで DCM (3×20 ml) で抽出する。一緒にされた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物 (364 mg 白色固体) を熱いメタノール (20 ml) に懸濁し、ついでエタノ−ル (5 ml) 中にクエン酸 (185 mg, 0,96 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。その際残留物は完全に溶解し、ついで約5 ℃に冷却してももはや沈殿しない。エタノ−ルを回転蒸発器で除去し、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体の半クエン酸塩を548 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 148-155 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (325 mg, 1,5 mmol) 及び 2-(5-メチル-1H-インドール-3-yl)-エタノール (”5-メチルトリプトホール“, 262 mg, 1,5 mmol)を無水DCM (10 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル (0,3 ml, 1,55 mmol) の極めて急速な添加を行う。混合物を24時間RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (3×20 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物にメタノール (30 ml) を添加し, 加温し、ついで15 時間攪拌する。懸濁された固体を吸引濾取する。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニル-ペンタメチレン)-6-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール2つの生じうるジアステレオ異性体のうちの1つを得る (430 mg, Smp. 259-270 ℃)。このうちの350 mgを熱いメタノール (300 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸 (300 mg, 1,56 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。約15分後、沸騰加熱器中に結晶が沈殿する。約5 ℃に冷却後混合物を 2時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの半クエン酸塩を380 mgの収量で得る (白色固体, Smp. 243-265 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (325 mg, 1,5 mmol) 及び 2-(1-フェニル-1H-インドール-3-yl)-エタノール (355 mg, 1,5 mmol)を無水DCM (20 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロ-メタンスルホン酸 (0,14 ml, 1,58 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (30 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (3×60 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物にメタノール (30 ml) を添加し, 加温し、ついで15 時間攪拌する。懸濁された固体を吸引濾取する。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-9-フェニル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール2つの生じうるジアステレオ異性体のうちの1つを得る(385 mg, Smp. 256-261 ℃)。この1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-9-フェニル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのジアステレオ異性体の672 mg を熱いメタノール (500 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (20 ml)中にクエン酸 (500 g, 2,6 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。ついで溶液を約100 mlに蒸発させる。約5 ℃冷却後、混合物を48時間放置する。生じた固体を吸引濾取し、ついで乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-9-フェニル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのクエン酸塩570 mgを得る(白色固体, Smp. 255-260 ℃, 205 ℃ から結晶転移)。
アルゴン下で、4-メチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(609 mg, 3 mmol) 及び トリプトホール (483 mg, 3 mmol)を無水DCM (20 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロメタンスルホン酸 (0,28 ml, 3,16 mmol) の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (3×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機抽出物を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物にメタノール (30 ml) を添加し, 加温し、ついで 15 時間攪拌する。懸濁液中に得られた固体を吸引濾取する。この方法で1,1-(3-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの2つの生じうるジアステレオ異性体のうちの1つを630 mgの収量で得る (Smp. 260-262 ℃)。このうちの600 mg を熱いメタノール (150 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸 (600 mg, 3,12 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を 12時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。1,1-(3-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの半クエン酸塩663 mg を得る(白色固体, Smp. 252-254 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (1,2 g, 5,53 mmol) 及び 5-メチル-トリプタミン (963 mg, 5,53 mmol) を酸素の遮断下に乾燥メタノール (40 ml) に溶解させる。この混合物に硫酸ナトリウム (2 g) を添加する。24時間の反応時間後に、メタノール を留去し、ついで残留物を1,2-ジクロロエタン (40 ml) に懸濁させる。反応混合物に トリフルオロ酢酸- (4 ml) を添加し、ついで 18時間RTで攪拌する。後処理のために、混合物を水 (30 ml) で希釈し, NaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整し、ついで 1,2-ジクロロエタン (3×30 ml) で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。褐色固体の残留物をメタノールから再結晶する。236 mg の白色固体を得る。このうちの100 mgを熱いメタノール (10 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (1 ml)中にクエン酸 (62 mg, 0,32 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を 4時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニル-ペンタメチレン)-6-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレンのジアステレオ異性体のクエン酸塩を、150 mgの収量で得る (白色固体として, Smp. 205-206 ℃)。
例 29 にしたがって製造された1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニル-ペンタメチレン)-6-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレン120 mg (0,32 mmol) を、ピリジン (10 ml) に溶解させる。その後 無水酢酸 (305 μl, 3,2 mmol) を滴下し、ついで3日間 RTで攪拌する。後処理のために ピリジンを蒸発させ, 混合物を水 (10 ml) で希釈し, 5M NaOHを用いてpH 11 に調整し、ついでEE (3×10 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させて, 得られた残留物をメタノールを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。120 mg の白色泡を得, これを熱いメタノール (10 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (1 ml)中にクエン酸 (67 mg, 0,35 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を 4時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニル-ペンタメチレン)-6-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレンのクエン酸塩を175 mgの収量で得る (白色固体, Smp.: 162-167 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (544 mg, 2,5 mmol) 及び 6-フルオロトリプタミン (445 mg, 2,5 mmol) を乾燥メタノール (20 ml) に溶解させる。この混合物に 硫酸ナトリウム (1 g) を添加する。24時間の反応時間の後、メタノール を留去し、ついで 残留物を1,2-ジクロロエタン (20 ml)に懸濁させる。反応混合物に トリフルオロ酢酸 (2 ml) を添加し、ついで 18時間RTで攪拌する。後処理のために 混合物を水 (20 ml) で希釈し, NaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整し、ついで1,2-ジクロロエタン (3×20 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。固体の白色残留物をメタノールから(300 mg 白色固体) 。この300 mgを熱いメタノール (20 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (2 ml)中にクエン酸 (193 mg, 1 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を4時間放置する。生じた固体を吸引濾取し、ついで乾燥させる。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのクエン酸塩を430 mgの収量で得る (白色固体, Smp.: 224-226 ℃)。
例31にしたがって メタノールから再結晶によって得られた残留物を再度EEから再結晶させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより非極性ジアステレオ異性体330 mgを白色固体として得る。このうちの150 mgをピリジン (10 ml) に溶解させる。その後 無水酢酸 (380 μl, 4 mmol) を滴下し、ついで 3日間 RTで攪拌する。後処理のために 蒸発させて、混合物を水 (10 ml) で希釈し, 5M NaOHを用いてpH 11 に調整し、ついで EE (3×10 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。得られた残留物をメタノールを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。得られた154 mg の2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンを熱いメタノール (10 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (1 ml) 中にクエン酸 (87 mg, 0,45 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を4時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより非極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩 を230 mgの収量で得る (白色固体, Smp. 135-140 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (435 mg, 2 mmol) 及び rac. 2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチルアミン (”DL-α-メチルトリプタミン“, 348 mg, 2 mmol) を乾燥メタノール (20 ml) に溶解させる。この混合物に硫酸ナトリウム (1 g) を添加する。24時間の反応時間の後、メタノールを留去し、ついで 残留物を 1,2-ジクロロエタン (20 ml)に懸濁させる。反応混合物にトリフルオロ酢酸 (2 ml) を添加し、ついで 16時間RTで攪拌する。後処理のために 混合物を水 (20 ml) で希釈し, NaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整し、ついで 1,2-ジクロロエタン (3×20 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物は2つのジアステレオ異性体1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニル-ペンタメチレン)-3-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレンの未精製物であり、これをメタノールから再結晶することによって精製するが、分離することはできない(660 mg 白色固体)。このうちの200 mg を熱いメタノール (15 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (2 ml)中にクエン酸 (124 mg, 0,64 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を 3 時間放置する。生じた固体を吸引濾取し、ついで乾燥させる。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレンのクエン酸塩を140 mgの収量で得る (白色固体, Smp. 209-212 ℃)。このクエン酸塩沈殿で、2つのジアステレオ異性体のうちの1つしか得られない。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (1,01 g, 4,64 mmol) 及び 5-フルオロトリプタミン (827 mg, 4,64 mmol) を乾燥メタノール (40 ml) に溶解させる。この混合物に硫酸ナトリウム (2 g) を添加する。24時間の反応時間の後、メタノールを留去し、ついで残留物を1,2-ジクロロエタン (40 ml)に懸濁させる。反応混合物に トリフルオロ酢酸 (4 ml) を添加し、ついで 16時間RTで攪拌する。後処理のために 混合物を水 (40 ml) で希釈し, NaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整し、ついで 1,2-ジクロロエタン (3×25 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。得られた褐色固体の残留物をメタノールから再結晶し、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (110 mg 白色固体)のより極性及びより非極性ジアステレオ異性体からなる得られた混合物を、2-ブタノン (3 ml) に溶解させ、ついで クロロトリメチルシラン (97μl, 0,73 mmol) を添加する。その際生じた固体を吸引濾取し、乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンの得られた二塩酸塩 (131 mg 白色固体, Smp. 228-232 ℃) は、2つのジアステレオ異性体の60:40 混合物である。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (651 mg, 3 mmol) 及び 1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-プロパン-2-オール (579 mg, 3 mmol)を無水DCM (20 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロ-メタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(0,6 ml, 3,1 mmol) の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (3×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml) を洗浄し、ついで硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物にメタノール (25 ml) を添加し, 加温し、ついで 15 時間攪拌する。メタノールに溶けない固体を吸引濾取する。この方法で 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの2つのジアステレオ異性体のうちの1つを、856 mg の収量で得る (Smp. 232-236 ℃) の収量で得る。このうちの800 mgを熱いメタノール (200 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (20 ml)中にクエン酸 (600 mg, 3,12 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、結晶形成は観察されない。溶液を減圧で蒸発させる。残留物に水 (30 ml) を添加する。摩擦後(Nach Anreiben)沈殿が析出し、これを結晶化の終了後に吸引濾取する(1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの半クエン酸塩, 807 mg 白色固体, Smp. 180-182 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (651 mg, 3 mmol) 及び 1-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)-プロパン-2-オール (567 mg, 3 mmol)を無水DCM (20 ml)中に予め入れる。トリフルオロ-メタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(0,6 ml, 3,1 mmol) の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (30 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (3×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2 ´ 30 ml) を洗浄し、ついで硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物にメタノール (30 ml) を添加し, 加温し、ついで15 時間攪拌する。メタノールに溶けない固体の濾過によって、3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの2つの生じうるラセミ性ジアステレオ異性体のより非極性異性体を得る(840 mg, Smp. 292-296 ℃)。このうちの600 mg を熱いメタノール (300 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (20 ml)中にクエン酸 (400 mg, 2,08 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。沸騰熱中ですでに固体が沈殿を開始する。結晶化の終了のために、溶液を 15 時間約 5 ℃で放置する。ついで沈殿を分離し、乾燥させる。3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体の半-クエン酸塩を、630 mgの収量で得ることができる (白色固体, Smp. 258-276 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (217 mg, 1 mmol) 及び 1-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)-プロパン-2-オール (189 mg, 1 mmol) を濃酢酸 (4 ml) に溶解させる。この混合物にリン酸 (1 ml, 85 m%) を徐々に滴下する。60分の反応時間後、赤色溶液が生じる。20時間RTで攪拌する。後処理のために混合物を水 (20 ml) で希釈し, 5M NaOHを用いてpH 11 に調整し、ついで DCM (3×20 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物(370 mg 白色固体) を熱いメタノール (20 ml) に懸濁し、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸 (385 mg, 2 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。その際残留物が完全に溶解し、しかし約5 ℃に冷却した場合再び沈殿する。3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩を吸引濾取し、ついで乾燥させる (690 mg 白色固体, Smp. 162-168 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (435 mg, 2 mmol) 及び 2-(1-フェニル-1H-インドール-3-yl)-エタノール (503 mg, 2 mmol) を濃酢酸 (8 ml) に溶解させる。この混合物にリン酸 (2 ml, 85 m%) を徐々に滴下する。30 分の反応時間後、赤色溶液が生じる。20時間RTで攪拌する。後処理のために 混合物を水 (40 ml) で希釈し, 5M NaOHを用いてpH 11 に調整し、ついで DCM (3×30 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物は目的生成物 の2つの生じうるラセミ性ジアステレオ異性体のうちの1つしか含有せず、そして900 mgの収量で白色固体として得ることができる。この900 mg を熱いメタノール (50 ml) に懸濁し、ついでエタノ−ル (15 ml)中にクエン酸 (770 mg, 4 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却した際に沈殿した固体を吸引濾取し、乾燥させる。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-9-フェニル1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのクエン酸塩を、1,2 gの収量で白色固体として得る(Smp. 253-256 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサノン (353 mg, 1,5 mmol) 及び 2-(1H-インドール-3-イル)エタンチオール (266 mg, 1,5 mmol)を無水DCM (10 ml)中に予め入れる。ついでメタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (254 μl, 1,65 mmol)の添加を行う。RTで20時間の攪拌後、沈殿は認められない。反応混合物に再度メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (254 μl, 1,65 mmol) を添加する。その後 混合物を3日間 RTで攪拌する。後処理のために、沈殿したメタンスルホナートを吸引濾取し, DCM (3 × 1 ml) 及びジエチルエーテル (3 × 3 ml) で洗浄する。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-ペンタ-メチルエン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チアa-9-アザフルオレンの2つの生じうるジアステレオ異性体のうちの1つのメタンスルホナートを 550 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 245-250 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサノン (353 mg, 1,5 mmol) 及び 2-(1H-インドール-3-イル)エタンチオール (266 mg, 1,5 mmol)を無水DCM (10 ml)中に予め入れる。ついでメタンスルホン酸 (195μl, 3 mmol)の添加が行われる。RTで2時間攪拌後、反応混合物は澄明溶液である。RTでもう16 時間攪拌した後、多量の白色沈殿を生じさせる。懸濁液をDCM (5 ml) で希釈する。沈殿を吸引濾取し, DCM (3 × 1 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(3-フルオロフェニル)-ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレンの2つの生じうるジアステレオ異性体のうちの1つのメタンスルホナートをクリーム色固体として得る (695 mg, Smp. 258-260 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(2,06 g, 9,5 mmol) 及び 2-(ベンゾフラン-3イル)エタンチオール (1,70 g, 粗生成物 , これはNMRによれば約80 %の所望のチオールを含む) を無水DCM (25 ml) に予め入れる。ついでメタンスルホン酸 (680 μl, 10,45 mmol)の添加を行う。混合物を4日間、RTで攪拌する。後処理のために混合物を水 (15 ml) を添加する。水性相を分離し、DCM (3×20 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を2M硫酸で洗浄し、ついで蒸発させる。ねばねばした黄色残留物をジエチルエーテル (3×10 ml) を洗浄し、ついで2M NaOH (20 ml) を添加する。得られた混合物をジエチルエーテル (3 × 15 ml) で抽出する。エーテル相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、ついで蒸発させる。得られた残留物から、目的生成物 の2つの生じうるジアステレオ異性体のうちの1つを、EE/エタノール(容量比9 : 1)を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって単離する(112 mg 白色固体, Smp. 160-165 ℃)。この112 mg を、沸騰するメタノール (12ml) に溶解させ,クエン酸(62 mg, 0,324 mmol)のエタノール性溶液(2 ml)を添加し、ついで 10 分攪拌する。冷却後、溶剤を約5 ml に蒸発させ、ついで約5 ℃とする。約 6時間後に析出した白色沈殿を分離し、乾燥させる。1,1-(3-ジ-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-9-オキサ-2-チアフルオレンのクエン酸塩112 mg を得る (白色固体, Smp. 207-209 ℃)。
2-(ベンゾフラン-3イル)エチルアミン (0,74 g, 4,6 mmol) 及び 4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(1,01 g, 4,6 mmol)をメタノール (35 ml) に溶解させ、ついで 24時間RTで攪拌する。その後混合物を蒸発乾固する。残留物を乾燥1,2-ジクロロエタン (40 ml) に懸濁し、ついでトリフルオロ酢酸 (4 ml) を添加する。混合物を24時間RTで攪拌する。後処理のために、5M NaOHを用いてpH11 に調整する。EE (20 ml) の引き続きの添加後、目的生成物のジアステレオ異性体を白色沈殿として 沈殿させる。15 分後、沈殿を吸引濾取し、ついで乾燥させる(867 mg, Smp. 193-196 ℃)。このうちの400 mg を熱いメタノール (9 ml) に溶解させ、ついでクエン酸の同様に熱いエタノール溶液 (212 mg, 1,1 mmol (3 mlの エタノ−ル中で)) を添加する。その際 直ちに白色沈殿が析出する。沈殿を終了させるために、混合物を4時間約5 ℃で放置する。生じた固体を吸引濾取する。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジンのクエン酸塩を400 mgの収量で得る (白色固体, Smp. 222-224 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(261 mg, 1,2 mmol) 及び rac. 2-(1H-インドール-3-イル)-シクロへキサノール(260 mg, 1,2 mmol)を無水DCM (20 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロメタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,25 ml, 1,3 mmol)の急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (3 × 30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2 × 30 ml) を洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、ついで乾燥するまで蒸発させる。メタノール (約 25 ml)の添加後に残留物から形成される固体は、NMRによれば2つの予想されうるジアステレオ異性体目的生成物から生じる。沈殿の終了のために混合物を2時間約5 ℃に冷却する。ついで固体を吸引濾取し、ついで乾燥させる。この方法で、目的生成物のジアステレオ異性体混合物を277 mg の収量で得る(Smp.150-170 ℃)。このうちの250 mg を熱いメタノール (200 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (20 ml)中にクエン酸 (192 mg, 1 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に反応混合物を冷却した後でも、結晶形成は観察されない。したがって溶液を減圧で約30 ml に蒸発させ、ついで3日間 約5 ℃で放置する。2つのジアステレオ異性体 6,6-(3-ジメチルアミノ-3-フェニル-ペンタメチレン)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-オクタヒドロ-5-オキサ-7-アザベンゾ[c]フルオレン約60:40 混合物のクエン酸塩190 mg を得る (白色固体, Smp. 184-192 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(326 mg, 1,5 mmol) 及び 5-ブロモ-3-(2-トリメチルシラニルオキシ-エチル)-1H-インドール (468 mg, 1,5 mmol) を DCM (50 ml) に予め入れる。ついでトリフルオロ-メタンスルホン酸 (0,145 ml, 1,51 mmol)の急速な添加を行う。混合物を15時間RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に 2M NaOH (10 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで水性相をDCM (3 × 30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物にメタノール (30 ml) を添加し, 加温し、ついで 15時間RTで攪拌する。メタノールに懸濁された固体を吸引濾取する。その結果、目的生成物の2つのジアステレオ異性体のうちの1つを583 mg の収量で得る (Smp. 271-281 ℃)。このうちの550 mg を熱いメタノール (300 ml) に溶解させ、ついで同様に熱いエタノール性クエン酸溶液 (385 mg, 2 mmol (20 ml中に)) を添加する。沸騰熱中ですでに結晶性固体が沈殿する。結晶化の終了のために、混合物を12時間5 ℃で放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-ブロモ -1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの半クエン酸塩を510 mgの収量で得る (白色固体, Smp. 262-267 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(490 mg, 2,26 mmol) 及び 3-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-インドール-5-オール (400 mg, 2,26 mmol) wurden in DCM (150 ml) に予め入れる。ついでトリフルオロメタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,45 ml, 2,3 mmol)の急速な添加を行う。混合物を3日間 RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (30 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。混合物を濾過し, 有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (3 × 60 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物にメタノール(50 ml) を添加する。生じた澄明溶液を約10 ml に蒸発させ、2時間5 ℃で放置する。メタノール から沈殿した固体を吸引濾取する。2つのジアステレオ異性体目的生成物のうちの1つのを得る(180 mg, Smp. 252-257 ℃)。このうちの160 mg を熱いメタノール (20 ml) に溶解させ、ついで同様に熱いエタノール性クエン酸溶液(150 mg, 0,78 mmol in 10 ml) を添加する。沸騰熱中ですでに結晶性固体が沈殿する。結晶化の終了のために 混合物を 20 時間5 ℃で放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-6-オールのクエン酸塩を125 mgの収量で得る (白色固体, Smp. 248-254 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(434,8 mg, 2 mmol) 及び L-トリプトファン-メチルエステル ((2S)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル, 436,5 mg, 2 mmol) を乾燥メタノール (20 ml) に溶解させる。24時間の反応時間の後、メタノールを留去し、ついで黄色の油状残留物を1,2-ジクロロエタン (20 ml)に懸濁させる。反応混合物にトリフルオロ酢酸 (2 ml) を添加し、ついで 18時間RTで攪拌する。後処理のために混合物を水 (20 ml) で希釈し、ついでNaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整する。EE (20 ml) の添加後、白色固体が沈殿し, これを吸引濾取する。固体を水 (3×5 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。その際これは目的生成物のジアステレオ異性体混合物であり (70 % 非極性 : 30 % 極性), これを白色固体として600 mgの収量で得ることができる。この600 mgを熱いメタノール (30 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (5 ml)中にクエン酸 (276 mg, 1,44 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を 4時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、(3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-3-メトキシカルボニル-1H-2,9-ジアザフルオレンのクエン酸塩を、より非極性及びより極性ジアステレオ異性体の約70:30混合物として875 mgの収量で得ることができる (白色固体, Smp. 193-196 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(434,8 mg, 2 mmol) 及び L-トリプトファンオール ((2S)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン-1-オール(380,5 mg, 2 mmol) を乾燥メタノール (20 ml) に溶解させる。24時間の反応時間の後、メタノール を留去し、ついで 黄色、油状残留物を 1,2-ジクロロエタン (20 ml)に懸濁させる。反応混合物にトリフルオロ-酢酸 (2 ml) を添加し、ついで 18時間RTで攪拌する。後処理のために 混合物を水 (20 ml) で希釈し、ついでNaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整する。EE (20 ml)の添加後、白色固体が沈殿し, これを吸引濾取する。固体を水 (3 ´ 5 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。その際これは目的生成物のジアステレオ異性体混合物であり (30 % 非極性 : 70 % 極性), これを白色固体として700 mgの収量で得ることができる。この700 mg を熱いメタノール (40 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (5 ml)中にクエン酸 (346 mg, 1,8 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を 4時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、(3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン3-メタノールのクエン酸塩を、1,0 g の収量でより非極性及びより極性ジアステレオ異性体の約30:70混合物として得る(白色固体, Smp. 265-270 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェネチルシクロヘキサノン (5 g, 20 mmol) 及び トリプタミン (3,2 g, 20 mmol) を乾燥メタノール (200 ml) に溶解させる。24時間の反応時間の後、メタノールを留去し、ついで 黄色、油状残留物を 1,2-ジ-クロロエタン (200 ml)に懸濁させる。反応混合物にトリフルオロ酢酸(20 ml) を添加し、ついで 2時間RTで攪拌する。後処理のために 混合物を水 (100 ml) で希釈し 及び NaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整する。EE (50 ml) の添加後、白色固体が沈殿し, これを吸引濾取する。固体を水 (3 ´ 25 ml) で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。その際これは目的生成物のジアステレオ異性体混合物であり (10 % 非極性 : 90 % 極性), これを白色固体として4,42 g の収量で得ることができる(Smp. 225-230 ℃)。
4-メチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(406 mg, 2 mmol) 及び5-フルオロ-3-(2-トリメチルシラニルオキシエチル)-1H-インドール (503 mg, 2 mmol)をDCM (50 ml) に予め入れる。ついでトリフルオロメタンスルホン酸 (0,18 ml, 2,03 mmol)の急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために 反応混合物に 2M NaOH (20 ml) を添加し、ついで 20 分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (3×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られた固体の残留物をメタノール (25 ml) を添加し, 加温し、ついで4時間RTで攪拌する。メタノールに懸濁された固体を吸引濾取する。この方法で目的生成物の2つの生じうるジアステレオ異性体のうちの1つを、490 mgの収量で得る (Smp. 248-252 ℃)。このうちの450 mg を熱いメタノール (50 ml) に溶解させ、ついで 同様に熱いエタノール性クエン酸溶液 (384 mg, 10 ml中に2 mmol ) を添加する。沸騰熱中ですでに結晶性固体が沈殿する。結晶化を終了するために、混合物を15時間約5 ℃で放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、1,1-(3-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの半クエン酸塩を、550 mgの収量で得る (白色固体, Smp. 226-228 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサノン (353 mg, 1,5 mmol) 及び 2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタンチオール (11,5 ml の溶液中に297 mg, 1,5 mmol) を無水DCM (20 ml) に予め入れる。ついでメタンスルホン酸 (194,5 μl, 3,0 mmol)の添加を行う。混合物を24時間RTで攪拌する。反応混合物にもう100μlのメタンスルホン酸を添加し、ついで 新たに20時間RTで攪拌する。後処理のために、澄明な反応混合物に水 (4 ml) を添加し、ついで 1時間攪拌する。その際沈殿が生じる。沈殿を吸引濾取し, 水 (2 × 1 ml) 及び ジエチルエーテル (2 × 2 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。白色固体は1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジチアフルオレンのメタンスルホナートである (262 mg, Smp. 256-258 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェネチルシクロヘキサノン (326 mg, 1,5 mmol) は一緒になって mit 2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタンチオール (297 mg, 1,5 mmol)を無水ジクロロメタン (20 ml) に予め入れ、ついでメタンスルホン酸を添加する (195 μl, 3,0 mmol)。混合物を24時間RTで攪拌する。反応混合物にもう100 μlのメタンスルホン酸を添加し、ついで新たに20時間RTで攪拌する。後処理のために、澄明な反応溶液に水(5 ml) を添加し、ついで 1時間 攪拌する。ついで1M NaOH を用いて pH 11 に調整し、ついで DCM (5 ml) で希釈する。相を分離する。水性相を DCM (3 × 10 ml) で抽出する。抽出物を一緒にし, 1回飽和NaCl-溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。DCMの留去後の残留物は黄色固体である。精製のために、これにエタノ−ル (5 ml) を添加し、ついで 10 分還流下に沸騰する。RTに冷却後、24 時間攪拌する。存在する沈殿を吸引濾取し, 冷メタノール (3 × 2 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。その結果、目的生成物の2つの生じうる遊離塩基 のうちの1つ(335 mg, ベージュ色, 57 %)はSmp. 210-214 ℃を有する塩基となる。このうちの120 mg を熱いメタノール (40 ml) に溶解させ, クエン酸(59,2 mg, 0,308 mmol, 1 mlのエタノ−ルに溶解された) を添加し、ついで10 分 65 ℃ で攪拌する。RTに冷却後、混合物を20 時間攪拌する。沈殿が析出しないので、エタノ−ル を2 mlになるまで蒸発させ、徐々にジエチルエーテル(30 ml) を添加する。生じた固体を吸引濾取し, ジエチルエーテル (3 × 2 ml)で洗浄し、ついで乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジチアフルオレンのクエン酸塩152 mgを白色固体として得る(Smp. 125-128 ℃)。
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジチアフルオレン (200 mg, 0,53 mmol) を氷酢酸 (3 ml)に懸濁させる。攪拌下で 30-%過酸化水素(200 μl)を滴加し、2時間RTで攪拌する。後処理のために、反応混合物に 5 mlの水を添加し、ついで 5M NaOHを用いてアルカリ性にする。その際懸濁液が生じ、EE (50 ml)の添加後でも完全に溶解しない。沈殿を吸引濾取し, 水 (2 × 1 ml) で洗浄し、廃棄する。水性母液を5M NaOHを用いてpH 11 に調整する。その際白色沈殿が生じる。固体を吸引濾取し, 水 (1 × 2 ml) 及び Ether (3 × 1 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。76 mg の1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-2-オキソ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレンを得る(Smp. 188-192 ℃)。このうちの61 mgを熱いメタノール (8 ml) に溶解させ, クエン酸 (32,8 mg, 0,17 mmol) を添加し、ついで 10 分 65 ℃ で攪拌する。RTに冷却後、混合物を 20 時間攪拌する。ほんの僅かの白色沈殿が生じるので、エタノ−ルを2 mlになるまで蒸発させ、ついで徐々にエーテル (30 ml) を添加する。生じた固体を吸引濾取し、エーテル(3 × 2 ml)で洗浄し、ついで乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-2-オキソ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレンのクエン酸塩74 mgを得る(白色固体, Smp. 162-167 ℃)。
4-ベンジル-4-ジメチルアミノシクロヘキサノン (3,47 g, 15 mmol) 及びトリプタミン ( 2,40 g, 15 mmol)をアルゴン下で乾燥メタノール (150 ml) に溶解させる。24時間の反応時間の後、メタノール を留去し、ついで 残留物を1,2-ジ-クロロエタン(150 ml)に懸濁させる。反応混合物にトリフルオロ酢酸 (15 ml) を添加し、ついで 2時間RTで攪拌する。後処理のために 混合物を水 (100 ml) を添加し、ついで NaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整する。EE (70 ml) の添加後、攪拌と共に白色固体が生じ, これをフリットを介して吸引濾取する。固体を水 (5×20 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。その際これは1,1-(3-ジメチルアミノ-3-ベンジルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのジアステレオ異性体混合物であり (15 % 非極性 : 85 % 極性), これはSmp. 195-200 ℃及び3,0 g の収量の白色固体として得られる。
トリメチルシリルエーテル- 3-(2-トリメチルシラニルオキシエチル)-1H-インドールの例の共通工程
トリプトホール(4,83 g, 30 mmol)を乾燥THF (80 ml) に予め入れ、RTで先ずヘキサメチルジシラザン(30 ml, 141 mmol)を、ついでクロロトリメチルシラン (8 ml, 62,6 mmol) を添加する。混合物を20時間RTで攪拌する。THFを留去し、ついで残留物を塩基性反応になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。水性溶液をエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の除去後に、トリメチルシリルエーテルを6,99 g の収量で結晶性固体として得る(Smp. 47 - 48 ℃)。
トリフェニルホスファンジブロマイド (5,52 g, 14,4 mmol)を無水アセトニトリル (15 ml)にアルゴン下で懸濁し, 水浴中で19 ℃にさせ、ついで15 分以内に無水アセトニトリル (7 ml)中の 2-(ベンゾフラン-3イル)エタノール (2,11 g, 13,1 mmol)を添加する。添加の間、反応混合物の温度を19 〜21 ℃で保つ。ついで混合物を12時間 更に冷却することなく放置する。反応混合物を濾過し, 得られた濾液を蒸発させる。得られた残留物をシクロヘキサン(20 ml) に取り、厚み約3 cmのシリカゲル層 (15 g) を介して濾過する。シリカゲルをシクロヘキサン (5 × 20 ml) を洗浄し、ついで得られた濾液を蒸発させる。2,47 g の3-(2-ブロモエチル)ベンゾフランが帯黄色油状物として得られる。
表例:
ORL1-結合の測定
次のアッセイ及びモデルで集めたデータを表1 にまとめて示す。
一般式Iで表わされるシクロヘキサン誘導体を組み換えCHO-ORL1-細胞の膜を用いた3H-ノシセプチン/オルファニンFQとのレセプター結合アッセイで試験する。このテストシステムはArdati等 (Mol. Pharmacol., 51, 1997, S. 816-824)によって提案された方法したがって実施する。3H-ノシセプチン/オルファニンFQの濃度はこの試験の場合に0.5 nMである。この結合アッセイを、50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2 及び 1 mM EDTA中でそれぞれ200μlの仕込み物あたり膜タンパク質それぞれ20 μgを用いて実施する。ORL1-レセプターへの結合は、それぞれ1 mg のWGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, フライブルグ)の使用下に室温でこの仕込み物を1時間インキュベートし、ついでシンチレーションカウンターのTrilux (Wallac, フィンランド)中で測定することによって決定される。この親和性を、表1中にc=1 μMでナノモル Ki-値としてか又は%阻害率として記載する。
ヒト μ-オピアートレセプターに対するレセプター親和性を、マイクロタイタープレート中の均質な混合物の形で測定する。このためにそれぞれ試験すべき置換されたスピロ環状シクロヘキサン誘導体をCHO-K1-細胞-------- これはヒトμ-オピアートレセプター を発現する(RB-HOM-レセプターmembran-Praparation、NEN社, Zaventem, ベルギー)-------- のレセプター膜調製物 (250 μlの インキュベーション混合物あたり15-40 μg の蛋白質)による系統的希釈物を、1 nmol/l の 放射性リガンド [3H]-ナロキソン (NET719, NEN社, Zaventem, ベルギー) 並びに1 mgのWGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads、Amersham/Pharmacia社, フライブルグ, ドイツ)の存在下に全容量 250 μlで 90 分間室温でインキュベートする。インキュベーション緩衝液として、0,05 重量%ナトリウムアジド及び 0,06 重量% ウシ血青アルブミンが補充された50 mmol/l のトリス-HClを使用する。非特異性結合の測定のために、更に25 μmol/l のナロキソンを添加する。90分のインキュベート時間の終了後、マイクロタイタープレートを20 分間1000 gで遠心分離し、放射能をβ-カウンター (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac社, フライブルグ, ドイツ) で測定する。放射性リガンドの置換率(die prozentuale Verdraengung)をヒトμ-オピアートレセプターへのその結合から1 μmol/l の供試化合物濃度で測定し、特異結合の阻害率(%阻害) を示す。一部づつ、百分率変位から出発して一般式Iで表わされる供試化合物の種々の濃度によって、放射性リガンドの50-%置換を生じさせる IC50阻害濃度を計算する。Cheng-Prusoff-式を用いて換算することによって供試化合物に対するKi-値を得る。
痛覚麻痺効果の試験を、マウスでのフェニルキノン- 誘発されたライシング(これはI.C. Hendershot 及び J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240に従って変えられている)で行う。これに体重25〜30gを有する雄性NMRI- マウスを使用する。1つの物質投薬量につきマウス10匹のグループに、マウス1匹につき試験物質0.3mlの静脈内投与10分後に0.02%フエニルキノン- 水溶液(フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセンホーフエン;5%エタノールの添加下に溶液を製造し、45℃で水浴中で保存する)を腹腔内投与して保つ。動物を個々に観察かご中に入れる。押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与5〜20分後、痛み誘発された伸展運動(いわゆるライスング- 反応=後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす)を数える。コントロールとして生理食塩水しか与えられない動物も並行してテストする。すべての物質を、10mg/ kgの標準投与でテストする。物質によるライシング反応の百分率阻害(%阻害)を次の式から算出する。
マウスをそれぞれ、別々にテストケージに入れ、尾の付け根にランプ(Tail-flick-Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess)の焦点を合わせた熱光線を照射する。このランプの強さは、ランプをつけてから尾の突然の痙攣動作までの時間(痛みの潜時)が未処理のマウスの場合に3〜 5秒となるように調整した。本発明の化合物を含む溶液又はその都度の比較溶液の投与の前に、これらのマウスを5分間の間に2回予備試験し、この測定の平均値を前処理平均値として算出する。
この場合、時間T0は投与前の潜在時間を表し、時間T1は有効物質組み合わせの投与後の潜在時間を示し、時間T2は最大露光時間(12秒)を示す。
38 gの本発明のスピロ環状シクロヘキサン誘導体(この場合例3による)を注射用水1リットルに室温で溶解させ、ついで注射用無水グルコースの添加によって等張条件に調整する。
Claims (18)
- そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)その生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、一般式I
{式中、
R1及びR2は相互に無関係にH; C1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない)又はCHOを示すか、又は
基R1及びR2は一緒になって CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2又は(CH2)3-6 を示し、
この際 R11 は、H; C1-5-アルキル(それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); アリール-、又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない);又はC1-3-アルキル(飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状)を介して結合するアリール、C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない)を示し、
R3は、C1-5-アルキル(それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない);アリール(それぞれ置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); C1-3-アルキル-基(飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状)を介して結合するアリール又はC3-8-シクロアルキル(それぞれ置換されていないか、又はモノ又はポリ置換されている)を示し、
WはNR4、O 又は Sを示し、そして
R4はH; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); アリール又はヘテロアリール(それぞれ置換されているか又は置換されていない); C1-3-アルキル-基(飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状)を介して結合するアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); COR12; SO2R12 を示し、
この際R12 はH; C1-5-アルキル(それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); アリール-、又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); 又はC1-3-アルキル(飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状)を介して結合するアリール、C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); OR13; NR14R15を示し、
R5は =O; H; COOR13、CONR13、OR13; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); C3-8-シクロアルキル(飽和又は不飽和、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1-3-アルキル(飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状)を介して結合するアリール、C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている)を示し、
R6はH; F、Cl、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); C3-8-シクロアルキル(飽和又は不飽和、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1-3-アルキル(飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状)を介して結合するアリール、C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている)を示し、
又は R5 及び R6は一緒になって (CH2)n (n = 2、3、4、5又は 6)を示し、この場合個々の水素原子は F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN 又はC1-5-アルキルによって置換されていてもよく、
R7、R8、R9 及び R10 は相互に無関係にH、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、SO2NH2CN、COOR13、NR14R15; C1-5-アルキル、C3-8-シクロアルキル(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1-3-アルキル(飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状)を介して結合するアリール、C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている)を示し、
この際R13 はH; C1-5-アルキル(それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);又は C1-3-アルキル(飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状)を介して結合するアリール、C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている)を示し、
R14 及び R15は相互に無関係にH; C1-5-アルキル(それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);又は C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); アリール又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている); 又はC1-3-アルキル(飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状)を介して結合するアリール、C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている)を示し、
又は R14 及び R15は一緒になって CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2又は (CH2)3-6 を形成し、
この場合 R16 はH; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている)を示し、
XはNR17を示し、
R17 はH; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状)、COR12 又は SO2R12を示す。}
で表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体。 - R3 がフェニル、ベンジル又はフェネチル(それぞれ置換されていないか又は環がモノ又はポリ置換されている)を示す、請求項1記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体。
- R5 がH、C1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている)又は COOR13を示し、そしてR6がH又はC1-5-アルキルを示す、請求項1又は2のスピロ環状シクロヘキサン誘導体。
- R7 、R8 、R9 及び R10 が相互に無関係にH; C1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3 、N(CH3)2、NO2、SO3H、SO2NH2、ピリジル又はフェニルを示す、請求項1−3のいずれか1つに記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体。
- WがNR4、O 又は Sを示し、そしてXがNR17を示し、
R1 及び R2が相互に無関係にH; C1-4-アルキル(分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない);又はCHOを示し、
R3 が(CH2)n-アリール(それぞれ置換されていないか又はアリールがモノ又はポリ置換されている)(n = 0 - 2)を示し、
R4 がH; C1-3-アルキル(モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); CO(CH2)mH (m = 0 〜2)を示すか及び(又は)
R5 及び R6がそれぞれHを示すか及び(又は)
R7、R8、R9及び R10 が相互に無関係にH; C1-5-アルキル、OC1-3-アルキル(それぞれ分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、SCH3、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3 、N(CH3)2、NO2、SO3H、SO2NH2、ピリジル又はフェニルを示す、請求項1記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体。 - R1及びR2が相互に無関係にH又はCH3 を示し、この際R1及びR2 は同時にHでない、請求項1−5のいずれか1つに記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体。
- R3 がフェニル、ベンジル又はフェネチル(それぞれ置換されていないか又は環がモノ又はポリ置換されている)、
特にフェニル、ベンジル、フェネチル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4- メトキシフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、2-エチルフェニル、3-エチルフェニル、4-エチルフェニル、2-エトキシフェニル、3-エトキシフェニル、4-エトキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2,3-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、2-クロロ-3-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、4-tert.-ブチルフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニル、4-ブロモ -3-フルオロフェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル、2-メトキシ-5-メチルフェニル、5-クロロ-2-メトキシフェニル、4-フェノキシフェニル、2-メチルチオフェニル、3-メチルチオフェニル、4-メチルチオフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、4-クロロ-3-トリフルオロメチル又は4-ブロモ -2-メチルフェニル、
特に好ましくはフェニル、ベンジル、フェネチル、4-フルオロフェニル及び3-フルオロフェニルを示す、
請求項1−6のいずれか1つに記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体。 - WがNR4 を示し、そしてXがNH又はNCOR12を示し、
R1 及び R2が相互に無関係にH; C1-4-アルキル(分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない);又はCHOを示し、
R3 が (CH2)n-アリール(それぞれ置換されていないか又はアリールがモノ又はポリ置換されている)(n = 0 - 2)を示し、
R4 がH; C1-3-アルキル(モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない); CO(CH2)mH (m = 0〜2)を示し、
R5 及び R6がそれぞれHを示すか及び(又は)
R7、R8、R9及び R10 が相互に無関係にH; C1-5-アルキル、OC1-3-アルキル(それぞれ分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、SCH3、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3 、N(CH3)2、NO2、SO3H、SO2NH2、ピリジル又はフェニルを示す、
請求項1記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体。 - 基 R5 がH、CH3、COOH、COOCH3又はCH2OH を示し、
基 R6 がH を示し、
基 R7 、R8 、R9 及び R10 がH を示すか、
又は
基R7、R8、R9 及び R10 のうちの1つがH; C1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2 、SO3H、SO2NH2、ピリジル又はフェニルを示し、一方残りの基はHを示すか、
又は
基 R7、R8 、R9 及び R10のうちの2つが相互に無関係にH; C1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている);F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2 、SO3H、SO2NH2、ピリジル又は フェニルを示し、一方残りの基はHを示す、
請求項1記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体。 - R1 及び R2がCH3 を示し、そしてR3がフェニルを示す、請求項1−9のいずれか1つに記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体。
- W がNR4 を示し、この際R4 はH、CH3、C2H5、アセチル、フェニル、ベンジル又はCOR12を示し、そしてXがNH又はNCOR12を示す、
請求項1−10のいずれか1つに記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体。 - W がNR4 を示し、R1 及び R2 それぞれがCH3 を示し、R3 がフェニル、ベンジル、フェネチル、3−フルオロフェニル又は4−フルオロフェニルを示し、R5、R6、R7、R8 、R9 及び
R10それぞれはHを示し、そしてXがNCOR12 を示す、
請求項1−11のいずれか1つに記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体。 - そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物 又は 個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン二塩酸塩
2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン塩酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレンクエン酸塩
2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレンクエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン 二塩酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン クエン酸塩
(3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-3-メトキシカルボニル-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
(3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン3-メタノール クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルエチル-ペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-ベンジルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
より成る群からなる、請求項1−12のいずれか1つに記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体。 - 一般式A
(式中、基R01及びR02はR2に請求項1に記載した意味を有し、そして付加的に保護基を示すことができる。)
で表わされる出発化合物を、酸又はそのトリメチルシリルエステル、たとえばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、リン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ-酢酸の添加下に、適当な溶剤、たとえばジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル又はニトロメタン中で、一般式B
(式中、基R1-R10 は請求項1に定義された通りである。)
で表わされる出発化合物と反応させることを特徴とする、請求項1−12のいずれか1つに記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体の製造方法。 - スピロ環状シクロヘキサン誘導体(式中、Xは NHを示す。)を塩基、たとえばトリエチルアミンと、無水物又は酸クロライドと共に、好ましくはマイクロ波照射下に反応させる、請求項1記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体(式中、Xは NR17を示し、R17はCOR12
又は SO2R12を示す。)の製造方法。 - 場合により、そのラセミ化合物、任意の混合比でのその純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形にある、その酸又はその塩基の形にある、又はその塩の形にある、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、又はその溶媒和物、特に水和物の形にある、請求項1−13のいずれか1つに記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体の少なくとも1種を含み、並びに場合により適当な添加剤及び(又は)助剤及び(又は)場合によりその他の有効物質を含む医薬。
- 場合により、そのラセミ化合物、任意の混合比でのその純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形にある、その酸又はその塩基の形にある、又はその塩の形にある、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、又はその溶媒和物、特に水和物の形にある、請求項1−13のいずれか1つに記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体を痛み、特に急性痛、神経障害痛のあるいは慢性痛の治療用医薬の製造に使用する方法。
- 請求項1−13のいずれか1つに記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体を、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、うつ病、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、一般的な認知機能障害、学習及び記憶障害(向知性薬として)、禁断症状、アルコールー及び(又は)麻薬−及び(又は)薬物−中毒及び(又は)依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に、又は筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に、又はオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いる治療での併用投与用医薬の製造に、又は利尿薬又は抗ナトリウム***増加薬又は抗不安薬の製造に、運動活性モジュレーション用医薬の製造に、神経伝達物質の分布のモジュレーション及びこれに付随する神経変性疾患の治療用医薬の製造、オピオイドの禁断症状の治療及び(又は)潜在的嗜癖の軽減用医薬の製造に使用する方法。
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