ES2333956T3 - Derivados de ciclohexano espirociclicos. - Google Patents
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Abstract
Derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I, **(Ver fórmula)** donde R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, o CHO; o los grupos R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2)3-6; siendo R11 igual a H o alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; R3 representa alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo o (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; W representa NR4, O o S; siendo R4 igual a H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido o no sustituido; siendo R12 igual a H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, (hetero)cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; OR13; o NR14R15; R5 representa =O; H; COOR13, CONR13, OR13; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; R6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; o R5 y R6 representan juntos (CH2)n, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo algunos átomos de hidrógeno individuales ser sustituidos también por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo(C1-5); R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, SO2NH2, CN, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5), (hetero)cicloalquilo(C3-8), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, (hetero)cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; siendo R13 igual a H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; o (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido; R14 y R15 significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; o R14 y R15 forman juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 o (CH2)3-6, siendo R16 igual a H o alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; X representa O, S, SO, SO2 o NR17; representando R17 H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR12 o SO2R12; y en el caso de los grupos R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 por el concepto "sustituido" en relación con "alquilo" se entiende la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo, NH-(hetero)cicloalquilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, N((hetero)cicloalquilo) 2, N(alquilo-OH)2, NO2, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-alquil-OH; S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C1-6), C(=S)alquilo(C1-6), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO2H, CO2-alquilo, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N((hetero)cicloalquilo)2, SO-alquilo, SO2-alquilo, SO2NH2, SO3H o (hetero)cicloalquilo; y en el caso del grupo R5 también es posible adicionalmente la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por O-arilo, estando el arilo sustituido de forma simple o no sustituido; y por el concepto "sustituido de forma simple o múltiple" en relación con "arilo" y "(hetero)cicloalquilo" se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple, cuádruple o quíntuple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo, NH-(hetero)cicloalquilo, NH-alquil- OH, N(alquilo)2, N((hetero)cicloalquilo)2, N(alquilo-OH)2, NO2, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-alquil- OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-alquilo-OH, CHO, C(=O)alquilo(C1-6), C(=S)alquilo (C1-6), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO2H, CO2-alquilo, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N((hetero)-cicloalquilo)2, S(O)-alquilo, SO2-alquilo, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; alquilo o (hetero)cicloalquilo; y por el concepto "sustituido de forma simple o múltiple" en relación con "heteroarilo" se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple, cuádruple o quíntuple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquilarilo, NH-alquilheteroarilo, NH-(hetero)cicloalquilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, N(alquilarilo)2, N(alquilheteroarilo)2, N((hetero)cicloalquilo) 2, N(alquil-OH)2, NO2, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquilarilo, S-alquilheteroarilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilarilo, O-alquilheteroarilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C1-6), C(=S)alquilo(C1-6), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO2H, CO2-alquilo, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N((hetero)cicloalquilo)2, S(O)-alquilo, SO2-alquilo, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; alquilo, (hetero)cicloalquilo, arilo y/o heteroarilo; la expresión "arilo" significa un sistema de anillo carbocíclico con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos, pudiendo los grupos arilo estar condensados en caso dado con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos; la expresión "heteroarilo" representa un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene como mínimo 1 y en caso dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, siendo los heteroátomos, iguales o diferentes, nitrógeno, oxígeno o azufre y pudiendo el heterociclo también formar parte de un sistema bicíclico o policíclico; la expresión "(hetero)cicloalquilo" representa un hidrocarburo cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, pudiendo los hidrocarburos estar saturados o insaturados, pero no aromáticos, y pudiendo uno o dos átomos de carbono ser sustituidos en caso dado por un heteroátomo S, N u O; en forma de racemato, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.
Description
Derivados de ciclohexano espirocíclicos.
La presente invención se refiere a derivados de
ciclohexano espirocíclicos, a procedimientos para su preparación, a
medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de
derivados de ciclohexano espirocíclicos para la producción de
medicamentos.
El heptadecapéptido nociceptina es un ligando
endógeno del receptor ORL1
(Opioid-Receptor-Like -
análogo al receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp.
532-535) que forma parte de la familia de los
receptores opioides y se encuentra en muchas regiones del cerebro y
la médula espinal, y que presenta una alta afinidad por el receptor
ORL1.
El receptor ORL1 es homólogo a los receptores
opioides \mu, \kappa y \delta y la secuencia de aminoácidos
del péptido nociceptina presenta una gran similitud con la de los
péptidos opioides conocidos. La activación del receptor inducida
por nociceptina conduce a una inhibición de la
adenilato-ciclasa a través del acoplamiento a
proteínas G_{i/o} (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp.
532-535).
Después de una administración
intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una
actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos
animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp.
792-794). Estos resultados se pueden explicar como
una inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col.,
Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). En este
contexto también se ha podido identificar una actividad ansiolítica
de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94,
1997, 14854-14858).
Por otra parte, en diferentes modelos animales
también se ha podido demostrar un efecto antinociceptivo de la
nociceptina, en especial después de una administración intratecal.
La nociceptina tiene un efecto antinociceptivo en diferentes
modelos de dolor, por ejemplo en el ensayo Tail Flick en
ratones (King y col., Neurosci. Lett., 223, 1997,
113-116). También se ha podido identificar un efecto
antinociceptivo de la nociceptina en modelos de dolor neuropático,
lo cual es especialmente interesante teniendo en cuenta que la
eficacia de la nociceptina aumenta después de una axotomía de
nervios espinales, al contrario que en el caso de los opioides
clásicos, cuya eficacia disminuye bajo estas condiciones (Abdulla y
Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).
El receptor ORL1 interviene además en la
regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos
son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Manabe y col.,
Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad
auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp.
1858-1864) y muchos otros procesos. En un artículo
general de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000,
1261-1283) se muestra una sinopsis de las
indicaciones o los procesos biológicos en los que el receptor ORL1
desempeña o muy probablemente podría desempeñar un papel. Entre
otros se mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la
conducta alimentaria, influencia en \mu-agonistas
como la morfina, tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción
del potencial de adicción de opioides, ansiolisis, modulación de la
actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de
la distribución de neurotransmisores, en particular de glutamato,
serotonina y dopamina, y, en consecuencia, enfermedades
neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular,
provocación de erecciones, diuresis, antinatriuresis, economía
electrolítica, presión arterial, enfermedades de reservorios de
agua, motilidad intestinal (diarrea), efectos relajantes en las
vías respiratorias, reflejo de micturición (incontinencia urinaria).
También se discute la utilización de agonistas y antagonistas como
anoréxicos, analgésicos (también en administración conjunta con
opioides) o nootrópicos.
Las posibilidades de utilización de los
compuestos que se unen al receptor ORL1 y lo activan o inhiben son,
por ello, variadas. Junto a éstos, los receptores opioides, tales
como el receptor \mu, pero también los otros subtipos de estos
receptores opioides, es decir, \delta y \kappa, desempeñan
igualmente un papel importante precisamente en el campo de la
terapia del dolor, pero también en otras de las indicaciones arriba
mencionadas. Por consiguiente, resulta favorable que el compuesto
también tenga efecto sobre estos receptores opioides.
El documento EP 0466548 da a conocer derivados
de
1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbonilo
espirocíclicos, pero que no portan ningún grupo amino en el anillo
saturado espirocíclico. Estos compuestos tienen efecto
analgésico.
Un objetivo de la presente invención consistía
en poner a disposición principios activos que actuaran sobre el
sistema nociceptina/receptor ORL1 y, en consecuencia, que fueran
adecuados para medicamentos, en particular para el tratamiento de
las diferentes enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo
con el estado actual de la técnica, o para utilizarlos en las
indicaciones mencionadas en éste.
\newpage
Por consiguiente, un objeto de la invención
consiste en derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula
general I,
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2} representan,
independientemente entre sí, H,
alquilo(C_{1-5}) ramificado o no
ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, o CHO; o los
grupos R^{1} y R^{2} representan juntos
CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6}; siendo R^{11} igual a H
o alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o
insaturado, ramificado o no ramificado, no
sustituido;
- R^{3}
- representa alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; (hetero)cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo o (hetero)cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
- W
- representa NR^{4}, O o S; siendo R^{4} igual a H, alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido o no sustituido;
- \quad
- siendo R^{12} igual a H, alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; (hetero)cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, (hetero)cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; OR^{13}; o NR^{14}R^{15};
- R^{5}
- representa =O; H; COOR^{13}, CONR^{13}, OR^{13}; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
- R^{6}
- representa H; F, Cl, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{2}OR^{13}, CN, COOR^{13}, NR^{14}R^{15}; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; o
R^{5} y R^{6} representan
juntos (CH_{2})_{n}, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo
algunos átomos de hidrógeno individuales ser sustituidos también por
F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, CN o
alquilo(C_{1-5});
R^{7}, R^{8}, R^{9} y
R^{10} representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I,
NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13},
SO_{2}OR^{13}, SO_{2}NH_{2}, CN, COOR^{13},
NR^{14}R^{15}; alquilo(C_{1-5}),
(hetero)cicloalquilo(C_{3-8}),
sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o
heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o
arilo, (hetero)cicloalquilo(C_{3-8})
o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en
cada caso saturado o insaturado, ramificado o no
ramificado;
- \quad
- siendo R^{13} igual a H, alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; o (hetero)cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido;
- \quad
- R^{14} y R^{15} significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; o R^{14} y R^{15} forman juntos CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{16}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6},
- \quad
- siendo R^{16} igual a H o alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido;
- X
- representa O, S, SO, SO_{2} o NR^{17}; representando R^{17} H, alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR^{12} o SO_{2}R^{12};
y en el caso de los grupos R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}
por el concepto "sustituido" en relación
con "alquilo" se entiende la sustitución de uno o más grupos
hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-(hetero)cicloalquilo,
NH-alquil-OH,
N(alquilo)_{2},
N((hetero)cicloalquilo)_{2},
N(alquilo-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-alquil-OH; S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C_{1-6}), C(=S)alquilo(C_{1-6}), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)N((hetero)cicloalquilo)_{2}, SO-alquilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H o (hetero)cicloalquilo; y en el caso del grupo R^{5} también es posible adicionalmente la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por O-arilo, estando el arilo sustituido de forma simple o no sustituido;
N(alquilo-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-alquil-OH; S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C_{1-6}), C(=S)alquilo(C_{1-6}), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)N((hetero)cicloalquilo)_{2}, SO-alquilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H o (hetero)cicloalquilo; y en el caso del grupo R^{5} también es posible adicionalmente la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por O-arilo, estando el arilo sustituido de forma simple o no sustituido;
y
por el concepto "sustituido de forma simple o
múltiple" en relación con "arilo" y
"(hetero)cicloalquilo" se entiende la sustitución
simple o múltiple, por ejemplo doble, triple, cuádruple o quíntuple,
de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl,
Br, I, CN, NH_{2}, NH-alquilo,
NH-(hetero)cicloalquilo,
NH-alquil-OH,
N(alquilo)_{2},
N((hetero)cicloalquilo)_{2}, N(alquilo-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-alquilo-OH, CHO, C(=O)alquilo(C_{1-6}), C(=S)alquilo(C_{1-6}), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)N((hetero)cicloalquilo)_{2}, S(O)-alquilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, CF_{3}, =O, =S; alquilo o (hetero)cicloalquilo;
N((hetero)cicloalquilo)_{2}, N(alquilo-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-alquilo-OH, CHO, C(=O)alquilo(C_{1-6}), C(=S)alquilo(C_{1-6}), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)N((hetero)cicloalquilo)_{2}, S(O)-alquilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, CF_{3}, =O, =S; alquilo o (hetero)cicloalquilo;
y
por el concepto "sustituido de forma simple o
múltiple" en relación con "heteroarilo" se entiende la
sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple, cuádruple
o quíntuple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo
por F, Cl, Br, I, CN, NH_{2}, NH-alquilo,
NH-arilo, NH-heteroarilo,
NH-alquilarilo,
NH-alquilheteroarilo,
NH-(hetero)cicloalquilo,
NH-alquil-OH,
N(alquilo)_{2}, N(alquilarilo)_{2},
N(alquilheteroarilo)_{2},
N((hetero)cicloalquilo)_{2},
N(alquil-OH)_{2}, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo,
S-arilo, S-heteroarilo,
S-alquilarilo, S-alquilheteroarilo,
S-alquil-OH,
S-alquil-SH, OH,
O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo,
O-arilo, O-heteroarilo,
O-alquilarilo, O-alquilheteroarilo,
O-alquil-OH, CHO,
C(=O)alquilo(C_{1-6}),
C(=S)alquilo(C_{1-6}),
C(=O)-(hetero)cicloalquilo,
C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo, C(=O)NH_{2},
C(=O)NH-alquilo,
C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo,
C(=O)N(alquilo)_{2},
C(=O)N((hetero)cicloalquilo)_{2},
S(O)-alquilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H,
CF_{3}, =O, =S; alquilo, (hetero)cicloalquilo, arilo y/o
heteroarilo;
la expresión "arilo" significa un sistema
de anillo carbocíclico con al menos un anillo aromático pero sin
heteroátomos en ninguno de los anillos, pudiendo los grupos arilo
estar condensados en caso dado con otros sistemas de anillo
saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos;
la expresión "heteroarilo" representa un
grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene como
mínimo 1 y en caso dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, siendo los
heteroátomos, iguales o diferentes, nitrógeno, oxígeno o azufre y
pudiendo el heterociclo también formar parte de un sistema bicíclico
o policíclico;
la expresión "(hetero)cicloalquilo"
representa un hidrocarburo cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de
carbono, pudiendo los hidrocarburos estar saturados o insaturados,
pero no aromáticos, y pudiendo uno o dos átomos de carbono ser
sustituidos en caso dado por un heteroátomo S, N u O;
en forma de racemato, de enantiómeros,
diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de
un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o
sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
En la unión de los diferentes grupos, por
ejemplo R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}, y también en la unión
de los grupo con sus sustituyentes, por ejemplo OR^{13},
SR^{13}, SO_{2}R^{13} o COOR^{13}, un sustituyente, por
ejemplo R^{13}, puede adoptar diferentes significados para dos o
más grupos dentro de una sustancia, por ejemplo R^{7}, R^{8},
R^{9} y R^{10}.
Los compuestos según la invención muestran una
buena unión al receptor ORL1, pero también a otros receptores
opioides.
En el sentido de esta invención, las expresiones
"alquilo(C_{1-5})" y
"alquilo(C_{1-3})" incluyen grupos
hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, que pueden ser de
cadena ramificada o lineal, de 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C o 1, 2 ó
3 átomos de C, respectivamente, es decir,
alcanilos(C_{1-5}),
alquenilos(C_{2-5}) y
alquinilos(C_{2-5}) o
alcanilos(C_{1-3}),
alquenilos(C_{2-3}) y
alquinilos(C_{2-3}). Los alquenilos
presentan al menos un enlace doble C-C y los
alquinilos al menos un enlace triple C-C.
Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que
incluye metilo, etilo, n-propilo,
2-propilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo, 2-hexilo; etilenilo
(vinilo), etinilo, propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2},
-CH=CH-CH_{3},
-C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo
(-CH-C\equivCH,
-C\equivC-CH_{3}),
1,1-dimetiletilo,
1,1-dimetilpropilo, butenilo, butinilo, pentenilo y
pentinilo.
Para los fines de esta invención, la expresión
"(hetero)cicloalquilo" o
"(hetero)cicloalquilo(C_{3-8})"
significa hidrocarburos cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de
carbono, pudiendo tratarse de hidrocarburos saturados o insaturados
(pero no aromáticos). En relación con
"(hetero)cicloalquilo", el concepto también incluye
(hetero)cicloalquilos saturados o insaturados (pero no
aromáticos) en los que uno o dos átomos de carbono se han
sustituido por un heteroátomo de S, N u O. Ventajosamente, el
"(hetero)cicloalquilo(C_{3-8})"
se selecciona de entre el grupo que incluye ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, pero
también tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo,
piperidinilo, piperazinilo, pirazolinonilo y pirrolidinilo.
Por el concepto
(CH_{2})_{3-6} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
En el sentido de esta invención, la expresión
"arilo" significa sistemas de anillo carbocíclicos con al menos
un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los
anillos, entre otros: fenilos, naftilos y fenantrenilos,
fluorantenilos, fluorenilos, indanilos y tetralinilos. Los grupos
arilo también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo
saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Los grupos
fenilo o naftilo son especialmente ventajosos.
La expresión "heteroarilo" representa un
grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene como
mínimo 1 y en caso dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, pudiendo
estos heteroátomos ser iguales o diferentes. El heterociclo también
puede formar parte de un sistema bicíclico o policíclico. Los
heteroátomos preferentes son nitrógeno, oxígeno y azufre.
Preferentemente, el grupo heteroarilo se selecciona de entre el
grupo que incluye pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo),
benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, benzotiadiazolilo,
benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo,
ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo,
fenotiazinilo u oxadiazolilo, pudiendo tener lugar la unión con los
compuestos de estructura general I a través de cualquiera de los
miembros posibles del anillo del grupo heteroarilo.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sustituido" en relación con "alquilo" se entiende la
sustitución de uno o más grupos hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN,
NH_{2}, NH-alquilo,
NH-(hetero)cicloalquilo,
NH-alquilo-OH,
N(alquilo)_{2},
N((hetero)cicloalquilo)_{2},
N(alquil-OH)_{2}, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo,
S-alquil-OH;
S-alquil-SH, OH,
O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo,
O-alquil-OH, CHO,
C(=O)alquilo(C_{1-6}),
C(=S)alquilo(C_{1-6}),
C(=O)-(hetero)cicloalquilo,
C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO_{2}H,
O-arilo, CO_{2}-alquilo,
C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo,
C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo,
C(=O)N(alquilo)_{2},
C(=O)N((hetero)cicloalquilo)_{2},
SO-alquilo, SO_{2}-alquilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, debiendo entenderse por "grupos
sustituidos de forma múltiple" aquellos que están sustituidos
varias veces, por ejemplo dos o tres veces, en átomos diferentes o
iguales, por ejemplo tres veces en el mismo átomo C, como en el caso
del CF_{3} o -CH_{2}CF_{3}, o en lugares diferentes, como en
el caso del
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. La
sustitución múltiple puede tener lugar con sustituyentes iguales o
diferentes. Dado el caso, un sustituyente también puede estar
sustituido a su vez; por ejemplo, -O-alquilo también
incluye, entre otros,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH.
En el sentido de esta invención, por
"sustituido de forma simple o múltiple" en relación con
"arilo", "heteroarilo" y "cicloalquilo" se entiende
la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple,
cuádruple o quíntuple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema
de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo, NH-alquilarilo,
NH-alquilheteroarilo,
NH-(hetero)cicloalquilo,
NH-alquil-OH,
N(alquilo)_{2}, N(alquilarilo)_{2},
N(alquilheteroarilo)_{2},
N((hetero)cicloalquilo)_{2},
N(alquil-OH)_{2}, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo,
S-arilo, S-heteroarilo,
S-alquilarilo, S-alquilheteroarilo,
S-(hetero)cicloalquilo,
S-alquil-OH,
S-alquil-SH, OH,
O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo,
O-arilo, O-heteroarilo,
O-alquilarilo, O-alquilheteroarilo,
O-(hetero)cicloalquilo,
O-alquil-OH, CHO,
C(=O)alquilo(C_{1-6}),
C(=S)alquilo(C_{1-6}),
C(=O)-(hetero)cicloalquilo,
C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo, C(=O)NH_{2},
C(=O)NH-alquilo,
C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo,
C(=O)N(alquilo)_{2},
C(=O)N((hetero)cicloalquilo)_{2},
S(O)-alquilo,
SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H,
CF_{3}, =O, =S; alquilo, (hetero)cicloalquilo, arilo y/o
heteroarilo; en un átomo o en caso dado en átomos diferentes
(pudiendo un sustituyente estar sustituido a su vez en caso dado).
La sustitución múltiple tiene lugar con el mismo sustituyente o con
sustituyentes diferentes.
Por el concepto "sal" se ha de entender
cualquier forma del principio activo según la invención en la que
éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un
contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este
concepto también se han de entender complejos del principio activo
con otras moléculas e iones, en particular complejos formados a
través de interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto
se entienden (y esto constituye también una forma de realización
preferente de esta invención) sales fisiológicamente compatibles,
en particular sales fisiológicamente compatibles con cationes o
bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o
también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o
un catión fisiológicamente compatible.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se
entienden sales de al menos uno de los compuestos según la
invención, en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en
el nitrógeno, como catión, con al menos un anión, que son
fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización
en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta
invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un
ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio
activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que son
fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización
en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente
compatibles de determinados ácidos se mencionan las sales de los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico, sacárico, monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
\alpha-lipoico, acetilglicina, ácido
acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal
clorhidrato, citrato y hemicitrato son especialmente
preferentes.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se
entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos
inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente compatibles,
principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El
clorhidrato o el citrato son especialmente preferentes. Como
ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico, sacárico, monometilsebácico,
5-oxo-prolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
\alpha-lipoico, acetilglicina, ácido
acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se
entienden sales de al menos uno de los compuestos según la
invención, en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado),
como anión, con al menos un catión, preferentemente inorgánico, que
son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de
utilización en humanos y/o mamíferos.
Son especialmente preferentes las sales de
metales alcalinos y alcalinotérreos, y también sales amónicas, pero
principalmente sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o
(di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal formada con un catión fisiológicamente compatible" se
entienden sales de al menos uno de los compuestos correspondientes,
como anión, con al menos un catión inorgánico fisiológicamente
compatible, principalmente en caso de utilización en humanos y/o
mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales
alcalinos y alcalinotérreos, y también sales amónicas, pero
principalmente sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o
(di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En una forma de realización preferente de los
derivados de ciclohexano espirocíclicos según la invención
R^{1} y R^{2} representan,
independientemente entre sí, H,
alquilo(C_{1-5}) ramificado o no
ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, o
CHO;
- R^{3}
- representa fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple en el anillo o no sustituido;
- R^{5}
- representa H, alquilo(C_{1-5}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o COOR^{13};
- R^{6}
- representa H o alquilo(C_{1-5});
R^{7}, R^{8}, R^{9} y
R^{10} representan, independientemente entre sí, H,
alquilo(C_{1-5}) ramificado o no
ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, NH_{2}, COOH, COOCH_{3},
NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, SO_{3}H,
SO_{2}NH_{2}, piridilo o
fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la invención también son
preferentes los derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula
general I, en los que
- W
- representa NR^{4}, O o S, y X significa O, S, SO, SO_{2} o NR^{17};
R^{1} y R^{2} representan,
independientemente entre sí, H,
alquilo(C_{1-4}) ramificado o no
ramificado, no sustituido, o
CHO;
- R^{3}
- representa (CH_{2})_{n}-arilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple en el arilo o no sustituido, con n = 0-2;
- R^{4}
- representa H, alquilo(C_{1-3}) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y/o
R^{5} y R^{6} representan en
cada caso H
y/o
R^{7}, R^{8}, R^{9} y
R^{10} representan, independientemente entre sí, H,
alquilo(C_{1-5}),
O-alquilo(C_{1-3}), en cada
caso ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido
de forma simple o múltiple o no sustituido; F, Cl, Br, I, CF_{3},
OH, SH, SCH_{3}, OCH_{3}, NH_{2}, COOH, COOCH_{3},
NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, SO_{3}H,
SO_{2}NH_{2}, piridilo o
fenilo;
siendo especialmente preferentes los compuestos
en los que W representa NR^{4}, y X representa O, NH o
NCOR^{12}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización especialmente
preferente de los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la
invención
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H o CH_{3}, no siendo R^{1} y
R^{2} iguales a H al mismo
tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización especialmente
preferente de los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la
invención
- R^{3}
- representa fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple en el anillo o no sustituido;
en particular
- R^{3}
- representa fenilo, bencilo, fenetilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-fluor-3-clorofenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluor-4-clorofenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 4-fluor-3-metilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 2-metiltiofenilo, 3-metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo, 5-fluor-2-metoxifenilo, 4-cloro-3-trifluorometilo o 4-bromo-2-metilfenilo;
de forma totalmente preferente
- \quad
- fenilo, bencilo, fenetilo, 4-fluorofenilo y 3-fluorofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización totalmente
preferente de los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la
invención
el grupo R^{5} representa H, CH_{3}, COOH,
COOCH_{3} o CH_{2}OH; el grupo R^{6} representa H; R^{7},
R^{8}, R^{9} y R^{10} significan, independientemente entre sí,
H, alquilo(C_{1-5}) ramificado o no
ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, OCH_{3}, NH_{2}, COOH, COOCH_{3},
NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, SO_{3}H,
SO_{2}NH_{2}, piridilo o fenilo;
preferentemente
los grupos R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}
representan H; o uno de los grupos R^{7}, R^{8}, R^{9} y
R^{10} representa H, alquilo(C_{1-5})
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no sustituido, en particular metilo; y también F, Cl, Br, I, OH,
OCH_{3}, COOH, COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3},
N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, SO_{3}H,
SO_{2}NH_{2}, piridilo o fenilo; mientras que los demás grupos
son iguales a H, siendo uno de los grupos R^{8} y R^{9}
preferentemente diferentes de H;
o
dos de los grupos R^{7}, R^{8}, R^{9} y
R^{10}, preferentemente los grupos R^{8} y R^{9}, representan,
independientemente entre sí, H,
alquilo(C_{1-6}) ramificado o no
ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
en particular metilo; y también F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, COOH,
COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2},
NO_{2}, SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, piridilo o fenilo; mientras
que los demás grupos son iguales a H.
\vskip1.000000\baselineskip
También son especialmente preferentes los
compuestos en los que W significa NR^{4}; siendo R^{4} igual a
H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo, y siendo X igual a O, NH o
NCOR^{12}.
\newpage
En una forma de realización totalmente
preferente de los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la
invención R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí,
H o CH_{3}, en particular CH_{3}; y R^{3} significa
fenilo.
Son totalmente preferentes los compuestos del
siguiente grupo:
clorhidrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno,
citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno,
L-tartrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno,
triflato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno,
hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-dioxafluoreno,
diclorhidrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
clorhidrato de
2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
clorhidrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metoxi-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
hemicitrato de
6-bromo-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-6-nitro-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
citrato de
6-cloro-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
citrato de
3,9-dimetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-9-fenil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
hemicitrato de
1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol,
citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
citrato de
2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
citrato de
2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
diclorhidrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
hemicitrato de
3,6-dimetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
citrato de
3,6-dimetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-9-fenil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
metanosulfonato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno,
metanosulfonato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno,
citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-9-oxa-2-tiafluoreno,
citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo-[4,5]furo[2,3-c]piridina,
citrato de
6,6-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-octahidro-5-oxa-7-azabenzo[c]fluoreno,
hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-bromo-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol-6-ol,
citrato de
(3S)-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-3-metoxicarbonil-1H-2,9-diazafluoreno,
citrato de
(3S)-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno-3-metanol,
1,1-(3-dimetilamino-3-feniletil-pentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
hemicitrato de
1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametileno)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
metanosulfonato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno,
citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno,
citrato de 2-óxido de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno,
1,1-(3-dimetilamino-3-bencilpentametileno)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno,
en caso dado también en forma de mezcla.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sustancias según la invención actúan por
ejemplo sobre el receptor ORL1, que es relevante en relación con
diferentes enfermedades, de modo que son adecuadas como principios
activos farmacéuticos en medicamentos. Por consiguiente, otro
objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen al
menos un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención y
en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/o en
caso dado otros principios activos.
Además de como mínimo un derivado de ciclohexano
espirocíclico según la invención, los medicamentos según la
invención contienen en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares
adecuados, también materiales vehículo, materiales de carga,
disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes, y se pueden
administrar como medicamentos líquidos en forma de soluciones para
inyección, gotas o jugos, como medicamentos semisólidos en forma de
granulados, pastillas, píldoras, parches, cápsulas,
apósitos/apósitos en pulverización o aerosoles. La selección de los
materiales auxiliares, etc. y de la cantidad a utilizar de los
mismos depende de la forma de administración del medicamento, es
decir, vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por
ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos. Para la
administración oral son adecuados los preparados en forma de
pastillas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes; y
para la administración parenteral, tópica y por inhalación son
adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil
reconstitución y aerosoles. Los derivados de ciclohexano
espirocíclicos según la invención en un depósito, en forma disuelta
o en un parche, dado el caso añadiendo agentes promotores de la
penetración en la piel, son preparados adecuados para la
administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o
percutánea pueden liberar los derivados de ciclohexano
espirocíclicos según la invención de forma retardada. Los derivados
de ciclohexano espirocíclicos según la invención también se pueden
utilizar en formas de depósito de larga duración parenterales, por
ejemplo implantes o bombas implantadas. En principio también se
pueden añadir a los medicamentos según la invención otros principios
activos conocidos por los especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar a
los pacientes varía en función del peso del paciente, del tipo de
administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad.
Normalmente se administran de 0,00005 a 50 mg/kg, preferentemente
de 0,001 a 0,5 mg/kg, de al menos un derivado de ciclohexano
espirocíclico según la invención.
Para todas las formas de los medicamentos según
la invención arriba indicadas es especialmente preferente que el
medicamento, además de al menos un derivado de ciclohexano
espirocíclico, también contenga otro principio activo,
principalmente un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en
particular morfina, o un anestésico, preferentemente hexobarbital o
halotano.
En una forma preferente del medicamento, éste
contiene un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención
en forma de diastereoisómero puro y/o enantiómero, en forma de
racemato o en forma de mezcla equimolar o no equimolar de
diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Como se puede leer en la introducción, en la
descripción del estado actual de la técnica, el receptor ORL1 ha
sido identificado principalmente en casos de dolor. En consecuencia,
los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la invención se
pueden utilizar para producir un medicamento para el tratamiento del
dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en la utilización de un derivado de ciclohexano
espirocíclico según la invención para producir un medicamento para
el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral,
neuropático o crónico.
Otro objeto de la invención consiste en la
utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la
invención para producir un medicamento para el tratamiento de
estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés,
depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil,
disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y
memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o
dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones
sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión,
tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal
deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia,
obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia
urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o
para la administración conjunta en caso de tratamiento con un
analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o
antinatriuresis, como ansiolítico, para la modulación de la
actividad motora, para la modulación de la distribución
neurotransmisora y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de
abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción de
opioides.
En una de las utilizaciones arriba indicadas
puede ser preferente que el derivado de ciclohexano espirocíclico
utilizado se encuentre en forma de diastereoisómero puro y/o
enantiómero, en forma de racemato o en forma de mezcla equimolar o
no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para el tratamiento, sobre todo en una de las
indicaciones arriba mencionadas, de un mamífero no humano o un
humano que requiera un tratamiento para el dolor, en particular de
dolor crónico, mediante la administración de una dosis
terapéuticamente eficaz de un derivado de ciclohexano espirocíclico
según la invención, o de un medicamento según la invención.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para la preparación de los derivados de ciclohexano
espirocíclicos según la invención tal como se indica en la siguiente
descripción y los ejemplos. En este contexto es particularmente
adecuado un procedimiento, denominado en lo sucesivo procedimiento
principal, para la preparación de un derivado de ciclohexano
espirocíclico según la invención que incluye los pasos indicados más
abajo,
donde X, W, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen el significado
indicado para los compuestos de fórmula I según la invención, y
R^{01} y R^{02} tienen el significado indicado para R^{1} y
R^{2} en los compuestos de fórmula I según la invención y además
pueden representar, independientemente entre sí, un grupo
protector:
Para preparar los compuestos de fórmula general
Ia, se someten a reacción las cetonas de fórmula general A con los
compuestos heteroaromáticos de fórmula general B añadiendo ácido o
sus trimetilsilil ésteres, por ejemplo trimetilsilil éster de los
ácidos trifluorometanosulfónico, acético, fosfórico, metanosulfónico
o trifluoroacético, en un disolvente adecuado, por ejemplo
dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dietil éter
o nitrometano. La preparación del producto intermedio cetónico A
tiene lugar en particular de acuerdo con las siguientes
instrucciones:
\newpage
- a.
- una ciclohexano-1,4-diona según la fórmula II protegida con los grupos S^{1} y S^{2}, que representan grupos protectores (por ejemplo alquilo sustituido o no sustituido, en particular (CH_{2})_{n} con n = 2-4), se somete a reacción, en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02}, con un cianuro, preferentemente cianuro de potasio o TMSCN, para obtener un derivado 1-amino-4-oxociclohexanocarbonitrilo N-sustituido protegido según la fórmula III;
- en caso dado a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de los compuestos con R^{01} y/o R^{02} = grupo protector, al menos en una ocasión se disocia el grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} = H, al menos en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura;
\vskip1.000000\baselineskip
- b.
- el aminonitrilo de fórmula III se somete a reacción con reactivos organometálicos, preferentemente reactivos de Grignard o reactivos orgánicos con contenido en litio, de fórmula metal-R^{3}, con lo que se forma un compuesto de fórmula IV;
- en caso dado a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de los compuestos con R^{01} y/o R^{02} = grupo protector, al menos en una ocasión se disocia el grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} = H, al menos en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura;
\vskip1.000000\baselineskip
- c.
- en el compuesto de fórmula IV se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado de 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula A;
- en caso dado a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de los compuestos con R^{01} y/o R^{02} = grupo protector, al menos en una ocasión se disocia el grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} = H, al menos en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura;
teniendo X, W, R^{3}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen el significado indicado
para los compuestos de fórmula I según la invención,
y
teniendo R^{01} y R^{02} el significado
indicado para R^{1} y R^{2} en los compuestos de la fórmula I
según la invención y además pueden representar, independientemente
entre sí, un grupo protector.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, la preparación también puede
tener lugar de acuerdo con el siguiente esquema, en el que X, W,
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}
tienen el significado indicado para los compuestos de fórmula I
según la invención, y R^{01} y R^{02} tienen el significado
indicado para R^{1} y R^{2} en los compuestos de fórmula I según
la invención y además pueden representar, independientemente entre
sí, un grupo protector.
Los derivados de ciclohexano espirocíclicos de
fórmula general I en los que X significa NR^{17} y R^{17}
significa COR^{12} o SO_{2}R^{12} se pueden obtener mediante
la reacción de los derivados de ciclohexano espirocíclicos de
fórmula general I en los que X significa NH con un anhídrido o un
cloruro de ácido y añadiendo una base, por ejemplo trietilamina.
Preferentemente, esta reacción tiene lugar bajo irradiación con
microondas.
Los derivados de ciclohexano espirocíclicos de
fórmula general I en los que X significa SO o SO_{2} se pueden
obtener mediante la reacción de los derivados de ciclohexano
espirocíclicos de fórmula general I en los que X significa S con un
agente oxidante, por ejemplo H_{2}O_{2}.
El aislamiento de los compuestos según la
invención mediante cromatografía en columna con Kieselgel como fase
estacionaria y acetato de etilo, metanol, etanol, mezclas de acetato
de etilo y metanol o etanol, o mezclas de acetato de etilo y dietil
éter como agente eluyente conduce a una separación de los diferentes
diastereoisómeros de diferente polaridad. Éstos se caracterizaron en
base al tiempo de propagación durante la separación como
"diastereoisómero más apolar" (tiempo de propagación más corto)
hasta "diastereoisómero más polar" (tiempo de propagación
más
largo).
largo).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención, pero no limitan la idea general de la misma.
Los rendimientos de los compuestos producidos no
han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La indicación "éter" significa dietil éter,
"EE" acetato de etilo y "DCM" diclorometano. La indicación
"equivalentes" significa equivalentes de cantidades de
sustancia, "p.f." punto de fusión o intervalo de fusión,
"desc." descomposición, "TA" temperatura ambiente,
"abs." absoluto (anhidro), "rac." racémico, "conc."
concentrado, "min" minutos, "h" horas, "d" días, "%
en volumen" por ciento en volumen, "% en masa" por ciento en
masa y "M" es una indicación de la concentración en mol/l.
Como fase estacionaria para la cromatografía en
columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) de
la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se
llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60
F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los agentes
eluyentes para los análisis cromatográficos están indicadas siempre
en volumen/volumen.
Los compuestos utilizados más abajo se podían
obtener comercialmente o su preparación es conocida en el estado
actual de la técnica o ha sido derivada del estado actual de la
técnica de modo evidente para los especialistas. Las siguientes
referencias son particularmente relevantes a este respecto:
Jirkovsky y col., J. Heterocycl. Chem., 12, 1975,
937-940; Campaigne y col., J. Heterocycl. Chem., 2,
1965, 231-235; Efange y col., J. Med. Chem., 41,
1998, 4486-4491; Ellingboe y col., J. Med. Chem.,
35, 1992, 1176-1183; Pearson y col., Aust. J.
Chem., 44, 1991, 907-917; Yokohama y col., Chem.
Pharm. Bull., 40, 1992, 2391-2398; Beck y col., J.
Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada y col.,
Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden y
col., Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412; Lednicer y
col., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430.
\vskip1.000000\baselineskip
Y
Y
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
A una solución de
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(1,1 g, 5,07 mmol) y
3-(2-trimetilsilanoxietil)-1H-indol
(1,4 g, 6,01 mmol) en DCM (30 ml) a -78ºC bajo atmósfera de argón
se añadió bajo agitación trimetilsilil éster de ácido
trifluorometanosulfónico a lo largo de 5 minutos. La carga se agitó
durante 1 hora a -78ºC. A continuación, la carga se llevó a TA a lo
largo de un período de 4 horas y luego se agitó durante otras 10
horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó
con NaOH 1M (30 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica
se separó y la fase acuosa residual se extrajo con DCM (2 x 30 ml).
Las fases orgánicas reunidas se lavaron con NaOH 1M (1 x 30 ml) y
agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de
retirar el disolvente por destilación, se obtuvo un sólido amarillo
que se lavó con EE.
Después de recristalizar el producto crudo
residual a partir de tolueno, se aisló el isómero apolar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
con un rendimiento de 0,8 g, que presentaba un punto de fusión de
279-284ºC. La solución madre restante y la solución
de lavado con EE se concentraron. Mediante purificación por
cromatografía en columna en Kieselgel en primer lugar con EE/etanol
(relación en volumen 8:2) y luego con EE/etanol (relación en volumen
1:1) se separaron el compuesto apolar previamente aislado (150 mg)
y también otro isómero polar. Después de recristalización a partir
de tolueno se obtuvo el producto polar con un rendimiento de 60 mg y
un punto de fusión de 230-235ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
En una mezcla de ácido acético (4 ml) y un 85
por ciento en masa de ácido fosfórico (1 ml) se disolvieron
triptofol (322 mg, 2,0 mmol) y
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(435 mg, 2,0 mmol) bajo agitación y refrigeración con hielo y bajo
atmósfera de argón. La mezcla se agitó a TA a lo largo de la noche.
El sólido formado se aspiró y se lavó con metanol. De los dos
diastereoisómeros posibles, sólo se obtuvo el diastereoisómero polar
en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 600 mg y un
punto de fusión de 280-284ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
C
Bajo atmósfera de argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(868 mg, 4 mmol) y triptofol (644 mg, 4 mmol) en DCM abs. (30 ml).
A esta solución se añadió trietilamina (0,07 ml, 0,5 mmol). A
continuación se llevó a cabo una adición muy rápida de
trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,9 ml, 4,7
mmol). La carga se agitó durante 20 horas a TA. Para la elaboración,
la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (50 ml) y se agitó
durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa
restante se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato
de sodio. El residuo obtenido, en gran parte sólido después de
retirar el disolvente por destilación, se mezcló con metanol (40
ml), se calentó y se agitó durante 15 horas. El sólido suspendido
consistía en el diastereoisómero apolar. El diastereoisómero polar
se encontraba en la solución metanólica. La recristalización a
partir de isopropanol produjo cristales algodonosos que contenían
un equivalente de isopropanol. El punto de fusión del producto
recristalizado era de 289-
293ºC.
293ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
D
Bajo atmósfera de argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(434 mg, 2 mmol) y triptofol (322 mg, 4 mmol) en DCM abs. (20 ml).
A continuación se llevó a cabo una adición muy rápida de
trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,4 ml, 2,07
mmol). La carga se agitó durante 18 horas a TA. Para la elaboración,
la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (20 ml) y se agitó
durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa
residual se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato
de sodio. El residuo obtenido en gran parte sólido después de
retirar el disolvente por destilación, se mezcló con metanol (20
ml), se calentó y se agitó durante 15 horas. El sólido suspendido
consistía en el diastereoisómero apolar. El diastereoisómero polar
se encontraba en la solución metanólica. El diastereoisómero apolar
se obtuvo con un rendimiento de 571 mg y un punto de fusión de
284-286ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
E
Bajo atmósfera de argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(651 mg, 3 mmol) y
3-(2-trimetilsilaniloxietil)-1H-indol
(699 mg, 3 mmol) en DCM abs. (20 ml). A continuación se llevó a cabo
una adición muy rápida de ácido trifluorometanosulfónico (0,28 ml,
3,16 mmol). La carga se agitó durante 20 horas a TA. Para la
elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (20 ml) y
se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase
acuosa residual se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato
de sodio. El residuo sólido obtenido después de retirar el
disolvente por destilación consistía en el diastereoisómero apolar
(800 mg).
\newpage
Para preparar el clorhidrato, el
diastereoisómero apolar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(500 mg) se disolvió en 2-butanona (40 ml), se
mezcló con clorotrimetilsilano (250 \mul, 1,98 mmol) y se agitó
durante 3 horas a TA. El sólido formado se aspiró. De este modo se
obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero apolar con un rendimiento
de 420 mg en forma de un sólido blanco con un punto de fusión de
278-280ºC.
Se llevaron a cabo análisis para comprobar la
tolerabilidad cardiovascular del Ejemplo 1. Se comprobó que el
Ejemplo 1 presenta ventajas con respecto a la tolerabilidad
cardiovascular en comparación con dos opioides, fentanilo y
sulfentanilo, utilizados en la clínica.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del diastereoisómero polar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(50 mg, 0,138 mmol) en 2-butanona (10 ml) se añadió
clorotrimetilsilano (25 \mul, 0,198 mmol). Después de un tiempo de
reacción de 2 horas se aisló el clorhidrato del diastereoisómero
polar precipitado con un rendimiento de 36 mg y un punto de fusión
de 217-272ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar el hemicitrato, el
diastereoisómero apolar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(1,2 g, 3,33 mmol) se disolvió en etanol caliente (350 ml) y se
mezcló con una solución también caliente de ácido cítrico (1,2 g,
6,25 mmol) en etanol (30 ml). Después de enfriar la carga, ésta se
dejó reposar durante 4 horas a aproximadamente 10ºC. El sólido
formado se aspiró. De este modo se obtuvo el hemicitrato con un
rendimiento de 1,05 g en forma de un sólido blanco con un punto de
fusión de 259-265ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Y
Método
A
Bajo argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(326 mg, 1,5 mmol) y
2-(1H-indol-3-il)etanotiol
(266 mg, 1,5 mmol) en DCM abs. (10 ml). A continuación, se añadió
trimetilsilil éster de ácido metanosulfónico (254 \mul, 1,65
mmol). La carga se agitó durante 4 días a TA. Para la elaboración,
el metanosulfonato precipitado se aspiró y se lavó con DCM (3 x 0,5
ml). Se obtuvo el metanosulfonato con un rendimiento de 306 mg en
forma de un sólido blanco con un punto de fusión de
242-245ºC. La fase de DCM se ajustó a un valor
alcalino (NaOH 1M, 30 ml, 1 hora de agitación fuerte), las fases se
separaron y la fase DCM se concentró. El residuo se cubrió con una
capa de etanol abs. (10 ml) y se agitó durante 30 minutos bajo
reflujo. Después de varias horas de reposo a TA, el precipitado se
aspiró, se lavó con etanol (4 x 1 ml) y después se secó. Se obtuvo
una mezcla del diastereoisómero apolar y el diastereoisómero polar
de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno
con un rendimiento de
182 mg.
182 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
Bajo argón se disolvieron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(386,5 mg, 1,78 mmol) y
2-(1H-indol-3-il)etanotiol
(315 mg, 1,78 mmol) en ácido acético glacial (8 ml). La mezcla se
enfrió a 4ºC y se añadió gota a gota un 85 por ciento en masa de
ácido fosfórico (2 ml). A continuación, la carga se agitó durante 20
horas a TA. Para la elaboración, la suspensión formada se enfrió a
5ºC, se mezcló con NaOH 1M (60 ml) y se agitó durante 1 h a TA.
Después de añadir DCM (50 ml), la mezcla se agitó durante 2 horas a
TA. Las fases claras se separaron, la fase acuosa se extrajo con
DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio y el DCM se retiró por destilación. De este
modo se obtuvo uno de los dos diastereoisómeros de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno
en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 603 mg y un
punto de fusión de 236-238ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de diastereoisómeros (172 mg, 0,457
mmol) obtenida mediante el método A se disolvió en etanol caliente
(130 ml), se mezcló con ácido cítrico (88,6 mg, 0,461 mmol) y se
agitó durante 10 minutos a 65ºC. Después de enfriar la carga a TA,
ésta se agitó durante 20 horas. El sólido formado se aspiró, se lavó
con etanol frío (2 x 0,5 ml) y a continuación se secó. Se
obtuvieron 85 mg del hemicitrato del diastereoisómero apolar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenil-entametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno
(punto de fusión 241-243ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
La solución madre etanólica obtenida en el
Ejemplo 4 se redujo a 25 ml, se mezcló con 20 ml de Et_{2}O y se
agitó durante 1 hora a TA. El precipitado se aspiró, se lavó con
Et_{2}O (3 x 2 ml) y se secó (62 mg, p. f.
165-169ºC, mezcla de diastereoisómeros). Mediante la
adición de otros 50 ml de dietil éter se obtuvo de nuevo un sólido
blanco. Éste también se aspiró, se lavó con Et_{2}O (3 x 2 ml) y
se secó. Se obtuvieron 32 mg del citrato del diastereoisómero polar
de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno
(p. f. 155-160ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
Bajo argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217 mg, 1 mmol) y
2-(benzo[b]tiofen-3-il)etanol
(178 mg, 1 mmol) en DCM abs. (10 ml). A continuación se añadió
trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (245 \mul,
1,1 mmol). La carga se agitó durante 24 horas a TA. Una vez
transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción era de color marrón
claro y transparente. Para la elaboración se añadieron 10 g de hielo
y la fase acuosa se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 1M. Se
separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml).
Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (2 x 3 ml), se
secaron y se concentraron. Mediante extracción por agitación del
residuo con etanol (15 ml) con el calor de ebullición se obtuvo
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno
en forma de un sólido blanco diastereoisoméricamente puro con un
rendimiento de 322 mg y un punto de fusión de
219-222ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
Bajo argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(231,4 mg, 1,06 mol) y
2-(benzo[b]tiofen-3-il)etanol
(190 mg, 1,06 mmol) en DCM abs. (10 ml). A continuación se añadió
ácido metanosulfónico (130 \mul, 2 mmol). La carga se agitó
durante 20 horas a TA. Una vez transcurrido este tiempo, la mezcla
de reacción era de color marrón claro y transparente. Para la
elaboración se añadieron 20 ml de NaOH 1M y la mezcla se agitó a TA
durante 30 minutos. Se separaron las fases. La fase acuosa (pH 11)
se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se reunieron,
se lavaron con agua (4 x 10 ml), se secaron y se concentraron.
Mediante extracción por agitación del residuo con etanol (10 ml)
con el calor de ebullición se obtuvo
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno
en forma de un sólido blanco diastereoisoméricamente puro con un
rendimiento de 340 mg y un punto de fusión de
218-222ºC. Se obtuvo el mismo diastereoisómero que
con el método A.
\vskip1.000000\baselineskip
El
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno
(110 mg, 0,29 mmol) se disolvió en etanol caliente (50 ml) y se
mezcló con una solución 0,1M de ácido L-tartárico
(3,2 ml, 0,32 mmol) en etanol. Después de enfriar la carga a TA,
ésta se agitó durante 24 horas. Después de 24 horas, el disolvente
se concentró hasta un volumen residual de aproximadamente 10 ml. El
sólido precipitado se aspiró a TA, se lavó con etanol (3 x 1 ml) y
se secó. De este modo se obtuvo el L-tartrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno
en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 130 mg y un
punto de fusión de 220-224ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón se cargaron
4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona
(470,6 mg, 2 mmol) y
2-(benzo[b]tiofen-3-il)etanol
(356,5 mg, 2 mmol) en DCM abs. (20 ml). A continuación se añadió
trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,425 ml,
2,2 mmol). La carga se agitó durante 64 horas a TA. Para la
elaboración, el sólido precipitado se aspiró, se lavó con DCM (3 x
1 ml) y se secó. Se obtuvo el triflato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno
en forma de un sólido blanco diastereoisoméricamente puro con un
rendimiento de 383 mg y un punto de fusión de
212-215ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(868 mg, 4 mmol) y
2-(benzofuran-3-il)etanol
(648 mg, 4 mmol) en DCM abs. (20 ml). A continuación se llevó a
cabo una adición muy rápida de trimetilsilil éster de ácido
trifluorometanosulfónico (0,8 ml, 4,14 mmol). La carga se agitó
durante 2 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se
combinó con NaOH 1M (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase
orgánica se separó y la fase acuosa residual se extrajo con DCM (3
x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30
ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo sólido obtenido
después de retirar el disolvente por destilación se mezcló con
metanol (30 ml), se calentó y se agitó durante 15 horas. La parte
insoluble en metanol se aspiró. De este modo se obtuvo uno de los
dos diastereoisómeros posibles de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-dioxafluoreno
con un rendimiento de 650 mg y un punto de fusión de
206-208ºC. Para preparar el hemicitrato, el producto
crudo obtenido (600 mg, 1,66 mmol) se disolvió en etanol caliente
(100 ml) y se mezcló con una solución también caliente de ácido
cítrico (600 mg, 3,12 mmol) en etanol (20 ml). Después de enfriar la
mezcla a aproximadamente 5ºC precipitó un sólido, que se aspiró
después de 2 horas de reposo. De este modo se obtuvo el hemicitrato
de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-dioxafluoreno
en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 626 mg (p. f.:
201-202ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(1,09 g, 5 mmol) y triptamina (800 mg, 5 mmol) en
1,2-dicloroetano seco (50 ml) bajo exclusión de
oxígeno. A esta mezcla se añadió bajo agitación ácido
trifluoroacético (770 \mul, 10 mmol) y sulfato de sodio (2 g).
Después de 15 horas de reacción, la mezcla de reacción se combinó
de nuevo con ácido trifluoroacético (3 ml) y se agitó durante otras
16 horas a TA. Para la elaboración, el disolvente se retiró por
destilación y el residuo se mezcló con agua (20 ml). La fase acuosa
se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5 mol/l) y se extrajo con EE
(3 x 30 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se
concentró. El producto consistía en una mezcla de los dos
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluorenos
diastereoisoméricos, que se separaron mediante cromatografía en
Kieselgel con metanol. Se obtuvo el producto apolar en forma de un
sólido blanco con un rendimiento de 557 mg (31%). Para la
preparación del diclorhidrato, estos 557 mg se suspendieron en
2-butanona (7 ml) y se mezclaron con
clorotrimetilsilano (500 \mul, 3,75 mmol). El sólido formado se
aspiró y se secó. De este modo se obtuvo el diclorhidrato del
diastereoisómero apolar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 670 mg y un punto
de fusión de 243-247ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha descrito en el Ejemplo 9, también
se obtuvieron 449 mg del diastereoisómero polar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
en forma de un sólido blanco. Para la preparación del
diclorhidrato, estos 449 mg se suspendieron en
2-butanona (7 ml) y se mezclaron con
clorotrimetilsilano (417 \mul, 3,13 mmol). El sólido formado se
aspiró y se secó. De este modo se obtuvo el diclorhidrato del
diastereoisómero polar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 540 mg y un
punto de fusión de 244-246ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
El diastereoisómero apolar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
(375 mg, 1,04 mmol) se disolvió en piridina (10 ml). Después se
añadió gota a gota anhídrido acético (985 \mul, 10,43 mmol) y la
mezcla se agitó durante 2 días a TA. Para la elaboración, se retiró
la piridina por destilación y el residuo se mezcló con agua (10
ml). La carga se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5M y se extrajo
con EE (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y
se concentró por evaporación. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna en Kieselgel con metanol. De este modo se
obtuvo la acetamida del diastereoisómero apolar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 356 mg. Para la
preparación del clorhidrato, estos 356 mg se suspendieron en
2-butanona (5 ml) y se mezclaron con
clorotrimetilsilano (178 \mul, 1,34 mmol). El sólido formado se
aspiró y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato del
diastereoisómero apolar de
2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 388 mg y un
punto de fusión de 220-223ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
A una suspensión del diastereoisómero apolar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
(80 mg; 0,22 mmol) en 15 ml de acetonitrilo se añadió trietilamina
(0,31 ml; 2,23 mmol) y a continuación anhídrido acético (0,21 ml;
2,23 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 130ºC en un
recipiente cerrado en un horno microondas
(MLS-Ethos 1600 de la firma MLS GmbH, Leutkirch im
Allgäu, Alemania) durante 10 minutos a 1.000 vatios. Después se
añadió una disolución acuosa de hidróxido de potasio 5M (6 ml) y
agua (4 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10
ml). Después de separar la fase orgánica, secarla con sulfato de
sodio y retirar el disolvente al vacío, se llevó a cabo la
purificación adicional mediante cromatografía en columna en
Kieselgel con EE y metanol. Se obtuvieron 49 mg de la base
acetilada. La precipitación del clorhidrato se llevó a cabo tal como
se describe en el método A.
\vskip1.000000\baselineskip
El diastereoisómero polar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
(375 mg, 1,04 mmol) se disolvió en piridina (10 ml). Después se
añadió gota a gota anhídrido acético (985 \mul, 10,43 mmol) y la
mezcla se agitó durante 2 días a TA. Para la elaboración, se retiró
la piridina por destilación y el residuo se mezcló con agua
H_{2}O (10 ml). La carga se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5M y
se extrajo con EE (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó con sulfato
de sodio y se concentró por evaporación. El producto se purificó
mediante cromatografía en columna en Kieselgel con metanol. De este
modo se obtuvo la acetamida del diastereoisómero polar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 339 mg. Para la
preparación del clorhidrato, estos 339 mg se suspendieron en
2-butanona (5 ml) y se mezclaron con
clorotrimetilsilano (168 \mul, 1,27 mmol). El sólido formado se
aspiró y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato del
diastereoisómero polar de
2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 370 mg y un
punto de fusión de 186-188ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón se disolvieron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(550 mg, 2,5 mmol) y
5-metoxi-3-(2-trimetilsilanoxietil)-1H-indol
(789 mg, 3 mmol) en DCM abs. (30 ml). La solución se enfrió a
aproximadamente 0ºC con ayuda de una mezcla
hielo-cloruro sódico y se combinó bajo agitación con
trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,5 ml, 2,5
mmol) a lo largo de 5 minutos. La carga se enfrió en el baño helado
durante otras 3 horas, se calentó a TA durante aproximadamente 1
hora y a continuación se agitó durante otras 10 horas a TA. Para la
elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (30 ml) y
se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase
acuosa residual se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato
de sodio. El residuo obtenido, en gran parte sólido después de
retirar el disolvente por destilación, se mezcló con metanol (70
ml), se agitó durante 2 horas y la suspensión obtenida se filtró.
Se obtuvieron 478 mg de uno de los dos diastereoisómeros posibles de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metoxi-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
con un punto de fusión de 244-246ºC. Después, 430
mg de este compuesto se disolvieron en 2-butanona
(25 ml), se mezclaron con clorotrimetilsilano (250 \mul, 1,98
mmol) y se agitó durante 30 minutos a TA. El sólido formado se
aspiró. De este modo se obtuvo el clorhidrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metoxi-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 396 mg y un
punto de fusión de 279-280ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón se disolvieron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(434 mg, 2 mmol) y
3-(2-trimetilsilanoxipropil)-1H-indol
(592 mg, 2,4 mmol) en DCM abs. (15 ml). La solución se enfrió a
aproximadamente 0ºC con ayuda de una mezcla
hielo-cloruro sódico y se combinó bajo agitación con
trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,39 ml, 2
mmol) a lo largo de 5 minutos. La carga se enfrió en el baño helado
durante otras 4 horas. Después de calentarla a TA, se agitó durante
otras 20 horas. Para la elaboración, la mezcla de reacción se
combinó con NaOH 1M (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase
orgánica se separó y la fase acuosa residual se extrajo con DCM (2
x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30
ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido, en
gran parte sólido después de retirar el disolvente por destilación,
se mezcló con metanol (70 ml) y se agitó durante 2 horas. Se formó
una suspensión, a partir de la cual se obtuvo por filtración el
diastereoisómero apolar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
poco soluble en metanol, en forma de un sólido blanco con un
rendimiento de 127 mg y un punto de fusión de
306-312ºC. Después, 94 mg de este compuesto se
disolvieron en etanol caliente (50 ml) y se mezclaron con una
solución también caliente de ácido cítrico (48 mg, 0,25 mmol) en
etanol (10 ml). Después de enfriar la carga, ésta se dejó reposar
durante 3 días. El sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo
el hemicitrato del diastereoisómero apolar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
en forma de un sólido blanco (desc. a partir de 280ºC) con un
rendimiento de 67 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(149 mg, 0,69 mmol) y
1-(1H-indol-3-il)-2-propanol
(120 mg, 0,69 mmol) en ácido acético conc. (4 ml). A esta mezcla se
añadió lentamente gota a gota ácido fosfórico (1 ml, 85% en masa).
Después de 5 minutos de reacción, se formó una solución roja y en
ésta precipitó un sólido blanco. Se agitó durante 16 horas a TA.
Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (20 ml), se ajustó
a un valor pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La
fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró por
evaporación. El residuo consistía principalmente en el
diastereoisómero polar, que se obtuvo en forma de un sólido blanco
con un rendimiento de 260 mg. Para la producción del citrato, estos
260 mg (0,69 mmol) se suspendieron en etanol caliente (20 ml) y se
mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (133
mg, 0,69 mmol) en etanol (5 ml). La sustancia se disolvió por
completo y ya no se precipitó más, ni siquiera después de enfriar la
solución a aproximadamente 5ºC.
El etanol se retiró en un evaporador rotativo,
con lo que se obtuvo el citrato del diastereoisómero polar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
en forma de un sólido blanco (p. f.: 160-165ºC) con
un rendimiento de 392 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(651 mg, 3 mmol) y
5-bromo-3-(2-trimetilsilaniloxipropil)-1H-indol
(975 mg, 3 mmol) en DCM abs. (15 ml). La solución se enfrió a
aproximadamente 0ºC con ayuda de una mezcla
hielo-cloruro sódico y se combinó bajo agitación con
trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,6 ml, 3,1
mmol) a lo largo de 5 minutos. La carga se enfrió en el baño helado
durante otras 2 horas. Después de calentarla a TA, se agitó durante
otras 20 horas. Para la elaboración, la mezcla de reacción se
combinó con NaOH 1M (30 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase
orgánica se separó y la fase acuosa residual se extrajo con DCM (2
x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30
ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido, en
gran parte sólido después de retirar el disolvente por destilación,
se mezcló con metanol (70 ml) y se agitó durante 1 hora. El material
no disuelto se aspiró. Resultó ser uno de los dos posibles
diastereoisómeros racémicos del
6-bromo-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
que se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento de
260 mg (19%) y un punto de fusión de 287-293ºC en
forma pura. Después, 250 mg de este compuesto se disolvieron en
etanol caliente (120 ml) y se mezclaron con una solución también
caliente de ácido cítrico (120 mg, 0,62 mmol) en etanol (10 ml). La
carga se enfrió y se dejó reposar durante 20 horas a
aproximadamente 10ºC. El sólido formado se aspiró. De este modo se
obtuvo el hemicitrato de
6-bromo-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
en forma de un sólido blanco (p. f. cristalización a partir de
230ºC, sublimación a partir de 290ºC) con un rendimiento de 188
mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(651 mg, 3 mmol) y
5-nitro-3-(2-trimetilsilaniloxipropil)-1H-indol
(876 mg, 3 mmol) en DCM abs. (20 ml). La solución se enfrió a
aproximadamente 0ºC con ayuda de una mezcla
hielo-cloruro sódico y se combinó bajo agitación con
trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,6 ml, 3,1
mmol) a lo largo de 5 minutos. La carga se enfrió en el baño helado
durante otras 2 horas. Después de calentarla a TA, se agitó durante
otras 70 horas. Para la elaboración, la mezcla de reacción se
combinó con NaOH 1M (50 ml) y DCM (20 ml), y se agitó durante 30
minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa residual se
extrajo con DCM (3 x 40 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron
con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El
residuo vítreo obtenido después de retirar el disolvente por
destilación se mezcló con metanol (30 ml) y se agitó durante 1
hora. El sólido insoluble en metanol resultó ser una mezcla de
diastereoisómeros. Los dos diastereoisómeros racémicos se separaron
por cromatografía en columna en Kieselgel (agente eluyente: EE). Se
obtuvo el producto apolar en forma de un sólido blanco con un
rendimiento de 154 mg y un punto de fusión de
252-265ºC en forma pura. Después, 134 mg de este
compuesto se disolvieron en etanol caliente (150 ml) y se mezclaron
con una solución también caliente de ácido cítrico (110 mg, 0,57
mmol) en etanol (20 ml). La carga se enfrió y se dejó reposar
durante 20 horas a aproximadamente 10ºC. El sólido formado se
aspiró. De este modo se obtuvo el citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-6-nitro-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
con un rendimiento de 117 mg y un punto de fusión de
258-262ºC.
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Tal como se describe en el Ejemplo 17, también
se obtuvieron 120 mg del diastereoisómero polar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-6-nitro-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
con un punto de fusión de 230-240ºC. Estos 120 mg
se disolvieron en etanol caliente (120 ml) y se mezclaron con una
solución también caliente de ácido cítrico (100 mg, 0,52 mmol) en
etanol (10 ml). La solución se enfrió y se concentró al vacío hasta
sequedad. El residuo obtenido se recogió en agua (10 ml), con lo que
precipitó el citrato en forma de un sólido cristalino. Después de
filtrado y secado, se obtuvo el citrato del diastereoisómero polar
de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-6-nitro-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
con un rendimiento de 76 mg y un punto de fusión de
190-192ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(600 mg, 2,76 mmol) y
5-cloro-3-(2-trimetilsilaniloxipropil)-1H-indol
(846 mg, 3 mmol) en DCM abs. (30 ml). La solución se enfrió a
aproximadamente 0ºC con ayuda de una mezcla
hielo-cloruro sódico y se combinó bajo agitación con
trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,6 ml, 3,1
mmol) a lo largo de 5 minutos. La carga se enfrió en el baño helado
durante otras 2 horas. Después de calentarla a TA, se agitó durante
otras 18 horas. Para la elaboración, la mezcla de reacción se
combinó con NaOH 1M (30 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase
orgánica se separó y la fase acuosa residual se extrajo con DCM (2
x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30
ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo oleaginoso
obtenido después de retirar el disolvente por destilación se mezcló
con metanol (50 ml) y se agitó durante 1 hora. Se formó una
suspensión. El sólido insoluble en metanol se retiró y, mediante
separación por cromatografía en columna en Kieselgel (agente
eluyente: EE), se obtuvo el diastereoisómero apolar de
6-cloro-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
en forma de un sólido blanco (p. f.: a partir de 180ºC) con un
rendimiento de 60 mg. Después, 55 mg de este compuesto se
disolvieron en etanol caliente (40 ml) y se mezclaron con una
solución también caliente de ácido cítrico (50 mg, 0,26 mmol) en
etanol (10 ml). La carga se enfrió y se concentró al vacío hasta
sequedad. El residuo obtenido se recogió en agua (10 ml), con lo
que precipitó el citrato del diastereoisómero apolar de
6-cloro-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
en
forma de un sólido cristalino. Después de filtrado y secado, se obtuvieron 36 mg con un punto de fusión de 185-195ºC.
forma de un sólido cristalino. Después de filtrado y secado, se obtuvieron 36 mg con un punto de fusión de 185-195ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217 mg, 1 mmol) y
1-(5-cloro-1H-indol-3-il)-2-propanol
(209 mg, 1 mmol) en ácido acético conc. (4 ml). A esta mezcla se le
añadió lentamente, gota a gota, ácido fosfórico (1 ml, 85% en
masa). Después de 60 minutos de reacción se formó una solución roja.
Ésta se agitó durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la carga
se diluyó con agua (20 ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5M
y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó con
sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El residuo
consistía casi exclusivamente en el diastereoisómero polar de
6-cloro-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(390 mg de un sólido amarillo). Estos 390 mg se suspendieron en
etanol caliente (20 ml) y se mezclaron con una solución también
caliente de ácido cítrico (385 mg, 2 mmol) en etanol (10 ml). Al
enfriar la mezcla a aproximadamente 5ºC precipitó el citrato del
diastereoisómero polar de
6-cloro-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol.
Éste se aspiró y se secó (768 mg de un sólido amarillo, p. f.
155-160ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(434 mg, 2 mmol) y
1-metil-3-(2-trimetilsilaniloxipropil)-1H-indol
(622 mg, 2 mmol) en DCM abs. (20 ml), se mezclaron bajo agitación
con ácido trifluorometanosulfónico (0,18 ml, 2 mmol) y la mezcla se
agitó durante 20 horas. Para la elaboración, la mezcla de reacción
se combinó con NaOH 1M (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. La
fase orgánica se separó y la solución acuosa residual se extrajo
con DCM (2 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con
agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo
obtenido después de retirar el disolvente por destilación se mezcló
con metanol (50 ml) y se agitó durante 1 hora. El sólido insoluble
en metanol se separó y se secó. De este modo se obtuvo uno de los
dos diastereoisómeros posibles de
3,9-dimetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(560 mg, p. f. 210-212ºC). Después, 388 mg de este
compuesto se disolvieron en etanol caliente (50 ml) y se mezclaron
con una solución también caliente de ácido cítrico (384 mg, 2 mmol)
en etanol (20 ml). La carga se enfrió y se concentró al vacío hasta
sequedad. El residuo obtenido se recogió en agua (20 ml), con lo que
el citrato precipitó en forma de un sólido cristalino después de la
dilución. La solución acuosa se dejó reposar a lo largo de la noche
para completar la precipitación. Después de filtrado y secado, se
obtuvieron 285 mg del citrato de
3,9-dimetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(p. f. 156-158ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de argón se cargaron
4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona
(705 mg, 3 mmol) y triptofol (483 mg, 3 mmol) en DCM abs. (20 ml).
A continuación se llevó a cabo una adición muy rápida de
trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,6 ml, 3,1
mmol). La carga se agitó durante 18 horas a TA. Para la
elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (20 ml) y
se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase
acuosa restante se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato
de sodio. El residuo sólido obtenido después de retirar el
disolvente por destilación se mezcló con metanol (20 ml), se calentó
y se agitó durante 15 horas. El sólido contenido en la suspensión
se aspiró. De este modo se obtuvo uno de los dos diastereoisómeros
posibles de
1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(755 mg, p. f. 292-302ºC). Estos 755 mg se
disolvieron en etanol caliente (400 ml) y se mezclaron con una
solución también caliente de ácido cítrico (600 mg, 3,12 mmol) en
etanol (50 ml). Después de enfriar la carga a aproximadamente 5ºC,
ésta se dejó reposar durante 2 horas. El sólido formado se aspiró.
Se obtuvo el hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(632 mg de un sólido blanco, p. f. 241-250ºC bajo
descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de argón se cargaron
4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)ciclohexanona
(434 mg, 1,84 mmol) y triptofol (296 mg, 1,84 mmol) en DCM abs. (20
ml). A continuación se llevó a cabo una adición muy rápida de
trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,38 ml,
1,97 mmol). La carga se agitó durante 20 horas a TA. Para la
elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (20 ml) y
se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase
acuosa residual se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato
de sodio. El residuo sólido obtenido después de retirar el
disolvente por destilación se mezcló con metanol (20 ml), se calentó
y se agitó durante 15 horas. El sólido contenido en la suspensión
se aspiró. De este modo se obtuvo uno de los dos diastereoisómeros
posibles (482 mg, p. f. 298-301ºC).
Estos 482 mg se disolvieron en etanol caliente
(400 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido
cítrico (490 mg, 2,55 mmol) en etanol (50 ml). Después de enfriar la
carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar durante 2 horas.
El sólido formado se aspiró. Se obtuvo el hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(351 mg de un sólido blanco, p. f. 286-291ºC,
cristalización a partir de 245ºC, sublimación a partir de
280ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(651 mg, 3 mmol) y
2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etanol
("5-fluorotriptofol", 537 mg, 3 mmol) en DCM
abs. (20 ml). A continuación se llevó a cabo una adición muy rápida
de trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,6 ml,
3,1 mmol). La carga se agitó durante 20 horas a TA. Para la
elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (30 ml) y
se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase
acuosa residual se extrajo con DCM (3 x 60 ml). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato
de sodio. El residuo sólido obtenido después de retirar el
disolvente por destilación se mezcló con metanol (30 ml), se calentó
y se agitó durante 15 horas. El sólido contenido en la suspensión
se aspiró y se secó. Se obtuvieron 955 mg del diastereoisómero
apolar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(p. f. 284-292ºC). Después, 850 mg de este compuesto
se disolvieron en etanol caliente (900 ml) y se mezclaron con una
solución también caliente de ácido cítrico (1 g, 5,2 mmol) en etanol
(20 ml). Aproximadamente 15 minutos después precipitaron cristales
a la temperatura de ebullición. Después de enfriar la carga a
aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar durante 2 horas. El
sólido formado se aspiró. Se obtuvieron 640 mg del hemicitrato en
forma de un sólido blanco (p. f. 258-
282ºC).
282ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217 mg, 1 mmol) y
2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etanol
("5-fluorotriptofol", 179 mg, 1 mmol) en ácido
acético conc. (4 ml). A esta mezcla se añadió lentamente gota a gota
ácido fosfórico (1 ml, 85% en masa). La mezcla se agitó durante 16
horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (20
ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con DCM (3
x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de
sodio y se concentraron por evaporación. El residuo (364 mg de un
sólido blanco) se suspendió en etanol caliente (20 ml) y se mezcló
con una solución también caliente de ácido cítrico (185 mg, 0,96
mmol) en etanol (5 ml). El residuo se disolvió por completo y ya no
se precipitó más, ni siquiera después de enfriar la solución a
aproximadamente 5ºC. El etanol se retiró en un evaporador rotativo,
con lo que se obtuvo el hemicitrato del diastereoisómero polar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
en forma de un sólido blanco (p. f.: 148-155ºC) con
un rendimiento de 548 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(325 mg, 1,5 mmol) y
2-(5-metil-1H-indol-3-il)etanol
("5-metiltriptofol", 262 mg, 1,5 mmol) en DCM
abs. (10 ml). A continuación se llevó a cabo una adición muy rápida
de trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,3 ml,
1,55 mmol). La carga se agitó durante 24 horas a TA. Para la
elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (20 ml) y
se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase
acuosa residual se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato
de sodio. El residuo sólido obtenido después de retirar el
disolvente por destilación se mezcló con metanol (30 ml), se calentó
y se agitó durante 15 horas. El sólido suspendido se aspiró. Se
obtuvo uno de los dos diastereoisómeros posibles de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(430 mg, p. f. 259-270ºC). Después, 350 mg de este
compuesto se disolvieron en etanol caliente (300 ml) y se mezclaron
con una solución también caliente de ácido cítrico (300 mg, 1,56
mmol) en etanol (10 ml). Aproximadamente 15 minutos después
precipitaron cristales a la temperatura de ebullición. Después de
enfriar la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar
durante 2 horas. El sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo
el hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
con un rendimiento de 380 mg (sólido blanco, p. f.
243-265ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(325 mg, 1,5 mmol) y
2-(1-fenil-1H-indol-3-il)etanol
(355 mg, 1,5 mmol) en DCM abs. (20 ml). A continuación se llevó a
cabo una adición muy rápida de ácido trifluorometanosulfónico (0,14
ml, 1,58 mmol). La carga se agitó durante 20 horas a TA. Para la
elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (30 ml) y
se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase
acuosa residual se extrajo con DCM (3 x 60 ml). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato
de sodio. El residuo sólido obtenido después de retirar el
disolvente por destilación se mezcló con metanol (30 ml), se
calentó y se agitó durante 15 horas. El sólido suspendido se aspiró.
Se obtuvo uno de los dos diastereoisómeros posibles de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-9-fenil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(385 mg, p. f. 256-261ºC). Después, 672 mg de este
diastereoisómero de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-9-fenil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
se disolvieron en etanol caliente (500 ml) y se mezclaron con una
solución también caliente de ácido cítrico (500 mg, 2,6 mmol) en
etanol (20 ml). A continuación, la solución se concentró a
aproximadamente 100 ml. Después de enfriar la carga a
aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar durante 48 horas. El
sólido formado se aspiró y se secó. Se obtuvieron 570 mg del
citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-9-fenil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(sólido blanco, p. f. 255-260ºC, cristalización a
partir de 205ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de argón se cargaron
4-amino-4-fenilciclohexanona
(609 mg, 3 mmol) y triptofol (483 mg, 3 mmol) en DCM abs. (20 ml).
A continuación se llevó a cabo una adición muy rápida de ácido
trifluorometanosulfónico (0,28 ml, 3,16 mmol). La carga se agitó
durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción
se combinó con NaOH 1M (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. La
fase orgánica se separó y la fase acuosa residual se extrajo con
DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo
sólido obtenido después de retirar el disolvente por destilación se
mezcló con metanol (30 ml), se calentó y se agitó durante 15 horas.
El sólido contenido en la suspensión se aspiró. De este modo se
obtuvo uno de los dos diastereoisómeros posibles de
1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
con un rendimiento de 630 mg (p. f. 260-262ºC).
Después, 600 mg de este compuesto se disolvieron en etanol caliente
(150 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido
cítrico (600 mg, 3,12 mmol) en etanol (10 ml). Después de enfriar
la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar durante 12
horas. El sólido formado se aspiró. Se obtuvieron 663 mg del
hemicitrato de
1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(sólido blanco, p. f. 252-254ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(1,2 g, 5,53 mmol) y 5-metiltriptamina (963 mg, 5,53
mmol) en metanol seco (40 ml) bajo exclusión de oxígeno. A esta
mezcla se añadió sulfato de sodio (2 g). Después de 24 horas de
reacción, el metanol se retiró por destilación y el residuo se
suspendió en 1,2-dicloroetano (40 ml). La mezcla de
reacción se combinó con ácido trifluoroacético (4 ml) y se agitó
durante 18 horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con
agua (30 ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5 mol/l) y se
extrajo con 1,2-dicloroetano (3 x 30 ml). La fase
orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. El residuo
sólido marrón se recristalizó a partir de metanol. Se obtuvieron 236
mg de un sólido blanco. Después, 100 mg de este compuesto se
disolvieron en etanol caliente (10 ml) y se mezclaron con una
solución también caliente de ácido cítrico (62 mg, 0,32 mmol) en
etanol (1 ml). Después de enfriar la carga a aproximadamente 5ºC,
ésta se dejó reposar durante 4 horas. El sólido formado se aspiró.
De este modo se obtuvo el citrato de un diastereoisómero de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
con un rendimiento de 150 mg (en forma de un sólido blanco, p. f.
205-206ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
120 mg (0,32 mmol) del
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
preparado de acuerdo con el Ejemplo 29 se disolvieron en piridina
(10 ml). Después se añadió gota a gota anhídrido acético (305
\mul, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 días a TA. Para la
elaboración, se concentró la piridina y la carga se diluyó con agua
(10 ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE
(3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de
sodio y se concentraron por evaporación. El residuo obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna en Kieselgel con metanol.
Se obtuvieron 120 mg de una espuma blanca, que se disolvieron en
etanol caliente (10 ml) y se mezclaron con una solución también
caliente de ácido cítrico (67 mg, 0,35 mmol) en etanol (1 ml).
Después de enfriar la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó
reposar durante 4 horas. El sólido formado se aspiró. Se obtuvo el
citrato de
2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
con un rendimiento de 175 mg (sólido blanco, p. f.:
162-167ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(544 mg, 2,5 mmol) y 6-fluorotriptamina (445 mg, 2,5
mmol) en metanol seco (20 ml). A esta mezcla se añadió sulfato de
sodio (1 g). Después de 24 horas de reacción, el metanol se retiró
por destilación y el residuo se suspendió en
1,2-dicloroetano (20 ml). La mezcla de reacción se
combinó con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó durante 18
horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (20
ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5 mol/l) y se extrajo con
1,2-dicloroetano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas
reunidas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El
residuo sólido blanco se recristalizó a partir de metanol y a
partir de la solución madre se obtuvo el diastereoisómero polar
(300 mg de un sólido blanco). Estos 300 mg se disolvieron en etanol
caliente (20 ml) y se mezclaron con una solución también caliente
de ácido cítrico (193 mg, 1 mmol) en etanol (2 ml). Después de
enfriar la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar
durante 4 horas. El sólido formado se aspiró y se secó. De este
modo se obtuvo el citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
con un rendimiento de 430 mg (sólido blanco, p. f.
224-226ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
El residuo obtenido por recristalización a
partir de metanol de acuerdo con el Ejemplo 31 se recristalizó de
nuevo a partir de EE. Se obtuvieron 330 mg del diastereoisómero
apolar de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
en forma de un sólido blanco. Después, 150 mg de este compuesto se
disolvieron en piridina (10 ml). A continuación se añadió gota a
gota anhídrido acético (380 \mul, 4 mmol) y la mezcla se agitó
durante 3 días a TA. Para la elaboración, la carga se concentró, se
diluyó con agua (10 ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5M y
se extrajo con EE (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se
secaron con sulfato de sodio y se concentraron por evaporación. El
residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en
Kieselgel con metanol. Los 154 mg de
2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
obtenidos se disolvieron en etanol caliente (10 ml) y se mezclaron
con una solución también caliente de ácido cítrico (87 mg, 0,45
mmol) en etanol (1 ml). Después de enfriar la carga a
aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar durante 4 horas. El
sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo el citrato del
diastereoisómero apolar de
2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
con un rendimiento de 230 mg (sólido blanco, p. f.
135-140ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(435 mg, 2 mmol) y
2-(1H-indol-3-il)-1-metiletilamina
rac.
("DL-\alpha-metiltriptamina",
348 mg, 2 mmol) en en metanol seco (20 ml). A esta mezcla se añadió
sulfato de sodio (1 g). Después de 24 horas de reacción, el metanol
se retiró por destilación y el residuo se suspendió en
1,2-dicloroetano (20 ml). La mezcla de reacción se
combinó con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó durante 16
horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (20
ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5 mol/l) y se extrajo con
1,2-dicloroetano (3 x 20 ml). La fase orgánica se
secó con sulfato de sodio y se concentró. El residuo consistía en
una mezcla contaminada de los dos
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluorenos
diastereoisoméricos, que se purificaron mediante recristalización a
partir de metanol, pero no se pudieron separar (660 mg de un sólido
blanco). Después, 200 mg de este compuesto se disolvieron en etanol
caliente (15 ml) y se mezclaron con una solución también caliente
de ácido cítrico (124 mg, 0,64 mmol) en etanol (2 ml). Después de
enfriar la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar durante
3 horas. El sólido formado se aspiró y se secó. De este modo se
obtuvo el citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
con un rendimiento de 140 mg (sólido blanco, p. f.
209-212ºC). Con esta precipitación de citrato se
obtuvo únicamente uno de los dos diastereoisómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(1,01 g, 4,64 mmol) y 5-fluorotriptamina (827 mg,
4,64 mmol) en metanol seco (40 ml). A esta mezcla se añadió sulfato
de sodio (2 g). Después de 24 horas de reacción, el metanol se
retiró por destilación y el residuo se suspendió en
1,2-dicloroetano (40 ml). La mezcla de reacción se
combinó con ácido trifluoroacético (4 ml) y se agitó durante 16
horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (40
ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5 mol/l) y se extrajo con
1,2-dicloroetano (3 x 25 ml). Las fases orgánicas
reunidas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El
residuo sólido marrón obtenido se recristalizó a partir de metanol.
La mezcla de diastereoisómeros polares y apolares de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
obtenida (110 mg de un sólido blanco) se disolvió en
2-butanona (3 ml) y se combinó con
clorotrimetilsilano (97 \mul, 0,73 mmol). El sólido formado se
aspiró y se secó. El diclorhidrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
obtenido (131 mg de un sólido blanco, p. f.
228-232ºC) consistía en una mezcla 60:40 de los dos
diastereoisómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(651 mg, 3 mmol) y
1-(5-fluor-1H-indol-3-il)-2-propanol
(579 mg, 3 mmol) en DCM abs. (20 ml). A continuación se llevó a
cabo una adición muy rápida de trimetilsilil éster de ácido
trifluorometanosulfónico (0,6 ml, 3,1 mmol). La carga se agitó
durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción
se combinó con NaOH 1M (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. La
fase orgánica se separó y la fase acuosa residual se extrajo con
DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua
(2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo sólido
obtenido después de retirar el disolvente por destilación se mezcló
con metanol (25 ml), se calentó y se agitó durante 15 horas. El
sólido insoluble en metanol se aspiró. De este modo se obtuvo uno de
los dos diastereoisómeros de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
con un rendimiento de 856 mg (p. f. 232-236ºC).
Después, 800 mg de este compuesto se disolvieron en etanol caliente
(200 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido
cítrico (600 mg, 3,12 mmol) en etanol (20 ml). Después de enfriar
la mezcla a aproximadamente 5ºC no se observaba ninguna
cristalización. La solución se concentró al vacío. El residuo se
mezcló con agua. Después de la dilución se formó un precipitado,
que se aspiró una vez completa la cristalización (hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
807 mg de un sólido blanco, p. f. 180-182ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(651 mg, 3 mmol) y
1-(5-metil-1H-indol-3-il)-2-propanol
(567 mg, 3 mmol) en DCM abs. (20 ml). A continuación se llevó a
cabo una adición muy rápida de trimetilsilil éster de ácido
trifluorometanosulfónico (0,6 ml, 3,1 mmol). La carga se agitó
durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción
se combinó con NaOH 1M (30 ml) y se agitó durante 30 minutos. La
fase orgánica se separó y la fase acuosa residual se extrajo con
DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua
(2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo sólido
obtenido después de retirar el disolvente por destilación se mezcló
con metanol (30 ml), se calentó y se agitó durante 15 horas.
Mediante filtración del sólido insoluble en metanol se obtuvo el
diastereoisómero apolar de los dos diastereoisómeros racémicos
posibles de
3,6-dimetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(840 mg, p. f. 292-296ºC). Después, 600 mg de este
compuesto se disolvieron en etanol caliente (300 ml) y se mezclaron
con una solución también caliente de ácido cítrico (400 mg, 2,08
mmol) en etanol (20 ml). Ya a la temperatura de ebullición comenzó
a precipitar un sólido. La solución se dejó reposar durante 15 horas
a aproximadamente 5ºC para completar la cristalización. A
continuación, el precipitado se separó y se secó. De este modo se
obtuvo el hemicitrato del diastereoisómero apolar de
3,6-dimetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
con un rendimiento de 630 mg (sólido blanco, p. f.
258-276ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217 mg, 1 mmol) y
1-(5-metil-1H-indol-3-il)-2-propanol
(189 mg, 1 mmol) en ácido acético conc. (4 ml). A esta mezcla se
añadió lentamente gota a gota ácido fosfórico (1 ml, 85% en masa).
Después de 60 minutos de reacción se formó una solución roja. Ésta
se agitó durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la carga se
diluyó con agua (20 ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5M y
se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El residuo (370 mg
de un sólido blanco) se suspendió en etanol caliente (20 ml) y se
mezcló con una solución también caliente de ácido cítrico (385 mg,
2 mmol) en etanol (10 ml). El residuo se disolvió por completo,
pero precipitó de nuevo al enfriar la carga a aproximadamente 5ºC.
Después se aspiró y secó el citrato del diastereoisómero polar
3,6-dimetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
(690 mg de un sólido blanco, p. f. 162-168ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(435 mg, 2 mmol) y
1-(1-fenil-1H-indol-3-il)etanol
(503 mg, 2 mmol) en ácido acético conc. (8 ml). A esta mezcla se
añadió lentamente gota a gota ácido fosfórico (2 ml, 85% en masa).
Después de 30 minutos de reacción se formó una solución roja. Ésta
se agitó durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la carga se
diluyó con agua (40 ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5M y
se extrajo con DCM (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El residuo sólo
contenía uno de los dos diastereoisómeros racémicos posibles del
producto buscado, y se obtuvo con un rendimiento de 900 mg en forma
de un sólido blanco. Estos 900 mg se suspendieron en etanol caliente
(50 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido
cítrico (770 mg, 4 mmol) en etanol (15 ml). El sólido precipitado
al enfriar la carga a aproximadamente 5ºC se aspiró y se secó. De
este modo se obtuvo el citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-9-fenil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
con un rendimiento de 1,2 g en forma de un sólido blanco (p. f.
253-256ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de argón se cargaron
4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona
(353 mg, 1,5 mmol) y
2-(1H-indol-3-il)etanotiol
(266 mg, 1,5 mmol) en DCM abs. (10 ml). A continuación se llevó a
cabo la adición de trimetilsilil éster de ácido metanosulfónico
(254 \mul, 1,65 mmol). Después de 20 horas de agitación a TA no se
podía ver ningún precipitado. Luego se añadió de nuevo
trimetilsilil éster de ácido metanosulfónico (254 \mul, 1,65 mmol)
a la mezcla de reacción. Después, la carga se agitó durante 3 días
a TA. Para la elaboración, el metanosulfonato precipitado se
aspiró, se lavó con DCM (3 x 1 ml) y dietil éter (3 x 3 ml). Se
obtuvo el metanosulfonato de uno de los dos diastereoisómeros
posibles de
1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno
en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 550 mg (p. f.
245-250ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de argón se cargaron
4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)ciclohexanona
(353 mg, 1,5 mmol) y
2-(1H-indol-3-il)etanotiol
(266 mg, 1,5 mmol) en DCM abs. (10 ml). A continuación se llevó a
cabo la adición de ácido metanosulfónico (195 \mul, 3 mmol).
Después de 2 horas de agitación a TA, la mezcla de reacción era una
solución transparente. Después de otras 16 horas de agitación a TA
se había producido una gran cantidad de precipitado blanco. La
suspensión se diluyó con DCM (5 ml). El precipitado se aspiró, se
lavó con DCM (3 x 1 ml) y se secó. Se obtuvo el metanosulfonato de
uno de los dos diastereoisómeros posibles de
1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno
en forma de un sólido de color crema (695 mg, p. f.
258-260ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(2,06 g, 9,5 mmol) y
2-(benzofuran-3-il)etanotiol
(1,70 g, producto crudo, contenido de aproximadamente un 80% del
tiol deseado según NMR) en DCM abs. (25 ml). A continuación se
llevó a cabo la adición de ácido metanosulfónico (680 \mul, 10,45
mmol). La carga se agitó durante 4 días a TA. Para la elaboración,
la carga se mezcló con agua (15 ml). La fase acuosa se separó y se
extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron
con ácido sulfúrico 2M y se concentraron. El residuo amarillo
pegajoso se lavó con dietil éter (3 x 10 ml) y a continuación se
mezcló con NaOH 2M (20 ml). La mezcla obtenida se extrajo con
dietil éter (3 x 15 ml). La fase etérica se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró. A partir del residuo obtenido, mediante
cromatografía en columna en Kieselgel con EE/etanol en una relación
en volumen 9:1, se aisló uno de los dos diastereoisómeros posibles
del producto buscado (112 mg de sólido blanco, p. f.
160-165ºC). Estos 112 mg se disolvieron en etanol en
ebullición (12 ml), se mezclaron con una solución etanólica (2 ml)
de ácido cítrico (62 mg, 0,324 mmol) y se agitaron durante 10
minutos. Después de enfriar la carga, el disolvente se concentró a
aproximadamente 5 ml y se ajustó a una temperatura de
aproximadamente 5ºC. El precipitado blanco formado después de
aproximadamente 6 horas se separó y se secó. Se obtuvieron 112 mg
del citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-9-oxa-2-tiafluoreno
(sólido blanco, p. f. 207-209ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(benzofuran-3-il)etilamina
(0,74 g, 4,6 mmol) y
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(1,01 g, 4,6 mmol) en metanol (35 ml) y se agitó durante 24 horas a
TA. A continuación, la carga se concentró por evaporación hasta
sequedad. El residuo se suspendió en
1,2-dicloroetano seco (40 ml) y se mezcló con ácido
trifluoroacético (4 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas a TA.
Para la elaboración se ajustó un valor pH 11 con NaOH 5M. Después
de adición subsiguiente de EE (20 ml), se depositó un
diastereoisómero del producto buscado en forma de un precipitado
blanco. Quince minutos después, el precipitado se aspiró y se secó
(867 mg, p. f. 193-196ºC). Después, 400 mg de este
compuesto se disolvieron en etanol caliente (9 ml) y se mezclaron
con una solución etanólica de ácido cítrico también caliente (212
mg, 1,1 mmol en 3 ml de etanol). Inmediatamente después se depositó
un precipitado blanco. La carga se dejó reposar durante 4 horas a
aproximadamente 5ºC para completar la precipitación. El sólido
formado se aspiró. De este modo se obtuvo el citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]furo[2,3-c]piridina
con un rendimiento de 400 mg (sólido blanco, p. f.
222-224ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(261 mg, 1,2 mmol) y
2-(1H-indol-3-il)ciclohexanol
rac. (260 mg, 1,2 mmol) en DCM abs. (20 ml). A continuación se
llevó a cabo una adición rápida de trimetilsilil éster de ácido
trifluorometanosulfónico (0,25 ml, 1,3 mmol). La carga se agitó
durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción
se combinó con NaOH 1M (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. La
fase orgánica se separó y la fase acuosa restante se extrajo con
DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua
(2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron
hasta sequedad. El sólido formado a partir del residuo después de
añadir metanol (aproximadamente 25 ml) consistía, según NMR, en los
dos productos diastereoisoméricos buscados y esperables. La carga se
enfrió durante 2 horas a aproximadamente 5ºC para completar la
precipitación. A continuación, el sólido se aspiró y se secó. De
este modo se obtuvo la mezcla de diastereoisómeros del producto
buscado con un rendimiento de 277 mg y un punto de fusión de
150-170ºC. Después, 250 mg de este compuesto se
suspendieron en etanol caliente (200 ml) y se mezclaron con una
solución también caliente de ácido cítrico (192 mg, 1 mmol) en
etanol (20 ml). No se observó ninguna cristalización, ni siquiera
después de enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente 5ºC. Por
ello, la solución se concentró al vacío a aproximadamente 30 ml y
se dejó reposar durante 3 días a aproximadamente 5ºC. Se obtuvieron
190 mg del citrato de una mezcla aproximadamente 60:40 de los dos
6,6-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-octahidro-5-oxa-7-azabenzo[c]fluorenos
diastereoisoméricos (sólido blanco, p. f.
184-192ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(326 mg, 1,5 mmol) y
5-bromo-3-(2-trimetilsilaniloxietil)-1H-indol
(468 mg, 1,5 mmol) en DCM (50 ml). A continuación se llevó a cabo
una adición rápida de ácido trifluorometanosulfónico (0,145 ml,
1,51 mmol). La carga se agitó durante 15 horas a TA. Para la
elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 2M (10 ml) y
se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase
acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas
se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de
sodio. El residuo sólido obtenido después de retirar el disolvente
por destilación se mezcló con metanol (30 ml), se calentó y se
agitó durante 15 horas a TA. El sólido suspendido en metanol se
aspiró. De este modo se obtuvo uno de los dos diastereoisómeros del
producto buscado con un rendimiento de 583 mg (p. f.
271-281ºC). Después, 550 mg de este compuesto se
disolvieron en etanol caliente (300 ml) y se mezclaron con una
solución etanólica de ácido cítrico también caliente (385 mg, 2 mmol
en 20 ml). Ya a la temperatura de ebullición precipitó un sólido
cristalino. La carga se dejó reposar durante 12 horas a 5ºC para
completar la cristalización. El sólido formado se aspiró. De este
modo se obtuvo el hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-bromo-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
con un rendimiento de 510 mg (sólido blanco, p. f.
262-267ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(490 mg, 2,26 mmol) y
3-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-ol
(400 mg, 2,26 mmol) en DCM (150 ml). A continuación se llevó a cabo
una adición rápida de trimetilsilil éster de ácido
trifluorometanosulfónico (0,45 ml, 2,3 mmol). La carga se agitó
durante 3 días a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se
combinó con NaOH 1M (30 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla
se filtró, la fase orgánica se separó y la fase acuosa residual se
extrajo con DCM (3 x 60 ml). Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El
residuo sólido obtenido después de retirar el disolvente por
destilación se mezcló con metanol (50 ml). La solución transparente
formada se concentró a aproximadamente 10 ml y se dejó reposar
durante 2 horas a 5ºC. El sólido precipitado en metanol se aspiró.
Se obtuvo uno de los dos diastereoisómeros (180 mg, p. f.
252-257ºC). Después, 160 mg de este compuesto se
disolvieron en etanol caliente (20 ml) y se mezclaron con una
solución etanólica de ácido cítrico también caliente (150 mg, 0,78
mmol en 10 ml). Ya a la temperatura de ebullición precipitó un
sólido cristalino. La carga se dejó reposar durante 20 horas a 5ºC
para completar la cristalización. El sólido formado se aspiró. De
este modo se obtuvo el citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol-6-ol
con un rendimiento de 125 mg (sólido blanco, p. f.
248-254ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(434,8 mg, 2 mmol) y L-triptofanometil éster (metil
éster de ácido
(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propiónico,
436,5 mg, 2 mmol) en metanol seco (20 ml). Después de 24 horas de
reacción, se retiró el metanol por destilación y el residuo amarillo
oleaginoso se suspendió en 1,2-dicloroetano (20
ml). La mezcla de reacción se combinó con ácido trifluoroacético (2
ml) y se agitó durante 18 horas a TA. Para la elaboración, la carga
se diluyó con agua (20 ml) y se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5
mol/l). Después de añadir EE (20 ml), precipitó un sólido blanco,
que se aspiró. El sólido se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó. Se
trataba de una mezcla de los diastereoisómeros del producto buscado
(70% apolar:30% polar), que se obtuvo en forma de un sólido blanco
con un rendimiento de 600 mg. Estos 600 mg se suspendieron en
etanol caliente (30 ml) y se mezclaron con una solución también
caliente de ácido cítrico (276 mg, 1,44 mmol) en etanol (5 ml).
Después de enfriar la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó
reposar durante 4 horas. El sólido formado se aspiró. De este modo
se obtuvo el citrato de
(3S)-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-3-metoxicarbonil-1H-2,9-diazafluoreno
en forma de una mezcla aproximadamente 70:30 del diastereoisómero
apolar y el diastereoisómero polar con un rendimiento de 875 mg
(sólido blanco, p. f. 193-196ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(434,8 mg, 2 mmol) y L-triptofanol
((2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-propanol,
380,5 mg, 2 mmol) en metanol seco (20 ml). Después de 24 horas de
reacción, se retiró metanol por destilación y el residuo amarillo
oleaginoso se suspendió en 1,2-dicloroetano (20 ml).
La mezcla de reacción se combinó con ácido trifluoroacético (2 ml)
y se agitó durante 18 horas a TA. Para la elaboración, la carga se
diluyó con agua (20 ml) y se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5
mol/l). Después de añadir EE (20 ml), precipitó un sólido blanco,
que se aspiró. El sólido se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó. Se
trataba de una mezcla de los diastereoisómeros del producto buscado
(30% apolar:70% polar), que se obtuvo en forma de un sólido blanco
con un rendimiento de 700 mg. Estos 700 mg se suspendieron en etanol
caliente (40 ml) y se mezclaron con una solución también caliente
de ácido cítrico (346 mg, 1,8 mmol) en etanol (5 ml). Después de
enfriar la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar
durante 4 horas. El sólido formado se aspiró. De este modo se
obtuvo el citrato de
(3S)-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno-3-metanol
con un rendimiento de 1,0 mg en forma de una mezcla aproximadamente
30:70 del diastereoisómero apolar y el diastereoisómero polar
(sólido blanco, p. f. 265-270ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenetilciclohexanona
(5 g, 20 mmol) y triptamina (3,2 g, 20 mmol) en metanol seco (200
ml). Después de 24 horas de reacción, se retiró metanol por
destilación y el residuo amarillo oleaginoso se suspendió en
1,2-dicloroetano (200 ml). La mezcla de reacción se
combinó con ácido trifluoroacético (20 ml) y se agitó durante 2
horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (100
ml) y se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5 mol/l). Después de
añadir EE (50 ml), precipitó un sólido blanco, que se aspiró. El
sólido se lavó con agua (3 x 25 ml) y se secó sobre sulfato de
sodio. Se trataba de una mezcla de los diastereoisómeros del
producto buscado (10% apolar:90% polar), que se obtuvo en forma de
un sólido blanco (p. f. 225-230ºC) con un
rendimiento de 4,42 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó
4-metilamino-4-fenilciclohexanona
(406 mg, 2 mmol) y
5-fluor-3-(2-trimetilsilaniloxietil)-1H-indol
(503 mg, 2 mmol) en DCM (50 ml). A continuación se llevó a cabo una
adición rápida de ácido trifluorometanosulfónico (0,18 ml, 2,03
mmol). La carga se agitó durante 20 horas a TA. Para la elaboración,
la mezcla de reacción se combinó con NaOH 2M (20 ml) y se agitó
durante 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa
residual se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato
de sodio. El residuo sólido obtenido después de retirar el
disolvente por destilación se mezcló con metanol (25 ml), se
calentó y a continuación se agitó durante 4 horas a TA. El sólido
suspendido en metanol se aspiró. De este modo se obtuvo uno de los
dos diastereoisómeros posibles del producto buscado con un
rendimiento de 490 mg (p. f. 248-252ºC). Después,
450 mg de este compuesto se disolvieron en etanol caliente (50 ml)
y se mezclaron con una solución etanólica de ácido cítrico también
caliente (384 mg, 2 mmol en 10 ml). Ya a la temperatura de
ebullición precipitó un sólido cristalino. La carga se dejó reposar
durante 15 horas a aproximadamente 5ºC para completar la
cristalización. El sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo
el hemicitrato de
1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
con un rendimiento de 550 mg (sólido blanco, p. f.
226-228ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón se cargaron
4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona
(353 mg, 1,5 mmol) y
2-(benzo[b]tiofen-3-il)etanotiol
(297 mg en 11,5 ml solución, 1,5 mmol) en DCM absoluto (20 ml). A
continuación se añadió ácido metanosulfónico (194,5 \mul, 3,0
mmol). La carga se agitó durante 24 horas a TA. La mezcla de
reacción se combinó con otros 100 \mul de ácido metanosulfónico y
se agitó de nuevo durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la
mezcla de reacción transparente se combinó con agua (4 ml) y se
agitó durante 1 hora. En este tiempo se produjo un precipitado. El
precipitado se aspiró, se lavó con agua (2 x 1 ml) y dietil éter y
se secó. El sólido blanco consistía en el metanosulfonato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno
(262 mg,
p. f. 256-258ºC).
p. f. 256-258ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón se cargaron
4-dimetilamino-4-fenetilciclohexanona
(326 mg, 1,5 mmol) junto con
2-(benzo[b]tiofen-3-il)etanotiol
(297 mg, 1,5 mmol) en diclorometano absoluto (20 ml) y se añadió
ácido metanosulfónico (195 \mul, 3,0 mmol). La carga se agitó
durante 24 horas a TA. La mezcla de reacción se combinó con otros
100 \mul de ácido metanosulfónico y se agitó de nuevo durante 20
horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción transparente
se combinó con agua (5 ml) y se agitó durante 1 hora. Después se
ajustó a un valor pH 11 con NaOH 1M y se diluyó con DCM (5 ml). Las
fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml).
Los extractos se reunieron, se lavaron una vez con una disolución
saturada de NaCl y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de
retirar el DCM por destilación, el residuo consistía en un sólido
amarillo. Para purificarlo, se mezcló con etanol (5 ml) y se
sometió a ebullición bajo reflujo durante 10 minutos. Después de
enfriar la carga a TA, se agitó durante 24 horas. El precipitado
existente se aspiró, se lavó con etanol frío (3 x 2 ml) y se secó.
De este modo se obtuvo una de las dos bases libres posibles del
producto buscado (335 mg, beige, 57%) con un punto de fusión de
210-214ºC. Después, 120 mg de este compuesto se
disolvieron en etanol caliente (40 ml), se mezclaron con ácido
cítrico (59,2 mg, 0,308 mmol, disuelto en 1 ml de etanol) y se
agitaron durante 10 minutos a 65ºC. Después de enfriar la carga a
TA, ésta se agitó durante 20 horas. Dado que no se había producido
ningún precipitado, el etanol se concentró hasta 2 ml y la carga se
mezcló lentamente con dietil éter (30 ml). El sólido formado se
aspiró, se lavó con dietil éter (3 x 2 ml) y a continuación se secó.
Se obtuvieron 152 mg del citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno
en forma de un sólido blanco (p. f. 125-128ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno
(200 mg, 0,53 mmol) en ácido acético (3 ml), después se añadió gota
a gota, bajo agitación, peróxido de hidrógeno al 30 por ciento (200
\mul) y la mezcla se agitó durante 2 horas a TA. Para la
elaboración, la mezcla de reacción se combinó con 5 ml de agua y se
ajustó a un valor alcalino con NaOH 5M. Se formó una suspensión que
no se disolvía por completo, ni siquiera después de añadir EE (50
ml). El precipitado se aspiró, se lavó con agua (2 x 1 ml) y se
desechó. La solución madre acuosa se ajustó a un valor pH 11 con
NaOH 5M. Se produjo un precipitado blanco. El sólido se aspiró, se
lavó con agua (1 x 2 ml) y éter (3 x 1 ml) y se secó. Se obtuvieron
76 mg de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-2-oxo-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno
(p. f. 188-192ºC). Después, 61 mg de este compuesto
se disolvieron en etanol caliente (8 ml), se mezclaron con ácido
cítrico (32,8 mg, 0,17 mmol) y se agitaron durante 10 minutos a
65ºC. Después de enfriar la carga a TA, ésta se agitó durante 20
horas. Dado que sólo se había depositado una cantidad muy pequeña de
precipitado, el etanol se concentró hasta 2 ml y la carga se mezcló
lentamente con éter (30 ml). El sólido formado se aspiró, se lavó
con éter (3 x 2 ml) y a continuación se secó. Se obtuvieron 74 mg
del citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-2-oxo-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno
(sólido blanco, p. f. 162-167ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona
(3,47 g, 25 mmol) y triptamina (2,40 g, 15 mmol) en metanol seco
(150 ml) bajo argón. Después de 24 horas de reacción, se retiró
metanol por destilación y el residuo se suspendió en
1,2-dicloroetano (150 ml). La mezcla de reacción se
combinó con ácido trifluoroacético (15 ml) y se agitó durante 2
horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (100
ml) y se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5 mol/l). Después de
añadir EE (70 ml), al agitar la mezcla precipitó un sólido blanco,
que se aspiró a través de un filtro de vidrio fritado. El sólido se
lavó con agua (5 x 20 ml) y se secó. Se trataba de una mezcla de
los diastereoisómeros de
1,1-(3-dimetilamino-3-bencilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno
(15% apolar:85% polar), que se obtuvo en forma de un sólido blanco
con un punto de fusión de 195-200ºC y un rendimiento
de 3,0 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó triptofol (4,83 g, 30 mmol) en THF seco
(80 ml) y se mezcló a TA en primer lugar con hexametildisilazano
(30 ml, 141 mmol) y a continuación con clorotrimetilsilano (8 ml,
62,6 mmol). La carga se agitó durante 20 horas a TA. El THF se
retiró por destilación y el residuo se mezcló con una disolución
saturada de bicarbonato de sodio hasta que se produjo la reacción
básica. La solución acuosa se extrajo con éter. La fase orgánica se
lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Después de retirar
el disolvente, se obtuvo trimetilsilil éter con un rendimiento de
6,99 g en forma de un sólido cristalino (p. f.
47-48ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió dibromuro de trifenilfosfano (5,52
g, 14,4 mmol) en acetonitrilo abs. (15 ml) bajo argón, se ajustó a
una temperatura de 19ºC en un baño de agua y se mezcló con
2-(benzofuran-3-il)etanol
(2,11 g, 13,1 mmol) en acetonitrilo abs. (7 ml) a lo largo de 15
minutos. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo entre
19 y 21ºC durante la adición. A continuación, la carga se dejó
reposar durante 12 horas sin enfriamiento adicional. La mezcla de
reacción se filtró y el filtrado obtenido se concentró. El residuo
obtenido se recogió en ciclohexano (20 ml) y se filtró a través de
una capa de Kieselgel (15 g) de aproximadamente 3 cm de espesor. El
Kieselgel se lavó con ciclohexano (5 x 20 ml) y el filtrado obtenido
se concentró. Se obtuvieron 2,47 g de
3-(2-bromoetil)benzofurano en forma de un
aceite amarillento. Se disolvió pentahidrato de tiosulfato de sodio
(5,44 g, 21,9 mmol) en agua (22 ml) y se mezcló a lo largo de 10
minutos, bajo agitación, con
3-(2-bromoetil)benzofurano (2,90 g, 12,9
mmol) disuelto en etanol (40 ml). A continuación, la mezcla de
reacción se sometió a ebullición bajo reflujo durante 4 horas. Para
la elaboración, el etanol contenido en la mezcla de disolventes se
retiró por destilación al vacío. El residuo acuoso se extrajo con
dietil éter (3 x 20 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 20
ml). Las fases orgánicas reunidas se concentraron en un evaporador
rotativo. El residuo blanco amarillento así obtenido (3,63 g)
consistía en la sal sódica del
S-[2-(benzofuran-3-il)etil]
éster de ácido tiosulfúrico ("Buntesalz") y contenía una
cantidad residual indefinida de agua. La reacción subsiguiente para
obtener el tiol se levó a cabo sin purificación adicional. Los 3,63
g de la sal sódica de
S-[2-(benzofuran-3-il)etil]
éster de ácido tiosulfúrico obtenidos se suspendieron bajo argón en
ácido fosfórico al 50% en masa (60 ml). A continuación, la mezcla
de reacción obtenida se cubrió con una capa de dietil éter (75 ml) y
se calentó bajo reflujo y bajo agitación intensa (7 horas), hasta
que ya no se pudo ver ningún sólido en la fase acuosa. Después de
enfriar la carga, las dos fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo con dietil éter (4 x 15 ml). Las fases etéricas reunidas se
lavaron con agua (2 x 10 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El
residuo obtenido después de retirar el dietil éter (aceite
amarillento, 1,71 g) contenía, según NMR, aproximadamente un 80% del
2-(benzofuran-3-il)etanotiol
deseado, que se utilizó sin ninguna purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón se cargó ácido
5-hidroxiindol-3-acético
(1,91 g, 10 mmol) en DCM (40 ml), se enfrió a -78ºC y se mezcló
bajo agitación a lo largo de 20 minutos con hidruro de
diisopropilaluminio (0,2M en tolueno, 40 ml, 48 mmol). Una vez
finalizada la adición del agente reductor, se dejó que la carga
alcanzara la TA en un plazo de 5 horas y a continuación se dejó
reposar durante otra hora a TA. Para la elaboración, la mezcla de
reacción se combinó con cuidado con metanol (2 ml). La masa, que
antes era continuamente sólida, se hizo líquida de nuevo durante la
adición. Después se añadió a la carga una disolución saturada de
NaCl (10 ml) poco a poco. La mezcla obtenida se dejó reposar a lo
largo de la noche y después se aspiró a través de tierra de
diatomeas. La torta de filtración se lavó con un total de 400 ml de
DCM. El filtrado se secó con sulfato de sodio y se concentró. Se
obtuvieron 730 mg de
3-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-ol
(p. f. 98-201ºC).
\newpage
Sinopsis de
ejemplos
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos recogidos en los siguientes ensayos y
modelos están resumidos en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de ciclohexano de fórmula general
I se analizaron en un ensayo de unión al receptor con
^{3}H-nociceptina/orfanina FQ con membranas de
células ORL1 CHO recombinantes. Este sistema de ensayo se llevó a
cabo de acuerdo con el método presentado por Ardati y col. (Mol.
Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824). La concentración
de ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos
era de 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a cabo en cada caso
con 20 \mug de proteína de membrana por cada 200 \mul de carga
en Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. La unión con
el receptor ORL1 se determinó utilizando en cada caso 1 mg de perlas
WGA-SPA (Amersham-Pharmacia,
Freiburg), mediante una hora de incubación de la carga a TA y
medición subsiguiente en un contador de escintilación Trilux
(Wallac, Finlandia). La afinidad se indica en la Tabla 1 en forma de
valor K_{i} nanomolar o en % de inhibición con c = 1 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de receptor por el receptor
opiáceo-\mu humano se determinó en una carga
homogénea en placas de microtitulación. Para ello, series de
diluciones del derivado de ciclohexano espirocíclico sustituido a
ensayar en cada caso se incubaron durante 90 minutos a temperatura
ambiente con una preparación de membrana receptora
(15-40 \mug proteína por 250 \mul de carga de
incubación) de células K1 CHO, que expresan el receptor
opiáceo-\mu humano (preparación de membrana
receptora RB-HOM de la firma NEN, Zaventem,
Bélgica), en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo
[^{3}H]-naloxona (NET719, firma NEN, Zaventem,
Bélgica) y 1 mg de perlas WGA-SPA (Wheat germ
agglutinin SPA Beads de la firma Amesham/Pharmacia, Freiburg,
Alemania), en un volumen total de 250 \mul. Como tampón de
incubación se utilizaron 50 mmol/l de Tris-HCl
complementados con un 0,05% en peso de azida sódica y un 0,06% en
peso de seroalbúmina bovina. Para determinar la unión no específica
se añadieron además 25 \mumol/l de naloxona. Después de
transcurrir noventa minutos de incubación, las placas de
microtitulación se centrifugaron durante 20 minutos a 1.000 g y la
radiactividad se midió en un \beta-counter
(Microbeta-Trilux, firma PerkinElmer Wallac,
Freiburg, Alemania). Se determinó el desplazamiento porcentual del
ligando radiactivo de su unión al receptor
opiáceo-\mu humano con una concentración de las
sustancias de prueba de 1 \mumol/l, y se indicó como inhibición
porcentual (% de inhibición) de la unión específica. Partiendo del
desplazamiento porcentual, mediante diferentes concentraciones de
los compuestos a ensayar de fórmula general I se calcularon en
parte las concentraciones de inhibición IC_{50}, que provocan un
desplazamiento de un 50 por ciento del ligando radiactivo. A través
de una conversión mediante la relación de
Cheng-Prusoff, se obtuvieron los valores K_{i}
para las sustancias de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis de la eficacia analgésica se llevó a
cabo en ratones mediante el test Writhing inducido por fenilquinona
(modificado según I. C. Hendershot y J. Forsaith (1959) J.
Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240). Para ello se
utilizaron ratones NMRI macho con un peso de 25 a 30 g. Se formaron
grupos de 10 animales por dosis de sustancia que, 10 minutos
después de administración intravenosa de los compuestos a analizar,
recibieron una administración vía intraperitoneal de 0,3 ml/ratón
de una solución acuosa de fenilquinona al 0,02% (Phenylbenzochinon,
firma Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución mediante
adición de un 5% en peso de etanol y conservación en baño de agua a
45ºC). Los animales se introdujeron individualmente en jaulas de
observación. Mediante un contador de pulsador se contó la cantidad
de movimientos de extensión inducidos por dolor (denominados
reacciones Writhing, es decir, presión del cuerpo con extensión de
las extremidades traseras) de 5 a 20 minutos después de la
administración de fenilquinona. Como control se utilizaron animales
a los que sólo se les administró una solución fisiológica de
cloruro sódico. Todas las sustancias se analizaron en la dosis
estándar de 10 mg/kg. La inhibición porcentual (% inhibición) de
las reacciones Writhing por una sustancia se calculó de acuerdo con
la siguiente fórmula:
% inhibición =
\frac{\text{Reacciones Writhing animales
tratados}}{\text{Reacciones Writhing animales control}} x
100
\vskip1.000000\baselineskip
Para algunas sustancias se calcularon los
valores ED_{50} con un margen de confianza de un 95% mediante
análisis de regresión a partir de la disminución de las reacciones
Writhing dependientes de la dosis en comparación con grupos de
control de fenilquinona analizados paralelamente (programa de
evaluación Martens EDV Service, Eckental).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ratones se colocaron individualmente en una
jaula de ensayo y la base de la cola se sometió a un rayo calor
enfocado de una lámpara eléctrica (tipo tail-flick
55/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lámpara se ajustó
de tal modo que el tiempo transcurrido desde el momento de encender
la lámpara hasta la retirada repentina de la cola (latencia de
dolor) fuera de 3 a 5 segundos en el caso de los animales no
tratados. Antes de la administración de las soluciones que contenían
el compuesto según la invención o de las soluciones comparativas
correspondientes, los ratones se sometieron dos veces a un ensayo
previo en un plazo de cinco minutos y se calculó el valor medio de
estas mediciones como valor medio previo al ensayo.
A continuación se administraron vía intravenosa
las soluciones del compuesto de fórmula general I según la invención
y las soluciones comparativas. La medición del dolor se llevó a cabo
en cada caso 10, 20, 40 y 60 minutos después de la administración
intravenosa. El efecto analgésico se determinó como el aumento de la
latencia del dolor (% del efecto antinociceptivo máximo posible) de
acuerdo con la siguiente fórmula:
[(T_{1} -
T_{0})/(T_{2} - T_{0})] x
100
El tiempo T_{0} es el tiempo de latencia antes
de la administración, el tiempo T_{1} es el tiempo de latencia
después de la administración de la combinación de principios activos
y el tiempo T_{2} es el tiempo de exposición máximo (12
segundos).
\vskip1.000000\baselineskip
38 g de uno de los derivados de ciclohexano
espirocíclicos según la invención, en este caso según el Ejemplo 3,
se disuelven en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y
a continuación se ajusta a condiciones isotónicas mediante adición
de glucosa anhidra para inyección.
Claims (18)
1. Derivados de ciclohexano espirocíclicos de
fórmula general I,
donde
- \quad
- R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-5}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, o CHO; o los grupos R^{1} y R^{2} representan juntos CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; siendo R^{11} igual a H o alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido;
- \quad
- R^{3} representa alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; (hetero)cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo o (hetero)cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
- \quad
- W representa NR^{4}, O o S; siendo R^{4} igual a H, alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido o no sustituido;
- \quad
- siendo R^{12} igual a H, alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; (hetero)cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, (hetero)cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; OR^{13}; o NR^{14}R^{15};
- \quad
- R^{5} representa =O; H; COOR^{13}, CONR^{13}, OR^{13}; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
- \quad
- R^{6} representa H; F, Cl, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{2}OR^{13}, CN, COOR^{13}, NR^{14}R^{15}; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; o
- \quad
- R^{5} y R^{6} representan juntos (CH_{2})_{n}, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo algunos átomos de hidrógeno individuales ser sustituidos también por F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, CN o alquilo(C_{1-5});
- \quad
- R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{2}OR^{13}, SO_{2}NH_{2}, CN, COOR^{13}, NR^{14}R^{15}; alquilo(C_{1-5}), (hetero)cicloalquilo(C_{3-8}), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, (hetero)cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
- \quad
- siendo R^{13} igual a H, alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; o (hetero)cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido;
- \quad
- R^{14} y R^{15} significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; o R^{14} y R^{15} forman juntos CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{16}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6},
- \quad
- siendo R^{16} igual a H o alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido;
- \quad
- X representa O, S, SO, SO_{2} o NR^{17}; representando R^{17} H, alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR^{12} o SO_{2}R^{12};
- \quad
- y en el caso de los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}
- \quad
- por el concepto "sustituido" en relación con "alquilo" se entiende la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH_{2}, NH-alquilo, NH-(hetero)cicloalquilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)_{2}, N((hetero)cicloalquilo)_{2}, N(alquilo-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-alquil-OH; S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C_{1-6}), C(=S)alquilo(C_{1-6}), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)N((hetero)cicloalquilo)_{2}, SO-alquilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H o (hetero)cicloalquilo; y en el caso del grupo R^{5} también es posible adicionalmente la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por O-arilo, estando el arilo sustituido de forma simple o no sustituido;
- \quad
- y
- \quad
- por el concepto "sustituido de forma simple o múltiple" en relación con "arilo" y "(hetero)cicloalquilo" se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple, cuádruple o quíntuple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH_{2}, NH-alquilo, NH-(hetero)cicloalquilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)_{2}, N((hetero)cicloalquilo)_{2}, N(alquilo-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-alquilo-OH, CHO, C(=O)alquilo(C_{1-6}), C(=S)alquilo(C_{1-6}), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)N((hetero)-cicloalquilo)_{2}, S(O)-alquilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, CF_{3}, =O, =S; alquilo o (hetero)cicloalquilo;
- \quad
- y
- \quad
- por el concepto "sustituido de forma simple o múltiple" en relación con "heteroarilo" se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple, cuádruple o quíntuple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquilarilo, NH-alquilheteroarilo, NH-(hetero)cicloalquilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)_{2}, N(alquilarilo)_{2}, N(alquilheteroarilo)_{2}, N((hetero)cicloalquilo)_{2}, N(alquil-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquilarilo, S-alquilheteroarilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilarilo, O-alquilheteroarilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C_{1-6}), C(=S)alquilo(C_{1-6}), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)N((hetero)cicloalquilo)_{2}, S(O)-alquilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, CF_{3}, =O, =S; alquilo, (hetero)cicloalquilo, arilo y/o heteroarilo;
- \quad
- la expresión "arilo" significa un sistema de anillo carbocíclico con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos, pudiendo los grupos arilo estar condensados en caso dado con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos; la expresión "heteroarilo" representa un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene como mínimo 1 y en caso dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, siendo los heteroátomos, iguales o diferentes, nitrógeno, oxígeno o azufre y pudiendo el heterociclo también formar parte de un sistema bicíclico o policíclico; la expresión "(hetero)cicloalquilo" representa un hidrocarburo cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, pudiendo los hidrocarburos estar saturados o insaturados, pero no aromáticos, y pudiendo uno o dos átomos de carbono ser sustituidos en caso dado por un heteroátomo S, N u O;
- \quad
- en forma de racemato, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
la reivindicación 1, caracterizados porque R^{3} representa
fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple
o múltiple en el anillo o no sustituido.
3. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque
R^{5} representa H, alquilo(C_{1-5})
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no sustituido, o COOR^{13}, y R^{6} representa H o
alquilo(C_{1-5}).
4. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente
entre sí, H, alquilo(C_{1-5}) ramificado o
no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido; F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, OCH_{3}, NH_{2}, COOH,
COOCH_{3}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NO_{2},
SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, piridilo o fenilo.
5. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
la reivindicación 1, caracterizados porque
- \quad
- W representa NR^{4}, O o S, y X significa O, S, SO, SO_{2} o NR^{17};
- \quad
- R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-4}) ramificado o no ramificado, no sustituido, o CHO;
- \quad
- R^{3} representa (CH_{2})_{n}-arilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple en el arilo o no sustituido, con n = 0-2;
- \quad
- R^{4} representa H, alquilo(C_{1-3}) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y/o
- \quad
- R^{5} y R^{6} representan en cada caso H; y/o
- \quad
- R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-5}), O-alquilo(C_{1-3}), en cada caso ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, SH, SCH_{3}, OCH_{3}, NH_{2}, COOH, COOCH_{3}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, piridilo o fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H o
CH_{3}, no siendo R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo
tiempo.
7. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque
R^{3} representa fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso
sustituido de forma simple o múltiple en el anillo o no sustituido;
en particular fenilo, bencilo, fenetilo,
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2-bromofenilo, 3-bromofenilo,
4-bromofenilo, 2-cianofenilo,
3-cianofenilo, 4-cianofenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 2-metoxifenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
2-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
2-etilfenilo, 3-etilfenilo,
4-etilfenilo, 2-etoxifenilo,
3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo,
2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo,
4-hidroxifenilo, 2,3-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
3,5-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2-fluor-3-clorofenilo,
2-cloro-3-fluorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2-fluor-4-clorofenilo,
4-fluor-3-clorofenilo,
4-fluor-3-metilfenilo,
4-terc-butilfenilo,
4-fluor-3-clorofenilo,
4-bromo-3-fluorofenilo,
3,5-bis(trifluorometil)fenilo,
4-cloro-2-trifluorometilfenilo,
2-metoxi-5-metilfenilo,
5-cloro-2-metoxifenilo,
4-fenoxifenilo, 2-metiltiofenilo,
3-metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo,
5-fluor-2-metoxifenilo,
4-cloro-3-trifluorometilo
o
4-bromo-2-metilfenilo;
de forma totalmente preferente fenilo, bencilo, fenetilo,
4-fluorofenilo y 3-fluorofenilo.
8. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
la reivindicación 1, caracterizados porque
- \quad
- W representa NR^{4}, y X significa O, NH o NCOR^{12};
- \quad
- R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-4}) ramificado o no ramificado, no sustituido, o CHO;
- \quad
- R^{3} representa (CH_{2})_{n}-arilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple en el arilo o no sustituido, con n = 0-2;
- \quad
- R^{4} representa H, alquilo(C_{1-3}) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- R^{5} y R^{6} representan en cada caso H; y/o
- \quad
- R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-5}), O-alquilo(C_{1-3}), en cada caso ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, SH, SCH_{3}, OCH_{3}, NH_{2}, COOH, COOCH_{3}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, piridilo o fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
la reivindicación 1, caracterizados porque
- \quad
- el grupo R^{5} representa H, CH_{3}, COOH, COOCH_{3} o CH_{2}OH;
- \quad
- el grupo R^{6} representa H;
- \quad
- los grupos R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan H; o
- \quad
- uno de los grupos R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representa H, alquilo(C_{1-5}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, OCH_{3}, COOH, COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NO_{2}, SO_{3}H, SO_{2}NH_{2}, piridilo o fenilo; mientras que los demás grupos son iguales a H.
\newpage
10. Derivados de ciclohexano espirocíclicos
según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados
porque R^{1} y R^{2} significan CH_{3} y R^{3} significa
fenilo.
11. Derivados de ciclohexano espirocíclicos
según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados
porque W significa NR^{4}, siendo R^{4} igual a H, CH_{3},
C_{2}H_{5} o fenilo, y X significa O, NH o NCOR^{12}.
12. Derivados de ciclohexano espirocíclicos
según una de las reivindicaciones 1 a 11 que forman parte del
siguiente grupo:
\bullet clorhidrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno,
\bullet citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno,
\bullet L-tartrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno,
\bullet triflato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno,
\bullet hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-dioxafluoreno,
\bullet diclorhidrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
\bullet clorhidrato de
2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
\bullet clorhidrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metoxi-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet hemicitrato de
6-bromo-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-6-nitro-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet citrato de
6-cloro-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet citrato de
3,9-dimetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-9-fenil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet hemicitrato de
1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol,
\bullet citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
\bullet citrato de
2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
\bullet citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
\bullet citrato de
2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
\bullet citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
\bullet diclorhidrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
\bullet hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet hemicitrato de
3,6-dimetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet citrato de
3,6-dimetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\global\parskip0.930000\baselineskip
\bullet citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-9-fenil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet metanosulfonato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno,
\bullet metanosulfonato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno,
\bullet citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-9-oxa-2-tiafluoreno,
\bullet citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo-[4,5]furo[2,3-c]piridina,
\bullet citrato de
6,6-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-octahidro-5-oxa-7-azabenzo[c]fluoreno,
\bullet hemicitrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-bromo-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol-6-ol,
\bullet citrato de
(3S)-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-3-metoxicarbonil-1H-2,9-diazafluoreno,
\bullet citrato de
(3S)-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno-3-metanol,
\bullet
1,1-(3-dimetilamino-3-feniletil-pentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
\bullet hemicitrato de
1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametileno)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,
\bullet metanosulfonato de
1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno,
\bullet citrato de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno,
\bullet citrato de 2-óxido de
1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno,
\bullet
1,1-(3-dimetilamino-3-bencilpentametileno)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno,
en forma de racemato; de enantiómeros,
diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de
un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o
sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Procedimiento para la preparación de
derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque un educto de
fórmula general A
en la que los grupos R^{01} y
R^{02} tienen el significado indicado para R^{2} y además pueden
representar un grupo protector, se somete a reacción bajo adición de
ácido, o de sus trimetilsilil ésteres, por ejemplo trimetilsilil
éster de ácido trifluorometanosulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico o ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado,
por ejemplo dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo,
dietil éter o nitrometano, con un educto de fórmula general
B
teniendo los grupos
R^{1}-R^{10} los significados indicados en la
reivindicación
1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
14. Procedimiento para la preparación de
derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1 en
los que X significa NR^{17} y R^{17} significa COR^{12} o
SO_{2}R^{12}, caracterizado porque un derivado de
ciclohexano espirocíclico en el que X significa NH se somete a
reacción, bajo adición de una base, por ejemplo trietilamina, con un
anhídrido o un cloruro de ácido, preferentemente bajo irradiación
con microondas.
15. Procedimiento para la preparación de
derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1 en
los que X significa SO o SO_{2}, caracterizado porque un
derivado espirocíclico en el que X significa S se oxida con ayuda de
un agente oxidante, por ejemplo H_{2}O_{2}.
16. Medicamento que contiene como mínimo un
derivado de ciclohexano espirocíclico según una de las
reivindicaciones 1 a 12, en caso dado en forma de racemato, de
estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros y
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de
sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de
sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes
fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en
particular de hidratos, y que en caso dado también contiene aditivos
y/o sustancias auxiliares adecuados y/o en caso dado otros
principios activos.
17. Utilización de un derivado de ciclohexano
espirocíclico según una de las reivindicaciones 1 a 12, en caso dado
en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de
enantiómeros y diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en
particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o
cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos,
en particular de hidratos; para producir un medicamento para el
tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o
crónico.
18. Utilización de un derivado de ciclohexano
espirocíclico según una de las reivindicaciones 1 a 12 para producir
un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y
síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia,
enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas
generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como
nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de
alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales,
enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus,
prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente,
trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad,
trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o
como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la
administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico
opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis,
como ansiolítico, para la modulación de la actividad motora, para la
modulación de la distribución de neurotransmisores y el tratamiento
de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el
tratamiento de síndromes de abstinencia, y/o para reducir el
potencial de adicción de opioides.
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